CA2366453A1 - Procede d'activation de substrats aromatiques par micro-ondes - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet un procédé utile pour réaliser une substitution nucléophile de type SNAr sur un substrat aromatique caractérisé en ce que l'on soumet un substrat aromatique de formule générale (I) dans laquelle: A symbolise un reste d'un motif aromatique; X représente un substituant susceptible d'être échangé par une réaction SNAr; R représente u n ou plusieurs substituants, capable(s) de désactiver au moins partiellement ledit substrat aromatique à l'action de micro-ondes en milieu organique et e n présence d'au moins un agent nucléophile susceptible de s'échanger avec ledi t substituant X et d'au moins un catalyseur de transfert de phase cationique.< /SDOAB>
Description
PROCEDE D'ACTIVATION DE SUBSTRATS AROMATIQUES PAR MICRO-ONDES.
La présente invention concerne une nouvelle méthode pour réaliser des substitutions nucléophiles de type SNAr et notamment utiles pour effectuer des échanges entre fluor et halogènes) de rang plus élevé sur s un substrat aromatique.
L'invention s'intéresse plus particulièrement aux réactions de substitution nucléophile aromatique impliquant le schéma réactionnel suivant - attaque d'un agent nucléophile au niveau d'un substrat aromatique 1o avec création d'une liaison entre ledit agent nucléophile et ledit substrat, au niveau d'un carbone portant un groupe partant, de manière à former un composé intermédiaire dit intermédiaire de Meisenheimer puis - départ dudit groupe partant.
15 Ce type de réactions est particulièrement avantageux pour obtenir des dérivés aromatiques halogénés.
Le groupe partant généralement retenu est un groupement nitro de préférence un pseudohalogène ou plus préférentiellement un atome d'halogène.
La présente invention concerne une nouvelle méthode pour réaliser des substitutions nucléophiles de type SNAr et notamment utiles pour effectuer des échanges entre fluor et halogènes) de rang plus élevé sur s un substrat aromatique.
L'invention s'intéresse plus particulièrement aux réactions de substitution nucléophile aromatique impliquant le schéma réactionnel suivant - attaque d'un agent nucléophile au niveau d'un substrat aromatique 1o avec création d'une liaison entre ledit agent nucléophile et ledit substrat, au niveau d'un carbone portant un groupe partant, de manière à former un composé intermédiaire dit intermédiaire de Meisenheimer puis - départ dudit groupe partant.
15 Ce type de réactions est particulièrement avantageux pour obtenir des dérivés aromatiques halogénés.
Le groupe partant généralement retenu est un groupement nitro de préférence un pseudohalogène ou plus préférentiellement un atome d'halogène.
2 o On entend désigner par pseudohalogène, un groupement dont le départ conduit à un anion oxygéné, la charge anionique étant portée par l'atome de chalcogène et dont l'acidité, exprimée par la constante de Hammett, est au moins égale à celle de l'acide acétique, avantageusement à la seconde acidité de l'acide sulfurique et de 2 s préférence à celle de l'acide trifluoroacétique.
A titre illustratif de ce type dé pseudohalogènes, on peut en particulier citer les acides sulfinique et sulfonique, perhalogénés sur le carbone porteur du soufre ainsi que les acides carboxyliques perf'luorés en a de la fonction carboxylique.
Lorsque le groupe partant est un groupement nitro, ce dernier est généralement remplacé par un atome de chlore en utilisant NH4CI, PC15, SOC12, HCI, C12 ou CC14. Toutefois, la plupart de ces réactifs nécessite d'opérer à des températures élevées et le mécanisme ne s'avère pas s toujours être une substitution nucléophile. Par ailleurs, le départ du groupe nitro conduit à la formation de dérivés oxygénés d'azote particulièrement agressifs à l'égard du substrat.
La demande WO 97/41083 propose un procédé pour substituer par un atome de fluor, un groupement aminé primaire présent soit sur un 1 o aromatique ou un acide aminé, la réaction étant activée par ultrasons ou micro-ondes. En fait, les seuls tests menés sous micro-ondes concernent les acides aminés. Par ailleurs, la réaction d'un sel de diazonium avec un fluor n'est pas nécessairement assimilable à une substitution nucléophile de type StvAr. Ce type de réaction ne relève pas du domaine de 15 l' invention.
En ce qui concerne la variante impliquant la substitution d'un atome d'halogène présent sur un noyau aromatique par un autre atome d'halogène, elle nécessite généralement au moins une désactivation partielle dudit noyau. A cet effet, le radical aryle à transformer est de 2 o préférence appauvri en électrons et possède une densité électronique au plus égale à celle du benzène, de préférence au plus voisine de celle d'un halobenzène.
Cet appauvrissement peut être dû â la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine, la 2s quinoléïne. Dans ce cas particulier, l'appauvrissement est suffisamment important pour que la réaction de substitution soit très facile et ne nécessite pas d'activation annexe particulière. L'appauvrissement en électrons peut être également induit par des substituants électro-attracteurs présents sur ce cycle aromatique. Ces substituants sont de
A titre illustratif de ce type dé pseudohalogènes, on peut en particulier citer les acides sulfinique et sulfonique, perhalogénés sur le carbone porteur du soufre ainsi que les acides carboxyliques perf'luorés en a de la fonction carboxylique.
Lorsque le groupe partant est un groupement nitro, ce dernier est généralement remplacé par un atome de chlore en utilisant NH4CI, PC15, SOC12, HCI, C12 ou CC14. Toutefois, la plupart de ces réactifs nécessite d'opérer à des températures élevées et le mécanisme ne s'avère pas s toujours être une substitution nucléophile. Par ailleurs, le départ du groupe nitro conduit à la formation de dérivés oxygénés d'azote particulièrement agressifs à l'égard du substrat.
La demande WO 97/41083 propose un procédé pour substituer par un atome de fluor, un groupement aminé primaire présent soit sur un 1 o aromatique ou un acide aminé, la réaction étant activée par ultrasons ou micro-ondes. En fait, les seuls tests menés sous micro-ondes concernent les acides aminés. Par ailleurs, la réaction d'un sel de diazonium avec un fluor n'est pas nécessairement assimilable à une substitution nucléophile de type StvAr. Ce type de réaction ne relève pas du domaine de 15 l' invention.
En ce qui concerne la variante impliquant la substitution d'un atome d'halogène présent sur un noyau aromatique par un autre atome d'halogène, elle nécessite généralement au moins une désactivation partielle dudit noyau. A cet effet, le radical aryle à transformer est de 2 o préférence appauvri en électrons et possède une densité électronique au plus égale à celle du benzène, de préférence au plus voisine de celle d'un halobenzène.
Cet appauvrissement peut être dû â la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine, la 2s quinoléïne. Dans ce cas particulier, l'appauvrissement est suffisamment important pour que la réaction de substitution soit très facile et ne nécessite pas d'activation annexe particulière. L'appauvrissement en électrons peut être également induit par des substituants électro-attracteurs présents sur ce cycle aromatique. Ces substituants sont de
3 o préférence choisis parmi les groupes attracteurs par effet inductif ou par effet mésomère tel que défini dans l'ouvrage de référence en chimie organique "Advanced organic chemistry" par M.J. MARCH, Sème édition, éditeur Willey, 1985 (cf notamment pages 17 et 238). A titre illustratif de ces groupes électro-attracteurs, on peut notamment citer les groupes N02, ammoniums quâternaires, Rf et notamment CF3, CHO, CN, COY
avec Y pouvant être un atome de chlore, brome, fluor ou un groupement alcoyloxyle.
