WO2002092608A2 - Utilisation d'une composition de nature ionique comme reactif de substitution, composition constituant un reactif de fluoration et procede l'utilisant - Google Patents

Utilisation d'une composition de nature ionique comme reactif de substitution, composition constituant un reactif de fluoration et procede l'utilisant Download PDF

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Definitions

  • composition of ionic nature as a substitute reagent, composition constituting a fluorination reagent and process using it
  • the subject of the present invention is the use of compounds of ionic nature as reaction medium or as solvent in reactions of the nucleophilic substitution type. It relates more particularly to obtaining fluorinated derivatives by replacing a leaving group, in particular halogen or pseudohalogen, with a fluorine.
  • This substitution reaction is a substitution reaction called aromatic nucleophilic substitution (SN A ⁇ ) when the substitution takes place on an aromatic nucleus and nucleophilic substitution of order 2 (SN 2 ) when the substitution takes place on a chain of aliphatic nature and when the kinetics are of order 2, that is to say that the speed depends both on the concentration of substituent agents and on substrates.
  • SN A ⁇ aromatic nucleophilic substitution
  • SN 2 nucleophilic substitution of order 2
  • One of the interesting aspects of the present invention aims to improve the aromatic nucleophilic substitution reactions known as Meisenheimer.
  • Aromatic nucleophilic substitution reactions generally involve the following reaction scheme:
  • R represents any radicals
  • GEA represents an Electro-Attractor Group
  • • gp represents a leaving group, or rather the leaving group considered.
  • This type of reaction is particularly advantageous for obtaining halogenated aromatic derivatives and in particular used for carrying out exchanges between fluorine on the one hand, and halogen (s) of higher rank or pseudo-halogen (s) on an aromatic substrate on the other hand go.
  • the leaving group can thus be a nitro group, advantageously a pseudo-halogen or preferably a halogen atom, especially with an atomic number greater than that of fluorine.
  • pseudo-halogen is intended to denote a group whose departure leads to a chalcogenated anion, most often oxygenated, the anionic charge being carried by the chalcogene atom and whose acidity is at least equal to that of the acid.
  • acetic acid advantageously at the second acidity of sulfuric acid and preferably that of trifluoroacetic acid.
  • pKa for medium to high acidities from carboxylic acids to trifluoroacetic acid and place yourself on the Hammett constants scale ( Figure I ) from trifluoroacetic acid (constant 1), see the acidity scale given in this application.
  • the leaving group is a nitro group
  • the latter is generally replaced by a chlorine or fluorine atom.
  • most of these reagents require operating at very high temperatures and the mechanism does not always turn out to be a nucleophilic substitution.
  • the departure from the nitro group leads to the formation of oxygenated and halogenated nitrogen derivatives which are particularly aggressive with respect to the substrate, or even explosive.
  • the variant involving the substitution of a halogen atom present on an aromatic nucleus by another halogen atom it generally requires at least partial deactivation of said nucleus.
  • the aryl radical to be transformed is preferably depleted in electrons and has a density electronic at most equal to that of benzene, at most close to that of a chlorobenzene, preferably a dichlorobenzene.
  • This depletion may be due to the presence in the aromatic cycle of a heteroatom (depletion in this case implies a 6-membered ring) as for example in pyridine, and in quinoline. In this particular case, the depletion is significant enough for the substitution reaction to be very easy and does not require any specific additional activation. Depletion of electrons can also be induced by electro-attractant substituents present on this aromatic cycle. These substituents are preferably chosen from attractor groups by inductive effect or by mesomeric effect as defined in the reference work in organic chemistry "Advanced Organic Chemistry" by MJ MARCH, 3 rd edition, publisher Willey, 1985 (cf. in particular pages 17 and 238).
  • electron-attracting groups By way of illustration of these electron-attracting groups, mention may especially be made of the groups N0 2 , quaternary ammoniums, Rf and in particular CF 3 , CHO, CN, COY with Y possibly being a chlorine, bromine, fluorine atom or an alkyloxy group.
  • the SN Ar reactions and in particular those of halogen-halogen exchanges mentioned above in fact constitute the main synthetic route for accessing the aromatic fluorinated derivatives.
  • esters Nu " is notably then Ac-S “ or Ac-O " , with Ac being acyl [advantageously from 1 to 25 carbon atoms]
  • ethers Nu “ is in particular then RO “ with R being alkyl or aryl [advantageously from 1 to 25 carbon atoms]
  • thioethers Nu “ is in particular then RS “ with R being alkyl or aryl [advantageously from 1 to 25 carbon atoms]
  • nitriles Nu " est CN " ).
  • one of the techniques most used to manufacture a fluorinated derivative consists in reacting a halogenated aromatic derivative, generally chlorinated, to exchange the halogen (s) with one or more fluorine (s) of mineral origin.
  • a halogenated aromatic derivative generally chlorinated
  • fluorine (s) of mineral origin e.g., sodium fluorides and especially potassium, cesium and / or rubidium.
  • an alkali metal fluoride is used, most often of a high atomic weight such as for example sodium fluorides and especially potassium, cesium and / or rubidium.
  • Onium fluorides can also be used.
  • the fluoride used is potassium fluoride which constitutes a satisfactory economic compromise.
  • reaction is slow and, due to a long residence time, requires significant investment.
  • This technique as already mentioned, especially for the treatment of nuclei that are poor in electrons, is generally used at high temperatures which can reach around 250 ° C, even 300 ° C - say in the area where the most stable organic solvents begin to decompose.
  • one of the aims of the present invention is to provide reagents and operating conditions which allow a significant improvement in the kinetics of the SN Ar reactions.
  • Another object of the present invention is to provide reagents and to give operating conditions which in particular allow improved kinetics of the SN A ⁇ reactions, even when the nucleus seat of said SN A ⁇ is only slightly depleted in electrons.
  • Another object of the present invention is to provide reaction media for nucleophilic substitution which make it possible to obtain good yields without it being necessary to greatly exceed 200 ° C. for SN Ar on Ar- ⁇ of which Ar is phenyl. the sum of the Hammett constants ⁇ p of its substituents does not exceed 0.5.
  • Another aspect of the invention is to facilitate so-called nucleophilic substitution reactions, in particular those considered as second-order nucleophilic substitutions.
  • the carbon comprises, in addition to the halogen, or the halogens, to be exchanged, an atom or an electro-attracting group, in particular by inductive effect.
  • Fluorinated compounds are generally difficult to access.
  • the reactivity of fluorine is such that it is difficult if not impossible to obtain the fluorinated derivatives directly.
  • One of the techniques most used to manufacture the fluorinated derivative consists in reacting a halogenated derivative, in general chlorinated, to exchange the halogen with a mineral fluorine, in general an alkali metal fluoride, generally of high atomic weight.
  • the fluoride used is potassium fluoride which constitutes a satisfactory economic compromise. Except in cases where the substrate is particularly suitable for this type of synthesis, this technique has drawbacks, the main of which are those which will be analyzed below.
  • reaction requires reagents such as alkali metal fluorides such as potassium fluoride which are made relatively expensive by the specifications which they must meet in order to be suitable for this type of synthesis; they must be very pure, dry and in a suitable physical form, generally in atomized form.
  • alkali metal fluorides such as potassium fluoride
  • this reaction does not work for a whole class of products, in particular those relating to the halophore carbon (ie the carbon carrying the halogen (s) intended to be exchanged with fluorine).
  • Reagents such as hydrofluoric acid, liquid or diluted with dipolar aprotic solvents, are also used.
  • hydrofluoric acid is too strong a reagent and often leads to unwanted polymerization reactions or tars.
  • arsenic, antimony and heavy metals such as silver or quicksilver (mercury).
  • Another object of the present invention is to provide a process which is capable of carrying out the exchange between on the one hand heavy halogens such as chlorine and on the other hand fluorine by significantly improving the specificity of the reaction.
  • Another object of the present invention is to provide a process which is capable of carrying out the exchange between on the one hand heavy halogens such as chlorine and on the other hand fluorine by using mild reaction conditions.
  • Another object of the present invention is to provide a process which makes it possible to use a source of fluoride whose morphology is less critical.
  • Another object of the present invention is to provide a process which makes it possible to exchange only one halogen atom (in particular chlorine) out of two (in particular two chlorines) or out of three possible (in particular three chlorines).
  • one halogen atom in particular chlorine
  • Another object of the present invention is to provide a process which makes it possible to exchange only two of the three possible halogen atoms.
  • Another object of the present invention is to provide a process which, on the same sp 3 carbon, makes it possible to exchange only one halogen atom (in particular chlorine) out of two (in particular two chlorines) or out of three possible (especially three chlorines).
  • one halogen atom in particular chlorine
  • Another object of the present invention is to provide a process which, on the same sp 3 carbon, makes it possible to exchange only two of the three possible halogen atoms.
  • Another object of the present invention is to provide a process which makes it possible to exchange molecules or atoms only insofar as this makes it possible to obtain carbon atoms which are only carriers of a fluorine atom concomitantly with one or two other halogens distinct from fluorine.
  • Another object of the present invention is to provide a process which makes it possible to exchange molecules or atoms only insofar as this makes it possible to obtain carbon atoms which are only carriers of two fluorine atoms concomitantly with a another halogen separate from fluorine.
  • Another object of the present invention is to provide a process which makes it possible to avoid the use of large quantities of metals deemed to be expensive or toxic, such as mercury and / or silver.
  • Another object of the present invention is to provide a process which makes it possible to reduce the quantities of heavy elements, in particular deemed to be expensive or toxic, such as mercury and / or silver, so that the molar ratio between the metal and the substrate whose halogen atoms are to be exchanged, is at a value at most equal to 0.5, advantageously 0.2, preferably 0.1.
  • Another object of the present invention is to provide a process which makes it possible to completely avoid the use of elements, and in particular of heavy metals, in particular deemed to be expensive or toxic such as mercury and / or silver, so as to do not add to the reaction mixture any of the elements mentioned above; in other words that the concentrations in each of said metals do not not exceed the values of 10 -3 M; advantageously 10 -4 M, preferably 10-5 M.
  • the present invention aims to carry out nucleophilic substitution reactions, in particular of aromatic nucleophilic substitution and / or of nucleophilic substitution of order 2 making it possible to carry out the reaction with relatively weak vigorous nucleophiles.
  • Another object of the present invention is to provide a technique which makes it possible to carry out a nucleophilic substitution reaction with nucleophiles of neutral or anionic nature whose associated acid has a pKa at most equal to 5, preferably at most equal to 4, said pKa being measured in the aqueous phase.
  • Another object of the present invention is to provide a process which makes it possible to carry out a reaction of SN Ar type and / or of SN 2 type making it possible to replace with fluorine a halogen heavier than fluorine.
  • Another object of the present invention is to provide a process which allows the replacement of a pseudo-halogen with a fluorine.
  • Another object of the present invention is to provide a method for carrying out the chlorine-fluorine exchange on an aliphatic atom (that is to say sp 3 hybridization) carrying at least one other halogen heavier than fluorine to be exchanged with fluorine.
  • Another object of the present invention is to provide a process making it possible to carry out the halogen-fluorine exchange, and in particular chlorine-fluorine, on a substrate where the halogen is carried by a halogen-bearing carbon which also carries:
  • n is equal to 1 which means that A is then advantageously phosphorus. And therefore that the compound of general formula G is very preferably a phosphonium. In this case the most interesting results are obtained for SN A ⁇ -
  • composition constituting a reagent or a reaction medium is more versatile but their interest is especially manifest for the synthesis of aliphatic fluorinated derivatives from substrates carrying a sp 3 carbon halogenophore itself of a radical or of an electron-withdrawing group of Hammett constant ⁇ p at least equal to 0.1.
  • the invention (with n equal to zero or one) is of interest for SN Ar with one of the leaving groups mentioned above and with anionic nucleophiles, in particular those mentioned above. It is particularly advantageous with one, or more, halogen or pseudo halogen as a leaving group. Halogens and in particular chlorine are preferred as leaving groups. The replacement of at least one halogen heavier than fluorine, and in particular of at least one chlorine, is particularly targeted by the present invention.
  • the concepts and preferred values of aryls and alkyls are the same in both variants.
  • cations and amounts of cations so that there is a concentration of cation (s) according to formula G at least equal to 2 moles per liter or more exactly two equivalents of cationic per liter, preferably 3 equivalents and even 4 equivalents per liter.
  • concentration of cation (s) according to formula G at least equal to 2 moles per liter or more exactly two equivalents of cationic per liter, preferably 3 equivalents and even 4 equivalents per liter.
  • the molecular mass of the cation is at most equal to 300, advantageously to 250, more preferably to 200.
  • the cations are polyvalent (ie say carries several positive charges), these values must be reduced by unit of charge; in other words, a divalent cation could be of molecular mass twice greater than the masses stated above.
  • the compounds of formula G according to the invention have a molecular mass at least equal to 100.
  • the reaction medium consisting mainly of the ionic solvent is as dry as possible.
  • the reaction medium before use is advantageously such that the mass ratio between the salt whose cation corresponds to formula G and water is at most equal to 200 ppm, preferably to 100 ppm (in this ratio, the numerator is constituted by l water, of course).
  • a good way to dehydrate is to heat under vacuum for 2 h, preferably 8 h under vacuum at 70 ° C, the vacuum being the vacuum of the vane pump, or 10 "2 mm of mercury.
  • said reaction medium is aprotic and anhydrous.
  • anhydrous is such that the strongest acid present in the medium, without taking into account the substrate, has a pKa at least equal to.
  • the content of labile hydrogen atoms is such that the ratio between the equivalent amount of labile hydrogen (numerator) and the quantity of cation of formula G expressed in equivalent, ie at most equal to 1%, advantageously to 1 per thousand, preferably to 1000 ppm (in moles, or equivalent when the species considered are polyfunctional).
  • the ionic compounds according to the present invention is advantageously less a phosphonium salt containing at least 4 carbon atoms.
  • it is used as reaction medium in a nucleophilic substitution reaction, advantageously aromatic, at least one phosphonium (quaternary) salt having at least one carbon atoms.
  • the medium according to the present invention can be considered as a molten organic salt, a salt which can comprise a proportion of compound known as polar solvent.
  • polar solvent a compound known as polar solvent
  • said reaction medium prefferably has a mass ratio between the sum of the polar solvents and the sum of the phosphonium salts ([SP] / [P + ]) at most equal to 1, advantageously 1/2, preferably 1/5.
  • said phosphonium corresponds to formula (I):
  • R 3 where Ri, R 2 , R3 and R 4 , which are identical or different, are chosen from hydrocarbon radicals and which can be linked together.
  • the phosphonium (s) constituting the medium (s) according to the present invention is or are such that said hydrocarbon radicals Ri, R 2 , R3, and R 4 , are chosen from among the list below established in order of preference:
  • the total number of carbon of the phosphoniums of formula I is at most equal to 50, advantageously to 35, preferably to 25.
  • the number of carbon atoms can become fractional.
  • the phosphonium (s) of formula I has (s) a total number of carbon at most equal to 30, advantageously 25, of preferably 20.
  • This preference can also be expressed by indicating that the average mass of the substituents of the phosphonium (s) preferably does not exceed 700 per atom of phosphorus in the form of phosphonium, advantageously not 500.
  • the minimum value to be advised being 56 , advantageously 80, preferably 100.
  • the total number of quasi-optimal carbon is established at values at most equal to 25, preferably to 20.
  • alkyl is taken in its etymological sense from the rest of an alcohol from which the OH function has been removed. Thus it covers in particular the radicals, the free bond of which is carried by a carbon atom of sp 3 hybridization, which carbon atom is linked only to carbons or to hydrogens.
  • Said alkyls can also carry quaternary phosphonium or ammonium functions; in which case the phosphonium compounds are polycationic. Without being excluded, they are not among the favorites.
  • the Ri, R 2 , R 3 , and R 4 advantageously have at most 20 carbon atoms and in total at most 50 carbon atoms.
  • Ri, R 2 , R 3 and R 4 can be linked together and form cycles, although this is not the most preferred compounds, they can also form cycles with a other phosphonium, for example the compounds resulting from the quaternization of diphosphabicyclooctane.
  • Ri, R 2 , R3 can be linked together and form cycles.
  • X " represents an anion (or a mixture of anions) ensuring electrical neutrality, advantageously, the one or more, X " represents (s) a single charged anion.
  • X " is an anion such that XH is at least as acid as acetic acid, advantageously as the second acidity of sulfuric acid.
  • counterions are advantageously chosen from anions and mixtures of anions X "which are not very nucleophilic, that is to say when they are unique, are such that XH has a pKa at most equal to 3, advantageously at 2, preferably 1, more preferably zero, and when they are made up of a mixture of anions at least one of the anions is not very nucleophilic.
  • X is chosen " so that X " is at most as nucleophilic as the nucleophile, advantageously less, and even significantly less (that is to say that the pKa of XH is 1, advantageously 2, preferably 3, less than the pKa of the acid associated with the nucleophile).
  • X ′′ or one of the anions which it represents is the, or one of, the nucleophile (s) of said nucleophilic substitution.
  • X " is chosen from halogens, pseudo-halogens and mixtures of these halogens or pseudo-halogens, advantageously halogens of periods greater than that of fluorine (except when the fluoride is the soluble nucleophile) and mixtures of halides.
  • bromide and chloride constitute preferred X " co-anions, in particular it is advisable to ensure that the sum of bromide ions and chloride ions is at least equal to times, advantageously at% times the amount of cation of formula G (expressed in equivalent).
  • Chloride is preferred for SN A ⁇ , so it is advantageous that the chloride ions are in an amount at least equal to Vs times, advantageously at% times the amount of cation of formula G (expressed in equivalent).
  • Another object of the present invention is to provide a composition capable of serving as a reagent for implementing the use described above.
  • composition useful as a nucleophilic substitution reagent comprising, outside the substrate, in a liquid phase for successive or simultaneous addition:
  • (d) third-party components in which, when (d) contains a possible polar solvent, the latter is present in an amount such that the mass ratio between the sum of the polar solvents and the sum of the salts of compound (s) of formula G advantageously phosphonium (s) ([SP] / [P +]), that is to say, [SP] / (a + b) is at most equal to 1/2, advantageously to 1/3, preferably ⁇ A, more preferably 1/5 and by the fact that the sum of (a) + (b) + (c) + (d) represents 100% of said liquid phase.
  • the quantity of the third components assembled under (d) is advantageously low.
  • the mass ratio between the component (d), on the one hand, and the components (a) + (b) + (c), on the other hand is at most equal to 1, advantageously 1/2, preferably 1/3.
