WO2000058240A1 - Procede d'activation de substrats aromatiques par micro-ondes - Google Patents

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WO2000058240A1
WO2000058240A1 PCT/FR2000/000828 FR0000828W WO0058240A1 WO 2000058240 A1 WO2000058240 A1 WO 2000058240A1 FR 0000828 W FR0000828 W FR 0000828W WO 0058240 A1 WO0058240 A1 WO 0058240A1
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microwaves
reaction
aromatic
group
chosen
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PCT/FR2000/000828
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Inventor
Laurent Saint-Jalmes
Edith Lecomte-Norrant
Nathalie Laurain
Original Assignee
Rhodia Chimie
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B37/00—Reactions without formation or introduction of functional groups containing hetero atoms, involving either the formation of a carbon-to-carbon bond between two carbon atoms not directly linked already or the disconnection of two directly linked carbon atoms
    • C07B37/04—Substitution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B39/00—Halogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups

Definitions

  • PROCESS FOR ACTIVATION OF AROMATIC SUBSTRATES BY MICROWAVE PROCESS FOR ACTIVATION OF AROMATIC SUBSTRATES BY MICROWAVE.
  • the present invention relates to a new method for producing nucleophilic substitutions of SNAr type and in particular useful for carrying out exchanges between fluorine and halogen (s) of higher rank on an aromatic substrate.
  • the invention relates more particularly to aromatic nucleophilic substitution reactions involving the following reaction scheme:
  • This type of reaction is particularly advantageous for obtaining halogenated aromatic derivatives.
  • the generally selected leaving group is a nitro group, preferably a pseudohalogen or more preferably a halogen atom.
  • pseudohalogen is intended to denote a group the departure of which leads to an oxygenated anion, the anionic charge being carried by the chalcogen atom and the acidity of which, expressed by the Hammett constant, is at least equal to that of the acetic acid, advantageously at the second acidity of sulfuric acid and preferably that of trifluoroacetic acid.
  • sulfinic and sulphonic acids perhalogenated on the sulfur-bearing carbon as well as perfluorinated carboxylic acids at ⁇ of the carboxylic function.
  • the leaving group is a nitro group
  • the latter is generally replaced by a chlorine atom using NH 4 CI, PCI 5 , SOCI 2 , HCI, Cl 2 or CCI 4 .
  • most of these reagents require operating at high temperatures and the mechanism does not always turn out to be a nucleophilic substitution.
  • the departure of the nitro group leads to the formation of oxygenated nitrogen derivatives which are particularly aggressive with respect to the substrate.
  • Application WO 97/41083 proposes a process for substituting with a fluorine atom, a primary amino group present either on an aromatic or an amino acid, the reaction being activated by ultrasound or microwave.
  • the only microwave tests are for amino acids.
  • the reaction of a diazonium salt with a fluorine is not necessarily comparable to a nucleophilic substitution of SNAr type. This type of reaction does not fall within the scope of the invention.
  • the variant involving the substitution of a halogen atom present on an aromatic nucleus by another halogen atom it generally requires at least partial deactivation of said nucleus.
  • the aryl radical to be transformed is preferably depleted in electrons and has an electronic density at most equal to that of benzene, preferably at most close to that of a halobenzene.
  • This depletion may be due to the presence in the aromatic cycle of a heteroatom such as for example in pyridine, quinolein. In this particular case, the depletion is significant enough for the substitution reaction to be very easy and does not require any specific additional activation. Depletion of electrons can also be induced by electron-withdrawing substituents present on this aromatic cycle. These substituents are preferably chosen from attractor groups by inductive effect or by mesomeric effect as defined in the reference work in organic chemistry "Advanced organic chemistry” by MJ MARCH, 3rd edition, publisher Willey, 1985 (see in particular pages 17 and 238).
  • halogen-halogen exchange reactions mentioned above in fact constitute the main synthesis route for accessing the aromatic fluorinated derivatives.
  • one of the techniques most used to manufacture a fluorinated derivative consists in reacting a halogenated aromatic derivative, generally chlorinated, to exchange the halogen (s) with one or more fluorine (s). ) of mineral origin.
  • a halogenated aromatic derivative generally chlorinated
  • fluorine (s). ) of mineral origin e.g., an alkali metal fluoride is used, most often of a high atomic weight such as for example potassium, cesium or rubidium fluorides.
  • the fluoride used is potassium fluoride which constitutes a satisfactory economic compromise.
  • the invention thus relates more particularly to the activation of anionic or neutral, and preferably neutral, aromatic substrates.
  • the method does not prove to be particularly advantageous for the activation of an aromatic cationic charged substrate and of which at least one resonance formula brings said cationic charge to the level of the aromatic nucleus.
  • the subject of the present invention is a method useful for carrying out a nucleophilic substitution of SNAr type on an aromatic substrate characterized in that an aromatic substrate of general formula I is subjected
  • - A symbolizes a residue of an aromatic, mono or polycyclic motif and optionally comprising one or more heteroatom (s), or of a divalent group consisting of a chain of two or more monocyclic aromatic motifs
  • X represents a substituent capable of being exchanged by an SNAr reaction and different from a nitro or quaternary ammonium group
  • R represents one or more substituents, identical or different, at least one of which is capable of at least partially depleting said aromatic substrate,
  • - n represents 0 or an integer varying from 1 to 4,
  • - p represents an integer varying from 1 to 3 and preferably 1 or 2, with n + p representing an integer which cannot be greater than the number of carbon atoms in the ring symbolized by A and which are capable of being substituted , to the action of microwaves in an organic medium, in the presence of at least one nucleophilic agent capable of exchanging with the or at least one of the substituents X and of at least one cationic phase transfer catalyst preferably chosen from onium type compounds, cesium or rubidium cations and their mixtures.
  • n when A symbolizes an aromatic heterocycle, n can be equal to zero.
  • the compound of general formula I corresponds to the general formula la.