Les réactions d'échanges halogène-halogène évoquées ci-dessus constituent en fait la voie de synthèse principale pour accéder aux dérivés fluorés aromatiques.
C'est ainsi que l'une des techniques les plus employées pour lo fabriquer un dérivé fluoré consiste à faire réagir un dérivé aromatique halogéné, en général chloré, pour échanger le ou les halogènes) avec un ou plusieurs(s) fluors) d'origine minérale. On utilise, en général, un fluorure de métal alcalin, le plus souvent d'un poids atomique élevé tel que par exemple les fluorures de potassium, de césium ou de rubidium.
En général, le fluorure utilisé est le fluorure de potassium qui constitue un compromis économique satisfaisant.
Dans ces conditions, de nombreux procédés tels que par exemple ceux décrits dans le certificat d'addition français N°2 353 516 et dans l'article Chem. Ind.(1978)-56 ont été proposés et mis en oeuvre 2 o industriellement pour obtenir des fluorures d'aryle, aryles sur lesquels sont greffés des groupements électro-attracteùrs ou bien aryles naturellement pauvres en électrons, comme par exemple les noyaux pyridiniques.
Toutefois, sauf dans le cas où le substrat est particulièrement adapté à ce type de synthèse, cette technique présente des inconvénients 2 s dont les principaux sont ceux que l'on va analyser ci-après.
La réaction est lente et nécessite, en raison d'un temps de séjour élevé, des investissements importants. Cette technique, ainsi qu'on l'a déjà mentionné, est en général utilisée à des températures élevées pouvant atteindre les alentours de 250°C, c'est-à-dire dans la zone où
les 3 o solvants organiques les plus stables commencent à se décomposer.
avec Y pouvant être un atome de chlore, brome, fluor ou un groupement alcoyloxyle.
Les réactions d'échanges halogène-halogène évoquées ci-dessus constituent en fait la voie de synthèse principale pour accéder aux dérivés fluorés aromatiques.
C'est ainsi que l'une des techniques les plus employées pour lo fabriquer un dérivé fluoré consiste à faire réagir un dérivé aromatique halogéné, en général chloré, pour échanger le ou les halogènes) avec un ou plusieurs(s) fluors) d'origine minérale. On utilise, en général, un fluorure de métal alcalin, le plus souvent d'un poids atomique élevé tel que par exemple les fluorures de potassium, de césium ou de rubidium.
En général, le fluorure utilisé est le fluorure de potassium qui constitue un compromis économique satisfaisant.
Dans ces conditions, de nombreux procédés tels que par exemple ceux décrits dans le certificat d'addition français N°2 353 516 et dans l'article Chem. Ind.(1978)-56 ont été proposés et mis en oeuvre 2 o industriellement pour obtenir des fluorures d'aryle, aryles sur lesquels sont greffés des groupements électro-attracteùrs ou bien aryles naturellement pauvres en électrons, comme par exemple les noyaux pyridiniques.
Toutefois, sauf dans le cas où le substrat est particulièrement adapté à ce type de synthèse, cette technique présente des inconvénients 2 s dont les principaux sont ceux que l'on va analyser ci-après.
La réaction est lente et nécessite, en raison d'un temps de séjour élevé, des investissements importants. Cette technique, ainsi qu'on l'a déjà mentionné, est en général utilisée à des températures élevées pouvant atteindre les alentours de 250°C, c'est-à-dire dans la zone où
les 3 o solvants organiques les plus stables commencent à se décomposer.
4 Les rendements restent relativement médiocres à moins que l'on utilise des réactifs particulièrement chers comme les fluorures de métal alcalin dont la masse atomique est supérieure à celle du potassium.
Enfin, compte tenu du prix de ces métaux alcalins, leur utilisation s industrielle n'est justifiable que pour des produits à haute valeur ajoutée et lorsque l'amélioration de rendement et de cinétique le justifie ce qui est rarement le cas.
De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence qu'il était possible d'activer significativement ces substitutions nucléophiles lo aromatiques en soumettant le substrat aromatique à transformer des micro-ondes.
L'invention vise ainsi plus particulièrement l'activation de substrats aromatiques anioniques ou neutres, et de préférence neutres. En effet, le procédé ne se révèle pas particulièrement avantageux pour l'activation 15 d'un substrat aromatique chargé cationique et dont au moins une formule de résonance amène ladite charge cationique au niveau du noyau aromatique.
Plus précisément, la présente invention a pour objet un procédé
utile pour réaliser une substitution nucléophile de type SNAr sur un 2 o substrat aromatique caractérisé en ce que l'on soumet un substrat aromatique de formule générale I
(X)p (R)n (I) dans laquelle 2 s - A symbolise un reste d'un motif aromatique, mono ou polycyclique et comprenant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatome(s), ou d'un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs motifs aromatiques monocycliques, X représente un substituant susceptible d'étre échangé par une réaction SNAr et différent d'un groupement nitro ou ammonium quaternaire, - R représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents,
Enfin, compte tenu du prix de ces métaux alcalins, leur utilisation s industrielle n'est justifiable que pour des produits à haute valeur ajoutée et lorsque l'amélioration de rendement et de cinétique le justifie ce qui est rarement le cas.
De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence qu'il était possible d'activer significativement ces substitutions nucléophiles lo aromatiques en soumettant le substrat aromatique à transformer des micro-ondes.
L'invention vise ainsi plus particulièrement l'activation de substrats aromatiques anioniques ou neutres, et de préférence neutres. En effet, le procédé ne se révèle pas particulièrement avantageux pour l'activation 15 d'un substrat aromatique chargé cationique et dont au moins une formule de résonance amène ladite charge cationique au niveau du noyau aromatique.
Plus précisément, la présente invention a pour objet un procédé
utile pour réaliser une substitution nucléophile de type SNAr sur un 2 o substrat aromatique caractérisé en ce que l'on soumet un substrat aromatique de formule générale I
(X)p (R)n (I) dans laquelle 2 s - A symbolise un reste d'un motif aromatique, mono ou polycyclique et comprenant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatome(s), ou d'un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs motifs aromatiques monocycliques, X représente un substituant susceptible d'étre échangé par une réaction SNAr et différent d'un groupement nitro ou ammonium quaternaire, - R représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents,
5 dont l'un au moins est capable d'appauvrir au moins partiellement ledit substrat aromatique, - n représente 0 ou un entier variant de 1 à 4, et - p représente un nombre entier variant de 1 à 3 et de préférence 1 ou 2, avec n+p représentant un nombre entier ne pouvant être supérieur lo au nombre d'atomes de carbone du cycle symbolisé par A et qui sont susceptibles d'être substitués, à l'action de micro-ondes en milieu organique, en présence d'au moins un agent nucléophile susceptible de s'échanger avec le ou au moins l'un des substituants X et d'au moins un catalyseur de transfert de phase cationique choisi de préférence parmi les composés de type onium, les cations césium ou rubidium et leurs mélanges.
Avantageusement, lorsque A symbolise un hétérocycle aromatique, n peut étre égal à zéro.
Selon une variante privilégiée de l'invention, le composé de formule 2 o générale I répond à la formule générale la.
(R)n (X)p (R)n (la) ~ m dans laquelle m représente un nombre entier égal à 0 ou 1 et les symboles X, R, n et p sont tels que définis ci-dessus.