  • the nucleophile when the nucleophile is ionic, at least part of the co-anion is formed of said nucleophile; in other words, the sum of the anions (of course expressed in equivalents) other than the nucleophile is less than the amount of compound (s) of formula G, advantageously phosphonium (s) and counter-cation ( s) (of course expressed in equivalents) of said nucleophile, advantageously less than the amount of compound (s) of formula G, advantageously of phosphonium (s) alone.
  • the molar ratio between the cation (s) [i.e. the cations forming counterions of an anionic nucleophile ] of component (c), expressed in equivalent, and component (a), expressed in equivalent of compound (s) of formula G, advantageously of phosphonium, is greater than 0.01, advantageously than 0.02.
  • nucleophile When the nucleophile is anionic, it may be advantageous to use the nucleophile both as co-anion of compound (s) of formula G, advantageously phosphoniums ensuring electrical neutrality and as nucleophile; in this case, the molar ratio (or in equivalents when the components are polyfunctional) between component (c), expressed in equivalent of monovalent anions, and component (a), expressed in equivalent of compound (s) of formula G , advantageously of phosphonium (s), is at least equal to 0.5; advantageously 0.6, preferably 0.7.
  • Said composition can also comprise one (or more) solid phase (s) in kinetic or thermodynamic equilibrium with the above liquid phase.
  • said solid phase, or said solid phases comprise (s) at least one salt formed from an inorganic cation and from the anion corresponding to said nucleophile and / or to the group starting from said nucleophilic substitution.
  • the molar ratio (or equivalent) between said dissolved mineral cation (CM) and component (a) is advantageously at least equal to 1/100, preferably to 1/20, more preferably to 1/10.
  • nucleophile is the fluoride ion, which is advantageously in the form of an alkaline salt; generally potassium or cesium.
  • n is zero
  • ionic solvents in general when the melting point of the salt is at most equal to 100 ° C.
  • anions advantageously monovalent, whose associated acid has an acidity at least equal to that of trifluoroacetic acid and
  • these ionic solvents, or molten salts also allow the selectivity of the exchange with extremely high selectivity coefficients high. As we will see below, it is possible to play on lipophilicity and the molecular mass of the cation to favor certain reactions over others.
  • the preferred coanions are not those which are usually preferred.
  • the anions giving the best results in the two exchanges are anions which are neither complex nor very largely delocalized in charge.
  • the anions of the PF 6- , BF -, triflic and triflimide type, although giving good results, are not those which give the best.
  • the preferred ones are the halide anions and this without being able to give a fully satisfactory mechanistic explanation. If the phosphoniums, where n is equal to zero, give particularly interesting results for the reactions of SN Ar nature with a real or assumed Meisenheimer intermediary, the other cations, in particular those where n is equal to zero are more versatile, and present an advantage of being liquid at a lower temperature, at least in general.
  • the compound of formula G is advantageously such that A is nitrogen; the possibility that it is phosphorus certainly exists, but this limits the use of the media, because of the oxidizability of these compounds and their relative instability.
  • divalent radical E is such that E represents a radical D-A "equal to form a compound of formula (IIa):
  • A is an atom from column VB or else a carbon atom carrying hydrogen or substituted by a hydrocarbon radical R5, where the radical D is chosen from
  • the metalloids of column VB are preferably nitrogen, whether for A "or for A '.
  • a ′′ is a column atom VB, and in particular a nitrogen, it is preferred that D is chosen from sp 2 carbon atoms substituted by a function or by a bivalent radical R 7 carrying a hydrogen or optionally substituted by a carbon radical R 6 to give a formula of D specified below.
  • R 7 carrying a hydrogen or optionally substituted by a carbon radical R 6 to give a formula of D specified below.
  • the cation of formula G in which n is equal to zero comprises a metalloid atom (saturated, that is to say non-carrier of double bond), having a resonance with a bond ⁇ connecting two atoms, at least one of which is a disubstituted and positively charged atom from column VB; advantageously an organic cation comprising a trivalent atom from column VB (column of nitrogen in Mendeleev's table), advantageously nitrogen, an atom whose doublet is directly or indirectly conjugated to a ⁇ bond connecting two atoms, including minus one is an atom from column VB (i.e. A) °.
  • the metalloid atoms having a resonance (directly or indirectly through double (s) bond (s), advantageously carbon-carbon) with a bond, in general a doublet conjugated with a ⁇ bond, are advantageously chosen from those having a strong donor mesomeric effect, ie those which, with their possible substituents, present an R factor (contribution of resonance; see in particular the "March", third edition, table 6 on page 248) significantly negative, more precisely at more equal to - 0.4, advantageously at most equal to - 0.6; preferably at most equal to - 1.5; more preferably at most equal to - 2.
  • Said organic cation comprising a saturated metalloid atom, having a resonance with a ⁇ bond is advantageously such that said metalloid atom is a chalcogen substituted by an aromatic or aliphatic radical, or preferably a trivalent atom from the column VB, which is preferably a trisubstituted atom forming a tertiary base.
  • Said organic cation may comprise several saturated metalloid atoms having a resonance with said ⁇ bond. This has the advantage of better offshoring the positive charge.
  • a metalloid of column VB in particular nitrogen or phosphorus, preferably nitrogen;
  • R 7 carrying a hydrogen or optionally substituted by a carbon radical R ⁇ .
  • R 5 chosen from hydrogen, the values of D and from hydrocarbon radicals, advantageously aryl and especially alkyl.
  • the radical D and this iminium function be arranged in such a way that the atoms of nitrogen and of said metalloid are as far apart as possible, in other words and for example, that the nitrogen of the iminium function is that of the two atoms linked by the ⁇ bond which is the farthest from the trivalent atom of column V.
  • the iminium function is general for all the atoms of column VB linked by the bond ⁇ , in the case where the bond ⁇ has a carbon atom and an atom from column V.
  • the previous sequence corresponds to the formula
  • R3 identical or different, are chosen from hydrocarbon derivatives, advantageously alkyls of at most 4 carbon atoms and hydrogen.
  • said trivalent atom of the column VB forms or constitutes a tertiary amine.
  • said organic base comprising a trivalent atom from column VB, the doublet of which is conjugated to a ⁇ bond, constitutes a molecule of the following formula:
  • the delocalization effect is particularly marked when said ⁇ bond connecting two atoms is intracyclic (or when a mesomeric form is intracyclic), especially when it is intracyclic in an aromatic cycle.
  • the pyridine rings in particular enriched by the presence of one or more metalloid atoms, in particular when the sum of the Rs (see above) is at most equal to - 1.5, advantageously to - 2, constitute particularly satisfactory cations.
  • the organic base comprising a saturated metalloid atom, having a resonance with a ⁇ bond can be advantageously chosen from dialkoylaminopyridiniums, in particular in the para- or ortho- position (that is to say in the position 2 of pyridine or 4 see formula above); DBU (diazabicycloundecene) also gives an interesting cation.
  • Five-membered rings are particularly interesting when they have two or three heteroatoms.
  • R ⁇ 'and Re "have the same value as R 6 . It is possible to substitute free aryl vertices (engaged in an aromatic) or aliphatic (whose attachment point is a sp 3 carbon). But this is of little interest and the disadvantage of weighing down the cation.
  • R ⁇ '"and R 6 "" are chosen from the same values as R ⁇ , they can be identical or different from the other R 6 , as well as from Ri and R 2. It is preferable if we want compounds with low points of fusion that the molecule is asymmetrical. R ⁇ ′ ′′ and R 6 ′′ ′′ can be linked together to form rings, advantageously aromatic.
  • the nitrogen substituents are preferably of different size.
  • the radicals R 1 to Rio are chosen so that none of the atoms in the column of nitrogen and none of the chalcogens is carrying a hydrogen except for this reserve: the radicals ⁇ to R 10 which can be independently identical or different are advantageously chosen from alkyls and aryls.
  • R 5 and R 5 may be aryloxyl, alkyloxyl, amino groups substituted by two alkyls, by two aryls or by an alkyl and an aryle.
  • R 6 when carried by a carbon, can also be a dimethylamino, an aryloxyl or an alkyloxyl.
  • R 5 can be chosen from hydrogen, the values of D and from hydrocarbon radicals, advantageously aryl and especially alkyl.
  • the total number of carbons when n is equal to zero in formula G is advantageously at most equal to 30, preferably at most equal to 20, more preferably at most equal to 15. It is desirable that at most two, and even preferable that at most only one, hydrocarbon groups, when they are, Ri, R2, R5, Re, R ⁇ "R9 and R10 have a number of carbons greater than 6.
  • the cation of formula G is stable in the presence of water and that it is not miscible in any proportion.
  • alkyl is taken in its etymological sense from the rest of an alcohol from which the OH function has been removed. Thus, it covers in particular the radicals, the free bond of which is carried by a carbon atom of sp 3 hybridization, which carbon atom is linked only to carbons or hydrogens.
  • radicals of formula C n H 2n + ⁇ those which are derived therefrom by substitution with atoms and / or functions (it is preferable to avoid parasitic reactions by choosing functions which are inert under the conditions for implementing the invention) and in particular those which carry ether functions and in particular mono-, oligo-, poly- or poly-ethoxylate sequences obtained from epoxides alkene and especially ethylene.
  • the radicals R 1 to R 10 can be linked together to form rings, and in particular heterocycles of aromatic nature.
  • Imidazoliniums give particularly interesting results, in particular with regard to chlorine and fluorine exchanges on sp 3 hybridization carbons.
  • the imidazoliniums which have given the best results are those where R5 is hydrogen and where Ri and R 6 are alkyl while not having the same chain length.
  • the preferred and most active chain lengths are those which are such that when R 1 is methyl and R 6 is between methyl and butyl. Tests where the chain length of R 6 is 8 carbon atoms are less efficient but show great selectivity.
  • the substrate for the exchange on aliphatic carbons is advantageously a substrate comprising a halophore carbon of sp 3 hybridization carrying at least two halogens, at least of which is a halogen of atomic number greater than that fluorine, the two other carbon substituents possibly being two alkyls, a chalcogene atom or another halogen atom carrying a doublet, or else an aryl and an alkyl, or else two aryls.
  • halogenophore carbon is linked to at least one weak hybridization atom carrying an unsaturation.
  • said weak hybridization atom carrying an unsaturation is engaged in a carbon-carbon bond (acetylenic, preferably ethylenic, which ethylenic bond is advantageously engaged in a cycle of aromatic character)
  • said weak hybridization atom carrying an unsaturation is an atom engaged in one of the following double bonds [where * C is the halophore carbon]:
  • R-CX'X '"- X" where R is chosen from hydrocarbon residues (that is to say containing carbon and hydrogen, in particular aryl or alkyl), halogens, electro-attracting groups ( preferably by inducing effect); with X 'chosen from halogens preferably chlorine; with X '"chosen from halogens, preferably chlorine; with of course the condition that R, X and X' cannot be simultaneously fluorine, and that one of them represents at least one halogen heavier than fluorine to be exchanged with fluorine, preferably chlorine; with X "chosen from aryls, halogens, alkyloxy, thioalkyloxy, acylalkyloxy, thioacylalkyloxy, aryls and alkyls as well as by a radical of formula below :
  • Z is chosen from trivalent metalloids with r equal to zero or tetravalent with r equal to 1 (respectively phosphorus and advantageously nitrogen on the one hand and carbon on the other hand, preferably carbon); and Z ′ is chosen from metalloids advantageously chalcogens (with s and t equal to zero), nitrogen and phosphorus (with s equal to zero) and carbon with s and t equal to 1); r, s, and t can take the values zero or one, depending on what represents Z and Z '.
  • R can be hydrogen and give rise to an easy exchange especially when the compound is of formula two, preferably when Ar is homocylic.
  • R can also be of type -ZfR ⁇ r ⁇ Z'fRi ⁇ ) s - (Rs) ty including of type Ar (Rn) s . to give or not a symmetrical molecule.
  • R 15 can be hydrogen or any radical, advantageously hydrocarbon
  • R12 can independently take the same values as R 15
  • R-11 can independently take the same values as R 15, however according to the present invention R-
  • R, X ′ and X 1 ′′ are such that there are among them at least two halogens distinct from fluorine and that there is at least one halogen which is chlorine.
  • the halogen-fluorine exchange reactions are particularly selective in the case where in the general formula n is equal to one.
  • selectivity it is sufficient either to limit the quantity of the nucleophile, in general fluoride, or to limit the temperature, or to limit the duration. As can be seen in the examples, this selectivity of exchanges is particularly spectacular.
  • the nucleophiles are those which have already been mentioned in the body of the present description, in particular the anionic or even neutral nucleophiles, the pKa of the associated acid of which is at most equal to 4 when the nucleophile is a fluoride
  • the fluorides can be introduced in the form of alkaline fluoride, preferably alkaline fluoride, the alkali metal of which is greater than or equal to that of sodium, preferably at least equal to that of potassium.
  • the fluoride ions can also be introduced in the form of the coanion of the compound of formula G or finally be introduced in the form of ammonium or phosphonium.
  • the coanions are preferably coanions corresponding to very strong acids, in particular those whose Hammett constant is greater than or equal to that of trifluoroacetic acid.
  • the anionic nucleophiles which will act on the substrate can be used as a coanion.
  • the preferred anions are the anions corresponding to heavy halides (iodide, chloride and bromide) and more particularly to chlorides and bromides.
  • iodide, chloride and bromide heavy halides
  • chloride and bromide for exchange by SN 2 on a sp 3 carbon carrying at least two halogens, at least one of which is chlorine, bromide is preferred.
  • the bromides are those which have given the best results, excluding the fluorides which play the times the role of nucleophiles and coanions.
  • the presence of the bromide ion in the exchanges on aliphatic carbons is eminently profitable. Its role begins to be felt and to become significant when its molar ratio between the bromide and the cation of formula G is at least equal to 5%, preferably to 10%.
  • the operating conditions are substantially the same as those which employ a conventional polar aprotic solvent, such as sulfolane. It is however possible to lower the temperature somewhat due to the high reactivity of the reaction medium according to the present invention.
  • Another object of the present invention is to provide an advantageously aromatic nucleophilic substitution method implementing the present invention.
  • Ar- ⁇ (III) where Ar is an aromatic radical in which the nucleus carrying ⁇ is depleted in electrons, either because it contains at least one heteroatom in its cycle (6-membered aromatic cycle), or because the sum ⁇ p of its substituents, apart from the ⁇ considered, is at least equal to 0.2, advantageously to 0.4, preferably to 0.5, and where ⁇ is a leaving group, advantageously in the form of an anion ⁇ " , with a composition comprising, outside the substrate, in a liquid phase for successive or simultaneous addition: (a) at least one compound of formula G, advantageously a quaternary phosphonium, or a mixture of quaternary phosphoniums, comprising at least 4 carbon atoms,
  • any solvents in particular polar solvents, do not dilute too much the, or the, at least one compound of formula G, advantageously a phosphonium (s).
  • this solvent is present in an amount such that the mass ratio between the sum of the polar solvents and the sum of the salts of at least one compound of formula G, advantageously a phosphonium ([SPJ / tP *] ), that is to say [SP] / (a + b), or at most equal to 1, advantageously to Vz, preferably to 1/5. It is preferable that the above constraint applies to all possible solvents, polar or not.
  • ⁇ is individualized only for the ease of writing the reaction and that Ar can carry at least one other leaving group than ⁇ , leaving groups which may be identical to, or different from ⁇ .
  • one of the chlorines can play the role of leaving group, while the others will play the role of electro-attracting groups, once the exchange has taken place, another chlorine may be leaving group and so on.
  • the present invention is particularly suitable for treating pyridine and weakly depleted nuclei, such that the sum of the ⁇ p (Hammett constant) of the substituents of Ar, excluding the ⁇ , is at most equal to 1, advantageously 0.8, of preferably 0.6.
  • the method according to the present invention makes it possible to treat the cases where Ar is such that the aromatic nucleus carrying ⁇ is a 6-membered nucleus in which the, or at least one of the electron-attracting groups, is in the meta position with respect to ⁇ , and is advantageously a chlorine and / or a fluorine.
  • ⁇ " is less nucleophile than the nucleophile agent with which it will be exchanged; as the nucleophilia scales are difficult to use, the person skilled in the art may use the rule of thumb that ⁇ H is advantageously more acid than the nucleophile in the form on can be a nitro or quaternary ammonium group, but it is preferable that it is a pseudohalogen group or preferably a halogen atom chosen from chlorine, bromine and iodine.
  • pseudo-halogen is intended to denote a group whose departure leads to an oxygenated anion, the anionic charge being carried by the chalcogene atom and whose acidity, expressed by the Hammett constant, is at least equal to that of acetic acid, advantageously at the second acidity of sulfuric acid and preferably that of trifluoroacetic acid.
  • the nucleophilic substitution reaction being relatively facilitated when ⁇ represents an iodine atom, the claimed process is more particularly interesting when ⁇ symbolizes a chlorine, bromine or pseudo-halogen atom.
  • the aromatic substrate thus substituted has an electronic density at most equal to that of phenyl, advantageously at most close to that of a chlorophenyl and, preferably, a difluorophenyl.
  • This depletion may also be due to the presence in the aromatic cycle of a heteroatom such as, for example, in pyridine, quinoline. he is important to emphasize that this type of depletion is only observed when Ar symbolizes a compound having a 6-membered ring and the heteroatom belongs to column V (essentially nitrogen or phosphorus) as defined in the classification table of the elements published in the supplement to the Bulletin de la cios Chimique de France in January 1966.
  • the or at least one of the groups R is an electron-withdrawing substituent and not a leaving agent and more preferably is different from a carbon substituent.
  • the substituent (s) R when it (s) is (are) attractor (s) can (can) be chosen (s) among the halogen atoms and the following groups:
  • O ⁇ ⁇ ' is chosen from the same values as ⁇ , with the same preferences
  • Alk representing a hydrogen, advantageously an alkyl group, linear or branched, preferably from Ci to C 4 .
  • R groups As examples of preferred R groups, mention may more particularly be made of halogen atoms and the nitro group.
  • the electron-attracting substituent (s) R are more preferably located in the ortho and / or para position relative to the (x) groupings) leaving) ⁇ .
  • nucleophilic agent intended to replace the leaving group (s) X at the level of the aromatic substrate, it can be generated in situ during the irradiation reaction.
  • nucleophilic agent capable of being used according to the invention there may be mentioned in particular:
  • Nitrogen nucleophilic derivatives are of particular interest in the context of the claimed process.
  • Another object of the present invention is to provide a process which is particularly useful for carrying out exchange reactions between fluorine and halogens of higher atomic number, present on the aromatic substrate, and in particular exchange reactions between fluorine and chlorine.
