FR2839716A1 - Utilisation d'une composition de nature ionique comme reactif de substitution, composition constituant un reactif de fluoration et procede l'utilisant - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne une nouvelle méthode pour réaliser des substitutions nucléophiles, notamment de type SNAr et SN2. Elle vise plus particulièrement l'utilisation comme milieu réactionnel fluorant de liquide ionique ou de sel fondu comportant au moins quatre atomes de carbone. Application à la synthèse de dérivés fluorure
Description
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Utilisation d'une composition de nature ionique comme réactif de substitution, composition constituant un réactif de fluoration et procédé l'utilisant
La présente invention a pour objet l'utilisation de composés de nature ionique comme milieu réactionnel ou comme solvant dans des réactions de type substitution nucléophile. Elle vise plus particulièrement l'obtention de dérivés fluorés par remplacement d'un groupe partant, en particulier halogène ou pseudohalogène, par un fluor.
La présente invention a pour objet l'utilisation de composés de nature ionique comme milieu réactionnel ou comme solvant dans des réactions de type substitution nucléophile. Elle vise plus particulièrement l'obtention de dérivés fluorés par remplacement d'un groupe partant, en particulier halogène ou pseudohalogène, par un fluor.
Cette réaction de substitution est une réaction de substitution dite substitution nucléophile aromatique (SNAr) lorsque la substitution a lieu sur un noyau aromatique et substitution nucléophile d'ordre 2 (SN2) lorsque la substitution a lieu sur une chaîne de nature aliphatique et lorsque la cinétique est d'ordre 2, c'est-àdire que la vitesse dépend à la fois de la concentration en agents substituants et en substrats.
L'un des aspects intéressants de la présente invention vise l'amélioration des réactions de substitution nucléophile aromatique dites Meisenheimer.
Il peut être intéressant de rappeler ici quelques données de base des réactions dites Meisenheimer.
Les réactions de substitution nucléophile aromatique impliquent en général le schéma réactionnel suivant : - attaque d'un agent nucléophile au niveau d'un substrat aromatique avec création d'une liaison entre ledit agent nucléophile et ledit substrat, au niveau d'un carbone portant un groupe partant, de manière à former un composé intermédiaire, dit intermédiaire de Meisenheimer (lorsque le nucléophile est un anion) ou équivalent puis - départ dudit groupe partant.
On trouvera ci-après des exemples d'intermédiaires de SNAr où : #R représente les éventuels radicaux ; #n le nombre de radicaux substituants ; #GEA représente un Groupe Electro-Attracteur ; #gp représente un groupe partant, ou plutôt le groupe partant considéré.
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Exemple d'intermédiaire de Exemple d'intermédiaire équivalent
Meisenheimer où Nu à celui de Meisenheimer où NuH est est un nucléophile anionique nucléophile neutre
Ce type de réactions est particulièrement avantageux pour obtenir des dérivés aromatiques halogénés et notamment utilisés pour effectuer des échanges entre fluor d'une part, et halogène(s) de rang plus élevé ou pseudo-halogène(s) sur un substrat aromatique d'autre part.
Meisenheimer où Nu à celui de Meisenheimer où NuH est est un nucléophile anionique nucléophile neutre
Ce type de réactions est particulièrement avantageux pour obtenir des dérivés aromatiques halogénés et notamment utilisés pour effectuer des échanges entre fluor d'une part, et halogène(s) de rang plus élevé ou pseudo-halogène(s) sur un substrat aromatique d'autre part.
Le groupe partant peut ainsi être un groupement nitro, avantageusement un pseudo-halogène ou de préférence un atome d'halogène, surtout de nombre atomique supérieur à celui du fluor.
On entend désigner par pseudo-halogène, un groupement dont le départ conduit à un anion chalcogéné, le plus souvent oxygéné, la charge anionique étant portée par l'atome de chalcogène et dont l'acidité est au moins égale à celle de l'acide acétique, avantageusement à la seconde acidité de l'acide sulfurique et de préférence à celle de l'acide trifluoroacétique. Pour se placer sur l'échelle des acidités, il convient de faire référence aux pKa pour les acidités de moyennes à forte depuis les acides carboxyliques jusqu'à l'acide trifluoroacétique et de se placer sur l'échelle des constantes de Hammett à partir de l'acide trifluoroacétique, voir l'échelle des acidités donnée dans la présente demande.