Plus préférentiellement, ledit substrat aromatique répond à la 3o formule générale Ib.
Avantageusement, lorsque A symbolise un hétérocycle aromatique, n peut étre égal à zéro.
Selon une variante privilégiée de l'invention, le composé de formule 2 o générale I répond à la formule générale la.
(R)n (X)p (R)n (la) ~ m dans laquelle m représente un nombre entier égal à 0 ou 1 et les symboles X, R, n et p sont tels que définis ci-dessus.
Plus préférentiellement, ledit substrat aromatique répond à la 3o formule générale Ib.
6 (X)m (R)n (Ib) avec X, R, m et n tels que définis ci-dessus.
En ce qui concerne le substituant X présent sur le cycle aromatique, il représente au moins un groupement pseudohalogène ou de s préférence un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode.
On entend désigner par pseudohalogène, un groupement dont le départ conduit à un anion oxygéné, la charge anionique étant portée par l'atome de chalcogène et dont l'acidité, exprimée par la constante de Hammett, est au moins égale à celle de l'acide acétique, 1 o avantageusement à la seconde acidité de l'acide sulfurique et de préférence à celle de l'acide trifluoroacétique.
A titre illustratif de ce type de pseudohalogènes, on peut en particulier citer les acides sulfinique et sulfonique, perhalogénés sur le carbone porteur du soufre ainsi que les acides carboxyliques perfluorés 15 en a de la fonction carboxylique.
La réaction de substitution nucléophile étant relativement facilitée lorsque X représente un atome d'iode ou un atome de fluor, le procédé
revendiqué est plus particulièrement intéressant lorsque X symbolise un atome de chlore, brome ou un pseudohalogène.
2o En ce qui concerne le ou les groupements R présents) au niveau du noyau aromatique, ils sont sélectionnés de manière à ce qu'ils induisent globalement un appauvrissement en électron au niveau du noyau qui soit suffisant pour permettre l'activation du substrat et la stabilisation du complexe Meisenheimer.
2s Le substrat aromatique ainsi substitué possède une densité
électronique au plus égale à celle du benzène et de préférence au plus voisine de celle d'un halobenzène.
Cet appauvrissement peut être également dû à la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine,
En ce qui concerne le substituant X présent sur le cycle aromatique, il représente au moins un groupement pseudohalogène ou de s préférence un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode.
On entend désigner par pseudohalogène, un groupement dont le départ conduit à un anion oxygéné, la charge anionique étant portée par l'atome de chalcogène et dont l'acidité, exprimée par la constante de Hammett, est au moins égale à celle de l'acide acétique, 1 o avantageusement à la seconde acidité de l'acide sulfurique et de préférence à celle de l'acide trifluoroacétique.
A titre illustratif de ce type de pseudohalogènes, on peut en particulier citer les acides sulfinique et sulfonique, perhalogénés sur le carbone porteur du soufre ainsi que les acides carboxyliques perfluorés 15 en a de la fonction carboxylique.
La réaction de substitution nucléophile étant relativement facilitée lorsque X représente un atome d'iode ou un atome de fluor, le procédé
revendiqué est plus particulièrement intéressant lorsque X symbolise un atome de chlore, brome ou un pseudohalogène.
2o En ce qui concerne le ou les groupements R présents) au niveau du noyau aromatique, ils sont sélectionnés de manière à ce qu'ils induisent globalement un appauvrissement en électron au niveau du noyau qui soit suffisant pour permettre l'activation du substrat et la stabilisation du complexe Meisenheimer.
2s Le substrat aromatique ainsi substitué possède une densité
électronique au plus égale à celle du benzène et de préférence au plus voisine de celle d'un halobenzène.
Cet appauvrissement peut être également dû à la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine,
7 la quinoléïne. II est important de souligner que ce type d'appauvrissement n'est observé que lorsque A symbolise un cycle à 6 carbones et l'hétéroatome appartient à la colonne V tel que défini dans le tableau de la classification périodique des éléments publiés au supplément au Bulletin de la Société Chimique de France en janvier 1966.
De préférence, au moins un groupement R est un substituant électroattracteur et non partant et plus préférentiellement est dïfférent d'un substituant carboné.
La présence de substituant de nature hydrocarbonée comme lo notamment une fonction aldéhyde peut ainsi étre contre indiquée dans la mesure où ce type de substituant peut étre à l'origine de réaction parasitaire telle dans le cas de l'aldéhyde, une réaction de Cannizzaro.
En conséquence, R sera de préférence différent d'une fonction aldéhyde.
Le ou les substituants R lorsqu'ils sont attracteurs peuvent être choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupements suivants - SOZAIk et S03AIk - Rf et de préférence CF3 COAIk, de préférence sans atome d'hydrogène en alpha de la fonction cétonique - COOH
- COOAIk 2 s - phosphone et phosphonate avec le symbole Alk représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement en C, à C4.
Comme exemples de groupements R préférés, on peut plus particulièrement citer les atomes d'halogène et le groupement nitro.
Le ou les substituants R électroattractP«rç çr,nt nn ~~
préférentiellement localisés en position ortho et/ou para par rapport aulx) groupements) partants) X.
De préférence, au moins un groupement R est un substituant électroattracteur et non partant et plus préférentiellement est dïfférent d'un substituant carboné.
La présence de substituant de nature hydrocarbonée comme lo notamment une fonction aldéhyde peut ainsi étre contre indiquée dans la mesure où ce type de substituant peut étre à l'origine de réaction parasitaire telle dans le cas de l'aldéhyde, une réaction de Cannizzaro.
En conséquence, R sera de préférence différent d'une fonction aldéhyde.
Le ou les substituants R lorsqu'ils sont attracteurs peuvent être choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupements suivants - SOZAIk et S03AIk - Rf et de préférence CF3 COAIk, de préférence sans atome d'hydrogène en alpha de la fonction cétonique - COOH
- COOAIk 2 s - phosphone et phosphonate avec le symbole Alk représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement en C, à C4.
Comme exemples de groupements R préférés, on peut plus particulièrement citer les atomes d'halogène et le groupement nitro.
Le ou les substituants R électroattractP«rç çr,nt nn ~~
préférentiellement localisés en position ortho et/ou para par rapport aulx) groupements) partants) X.
8 En ce qui concerne l'agent nucléophile destiné à se substituer aulx) groupements) partants) X au niveau du substrat aromatique il peut être généré in situ lors de la réaction d'irradiation.
Comme agent nucléophile susceptible d'être utilisé selon s l'invention, on peut notamment citer - la phosphine, l'arsine, l'ammoniac, - les phosphines portant au moins un atome d'hydrogène, arsines, amines, - l'eau, - les alcools et alcoolates, - les hydrazines portant au moins un atome d'hydrogène, semi-carbazides, - les sels d'acides faibles tels les carboxylates, thiolates, thiols, carbonates, - le cyanure, - les dérivés maloniques et - les imines.
Ces agents nucléophiles présentent avantageusement au moins soit une charge négative, soit un atome d'hydrogène.
2 o Les dérivés nucléophiles azotés présentent un intérêt tout particulier dans le cadre du procédé revendiqué.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé
d'activation notamment utile pour réaliser des réactions d'échanges entre le fluor et les halogènes du nombre atomique plus élevé présents sur le 2 s substrat aromatique, et notamment les réactions d'échanges entre le fluor et le chlore.
