CA2366453A1

CA2366453A1 - Method for activating aromatic substrates by microwaves

Info

Publication number: CA2366453A1
Application number: CA002366453A
Authority: CA
Inventors: Edith Lecomte-Norrant; Nathalie Laurain; Laurent Saint-Jalmes
Original assignee: Individual
Current assignee: Rhodia Chimie SAS
Priority date: 1999-03-31
Filing date: 2000-03-31
Publication date: 2000-10-05
Also published as: FR2791670A1; JP2003525204A; WO2000058240A1; EP1165465A1; AU3664600A

Abstract

The invention relates to a method for carrying out an SNAr-type nucleophilic substitution on an aromatic substrate, characterized in that an aromatic substrate of general formula (I), wherein A represents an aromatic residue motif, X represents a substituent that can be exchanged by an SNAr reaction, R represents one or several substituents that can at least partially deactivate said aromatic substrate, is subjected to the action of microwaves in an organic medium and in the presence of at least one nucleophilic agent that can be exchanged with said substituent X and at least one cationic phase transfer catalyst.

Description

PROCEDE D'ACTIVATION DE SUBSTRATS AROMATIQUES PAR MICRO-ONDES.
La présente invention concerne une nouvelle méthode pour réaliser des substitutions nucléophiles de type SNAr et notamment utiles pour effectuer des échanges entre fluor et halogènes) de rang plus élevé sur s un substrat aromatique.
L'invention s'intéresse plus particulièrement aux réactions de substitution nucléophile aromatique impliquant le schéma réactionnel suivant - attaque d'un agent nucléophile au niveau d'un substrat aromatique 1o avec création d'une liaison entre ledit agent nucléophile et ledit substrat, au niveau d'un carbone portant un groupe partant, de manière à former un composé intermédiaire dit intermédiaire de Meisenheimer puis - départ dudit groupe partant.
15 Ce type de réactions est particulièrement avantageux pour obtenir des dérivés aromatiques halogénés.
Le groupe partant généralement retenu est un groupement nitro de préférence un pseudohalogène ou plus préférentiellement un atome d'halogène. PROCESS FOR ACTIVATION OF AROMATIC SUBSTRATES BY MICROWAVE.
The present invention relates to a new method for carrying out SNAr-type nucleophilic substitutions and in particular useful for perform exchanges between fluorine and halogens) of higher rank on s an aromatic substrate.
The invention relates more particularly to the reactions of aromatic nucleophilic substitution involving the reaction scheme next - attack of a nucleophilic agent on an aromatic substrate 1o with creation of a bond between said nucleophilic agent and said substrate, at the level of a carbon carrying a leaving group, of so as to form an intermediate compound called intermediate of Meisenheimer then - departure of said leaving group.
This type of reaction is particularly advantageous for obtaining halogenated aromatic derivatives.
The generally chosen leaving group is a nitro group of preferably a pseudohalogen or more preferably an atom halogen.

2 o On entend désigner par pseudohalogène, un groupement dont le départ conduit à un anion oxygéné, la charge anionique étant portée par l'atome de chalcogène et dont l'acidité, exprimée par la constante de Hammett, est au moins égale à celle de l'acide acétique, avantageusement à la seconde acidité de l'acide sulfurique et de 2 s préférence à celle de l'acide trifluoroacétique.
A titre illustratif de ce type dé pseudohalogènes, on peut en particulier citer les acides sulfinique et sulfonique, perhalogénés sur le carbone porteur du soufre ainsi que les acides carboxyliques perf'luorés en a de la fonction carboxylique.

Lorsque le groupe partant est un groupement nitro, ce dernier est généralement remplacé par un atome de chlore en utilisant NH4CI, PC15, SOC12, HCI, C12 ou CC14. Toutefois, la plupart de ces réactifs nécessite d'opérer à des températures élevées et le mécanisme ne s'avère pas s toujours être une substitution nucléophile. Par ailleurs, le départ du groupe nitro conduit à la formation de dérivés oxygénés d'azote particulièrement agressifs à l'égard du substrat.
La demande WO 97/41083 propose un procédé pour substituer par un atome de fluor, un groupement aminé primaire présent soit sur un 1 o aromatique ou un acide aminé, la réaction étant activée par ultrasons ou micro-ondes. En fait, les seuls tests menés sous micro-ondes concernent les acides aminés. Par ailleurs, la réaction d'un sel de diazonium avec un fluor n'est pas nécessairement assimilable à une substitution nucléophile de type StvAr. Ce type de réaction ne relève pas du domaine de 15 l' invention.
En ce qui concerne la variante impliquant la substitution d'un atome d'halogène présent sur un noyau aromatique par un autre atome d'halogène, elle nécessite généralement au moins une désactivation partielle dudit noyau. A cet effet, le radical aryle à transformer est de 2 o préférence appauvri en électrons et possède une densité électronique au plus égale à celle du benzène, de préférence au plus voisine de celle d'un halobenzène.
Cet appauvrissement peut être dû â la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine, la 2s quinoléïne. Dans ce cas particulier, l'appauvrissement est suffisamment important pour que la réaction de substitution soit très facile et ne nécessite pas d'activation annexe particulière. L'appauvrissement en électrons peut être également induit par des substituants électro-attracteurs présents sur ce cycle aromatique. Ces substituants sont de 2 o We mean by pseudohalogen, a group whose departure leads to an oxygenated anion, the anionic charge being carried by the chalcogen atom and whose acidity, expressed by the constant of Hammett, is at least equal to that of acetic acid, advantageously at the second acidity of sulfuric acid and 2 s preferably to that of trifluoroacetic acid.
As an illustration of this type of pseudohalogen, we can particular mention the sulfinic and sulphonic acids, perhalogenated on the carbon carrying sulfur as well as perfluorinated carboxylic acids has a carboxylic function.

When the leaving group is a nitro group, the latter is generally replaced by a chlorine atom using NH4CI, PC15, SOC12, HCI, C12 or CC14. However, most of these reagents require operating at high temperatures and the mechanism is not found s always be a nucleophilic substitution. In addition, the departure of nitro group leads to the formation of oxygenated nitrogen derivatives particularly aggressive towards the substrate.
Application WO 97/41083 proposes a method for substituting with a fluorine atom, a primary amino group present either on a 1 o aromatic or an amino acid, the reaction being activated by ultrasound or microwave. In fact, the only tests conducted under microwaves concern amino acids. Furthermore, the reaction of a diazonium salt with a fluorine is not necessarily comparable to a nucleophilic substitution of type StvAr. This type of reaction is outside the domain of 15 the invention.
Regarding the variant involving the substitution of an atom halogen present on an aromatic nucleus by another atom halogen, it usually requires at least deactivation partial of said nucleus. For this purpose, the aryl radical to be transformed is 2 o preferably depleted in electrons and has an electron density at more equal to that of benzene, preferably at most close to that of a halobenzene.
This depletion may be due to the presence in the cycle aromatic of a heteroatom such as for example in pyridine, the 2s quinoline. In this particular case, the depletion is sufficient important so that the substitution reaction is very easy and does not does not require any specific annex activation. The impoverishment in electrons can also be induced by electro- substituents attractors present on this aromatic cycle. These substituents are