  • n represents an integer equal to 0 or 1 and the symbols X, R, n and p are as defined above.
  • said aromatic substrate corresponds to the general formula Ib. with X, R, m and n as defined above.
  • substituent X present on the aromatic ring it represents at least one pseudohalogen group or preferably a halogen atom chosen from chlorine, bromine and iodine.
  • pseudohalogen is intended to denote a group the departure of which leads to an oxygenated anion, the anionic charge being carried by the chalcogen atom and the acidity of which, expressed by the Hammett constant, is at least equal to that of the acetic acid, advantageously at the second acidity of sulfuric acid and preferably that of trifluoroacetic acid.
  • the nucleophilic substitution reaction being relatively facilitated when X represents an iodine atom or a fluorine atom, the claimed process is more particularly advantageous when X symbolizes a chlorine, bromine atom or a pseudohalogen.
  • group (s) R present at the aromatic nucleus they are selected so that they generally induce an electron depletion at the nucleus which is sufficient to allow activation of the substrate and stabilization of the Meisenheimer complex.
  • the aromatic substrate thus substituted has an electronic density at most equal to that of benzene and preferably at most close to that of a halobenzene.
  • This depletion may also be due to the presence in the aromatic cycle of a heteroatom such as for example in pyridine, quinolein. It is important to emphasize that this type of depletion is observed only when A symbolizes a 6-carbon cycle and the heteroatorne belongs to column V as defined in the table of the periodic classification of elements published in the supplement to the Bulletin. of the departments Chimique de France in January 1966.
  • At least one group R is an electron-withdrawing and non-leaving substituent and more preferably is different from a carbon substituent.
  • hydrocarbon-based substituent such as in particular an aldehyde function
  • this type of substituent can be at the origin of a parasitic reaction such as in the case of aldehyde, a Cannizzaro reaction.
  • R will preferably be different from an aldehyde function.
  • the substituent (s) R when they are attractors can be chosen from halogen atoms and the following groups:
  • Alk representing an alkyl group, linear or branched, advantageously at C, at C 4 .
  • the electron-withdrawing substituent (s) R are more preferably located in the ortho and / or para position with respect to the leaving group (s) X.
  • the nucleophilic agent intended to replace the leaving group (s) X at the level of the aromatic substrate it can be generated in situ during the irradiation reaction.
  • nucleophilic agent capable of being used according to the invention there may be mentioned in particular:
  • nucleophilic agents advantageously have at least either a negative charge or a hydrogen atom.
  • the nitrogen-containing nucleophilic derivatives are of particular interest within the framework of the claimed process.
  • Another object of the present invention is to provide an activation method which is in particular useful for carrying out exchange reactions between fluorine and the halogens of the higher atomic number present on the aromatic substrate, and in particular the exchange reactions between fluorine and chlorine.
  • Reverse exchange reactions that is to say the replacement of a halogen by a halogen of higher rank, are also possible.
  • this type of reaction is of less interest and is moreover more difficult to carry out. Nevertheless, it is within the reach of those skilled in the art to take advantage of the teaching of the present process. to carry out other exchange reactions, and in particular these reverse exchange reactions.
  • the fluoride is a fluoride of an alkali metal of atomic number at least equal to that of sodium and preferably is a potassium or cesium fluoride.
  • the fluoride, alkaline or alkaline earth is at least partially present in the form of a solid phase.
  • fluorides that can be used there are also complex fluorides of the KHF 2 type. However, preference will be given to the use of fluorides which do not carry a hydrogen atom.
  • the reaction is carried out at a temperature lower than that used for a conventional reaction, that is to say without the actinic activation according to the present invention.
  • the reaction is generally carried out in a solvent and, in this case, it is preferable to carry out the reaction with actinic activation at a temperature of at least 10 ° C, advantageously 20 ° C, preferably 40 ° C lower than that of the temperature limit usually accepted for said solvent used.
  • the microwaves are emitted in short periods (from 10 seconds to 15 min) alternating with cooling phases.
  • the respective durations of the microwave emission periods and the cooling periods are chosen so that the temperature at the end of each microwave emission period remains below a fixed initial temperature which is in generally lower than the strength of the ingredients in the reaction mixture.
  • the power released by the microwaves is then chosen so that, for a fixed initial temperature, generally that of operation, it is equivalent to the energy evacuated by the cooling system and this to the heat given off or absorbed by the reaction close.
  • the claimed activation method also has the advantage of being compatible with a continuous operating mode. This mode of use advantageously makes it possible to overcome the problems of heat exchange which may be generated during the opening and closing operations of the reactor where the microwaves are emitted.
  • the materials to be activated are introduced continuously via an inlet orifice within the reactor where they undergo activation by microwave and the products are continuously removed from said reactor via an outlet orifice. activated. It is also possible to continuously recover the most volatile compounds as they are formed. This recovery can for example be carried out by distillation.
  • microwaves are preferably used at a frequency of 300 MHz to 3 GHz.
  • the frequency used is generally 2.45 GHz and the associated wavelength is close to 12 cm in air, the penetration of the electromagnetic field can vary between 2 and 10 cm depending on the importance of the losses.
  • the power released by the microwaves is between 2 and 100 watts per gram of reaction mixture.
  • phase transfer catalyst This activation is especially effective when microwaves are used concomitantly with a catalyst known to be a phase transfer catalyst, especially when this catalyst is a catalyst of cationic nature.
  • the best phase transfer catalysts that can be used are generally oniums, that is to say they are organic cations whose charge is supported by a metalloid.
  • oniums mention should be made of ammoniums, phosphoniums and sulfoniums. They are preferably ammoniums.
  • phase transfer catalysts can also be either represented by or used in the presence or absence, preferably in the presence, of a particularly heavy alkaline cation and therefore of high atomic rank such as cesium and rubidium. According to one variant, when the nucleophile is an anion, this cation transfer catalyst can then also play the role of counterion of this anion.
  • Cesium fluoride is a compound illustrating very particularly this variant of the invention. It leads to completely satisfactory results.