A titre illustratif de ce type de pseudo-halogènes, on peut en particulier citer les acides sulfinique et sulfonique, perhalogénés sur le carbone porteur du soufre ainsi que les acides carboxyliques perfluorés en a de la fonction carboxylique.
Lorsque le groupe partant est un groupement nitro, ce dernier est généralement remplacé par un atome de chlore ou de fluor. Toutefois, la plupart de ces réactifs nécessitent d'opérer à des températures très élevées et le mécanisme ne s'avère pas toujours être une substitution nucléophile. Par ailleurs, le départ du groupe nitro conduit à la formation de dérivés oxygénés et halogénés d'azote particulièrement agressifs à l'égard du substrat, voire explosifs.
En ce qui concerne la variante impliquant la substitution d'un atome d'halogène présent sur un noyau aromatique par un autre atome d'halogène, elle nécessite généralement au moins une désactivation partielle dudit noyau. A cet effet, le radical aryle à transformer est de préférence appauvri en électrons et possède une densité
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électronique au plus égale à celle du benzène, au plus voisine de celle d'un chlorobenzène, de préférence d'un dichlorobenzène.
Cet appauvrissement peut être dû à la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine, et dans la quinoléine (l'appauvrissement dans ce cas implique un cycle à 6 chaînons). Dans ce cas particulier, l'appauvrissement est suffisamment important pour que la réaction de substitution soit très facile et ne nécessite pas d'activation annexe particulière.
L'appauvrissement en électrons peut être également induit par des substituants électro-attracteurs présents sur ce cycle aromatique. Ces substituants sont de préférence choisis parmi les groupes attracteurs par effet inductif ou par effet mésomère tel que défini dans l'ouvrage de référence en chimie organique "Advanced Organic Chemistry" par M. J. MARCH, 3ème édition, éditeur Willey, 1985 (cf. notamment pages 17 et 238). A titre illustratif de ces groupes électro-attracteurs, on peut notamment citer les groupes NO2, ammoniums quaternaires, Rf et notamment CF3, CHO, CN, COY avec Y pouvant être un atome de chlore, brome, fluor ou un groupement alcoyloxyle.
Les réactions SNAr d'échanges halogène-halogène évoquées ci-dessus constituent en fait la voie de synthèse principale pour accéder aux dérivés fluorés aromatiques.
C'est ainsi que l'une des techniques les plus employées pour fabriquer un dérivé fluoré consiste à faire réagir un dérivé aromatique halogéné, en général chloré, pour échanger le ou les halogène(s) avec un ou plusieurs fluor(s) d'origine minérale. On utilise, en général, un fluorure de métal alcalin, le plus souvent d'un poids atomique élevé tel que par exemple les fluorures de sodium et surtout de potassium, de césium et/ou de rubidium. On peut aussi utiliser des fluorures d'onium.
En général, le fluorure utilisé est le fluorure de potassium qui constitue un compromis économique satisfaisant.
Dans ces conditions, de nombreux procédés tels que par exemple ceux décrits dans le certificat d'addition français N 2 353 516 et dans l'article Chem. Ind.
(1978) -56 ont été proposés et mis en #uvre industriellement pour obtenir des fluorures d'aryle, aryles sur lesquels sont greffés des groupements électro-attracteurs ou bien aryles naturellement pauvres en électrons, comme par exemple les noyaux pyridiniques.
Toutefois, sauf dans le cas où le substrat est particulièrement adapté à ce type de synthèse, cette technique présente des inconvénients dont les principaux sont ceux que l'on va analyser ci-après.
La réaction est lente et nécessite, en raison d'un temps de séjour élevé, des investissements importants. Cette technique, ainsi qu'on l'a déjà mentionné,
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surtout pour le traitement des noyaux peu appauvris en électrons, est en général utilisée à des températures élevées pouvant atteindre les alentours de 250 C, voire 300 C c'est-à-dire dans la zone où les solvants organiques les plus stables commencent à se décomposer.
Les rendements restent relativement médiocres à moins que l'on utilise des réactifs particulièrement chers comme les fluorures de métal alcalin dont la masse atomique est supérieure à celle du potassium.
Enfin, compte tenu du prix de ces métaux alcalins, leur utilisation industrielle n'est justifiable que pour des produits à haute valeur ajoutée et lorsque l'amélioration de rendement et de cinétique le justifie, ce qui est rarement le cas.