3 o préférence choisis parmi les groupes attracteurs par effet inductif ou par effet mésomère tel que défini dans l'ouvrage de référence en chimie organique "Advanced organic chemistry" par M.J. MARCH, Sème édition, éditeur Willey, 1985 (cf notamment pages 17 et 238). A titre illustratif de ces groupes électro-attracteurs, on peut notamment citer les groupes N02, ammoniums quâternaires, Rf et notamment CF3, CHO, CN, COY
avec Y pouvant être un atome de chlore, brome, fluor ou un groupement alcoyloxyle.
Les réactions d'échanges halogène-halogène évoquées ci-dessus constituent en fait la voie de synthèse principale pour accéder aux dérivés fluorés aromatiques.
C'est ainsi que l'une des techniques les plus employées pour lo fabriquer un dérivé fluoré consiste à faire réagir un dérivé aromatique halogéné, en général chloré, pour échanger le ou les halogènes) avec un ou plusieurs(s) fluors) d'origine minérale. On utilise, en général, un fluorure de métal alcalin, le plus souvent d'un poids atomique élevé tel que par exemple les fluorures de potassium, de césium ou de rubidium.
En général, le fluorure utilisé est le fluorure de potassium qui constitue un compromis économique satisfaisant.
Dans ces conditions, de nombreux procédés tels que par exemple ceux décrits dans le certificat d'addition français N°2 353 516 et dans l'article Chem. Ind.(1978)-56 ont été proposés et mis en oeuvre 2 o industriellement pour obtenir des fluorures d'aryle, aryles sur lesquels sont greffés des groupements électro-attracteùrs ou bien aryles naturellement pauvres en électrons, comme par exemple les noyaux pyridiniques.
Toutefois, sauf dans le cas où le substrat est particulièrement adapté à ce type de synthèse, cette technique présente des inconvénients 2 s dont les principaux sont ceux que l'on va analyser ci-après.
La réaction est lente et nécessite, en raison d'un temps de séjour élevé, des investissements importants. Cette technique, ainsi qu'on l'a déjà mentionné, est en général utilisée à des températures élevées pouvant atteindre les alentours de 250°C, c'est-à-dire dans la zone où
les 3 o solvants organiques les plus stables commencent à se décomposer. 3 o preference chosen from attractor groups by inductive effect or by mesomeric effect as defined in the reference work in chemistry organic "Advanced organic chemistry" by MJ MARCH, 5th edition, publisher Willey, 1985 (see in particular pages 17 and 238). As an illustration of these electron-attracting groups, mention may in particular be made of the groups N02, quaternary ammoniums, Rf and in particular CF3, CHO, CN, COY
with Y possibly being a chlorine, bromine, fluorine atom or a group alkyloxy.
The halogen-halogen exchange reactions mentioned above are in fact the main synthetic route to access derivatives aromatic fluorides.
This is how one of the most used techniques for lo making a fluorine derivative consists in reacting an aromatic derivative halogenated, generally chlorinated, to exchange the halogen (s) with a or more (s) fluors) of mineral origin. We generally use a alkali metal fluoride, most often of a high atomic weight such as for example potassium, cesium or rubidium fluorides.
In general, the fluoride used is potassium fluoride which constitutes a satisfactory economic compromise.
Under these conditions, many processes such as for example those described in the French addition certificate No. 2,353,516 and in Chem. Ind. (1978) -56 have been proposed and implemented 2 o industrially to obtain aryl fluorides, aryls on which are grafted with electro-attractive or naturally aryl groups poor in electrons, such as pyridine nuclei.
However, except in the case where the substrate is particularly suitable for this type of synthesis, this technique has drawbacks 2 s, the main ones of which will be analyzed below.
The reaction is slow and requires, due to a residence time high, significant investment. This technique, as we have it already mentioned, is generally used at high temperatures can reach around 250 ° C, that is to say in the area where the 3 o the most stable organic solvents begin to decompose.

4 Les rendements restent relativement médiocres à moins que l'on utilise des réactifs particulièrement chers comme les fluorures de métal alcalin dont la masse atomique est supérieure à celle du potassium.
Enfin, compte tenu du prix de ces métaux alcalins, leur utilisation s industrielle n'est justifiable que pour des produits à haute valeur ajoutée et lorsque l'amélioration de rendement et de cinétique le justifie ce qui est rarement le cas.
De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence qu'il était possible d'activer significativement ces substitutions nucléophiles lo aromatiques en soumettant le substrat aromatique à transformer des micro-ondes.
L'invention vise ainsi plus particulièrement l'activation de substrats aromatiques anioniques ou neutres, et de préférence neutres. En effet, le procédé ne se révèle pas particulièrement avantageux pour l'activation 15 d'un substrat aromatique chargé cationique et dont au moins une formule de résonance amène ladite charge cationique au niveau du noyau aromatique.
Plus précisément, la présente invention a pour objet un procédé
utile pour réaliser une substitution nucléophile de type SNAr sur un 2 o substrat aromatique caractérisé en ce que l'on soumet un substrat aromatique de formule générale I
(X)p (R)n (I) dans laquelle 2 s - A symbolise un reste d'un motif aromatique, mono ou polycyclique et comprenant le cas échéant un ou plusieurs hétéroatome(s), ou d'un groupe divalent constitué par un enchaînement de deux ou plusieurs motifs aromatiques monocycliques, X représente un substituant susceptible d'étre échangé par une réaction SNAr et différent d'un groupement nitro ou ammonium quaternaire, - R représente un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, 4 Yields remain relatively poor unless you uses particularly expensive reagents like metal fluorides alkaline with an atomic mass greater than that of potassium.
Finally, given the price of these alkali metals, their use s industrial is only justifiable for products with high added value and when the improvement in yield and kinetics justifies it which is rarely the case.
Unexpectedly, the inventors have shown that was possible to significantly activate these nucleophilic substitutions lo aromatics by subjecting the aromatic substrate to transform microwave.
The invention thus relates more particularly to the activation of substrates anionic or neutral aromatics, and preferably neutral. Indeed, the process is not particularly advantageous for activation 15 of a cationic charged aromatic substrate and of which at least one formula resonance brings said cationic charge to the nucleus aromatic.
More specifically, the subject of the present invention is a method useful for performing a nucleophilic substitution of SNAr type on a 2 o aromatic substrate characterized in that a substrate is subjected aromatic of general formula I
(X) p (R) n (I) in which 2 s - A symbolizes a remainder of an aromatic, mono or polycyclic motif and optionally comprising one or more heteroatom (s), or of a divalent group consisting of a sequence of two or more monocyclic aromatic patterns, X represents a substituent capable of being exchanged by a SNAr reaction different from a nitro or ammonium group quaternary, - R represents one or more substituents, identical or different,