  • phase transfer catalysts than those mentioned above can be used as soon as these phase transfer catalysts are positively charged. They may thus be encrypted cations, for example crown ethers encrypting alkalis. However, the latter are not preferred because of their cost and chemical instability.
  • the chloride ion is a good candidate for reducing the degradation of oniums during the reaction.
  • the reaction is carried out in the presence of chlorides in an amount greater than once the equivalent amount of said unstable onium.
  • a dipolar aprotic solvent is generally used, a solid phase consisting at least partially of alkaline fluorides and a cation which promotes the reaction, said cation being a heavy alkali or a cationic organic phase transfer agent.
  • the content of alkaline cation when used as a promoter is generally greater than 0.5% advantageously between 1 and 5% and preferably between 2 and 3 mol% of the nucleophilic agent used.
  • These domains are closed domains, that is to say that they have their limits.
  • the reagent can include, as promoter, phase transfer agents which are oniums (organic cations whose name ends with onium).
  • Oniums generally represent 1 to 10%, preferably 2 to 5 mol% of the aromatic substrate, the counter ion is indifferent but most often halogen.
  • the preferred reagents are tetraalkylammoniums of 4 to 28 carbon atoms, preferably of 4 to 16 carbon atoms. Tetraalkylammonium is generally tetramethylammonium.
  • the halex-type aprotic solvent advantageously has a significant dipole moment.
  • its relative dielectric constant epsilon is advantageously at least equal to around 10, preferably the epsilon is less than or equal to 100 and greater than or equal to 25.
  • the oniums are chosen from the group of cations formed by the columns VB and VIB as defined in the table of the periodic classification of the elements published in the supplement to the Bulletin of the departments Chimique de France in January 1966, with respectively four or three hydrocarbon chains .
  • said suspended solid has a particle size such that its d 90 (defined as the mesh allowing 90% by mass of the solid to pass) is at most equal to
  • the ratio between said nucleophilic agent, preferably alkaline fluoride, and said substrate is between 1 and 1.5, preferably around 5/4 relative to the stoichiometry of the exchange.
  • the mass content of solids present in the reaction medium is advantageously at least equal to 1/5, advantageously 1/4, preferably 1/3.
  • the agitation is advantageously carried out so that at least 80%, preferably at least 90% of the solids, is kept in suspension by the agitation.
  • the tests were carried out on orthonitrochlorobenzene, ONCB.
  • the KF and the ONCB are weighed beforehand in glass bottles.
  • KF and the catalyst if necessary
  • the walls of the reactor are then rinsed with the added sulfolane using a syringe.
  • the reaction medium is irradiated by microwaves and, if possible, opened at the end of irradiation. Cooling is accelerated by an ice bath.
  • the reaction mixture is entrained with dichloromethane, filtered through a frit in order to separate the solid which is washed with dichloromethane.
  • the dichloromethane is distilled from the organic phase with a rotary evaporator. The residual phase is then analyzed by HPLC.
  • reaction medium is irradiated (3 min. 300 W) without catalyst with the stoichiometries: 1 eq. ONCB, 1, 13 eq. KF, 1.05 eq. TMSO 2 .
  • the irradiation is carried out in the presence of Me 4 NCI 4% molar catalysts in a diluted or undiluted medium.
  • the microwave irradiation time is increased by accumulating sequences of 3 min at 300 W with return to ambient temperature between each sequence.
  • the reagents used are identical to those used in Example 1.
  • reaction medium is irradiated (3 min. 300W) without catalyst with the stoichiometry: 1 eq. ONCB, 1, 13 eq. KF, 1.05 eq. TMSO 2
  • the temperature value recorded at the opening of the reactor for this type of test (test A) varies from 150 to 160 ° C.

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Abstract

La présente invention a pour objet un procédé utile pour réaliser une substitution nucléophile de type SNAr sur un substrat aromatique caractérisé en ce que l'on soumet un substrat aromatique de formule générale (I) dans laquelle: A symbolise un reste d'un motif aromatique; X représente un substituant susceptible d'être échangé par une réaction SNAr; R représente un ou plusieurs substituants, capable(s) de désactiver au moins partiellement ledit substrat aromatique à l'action de micro-ondes en milieu organique et en présence d'au moins un agent nucléophile susceptible de s'échanger avec ledit substituant X et d'au moins un catalyseur de transfert de phase cationique.

Description

PROCEDE D'ACTIVATION DE SUBSTRATS AROMATIQUES PAR MICRO-ONDES.
La présente invention concerne une nouvelle méthode pour réaliser des substitutions nucleophiles de type SNAr et notamment utiles pour effectuer des échanges entre fluor et halogène(s) de rang plus élevé sur un substrat aromatique.
L'invention s'intéresse plus particulièrement aux réactions de substitution nucléophile aromatique impliquant le schéma réactionnel suivant :
- attaque d'un agent nucléophile au niveau d'un substrat aromatique avec création d'une liaison entre ledit agent nucléophile et ledit substrat, au niveau d'un carbone portant un groupe partant, de manière à former un composé intermédiaire dit intermédiaire de Meisenheimer puis
- départ dudit groupe partant. Ce type de réactions est particulièrement avantageux pour obtenir des dérivés aromatiques halogènes.
Le groupe partant généralement retenu est un groupement nitro de préférence un pseudohalogène ou plus préférentiellement un atome d'halogène. On entend désigner par pseudohalogène, un groupement dont le départ conduit à un anion oxygéné, la charge anionique étant portée par l'atome de chalcogène et dont l'acidité, exprimée par la constante de Hammett, est au moins égale à celle de l'acide acétique, avantageusement à la seconde acidité de l'acide sulfurique et de préférence à celle de l'acide trifluoroacétique.