Pour résoudre ou pour pallier ces difficultés, de nombreuses améliorations ont été proposées. Ainsi l'on propose de nouveaux catalyseurs et notamment on peut citer les tétradialcoylaminophosphonium et notamment ceux qui sont décrits dans les demandes de brevet déposées au nom de la société allemande Hoechst et de ses épigones Clariant et Aventis (par exemple USP 6,114,589 ; 6,103,659 ; et dans les demandes de brevet déposées au nom de la société Albemarle.
Ces nouveaux catalyseurs présentent, certes, quelques avantages par rapport aux catalyseurs usuels mais n'apportent pas d'avantages en proportion de leurs prix et de leurs complexités.
C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir des réactifs et conditions opératoires qui permettent une amélioration notable de la cinétique des réactions SNAr.
Un autre but de la présente invention est de fournir des réactifs et de donner des conditions opératoires qui permettent notamment une cinétique améliorée des réactions SNAr et ce même quand le noyau siège de ladite SNAr n'est que faiblement appauvri en électrons.
Un autre but de la présente invention est de fournir des milieux réactionnels pour substitution nucléophile qui permettent une solubilité améliorée des nucléophiles ioniques.
Un autre but de la présente invention est de fournir des milieux réactionnels pour substitution nucléophile qui présentent une température de décomposition élevée, au moins égale à 150 C, avantageusement à 200 C, et même à 250 C.
Un autre but de la présente invention est de fournir des milieux réactionnels pour substitution nucléophile qui permettent d'obtenir de bons rendements sans qu'il soit nécessaire de beaucoup dépasser 200 C pour des SNAr sur Ar-=- dont le Ar est un phényle dont la somme des constantes de Hammett #p de ses substituants ne dépasse pas 0,5.
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Un autre aspect de l'invention est de faciliter les réactions dites de substitution nucléophile, notamment celles considérées comme des substitutions nucléophiles d'ordre 2.
Les problèmes importants de ce type de réaction est bien exemplifié par ceux relatifs aux réactions d'échange entre halogène et fluor, dès lors que le carbone aliphatique considéré comporte un autre substituant électro-attracteur par effet inducteur et/ou susceptible de constituer un groupe partant. En particulier, on peut citer l'échange entre le fluor et les halogènes, l'halogène étant porté par un carbone qui porte également # soit au moins un autre halogène, # soit un radical relié audit carbone par un chalcogène ; # soit un aromatique ; # soit plusieurs des substituants ci-dessus ;
Le problème est accusé quand le carbone comporte, outre l'halogène, ou les halogènes, à échanger, un atome ou un groupe électro-attracteur, notamment par effet inductif.
Le problème est accusé quand le carbone comporte, outre l'halogène, ou les halogènes, à échanger, un atome ou un groupe électro-attracteur, notamment par effet inductif.
Les explications ci-après visent surtout les échanges chlore-fluor sur des substrats porteurs de carbones polyhalogénés, en général di- ou poly-chlorés.
Les composés fluorés sont en général difficiles d'accès. La réactivité du fluor est telle qu'il est difficile voire impossible d'obtenir directement les dérivés fluorés.
Une des techniques les plus employées pour fabriquer le dérivé fluoré consiste à faire réagir un dérivé halogéné, en général chloré, pour échanger l'halogène avec un fluor minéral, en général un fluorure de métal alcalin, en général de poids atomique élevé.
En général, le fluorure utilisé est le fluorure de potassium qui constitue un compromis économique satisfaisant.
Sauf dans les cas où le substrat est particulièrement adapté à ce type de synthèse, cette technique présente des inconvénients dont les principaux sont ceux que l'on va analyser ci-après.
La réaction nécessite des réactifs comme les fluorures de métal alcalin tels que le fluorure de potassium qui sont rendus relativement chers par les spécifications auxquels ils doivent répondre pour être adaptés à ce type de synthèse ;ils doivent être très purs, secs et sous une forme physique adaptée, en général sous forme atomisée.
En outre cette réaction ne marche pas pour toute une classe de produits notamment ceux portant sur le carbone halogénophore (c'est à dire le carbone portant le ou les halogènes destinés à être échangés avec le fluor).