5 dont l'un au moins est capable d'appauvrir au moins partiellement ledit substrat aromatique, - n représente 0 ou un entier variant de 1 à 4, et - p représente un nombre entier variant de 1 à 3 et de préférence 1 ou 2, avec n+p représentant un nombre entier ne pouvant être supérieur lo au nombre d'atomes de carbone du cycle symbolisé par A et qui sont susceptibles d'être substitués, à l'action de micro-ondes en milieu organique, en présence d'au moins un agent nucléophile susceptible de s'échanger avec le ou au moins l'un des substituants X et d'au moins un catalyseur de transfert de phase cationique choisi de préférence parmi les composés de type onium, les cations césium ou rubidium et leurs mélanges.
Avantageusement, lorsque A symbolise un hétérocycle aromatique, n peut étre égal à zéro.
Selon une variante privilégiée de l'invention, le composé de formule 2 o générale I répond à la formule générale la.
(R)n (X)p (R)n (la) ~ m dans laquelle m représente un nombre entier égal à 0 ou 1 et les symboles X, R, n et p sont tels que définis ci-dessus.
Plus préférentiellement, ledit substrat aromatique répond à la 3o formule générale Ib. 5, at least one of which is capable of at least partially impoverishing said aromatic substrate, - n represents 0 or an integer varying from 1 to 4, and - p represents an integer varying from 1 to 3 and preferably 1 or 2, with n + p representing an integer that cannot be greater lo to the number of carbon atoms in the cycle symbolized by A and which are likely to be substituted, to the action of microwaves in organic medium, in the presence of at least a nucleophilic agent capable of being exchanged with the or at least one substituents X and at least one phase transfer catalyst cationic preferably chosen from onium type compounds, cesium or rubidium cations and mixtures thereof.
Advantageously, when A symbolizes an aromatic heterocycle, n can be zero.
According to a preferred variant of the invention, the compound of formula 2 o general I corresponds to the general formula la.
(R) n (X) p (R) n (the) ~ m in which m represents an integer equal to 0 or 1 and the symbols X, R, n and p are as defined above.
More preferably, said aromatic substrate responds to the 3o general formula Ib.

6 (X)m (R)n (Ib) avec X, R, m et n tels que définis ci-dessus.
En ce qui concerne le substituant X présent sur le cycle aromatique, il représente au moins un groupement pseudohalogène ou de s préférence un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode.
On entend désigner par pseudohalogène, un groupement dont le départ conduit à un anion oxygéné, la charge anionique étant portée par l'atome de chalcogène et dont l'acidité, exprimée par la constante de Hammett, est au moins égale à celle de l'acide acétique, 1 o avantageusement à la seconde acidité de l'acide sulfurique et de préférence à celle de l'acide trifluoroacétique.
A titre illustratif de ce type de pseudohalogènes, on peut en particulier citer les acides sulfinique et sulfonique, perhalogénés sur le carbone porteur du soufre ainsi que les acides carboxyliques perfluorés 15 en a de la fonction carboxylique.
La réaction de substitution nucléophile étant relativement facilitée lorsque X représente un atome d'iode ou un atome de fluor, le procédé
revendiqué est plus particulièrement intéressant lorsque X symbolise un atome de chlore, brome ou un pseudohalogène.
2o En ce qui concerne le ou les groupements R présents) au niveau du noyau aromatique, ils sont sélectionnés de manière à ce qu'ils induisent globalement un appauvrissement en électron au niveau du noyau qui soit suffisant pour permettre l'activation du substrat et la stabilisation du complexe Meisenheimer.
2s Le substrat aromatique ainsi substitué possède une densité
électronique au plus égale à celle du benzène et de préférence au plus voisine de celle d'un halobenzène.
Cet appauvrissement peut être également dû à la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine, 6 (X) m (R) n (Ib) with X, R, m and n as defined above.
Regarding the substituent X present on the ring aromatic, it represents at least one pseudohalogen group or s preferably a halogen atom chosen from chlorine, bromine and iodine.
The term pseudohalogen is intended to denote a group the departure leads to an oxygenated anion, the anionic charge being carried by the chalcogen atom and whose acidity, expressed by the constant of Hammett, is at least equal to that of acetic acid, 1 o advantageously at the second acidity of sulfuric acid and preferably that of trifluoroacetic acid.
As an illustration of this type of pseudohalogen, we can particular mention the sulfinic and sulphonic acids, perhalogenated on the carbon carrying sulfur as well as perfluorinated carboxylic acids 15 has a carboxylic function.
The nucleophilic substitution reaction being relatively facilitated when X represents an iodine atom or a fluorine atom, the process claimed is more particularly interesting when X symbolizes a chlorine atom, bromine or a pseudohalogen.
2o Regarding the group (s) R present) at the level of the aromatic nucleus, they are selected so that they globally induce an electron depletion at the level of sufficient to allow activation of the substrate and the stabilization of the Meisenheimer complex.
2s The aromatic substrate thus substituted has a density electronic at most equal to that of benzene and preferably at most close to that of a halobenzene.
This depletion may also be due to the presence in the aromatic cycle of a heteroatom such as for example in pyridine,

7 la quinoléïne. II est important de souligner que ce type d'appauvrissement n'est observé que lorsque A symbolise un cycle à 6 carbones et l'hétéroatome appartient à la colonne V tel que défini dans le tableau de la classification périodique des éléments publiés au supplément au Bulletin de la Société Chimique de France en janvier 1966.
De préférence, au moins un groupement R est un substituant électroattracteur et non partant et plus préférentiellement est dïfférent d'un substituant carboné.
La présence de substituant de nature hydrocarbonée comme lo notamment une fonction aldéhyde peut ainsi étre contre indiquée dans la mesure où ce type de substituant peut étre à l'origine de réaction parasitaire telle dans le cas de l'aldéhyde, une réaction de Cannizzaro.
En conséquence, R sera de préférence différent d'une fonction aldéhyde.
Le ou les substituants R lorsqu'ils sont attracteurs peuvent être choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupements suivants - SOZAIk et S03AIk - Rf et de préférence CF3 COAIk, de préférence sans atome d'hydrogène en alpha de la fonction cétonique - COOH
- COOAIk 2 s - phosphone et phosphonate avec le symbole Alk représentant un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, avantageusement en C, à C4.
Comme exemples de groupements R préférés, on peut plus particulièrement citer les atomes d'halogène et le groupement nitro.
Le ou les substituants R électroattractP«rç çr,nt nn ~~
préférentiellement localisés en position ortho et/ou para par rapport aulx) groupements) partants) X. 7 quinoline. It is important to emphasize that this type of impoverishment is only observed when A symbolizes a 6-carbon cycle and the heteroatom belongs to column V as defined in the table in the periodic classification of the elements published in the supplement to the Bulletin of the Société Chimique de France in January 1966.
Preferably, at least one group R is a substituent electro-attractor and not leaving and more preferably is different from a carbon substitute.
The presence of a hydrocarbon-based substituent such as lo in particular an aldehyde function can thus be contraindicated in the since this type of substituent can cause reactions parasitic such as in the case of aldehyde, a reaction of Cannizzaro.
Consequently, R will preferably be different from a function aldehyde.
The substituent (s) R when they are attractors can be chosen from the following halogen atoms and groups - SOZAIk and S03AIk - Rf and preferably CF3 COAIk, preferably without hydrogen atom in alpha of the function ketone - COOH
- COOAIk 2 s - phosphone and phosphonate with the symbol Alk representing an alkyl group, linear or branched, advantageously at C, at C4.
As examples of preferred R groups, more can be in particular, mention the halogen atoms and the nitro group.
The substituent (s) R électroattractP "rç çr, nt nn ~~
preferably located in the ortho and / or para position relative to the garlic) groupings) runners) X.