A titre illustratif de ce type de pseudohalogènes, on peut en particulier citer les acides sulfinique et sulfonique, perhalogénés sur le carbone porteur du soufre ainsi que les acides carboxyliques perfluorés en α de la fonction carboxylique. Lorsque le groupe partant est un groupement nitro, ce dernier est généralement remplacé par un atome de chlore en utilisant NH4CI, PCI5, SOCI2, HCI, Cl2 ou CCI4. Toutefois, la plupart de ces réactifs nécessite d'opérer à des températures élevées et le mécanisme ne s'avère pas toujours être une substitution nucléophile. Par ailleurs, le départ du groupe nitro conduit à la formation de dérivés oxygénés d'azote particulièrement agressifs à l'égard du substrat.
La demande WO 97/41083 propose un procédé pour substituer par un atome de fluor, un groupement aminé primaire présent soit sur un aromatique ou un acide aminé, la réaction étant activée par ultrasons ou micro-ondes. En fait, les seuls tests menés sous micro-ondes concernent les acides aminés. Par ailleurs, la réaction d'un sel de diazonium avec un fluor n'est pas nécessairement assimilable à une substitution nucléophile de type SNAr. Ce type de réaction ne relève pas du domaine de l'invention.
En ce qui concerne la variante impliquant la substitution d'un atome d'halogène présent sur un noyau aromatique par un autre atome d'halogène, elle nécessite généralement au moins une désactivation partielle dudit noyau. A cet effet, le radical aryle à transformer est de préférence appauvri en électrons et possède une densité électronique au plus égale à celle du benzène, de préférence au plus voisine de celle d'un halobenzène.
Cet appauvrissement peut être dû à la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine, la quinoleïne. Dans ce cas particulier, l'appauvrissement est suffisamment important pour que la réaction de substitution soit très facile et ne nécessite pas d'activation annexe particulière. L'appauvrissement en électrons peut être également induit par des substituants électro- attracteurs présents sur ce cycle aromatique. Ces substituants sont de préférence choisis parmi les groupes attracteurs par effet inductif ou par effet mésomère tel que défini dans l'ouvrage de référence en chimie organique "Advanced organic chemistry" par M.J. MARCH, 3ème édition, éditeur Willey, 1985 (cf notamment pages 17 et 238). A titre illustratif de ces groupes électro-attracteurs, on peut notamment citer les groupes NO , ammoniums quaternaires, Rf et notamment CF3, CHO, CN, COY avec Y pouvant être un atome de chlore, brome, fluor ou un groupement alcoyloxyle.
Les réactions d'échanges halogène-halogène évoquées ci-dessus constituent en fait la voie de synthèse principale pour accéder aux dérivés fluorés aromatiques.
C'est ainsi que l'une des techniques les plus employées pour fabriquer un dérivé fluoré consiste à faire réagir un dérivé aromatique halogène, en général chloré, pour échanger le ou les halogène(s) avec un ou plusieurs(s) fluor(s) d'origine minérale. On utilise, en général, un fluorure de métal alcalin, le plus souvent d'un poids atomique élevé tel que par exemple les fluorures de potassium, de césium ou de rubidium. En général, le fluorure utilisé est le fluorure de potassium qui constitue un compromis économique satisfaisant.
Dans ces conditions, de nombreux procédés tels que par exemple ceux décrits dans le certificat d'addition français N°2 353 516 et dans l'article Chem. lnd.(1978)-56 ont été proposés et mis en œuvre industriellement pour obtenir des fluorures d'aryle, aryles sur lesquels sont greffés des groupements électro-attracteurs ou bien aryles naturellement pauvres en électrons, comme par exemple les noyaux pyridiniques.
Toutefois, sauf dans le cas où le substrat est particulièrement adapté à ce type de synthèse, cette technique présente des inconvénients dont les principaux sont ceux que l'on va analyser ci-après.
La réaction est lente et nécessite, en raison d'un temps de séjour élevé, des investissements importants. Cette technique, ainsi qu'on l'a déjà mentionné, est en général utilisée à des températures élevées pouvant atteindre les alentours de 250°C, c'est-à-dire dans la zone où les solvants organiques les plus stables commencent à se décomposer. Les rendements restent relativement médiocres à moins que l'on utilise des réactifs particulièrement chers comme les fluorures de métal alcalin dont la masse atomique est supérieure à celle du potassium.
Enfin, compte tenu du prix de ces métaux alcalins, leur utilisation industrielle n'est justifiable que pour des produits à haute valeur ajoutée et lorsque l'amélioration de rendement et de cinétique le justifie ce qui est rarement le cas.
De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence qu'il était possible d'activer significativement ces substitutions nucleophiles aromatiques en soumettant le substrat aromatique à transformer des micro-ondes.
L'invention vise ainsi plus particulièrement l'activation de substrats aromatiques anioniques ou neutres, et de préférence neutres. En effet, le procédé ne se révèle pas particulièrement avantageux pour l'activation d'un substrat aromatique chargé cationique et dont au moins une formule de résonance amène ladite charge cationique au niveau du noyau aromatique.
Plus précisément, la présente invention a pour objet un procédé utile pour réaliser une substitution nucléophile de type SNAr sur un substrat aromatique caractérisé en ce que l'on soumet un substrat aromatique de formule générale I
Figure imgf000006_0001
dans laquelle - A symbolise un reste d'un motif aromatique, mono ou polycyclique et comprenant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatome(s), ou d'un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs motifs aromatiques monocycliques, - X représente un substituant susceptible d'être échangé par une réaction SNAr et différent d'un groupement nitro ou ammonium quaternaire,
- R représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, dont l'un au moins est capable d'appauvrir au moins partiellement ledit substrat aromatique,
- n représente 0 ou un entier variant de 1 à 4, et
- p représente un nombre entier variant de 1 à 3 et de préférence 1 ou 2, avec n+p représentant un nombre entier ne pouvant être supérieur au nombre d'atomes de carbone du cycle symbolisé par A et qui sont susceptibles d'être substitués, à l'action de micro-ondes en milieu organique, en présence d'au moins un agent nucléophile susceptible de s'échanger avec le ou au moins l'un des substituants X et d'au moins un catalyseur de transfert de phase cationique choisi de préférence parmi les composés de type onium, les cations césium ou rubidium et leurs mélanges.