Les réactions d'échanges inverses, c'est-à-dire le remplacement d'un halogène par un halogène de rang plus élevé, sont également possibles. Toutefois, ce type de réaction présente un intérêt moindre et 3 o est en outre plus difficile à réaliser. Néanmoins, il est à la portée de l'homme de l'art de mettre à profit l'enseignement du présent procédé
Comme agent nucléophile susceptible d'être utilisé selon s l'invention, on peut notamment citer - la phosphine, l'arsine, l'ammoniac, - les phosphines portant au moins un atome d'hydrogène, arsines, amines, - l'eau, - les alcools et alcoolates, - les hydrazines portant au moins un atome d'hydrogène, semi-carbazides, - les sels d'acides faibles tels les carboxylates, thiolates, thiols, carbonates, - le cyanure, - les dérivés maloniques et - les imines.
Ces agents nucléophiles présentent avantageusement au moins soit une charge négative, soit un atome d'hydrogène.
2 o Les dérivés nucléophiles azotés présentent un intérêt tout particulier dans le cadre du procédé revendiqué.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé
d'activation notamment utile pour réaliser des réactions d'échanges entre le fluor et les halogènes du nombre atomique plus élevé présents sur le 2 s substrat aromatique, et notamment les réactions d'échanges entre le fluor et le chlore.
Les réactions d'échanges inverses, c'est-à-dire le remplacement d'un halogène par un halogène de rang plus élevé, sont également possibles. Toutefois, ce type de réaction présente un intérêt moindre et 3 o est en outre plus difficile à réaliser. Néanmoins, il est à la portée de l'homme de l'art de mettre à profit l'enseignement du présent procédé
9 pour réaliser d'autres réactions d'échanges, et notamment ces réactions d'échanges inverses.
Dans le cas des réactions d'échanges entre le fluor et les halogènes d'un nombre atomique plus élevé, on privilégie l'emploi d'un s fluorure à titre d'agent nucléophile.
Avantageusement, le fluorure est un fluorure d'un métal alcalin de nombre atomique au moins égal à celui du sodium et de préférence est un fluorure de potassium ou de césium:
Le fluorure, alcalin ou alcalino-terreux est au moins partiellement 1 o présent sous la forme d'une phase solide.
Parmi les fluorures utilisables, figurent également les fluorures complexes de type KHF2. Toutefois, on privilégiera l'emploi de fluorures non porteurs d'atome d'hydrogène.
En général, la réaction est menée à une température inférieure à
15 celle retenue pour une réaction conventionnelle c'est-à-dire sans l'activation actinique selon la présente invention.
La réaction est en général menée dans un solvant et, dans ce cas, il est préférable de mener la réaction sous activation actinique à une température d'au moins 10°C, avantageusement 20°C, de préférence 20 40°C inférieure à celle de la limite de température usuellement admise pour ledit solvant utilisé.
Selon un des modes possibles, voire préféré de la présente invention, les micro-ondes sont émises par périodes courtes (de 10 secondes à 15 min) alternant avec des phases de refroidissement. Les 2s durées respectives des périodes d'émission de micro-ondes et des périodes de refroidissement sont choisies de manière à ce que la température à la fin de chaque période d'émission de micro-ondes demeure inférieure à une température initiale fixée et qui est en général inférieure à celle de la résistance des ingrédients du mélange réactionnel.
3 o II est également possible de réaliser l'invention selon un mode opératoire dans lequel le mélange réactionnel est soumis simultanément aux micro-ondes et à un refroidissement. Selon cette variante, la puissance dégagée par les micro-ondes est alors choisie de manière à ce que, pour une température initiale fixée, généralement celle de fonctionnement, elle sôit équivalente à l'énergie évacuée par le système de refroidissement et ceci à la chaleur dégagée ou absorbée par la 5 réaction près.
Le procédé d'activation revendiqué a par ailleurs pour avantage d'étre compatible avec un mode de fonctionnement en continu. Ce mode d'utilisation permet avantageusement de s'affranchir des problèmes d'échanges thermiques susceptibles d'être générés lors des opérations lo d'ouvertures et fermetures du réacteur où sont émises les micro-ondes.
Selon ce mode de fonctionnement, les matériaux à activer sont introduits en continu via un orifice d'entrée au sein du réacteur où ils subissent une activation par micro-ondes et on évacue, en continu, dudit réacteur via un orifice de sortie, les produits activés.
ls On peut également procéder à une récupération en continu des composés les plus volatils au fur et à mesure de leur formation. Cette récupération peut être par exemple réalisée par distillation.
Selon un mode privilégié de l'invention, il est préconisé d'utiliser une puissance dégagée par les micro-ondes comprise entre 1 et 50 watts 2 o par milliéquivalent de substrat aromatique. De mëme, les micro-ondes sont de préférence utilisées à une fréquence de 300 MHz à 3 GHz. La fréquence utilisée est généralement de 2,45 GHz et la longueur d'onde associée est voisine de 12 cm dans l'air, la pénétration du champ électromagnétique peut varier entre 2 et 10 cm suivant l'importance des 2 s pertes.
II est également souhaitable de se plier à la contrainte selon laquelle la puissance dégagée par les micro-ondes est comprise entre 2 et 100 watts par gramme de mélange réactionnel.
Cette activation est surtout efficace lorsque tes micro-ondes sont 3 o utilisées concomitamment avec un catalyseur réputé étre un catalyseur de transfert de phases, surtout quand ce catalyseur est un catalyseur de nature cationique.
Les meilleurs catalyseurs de transfert de phases utilisables sont en général des oniums, c'est-à-dire ce sont des cations organiques dont la charge est supportée par un métalloïde. Parmi les oniums, il convient de citer les ammoniums, les phosphoniums, les sulfoniums. II s'agit de préférence d'ammoniums.
Ces catalyseurs de transfert de phases peuvent être également soit représentés par, soit utilisés en présence ou en absence, de préférence en présence; d'un cation alcalin particulièrement lourd et donc de rang atomique élevé tel que le césium et le rubidium.
lo Selon une variante, lorsque le nucléophile est un anion, ce catalyseur de transfert cationique peut alors jouer également le rôle de contre-ion de cet anion.
Le fluorure de césium est un composé illustrant tout particulièrement cette variante de l'invention. II conduit à des résultats tout à fait satisfaisants.
D'autres catalyseurs de transfert de phases que ceux évoqués précédemment peuvent être utilisés dès lors que ces catalyseurs de transfert de phases sont chargés positivement. II peut ainsi s'agir de cations cryptés par exemple des éthers couronnes cryptant des alcalins.
2 o Toutefois, ces derniers ne sont pas préférés en raison de leur coût et de leur instabilité chimique.
Au cours de l'étude qui a mené à la présente invention, il a été
montré que l'action des micro-ondes sur les oniums en présence d'une forte quantité de fluorures était extrêmement néfaste à la survie de ce 2s catalyseur de transfert de phases.
Selon la présente invention, il a été montré que la présence d'anions moins agressifs vis-à-vis des oniums tels que, par exemple, le chlorure, permettait la stabilisation dudit onium.
Ainsi, l'on s'aperçoit, par exemple, qu'au cours d'une réaction 3 o d'échange chlore/fluor, la stabilité de l'onium croit avec l'avancement de la réaction puisque cette réaction dégage des anions chlorures.
D'une manière plus générale, il est préférable de s'arranger pour que, au cours de la réaction, la présence d'un anion distinct des fluorures soit assurée en quantités supérieures à une fois, avantageusement à
deux fois, de préférence à trois fois la quantité en équivalents dudit opium s instable.