8 En ce qui concerne l'agent nucléophile destiné à se substituer aulx) groupements) partants) X au niveau du substrat aromatique il peut être généré in situ lors de la réaction d'irradiation.
Comme agent nucléophile susceptible d'être utilisé selon s l'invention, on peut notamment citer - la phosphine, l'arsine, l'ammoniac, - les phosphines portant au moins un atome d'hydrogène, arsines, amines, - l'eau, - les alcools et alcoolates, - les hydrazines portant au moins un atome d'hydrogène, semi-carbazides, - les sels d'acides faibles tels les carboxylates, thiolates, thiols, carbonates, - le cyanure, - les dérivés maloniques et - les imines.
Ces agents nucléophiles présentent avantageusement au moins soit une charge négative, soit un atome d'hydrogène.
2 o Les dérivés nucléophiles azotés présentent un intérêt tout particulier dans le cadre du procédé revendiqué.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé
d'activation notamment utile pour réaliser des réactions d'échanges entre le fluor et les halogènes du nombre atomique plus élevé présents sur le 2 s substrat aromatique, et notamment les réactions d'échanges entre le fluor et le chlore.
Les réactions d'échanges inverses, c'est-à-dire le remplacement d'un halogène par un halogène de rang plus élevé, sont également possibles. Toutefois, ce type de réaction présente un intérêt moindre et 3 o est en outre plus difficile à réaliser. Néanmoins, il est à la portée de l'homme de l'art de mettre à profit l'enseignement du présent procédé 8 Regarding the nucleophilic agent intended to replace garlic) groupings) leaving) X at the aromatic substrate it can be generated in situ during the irradiation reaction.
As a nucleophilic agent capable of being used according to s the invention, mention may in particular be made of - phosphine, arsine, ammonia, - phosphines carrying at least one hydrogen atom, arsines, amines, - the water, - alcohol and alcoholates, - hydrazines carrying at least one hydrogen atom, semi carbazides, - the salts of weak acids such as carboxylates, thiolates, thiols, carbonates, - cyanide, - malonic derivatives and - imines.
These nucleophilic agents advantageously have at least either a negative charge, or a hydrogen atom.
2 o Nucleophilic nitrogen derivatives are of great interest particular in the context of the claimed process.
Another object of the present invention is to provide a method particularly useful for carrying out exchange reactions between fluorine and the halogens of the higher atomic number present on the 2 s aromatic substrate, and in particular the exchange reactions between fluorine and chlorine.
Reverse exchange reactions, i.e. replacement of a halogen by a halogen of higher rank, are also possible. However, this type of reaction is of less interest and 3 o is also more difficult to achieve. Nevertheless, it is within the reach of those skilled in the art to take advantage of the teaching of the present process

9 pour réaliser d'autres réactions d'échanges, et notamment ces réactions d'échanges inverses.
Dans le cas des réactions d'échanges entre le fluor et les halogènes d'un nombre atomique plus élevé, on privilégie l'emploi d'un s fluorure à titre d'agent nucléophile.
Avantageusement, le fluorure est un fluorure d'un métal alcalin de nombre atomique au moins égal à celui du sodium et de préférence est un fluorure de potassium ou de césium:
Le fluorure, alcalin ou alcalino-terreux est au moins partiellement 1 o présent sous la forme d'une phase solide.
Parmi les fluorures utilisables, figurent également les fluorures complexes de type KHF2. Toutefois, on privilégiera l'emploi de fluorures non porteurs d'atome d'hydrogène.
En général, la réaction est menée à une température inférieure à
15 celle retenue pour une réaction conventionnelle c'est-à-dire sans l'activation actinique selon la présente invention.
La réaction est en général menée dans un solvant et, dans ce cas, il est préférable de mener la réaction sous activation actinique à une température d'au moins 10°C, avantageusement 20°C, de préférence 20 40°C inférieure à celle de la limite de température usuellement admise pour ledit solvant utilisé.
Selon un des modes possibles, voire préféré de la présente invention, les micro-ondes sont émises par périodes courtes (de 10 secondes à 15 min) alternant avec des phases de refroidissement. Les 2s durées respectives des périodes d'émission de micro-ondes et des périodes de refroidissement sont choisies de manière à ce que la température à la fin de chaque période d'émission de micro-ondes demeure inférieure à une température initiale fixée et qui est en général inférieure à celle de la résistance des ingrédients du mélange réactionnel.
3 o II est également possible de réaliser l'invention selon un mode opératoire dans lequel le mélange réactionnel est soumis simultanément aux micro-ondes et à un refroidissement. Selon cette variante, la puissance dégagée par les micro-ondes est alors choisie de manière à ce que, pour une température initiale fixée, généralement celle de fonctionnement, elle sôit équivalente à l'énergie évacuée par le système de refroidissement et ceci à la chaleur dégagée ou absorbée par la 5 réaction près.
Le procédé d'activation revendiqué a par ailleurs pour avantage d'étre compatible avec un mode de fonctionnement en continu. Ce mode d'utilisation permet avantageusement de s'affranchir des problèmes d'échanges thermiques susceptibles d'être générés lors des opérations lo d'ouvertures et fermetures du réacteur où sont émises les micro-ondes.
Selon ce mode de fonctionnement, les matériaux à activer sont introduits en continu via un orifice d'entrée au sein du réacteur où ils subissent une activation par micro-ondes et on évacue, en continu, dudit réacteur via un orifice de sortie, les produits activés.
ls On peut également procéder à une récupération en continu des composés les plus volatils au fur et à mesure de leur formation. Cette récupération peut être par exemple réalisée par distillation.
Selon un mode privilégié de l'invention, il est préconisé d'utiliser une puissance dégagée par les micro-ondes comprise entre 1 et 50 watts 2 o par milliéquivalent de substrat aromatique. De mëme, les micro-ondes sont de préférence utilisées à une fréquence de 300 MHz à 3 GHz. La fréquence utilisée est généralement de 2,45 GHz et la longueur d'onde associée est voisine de 12 cm dans l'air, la pénétration du champ électromagnétique peut varier entre 2 et 10 cm suivant l'importance des 2 s pertes.
II est également souhaitable de se plier à la contrainte selon laquelle la puissance dégagée par les micro-ondes est comprise entre 2 et 100 watts par gramme de mélange réactionnel.
Cette activation est surtout efficace lorsque tes micro-ondes sont 3 o utilisées concomitamment avec un catalyseur réputé étre un catalyseur de transfert de phases, surtout quand ce catalyseur est un catalyseur de nature cationique.