Avantageusement, lorsque A symbolise un hétérocycle aromatique, n peut être égal à zéro.
Selon une variante privilégiée de l'invention, le composé de formule générale I répond à la formule générale la.
Figure imgf000007_0001
dans laquelle m représente un nombre entier égal à 0 ou 1 et les symboles X, R, n et p sont tels que définis ci-dessus.
Plus préférentiellement, ledit substrat aromatique répond à la formule générale Ib.
Figure imgf000008_0001
avec X, R, m et n tels que définis ci-dessus.
En ce qui concerne le substituant X présent sur le cycle aromatique, il représente au moins un groupement pseudohalogène ou de préférence un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode.
On entend désigner par pseudohalogène, un groupement dont le départ conduit à un anion oxygéné, la charge anionique étant portée par l'atome de chalcogène et dont l'acidité, exprimée par la constante de Hammett, est au moins égale à celle de l'acide acétique, avantageusement à la seconde acidité de l'acide sulfurique et de préférence à celle de l'acide trifluoroacétique.
A titre illustratif de ce type de pseudohalogènes, on peut en particulier citer les acides sulfinique et sulfonique, perhalogénés sur le carbone porteur du soufre ainsi que les acides carboxyliques perfluorés en α de la fonction carboxylique.
La réaction de substitution nucléophile étant relativement facilitée lorsque X représente un atome d'iode ou un atome de fluor, le procédé revendiqué est plus particulièrement intéressant lorsque X symbolise un atome de chlore, brome ou un pseudohalogène. En ce qui concerne le ou les groupements R présent(s) au niveau du noyau aromatique, ils sont sélectionnés de manière à ce qu'ils induisent globalement un appauvrissement en électron au niveau du noyau qui soit suffisant pour permettre l'activation du substrat et la stabilisation du complexe Meisenheimer. Le substrat aromatique ainsi substitué possède une densité électronique au plus égale à celle du benzène et de préférence au plus voisine de celle d'un halobenzène.
Cet appauvrissement peut être également dû à la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine, la quinoleïne. Il est important de souligner que ce type d'appauvrissement n'est observé que lorsque A symbolise un cycle à 6 carbones et l'hétéroatorne appartient à la colonne V tel que défini dans le tableau de la classification périodique des éléments publiés au supplément au Bulletin de la Société Chimique de France en janvier 1966.
De préférence, au moins un groupement R est un substituant électroattracteur et non partant et plus préférentiellement est différent d'un substituant carboné.
La présence de substituant de nature hydrocarbonée comme notamment une fonction aldéhyde peut ainsi être contre indiquée dans la mesure où ce type de substituant peut être à l'origine de réaction parasitaire telle dans le cas de l'aldéhyde, une réaction de Cannizzaro.
En conséquence, R sera de préférence différent d'une fonction aldéhyde. Le ou les substituants R lorsqu'ils sont attracteurs peuvent être choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupements suivants :
- NO2
- SO2Alk et SO3Alk
- Rf et de préférence CF3 - CN
- COAlk, de préférence sans atome d'hydrogène en alpha de la fonction cétonique
- COOH
- COOAlk - phosphone et phosphonate avec le symbole Alk représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement en C, à C4.
Comme exemples de groupements R préférés, on peut plus particulièrement citer les atomes d'halogène et le groupement nitro. Le ou les substituants R électroattracteurs sont plus préférentiellement localisés en position ortho et/ou para par rapport au(x) groupement(s) partant(s) X. En ce qui concerne l'agent nucléophile destiné à se substituer au(x) groupement(s) partant(s) X au niveau du substrat aromatique il peut être généré in situ lors de la réaction d'irradiation.
Comme agent nucléophile susceptible d'être utilisé selon l'invention, on peut notamment citer :
- la phosphine, l'arsine, l'ammoniac,
- les phosphines portant au moins un atome d'hydrogène, arsines, aminés,
- l'eau, - les alcools et alcoolates,
- les hydrazines portant au moins un atome d'hydrogène, semi- carbazides,
- les sels d'acides faibles tels les carboxylates, thiolates, thiols, carbonates, - le cyanure,
- les dérivés maloniques et
- les imines.
Ces agents nucleophiles présentent avantageusement au moins soit une charge négative, soit un atome d'hydrogène. Les dérivés nucleophiles azotés présentent un intérêt tout particulier dans le cadre du procédé revendiqué.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé d'activation notamment utile pour réaliser des réactions d'échanges entre le fluor et les halogènes du nombre atomique plus élevé présents sur le substrat aromatique, et notamment les réactions d'échanges entre le fluor et le chlore.
Les réactions d'échanges inverses, c'est-à-dire le remplacement d'un halogène par un halogène de rang plus élevé, sont également possibles. Toutefois, ce type de réaction présente un intérêt moindre et est en outre plus difficile à réaliser. Néanmoins, il est à la portée de l'homme de l'art de mettre à profit l'enseignement du présent procédé pour réaliser d'autres réactions d'échanges, et notamment ces réactions d'échanges inverses.
Dans le cas des réactions d'échanges entre le fluor et les halogènes d'un nombre atomique plus élevé, on privilégie l'emploi d'un fluorure à titre d'agent nucléophile.
Avantageusement, le fluorure est un fluorure d'un métal alcalin de nombre atomique au moins égal à celui du sodium et de préférence est un fluorure de potassium ou de césium.
Le fluorure, alcalin ou alcalino-terreux est au moins partiellement présent sous la forme d'une phase solide.
Parmi les fluorures utilisables, figurent également les fluorures complexes de type KHF2. Toutefois, on privilégiera l'emploi de fluorures non porteurs d'atome d'hydrogène.