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Il est aussi utilisé des réactifs tels que l'acide fluorhydrique liquide ou dilué par des solvants aprotiques dipolaires. Toutefois l'acide fluorhydrique est un réactif trop puissant et conduit souvent à des réactions de polymérisation indésirées ou à des goudrons.
Dans ce cas, et notamment dans le cas où l'on désire des dérivés fluorés sur un carbone de type alcoyle (y compris aralcoyle) appauvri en électron par la présence de groupes de type électro-attracteur, l'homme de métier se trouve devant une alternative dont les termes ne sont guère encourageants ; ou bien l'on choisit des conditions très dures et l'on obtient surtout des goudrons, ou bien on l'on se place dans des conditions réactionnelles douces et l'on retrouve, dans le meilleur des cas le substrat inchangé. Enfin il convient de signaler que certains auteurs ont proposé de réaliser des échanges en utilisant comme réactif des sels de l'acide fluorhydrique en présence d'éléments lourds, notamment sous forme de cations minéraux (dans la présente description, on considère comme lourds les éléments de transition, les éléments des colonnes IIIB, IVB, VB lorsqu'ils appartiennent aux périodes supérieures à la troisième), sous forme d'oxydes ou de fluorures. Parmi les éléments utilisés, il convient de citer l'antimoine et les métaux lourds tel que l'argent ou le vif-argent (mercure).
Un autre problème réside dans la sélectivité de la réaction : lorsqu'il y a plusieurs halogènes à échanger sur le même carbone, il est souvent difficile de n'en échanger qu'une partie.
C'est pourquoi un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui soit susceptible de réaliser l'échange entre d'une part les halogènes lourds tels que le chlore et d'autre part le fluor en améliorant significativement la spécificité de la réaction.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui soit susceptible de réaliser l'échange entre d'une part les halogènes lourds tels que le chlore et d'autre part le fluor en utilisant des conditions réactionnelles douces.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette d'utiliser une source de fluorure dont la morphologie soit moins critique.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette de n'échanger qu'un atome d'halogène (en particulier chlore) sur deux (en particulier deux chlores) ou sur trois possibles (en particulier trois chlores).
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette de n'échanger que deux atomes d'halogène sur trois possibles.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui, sur un même carbone sp3, permette de n'échanger qu'un atome d'halogène (en particulier
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chlore) sur deux (en particulier deux chlores) ou sur trois possibles (en particulier trois chlores).
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui, sur un même carbone sp3, permette de n'échanger que deux atomes d'halogène sur trois possibles.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette de n'échanger les molécules ou les atomes que dans la mesure où cela permet d'obtenir des atomes de carbone qui ne soient porteurs que d'un atome de fluor concomitamment avec un ou deux autres halogènes distincts du fluor.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette de n'échanger les molécules ou les atomes que dans la mesure où cela permet d'obtenir des atomes de carbone qui ne soient porteurs que de deux atomes de fluor concomitamment avec un autre halogène distinct du fluor.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette d'éviter l'usage de forte quantité de métaux réputés coûteux ou toxiques tel que le mercure et/ou l'argent.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette de réduire les quantités de métaux lourds notamment réputés coûteux ou toxique tel que le mercure et/ou l'argent, de manière que le rapport molaire entre le métal et le substrat dont les atomes d'halogène sont à échanger, se situe à une valeur au plus égale à 0,5, avantageusement à 0,2, de préférence à 0,1.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette d'éviter complètement l'utilisation de métaux lourds notamment réputés coûteux ou toxiques tel que le mercure et/ou l'argent, de manière à n'ajouter au mélange réactionnel aucun des éléments cités ci-dessus ; en d'autres termes que les concentrations en chacun des dits métaux ne dépassent pas les valeurs de 10-3 M ; avantageusement 10-4 M, de préférence de 10-5 M.
Plus généralement, la présente invention vise à réaliser des réactions de substitution nucléophile, notamment de substitution nucléophile aromatique et/ou de substitution nucléophile d'ordre 2 permettant de réaliser la réaction avec des nucléophiles relativement peu vigoureux.
Un autre but de la présente invention est de fournir une technique qui permette de réaliser une réaction de substitution nucléophile avec des nucléophiles de nature neutre ou anionique dont l'acide associé présente un pKa au plus égal à 5, de préférence au plus égal à 4, ledit pKa étant mesuré en phase aqueuse.