Les meilleurs catalyseurs de transfert de phases utilisables sont en général des oniums, c'est-à-dire ce sont des cations organiques dont la charge est supportée par un métalloïde. Parmi les oniums, il convient de citer les ammoniums, les phosphoniums, les sulfoniums. II s'agit de préférence d'ammoniums.
Ces catalyseurs de transfert de phases peuvent être également soit représentés par, soit utilisés en présence ou en absence, de préférence en présence; d'un cation alcalin particulièrement lourd et donc de rang atomique élevé tel que le césium et le rubidium.
lo Selon une variante, lorsque le nucléophile est un anion, ce catalyseur de transfert cationique peut alors jouer également le rôle de contre-ion de cet anion.
Le fluorure de césium est un composé illustrant tout particulièrement cette variante de l'invention. II conduit à des résultats tout à fait satisfaisants.
D'autres catalyseurs de transfert de phases que ceux évoqués précédemment peuvent être utilisés dès lors que ces catalyseurs de transfert de phases sont chargés positivement. II peut ainsi s'agir de cations cryptés par exemple des éthers couronnes cryptant des alcalins.
2 o Toutefois, ces derniers ne sont pas préférés en raison de leur coût et de leur instabilité chimique.
Au cours de l'étude qui a mené à la présente invention, il a été
montré que l'action des micro-ondes sur les oniums en présence d'une forte quantité de fluorures était extrêmement néfaste à la survie de ce 2s catalyseur de transfert de phases.
Selon la présente invention, il a été montré que la présence d'anions moins agressifs vis-à-vis des oniums tels que, par exemple, le chlorure, permettait la stabilisation dudit onium.
Ainsi, l'on s'aperçoit, par exemple, qu'au cours d'une réaction 3 o d'échange chlore/fluor, la stabilité de l'onium croit avec l'avancement de la réaction puisque cette réaction dégage des anions chlorures.

D'une manière plus générale, il est préférable de s'arranger pour que, au cours de la réaction, la présence d'un anion distinct des fluorures soit assurée en quantités supérieures à une fois, avantageusement à
deux fois, de préférence à trois fois la quantité en équivalents dudit opium s instable.
Ainsi qu'on l'a mentionné auparavant, l'ion chlorure est un bon candidat pour réduire la dégradation des opiums au cours de la réaction.
Selon un mode privilégié de l'invention, lorsque le catalyseur de transfert de phase est un opium instable en présence de fluorures, la lo réaction est menée en présence de chlorures en quantité supérieure à
une fois la quantité en équivalent dudit opium instable.
Lorsqu'on utilise la présente invention pour la mise en oeuvre d'une réaction d'échange chlore/fluor, on utilise en général un solvant aprotique dipolaire, une phase solide constituée au moins partiellement de fluorures 15 alcalins et un cation promoteur de la réaction, ledit cation étant un alcalin lourd ou un agent de transfert de phases organiques cationiques.
La teneur en cation alcalin lorsqu'il est utilisé comme promoteur est en général supérieure à 0,5% avantageusement comprise entre 1 et 5 et de préférence entre 2 et 3 % en moles de l'agent nucléophile utilisé.
2 o Ces domaines sont des domaines fermés, c'est-à-dire qu'ils comportent leurs limites.
Le réactif peut comporter à titre de promoteur des agents de transfert de phases et qui sont des opiums (cations organiques dont le nom se termine par opium). Les opiums représentent en général 1 à
25 10 %, de préférence de 2 à 5 % en moles du substrat aromatique, le contre ion est indifférent mais le plus souvent halogéné.
Parmi les opiums, les réactifs préférés sont les tétraalcoylammoniums de 4 à 28 atomes de carbone, de préférence de 4 à 16 atomes de carbone. Le tétraalcoylammonium est en général du 3 o tétraméthylammonium.
II convient aussi de mentionner les phosphoniums et notamment les phénylphosphoniums qui présentent l'intérét d'être stables et relativement peu hygroscopiques, toutefois ces derniers sont relativement coûteux.
Le solvant aprotique type halex présente avantageusement un moment dipolaire significatif. Ainsi, sa constante diélectrique relative s epsilon est avantageusement au moins égale à environ 10, de préférence l'epsilon est inférieur ou égale à 100 et supérieur ou égale à 25.
II a pu être montré que les meilleurs résultats étaient obtenus lorsqu'on utilisait des solvants aprotiques dipolaires qui présentaient un indice donneur compris entre 10 et 50, ledit indice donneur étant le 0H
(variation d'enthalpie) exprimé en kilocalorie de l'association dudit solvant aprotique dipolaire avec le pentachlorure d'antimoine.
Les opiums sont choisis dans le groupe des cations formés par les colonnes VB et VIB tels que définis dans le tableau de la classification périodique des éléments publiés au supplément au Bulletin de la Société
Chimique de France en janvier 1966, avec respectivement quatre ou trois chaînes hydrocarbonées.
D'une manière générale, il est connu qu'une granulométrie fine a une influence sur la cinétique. Ainsi, il est souhaitable que ledit solide en suspension présente une granulométrie telle que son d9° (défini en tant 2 o que la maille laissant passer 90 % en masse du solide) est au plus égal à
100 pm, avantageusement au plus égal à 50 pm, de préférence au plus égal à 200 Nm. La limite inférieure est avantageusement caractérisée par le fait que le d,o dudit solide en suspension est au moins égal à 0,1 pm, de préférence au moins égal à 1 pm.
2s En général, le rapport entre ledit agent nucléophile de préférence le fluorure alcalin et ledit substrat est compris entre 1 et 1,5, de préférence aux alentours de 5/4 par rapport à la stoechiométrie de l'échange.
Le taux en masse en matières solides présentes dans le milieu réactionnel est avantageusement au moins égal à 1/5, avantageusement 3 0 1 /4, de préférence 1 /3.