Ainsi qu'on l'a mentionné auparavant, l'ion chlorure est un bon candidat pour réduire la dégradation des opiums au cours de la réaction.
Selon un mode privilégié de l'invention, lorsque le catalyseur de transfert de phase est un opium instable en présence de fluorures, la lo réaction est menée en présence de chlorures en quantité supérieure à
une fois la quantité en équivalent dudit opium instable.
Lorsqu'on utilise la présente invention pour la mise en oeuvre d'une réaction d'échange chlore/fluor, on utilise en général un solvant aprotique dipolaire, une phase solide constituée au moins partiellement de fluorures 15 alcalins et un cation promoteur de la réaction, ledit cation étant un alcalin lourd ou un agent de transfert de phases organiques cationiques.
La teneur en cation alcalin lorsqu'il est utilisé comme promoteur est en général supérieure à 0,5% avantageusement comprise entre 1 et 5 et de préférence entre 2 et 3 % en moles de l'agent nucléophile utilisé.
2 o Ces domaines sont des domaines fermés, c'est-à-dire qu'ils comportent leurs limites.
Le réactif peut comporter à titre de promoteur des agents de transfert de phases et qui sont des opiums (cations organiques dont le nom se termine par opium). Les opiums représentent en général 1 à
25 10 %, de préférence de 2 à 5 % en moles du substrat aromatique, le contre ion est indifférent mais le plus souvent halogéné.
Parmi les opiums, les réactifs préférés sont les tétraalcoylammoniums de 4 à 28 atomes de carbone, de préférence de 4 à 16 atomes de carbone. Le tétraalcoylammonium est en général du 3 o tétraméthylammonium.
II convient aussi de mentionner les phosphoniums et notamment les phénylphosphoniums qui présentent l'intérét d'être stables et relativement peu hygroscopiques, toutefois ces derniers sont relativement coûteux.
Le solvant aprotique type halex présente avantageusement un moment dipolaire significatif. Ainsi, sa constante diélectrique relative s epsilon est avantageusement au moins égale à environ 10, de préférence l'epsilon est inférieur ou égale à 100 et supérieur ou égale à 25.
II a pu être montré que les meilleurs résultats étaient obtenus lorsqu'on utilisait des solvants aprotiques dipolaires qui présentaient un indice donneur compris entre 10 et 50, ledit indice donneur étant le 0H
(variation d'enthalpie) exprimé en kilocalorie de l'association dudit solvant aprotique dipolaire avec le pentachlorure d'antimoine.
Les opiums sont choisis dans le groupe des cations formés par les colonnes VB et VIB tels que définis dans le tableau de la classification périodique des éléments publiés au supplément au Bulletin de la Société
Chimique de France en janvier 1966, avec respectivement quatre ou trois chaînes hydrocarbonées.
D'une manière générale, il est connu qu'une granulométrie fine a une influence sur la cinétique. Ainsi, il est souhaitable que ledit solide en suspension présente une granulométrie telle que son d9° (défini en tant 2 o que la maille laissant passer 90 % en masse du solide) est au plus égal à
100 pm, avantageusement au plus égal à 50 pm, de préférence au plus égal à 200 Nm. La limite inférieure est avantageusement caractérisée par le fait que le d,o dudit solide en suspension est au moins égal à 0,1 pm, de préférence au moins égal à 1 pm.
2s En général, le rapport entre ledit agent nucléophile de préférence le fluorure alcalin et ledit substrat est compris entre 1 et 1,5, de préférence aux alentours de 5/4 par rapport à la stoechiométrie de l'échange.
Le taux en masse en matières solides présentes dans le milieu réactionnel est avantageusement au moins égal à 1/5, avantageusement 3 0 1 /4, de préférence 1 /3.
L'agitation est avantageusement menée de manière qu'au moins 80 %, de préférence au moins 90 % des solides, soit maintenu en suspension par l'agitation.
Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non s limitatif de l'invention.
Exemple 1.
Les essais ont été réalisés sur l'orthonitrochlorobenzène, ONCB.
Le KF et l'ONCE sont préalablement pesés dans des flacons en verre.
lo Dans le réacteur balayé par un courant d'argon, on introduit KF (et le catalyseur si nécessaire), puis l'ONCB. Les parois du réacteur sont ensuite rincées avec le sulfolane additionné à l'aide d'une seringue. Après fermeture du réacteur, le milieu réactionnel est irradié par les micro-ondes et, si possible, ouvert dès la fin d'irradiation. Le refroidissement est 15 accéléré par un bain de glace. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est entraîné au dichlorométhane, filtré sur fritté afin de séparer le solide qui est lavé au dichlorométhane. Le dichlorométhane est distillé de la phase organique au rotavapeur. La phase résiduelle est ensuite analysée en HPLC.
Dans un premier temps, un milieu réactionnel est irradié
(3 min.300 W) sans catalyseur avec les stoechiométries : 1 éq. ONCB, 1,13 éq. KF, 1,05 éq. TMS02.
Dans une seconde série d'essais, l'irradiation est réalisée en 2s présence de catalyseurs Me4NCl 4 % molaires en milieu dilué ou non.
Sans indication contraire, le temps d'irradiation par les micro-ondes est augmenté par cumul de séquences de 3 min à 300 W avec retour à
température ambiante entre chaque séquence.
Le tableau 1 figurant ci-après rend compte des résultats obtenus.
3 o Les résultats observés sont les suivants En absence de catalyseurs, la sélectivité est médiocre (RT = 10 %) (essai 1 ).
En présence de Me4NCl en milieu non dilué, d'une part, la sélectivité est meilleure (RT = 75-80 %), pour un taux de transformation équivalent (essais 2a et 2b).
Pour les essais effectués en milieu plus dilué ( avec entre 3 et 4 éq.
5 de sulfolane) (essai 4), les RR et TT sont multipliés par un facteur 1,5 à 2 par rapport au milieu avec 1 éq. de sulfolane. II est possible que cet effet bénéfique de la dilution soit lié à l'absence d'agitation du milieu réactionnel. De même on note que RR et TT augmentent en fonction du temps total d'irradiation (essais 5 et 6).
lo Le meilleur résultat est obtenu après 15 min d'irradiation avec 4,2 % molaire de Me4NCl et 3 éq. de sulfolane RR = 45 % TT = 56 % RT = 79 % RR(2-2'-(PhN02)20) < 1 N
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Exemple 2.
Les réactifs mis en oeuvre sont identiques à ceux retenus en exemple 1.
Un milieu réactionnel est irradié (3 min.300W) sans catalyseur avec s les stoeechiométries : 1 éq. ONCB, 1,13 éq. KF, 1,05 éq. TMS02, La valeur de température relevée à l'ouverture du réacteur pour ce type d'essai (essai A) varie de 150 à 160°C.
A des fins comparatives, il a été réalisé une activation thermique d'un même mélange à deux températures différentes 170°C et 230°C.
1 o Les résultats obtenus figurent dans le tableau 2 ci-après.
Ce tableau rend également compte des résultats obtenus avec une irradiation à l'aide de micro-ondes réalisée en présence de catalyseur (essai B).
On note que l'on obtient en présence de ce catalyseur un 15 rendement en transformation de l'ordre de 79% en 15 minutes contre 88%
en 5 heures avec un chauffage classique à 170°C.