  • Reverse exchange reactions that is to say the replacement of a halogen by a halogen of higher rank, are also possible.
  • this type of reaction is of less interest and is moreover more difficult to carry out. Nevertheless, it is within the reach of those skilled in the art to take advantage of the teaching of the present process to carry out other exchange reactions, and in particular these reverse exchange reactions.
  • the fluoride is a fluoride of an alkali metal of atomic number at least equal to that of sodium and preferably is a potassium fluoride.
  • the fluoride, alkaline or alkaline earth is at least partially present in the form of a solid phase.
  • reaction is carried out at a temperature lower than that used for a reaction carried out under the usual conditions.
  • reaction can be carried out in the presence of a solvent.
  • the heating is carried out partially or completely by microwave of the present invention; in this case it is preferable that the microwaves are emitted by short periods (from 10 seconds to 15 min) alternating with cooling phases.
  • the respective durations of the microwave emission periods and the cooling periods are chosen so that the temperature at the end of each microwave emission period waves remains below an initial temperature set and which is generally lower than that of the resistance of the ingredients of the reaction mixture.
  • the power released by the microwaves is then chosen so that, for a fixed initial temperature, generally that of operation, it is equivalent to the energy evacuated by the cooling system and this to heat released or absorbed by the reaction.
  • Such an actinic heating method also has the advantage of being compatible with a continuous operating mode.
  • This mode of use advantageously makes it possible to overcome the problems of heat exchange which may be generated during the opening and closing operations of the reactor where the microwaves are emitted.
  • the materials to be activated are introduced continuously via an inlet orifice within the reactor where they undergo activation by microwave and the products are continuously removed from said reactor via an outlet orifice. enabled.
  • the medium according to the invention can be used concomitantly with a catalyst deemed to be a phase transfer catalyst, especially when this catalyst is a catalyst of cationic nature.
  • a catalyst deemed to be a phase transfer catalyst, especially when this catalyst is a catalyst of cationic nature.
  • They may in particular be encrypted cations, for example crown ethers encrypting alkalis.
  • phase transfer catalysts can be used in the presence or in the absence, preferably in the presence of a particularly heavy alkaline cation and therefore of high atomic rank such as cesium and rubidium.
  • the content of alkaline cation when used as promoter is advantageously between 1 and 5%, preferably between 2 and 3 mol% of the nucleophilic agent used.
  • These domains are closed domains, that is to say that they have their limits.
  • the reagent can include, as promoter, phase transfer agents which are oniums (organic cations whose name ends with onium).
  • Oniums generally represent 1 to 10%, preferably 2 to 5% by moles of the aromatic substrate, the counter ion is indifferent but most often halogen.
  • phase transfer agents are usually used when the reaction mixture comprises at least two condensed phases (remember that "condensed phase” covers the liquid and solid phases) in the present invention these agents are of much less interest, the phosphoniums being, for a large number of them, considered as phase transfer agents.
  • tetraalkylammoniums of 4 to 28 carbon atoms, preferably of 4 to 16 carbon atoms.
  • Tetraaicoyiammonium is generally tetramethylammonium. It should however be pointed out that the advantage of such compounds in the medium according to the present invention is of less interest than in the usual technique.
  • the polar aprotic solvents are those which advantageously have a significant dipole moment and a relatively high donor number.
  • its relative dielectric constant epsilon is advantageously at least equal to around 10, preferably the epsilon is less than or equal to 100 and greater than or equal to 25 and its donor index is between 10 and 50, said donor index being ⁇ H ( change in enthalpy) expressed in kilocalories of the association of said dipolar aprotic solvent with antimony pentachloride.
  • these solvents act as a third solvent, but their presence is detrimental to the kinetics of the reaction, so their proportion must be limited to the values specified above.
  • said suspended solid In general, it is known that a fine particle size has an influence on the kinetics.
  • said suspended solid it is desirable for said suspended solid to have a particle size such that its d 90 (defined as the mesh allowing 90% by mass of the solid to pass) is at most equal to 100 ⁇ m, advantageously at most equal to 50 ⁇ m, preferably at most equal to 200 ⁇ m.
  • the lower limit is advantageously characterized by the fact that the d ⁇ 0 of said suspended solid is at least equal to 0.1 ⁇ m, preferably at least equal to 1 ⁇ m.
  • the ratio between said nucleophilic agent, preferably alkaline fluoride, and said substrate is between 1 and 1.5, preferably around 5/4 relative to the stoichiometry of the exchange.
  • the mass content of solids present in the reaction medium is advantageously at least equal to 1/5, advantageously 1/4, preferably 1/3.
  • the agitation is advantageously carried out so that at least 80%, preferably at least 90%, of the solids is kept in suspension by the agitation.
  • the reaction is advantageously carried out at a temperature ranging from approximately 150 to approximately 250 ° C.
  • a temperature ranging from approximately 150 to approximately 250 ° C.
  • approximately is used to highlight the fact that the values which follow it correspond to mathematical roundings and in particular that, in the absence of comma, when the digit (s) furthest to the right of a number are zeros, these zeros are position zeros and not significant figures, except of course if specified otherwise.
  • Example 3 Comparison between different ionic solvents The comparison is made between:
  • EmimBr 62% 17% 0% 1% 20%
  • the anion and the length of the alkyl chain influence the result.
  • lengthening the alkyl chain increase in hydrophobicity, the reactivity is reduced.
  • the second part of the synthesis consists in exchanging the chloride ion for the desired anion; 3 methods have been described in the literature:
  • this method is limited by the price of the silver salts used (ex: AgBF 4 5g / 514 frs Aldrich).
  • the method using the acid solution has the advantage of being a complete reaction and the traces of acids can be eliminated if care is taken to wash the ionic solvent formed with water until neutral pH. If the solvent is stored for a long time, it is useful to rewash it with water before use.
  • the monofluorination reaction is complete using 2 equivalents of potassium fluoride, after 6 hours. at 150 ° C. At the start of the reaction, the ionic solvent turns red, and this coloring persists even after washing with water and ether, but the proton NMR indicates that the solvent is clean.
  • Tetramethylammonium chloride was used in preliminary studies to catalyze this reaction. However, under the conditions described here, for the monofluorination reaction, the catalyst has no influence on the kinetics of the reaction as it is possible to see by comparing the following curves (Graph 1):
  • the tubes are closed by a septum and a screw cap, then heated with stirring for 3 hours at 230 ° C. After returning to ambient temperature, the organic compounds are dissolved in dichloromethane, and analyzed by GC.
  • the S-shape of the above curves shows that the effect of phosphoniums is not linear and that the effect of phosphonium at high ratios cannot be reduced to that of low ratios. From a ratio of the order of% and above all of a third, the increase in conversion becomes considerable.
  • Example 10 Test in a perfectly stirred reactor
  • the mixture is heated to 120 ° C, stirred (homogeneous suspension), then heated to 190-210 ° C for 4 hours.
  • the volatile compounds formed during the reaction are continuously distilled.
  • Reaction medium is heated for approximately 3 hours at 210-220 ° C under slight reflux.
  • a first fraction (1) is distilled under atmospheric pressure, then a partial vacuum distillation is carried out (up to 33 mbar, 220 ° C. in the reaction mass) leading to fraction (2).
  • Reaction medium is heated for approximately 3 hours at 205-215 ° C under slight reflux.
  • a first fraction (1) is distilled under atmospheric pressure, then a partial vacuum distillation is carried out (up to 280 mbar, 220 ° C. in the reaction mass) leading to fraction (2).

Abstract

La présente invention concerne une nouvelle méthode pour réaliser des substitutions nucléophiles, notamment de type SNAr et SN2. Elle vise plus particulièrement l'utilisation comme milieu réactionnel fluorant de liquide ionique ou de sel fondu comportant au moins quatre atomes de carbone. Application à la synthèse de dérivés fluorure.

Description

Utilisation d'une composition de nature ionique comme réactif de substitution, composition constituant un réactif de fluoration et procédé l'utilisant
La présente invention a pour objet l'utilisation de composés de nature ionique comme milieu réactionnel ou comme solvant dans des réactions de type substitution nucleophile. Elle vise plus particulièrement l'obtention de dérivés fluorés par remplacement d'un groupe partant, en particulier halogène ou pseudohalogène, par un fluor.
Cette réaction de substitution est une réaction de substitution dite substitution nucleophile aromatique (SNAΓ) lorsque la substitution a lieu sur un noyau aromatique et substitution nucleophile d'ordre 2 (SN2) lorsque la substitution a lieu sur une chaîne de nature aliphatique et lorsque la cinétique est d'ordre 2, c'est-à- dire que la vitesse dépend à la fois de la concentration en agents substituants et en substrats.
L'un des aspects intéressants de la présente invention vise l'amélioration des réactions de substitution nucleophile aromatique dites Meisenheimer.
Il peut être intéressant de rappeler ici quelques données de base des réactions dites Meisenheimer.
Les réactions de substitution nucleophile aromatique impliquent en général le schéma réactionnel suivant :
- attaque d'un agent nucleophile au niveau d'un substrat aromatique avec création d'une liaison entre ledit agent nucleophile et ledit substrat, au niveau d'un carbone portant un groupe partant, de manière à former un composé intermédiaire, dit intermédiaire de Meisenheimer (lorsque le nucleophile est un anion) ou équivalent puis
- départ dudit groupe partant.
On trouvera ci-après des exemples d'intermédiaires de SNAΓ OÙ :
• R représente les éventuels radicaux ;
• n le nombre de radicaux substituants ;
• GEA représente un Groupe Electro-Attracteur ;
• gp représente un groupe partant, ou plutôt le groupe partant considéré.
Figure imgf000003_0001
Exemple d'intermédiaire de Exemple d'intermédiaire équivalent
Meisenheimer où Nu à celui de Meisenheimer ou NuH est est un nucleophile anionique nucleophile neutre
Ce type de réactions est particulièrement avantageux pour obtenir des dérivés aromatiques halogènes et notamment utilisés pour effectuer des échanges entre fluor d'une part, et halogène(s) de rang plus élevé ou pseudo-halogène(s) sur un substrat aromatique d'autre part.
Le groupe partant peut ainsi être un groupement nitro, avantageusement un pseudo-halogène ou de préférence un atome d'halogène, surtout de nombre atomique supérieur à celui du fluor.
On entend désigner par pseudo-halogène, un groupement dont le départ conduit à un anion chalcogéné, le plus souvent oxygéné, la charge anionique étant portée par l'atome de chalcogene et dont l'acidité est au moins égale à celle de l'acide acétique, avantageusement à la seconde acidité de l'acide sulfurique et de préférence à celle de l'acide trifluoroacetique. Pour se placer sur l'échelle des acidités, il convient de faire référence aux pKa pour les acidités de moyennes à forte depuis les acides carboxyliques jusqu'à l'acide trifluoroacetique et de se placer sur l'échelle des constantes de Hammett (figure I) à partir de l'acide trifluoroacetique (constante de 1), voir l'échelle des acidités donnée dans la présente demande.
A titre illustratif de ce type de pseudo-halogènes, on peut en particulier citer les acides sulfinique et sulfonique, perhalogénés sur le carbone porteur du soufre ainsi que les acides carboxyliques perfluorés en α de la fonction carboxylique.
Lorsque le groupe partant est un groupement nitro, ce dernier est généralement remplacé par un atome de chlore ou de fluor. Toutefois, la plupart de ces réactifs nécessitent d'opérer à des températures très élevées et le mécanisme ne s'avère pas toujours être une substitution nucleophile. Par ailleurs, le départ du groupe nitro conduit à la formation de dérivés oxygénés et halogènes d'azote particulièrement agressifs à l'égard du substrat, voire explosifs.
En ce qui concerne la variante impliquant la substitution d'un atome d'halogène présent sur un noyau aromatique par un autre atome d'halogène, elle nécessite généralement au moins une désactivation partielle dudit noyau. A cet effet, le radical aryle à transformer est de préférence appauvri en électrons et possède une densité électronique au plus égale à celle du benzène, au plus voisine de celle d'un chlorobenzène, de préférence d'un dichlorobenzène.
Cet appauvrissement peut être dû à la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome (l'appauvrissement dans ce cas implique un cycle à 6 chaînons) comme par exemple dans la pyridine, et dans la quinoléine. Dans ce cas particulier, l'appauvrissement est suffisamment important pour que la réaction de substitution soit très facile et ne nécessite pas d'activation annexe particulière. L'appauvrissement en électrons peut être également induit par des substituants électro-attracteurs présents sur ce cycle aromatique. Ces substituants sont de préférence choisis parmi les groupes attracteurs par effet inductif ou par effet mésomère tel que défini dans l'ouvrage de référence en chimie organique "Advanced Organic Chemistry" par M.J. MARCH, 3èmθ édition, éditeur Willey, 1985 (cf. notamment pages 17 et 238). A titre illustratif de ces groupes électro-attracteurs, on peut notamment citer les groupes N02, ammoniums quaternaires, Rf et notamment CF3, CHO, CN, COY avec Y pouvant être un atome de chlore, brome, fluor ou un groupement alcoyloxyle.
Les réactions SNAr et en particulier celles d'échanges halogène-halogène évoquées ci-dessus constituent en fait la voie de synthèse principale pour accéder aux dérivés fluorés aromatiques.
Les réactions SNAr peuvent également être particulièrement intéressantes pour faire des esters (Nu" est notamment alors Ac-S" ou Ac-O", avec Ac étant acyle [avantageusement de 1 à 25atomes de carbone]), des éthers (Nu" est notamment alors R-O" avec R étant alcoyle ou aryle [avantageusement de 1 à 25atomes de carbone]), des thioéthers (Nu" est notamment alors R-S" avec R étant alcoyle ou aryle [avantageusement de 1 à 25 atomes de carbone]) et des nitriles (Nu" est CN").
C'est ainsi que l'une des techniques les plus employées pour fabriquer un dérivé fluoré consiste à faire réagir un dérivé aromatique halogène, en général chloré, pour échanger le, ou les, halogène(s) avec un ou plusieurs fluor(s) d'origine minérale. On utilise, en général, un fluorure de métal alcalin, le plus souvent d'un poids atomique élevé tel que par exemple les fluorures de sodium et surtout de potassium, de césium et/ou de rubidium. On peut aussi utiliser des fluorures d'onium.
En général, le fluorure utilisé est le fluorure de potassium qui constitue un compromis économique satisfaisant.
Dans ces conditions, de nombreux procédés tels que par exemple ceux décrits dans le certificat d'addition français N°2 353 516 et dans l'article Chem. Ind. (1978)-56 ont été proposés et mis en œuvre industriellement pour obtenir des fluorures d'aryle, aryles sur lesquels sont greffés des groupements électro-attracteurs ou bien aryles naturellement pauvres en électrons, comme par exemple les noyaux pyridiniques.
Toutefois, sauf dans le cas où le substrat est particulièrement adapté à ce type de synthèse, cette technique présente des inconvénients dont les principaux sont ceux que l'on va analyser ci-après.
La réaction est lente et nécessite, en raison d'un temps de séjour élevé, des investissements importants. Cette technique, ainsi qu'on l'a déjà mentionné, surtout pour le traitement des noyaux peu appauvris en électrons, est en général utilisée à des températures élevées pouvant atteindre les alentours de 250°C, voire 300°C c'est-à-dire dans la zone où les solvants organiques les plus stables commencent à se décomposer.
Les rendements restent relativement médiocres à moins que l'on utilise des réactifs particulièrement chers comme les fluorures de métal alcalin dont la masse atomique est supérieure à celle du potassium.
Enfin, compte tenu du prix de ces métaux alcalins, leur utilisation industrielle n'est justifiable que pour des produits à haute valeur ajoutée et lorsque l'amélioration de rendement et de cinétique le justifie, ce qui est rarement le cas.
Pour résoudre ou pour pallier ces difficultés, de nombreuses améliorations ont été proposées. Ainsi l'on propose de nouveaux catalyseurs et notamment on peut citer les tétradialcoylaminophosphonium et notamment ceux qui sont décrits dans les demandes de brevet déposées au nom de la société allemande Hoechst et de ses épigones Clariant et Aventis (par exemple USP 6,114,589 ; US 6,103,659 ; etc.) et dans les demandes de brevet déposées au nom de la société Albemarle.
Ces nouveaux catalyseurs présentent, certes, quelques avantages par rapport aux catalyseurs usuels mais n'apportent pas d'avantages en proportion de leurs prix et de leurs complexités.
C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir des réactifs et conditions opératoires qui permettent une amélioration notable de la cinétique des réactions SNAr.
Un autre but de la présente invention est de fournir des réactifs et de donner des conditions opératoires qui permettent notamment une cinétique améliorée des réactions SNAΓ et ce même quand le noyau siège de ladite SNAΓ n'est que faiblement appauvri en électrons.
Un autre but de la présente invention est de fournir des milieux réactionnels pour substitution nucleophile qui permettent une solubilité améliorée des nucléophiles ioniques. Un autre but de la présente invention est de fournir des milieux réactionnels pour substitution nucleophile qui présentent une température de décomposition élevée, au moins égale à 150°C, avantageusement à 200°C, et même à 250°C.
Un autre but de la présente invention est de fournir des milieux réactionnels pour substitution nucleophile qui permettent d'obtenir de bons rendements sans qu'il soit nécessaire de beaucoup dépasser 200°C pour des SNAr sur Ar-Ξ dont le Ar est un phényle dont la somme des constantes de Hammett σp de ses substituants ne dépasse pas 0,5.
Un autre aspect de l'invention est de faciliter les réactions dites de substitution nucleophile, notamment celles considérées comme des substitutions nucléophiles d'ordre 2.
Les problèmes importants de ce type de réaction sont bien exemplifiés par ceux relatifs aux réactions d'échange entre halogène et fluor, dès lors que le carbone aliphatique considéré comporte un autre substituant électro-attracteur par effet inducteur et/ou susceptible de constituer un groupe partant.
Le problème est accusé quand le carbone comporte, outre l'halogène, ou les halogènes, à échanger, un atome ou un groupe électro-attracteur, notamment par effet inductif.
En particulier, on peut citer l'échange entre le fluor et les halogènes, l'halogène étant porté par un carbone halogénophore qui porte également :
• soit au moins un autre halogène,
• soit un radical relié audit carbone par un chalcogene ;
• soit un aromatique ;
• soit un ou plusieurs des substituants ci-dessus.