L'agitation est avantageusement menée de manière qu'au moins 80 %, de préférence au moins 90 % des solides, soit maintenu en suspension par l'agitation.
Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non s limitatif de l'invention.
Exemple 1.
Les essais ont été réalisés sur l'orthonitrochlorobenzène, ONCB.
Le KF et l'ONCE sont préalablement pesés dans des flacons en verre.
lo Dans le réacteur balayé par un courant d'argon, on introduit KF (et le catalyseur si nécessaire), puis l'ONCB. Les parois du réacteur sont ensuite rincées avec le sulfolane additionné à l'aide d'une seringue. Après fermeture du réacteur, le milieu réactionnel est irradié par les micro-ondes et, si possible, ouvert dès la fin d'irradiation. Le refroidissement est 15 accéléré par un bain de glace. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est entraîné au dichlorométhane, filtré sur fritté afin de séparer le solide qui est lavé au dichlorométhane. Le dichlorométhane est distillé de la phase organique au rotavapeur. La phase résiduelle est ensuite analysée en HPLC.
Dans un premier temps, un milieu réactionnel est irradié
(3 min.300 W) sans catalyseur avec les stoechiométries : 1 éq. ONCB, 1,13 éq. KF, 1,05 éq. TMS02.
Dans une seconde série d'essais, l'irradiation est réalisée en 2s présence de catalyseurs Me4NCl 4 % molaires en milieu dilué ou non.
Sans indication contraire, le temps d'irradiation par les micro-ondes est augmenté par cumul de séquences de 3 min à 300 W avec retour à
température ambiante entre chaque séquence.
Le tableau 1 figurant ci-après rend compte des résultats obtenus.
3 o Les résultats observés sont les suivants En absence de catalyseurs, la sélectivité est médiocre (RT = 10 %) (essai 1 ).

En présence de Me4NCl en milieu non dilué, d'une part, la sélectivité est meilleure (RT = 75-80 %), pour un taux de transformation équivalent (essais 2a et 2b).
Pour les essais effectués en milieu plus dilué ( avec entre 3 et 4 éq.
5 de sulfolane) (essai 4), les RR et TT sont multipliés par un facteur 1,5 à 2 par rapport au milieu avec 1 éq. de sulfolane. II est possible que cet effet bénéfique de la dilution soit lié à l'absence d'agitation du milieu réactionnel. De même on note que RR et TT augmentent en fonction du temps total d'irradiation (essais 5 et 6).
lo Le meilleur résultat est obtenu après 15 min d'irradiation avec 4,2 % molaire de Me4NCl et 3 éq. de sulfolane RR = 45 % TT = 56 % RT = 79 % RR(2-2'-(PhN02)20) < 1 N

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Exemple 2.
Les réactifs mis en oeuvre sont identiques à ceux retenus en exemple 1.
Un milieu réactionnel est irradié (3 min.300W) sans catalyseur avec s les stoeechiométries : 1 éq. ONCB, 1,13 éq. KF, 1,05 éq. TMS02, La valeur de température relevée à l'ouverture du réacteur pour ce type d'essai (essai A) varie de 150 à 160°C.
A des fins comparatives, il a été réalisé une activation thermique d'un même mélange à deux températures différentes 170°C et 230°C.
1 o Les résultats obtenus figurent dans le tableau 2 ci-après.
Ce tableau rend également compte des résultats obtenus avec une irradiation à l'aide de micro-ondes réalisée en présence de catalyseur (essai B).
On note que l'on obtient en présence de ce catalyseur un 15 rendement en transformation de l'ordre de 79% en 15 minutes contre 88%
en 5 heures avec un chauffage classique à 170°C.
Tableau 2 EssaiactivationTC Dure %mol n q TT RR RT
micro-onde Me4NC1TMS02 ONCB ONFB ONFB
W

A 300 - 3 min - 1,05 23 3 11 230 9h00 0 1 60 55 89 B 300 - 15 min 4 3 56 45 79 170 Sh00 5 4 90 80 88 Exemple N°3.
2 o Essais sur le 2-4. dichloronitrobenzène.
Les conditions utilisées avec l'ONCB (ortho) ont été appliquées sur le DNCB (dichloronitrobenzène).
Les résultats obtenus figurent dans le tableau 3 présenté ci-après.

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Exemale N°4.
Essais sur le 2,4 dinitrochlorobenzène.
Les essais sont réalisés dans des conditions opératoires proches de celles décrites en exemple 1 mais en utilisant le CsF à la place du KF.
Les conditions opératoires ainsi que les résultats sont détaillés dans le tableau 4 ci-après.
Tableau 4 EssaiTemps SulfolaneCSF Activation Activation micro-onde thermique activationq. q.

TT TT
RR RR
RR RR
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DCNB DCNB
CFNB CFNB
DFNB DFNB

1 1 h 3 2 98 22 47 72 80 40 20 71 2 15' 3 2 96 19 58 81 - - - -On note que sous activation micro-ondes, la cinétique est deux fois 1 o plus rapide que sous activation thermique. 9 to carry out other exchange reactions, and in particular these reactions reverse exchanges.
In the case of exchange reactions between fluorine and halogens of a higher atomic number, we favor the use of a s fluoride as a nucleophilic agent.
Advantageously, the fluoride is a fluoride of an alkali metal of atomic number at least equal to that of sodium and preferably is a potassium or cesium fluoride:
Fluoride, alkaline or alkaline earth is at least partially 1 o present in the form of a solid phase.
Among the fluorides that can be used, there are also fluorides KHF2 type complexes. However, we will favor the use of fluorides not carrying hydrogen atom.
In general, the reaction is carried out at a temperature below 15 that retained for a conventional reaction, that is to say without actinic activation according to the present invention.
The reaction is generally carried out in a solvent and, in this case, it is preferable to conduct the reaction under actinic activation to a temperature of at least 10 ° C, advantageously 20 ° C, preferably 20 40 ° C lower than the usual temperature limit admitted for said solvent used.
According to one of the possible, even preferred, modes of the present invention, microwaves are emitted in short periods (from 10 seconds to 15 min) alternating with cooling phases. The 2s respective durations of the microwave emission periods and cooling periods are chosen so that the temperature at the end of each microwave emission period remains below an initial set temperature which is generally lower than that of the resistance of the ingredients of the reaction mixture.
3 o It is also possible to carry out the invention according to a mode procedure in which the reaction mixture is subjected simultaneously microwave and cooling. According to this variant, the power released by the microwaves is then chosen so that that, for a fixed initial temperature, generally that of functioning, it is equivalent to the energy evacuated by the system cooling and this to the heat given off or absorbed by the 5 reaction.
The claimed activation method also has the advantage to be compatible with a continuous operating mode. This mode of use advantageously makes it possible to overcome the problems heat exchanges likely to be generated during operations lo of openings and closings of the reactor where the microwaves are emitted.
According to this operating mode, the materials to be activated are introduced continuously via an inlet orifice within the reactor where they undergo activation by microwave and evacuated continuously from said reactor via an outlet, activated products.
ls You can also perform continuous recovery of most volatile compounds as they are formed. This recovery can for example be carried out by distillation.
According to a preferred mode of the invention, it is recommended to use microwave power between 1 and 50 watts 2 o per milliequivalent of aromatic substrate. Likewise, microwaves are preferably used at a frequency of 300 MHz to 3 GHz. The frequency used is generally 2.45 GHz and the wavelength associated is close to 12 cm in the air, the penetration of the field electromagnetic can vary between 2 and 10 cm depending on the importance of 2 s losses.
It is also desirable to comply with the constraint according to which the power released by the microwaves is between 2 and 100 watts per gram of reaction mixture.
This activation is especially effective when your microwaves are 3 o used concomitantly with a catalyst deemed to be a phase transfer, especially when this catalyst is a cationic nature.