Tableau 2 EssaiactivationTC Dure %mol n q TT RR RT
micro-onde Me4NC1TMS02 ONCB ONFB ONFB
W
A 300 - 3 min - 1,05 23 3 11 230 9h00 0 1 60 55 89 B 300 - 15 min 4 3 56 45 79 170 Sh00 5 4 90 80 88 Exemple N°3.
2 o Essais sur le 2-4. dichloronitrobenzène.
Les conditions utilisées avec l'ONCB (ortho) ont été appliquées sur le DNCB (dichloronitrobenzène).
Les résultats obtenus figurent dans le tableau 3 présenté ci-après.
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Exemale N°4.
Essais sur le 2,4 dinitrochlorobenzène.
Les essais sont réalisés dans des conditions opératoires proches de celles décrites en exemple 1 mais en utilisant le CsF à la place du KF.
Les conditions opératoires ainsi que les résultats sont détaillés dans le tableau 4 ci-après.
Tableau 4 EssaiTemps SulfolaneCSF Activation Activation micro-onde thermique activationq. q.
TT TT
RR RR
RR RR
ERT ~RT
DCNB DCNB
CFNB CFNB
DFNB DFNB
1 1 h 3 2 98 22 47 72 80 40 20 71 2 15' 3 2 96 19 58 81 - - - -On note que sous activation micro-ondes, la cinétique est deux fois 1 o plus rapide que sous activation thermique.
Dans le cas des réactions d'échanges entre le fluor et les halogènes d'un nombre atomique plus élevé, on privilégie l'emploi d'un s fluorure à titre d'agent nucléophile.
Avantageusement, le fluorure est un fluorure d'un métal alcalin de nombre atomique au moins égal à celui du sodium et de préférence est un fluorure de potassium ou de césium:
Le fluorure, alcalin ou alcalino-terreux est au moins partiellement 1 o présent sous la forme d'une phase solide.
Parmi les fluorures utilisables, figurent également les fluorures complexes de type KHF2. Toutefois, on privilégiera l'emploi de fluorures non porteurs d'atome d'hydrogène.
En général, la réaction est menée à une température inférieure à
15 celle retenue pour une réaction conventionnelle c'est-à-dire sans l'activation actinique selon la présente invention.
La réaction est en général menée dans un solvant et, dans ce cas, il est préférable de mener la réaction sous activation actinique à une température d'au moins 10°C, avantageusement 20°C, de préférence 20 40°C inférieure à celle de la limite de température usuellement admise pour ledit solvant utilisé.
Selon un des modes possibles, voire préféré de la présente invention, les micro-ondes sont émises par périodes courtes (de 10 secondes à 15 min) alternant avec des phases de refroidissement. Les 2s durées respectives des périodes d'émission de micro-ondes et des périodes de refroidissement sont choisies de manière à ce que la température à la fin de chaque période d'émission de micro-ondes demeure inférieure à une température initiale fixée et qui est en général inférieure à celle de la résistance des ingrédients du mélange réactionnel.
3 o II est également possible de réaliser l'invention selon un mode opératoire dans lequel le mélange réactionnel est soumis simultanément aux micro-ondes et à un refroidissement. Selon cette variante, la puissance dégagée par les micro-ondes est alors choisie de manière à ce que, pour une température initiale fixée, généralement celle de fonctionnement, elle sôit équivalente à l'énergie évacuée par le système de refroidissement et ceci à la chaleur dégagée ou absorbée par la 5 réaction près.
Le procédé d'activation revendiqué a par ailleurs pour avantage d'étre compatible avec un mode de fonctionnement en continu. Ce mode d'utilisation permet avantageusement de s'affranchir des problèmes d'échanges thermiques susceptibles d'être générés lors des opérations lo d'ouvertures et fermetures du réacteur où sont émises les micro-ondes.
Selon ce mode de fonctionnement, les matériaux à activer sont introduits en continu via un orifice d'entrée au sein du réacteur où ils subissent une activation par micro-ondes et on évacue, en continu, dudit réacteur via un orifice de sortie, les produits activés.
ls On peut également procéder à une récupération en continu des composés les plus volatils au fur et à mesure de leur formation. Cette récupération peut être par exemple réalisée par distillation.
Selon un mode privilégié de l'invention, il est préconisé d'utiliser une puissance dégagée par les micro-ondes comprise entre 1 et 50 watts 2 o par milliéquivalent de substrat aromatique. De mëme, les micro-ondes sont de préférence utilisées à une fréquence de 300 MHz à 3 GHz. La fréquence utilisée est généralement de 2,45 GHz et la longueur d'onde associée est voisine de 12 cm dans l'air, la pénétration du champ électromagnétique peut varier entre 2 et 10 cm suivant l'importance des 2 s pertes.
II est également souhaitable de se plier à la contrainte selon laquelle la puissance dégagée par les micro-ondes est comprise entre 2 et 100 watts par gramme de mélange réactionnel.
Cette activation est surtout efficace lorsque tes micro-ondes sont 3 o utilisées concomitamment avec un catalyseur réputé étre un catalyseur de transfert de phases, surtout quand ce catalyseur est un catalyseur de nature cationique.
Les meilleurs catalyseurs de transfert de phases utilisables sont en général des oniums, c'est-à-dire ce sont des cations organiques dont la charge est supportée par un métalloïde. Parmi les oniums, il convient de citer les ammoniums, les phosphoniums, les sulfoniums. II s'agit de préférence d'ammoniums.
Ces catalyseurs de transfert de phases peuvent être également soit représentés par, soit utilisés en présence ou en absence, de préférence en présence; d'un cation alcalin particulièrement lourd et donc de rang atomique élevé tel que le césium et le rubidium.
lo Selon une variante, lorsque le nucléophile est un anion, ce catalyseur de transfert cationique peut alors jouer également le rôle de contre-ion de cet anion.
Le fluorure de césium est un composé illustrant tout particulièrement cette variante de l'invention. II conduit à des résultats tout à fait satisfaisants.
D'autres catalyseurs de transfert de phases que ceux évoqués précédemment peuvent être utilisés dès lors que ces catalyseurs de transfert de phases sont chargés positivement. II peut ainsi s'agir de cations cryptés par exemple des éthers couronnes cryptant des alcalins.
2 o Toutefois, ces derniers ne sont pas préférés en raison de leur coût et de leur instabilité chimique.
Au cours de l'étude qui a mené à la présente invention, il a été
montré que l'action des micro-ondes sur les oniums en présence d'une forte quantité de fluorures était extrêmement néfaste à la survie de ce 2s catalyseur de transfert de phases.
Selon la présente invention, il a été montré que la présence d'anions moins agressifs vis-à-vis des oniums tels que, par exemple, le chlorure, permettait la stabilisation dudit onium.
Ainsi, l'on s'aperçoit, par exemple, qu'au cours d'une réaction 3 o d'échange chlore/fluor, la stabilité de l'onium croit avec l'avancement de la réaction puisque cette réaction dégage des anions chlorures.
D'une manière plus générale, il est préférable de s'arranger pour que, au cours de la réaction, la présence d'un anion distinct des fluorures soit assurée en quantités supérieures à une fois, avantageusement à
deux fois, de préférence à trois fois la quantité en équivalents dudit opium s instable.
Ainsi qu'on l'a mentionné auparavant, l'ion chlorure est un bon candidat pour réduire la dégradation des opiums au cours de la réaction.