Les explications ci-après visent surtout les échanges chlore-fluor sur des substrats porteurs de carbones polyhalogénés, en général di- ou poly-chlorés. Ce type d'échange peut être considéré comme un paradigme (c'est dire un enseignement par l'exemple) des problèmes rencontrés dans les échanges SN2 dont le nucleophile est anionique et de leurs solutions.
Les composés fluorés sont en général difficiles d'accès. La réactivité du fluor est telle qu'il est difficile voire impossible d'obtenir directement les dérivés fluorés.
Une des techniques les plus employées pour fabriquer le dérivé fluoré consiste à faire réagir un dérivé halogène, en général chloré, pour échanger l'halogène avec un fluor minéral, en général un fluorure de métal alcalin, en général de poids atomique élevé.
En général, le fluorure utilisé est le fluorure de potassium qui constitue un compromis économique satisfaisant. Sauf dans les cas où le substrat est particulièrement adapté à ce type de synthèse, cette technique présente des inconvénients dont les principaux sont ceux que l'on va analyser ci-après.
La réaction nécessite des réactifs comme les fluorures de métal alcalin tels que le fluorure de potassium qui sont rendus relativement chers par les spécifications auxquels ils doivent répondre pour être adaptés à ce type de synthèse ; ils doivent être très purs, secs et sous une forme physique adaptée, en général sous forme atomisée.
En outre cette réaction ne marche pas pour toute une classe de produits notamment ceux portant sur le carbone halogénophore (c'est à dire le carbone portant le ou les halogènes destinés à être échangés avec le fluor).
Il est aussi utilisé des réactifs tels que l'acide fluorhydrique liquide ou dilué par des solvants aprotiques dipolaires. Toutefois l'acide fluorhydrique est un réactif trop puissant et conduit souvent à des réactions de polymérisation indésirées ou à des goudrons.
Dans ce cas, et notamment dans le cas où l'on désire des dérivés fluorés sur un carbone de type alcoyle (y compris aralcoyle) appauvri en électron par la présence de groupes de type électro-attracteur, l'homme de métier se trouve devant une alternative dont les termes ne sont guère encourageants ; ou bien l'on choisit des conditions très dures et l'on obtient surtout des goudrons, ou bien on l'on se place dans des conditions reactionnelles douces et l'on retrouve, dans le meilleur des cas le substrat inchangé. Enfin il convient de signaler que certains auteurs ont proposé de réaliser des échanges en utilisant comme réactif des sels de l'acide fluorhydrique en présence d'éléments lourds, notamment sous forme de cations minéraux (dans la présente description, on considère comme lourds les éléments de transition, les éléments des colonnes IIIB, IVB, VB lorsqu'ils appartiennent aux périodes supérieures à la troisième), sous forme d'oxydes ou de fluorures. Parmi les éléments lourds utilisés, il convient de citer l'arsenic, l'antimoine et les métaux lourds tel que l'argent ou le vif-argent (mercure).
Un autre problème réside dans la sélectivité de la réaction : lorsqu'il y a plusieurs halogènes à échanger sur un même carbone sp3, il est souvent difficile de n'en échanger qu'une partie.
C'est pourquoi un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui soit susceptible de réaliser l'échange entre d'une part les halogènes lourds tels que le chlore et d'autre part le fluor en améliorant significativement la spécificité de la réaction. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui soit susceptible de réaliser l'échange entre d'une part les halogènes lourds tels que le chlore et d'autre part le fluor en utilisant des conditions reactionnelles douces.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette d'utiliser une source de fluorure dont la morphologie soit moins critique.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette de n'échanger qu'un atome d'halogène (en particulier chlore) sur deux (en particulier deux chlores) ou sur trois possibles (en particulier trois chlores).
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette de n'échanger que deux atomes d'halogène sur trois possibles.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui, sur un même carbone sp3, permette de n'échanger qu'un atome d'halogène (en particulier chlore) sur deux (en particulier deux chlores) ou sur trois possibles (en particulier trois chlores).
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui, sur un même carbone sp3, permette de n'échanger que deux atomes d'halogène sur trois possibles.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette de n'échanger les molécules ou les atomes que dans la mesure où cela permet d'obtenir des atomes de carbone qui ne soient porteurs que d'un atome de fluor concomitamment avec un ou deux autres halogènes distincts du fluor.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette de n'échanger les molécules ou les atomes que dans la mesure où cela permet d'obtenir des atomes de carbone qui ne soient porteurs que de deux atomes de fluor concomitamment avec un autre halogène distinct du fluor.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette d'éviter l'usage de forte quantité de métaux réputés coûteux ou toxiques tel que le mercure et/ou l'argent.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette de réduire les quantités d'éléments lourds notamment réputés coûteux ou toxique tel que le mercure et/ou l'argent, de manière que le rapport molaire entre le métal et le substrat dont les atomes d'halogène sont à échanger, se situe à une valeur au plus égale à 0,5, avantageusement à 0,2, de préférence à 0,1.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette d'éviter complètement l'utilisation d'éléments, et notamment de métaux lourds, notamment réputés coûteux ou toxiques tel que le mercure et/ou l'argent, de manière à n'ajouter au mélange réactionnel aucun des éléments cités ci-dessus ; en d'autres termes que les concentrations en chacun des dits métaux ne dépassent pas les valeurs de 10-3 M ; avantageusement 10-4 M, de préférence de 10-5 M.
Plus généralement, la présente invention vise à réaliser des réactions de substitution nucleophile, notamment de substitution nucleophile aromatique et/ou de substitution nucleophile d'ordre 2 permettant de réaliser la réaction avec des nucléophiles relativement peu vigoureux.
Un autre but de la présente invention est de fournir une technique qui permette de réaliser une réaction de substitution nucleophile avec des nucléophiles de nature neutre, ou anionique dont l'acide associé présente un pKa au plus égal à 5, de préférence au plus égal à 4, ledit pKa étant mesuré en phase aqueuse.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette de réaliser une réaction de type SNAr et/ou de type SN2 permettant de remplacer par le fluor un halogène plus lourd que le fluor.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette le remplacement d'un pseudo-halogène par un fluor.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé permettant de réaliser l'échange chlore-fluor sur un atome aliphatique (c'est-à-dire d'hybridation sp3) porteur d'au moins un autre halogène plus lourd que le fluor à échanger avec le fluor.
En particulier un autre but de la présente invention est de fournir un procédé permettant de réaliser l'échange halogène-fluor, et en particulier chlore-fluor, sur un substrat ou l'halogène est porté par un carbone halogénophore qui porte également :
• soit au moins un autre halogène,
• soit un radical relié audit carbone par un chalcogene ;
• soit un aromatique ;
• soit un ou plusieurs des substituants ci-dessus.
Ces buts et d'autres qui apparaîtront par la suite sont atteints au moyen d'un milieu réactionnel comportant au moins un composé ionique dont le cation est de formule générale G :
Figure imgf000010_0001
où Ri, R2, R3, et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux hydrocarbonés monovalents ; où n est choisi parmi les valeurs zéro et un ; où A est un atome métalloïde de la colonne VB (colonne de l'azote) (la classification périodique des éléments utilisée dans la présente demande est celle du supplément au Bulletin de la Société Chimique de France, janvier 1966, n° 1) ; où E est un groupe divalent porteur d'au moins une double liaison conjuguée avec la double liaison E=A et/ou d'un autre atome métalloïde porteur d'au moins un doublet, lequel est conjugué directement ou indirectement avec la double liaison
E=A, avantageusement d'un métalloïde de la colonne VB dont le doublet est conjugué directement ou indirectement avec la double liaison E=A.
Selon l'un des mises en œuvre de la présente invention, n est égal à 1 ce qui signifie que A est alors avantageusement phosphore. Et donc que le composé de formule générale G est très préférentiellement un phosphonium. Dans ce cas les résultats les plus intéressant sont obtenus pour des SNAΓ-
Dans le cas où n est zéro, la composition constituant un réactif ou un milieu réactionnel, est plus polyvalente mais sont intérêt est surtout manifeste pour la synthèse de dérivés fluorés aliphatiques à partir de substrats porteurs d'un carbone sp3 halogénophore lui-même porteur d'un radical ou d'un groupe électroattracteur de constante de Hammett σp au moins égal à 0,1.
L'invention (ave n égal zéro ou un) est intéressante pour les SNAr avec un des groupes partant mentionnés auparavant et avec des nucléophiles anionique, notamment ceux mentionnés ci dessus. Elle est particulièrement intéressante avec un, ou plusieurs, halogène ou pseudo halogène comme groupe partant. Les halogènes et notamment le chlore sont préférés comme groupes partant. Le remplacement d'au moins un halogène plus lourd que le fluor, et notamment d'un chlore au moins, est particulièrement visé par la présente invention. Les concepts et les valeurs préférées des aryles et des alcoyles sont les mêmes dans les deux variantes.
Selon la présente invention, il est intéressant de choisir des cations et des quantités de cations de telle manière qu'il y ait une concentration en cation(s) selon la formule G au moins égale à 2 moles par litre ou plus exactement deux équivalents de cationiques par litre, de préférence 3 équivalents et même 4 équivalents par litre. Plus élevée est la valeur de cette concentration, meilleurs sont les rendements, mais pas nécessairement la sélectivité. Pour les composés de formule G où n est égal à zéro, il est souhaitable que la masse moléculaire du cation soit au plus égale à 300, avantageusement à 250, plus préférentiellement à 200. Lorsque les cations sont polyvalents (c'est-à-dire porte plusieurs charges positives), ces valeurs doivent être ramenées par unité de charge ; en d'autres termes, un cation divalent pourra être de masse moléculaire supérieure de deux fois aux masses énoncées ci-dessus.
Pour éviter une trop grande cristallinité et pour abaisser le point de fusion, il est préférable que les composés de formule G selon l'invention soient de masse moléculaire au moins égale à 100.
Il est préférable que le milieu réactionnel constitué majoritairement du solvant ionique soit aussi sec que possible. Toutefois, en raison de la forte hygroscopie des cations selon la présente invention, il convient de faire en sorte de déshydrater ces milieux réactionnels avant usage. Le milieu réactionnel avant usage est avantageusement tel que rapport massique entre le sel dont le cation répond à la formule G et l'eau soit au plus égal à 200 ppm, de préférence à 100 ppm (dans ce rapport, le numérateur est constitué par l'eau, bien évidemment). Un bon moyen de déshydrater consiste à chauffer sous vide pendant 2 h, de préférence 8 h sous vide à 70°C, le vide étant le vide de la pompe à palette, soit 10"2 mm de mercure.
Avantageusement, ledit milieu réactionnel est aprotique et anhydre. En particulier il est souhaitable anhydre est tel que l'acide le plus fort présent dans le milieu, compte non tenu du substrat présente un pKa au moins égal à.
Les protons issus d'acide(s) dont le pKa est inférieur à la valeur de 2O, avantageusement à 25, de préférence à 30, sont réputés «hydrogène labiles ».
Plus le milieu sera aprotique, c'est-à-dire que sa teneur en protons libérables dans le réactif sera faible, moins il y aura de risque de réaction parasite et meilleur sera le rendement.
Ainsi, il est préférable que, dans la composition selon la présente invention, servant de réactif ou de milieu réactionnel, la teneur en atomes d'hydrogène labiles, soit tel que le rapport entre la quantité en équivalent d'hydrogène labile (numérateur) et la quantité de cation de formule G exprimée en équivalent, soit au plus égale à 1 %, avantageusement à 1 pour mille, de préférence à 1000 ppm (en moles, ou équivalent quand les espèces considérées sont polyfonctionnelles).
Si l'on se réfère à la variante selon laquelle n est égal à 1 , les composés ionique selon la présente invention est avantageusement moins un sel de phosphonium comportant au moins 4 atomes de carbone. Ainsi l'on utilise comme milieu réactionnel dans une réaction de substitution nucleophile, avantageusement aromatique, au moins un sel de phosphonium (quaternaire) comportant au moins a atomes de carbone.
Le milieu selon la présente invention peut être considérer comme un sel organique fondu, sel qui peut comporter une proportion de composé réputé solvant polaire. Mais la présence de tels solvants a tendance à baisser l'effet bénéfique dudit milieu.
En effet au cours de la recherche qui a mené à la présente invention, Il a été montré qu'à faible concentration, l'effet desdits phosphoniums se limite à celui d'un agent de transfert de phase, et que dès lors que la concentration s'élève, et qu'il atteint le moment où le phosphonium cesse d'être un simple agent de transfert de phase et devient élément massique dominant (compte non tenu des substrats, des réactifs et du substrat transformé), son effet change de nature et conduit à des taux et des cinétiques de transformation qui ne peuvent être réductibles au simple effet d'augmentation de la concentration.
Ainsi, il est souhaitable que ledit milieu réactionnel présente un rapport massique entre la somme des solvants polaires et la somme des sels de phosphonium ([S.P.]/[P+]) au plus égal à1 , avantageusement à 1/2, de préférence à 1/5. Avantageusement ledit phosphonium répond à la formule (I) :
Figure imgf000012_0001
R3 où Ri, R2, R3, et R4 identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux hydrocarbonés et pouvant être reliés entre eux.
Selon un mode préféré de la présente invention, le ou les phosphonium(s) constitutif(s) du milieu selon la présente invention, est ou sont tel(s) que lesdits radicaux hydrocarbonés Ri, R2, R3, et R4, sont choisis parmi ceux de la liste ci-après établie par ordre de préférence :
1. les alcoyles,
2. les aryles éventuellement substitués,
3. les groupes amino et imino avantageusement dont l'azote lié à un P ne porte pas d'hydrogène,
4. les hydrocarbyloxyles.
Il est conseillé qu'au moins l'une des chaînes carbonées portées par le phosphonium soit de type alcoyle et donc de nature aliphatique, c'est-à-dire que le carbone assurant le lien avec l'atome de phosphore soit d'hybridation sp3. En effet, et il s'agit d'un des enseignements surprenant, d'une part plus la nature aliphatique des phosphoniums est affirmée, meilleur est le résultat ; d'autre part dans les conditions d'utilisation les phosphoniums, pourtant réputé instable et donnant volontiers des alcènes par compositions, se sont révélés très stables. Mais il convient sans doute lorsque l'on désire utiliser des conditions très dures (au moins égales à 250°C et même à 200°C ; surtout si l'anion est relativement basique [pKa de l'acide associé supérieur à 2]) d'éviter les liaisons où le phosphore est porteur de carbones tertiaires voire secondaires lesquels portent en bêta un hydrogène éliminable.
Il s'ensuit qu'il est souhaitable qu'au moins deux, avantageusement trois, des chaînes carbonées portées par le phosphonium soient de nature aliphatique, et même, que les quatre chaînes carbonées portées par le phosphonium soient de nature aliphatique.
Pour constituer un milieu bien apte aux substitutions nucléophiles, notamment de type SNAr le nombre total de carbone des phosphoniums de formule I est au plus égal à 50, avantageusement à 35, de préférence à 25. En cas de mélange de phosphoniums il faut raisonner en terme de nombre de carbone moyen rapporté au nombre d'atome de phosphore. Dans ce cas le nombre d'atome de carbone peut devenir fractionnaire.
Pour les phosphoniums aliphatiques, il est préférable de limiter encore plus la masse moléculaire du ou des phosphonium(s). Ainsi lorsqu'il(s) est (sont) au moins partiellement aliphatique(s), le(s) phosphonium (s) de formule I présente(nt) un nombre total de carbone au plus égal à 30, avantageusement à 25, de préférence à 20.
Cette préférence peut aussi s'exprimer en indiquant que la masse moyenne des substituants du, ou des, phosphonium(s) ne dépasse de préférence pas 700 par atome de phosphore sous forme de phosphonium, avantageusement pas 500. La valeur minimale à conseiller étant 56, avantageusement 80, de préférence 100.
Plus précisément, lorsque au moins deux, avantageusement trois, des chaînes carbonées portées par le phosphonium sont de nature aliphatique, le nombre total de carbone quasi optimal s'établit à des valeurs au plus égal à 25, de préférence à 20.
Le terme alcoyle est pris dans son sens étymologique du reste d'un alcool dont on a enlevé la fonction OH. Ainëi il couvre notamment les radicaux dont la liaison libre est portée par un atome de carbone d'hybridation sp3, lequel atome de carbone n'est relié qu'à des carbones ou des hydrogènes. Dans le cadre de la présente invention, parmi les alcoyles, il convient de citer outre les radicaux de formules CnH2n+ι, ceux qui en dérivent par substitution par des atomes et/ou des fonctions (selon les applications il est préférable pour éviter les réactions parasites de choisir des fonctions qui soient inertes dans les conditions de mise en œuvre de l'invention) et notamment ceux qui sont porteurs de fonction(s) éther(s) et en particulier les enchaînements mono- oligo- ou poly-éthoxylés issus des époxydes d'alcène(s), notamment d'éthylène.
Lesdits alcoyles peuvent également être porteurs de fonctions, phosphonium ou ammonium, quaternaires; auquel cas les composés phosphoniums sont polycationiques. Sans être exclus, ils ne comptent pas parmi les préférés.
Les Ri, R2, R3, et R4 présentent avantageusement au plus 20 atomes de carbone et au total au plus 50 atomes de carbone.
Pour des raisons de facilité de synthèse il est préférable que trois au moins des Ri , R2, R3 et R4 soient identiques.
Sous réserve des contraintes de tension de cycles, les Ri, R2, R3 et R4, peuvent être reliés entre eux et former des cycles, quoique cela ne constitue pas les composés les plus préférés, ils peuvent également former des cycles avec un autre phosphonium, par exemple les composés issus de la quaternarisation de la diphosphabicyclooctane.
Ri, R2, R3 peuvent être reliés entre eux et former des cycles.
Sous forme neutre le sel de phosphonium répond avantageusement à la formule (II) :
Figure imgf000014_0001
où X" représente un anion (ou un mélange d'anions) assurant la neutralité électrique, avantageusement, le, ou les, X" représente(nt) un anion monochargé.
Selon une mise en œuvre préférée de la présente invention, X" est un anion tel que XH soit au moins aussi acide que l'acide acétique, avantageusement que la seconde acidité de l'acide sulfurique.
Ces contre-ions sont avantageusement choisis parmi les anions et les mélanges d'anions X" peu nucléophiles, c'est-à-dire lorsque qu'ils sont uniques, sont tels que XH présente un pKa au plus égal à 3, avantageusement à 2, de préférence à 1, plus préférentiellement à zéro, et lorsqu'ils sont constitués d'un mélange d'anions l'un, au moins, des anions est peu nucleophile.