En général, la réaction est menée à une température inférieure à celle retenue pour une réaction conventionnelle c'est-à-dire sans l'activation actinique selon la présente invention.
La réaction est en général menée dans un solvant et, dans ce cas, il est préférable de mener la réaction sous activation actinique à une température d'au moins 10°C, avantageusement 20°C, de préférence 40°C inférieure à celle de la limite de température usuellement admise pour ledit solvant utilisé.
Selon un des modes possibles, voire préféré de la présente invention, les micro-ondes sont émises par périodes courtes (de 10 secondes à 15 min) alternant avec des phases de refroidissement. Les durées respectives des périodes d'émission de micro-ondes et des périodes de refroidissement sont choisies de manière à ce que la température à la fin de chaque période d'émission de micro-ondes demeure inférieure à une température initiale fixée et qui est en général inférieure à celle de la résistance des ingrédients du mélange réactionnel. II est également possible de réaliser l'invention selon un mode opératoire dans lequel le mélange réactionnel est soumis simultanément aux micro-ondes et à un refroidissement. Selon cette variante, la puissance dégagée par les micro-ondes est alors choisie de manière à ce que, pour une température initiale fixée, généralement celle de fonctionnement, elle soit équivalente à l'énergie évacuée par le système de refroidissement et ceci à la chaleur dégagée ou absorbée par la réaction près.
Le procédé d'activation revendiqué a par ailleurs pour avantage d'être compatible avec un mode de fonctionnement en continu. Ce mode d'utilisation permet avantageusement de s'affranchir des problèmes d'échanges thermiques susceptibles d'être générés lors des opérations d'ouvertures et fermetures du réacteur où sont émises les micro-ondes.
Selon ce mode de fonctionnement, les matériaux à activer sont introduits en continu via un orifice d'entrée au sein du réacteur où ils subissent une activation par micro-ondes et on évacue, en continu, dudit réacteur via un orifice de sortie, les produits activés. On peut également procéder à une récupération en continu des composés les plus volatils au fur et à mesure de leur formation. Cette récupération peut être par exemple réalisée par distillation.
Selon un mode privilégié de l'invention, il est préconisé d'utiliser une puissance dégagée par les micro-ondes comprise entre 1 et 50 watts par milliéquivalent de substrat aromatique. De même, les micro-ondes sont de préférence utilisées à une fréquence de 300 MHz à 3 GHz. La fréquence utilisée est généralement de 2,45 GHz et la longueur d'onde associée est voisine de 12 cm dans l'air, la pénétration du champ électromagnétique peut varier entre 2 et 10 cm suivant l'importance des pertes.
Il est également souhaitable de se plier à la contrainte selon laquelle la puissance dégagée par les micro-ondes est comprise entre 2 et 100 watts par gramme de mélange réactionnel.
Cette activation est surtout efficace lorsque les micro-ondes sont utilisées concomitamment avec un catalyseur réputé être un catalyseur de transfert de phases, surtout quand ce catalyseur est un catalyseur de nature cationique. Les meilleurs catalyseurs de transfert de phases utilisables sont en général des oniums, c'est-à-dire ce sont des cations organiques dont la charge est supportée par un métalloïde. Parmi les oniums, il convient de citer les ammoniums, les phosphoniums, les sulfoniums. Il s'agit de préférence d'ammoniums.
Ces catalyseurs de transfert de phases peuvent être également soit représentés par, soit utilisés en présence ou en absence, de préférence en présence, d'un cation alcalin particulièrement lourd et donc de rang atomique élevé tel que le césium et le rubidium. Selon une variante, lorsque le nucléophile est un anion, ce catalyseur de transfert cationique peut alors jouer également le rôle de contre-ion de cet anion.
Le fluorure de césium est un composé illustrant tout particulièrement cette variante de l'invention. Il conduit à des résultats tout à fait satisfaisants.
D'autres catalyseurs de transfert de phases que ceux évoqués précédemment peuvent être utilisés dès lors que ces catalyseurs de transfert de phases sont chargés positivement. Il peut ainsi s'agir de cations cryptés par exemple des éthers couronnes cryptant des alcalins. Toutefois, ces derniers ne sont pas préférés en raison de leur coût et de leur instabilité chimique.
Au cours de l'étude qui a mené à la présente invention, il a été montré que l'action des micro-ondes sur les oniums en présence d'une forte quantité de fluorures était extrêmement néfaste à la survie de ce catalyseur de transfert de phases.
Selon la présente invention, il a été montré que la présence d'anions moins agressifs vis-à-vis des oniums tels que, par exemple, le chlorure, permettait la stabilisation dudit onium.
Ainsi, l'on s'aperçoit, par exemple, qu'au cours d'une réaction d'échange chlore/fluor, la stabilité de l'onium croît avec l'avancement de la réaction puisque cette réaction dégage des anions chlorures. D'une manière plus générale, il est préférable de s'arranger pour que, au cours de la réaction, la présence d'un anion distinct des fluorures soit assurée en quantités supérieures à une fois, avantageusement à deux fois, de préférence à trois fois la quantité en équivalents dudit onium instable.
Ainsi qu'on l'a mentionné auparavant, l'ion chlorure est un bon candidat pour réduire la dégradation des oniums au cours de la réaction.
Selon un mode privilégié de l'invention, lorsque le catalyseur de transfert de phase est un onium instable en présence de fluorures, la réaction est menée en présence de chlorures en quantité supérieure à une fois la quantité en équivalent dudit onium instable.
Lorsqu'on utilise la présente invention pour la mise en œuvre d'une réaction d'échange chlore/fluor, on utilise en général un solvant aprotique dipolaire, une phase solide constituée au moins partiellement de fluorures alcalins et un cation promoteur de la réaction, ledit cation étant un alcalin lourd ou un agent de transfert de phases organiques cationiques.