The best usable phase transfer catalysts are general of oniums, that is to say they are organic cations whose load is supported by a metalloid. Among the oniums, it is advisable to cite ammoniums, phosphoniums, sulfoniums. It is about preferably ammonium.
These phase transfer catalysts can also be either represented by, either used in the presence or absence, preferably in the presence; of a particularly heavy alkaline cation and therefore of rank high atomic such as cesium and rubidium.
lo Alternatively, when the nucleophile is an anion, this cation transfer catalyst can then also play the role of counterion of this anion.
Cesium fluoride is a compound illustrating all particularly this variant of the invention. It leads to results all quite satisfactory.
Other phase transfer catalysts than those mentioned previously can be used when these catalysts phase transfer are positively charged. It can thus be about encrypted cations, for example crown ethers encrypting alkalis.
2 o However, the latter are not preferred because of their cost and their chemical instability.
During the study which led to the present invention, it was shown that the action of microwaves on oniums in the presence of a high amount of fluorides was extremely detrimental to the survival of this 2s phase transfer catalyst.
According to the present invention, it has been shown that the presence anions less aggressive towards oniums such as, for example, chloride, allowed the stabilization of said onium.
Thus, we notice, for example, that during a reaction 3 o chlorine / fluorine exchange, the stability of onium is growing with the advancement of the reaction since this reaction gives off chloride anions.

More generally, it is preferable to arrange for that, during the reaction, the presence of an anion separate from the fluorides is provided in quantities greater than once, preferably at twice, preferably three times the equivalent amount of said opium s unstable.
As mentioned before, the chloride ion is a good candidate to reduce the degradation of opiums during the reaction.
According to a preferred embodiment of the invention, when the catalyst for phase transfer is an unstable opium in the presence of fluorides, the the reaction is carried out in the presence of chlorides in an amount greater than once the equivalent amount of said opium is unstable.
When the present invention is used for the implementation of a chlorine / fluorine exchange reaction, an aprotic solvent is generally used dipolar, a solid phase made up at least partially of fluorides Alkali and a reaction promoting cation, said cation being a alkaline heavy or a cationic organic phase transfer agent.
The content of alkali cation when used as a promoter is generally greater than 0.5% advantageously between 1 and 5 and preferably between 2 and 3 mol% of the nucleophilic agent used.
2 o These domains are closed domains, that is to say that they contain their limits.
The reagent can include, as promoter, phase transfer and which are opiums (organic cations whose name ends with opium). Opiums generally represent 1 to 25 10%, preferably from 2 to 5 mol% of the aromatic substrate, the against ion is indifferent but most often halogenated.
Among the opiums, the preferred reagents are tetraalkylammoniums with 4 to 28 carbon atoms, preferably 4 to 16 carbon atoms. Tetraalkylammonium is generally 3 o tetramethylammonium.
Mention should also be made of phosphoniums and in particular the phenylphosphoniums which have the advantage of being stable and relatively little hygroscopic, however the latter are relatively expensive.
The halex aprotic solvent advantageously has a significant dipole moment. So its relative dielectric constant s epsilon is advantageously at least equal to around 10, preferably epsilon is less than or equal to 100 and greater than or equal to 25.
It could be shown that the best results were obtained when using dipolar aprotic solvents that exhibited a donor index between 10 and 50, said donor index being 0H
(change in enthalpy) expressed in kilocalories of the association of said solvent dipolar aprotic with antimony pentachloride.
Opiums are chosen from the group of cations formed by columns VB and VIB as defined in the classification table of the elements published in the supplement to the Bulletin of the Company Chimique de France in January 1966, with four or three respectively hydrocarbon chains.
In general, it is known that a fine particle size has an influence on the kinetics. Thus, it is desirable that said solid in suspension has a particle size such as its d9 ° (defined as 2 o that the mesh allowing 90% by mass of the solid to pass) is at most equal to 100 pm, advantageously at most equal to 50 pm, preferably at most equal to 200 Nm. The lower limit is advantageously characterized by the fact that the d, o of said suspended solid is at least equal to 0.1 pm, preferably at least equal to 1 pm.
2s In general, the ratio between said nucleophilic agent preferably the alkaline fluoride and said substrate is between 1 and 1.5, preferably around 5/4 compared to the stoichiometry of the exchange.
The mass rate of solid matter present in the medium reaction is advantageously at least equal to 1/5, advantageously 3 0 1/4, preferably 1/3.

The agitation is advantageously carried out so that at least 80%, preferably at least 90% of the solids, is maintained in suspension by agitation.
The following examples are presented for illustrative purposes and not s limiting of the invention.
Example 1.
The tests were carried out on orthonitrochlorobenzene, ONCB.
The KF and ONCE are previously weighed in glass bottles.
lo In the reactor swept by an argon current, we introduce KF (and the catalyst if necessary), then the ONCB. The reactor walls are then rinsed with the added sulfolane using a syringe. After reactor shutdown, the reaction medium is irradiated by microwaves and, if possible, open at the end of irradiation. The cooling is 15 accelerated by an ice bath. After returning to room temperature, the reaction mixture is entrained with dichloromethane, filtered through a frit to to separate the solid which is washed with dichloromethane. Dichloromethane is distilled from the organic phase with a rotary evaporator. The residual phase is then analyzed by HPLC.
First, a reaction medium is irradiated (3 min. 300 W) without catalyst with stoichiometry: 1 eq. ONCB, 1.13 eq. KF, 1.05 eq. TMS02.
In a second series of tests, the irradiation is carried out in 2s presence of Me4NCl catalysts 4 mol% in diluted medium or not.
Unless stated otherwise, the microwave irradiation time is increased by cumulative sequences of 3 min at 300 W with return to room temperature between each sequence.
Table 1 below shows the results obtained.
3 o The results observed are as follows In the absence of catalysts, the selectivity is poor (RT = 10%) (test 1).