Ainsi, selon une mise en œuvre préférée de la présente invention, l'on choisit X" de manière que X" soit au plus aussi nucleophile que le nucleophile, avantageusement moins, et même significativement moins (c'est-à-dire que le pKa de XH est inférieur de 1, avantageusement de 2, de préférence de 3, au pKa de l'acide associé au nucleophile). Selon une autre mise en œuvre préférée de la présente invention, lorsque le nucleophile est anionique, X" ou l'un des anions qu'il représente, est le, ou l'un des, nucléophile(s) de ladite substitution nucleophile.
X" est choisi parmi les halogènes, les pseudo-halogènes et les mélanges de ces halogènes ou pseudo-halogènes, avantageusement les halogènes de périodes supérieures à celle du fluor (sauf lorsque le fluorure est le nucleophile soluble) et les mélanges d'halogénures.
Selon la présente invention il a été montré que les bromure et chlorure constituaient des co-anions X" préférés, en particulier il est avisé de faire en sorte que la somme des ions bromure et des ions chlorure soit au moins égale à a fois, avantageusement à % fois la quantité de cation de formule G (exprimée en équivalent).
Le chlorure est le préféré pour les SNAΓ, aussi est-il avantageux que les ions chlorure soient en quantité au moins égale à Vs fois, avantageusement à % fois la quantité de cation de formule G (exprimée en équivalent).
Un autre but de la présente invention est de procurer une composition susceptible de servir de réactif pour mettre en œuvre l'utilisation décrite ci-dessus.
Ce but, et d'autres qui apparaîtront par la suite, est atteint au moyen d'une composition utile comme réactif de substitution nucleophile comportant, hors le substrat, dans une phase liquide pour addition successive ou simultanée :
(a) au moins un composé de formule G, avantageusement un phosphonium quaternaire, ou un mélange de phosphoniums quaternaires, comportant au moins 4 atomes de carbone,
(b) un co-anion,
(c) un substituant nucleophile, éventuellement sous forme de sel,
(d) des tiers composants, dans laquelle, lorsque (d) comporte un éventuel solvant polaire, ce dernier est présent en quantité telle que le rapport massique entre la somme des solvants polaires et la somme des sels de composé(s) de formule G, avantageusement de phosphonium(s) ([S.P.]/[P+]), c'est-à-dire [S.P.]/ (a+b), soit au plus égal à 1/2, avantageusement à 1/3, de préférence à ΛA, plus préférentiellement à 1/5 et par le fait que la somme de (a)+(b)+(c)+(d) représente 100% de ladite phase liquide.
La quantité des tiers composants rassemblés sous (d) est avantageusement faible. Ainsi, il est souhaitable que, hors substrat, le rapport massique entre le composant (d), d'une part, et les composants (a)+(b)+(c), d'autre part, est au plus égal à 1 , avantageusement à 1/2, de préférence à 1/3. Selon une mise en œuvre préférée de la présente invention, lorsque le nucleophile est ionique, une partie au moins du co-anion est formée dudit nucleophile ; en d'autres termes, la somme des anions (bien sûr exprimés en équivalents) autres que le nucleophile est inférieure à la quantité de(s) composé(s) de formule G, avantageusement des phosphonium (s) et des contre-cation (s) (bien sûr exprimés en équivalents) dudit nucleophile, avantageusement inférieure à la quantité de composé(s) de formule G, avantageusement de(s) phosphonium (s) seul (s).
Lorsque le nucleophile est ionique (c'est-à-dire sous forme de sel), le rapport molaire entre le(s) cation (s) [c'est-à-dire les cations formant contre-ions d'un nucleophile anionique] du composant (c), exprimé en équivalent, et le composant (a), exprimé en équivalent de composé(s) de formule G, avantageusement de phosphonium, est supérieur à 0,01 , avantageusement à 0,02. L'effet du composé de formule G, avantageusement du phosphonium sur la phase liquide étant alors moindre, il est souhaitable que la valeur supérieure dudit rapport ne dépasse pas 2/3, avantageusement V∑, de préférence 1/3.
Lorsque le nucleophile est anionique, il peut être intéressant d'utiliser le nucleophile à la fois comme co-anion de(s) composé(s) de formule G, avantageusement des phosphoniums assurant la neutralité électrique et comme nucleophile ; dans ce cas, le rapport molaire (ou en équivalents lorsque les composants sont polyfonctionnels) entre le composant (c), exprimé en équivalent d'anions monovalents, et le composant (a), exprimé en équivalent de composé(s) de formule G, avantageusement de phosphonium (s), est au moins égal à 0,5; avantageusement à 0,6, de préférence à 0,7.
Ladite composition peut comporter en outre une (ou plusieurs) phase(s) solide(s) en équilibre cinétique ou thermodynamique avec la phase liquide ci-dessus.
Le plus souvent, ladite phase solide, ou lesdites phases solides, comporte(nt) au moins un sel formé d'un cation minéral et de l'anion correspondant audit nucleophile et/ou au groupe partant de ladite substitution nucleophile.
Lorsque ledit substituant nucleophile est présent, au moins partiellement, dans la phase liquide sous forme de sel de cation minéral, le rapport molaire (ou en équivalent) entre ledit cation minéral dissous (CM) et le composant (a) ([CMl/p*]) est avantageusement au moins égal à 1/100, de préférence à 1/20, plus préférentiellement à 1/10.
L'utilisation de phase(s) solide(s) est fort utile lors de l'échange entre fluorure (nucleophile) et chlore (groupe partant). Dans ce cas le nucleophile est l'ion fluorure, lequel est avantageusement sous la forme d'un sel alcalin ; en général potassique ou césique. Si l'on se réfère à, la mise en œuvre où n est zéro on obtient une famille de composés ioniques dont certains sont qualifiés de solvants ioniques (en général quand le point de fusion du sel est au plus égal à 100°C.
Ces compositions ioniques, dont le cation vient d'être détaillé, sont pour une partie déjà connues de l'homme du métier. Ainsi, on peut citer l'article du Journal of Fluorine Chemistry (1999) 1-3. On peut également se reporter à la revue publiée dans Angewandde Chemie intitulée lonic Liquids - "New Solution for Transition Métal Catalysis" de Peter Wasserscheid and Wielm Keim : Angew. Chem. Int. Int. Ed., 2000, 39, 3772-3789. Selon la présente invention le ou les co-anions sont avantageusement choisis :
• parmi les nucléophiles anioniques (jouant le rôle de nucleophile dans la substitution nucleophile),
• parmi les anions, avantageusement monovalent, dont l'acide associé présente une acidité au moins égale à celle de l'acide trifluoroacetique et
• parmi les mélanges des nucléophiles anioniques et d'anions, avantageusement monovalent, dont l'acide associé présente une acidité au moins égale à celle de l'acide trifluoroacetique.
Au cours de l'étude qui a mené à la présente invention, il a été montré que ces liquides ioniques, quand ils étaient utilisés dans les mêmes conditions (c'est-à-dire dans les mêmes fourchettes notamment de temps, de températures, de pression, d'anhydricité) que celles des solvants usuels, permettaient d'être au moins aussi efficaces que les solvants usuels, et que dans certaines conditions, ils permettaient d'obtenir des résultats particulièrement intéressants.
Outre le fait qu'ils permettent de réaliser des réactions qui, en temps ordinaire, sont très difficiles à réaliser dans les solvants non ioniques, ces solvants ioniques, ou sels fondus, permettent également la sélectivité de l'échange avec des coefficients de sélectivité extrêmement élevés. Ainsi qu'on le verra par la suite, il est possible de jouer sur la lipophilie et la masse moléculaire du cation pour privilégier certaines réactions vis-à-vis d'autres.
Par ailleurs, de manière surprenante dans l'échange chlore-fluor, les coanions préférés ne sont pas ceux qui sont usuellement préférés.
En particulier, les anions donnant les meilleurs résultats dans les deux échanges sont des anions ni complexes, ni à charge très largement délocalisée. Ainsi, les anions du type PF6-, BF -, trifliques et triflimidure, quoique donnant de bons résultats, ne sont pas ceux qui donnent les meilleurs.
Les préférés sont les anions halogénures et ce sans que l'on puisse donner une explication mécanistique entièrement satisfaisante. Si les phosphoniums, où n est égal à zéro, donnent des résultats particulièrement intéressants pour les réactions de nature SNAr avec un intermédiaire réel ou supposé de Meisenheimer, Les autres cations, notamment ceux où n est égal à zéro sont plus polyvalents, et présentent un avantage d'être liquides à plus basse température, du moins en général.
Quand n est égal à zéro, le composé de formule G est avantageusement tel que A soit azote ; la possibilité qu'il soit phosphore existe certes, mais cela limite l'utilisation des milieux, en raison de Poxydabilité de ces composés et leur relative instabilité.
Lorsque n est égal à zéro, il est souhaitable que le radical divalent E soit tel que E représente un radical D-A" égal pour former un composé de formule (lia) :
Figure imgf000018_0001
où A" est un atome de la colonne VB ou bien un atome de carbone porteur d'hydrogène ou substitué par un radical hydrocarboné R5, où le radical D est choisi parmi
- les chalcogènes monosubstitués par un radical monovalent Rβ, (auquel cas le chalcogènes constitue ledit métalloïde porteur de doublet) ,
- les métalloïdes de la colonne VB, notamment azote ou phosphore, (auquel cas le métalloïde de la colonne V constitue ledit métalloïde porteur de doublet) de préférence azote; soit monosubstitué par une fonction ou un radical divalent R7, pour former un radical D de formule -A' = R7 ;
soit par deux radicaux hydrocarbonés monovalent R6, et R'6) pour former un radical D de formule -A' (R6,)(R'β) ; et
- les atomes de carbone d'hybridation sp2 substitués par une fonction ou un radical divalent R7 porteurs d'un hydrogène ou éventuellement substitués par un radical carboné Rβ.
Il convient de rappeler que dans cette formule, quand n est égal à zéro, les métalloïdes de la colonne VB sont de préférence un azote, que ce soit pour A" ou pour A'. Lorsque A" est un atome de colonne VB, et notamment un azote, il est préféré que D soit choisi parmi les atomes de carbone sp2 substitués par une fonction ou par un radical bivalent R7 porteur d'un hydrogène ou éventuellement substitué par un radical carboné R6 pour donner une formule de D spécifiée ci-après. Lorsque ledit carbone est porteur d'un hydrogène, cet hydrogène se trouve en lieu et place de Rβ
Figure imgf000019_0001
Comme cela a été dit précédemment, il est souhaitable que le cation de formule G dans lequel n est égal à zéro comporte un atome métalloïde (saturé, c'est-à-dire non porteur de double liaison), présentant une résonance avec une liaison π reliant deux atomes dont au moins un est un atome disubstitué et chargé positivement de la colonne VB ; avantageusement un cation organique comportant un atome trivalent de la colonne VB (colonne de l'azote dans le tableau de Mendeleïev), avantageusement de l'azote, atome dont le doublet est conjugué directement ou indirectement à une liaison π reliant deux atomes, dont au moins un est un atome de la colonne VB (à savoir A)°.
Les atomes métalloïdes présentant une résonance (directement ou indirectement par l'intermédiaire de double(s) liaison (s), avantageusement carbone- carbone) avec une liaison, en général un doublet conjugué avec une liaison π, sont avantageusement choisis parmi ceux ayant un effet mésomère donneur fort, c'est à dire ceux qui, avec leurs éventuels substituants présente un facteur R (contribution de la résonance ; voir notamment le " March ", troisième édition, tableau 6 de la page 248) significativement négatif, plus précisément au plus égal à - 0,4, avantageusement au plus égal à - 0,6 ; de préférence au plus égal à - 1 ,5 ; plus préférentiellement au plus égal à - 2. Lorsqu'il y a plusieurs atomes métalloïdes présentant les propriétés de résonance ci-dessus, on peut alors faire la somme desdits facteurs R, ladite somme étant alors avantageusement au plus égale à - 0,5, de préférence à - 0,8, plus préférentiellement au plus égal à - 2.
Ledit cation organique comportant un atome métalloïde saturé, présentant une résonance avec une liaison π est avantageusement tel que ledit atome métalloïde est un chalcogene substitué par un radical aromatique ou aliphatique, ou de préférence un atome trivalent de la colonne VB, lequel est de préférence un atome trisubstitué formant une base tertiaire. Le dit cation organique peut comporter plusieurs atomes métalloïdes saturés présentant une résonance avec ladite liaison π. Ce qui présentent l'avantage de mieux délocaliser la charge positive. Selon une mise en œuvre particulièrement avantageuse de la présente invention, ladite liaison π reliant deux atomes est la liaison π d'une fonction iminium (>C=N*<). Cette fonction iminium peut être écrite de la manière ci après.
Figure imgf000020_0001
Avec A" représentant un carbone avec D choisi parmi:
- les chalcogènes monosubstitués par un radical monovalent R6 ,
- un métalloïde de la colonne VB, notamment azote ou phosphore, de préférence azote;
. soit monosubstitué par une fonction ou un radical divalent R :
. soit par deux radicaux monovalents R6 et R'6; et
- les atomes de carbone sp2 substitués par une fonction ou un radical divalent R7 porteurs d'un hydrogène où éventuellement substitués par un radical carboné Rβ. avec R5 choisi parmi l'hydrogène, les valeurs de D et parmi les radicaux hydrocarbonés, avantageusement aryles et surtout alcoyles.
Il est préférable que le radical D et cette fonction iminium soit disposée de telle manière que les atomes d'azote et dudit métalloïde soient le plus éloignés possible, en d'autres termes et par exemple, que l'azote de la fonction iminium soit celui des deux atomes reliés par la liaison π qui est le plus éloigné de l'atome trivalent de la colonne V. Ce qui vient d'être dit à propos de la fonction iminium est général pour tous les atomes de la colonne VB reliés par la liaison π, dans le cas où la liaison π comporte un atome de carbone et un atome de la colonne V.
Selon la présente invention, il est préféré que le cation organique comportant un atome trivalent de la colonne VB dont le doublet est conjugué à une liaison π, présente un enchaînement, ou plutôt un squelette, de formule > N-[C = C]v-C = N*<, avec v égal à zéro ou un entier choisi dans l'intervalle fermé (c'est-à-dire comprenant les bornes) 1 à 4, avantageusement de 1 à 3, de préférence de 1 à 2. De préférence l'enchaînement précédent répond à la formule
Q C(R8)=IC(R6)-C(R5)=N (R,)(R2) Avec Q représentant un chalcogene substitué par un radical aliphatique ou aromatique Rg ; ou plus préférentiellement un azote disubstitué par deux radicaux, identiques ou différents, aliphatique ou aromatique R9 et Rio : (Rlθ)(R9)N- ; avec v égal à zéro ou un entier choisi dans l'intervalle fermé (c'est-à-dire comprenant les bornes) 1 à 4, avantageusement de 1 à 3, de préférence de 1 à 2 et où Ri , R2 et
R3 identiques ou différents, sont choisis parmi les dérivés hydrocarbonés, avantageusement alcoyles d'au plus 4 atomes de carbone et l'hydrogène.
Avantageusement, Selon la présente invention, ledit atome trivalent de la colonne VB forme ou constitue une aminé tertiaire.
Plus précisément, il est souhaitable que ladite base organique comportant un atome trivalent de la colonne VB dont le doublet est conjugué à une liaison π constitue une molécule de formule suivante :
(R10)(R9)N-[C(R8) = C(R6)]v-C(R5) = N+-(Rι)(R2) avec v égal à zéro ou un entier choisi dans l'intervalle fermé (c'est-à-dire comprenant les bornes) 1 à 4, avantageusement de 1 à 3, de préférence de 1 à 2 et où Ri ,R , R5, Rβ et Rβ» identiques ou différents, sont choisis parmi les groupes hydrocarbonés, avantageusement alcoyles d'au plus 4 atomes de carbone et l'hydrogène et où R10 et R9, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupes hydrocarbonés, avantageusement alcoyles d'au plus 4 atomes de carbone, un ou deux des substituants Ri, R2, R5, Rβ. Rδ. R9 et Rio pouvant être reliés à d'autre(s) substituant(s) restant pour former un, deux ou plusieurs cycles, notamment aromatiques, voir ci après.
L'effet de délocalisation est particulièrement marqué quand ladite liaison π reliant deux atomes est intracyclique (ou qu'une forme mésomère soit intracyclique), surtout quand elle est intracyclique dans un cycle aromatique.
C'est notamment le cas des cycles pyridiniques, diazinique (de préférence meta diazinique voir formules infra) et des cycles qui en sont dérivés comme la quinoléine ou l'isoquinoléine comme par exemple [dans les formules données ci après les sommets libres des cycles peuvent être substitués mais les substituants (alcoyles ou aryles et leur nombre de carbone entre bien entendu dans le décompte du nombre total de carbones) ne sont ni figurés ni même souhaitable] :
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0002
Ainsi les noyaux pyridiniques, notamment enrichis par la présence d'un ou plusieurs atomes métalloïdes, notamment quand la somme des R (voir supra) est au plus égal à - 1 ,5, avantageusement à - 2, constitue des cations particulièrement satisfaisants.
Plus spécifiquement la base organique comportant un atome métalloïde saturé, présentant une résonance avec une liaison π peut être avantageusement choisie parmi les dialcoylaminopyridiniums, notamment en position para- ou ortho- (c'est-à- dire en position 2 de la pyridine ou 4 voir formule ci dessus) ; la DBU (diazabicycloundécène) donne également un cation intéressant.
Les cycles à cinq chaînons sont particulièrement intéressant quand ils possèdent deux ou trois hétéroatomes.
Par exemple les structures du type imidazole, oxazole ou guanidine cyclique, voire indolique
Figure imgf000022_0003
Rβ' et Re" ont la même valeur que R6. Il est possible de substituer les sommets libres aryliques (engagé dans un aromatique) ou aliphatique (dont le point d'attache est un carbone sp3). Mais cela présent assez peu d'intérêt et l'inconvénient d'alourdir le cation.
Les structures triazoles sont également envisageables
Figure imgf000023_0001
Les structures pyrazoles sont également possibles, mais moins satisfaisantes en raison de la moindre résonance.
Il convient également de mentionner que parmi les structures non cycliques, il peut y avoir un certain intérêt à utiliser des structures guanidinium qui présentent la caractéristique d'être facilement dérivées de la guanidine et de présenter une formule fortement résonante.
Figure imgf000023_0002
Où Rβ'" et R6"" sont choisis parmi les mêmes valeurs que Rβ, ils peuvent être identiques ou différents des autres R6, ainsi que des Ri et R2. Il est préférable si l'on veut des composés à bas point de fusion que la molécule soit dissymétrique. Rβ'" et R6"" peuvent être reliés entre eux pour former des cycles, avantageusement aromatique.