La teneur en cation alcalin lorsqu'il est utilisé comme promoteur est en général supérieure à 0,5% avantageusement comprise entre 1 et 5 % et de préférence entre 2 et 3 % en moles de l'agent nucléophile utilisé. Ces domaines sont des domaines fermés, c'est-à-dire qu'ils comportent leurs limites.
Le réactif peut comporter à titre de promoteur des agents de transfert de phases et qui sont des oniums (cations organiques dont le nom se termine par onium). Les oniums représentent en général 1 à 10 %, de préférence de 2 à 5 % en moles du substrat aromatique, le contre ion est indifférent mais le plus souvent halogène.
Parmi les oniums, les réactifs préférés sont les tétraalcoylammoniums de 4 à 28 atomes de carbone, de préférence de 4 à 16 atomes de carbone. Le tétraalcoylammonium est en général du tétraméthylammonium.
Il convient aussi de mentionner les phosphoniums et notamment les phénylphosphoniums qui présentent l'intérêt d'être stables et relativement peu hygroscopiques, toutefois ces derniers sont relativement coûteux.
Le solvant aprotique type halex présente avantageusement un moment dipolaire significatif. Ainsi, sa constante diélectrique relative epsilon est avantageusement au moins égale à environ 10, de préférence l'epsilon est inférieur ou égale à 100 et supérieur ou égale à 25.
Il a pu être montré que les meilleurs résultats étaient obtenus lorsqu'on utilisait des solvants aprotiques dipolaires qui présentaient un indice donneur compris entre 10 et 50, ledit indice donneur étant le ΔH (variation d'enthalpie) exprimé en kilocalorie de l'association dudit solvant aprotique dipolaire avec le pentachlorure d'antimoine.
Les oniums sont choisis dans le groupe des cations formés par les colonnes VB et VIB tels que définis dans le tableau de la classification périodique des éléments publiés au supplément au Bulletin de la Société Chimique de France en janvier 1966, avec respectivement quatre ou trois chaînes hydrocarbonées.
D'une manière générale, il est connu qu'une granulométrie fine a une influence sur la cinétique. Ainsi, il est souhaitable que ledit solide en suspension présente une granulométrie telle que son d90 (défini en tant que la maille laissant passer 90 % en masse du solide) est au plus égal à
100 μm, avantageusement au plus égal à 50 μm, de préférence au plus égal à 200 μm. La limite inférieure est avantageusement caractérisée par le fait que le d10 dudit solide en suspension est au moins égal à 0,1 μm, de préférence au moins égal à 1 μm. En général, le rapport entre ledit agent nucléophile de préférence le fluorure alcalin et ledit substrat est compris entre 1 et 1 ,5, de préférence aux alentours de 5/4 par rapport à la stœchiométrie de l'échange.
Le taux en masse en matières solides présentes dans le milieu réactionnel est avantageusement au moins égal à 1/5, avantageusement 1/4, de préférence 1/3. L'agitation est avantageusement menée de manière qu'au moins 80 %, de préférence au moins 90 % des solides, soit maintenu en suspension par l'agitation.
Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de l'invention.
Exemple 1.
Les essais ont été réalisés sur l'orthonitrochlorobenzène, ONCB. Le KF et l'ONCB sont préalablement pesés dans des flacons en verre. Dans le réacteur balayé par un courant d'argon, on introduit KF (et le catalyseur si nécessaire), puis l'ONCB. Les parois du réacteur sont ensuite rincées avec le sulfolane additionné à l'aide d'une seringue. Après fermeture du réacteur, le milieu réactionnel est irradié par les micro-ondes et, si possible, ouvert dès la fin d'irradiation. Le refroidissement est accéléré par un bain de glace. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est entraîné au dichlorométhane, filtré sur fritte afin de séparer le solide qui est lavé au dichlorométhane. Le dichlorométhane est distillé de la phase organique au rotavapeur. La phase résiduelle est ensuite analysée en HPLC.
Dans un premier temps, un milieu réactionnel est irradié (3 min.300 W) sans catalyseur avec les stœchiométries : 1 éq. ONCB, 1 ,13 éq. KF, 1 ,05 éq. TMSO2.
Dans une seconde série d'essais, l'irradiation est réalisée en présence de catalyseurs Me4NCI 4 % molaires en milieu dilué ou non.
Sans indication contraire, le temps d'irradiation par les micro-ondes est augmenté par cumul de séquences de 3 min à 300 W avec retour à température ambiante entre chaque séquence.
Le tableau 1 figurant ci-après rend compte des résultats obtenus. Les résultats observés sont les suivants :
En absence de catalyseurs, la sélectivité est médiocre (RT = 10 %) (essai 1 ). En présence de Me4NCI en milieu non dilué, d'une part, la sélectivité est meilleure (RT = 75-80 %), pour un taux de transformation équivalent (essais 2a et 2b).
Pour les essais effectués en milieu plus dilué ( avec entre 3 et 4 éq. de sulfolane) (essai 4), les RR et TT sont multipliés par un facteur 1 ,5 à 2 par rapport au milieu avec 1 éq. de sulfolane. Il est possible que cet effet bénéfique de la dilution soit lié à l'absence d'agitation du milieu réactionnel. De même on note que RR et TT augmentent en fonction du temps total d'irradiation (essais 5 et 6). Le meilleur résultat est obtenu après 15 min d'irradiation avec
4,2 % molaire de Me4NCI et 3 éq. de sulfolane :
RR = 45 % TT = 56 % RT = 79 % RR(2-2'-(PhNO2)2O) < 1 %
Tableau 1
Figure imgf000018_0001
Exemple 2.
Les réactifs mis en œuvre sont identiques à ceux retenus en exemple 1.
Un milieu réactionnel est irradié (3 min.300W) sans catalyseur avec les stœechiométries : 1 éq. ONCB, 1 ,13 éq. KF, 1 ,05 éq. TMSO2 La valeur de température relevée à l'ouverture du réacteur pour ce type d'essai (essai A) varie de 150 à 160°C.
A des fins comparatives, il a été réalisé une activation thermique d'un même mélange à deux températures différentes 170°C et 230°C.