Selon un mode privilégié de l'invention, lorsque le catalyseur de transfert de phase est un opium instable en présence de fluorures, la lo réaction est menée en présence de chlorures en quantité supérieure à
une fois la quantité en équivalent dudit opium instable.
Lorsqu'on utilise la présente invention pour la mise en oeuvre d'une réaction d'échange chlore/fluor, on utilise en général un solvant aprotique dipolaire, une phase solide constituée au moins partiellement de fluorures 15 alcalins et un cation promoteur de la réaction, ledit cation étant un alcalin lourd ou un agent de transfert de phases organiques cationiques.
La teneur en cation alcalin lorsqu'il est utilisé comme promoteur est en général supérieure à 0,5% avantageusement comprise entre 1 et 5 et de préférence entre 2 et 3 % en moles de l'agent nucléophile utilisé.
2 o Ces domaines sont des domaines fermés, c'est-à-dire qu'ils comportent leurs limites.
Le réactif peut comporter à titre de promoteur des agents de transfert de phases et qui sont des opiums (cations organiques dont le nom se termine par opium). Les opiums représentent en général 1 à
25 10 %, de préférence de 2 à 5 % en moles du substrat aromatique, le contre ion est indifférent mais le plus souvent halogéné.
Parmi les opiums, les réactifs préférés sont les tétraalcoylammoniums de 4 à 28 atomes de carbone, de préférence de 4 à 16 atomes de carbone. Le tétraalcoylammonium est en général du 3 o tétraméthylammonium.
II convient aussi de mentionner les phosphoniums et notamment les phénylphosphoniums qui présentent l'intérét d'être stables et relativement peu hygroscopiques, toutefois ces derniers sont relativement coûteux.
Le solvant aprotique type halex présente avantageusement un moment dipolaire significatif. Ainsi, sa constante diélectrique relative s epsilon est avantageusement au moins égale à environ 10, de préférence l'epsilon est inférieur ou égale à 100 et supérieur ou égale à 25.
II a pu être montré que les meilleurs résultats étaient obtenus lorsqu'on utilisait des solvants aprotiques dipolaires qui présentaient un indice donneur compris entre 10 et 50, ledit indice donneur étant le 0H
(variation d'enthalpie) exprimé en kilocalorie de l'association dudit solvant aprotique dipolaire avec le pentachlorure d'antimoine.
Les opiums sont choisis dans le groupe des cations formés par les colonnes VB et VIB tels que définis dans le tableau de la classification périodique des éléments publiés au supplément au Bulletin de la Société
Chimique de France en janvier 1966, avec respectivement quatre ou trois chaînes hydrocarbonées.
D'une manière générale, il est connu qu'une granulométrie fine a une influence sur la cinétique. Ainsi, il est souhaitable que ledit solide en suspension présente une granulométrie telle que son d9° (défini en tant 2 o que la maille laissant passer 90 % en masse du solide) est au plus égal à
100 pm, avantageusement au plus égal à 50 pm, de préférence au plus égal à 200 Nm. La limite inférieure est avantageusement caractérisée par le fait que le d,o dudit solide en suspension est au moins égal à 0,1 pm, de préférence au moins égal à 1 pm.
2s En général, le rapport entre ledit agent nucléophile de préférence le fluorure alcalin et ledit substrat est compris entre 1 et 1,5, de préférence aux alentours de 5/4 par rapport à la stoechiométrie de l'échange.
Le taux en masse en matières solides présentes dans le milieu réactionnel est avantageusement au moins égal à 1/5, avantageusement 3 0 1 /4, de préférence 1 /3.
L'agitation est avantageusement menée de manière qu'au moins 80 %, de préférence au moins 90 % des solides, soit maintenu en suspension par l'agitation.
Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non s limitatif de l'invention.
Exemple 1.
Les essais ont été réalisés sur l'orthonitrochlorobenzène, ONCB.
Le KF et l'ONCE sont préalablement pesés dans des flacons en verre.
lo Dans le réacteur balayé par un courant d'argon, on introduit KF (et le catalyseur si nécessaire), puis l'ONCB. Les parois du réacteur sont ensuite rincées avec le sulfolane additionné à l'aide d'une seringue. Après fermeture du réacteur, le milieu réactionnel est irradié par les micro-ondes et, si possible, ouvert dès la fin d'irradiation. Le refroidissement est 15 accéléré par un bain de glace. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est entraîné au dichlorométhane, filtré sur fritté afin de séparer le solide qui est lavé au dichlorométhane. Le dichlorométhane est distillé de la phase organique au rotavapeur. La phase résiduelle est ensuite analysée en HPLC.
Dans un premier temps, un milieu réactionnel est irradié
(3 min.300 W) sans catalyseur avec les stoechiométries : 1 éq. ONCB, 1,13 éq. KF, 1,05 éq. TMS02.
Dans une seconde série d'essais, l'irradiation est réalisée en 2s présence de catalyseurs Me4NCl 4 % molaires en milieu dilué ou non.
Sans indication contraire, le temps d'irradiation par les micro-ondes est augmenté par cumul de séquences de 3 min à 300 W avec retour à
température ambiante entre chaque séquence.
Le tableau 1 figurant ci-après rend compte des résultats obtenus.
3 o Les résultats observés sont les suivants En absence de catalyseurs, la sélectivité est médiocre (RT = 10 %) (essai 1 ).
En présence de Me4NCl en milieu non dilué, d'une part, la sélectivité est meilleure (RT = 75-80 %), pour un taux de transformation équivalent (essais 2a et 2b).
Pour les essais effectués en milieu plus dilué ( avec entre 3 et 4 éq.
5 de sulfolane) (essai 4), les RR et TT sont multipliés par un facteur 1,5 à 2 par rapport au milieu avec 1 éq. de sulfolane. II est possible que cet effet bénéfique de la dilution soit lié à l'absence d'agitation du milieu réactionnel. De même on note que RR et TT augmentent en fonction du temps total d'irradiation (essais 5 et 6).
lo Le meilleur résultat est obtenu après 15 min d'irradiation avec 4,2 % molaire de Me4NCl et 3 éq. de sulfolane RR = 45 % TT = 56 % RT = 79 % RR(2-2'-(PhN02)20) < 1 N
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Exemple 2.
Les réactifs mis en oeuvre sont identiques à ceux retenus en exemple 1.
Un milieu réactionnel est irradié (3 min.300W) sans catalyseur avec s les stoeechiométries : 1 éq. ONCB, 1,13 éq. KF, 1,05 éq. TMS02, La valeur de température relevée à l'ouverture du réacteur pour ce type d'essai (essai A) varie de 150 à 160°C.
A des fins comparatives, il a été réalisé une activation thermique d'un même mélange à deux températures différentes 170°C et 230°C.
1 o Les résultats obtenus figurent dans le tableau 2 ci-après.
Ce tableau rend également compte des résultats obtenus avec une irradiation à l'aide de micro-ondes réalisée en présence de catalyseur (essai B).
On note que l'on obtient en présence de ce catalyseur un 15 rendement en transformation de l'ordre de 79% en 15 minutes contre 88%
en 5 heures avec un chauffage classique à 170°C.
Tableau 2 EssaiactivationTC Dure %mol n q TT RR RT
micro-onde Me4NC1TMS02 ONCB ONFB ONFB
W
A 300 - 3 min - 1,05 23 3 11 230 9h00 0 1 60 55 89 B 300 - 15 min 4 3 56 45 79 170 Sh00 5 4 90 80 88 Exemple N°3.