Il est intéressant, surtout quand le cation présente moins de 7 atomes de carbone dans la structure du cation, d'éviter toute symétrie, laquelle est susceptible de faciliter la cristallisation. Ainsi, les substituants des azotes (plus généralement des atomes A et A', voire A") sont de préférence de taille différente.
Les radicaux Ri à Rio sont choisis de manière qu'aucun des atomes de la colonne de l'azote et aucun des chalcogènes ne soit porteur d'un hydrogène à cette réserve près : les radicaux ^ à R10 qui peuvent être indépendamment identiques ou différents sont avantageusement choisis parmi les alcoyles et les aryles. En outre, R5 et Rs peuvent être des groupes aryloxyle, alcoyloxyle, des groupes amino substitués par deux alcoyles, par deux aryles ou par un alcoyle et un aryle. R6, quand il est porté par un carbone, peut également être un diméthylamino, un aryloxyle ou un alcoyloxyle.
Ainsi R5 peut être choisi parmi l'hydrogène, les valeurs de D et parmi les radicaux hydrocarbonés, avantageusement aryles et surtout alcoyles.
Sous réserve qu'ils ne soient pas porté par un chalcogene ou un atome de la colonne VB, Ils peuvent être également hydrogène comme R5, Rβ et R8.
Le nombre total de carbones lorsque n est égal à zéro dans la formule G est avantageusement au plus égal à 30, de préférence au plus égal à 20, plus préférentiellement au plus égal à 15. Il est souhaitable qu'au plus deux, et même préférable qu'au plus un seul, des groupes hydrocarbonés, quand ils le sont, Ri, R2, R5, Re, Rβ» R9 et R10 présentent un nombre de carbones supérieur à 6.
Pour faciliter le traitement des mélanges réactionnels il est préférable que le cation de formule G soit stable en présence d'eau et qu'il n'y soit miscible en toute proportion.
Le terme alcoyle est pris dans son sens étymologique du reste d'un alcool dont on a enlevé la fonction OH. Ainsi, il couvre notamment les radicaux dont la liaison libre est portée par un atome de carbone d'hybridation sp3, lequel atome de carbone n'est relié qu'à des carbones ou des hydrogènes. Dans le cas de la présente invention, parmi les alcoyles, il convient de citer, outre les radicaux de formule CnH2n+ι, ceux qui en dérivent par substitution par des atomes et/ou des fonctions (il est préférable d'éviter les réactions parasites en choisissant des fonctions qui soient inertes dans les conditions de mise en œuvre de l'invention) et notamment ceux qui sont porteurs de fonctions éther et en particulier des enchaînements mono-, oligo-, poly- ou poly-éthoxylés issus des époxydes d'alcène et notamment d'éthylène. Enfin, comme on l'a vu précédemment, les radicaux R1 à R10 peuvent être reliés entre eux pour former des cycles, et notamment des hétérocycles à caractère aromatique.
Les imidazoliniums donnent des résultats particulièrement intéressants, notamment en ce qui concerne les échanges chlore, fluor sur des carbones d'hybridation sp3. Les imidazoliniums ayant donné les meilleurs résultats sont ceux où R5 est un hydrogène et où Ri et R6 sont alcoyle tout en n'ayant pas la même longueur de chaîne. Les longueurs de chaîne préférées et les plus actives sont celles qui sont telles que lorsque Ri est méthyle et R6 compris entre méthyle et butyle. Les essais où la longueur de chaîne de R6 est de 8 atomes de carbone sont moins efficients mais montrent une grande sélectivité.
Les imidazoliniums préférés sont ceux qui présentent au plus douze, de préférence au plus dix atomes de carbone. En ce qui concerne les substrats, le substrat pour l'échange sur des carbones aliphatiques est avantageusement un substrat comportant un carbone halogénophore d'hybridation sp3 porteur d'au moins deux halogènes, dont au moins est un halogène de nombre atomique supérieur à celui du fluor, les deux autres substituants du carbone pouvant être deux alcoyles, un atome de chalcogene ou un autre atome d'halogène porteur d'un doublet, ou bien un aryle et un alcoyle, ou bien deux aryles. Toutefois, il a été montré que la réaction marchait d'autant mieux que premièrement ledit carbone halogénophore ne portait pas d'hydrogène, deuxièmement qu'il portait soit un chalcogene susceptible de fournir un doublet dans de bonnes conditions, c'est-à-dire un chalcogene à l'état d'oxydation moins deux, en général un éther ou un ester, ou leurs équivalents dans lequel l'oxygène est remplacé par un soufre.
Une autre série de composés donnant de bons résultats est le cas où le carbone halogénophore est relié à au moins un atome de faible hybridation porteur d'une insaturation. Outre le cas où ledit atome de faible hybridation porteur d'une insaturation est engagé dans une liaison carbone-carbone (acétylénique, de préférence éthylénique laquelle liaison éthylénique est avantageusement engagée dans un cycle à caractère aromatique), on peut indiquer à titre d'enseignement par l'exemple que, avantageusement, ledit atome de faible hybridation porteur d'une insaturation est un atome engagé dans une des doubles liaisons [où *C est le carbone halogénophore] suivantes :
atome de faible degré de facilité de l'échange la réaction hybridation et (facile = 1 ; moins facile =2 mais plus insaturation dont il est sélective; relativement difficile = 3) porteur
-*C-CR"=NR' 2
-*C-CR"=S' 1
-*C-C=N-NH-R' 2
-*C-CR"=N-O-R' 2
-*C-CR"=PR' 2
-*C-N=NR' 2 composés parfois fragiles ce qui limite le domaine des conditions opératoires acceptables -*C-CF=CF2 2 risque de polymérisation
-*C-CR="O 3 Réaction difficile
-*C-N=0 2 peut donner lieu à de mélanges très complexes Ainsi, la formule générale du substrat peut s'écrire de la manière ci-après. R-CX'X'"-X" où R est choisi parmi les restes hydrocarbonés (c'est-à-dire contenant du carbone et de l'hydrogène, notamment aryle ou alcoyle), les halogènes, les groupes électro-attracteurs (de préférence par effet inducteur) ; avec X' choisi parmi les halogènes de préférence le chlore ; avec X'" choisi parmi les halogènes, de préférence le chlore ; avec bien entendu la condition que R, X et X' ne peuvent être simultanément fluor, et que l'un d'entre eux représente au moins un halogène plus lourd que le fluor à échanger avec le fluor, de préférence le chlore ; avec X" choisi parmi les aryles, les halogènes, les alcoyloxy, les thioalcoyloxy, les acylalcoyloxy, les thioacylalcoyloxy, les aryles et les alcoyles ainsi que par un radical de formule ci-après :
-Z(R12)r=Z'(R11)s-(R15)t Pour former le substrat de formule
R-CX'"X'- Z(R12)r=Z'(R11)s-(R15)t (I)
Z est choisi parmi les métalloïdes trivalents avec r égal à zéro ou tetravalents avec r égal à 1 (respectivement phosphore et avantageusement azote d'une part et carbone d'autre part, de préférence carbone) ; et Z' est choisi parmi les métalloïdes avantageusement les chalcogènes (avec s et t égaux à zéro), l'azote et le phosphore (avec s égal à zéro) et le carbone avec s et t égal à1) ; r, s, et t peuvent prendre les valeurs zéro ou un, selon ce que représente Z et Z'.
De manière surprenante R peut être hydrogène et donner lieu à un échange facile surtout lorsque le composé est de formule deux, de préférence lorsque Ar est homocylique.
R peut être aussi de type -ZfR^r≈Z'fRi ι)s-(Rs)t y compris de type Ar (Rn)s. pour donner ou non une molécule symétrique.
R15 peut être hydrogène ou un quelconque radical, avantageusement hydrocarboné
(c'est-à-dire contenant carbone et hydrogène).
R12 peut prendre indépendamment les mêmes valeurs que R15
R-11 peut prendre indépendamment les mêmes valeurs que R15 toutefois selon la présente invention R-|2 et R15 sont avantageusement reliés pour former un cycle aromatique, ce qui revient au cas où X" est aromatique. Selon la présente invention, il est préférable que R, X' et X1" soient tels qu'il y ait parmi eux au moins deux halogènes distincts du fluor et qu'il y ait au moins un halogène qui est du chlore.
Il est également préférable que R et X" soient tels que l'un des deux soit aromatique, halogène, avantageusement distinct de fluor, un radical relié par un chalcogene au carbone halogénophore (c'est-à-dire porteur de X'" et de X') ou un radical porteur d'une double liaison, tel que le carbone halogénophore soit en position.
Ainsi que cela a été montré précédemment, les réactions d'échange halogène-fluor, de préférence et le plus souvent chlore-fluor, sont particulièrement sélectives dans le cas où dans la formule générale n est égal à un. Pour obtenir la sélectivité, il suffit soit de limiter la quantité du nucleophile, en général le fluorure, soit de limiter la température, soit de limiter la durée. Ainsi qu'on pourra le voir dans les exemples, cette sélectivité des échanges est particulièrement impressionnante.
Les nucléophiles sont ceux qui ont déjà été mentionnés dans le corps de la présente description, notamment les nucléophiles anioniques, voire neutres, dont le pKa de l'acide associé est au plus égal à 4 lorsque le nucleophile est un fluorure, les fluorures peuvent être introduits sous forme de fluorure alcalin, de préférence de fluorure alcalin dont le métal alcalin est supérieur ou égal à celui du sodium, de préférence au moins égal à celui du potassium. Les ions fluorure peuvent également être introduits sous la forme du coanion du composé de formule G soit enfin être introduits sous forme d'ammonium ou de phosphonium.
Ainsi que cela a été vu précédemment, les coanions sont de préférence des coanions correspondants à des acides très forts, notamment ceux dont la constante de Hammett est supérieure ou égale à celle de l'acide trifluoroacetique.
Toutefois, ainsi que cela a déjà été mentionné, on peut utiliser d'une part comme coanion les nucléophiles anioniques qui agiront sur le substrat.
Toutefois, ainsi que cela a été déjà mentionné, il a été montré que les coanions les plus courants pour les liquides ioniques, à savoir les anions complexes tels que BF4 ", et PF6 " donnent des résultats qui pour être bons, ne sont pas les meilleurs. Il en va de même pour les anions du type perfluoroalcane sulfonique et les imides correspondants tels que le triflimide.
Comme acide du type perfluoroalcane sulfonique, il convient de mentionner les acides sulfoniques porteurs d'un carbone difluoré, le reste de la molécule étant indifférent, sous réserve qu'elle ne réagisse pas.
Les anions préférés sont les anions correspondants aux halogénures lourds (iodure, chlorure et bromure) et plus particulièrement aux chlorures et aux bromures. Pour l'échange par SN2 sur un carbone sp3 porteur d'au moins deux halogènes dont au moins un chlore, le bromure est le préféré.
Dans le cas de l'échange chlore-fluor sur un carbone aliphatique (c'est-à-dire d'hybridation sp3), les bromures sont ceux qui ont donné les meilleurs résultats, à l'exclusion des fluorures qui jouent à la fois le rôle de nucléophiles et de coanions.
En tout état de cause, la présence de l'ion bromure dans les échanges sur des carbones aliphatiques est éminemment profitable. Son rôle commence à se faire sentir et à devenir significatif quand son rapport molaire entre le bromure et le cation de formule G est au moins égal à 5 %, de préférence à 10 %.
Les conditions opératoires sont sensiblement les mêmes que celles qui mettent en œuvre un solvant aprotique polaire classique, tel que le sulfolane. Il est toutefois possible d'abaisser quelque peu la température en raison de la grande réactivité du milieu réactionnel selon la présente invention.
Il est intéressant de noter qu'il est préférable, parmi les composés de la famille de formule G1 , d'utiliser ceux qui sont non miscibles à l'eau en toute proportion, ce qui facilite la purification de ces composés de formule G1 qui, rappelons-le, ne sont en principe pas distillables.
Dans le cas des SN2 pour des échanges chlore fluor sur des substrats aliphatiques porteurs de carbone halogénophore, l'utilisation des composés de formule G où n est zéro est, pour ce qui n'a pas été précisé ci-dessus avantageusement mis en œuvre dans les mêmes conditions que les substitutions SNAΓ sur des substrats aromatiques décrites ci dessous.
Un autre but de la présente invention est de procurer un procédé de substitution nucleophile avantageusement aromatique mettant en œuvre la présente invention.
Ce but, et d'autres qui apparaîtront par la suite, est atteint au moyen d'un procédé de substitution nucleophile caractérisé par le fait que l'on met en contact un substrat de formule générale (III) :
Ar-Ξ (III) où Ar est un radical aromatique dans lequel le noyau porteur de Ξ est appauvri en électrons, soit parce qu'il comporte au moins un hétéroatome dans son cycle (cycle aromatique à 6 chaînons), soit parce que la somme des σp de ses substituants, hors le Ξ considéré, est au moins égale à 0,2, avantageusement à 0,4, de préférence à 0,5, et où Ξ est un groupe partant, avantageusement sous la forme d'un anion Ξ", avec une composition comportant, hors le substrat, dans une phase liquide pour addition successive ou simultanée : (a) un au moins un composé de formule G, avantageusement un phosphonium quaternaire, ou un mélange de phosphoniums quaternaires, comportant au moins 4 atomes de carbone,
(b) un co-anion,
(c) un substituant nucleophile, éventuellement sous forme de sel,
(d) des tiers composants, le rapport molaire entre le(s) au moins un composé de formule G, avantageusement un phosphonium(s) (a) et le substrat ([P+]/[sub]) étant au moins égal à 1/, avantageusement à 1/3, de préférence à Vz, plus préférentiellement à 2/3. la somme de (a)+(b)+(c)+(d) représente 100% de ladite phase liquide
Il est préférable que les éventuels solvants, notamment polaires, ne diluent pas trop le, ou les, au moins un composé de formule G, avantageusement un phosphonium(s). Ainsi lorsque (d) en comporte, ce solvant est présent en quantité telle que le rapport massique entre la somme des solvants polaires et la somme des sels d'au moins un composé de formule G, avantageusement un phosphonium ([S.P.J/tP*]), c'est-à-dire [S.P.]/(a+b), soit au plus égal à 1 , avantageusement à Vz, de préférence à 1/5. Il est préférable que la contrainte ci-dessus s'applique à tous les éventuels solvants, polaires ou non.
Il convient d'expliciter que Ξ n'est individualisé que pour la facilité d'écriture de la réaction et que Ar peut être porteur d'au moins un autre groupe partant que Ξ, groupes partant qui peuvent être identiques à, ou différents de Ξ. Ainsi dans les aromatiques polychlorés, l'un des chlores peut jouer le rôle de groupe partant cependant que les autres joueront le rôle de groupes électro-attracteurs, une fois l'échange réalisé, un autre chlore pourra être groupe partant et ainsi de suite.
Ainsi dans l'échange d'halogène, notamment sur des polychorobenzènes ou des polychloropyridines, tous les chlores peuvent être successivement substitués par des fluors mais l'échange sera de plus en plus difficile au fur et a mesure du remplacement des chlores par des fluors, le σp (sigma p) du fluor (0,15) étant significativement inférieur à celui du chlore (0,25).
La présente invention est particulièrement adaptée pour traiter des noyaux pyridiniques et faiblement appauvris, tel que la somme des σp (constante de Hammett) des substituants de Ar, hors le Ξ, est au plus égale à 1 , avantageusement à 0,8, de préférence à 0,6.
Parmi les cas que l'invention permet de traiter mieux que les autres est celui où Ar est tel que le noyau aromatique porteur de Ξ est un noyau à 6 chaînons dont les groupes électro-attracteurs sont des groupes électro-attacteurs par effet inducteur et non mésomère. Ainsi le procédé de la présente invention est bien adapté au cas où Ar est tel que le noyau aromatique porteur de Ξ est un noyau à 6 chaînons dont les groupes électro-attracteurs sont majoritairement, voire même uniquement, des halogènes, avantageusement chlore et fluor.
Le procédé selon la présente invention permet de traiter les cas où Ar est tel que le noyau aromatique porteur de Ξ est un noyau à 6 chaînons dont le, ou au moins un des groupes électro-attracteurs, est en position meta par rapport à Ξ, et est avantageusement un chlore et/ou un fluor.
Avantageusement Ξ" est moins nucleophile que l'agent nucleophile avec lequel il va s'échanger ; comme les échelles de nucléophilie sont difficiles à utiliser, l'homme de métier pourra utiliser la règle empirique que ΞH est avantageusement plus acide que le nucleophile sous forme protonée. Ξ peut être un groupement nitro ou ammonium quaternaire, mais il est préférable qu'il soit un groupement pseudohalogène ou de préférence un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode.
On entend désigner par pseudo-halogène, un groupement dont le départ conduit à un anion oxygéné, la charge anionique étant portée par l'atome de chalcogene et dont l'acidité, exprimée par la constante de Hammett, est au moins égale à celle de l'acide acétique, avantageusement à la seconde acidité de l'acide sulfurique et, de préférence à celle de l'acide trifluoroacetique.
A titre illustratif de ce type de pseudo-halogènes, on peut en particulier citer les anions correspondant aux acides sulfiniques et sulfoniques avantageusement perhalogénés sur le carbone porteur du soufre ainsi que les acides carboxyliques perfluorés en α de la fonction carboxylique.
La réaction de substitution nucleophile étant relativement facilitée lorsque Ξ représente un atome d'iode, le procédé revendiqué est plus particulièrement intéressant lorsque Ξ symbolise un atome de chlore, brome ou un pseudo-halogène.
En ce qui concerne le, ou les, substituants) de Ar, parfois désigné(s) par «groupements R», il(s) est (sont) présent(s) au niveau du noyau aromatique, il(s) est (sont) sélectionné^) de manière que globalement il(s) induise(nt) un appauvrissement en électrons au niveau du noyau qui soit suffisant pour permettre l'activation du substrat et la stabilisation du complexe Meisenheimer (cf. indication donnée supra).
Le substrat aromatique ainsi substitué possède une densité électronique au plus égale à celle du phényle, avantageusement au plus voisine de celle d'un chlorophényle et, de préférence d'un difluorophényle.
Cet appauvrissement peut être également dû à la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine, la quinoléine. Il est important de souligner que ce type d'appauvrissement n'est observé que lorsque Ar symbolise un composé présentant un cycle à 6 chaînons et l'heteroatome appartient à la colonne V (essentiellement azote ou phosphore) tel que défini dans le tableau de la classification périodique des éléments publiés au supplément au Bulletin de la Société Chimique de France en janvier 1966.