Les résultats obtenus figurent dans le tableau 2 ci-après.
Ce tableau rend également compte des résultats obtenus avec une irradiation à l'aide de micro-ondes réalisée en présence de catalyseur (essai B).
On note que l'on obtient en présence de ce catalyseur un rendement en transformation de l'ordre de 79% en 15 minutes contre 88% en 5 heures avec un chauffage classique à 170°C.
Tableau 2
Figure imgf000019_0001
Exemple N°3. Essais sur le 2-4. dichloronitrobenzène.
Les conditions utilisées avec l'ONCB (ortho) ont été appliquées sur le DNCB (dichloronitrobenzène).
Les résultats obtenus figurent dans le tableau 3 présenté ci-après. Tableau 3
Figure imgf000020_0001
Exemple N°4.
Essais sur le 2,4 dinitrochlorobenzène.
Les essais sont réalisés dans des conditions opératoires proches de celles décrites en exemple 1 mais en utilisant le CsF à la place du KF.
Les conditions opératoires ainsi que les résultats sont détaillés dans le tableau 4 ci-après.
Tableau 4
Figure imgf000021_0001
On note que sous activation micro-ondes, la cinétique est deux fois plus rapide que sous activation thermique.

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé utile pour réaliser une substitution nucléophile de type SNAr sur un substrat aromatique caractérisé en ce que l'on soumet un substrat aromatique de formule générale I
Figure imgf000022_0001
dans laquelle
- A symbolise un reste d'un motif aromatique, mono ou polycyclique et comprenant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatome(s), ou d'un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs motifs aromatiques monocycliques,
- X représente un substituant susceptible d'être échangé par une réaction SNAΓ et différent d'un groupement nitro ou ammonium quaternaire, - R représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, avec au moins l'un d'entre eux étant capable d'appauvrir au moins partiellement ledit substrat aromatique,
- n représente 0 ou un entier variant de 1 à 4, et
- p représente un nombre entier variant de 1 à 3 et de préférence 1 ou 2, avec n+p représentant un nombre entier ne pouvant être supérieur au nombre d'atomes de carbone du cycle symbolisé par A et qui sont susceptibles d'être substitués, à l'action de micro-ondes en milieu organique et en présence d'au moins un agent nucléophile susceptible de s'échanger avec le ou au moins l'un des substituants X et d'au moins un catalyseur de transfert de phase cationique.
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le substrat aromatique répond à la formule générale (la)
Figure imgf000023_0001
dans laquelle m représente un nombre entier égal à 0 ou 1 et les symboles X, R, p et n sont tels que définis en revendication 1.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit substrat répond à la formule générale Ib
Figure imgf000023_0002
avec X, R, p et n tels que définis en revendication 1.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X représente au moins un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode ou un groupement pseudohalogène.
5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X représente au moins un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore.
6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'au moins un groupement R est un substituant électroattracteur et non partant et plus préférentiellement est différent d'un substituant carboné.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R représentant un groupement électroattracteur est choisi parmi les atomes d'halogènes ou les radicaux :
- ΝO2
- SO2Alk et SO3Alk - Rf
- CN
- COAlk
- COOH - COOAlk
- phosphone et phosphonate avec le symbole Alk représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié et avantageusement en C^ à C4.
8. Procédé selon la revendication 6 ou 7 caractérisé en ce que R représente un atome de chlore et/ou un groupement nitro.
9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent nucléophile est choisi parmi : - la phosphine, l'arsine, l'ammoniac,
- les phosphines portant au moins un atome d'hydrogène, arsines, aminés,
- l'eau,
- les alcools et alcoolates, - les hydrazines portant au moins un atome d'hydrogène, semi- carbazides,
- les sels d'acides faibles tels les carboxylates, thiolates, thiols, carbonates,
- le cyanure, - les dérivés maloniques et
- les imines.
10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit agent nucléophile est un fluorure.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit fluorure est un fluorure d'un métal alcalin de nombre atomique au moins égal à celui du sodium.
12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 , caractérisé par le fait que l'on soumet ledit substrat aromatique à l'action de micro-ondes en présence d'un catalyseur de transfert de phases choisi parmi les composés de type onium cations, de césium ou rubidium et leurs mélanges.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le catalyseur de transfert de phase est un onium.
14. Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que lorsque le catalyseur de transfert de phase est un onium instable en présence de fluorures, la réaction est menée en présence d'un anion distinct des fluorures en quantité supérieure à une fois, avantageusement à 2 fois, de préférence à 3 fois la quantité en équivalent dudit onium instable.
15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que ledit substrat aromatique est soumis à une réaction d'échange entre le fluor et les halogènes de nombre plus élevé et de préférence le chlore.
16. Procédé selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé par le fait que la réaction est menée dans un solvant et à une température d'au moins 10°C, avantageusement 20°C, de préférence 40°C inférieure à celle de la limite usuellement admise pour le solvant utilisé.
17. Procédé selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé par le fait que les micro-ondes sont émises par périodes courtes alternant avec des phases de refroidissement, et en ce que les durées respectives des périodes d'émission de micro-ondes et de périodes de refroidissement sont choisies de manière à ce que la température à la fin de chaque période de micro-ondes soit inférieure à une température initialement fixée.
18. Procédé selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé par le fait que le mélange réactionnel est soumis simultanément à un refroidissement et aux micro-ondes, et en ce que la puissance dégagée par les micro-ondes est choisie de manière à ce que, pour une température initiale fixée, elle soit équivalente à l'énergie évacuée par le système de refroidissement, à la chaleur dégagée ou absorbée par la réaction près.
19. Procédé selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé par le fait que la puissance dégagée par les micro-ondes est comprise entre 1 et 50 watts par milliéquivalent de substrat aromatique.
20. Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé par le fait que la puissance dégagée par les micro-ondes est comprise entre 2 et 100 watts par gramme de mélange réactionnel.
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