2 o Essais sur le 2-4. dichloronitrobenzène.
Les conditions utilisées avec l'ONCB (ortho) ont été appliquées sur le DNCB (dichloronitrobenzène).
Les résultats obtenus figurent dans le tableau 3 présenté ci-après.
~a .n o M
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Exemale N°4.
Essais sur le 2,4 dinitrochlorobenzène.
Les essais sont réalisés dans des conditions opératoires proches de celles décrites en exemple 1 mais en utilisant le CsF à la place du KF.
Les conditions opératoires ainsi que les résultats sont détaillés dans le tableau 4 ci-après.
Tableau 4 EssaiTemps SulfolaneCSF Activation Activation micro-onde thermique activationq. q.
TT TT
RR RR
RR RR
ERT ~RT
DCNB DCNB
CFNB CFNB
DFNB DFNB
1 1 h 3 2 98 22 47 72 80 40 20 71 2 15' 3 2 96 19 58 81 - - - -On note que sous activation micro-ondes, la cinétique est deux fois 1 o plus rapide que sous activation thermique.
Claims (20)
1. Procédé utile pour réaliser une substitution nucléophile de type SNAr sur un substrat aromatique caractérisé en ce que l'on soumet un substrat aromatique de formule générale I
dans laquelle - A symbolise un reste d'un motif aromatique, mono ou polycyclique et comprenant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatome(s), ou d'un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs motifs aromatiques monocycliques, - X représente un substituant susceptible d'être échangé par une réaction SNAr et différent d'un groupement nitro ou ammonium quaternaire, - R représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, avec au moins l'un d'entre eux étant capable d'appauvrir au moins partiellement ledit substrat aromatique, - n représente 0 ou un entier variant de 1 à 4, et - p représente un nombre entier variant de 1 à 3 et de préférence 1 ou 2, avec n+p représentant un nombre entier ne pouvant être supérieur au nombre d'atomes de carbone du cycle symbolisé par A et qui sont susceptibles d'être substitués, à l'action de micro-ondes en milieu organique et en présence d'au moins un agent nucléophile susceptible de s'échanger avec le ou au moins l'un des substituants X et d'au moins un catalyseur de transfert de phase cationique.
dans laquelle - A symbolise un reste d'un motif aromatique, mono ou polycyclique et comprenant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatome(s), ou d'un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs motifs aromatiques monocycliques, - X représente un substituant susceptible d'être échangé par une réaction SNAr et différent d'un groupement nitro ou ammonium quaternaire, - R représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, avec au moins l'un d'entre eux étant capable d'appauvrir au moins partiellement ledit substrat aromatique, - n représente 0 ou un entier variant de 1 à 4, et - p représente un nombre entier variant de 1 à 3 et de préférence 1 ou 2, avec n+p représentant un nombre entier ne pouvant être supérieur au nombre d'atomes de carbone du cycle symbolisé par A et qui sont susceptibles d'être substitués, à l'action de micro-ondes en milieu organique et en présence d'au moins un agent nucléophile susceptible de s'échanger avec le ou au moins l'un des substituants X et d'au moins un catalyseur de transfert de phase cationique.
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le substrat aromatique répond à la formule générale (Ia) dans laquelle m représente un nombre entier égal à 0 ou 1 et les symboles X, R, p et n sont tels que définis en revendication 1.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit substrat répond à la formule générale lb avec X, R, p et n tels que définis en revendication 1.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X
représente au moins un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode ou un groupement pseudohalogène.
représente au moins un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode ou un groupement pseudohalogène.
5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que X représente au moins un atome d'halogène et de préférence un atome de chlore.
6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'au moins un groupement R est un substituant électroattracteur et non partant et plus préférentiellement est différent d'un substituant carboné.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que R représentant un groupement électroattracteur est choisi parmi les atomes d'halogènes ou les radicaux:
- SO2Alk et SO3Alk - Rf - CN
- COAlk - COOH
- COOAlk - phosphone et phosphonate avec le symbole Alk représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié et avantageusement en C1 à C4.
- SO2Alk et SO3Alk - Rf - CN
- COAlk - COOH
- COOAlk - phosphone et phosphonate avec le symbole Alk représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié et avantageusement en C1 à C4.
8. Procédé selon la revendication 6 ou 7 caractérisé en ce que R
représente un atome de chlore et/ou un groupement nitro.
représente un atome de chlore et/ou un groupement nitro.
9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent nucléophile est choisi parmi:
- la phosphine, l'arsine, l'ammoniac, - les phosphines portant au moins un atome d'hydrogène, arsines, amines, - l'eau, - les alcools et alcoolates, - les hydrazines portant au moins un atome d'hydrogène, semi-carbazides, - les sels d'acides faibles tels les carboxylates, thiolates, thiols, carbonates, - le cyanure, - les dérivés maloniques et - les imines.
- la phosphine, l'arsine, l'ammoniac, - les phosphines portant au moins un atome d'hydrogène, arsines, amines, - l'eau, - les alcools et alcoolates, - les hydrazines portant au moins un atome d'hydrogène, semi-carbazides, - les sels d'acides faibles tels les carboxylates, thiolates, thiols, carbonates, - le cyanure, - les dérivés maloniques et - les imines.
10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit agent nucléophile est un fluorure.
11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit fluorure est un fluorure d'un métal alcalin de nombre atomique au moins égal à
celui du sodium.
celui du sodium.
12. Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé par le fait que l'on soumet ledit substrat aromatique à l'action de micro-ondes en présence d'un catalyseur de transfert de phases choisi parmi les composés de type onium cations, de césium ou rubidium et leurs mélanges.
13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le catalyseur de transfert de phase est un onium.
14. Procédé selon la revendication 12 ou 13, caractérisé en ce que lorsque le catalyseur de transfert de phase est un onium instable en présence de fluorures, la réaction est menée en présence d'un anion distinct des fluorures en quantité supérieure à une fois, avantageusement à 2 fois, de préférence à 3 fois la quantité en équivalent dudit onium instable.
15. Procédé selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisé en ce que ledit substrat aromatique est soumis à une réaction d'échange entre le fluor et les halogènes de nombre plus élevé et de préférence le chlore.
16. Procédé selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisé par le fait que la réaction est menée dans un solvant et à une température d'au moins 10°C, avantageusement 20°C, de préférence 40°C
inférieure à
celle de la limite usuellement admise pour le solvant utilisé.
inférieure à
celle de la limite usuellement admise pour le solvant utilisé.
17. Procédé selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé par le fait que les micro-ondes sont émises par périodes courtes alternant avec des phases de refroidissement, et en ce que les durées respectives des périodes d'émission de micro-ondes et de périodes de refroidissement sont choisies de manière à ce que la température à la fin de chaque période de micro-ondes soit inférieure à une température initialement fixée.
18. Procédé selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisé par le fait que le mélange réactionnel est soumis simultanément à un refroidissement et aux micro-ondes, et en ce que la puissance dégagée par les micro-ondes est choisie de manière à ce que, pour une température initiale fixée, elle soit équivalente à l'énergie évacuée par le système de refroidissement, à la chaleur dégagée ou absorbée par la réaction près.
19. Procédé selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé par le fait que la puissance dégagée par les micro-ondes est comprise entre 1 et 50 watts par milliéquivalent de substrat aromatique.
20. Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé par le fait que la puissance dégagée par les micro-ondes est comprise entre 2 et 100 watts par gramme de mélange réactionnel.
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