Le plus souvent, le ou au moins l'un des groupements R est un substituant électro-attracteur et non partant et plus préférentiellement est différent d'un substituant carboné.
Le ou les substituant(s) R lorsqu'il (s) est (sont) attracteur(s) peut (peuvent) être choisi(s) parmi les atomes d'halogènes et les groupements suivants :
- NO2
- SO2Alk et Sθ3Alk
- Rf et de préférence CF3
- CN
- CHO
- COAlk
- COΞ', OÙ Ξ' est choisi parmi les mêmes valeurs que Ξ, avec les mêmes préférences
- COOAlk
- phosphone et phosphonate avec le symbole Alk représentant un hydrogène, avantageusement un groupe alcoyle, linéaire ou ramifié, de préférence de Ci à C4.
Comme exemples de groupements R préférés, on peut plus particulièrement citer les atomes d'halogène et le groupement nitro.
Le ou les substituants R électro-attracteurs sont plus préférentiellement localisés en position ortho et/ou para par rapport au(x) groupements) partants) Ξ.
En ce qui concerne l'agent nucleophile destiné à se substituer au(x) groupements) partant(s) X au niveau du substrat aromatique il peut être engendré in situ lors de la réaction d'irradiation.
Comme agent nucleophile susceptible d'être utilisé selon l'invention, on peut notamment citer :
- la phosphine, l'arsine, l'ammoniac,
- les phosphines, arsines, aminés et leurs anions,
- l'eau et son anion,
- les alcools et alcoolates,
- les hydrazines, semi-carbazides,
- les sels d'acides faibles tels les carboxylates, thiolates, thiols, carbonates,
- le cyanure et ses sels, - les dérivés maloniques et
- les imines.
Les dérivés nucléophiles azotés présentent un intérêt tout particulier dans le cadre du procédé revendiqué.
Les agents nucléophiles dont la fonction nucleophile est un anion, donne de bons résultats.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé notamment utile pour réaliser des réactions d'échanges entre le fluor et les halogènes du nombre atomique plus élevé, présents sur le substrat aromatique, et notamment les réactions d'échanges entre le fluor et le chlore.
Les réactions d'échanges inverses, c'est-à-dire le remplacement d'un halogène par un halogène de rang plus élevé, sont également possibles. Toutefois, ce type de réaction présente un intérêt moindre et est en outre plus difficile à réaliser. Néanmoins, il est à la portée de l'homme de l'art de mettre à profit l'enseignement du présent procédé pour réaliser d'autres réactions d'échanges, et notamment ces réactions d'échanges inverses.
Dans le cas des réactions d'échanges entre le fluor et les halogènes d'un nombre atomique plus élevé, on privilégie l'emploi d'un fluorure à titre d'agent nucleophile.
Avantageusement, le fluorure est un fluorure d'un métal alcalin de nombre atomique au moins égal à celui du sodium et de préférence est un fluorure de potassium.
Le fluorure, alcalin ou alcalino-terreux est au moins partiellement présent sous la forme d'une phase solide.
En général, la réaction est menée à une température inférieure à celle retenue pour une réaction menée dans les conditions usuelles.
Bien que cela ne soit pas préféré, la réaction peut être menée en présence d'un solvant.
On peut également procéder à une récupération en continu des composés les plus volatiles au fur et à mesure de leur formation. Cette récupération peut être par exemple réalisée par distillation.
Selon un des modes possibles, le chauffage est réalisé partiellement ou totalement par micro-ondes de la présente invention ; dans ce cas il est préférable que les micro-ondes soient émises par périodes courtes (de 10 secondes à 15 mn) alternant avec des phases de refroidissement. Les durées respectives des périodes d'émission de micro-ondes et des périodes de refroidissement sont choisies de manière à ce que la température à la fin de chaque période d'émission de micro- ondes demeure inférieure à une température initiale fixée et qui est en général inférieure à celle de la résistance des ingrédients du mélange réactionnel.
Il est également possible de réaliser un tel chauffage selon un mode opératoire dans lequel le mélange réactionnel est soumis simultanément aux micro-ondes et à un refroidissement. Selon cette variante, la puissance dégagée par les micro-ondes est alors choisie de manière à ce que, pour une température initiale fixée, généralement celle de fonctionnement, elle soit équivalente à l'énergie évacuée par le système de refroidissement et ceci à la chaleur dégagée ou absorbée par la réaction près.
Un tel procédé de chauffage actinique a par ailleurs pour avantage d'être compatible avec un mode de fonctionnement en continu. Ce mode d'utilisation permet avantageusement de s'affranchir des problèmes d'échanges thermiques susceptibles d'être engendrés lors des opérations d'ouvertures et fermetures du réacteur où sont émises les micro-ondes.
Selon ce mode de fonctionnement, les matériaux à activer sont introduits en continu via un orifice d'entrée au sein du réacteur où ils subissent une activation par micro-ondes et on évacue, en continu, dudit réacteur via un orifice de sortie, les produits activés.
Dans le cas de chauffage actinique par micro-ondes, il est préconisé d'utiliser une puissance dégagée par les micro-ondes comprise entre 1 et 50 watts par milliéquivalent de substrat aromatique. Il est également souhaitable de se plier à la contrainte selon laquelle la puissance dégagée par les micro-ondes est comprise entre 2 et 100 watts par gramme de mélange réactionnel.
Le milieu selon l'invention peut être utilisé concomitamment avec un catalyseur réputé être un catalyseur de transfert de phases, surtout quand ce catalyseur est un catalyseur de nature cationique. Il peut notamment s'agir de cations cryptés par exemple des éthers couronnes cryptant des alcalins.
Ces catalyseurs de transfert de phases peuvent être utilisés en présence ou en absence, de préférence en présence d'un cation alcalin particulièrement lourd et donc de rang atomique élevé tel que le césium et le rubidium.
La teneur en cation alcalin lorsqu'il est utilisé comme promoteur est avantageusement comprise entre 1 et 5%, de préférence entre 2 et 3% en moles de l'agent nucleophile utilisé. Ces domaines sont des domaines fermés, c'est-à-dire qu'ils comportent leurs limites.
Le réactif peut comporter à titre de promoteur des agents de transfert de phases et qui sont des oniums (cations organiques dont le nom se termine par onium). Les oniums représentent en général 1 à 10%, de préférence de 2 à 5% en moles du substrat aromatique, le contre ion est indifférent mais le plus souvent halogène.
Dans la présente description, les oniums sont définis comme des composés choisis dans le groupe des cations formés par les colonnes VB et VIB tels que définis dans le tableau de la classification périodique des éléments publiés au supplément au Bulletin de la Société Chimique de France en janvier 1966, avec respectivement quatre (colonne VB) et (colonne VIB) ou trois chaînes hydrocarbonées. Ces agents de transferts de phase sont usuellement utilisés lorsque le mélange réactionnel comporte au moins deux phases condensées (rappelons que «phase condensée» recouvre les phases liquides et solides) dans la présente invention ces agents présentent beaucoup moins d'intérêt, les phosphoniums étant, pour un grand nombre d'entre eux, considérés comme des agents de transfert de phase.
Parmi les oniums, les préférés sont les tétraalcoylammoniums de 4 à 28 atomes de carbone, de préférence de 4 à 16 atomes de carbone. Le tetraaicoyiammonium est en général du tetramethylammonium. Il convient toutefois de signaler que l'intérêt de tels composés dans le milieu selon la présente invention présente moins d'intérêt que dans la technique usuelle.
Selon l'invention les solvants aprotiques polaires sont ceux qui présentent avantageusement un moment dipolaire significatif et un nombre donneur relativement élevé. Ainsi, sa constante diélectrique relative epsilon est avantageusement au moins égale à environ 10, de préférence l'epsilon est inférieure ou égale à 100 et supérieure ou égale à 25 et son indice donneur compris entre 10 et 50, ledit indice donneur étant le ΔH (variation d'enthalpie) exprimé en kilocalorie de l'association dudit solvant aprotique dipolaire avec le pentachlorure d'antimoine. Selon la présente invention ces solvants jouent un rôle de tiers solvant mais leur présence est nuisible à la cinétique de la réaction, aussi leur proportion doit être limitée aux valeurs spécifiées ci-dessus.
D'une manière générale, il est connu qu'une granulométrie fine a une influence sur la cinétique. Ainsi, il est souhaitable que ledit solide en suspension présente une granulométrie telle que son d90 (défini en tant que la maille laissant passer 90% en masse du solide) est au plus égal à 100 μm, avantageusement au plus égal à 50 μm, de préférence au plus égal à 200 μm. La limite inférieure est avantageusement caractérisée par le fait que le dι0 dudit solide en suspension est au moins égal à 0,1 μm, de préférence au moins égal à 1 μm.
En général, le rapport entre ledit agent nucleophile, de préférence le fluorure alcalin, et ledit substrat est compris entre 1 et 1 ,5, de préférence aux alentours de 5/4 par rapport à la stœchiométrie de l'échange. Le taux en masse en matières solides présentes dans le milieu réactionnel est avantageusement au moins égal à 1/5, avantageusement 1/4, de préférence 1/3.
L'agitation est avantageusement menée de manière qu'au moins 80%, de préférence au moins 90%, des solides, soit maintenu en suspension par l'agitation.
Selon la présente invention, la réaction est avantageusement menée à une température allant d'environ 150 à environ 250°C. Dans la présente description le terme "environ" est employé pour mettre en exergue le fait que les valeurs qui le suivent correspondent à des arrondis mathématiques et notamment que, en l'absence de virgule, lorsque le ou les chiffres les plus à droite d'un nombre sont des zéros, ces zéros sont des zéros de position et non des chiffres significatifs, sauf bien entendu s'il en est précisé autrement.
Il convient toutefois de souligner que lorsque la température augmente, la cinétique augmente mais que la sélectivité diminue.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
I. Echange SNAr
Dans un ballon de 5 ml surmonté d'un réfrigérant à roue, on ajoute 3 équivalents de KF et 0,4 équivalent de chlorure de tetramethylammonium dans un solvant ionique, à savoir le méthylbutylimidazolinium, c'est-à-dire ou R1 est méthyle et/ou R6 est butyle. Le coanion est le PF6-. Le tout est séché à 100°C sous vide de la pompe à palette (10" mm de mercure) et sous agitation magnétique pendant 3 h. On addition un équivalent du substrat et l'on chauffe 24 h à 150°C. Ensuite, on refroidit à l'ambiante puis on extrait le milieu réactionnel trois fois avec 3 ml d'éther éthylique. On réalise un dosage de cette solution en chromatographie en phase vapeur, puis on effectue un contrôle RMN sur l'isotope 19 du fluor pour identifier les produits de la réaction.
Exemple 1
Substrat parachloronitrobenzène
La manipulation a été réalisée sur, d'une part, du fluorure de potassium du commerce, et d'autre part, sur du KF ultrasec obtenu par atomisation à plus de 300° d'une solution aqueuse de fluorure de potassium. Dans le cas du fluorure du commerce, on obtient 60 % du produit fluoré et 40 % du produit de départ dans les mêmes utilisations de fluorure de potassium atomisé améliorent légèrement les résultats.
Exemple 2
Action sur le trichloronitrobenzène
On reprend le mode opératoire général en changeant les quantités de KF et de chlorure de tetramethylammonium, on utilise ici 2 équivalents de KF,
I équivalent de chlorure de tetramethylammonium, on récupère 18 % du produit de départ, 35 % du mono substitué en ortho, 6 % du mono substitué en para et 31 % du difluore. Des comparaisons en faisant baisser la proportion d'agent de transfert de phase montrent que celui-ci a relativement peu d'importance.
Exemple 3 : Comparaison entre différents solvants ioniques La comparaison est faite entre :
• le butylméthylimidazolinium, ci-après désigné par Bmim avec comme coanion
• le N-octylméthylimidazolinium C8 linéaire, ce cation sera désigné ultérieurement par Camim avec comme coanion BF4 ";
• le butyldiméthylimidazolinium ci-après désigné par Bdim avec comme coanion BF4 " ;
• l'éthylméthylimidazolinium ci-après désigné par Emim et sous forme de bromure ;
• et le sulfolane qui représente l'état antérieur de la technique.
II est à noter que lorsqu'il y a deux substituants sur l'imidazole, ces deux substituants sont situés sur chacun des azotes. Quand il y a un troisième substituant, il est substitué sur le carbone situé entre les deux azotes, et correspond dans la nomenclature de la présente description, à R5.
Figure imgf000037_0001
EmimBr
M.P. 79-81 °C ; soluble dans l'eau, soluble dans CH2CI2, insoluble dans Et20.
Comparaison avec BmimPFβ, C8mimBF4, BdmimPF6 et le sulfolane.
CCI,
Autres
Figure imgf000037_0002
BmimPF6 94% 5% 0% 0% 1%
BdimPF6 38% 7% 0% 35% 20%
C8mimBF4 82% 3% 0% 2% 13%
EmimBr 21% 63% 5% 0% 11% sulfolane 8% 5% 0% 86% 1% (par CPV)
La réactivité beaucoup plus élevée dans le solvant EmimBr est encore mieux illustrée avec la comparaison suivante :
CCI, CF2CI CF., CCI,
Autres
Figure imgf000037_0003
après 20 min.
BmimPF6 10% 0% 0% 90% 0%
EmimBr 62% 17% 0% 1% 20%
(par CPV)
Exemple 4
Sélectivité vis-à-vis du composé monofluoré Il s'agissait de savoir si le solvant le plus efficace du point de vue de la cinétique pouvait permettre d'obtenir une bonne sélectivité pour obtenir un composé monofluoré et ce notamment en utilisant une quantité réduite de fluorure de potassium.
Réaction avec 1 seul équivalent de KF
I Autres
Figure imgf000038_0001
Après 70 min BmimPF6 35% 2% 0% 62% 1%
Après 5 min. EmimBr 41% 2% 0% 34% 23% Ό
Après 20 min. EmimBr 54% 2% 0% 26% 18%
Après 300min. EmimBr 42% 8% 0% 24% 26%
(par CPV)
Comme dans le solvant BmimPFβ, avec 1 équivalent de KF. la réaction bloque.
Pour EmimBr le maximum est atteint après 20 min.; après 6h de réaction on constate que la consommation de trichlorotoluene a peu évolué. Par rapport au solvant BmimPFβ on constate que la consommation du produit de départ est nettement plus élevée.
- Influence de la température.
CCI3 ccι3 Autres
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
Après 300 min BmimPF6 2% 0% 0% 97% 1%
Après 90 min. EmimBr 78% 3% 0% 14% 5%
(par CPV) Exemple 5
Synthèse du composé difluore
Autres
Figure imgf000039_0001
Après 10 min EmimBr 30% 57% 4% 1% 8% Ό
Après 200 min. EmimBr 4% 77% 12% 0% 7% Ό
(par CPV)
Au vu de ces résultats, on s'aperçoit qu'il est possible d'accéder sélectivement aux composés monofluorés et difluores. L'accès au composé trifluore est également possible.
On s'aperçoit que pour la réaction de fluoration étudiée on peut déterminer à ce stade 3 types de solvants :
- Solvant très réactif : EmimBr
- Solvant réactif : EmimPFβ>BmimPFβ, BmimBF4 >C8mimPFβ, C8mimBF4
- Solvant un peu moins réactif : BmimCI, BmimTf2N
L'anion et la longueur de la chaîne alcoyle ont une influence sur le résultat. En allongeant la chaîne alcoyle (augmentation du caractère hydrophobe) on diminue la réactivité.
Exemple 6
Propriétés de différents imidazoliniums testés
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
s=soluble ins≈insoluble
Exemple 7
Etude de différents solvants ioniques dans la monofluoration du phénylchloroforme
Figure imgf000041_0001
BmimPF6 C8mimBF4 BdimPF6
Préparation des solvants ioniques
Exemple 7a
Préparation des solvants ioniques
Diverses procédures on été décrites dans la littérature pour la synthèse de solvants ioniques. En ce qui concerne les solvants ioniques possédant un cation imidazole la synthèse commence par la formation de l'halogenure, par condensation de l'imidazole et de l'halogenoalcane correspondant (Schéma 2).
Figure imgf000041_0002
Schéma 2
La seconde partie de la synthèse consiste à échanger l'ion chlorure par l'anion souhaité; 3 méthodes ont été décrites dans la littérature:
- par réaction avec l'acide correspondant (ex: HPF6); Problème: présence d'acide dans le solvant ionique final.
- par réaction avec le sel de sodium correspondant (ex: NaBF4); Problème: la réaction est souvent incomplète et CnmimCI est miscible dans CnmimA.
- par réaction avec le sel d'argent correspondant (ex: Ag BF4)
Problème: cette méthode est limitée de par le prix des sels d'argent utilisés (ex: AgBF45g/514 frs Aldrich). La méthode utilisant la solution acide a l'avantage d'être une réaction complète et les traces d'acides peuvent être éliminées si l'on prend soin de laver le solvant ionique formé à l'eau jusqu'à pH neutre. Si le solvant est stocké durant une longue période, il n'est pas inutile de le relaver à l'eau avant utilisation.
Il a été montré qu'une filtration sur gel de silice et un lavage au carbonate de sodium permet d'atteindre une meilleure pureté en particulier dans le cas ou la réaction d'échange de l'anion a été faite en utilisant le sel de sodium.
Pour notre étude nous avons synthétisé nos solvants en utilisant l'échange d'anion par une solution acide de HPF6 ou HBF4 comme décrit ci-dessous.
Procédure pour bmimPF6 (1-n-butyl-3-methylimidazolinium hexafluorophosphate)
Le 1-méthyl-1 /-/-imidazole (15 ml, 0,18 mmol) et le 1 -chlorobutane (19 ml, 0,18 mmol) ont été agités à 70 °C à reflux pendant 72 h. Le liquide résultant a été laissé refroidir à la température ambiante puis lavé avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les traces résiduelles de l'acétate d'éthyle ont été éliminées par tirage sous vide suivi par une dilution du liquide visqueux dans l'eau (100 ml). L'acide hexafluorophosphorique (30 ml d'une solution à 60 % dans l'eau, 0,2 mol) a été ajouté à l'émulsion résultante avec précaution pour éviter un dégagement violent de température, puis le mélange a été agité toute la nuit. Les deux phases ont été séparées et le liquide ionique a été lavé avec des aliquots d'eau (30 ml) jusqu'à ce que cette eau de lavage ne soit plus acide. Le mélange a alors été chauffé sous vide à 70 °C pour éliminer les traces d'eau et obtenir le liquide ionique BmimPFβ (47 g, rendement de 92 %). Enfin, un passage sur gel de silice du liquide ionique BmimPFβ dissous dans du dichlorométhane (50 ml) suivi par plusieurs lavages du gel de silice avec du dichlorométhane (5 x 20 ml) a permis d'obtenir le BmimPF6 incolore (39 g, 76 % de rendement).