In the presence of Me4NCl in an undiluted medium, on the one hand, the selectivity is better (RT = 75-80%), for a transformation rate equivalent (tests 2a and 2b).
For tests carried out in a more dilute medium (with between 3 and 4 eq.
5 of sulfolane) (test 4), the RR and TT are multiplied by a factor 1.5 to 2 compared to the medium with 1 eq. sulfolane. It is possible that this effect beneficial of the dilution is related to the absence of agitation of the medium reactive. Similarly, we note that RR and TT increase as a function of total irradiation time (tests 5 and 6).
lo The best result is obtained after 15 min of irradiation with 4.2 mol% of Me4NCl and 3 eq. sulfolane RR = 45% TT = 56% RT = 79% RR (2-2 '- (PhN02) 20) <1 NOT

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Example 2.
The reagents used are identical to those used in example 1.
A reaction medium is irradiated (3 min. 300W) without catalyst with s the stoichiometry: 1 eq. ONCB, 1.13 eq. KF, 1.05 eq. TMS02, The temperature value recorded at the opening of the reactor for this type test (test A) varies from 150 to 160 ° C.
For comparative purposes, thermal activation has been carried out of the same mixture at two different temperatures 170 ° C and 230 ° C.
1 o The results obtained are shown in Table 2 below.
This table also reports the results obtained with a microwave irradiation performed in the presence of a catalyst (test B).
It is noted that in the presence of this catalyst, a 15 transformation yield of around 79% in 15 minutes compared to 88%
in 5 hours with conventional heating at 170 ° C.
Table 2 Activation test TC Lasts% mol nq TT RR RT
microwave Me4NC1TMS02 ONCB ONFB ONFB
W

A 300 - 3 min - 1.05 23 3 11 230 9:00 a.m. 0 1 60 55 89 B 300 - 15 min 4 3 56 45 79 170 Sh00 5 4 90 80 88 Example # 3.
2 o Tests on 2-4. dichloronitrobenzene.
The conditions used with the ONCB (ortho) have been applied to DNCB (dichloronitrobenzene).
The results obtained are shown in Table 3 presented below.

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Example N ° 4.
Tests on 2,4 dinitrochlorobenzene.
The tests are carried out under close operating conditions of those described in example 1 but using CsF instead of KF.
The operating conditions and the results are detailed.
in table 4 below.
Table 4 Test Time Sulfolane CSF Activation Activation thermal microwave activationq. q.

TT TT
RR RR
RR RR
ERT ~ RT

DCNB DCNB
CFNB CFNB
DFNB DFNB

1 1 h 3 2 98 22 47 72 80 40 20 71 2 15 '3 2 96 19 58 81 - - - -We note that under microwave activation, the kinetics is twice 1 o faster than under thermal activation.

Claims

20

1. A method useful for making a nucleophilic type substitution SNAr on an aromatic substrate characterized in that a aromatic substrate of general formula I
in which - A symbolizes a residue of an aromatic unit, mono or polycyclic and comprising, where appropriate, one or more heteroatom(s), or of a divalent group consisting of a chain of two or more monocyclic aromatic units, - X represents a substituent capable of being exchanged by a SNAr reaction and different from a nitro or ammonium group quaternary, - R represents one or more substituents, identical or different, with at least one of them being able to impoverish at least partially said aromatic substrate, - n represents 0 or an integer ranging from 1 to 4, and - p represents an integer varying from 1 to 3 and preferably 1 or 2, with n+p representing an integer that cannot be greater than to the number of carbon atoms of the cycle symbolized by A and which are likely to be substituted, to the action of microwaves in an organic medium and in the presence of least one nucleophilic agent capable of being exchanged with or at at least one of the substituents X and at least one transfer catalyst of cationic phase.

2. Method according to claim 1 characterized in that the substrate aromatic has the general formula (Ia) in which m represents an integer equal to 0 or 1 and the symbols X, R, p and n are as defined in claim 1.

3. Method according to claim 1 or 2, characterized in that said substrate has the general formula lb with X, R, p and n as defined in claim 1.

4. Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that X
represents at least one halogen atom selected from chlorine, bromine and iodine or a pseudohalogen group.

5. Method according to one of the preceding claims, characterized in that that X represents at least one halogen atom and preferably a chlorine atom.

6. Method according to one of the preceding claims, characterized in that that at least one R group is an electron-withdrawing substituent and not hence and more preferably is different from a carbon substituent.

7. Method according to claim 6, characterized in that R representing an electron-withdrawing group is chosen from halogen atoms or radicals:

- SO2Alk and SO3Alk - RF
- NC
- COAlk -COOH
- COOAlk - phosphone and phosphonate with the symbol Alk representing an alkyl group, linear or branched and advantageously in C1 to C4.

8. Method according to claim 6 or 7 characterized in that R
represents a chlorine atom and/or a nitro group.

9. Method according to one of the preceding claims, characterized in that that the nucleophile is chosen from:
- phosphine, arsine, ammonia, - phosphines bearing at least one hydrogen atom, arsines, amines, - the water, - alcohols and alcoholates, - hydrazines bearing at least one hydrogen atom, semi-carbazide, - salts of weak acids such as carboxylates, thiolates, thiols, carbonates, - cyanide, - malonic derivatives and - imines.

10. Method according to one of the preceding claims, characterized in that said nucleophile is a fluoride.

11. Method according to claim 10, characterized in that said fluoride is an alkali metal fluoride of atomic number at least equal to that of sodium.

12. Method according to one of claims 1 to 11, characterized in that that said aromatic substrate is subjected to the action of microwaves in presence of a phase transfer catalyst chosen from the compounds of the onium cation, cesium or rubidium type and their mixtures.

13. Process according to claim 12, characterized in that the catalyst phase transfer is an onium.

14. Method according to claim 12 or 13, characterized in that when the phase transfer catalyst is an unstable onium in presence of fluorides, the reaction is carried out in the presence of an anion distinct from fluorides in an amount greater than once, advantageously at 2 times, preferably at 3 times the amount in equivalent of said onium unstable.

15. Method according to one of claims 1 to 14, characterized in that said aromatic substrate is subjected to an exchange reaction between the fluorine and higher number halogens and preferably chlorine.

16. Method according to one of claims 1 to 15, characterized in that that the reaction is carried out in a solvent and at a temperature of at minus 10°C, advantageously 20°C, preferably 40°C
lower than that of the limit usually accepted for the solvent used.

17. Method according to one of claims 1 to 16, characterized in that microwaves are emitted in short periods alternating with cooling phases, and in that the respective durations of the periods of microwave emission and cooling periods are chosen so that the temperature at the end of each microwave period is lower than an initially temperature fixed.

18. Method according to one of claims 1 to 16, characterized in that that the reaction mixture is simultaneously subjected to a cooling and microwaves, and in that the power released by the microwaves is chosen so that, for a fixed initial temperature, it is equivalent to the energy evacuated by the cooling system, to the heat released or absorbed by the reaction close.

19. Method according to one of claims 1 to 18, characterized in that that the power released by the microwaves is between 1 and 50 watts per milliequivalent of aromatic substrate.

20. Method according to one of claims 1 to 19, characterized in that that the power released by the microwaves is between 2 and 100 watts per gram of reaction mixture.