Les autres solvants ioniques C8mimBF4 et BdimPF6 ont été préparé en suivant cette méthode en utilisant les produits de départs correspondants. Tous ont été analysés par RMN du fluor, du proton, du carbone et du phosphore (pour les anions PF6). Exemple 7b
Réactivité des différents solvants ioniques
Dans BmimPF6
CFCIo CF2CI OCIa autres
Figure imgf000043_0001
1 mmol 94% 5% 0% 1% (par CPV) 10 mmol 94% 5% 0% 1% (par CPV)
Schéma 3
La réaction de monofluoration est totale en utilisant 2 équivalents de fluorure de potassium, après 6h. à 150 °C. En début de réaction, le solvant ionique se colore en rouge, et cette coloration persiste même après lavage à l'eau et à l'éther mais la RMN du proton indique que le solvant est propre.
Influence du catalyseur
Le chlorure de tetramethylammonium a été utilisé dans des études préliminaires pour catalyser cette réaction. Cependant, dans les conditions décrites ici, pour la réaction de monofluoration, le catalyseur n'a pas d'influence sur la cinétique de la réaction comme il est possible de le voir en comparant les courbes suivantes (Graphique 1):
Figure imgf000044_0001
15 40 120 150 1S5 225 295 3β0
Temps (minutes)
Graphique 1
Quantité de KF
Avec 1 ,5 équivalent de KFrrι la réaction ralentit : 70 % de PhCFCI2 et 30 % de PhCC (Graphique 2).
Avec 1.5 eq. de KF, rh
Figure imgf000044_0002
Graphique 2
Dans les même conditions, avec 1 équivalent de KFrh la réaction ralentit 34 % de PhCFCI2 et 66 % de PhCCI3 (Graphique 3).
Avec 1 éq. de KFrh
Figure imgf000045_0001
Temps (minutes)
Graphique 3
Exemple 8
Recyclage du solvant BmimPFβ
La procédure utilisée pour chaque réaction est la suivante :
Une suspension de 116 mg (2 mmol) de fluorure de potassium dans 2 ml d'hexafluorophosphate de butylimidazolinium a été agitée pendant 1 h à 100°C sous un vide de 0,1 mm de mercure.
Après remplacement du vide par de l'azote, on porte à 150°C, puis on introduit 142 μl de phénylchloroforme (1 mmol) ont été ajoutés, et le mélange réactionnel a été chauffé à 150°C pendant 6 h. Les matières organiques ont été extraites trois fois avec 3 ml d'éther diéthylique. Le liquide ionique fut lavé trois fois avec 3 ml d'eau froide. Le liquide ionique a alors été à nouveau chauffé à 100°C pendant 1 h sous vide avant réutilisation comme précédemment. Exemple 9 : Essais comparatifs de l'influence de la teneur en sels fondus sur l'avancement de la réaction
Mode opératoire :
Dans un tube de 60 ml sont introduits :
- le 1 ,3,5-trichlorobenzène : 0,5 g (2,8 mmol)
- le sulfolane 0,2 g
- KF (atomisé) : 0,51 g (3,1 équivalents molaires/TCB)
- Bu4PBr : quantité variable selon l'essai voir tableau.
Les tubes sont fermés par un septum et un bouchon à vis, puis chauffés sous agitation durant 3 heures à 230°C. Après retour à température ambiante, les composés organiques sont solubilisés dans du dichlorométhane, et analysées par CPG.
Figure imgf000046_0001
Les valeurs avec taux de transformation élevé en di et surtout en trifluore sont sous évaluées, en raison de la volatilité de ces composés ce qui conduit d'une part à une perte des produits formés et d'autre part à un temps de séjours des volatils plus faible. Ces éléments rendent l'effet non linéaire du Bu4PBr encore plus indiscutable. % d'échange CI/F
• Sériel
Figure imgf000047_0001
équivalents Bu4PBr
Lequel effet non linéaire apparaît aussi nettement lorsque les mesures sont présentées de la manière suivante :
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
0,51 0,77 1,03 rapport molaire entre phosphonium et substrat
La forme en S des courbes ci dessus montre que l'effet des phosphoniums n'est pas linéaire et que l'effet du phosphonium à des rapports élevés n'est pas réductible à celui des faibles rapports. A partir d'un rapport de l'ordre de % et surtout d'un tiers l'augmentation de la conversion devient considérable.
Exemple 10 : essai en réacteur parfaitement agité
Dans un réacteur de 500 ml sont introduits
• TCB 61.5 g (0.34 mol)
• KF 65.1 g (0.36 mol, 3,3 équiv/TCB)
• Bu4PBr 154.4 g (0.166 mol, 1 ,34 équiv/TCB).
Le mélange est chauffé à 120°C, mis sous agitation (suspension homogène), puis chauffé à 190-210°C durant 4 heures. Les composés volatils formés au cours de la réaction sont distillés en continu.
Puis le chauffage est coupé, le réacteur est mis sous vide partiel (150-
200 mbar), afin de distiller le TCB et le FDCB.
Somme des distillats récupérés : m = 48.4 g
Bilan organique aromatique analyse CPG :
Figure imgf000049_0002
Exemple 11 : réaction du 1 ,3-dichlorobenzèπe
Figure imgf000050_0001
DCB CFB DFB
Mode opératoire :
Dans un réacteur parfaitement agité de 200 mL muni d'un thermomètre et d'un dispositif de distillation, on introduit dans l'ordre :
- KF : 12,50 g (2,11 équivalents /.1,3-dichlorobenzène)
- Bu4PCI : 90,07 g (3,00 équivalents /1 ,3-dichlorobenzène
- 1 ,3-dichlorobenzène : 14,99 g
Milieu réactionnel est chauffé durant environ 3 heures, à 210-220°C sous un léger reflux.
On distille sous pression atmosphérique une première fraction (1), puis on effectue une distillation sous vide partiel (jusqu'à 33 mbar, 220°C dans la masse réactionnelle) conduisant à la fraction (2).
Les fractions 1 et 2 sont rassemblées et analysées en HPLC.
Résultats :
Taux de transformation du DCB = 74,7 %
Rendement du CFB = 55,3 % Rendement du DFB = 5,7 %
Exemple 12 :réaction du 1 ,2,4-trichlorobenzène :
Figure imgf000050_0002
124TQ s DCFB CDFB Mode opératoire :
Dans un réacteur parfaitement agité de 200 mL muni d'un thermomètre et d'un dispositif de distillation, on introduit dans l'ordre :
- KF : 13,8 g (1 ,5 équivalents ./124TCB)
- Bu4PCI : 47 g (1 équivalent /124TCB
- 1 ,2,4-trichlorobeznène : 29,8 g
Milieu réactionnel est chauffé durant environ 3 heures, à 205-215°C sous un léger reflux.
On distille sous pression atmosphérique une première fraction (1), puis on effectue une distillation sous vide partiel (jusqu'à 280 mbar, 220°C dans la masse réactionnelle) conduisant à la fraction (2).
Les fractions 1 et 2 sont rassemblées et analysées en HPLC.
Résultats :
Taux de transformation du 124TCB = 80,4 %
Rendement du DCFB = 45,2 % Rendement du CDFB = 5,5 %

Claims

REVENDICATION
1 . composition utile comme milieu réactionnel caractérisé par le fait qu'elle comporte au moins un composé ionique dont le cation est de formule générale G :
Figure imgf000052_0001
où Ri, R2, R3, et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux hydrocarbonés monovalents ; où n est choisi parmi les valeurs zéro et un ; où A est un atome métalloïde de la colonne VB (colonne de l'azote) (la classification périodique des éléments utilisée dans la présente demande est celle du supplément au Bulletin de la Société Chimique de France, janvier 1966, n° 1) ; où E est un groupe divalent porteur d'au moins une double liaison conjuguée avec la double liaison E=A et/ou d'un autre atome métalloïde porteur d'au moins un doublet, lequel est conjugué directement ou indirectement avec la double liaison E=A, avantageusement d'un métalloïde de la colonne VB dont le doublet est conjugué directement ou indirectement avec la double liaison E=A.
2 . composition selon la revendication 1 , caractérisée par le fait qu'elle comporte comme co-anion un anion choisi parmi les halogénures et leurs mélanges.
3 . composition selon les revendications 1 et 2, caractérisée par le fait qu'elle comporte en outre un nucleophile anionique dont le pKa de l'acide associé est au plus égal 5, avantageusement à 4.
4. composition selon les revendications 1 à 3, caractérisée par le fait qu'elle comporte des ion fluorures.
5. composition selon les revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que la somme des ions bromure et des ions chlorure est au moins égale à a fois la quantité de cation de formule G (exprimée en équivalent).
6. composition selon les revendications 1 à 5, caractérisée par le fait qu'elle est aprotique et par le fait qu'il présente un rapport massique entre l'eau et le sel dont le cation répond à la formule G au plus égal à 200 ppm, de préférence à 100 ppm.
7. Composition selon les revendications 1 à 6, caractérisée par le fait qu'elle comporte, hors le substrat, dans une phase liquide pour addition successive ou simultanée : a) un composé ionique dont le cation est de formule générale G , avantageusement un phosphonium quaternaire, ou un mélange de phosphoniums quaternaires, comportant au moins 4 atomes de carbone ; b) un co-anion ; c) un substituant nucleophile, éventuellement sous forme de sel ; d) des tiers composants ; caractérisée par le fait que lorsque (d) comporte un éventuel solvant polaire, ce dernier est présent en quantité telle que le rapport massique entre la somme des solvants polaires et la somme des sels de phosphonium ([S.P.]/[P+]), c'est-à-dire [S.P.]/(a+b), soit au plus égale à 1 , avantageusement à V∑, de préférence à 1/5 et par le fait que la somme de (a)+(b)+(c)+(d) représente 100% de ladite phase liquide.
8. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle, caractérisée par le fait que, hors substrat, le rapport massique entre le composant (d) d'une part, et les composants (a)+(b)+(c) d'autre part, est au plus égal à 1 , avantageusement à Va, de préférence à 1/3.
9. Composition selon les revendications 7 et 8, caractérisée par le fait qu'elle, caractérisée par le fait que, lorsque le nucleophile est ionique, le rapport molaire entre le composant (c) et le composant (a) est supérieur à 0,01 ;avantageusement à 0,02.
10. Composition selon les revendications 7 à 9, caractérisée par le fait que lorsque le nucleophile est ionique, une partie au moins du co-anion est formée dudit nucleophile.
11. Composition selon les revendications 7 à 10, caractérisée par le fait que le nucleophile est ionique, et que le rapport molaire (ou en équivalents lorsque les composants sont polyfonctionnels) entre le composant (c) et le composant (a) est supérieur à 0,5;avantageusement à 0,7.
12. Composition selon les revendications 7 à 11 , caractérisée par le fait que ladite composition comporte en outre une phase solide.
13. Composition selon les revendications 7 à 12, caractérisée par le fait que ladite phase solide comporte au moins un sel formé d'un cation minéral et de l'anion correspondant audit nucleophile et/ou du groupe partant de ladite substitution nucleophile.
14. Composition selon les revendications 7 à 13, caractérisée par le fait que ledit substituant nucleophile est présent dans la phase liquide sous forme de sel de cation minéral et par le fait que le rapport molaire (ou en équivalent) entre ledit cation minéral dissous et le composant (a) (CM/JP^) est au moins égal à 1/100, avantageusement à 1/20.
15. Composition selon les revendications 7 à 14, caractérisée par le fait que ledit nucleophile est l'ion fluorure, avantageusement sous la forme d'un sel alcalin.
16. Utilisation des compositions selon les revendications 1 à15, caractérisée par le fait que pour réaliser une réaction de SN2 ou de SNAr.
17. Utilisation selon la revendication 16 pour réaliser une réaction de SN2 dont le nucleophile est un anion dont le pKa de l'acide associé est au plus égal à 5, avantageusement à 4.
18. Utilisation selon les revendications 16 et 17, caractérisé par le fait que le substrat est une molécule porteuse d'un atome de carbone sp3 lui-même porteur de deux halogènes dont l'un au moins constitue un groupe partant.
19. Utilisation selon les revendications 16 à 18, caractérisé par le fait que le nucleophile est un fluorure.
20. Utilisation selon les revendications 16 à 19, caractérisé par le fait que l'on utilise comme milieu réactionnel dans une réaction de substitution nucleophile, avantageusement aromatique, au moins un sel de phosphonium, comportant au moins 4 atomes de carbone.
21. Utilisation selon les revendications 16 à 20, caractérisé par le fait que ledit milieu réactionnel présente un rapport massique entre la somme des solvants polaires et la somme des sels de phosphonium ([S.P.]/[P+]) au plus égal à1 , avantageusement à Va, de préférence à 1/5.
22. Utilisation selon les revendications 16 à 21 , caractérisé par le fait que ledit phosphonium répond à la formule (I) :
Figure imgf000055_0001
a, où Ri, R2, R3, et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux hydrocarbonés.
23. Utilisation selon les revendications 16 à 22, caractérisé par le fait que lesdits radicaux hydrocarbonés Ri, R2, R3, et R4, sont choisis parmi :
Φ les alcoyles, les aryles éventuellement substitués, les groupes amino et imino, avantageusement ceux dont l'azote lié à un phosphore ne porte pas d'hydrogène, les hydrocarbyloxyles.
24. Utilisation selon les revendications 16 à 23, caractérisé par le fait qu'au moins l'une des chaînes carbonées portées par le phosphonium est de nature aliphatique, c'est-à-dire que le carbone assurant le lien avec l'atome de phosphore est d'hybridation sp3.
25. Utilisation selon les revendications 16 à 24, caractérisé par le fait qu'au moins deux, avantageusement trois, des chaînes carbonées portées par le phosphonium sont de nature aliphatique.
26. Utilisation selon les revendications 16 à 25, caractérisé par le fait que les quatre chaînes carbonées portées par le phosphonium sont de nature aliphatique.
27. Utilisation selon les revendications 16 à 26, caractérisé par le fait que le nombre total de carbone des phosphoniums de formule I est au plus égal à 50, avantageusement à 35, de préférence à 25.
28. Utilisation selon les revendications 16 à 27, caractérisé par le fait que lorsqu'il(s) est (sont) au moins partiellement aliphatique(s), le(s) phosphonium(s) de formule I présente(nt) un nombre total de carbone au plus égal à 30, avantageusement à 25, de préférence à 20.
29. Utilisation selon les revendications 16 à 28, caractérisé par le fait que caractérisée par le fait qu'au moins deux, avantageusement trois, des chaînes carbonées portées par le phosphonium sont de nature aliphatique et que le nombre total de carbone des phosphoniums de formule I est au plus égal à 25, de préférence à 20.
30. Utilisation selon les revendications 16 à 29, caractérisé par le fait que le sel de phosphonium répond la formule (I')
Figure imgf000056_0001
R3 où X" représente un anion (ou un mélange d'anion) assurant la neutralité électrique, avantageusement un anion monochargé.
31. Utilisation selon la revendication 30, caractérisé par le fait que lorsque le nucleophile est anionique X", ou l'un des anions qu'il représente est le, ou l'un des, nucléophile(s) de ladite substitution nucleophile.
32. Utilisation selon la revendication 30, caractérisé par le fait que X" est au plus aussi nucleophile que le nucleophile, avantageusement moins.
33. Utilisation selon les revendications 30 à 32, caractérisé par le fait que X" est un anion tel que XH soit au moins aussi acide que l'acide acétique, avantageusement que la seconde acidité de l'acide sulfurique.
34. Utilisation selon les revendications 30 à 33, caractérisé par le fait que X" est choisi parmi les halogènes.
35. Procédé de substitution nucleophile caractérisé par le fait que l'on met en contact un substrat de formule générale (III)
Ar-Ξ (III) où Ar est un radical aromatique dans lequel le noyau porteur de Ξ est appauvri en électrons, soit parce qu'il comporte au moins un hétéroatome dans son cycle, soit parce que la somme des σp de ses substituants, hors le Ξ considéré, est au moins égale à 0,2, avantageusement à 0,4, de préférence à 0,5, et
Φ où Ξ est un groupe partant avantageusement sous la forme d'un anion Ξ" ; avec une composition selon les revendicationsl à 34.
36. Procédé selon la revendication 35, caractérisé par le fait que Ar est porteur d'au moins 1 autre groupe partant que Ξ.
37. Procédé selon les revendications 35 et 36, caractérisé par le fait que la somme des σp (constante de Hammett) des substituants de Ar, hors le Ξ, est au plus égale à 1 , avantageusement à 0,8, de préférence à 0,6.
38. Procédé selon les revendications 35 à 37, caractérisé par le fait que Ar est tel que le noyau aromatique porteur de Ξ est un noyau à 6 chaînons dont les groupes électro-attracteurs sont des groupes électro-attacteurs par effet inducteur et non mésomère.
39. Procédé selon les revendications 35 à 38, caractérisé par le fait que Ar est tel que le noyau aromatique porteur de Ξ est un noyau à 6 chaînons dont les groupes électro-attracteurs sont des halogènes, avantageusement chlore et fluor.
40. Procédé selon les revendications 35 à 39, caractérisé par le fait que Ar est tel que le noyau aromatique porteur de Ξ est un noyau à 6 chaînons dont le, ou au moins un des groupes électro-attracteurs, est en position meta par rapport à Ξ, et est avantageusement un chlore et/ou un fluor.
41. Procédé selon les revendications 35 à 40, caractérisé par le fait que Ξ est un pseudo-halogène, un chlore ou un brome, avantageusement un chlore.
42. Procédé selon les revendications 35 à 41 , caractérisé par le fait que le nucleophile est un ion fluorure.
43. Procédé de substitution nucleophile SN2 caractérisé par le fait que l'on met en contact un substrat de formule générale
R-CX'X",-X" où R est choisi parmi les restes hydrocarbonés, notamment aryle ou alcoyle, les halogènes, les groupes électro-attracteurs ; avec X' choisi parmi les halogènes de préférence le chlore ; avec X1" choisi parmi les halogènes, de préférence le chlore ; avec bien entendu la condition que R, X et X' ne peuvent être simultanément fluor, et que l'un d'entre eux représente au moins un halogène plus lourd que le fluor à échanger avec le fluor, de préférence le chlore ; avec X" choisi parmi les restes hydrocarbonés avec une composition selon les revendicationsl à 34.
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