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Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette de réaliser une réaction de type SNAr et/ou de type SN2 permettant de remplacer par le fluor un halogène plus lourd que le fluor.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui permette le remplacement d'un pseudo-halogène par un fluor.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé permettant de réaliser l'échange chlore-fluor sur un atome aliphatique (c'est-à-dire d'hybridation sp3) porteur d'au moins un autre halogène plus lourd que le fluor à échanger avec le fluor.
Ces buts et d'autres qui apparaîtront par la suite sont atteints au moyen d'un milieu réactionnel comportant au moins un composé ionique dont le cation est de formule générale G :
où R1, R2, R3, et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux hydrocarbonés monovalents ; où n est choisi parmi les valeurs zéro et un ; où A est un atome métalloïde de la colonne VB (colonne de l'azote) (la classification périodique des éléments utilisée dans la présente demande est celle du supplément au Bulletin de la Société Chimique de France, janvier 1966, n 1) ; où E est un groupe divalent porteur d'au moins une double liaison conjuguée avec la double liaison E=A et/ou d'un autre atome métalloïde porteur d'au moins un doublet, lequel est conjugué directement ou indirectement avec la double liaison E=A, avantageusement d'un métalloïde de la colonne VB dont le doublet est conjugué directement ou indirectement avec la double liaison E=A.
où R1, R2, R3, et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux hydrocarbonés monovalents ; où n est choisi parmi les valeurs zéro et un ; où A est un atome métalloïde de la colonne VB (colonne de l'azote) (la classification périodique des éléments utilisée dans la présente demande est celle du supplément au Bulletin de la Société Chimique de France, janvier 1966, n 1) ; où E est un groupe divalent porteur d'au moins une double liaison conjuguée avec la double liaison E=A et/ou d'un autre atome métalloïde porteur d'au moins un doublet, lequel est conjugué directement ou indirectement avec la double liaison E=A, avantageusement d'un métalloïde de la colonne VB dont le doublet est conjugué directement ou indirectement avec la double liaison E=A.
Ces compositions ioniques, dont le cation vient d'être détaillé, sont pour une partie déjà connues de l'homme de métier. Ainsi, on peut citer l'article du Journal of Fluorine Chemistry (1999) 1-3. On peut également se reporter à la revue publiée dans Angewandde Chemie intitulée lonic Liquids - "New Solution for Transition Metal Catalysis" de Peter Wasserscheid and Wielm Keim : Angew. Chem. Int. Int. Ed., 2000,39, 3772-3789.
Selon la présente invention le ou les co-anions sont avantageusement choisis parmi les nucléophiles anioniques (jouant le rôle de nucléophile dans la substitution nucléophile), parmi les anions, avantageusement monovalent, dont l'acide associé présente une acidité au moins égale à celle de l'acide trifluoroacétique et parmi les
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mélanges des nucléophiles anioniques et d'anions, avantageusement monovalent, dont l'acide associé présente une acidité au moins égale à celle de l'acide trifluoroacétique.
Au cours de l'étude qui a mené à la présente invention, il a été montré que ces liquides ioniques, quand ils étaient utilisés dans les mêmes conditions (c'est-à-dire dans les mêmes fourchettes notamment de temps, de températures, de pression, d'anhydricité) que celles des solvants usuels, permettaient d'être au moins aussi efficaces que les solvants usuels, et que dans certaines conditions, ils permettaient d'obtenir des résultats particulièrement intéressants.
Outre le fait qu'ils permettent de réaliser des réactions qui, en temps ordinaire, sont très difficiles à réaliser dans les solvants non ioniques, ces solvants ioniques, ou sels fondus, permettent également la sélectivité de l'échange avec des coefficients de sélectivité extrêmement élevés. Ainsi qu'on le verra par la suite, il est possible de jouer sur la lipophilie et la masse moléculaire du cation pour privilégier certaines réactions vis-à-vis d'autres.
Par ailleurs, de manière surprenante dans l'échange chlore-fluor, les coanions préférés ne sont pas ceux qui sont usuellement préférés.
En particulier, les anions donnant les meilleurs résultats dans les deux échanges sont des anions ni complexes, ni à charge très largement délocalisée.
Ainsi, les anions du type PF6-, BF4-, trifliques et triflimidure, quoique donnant de bons résultats, ne sont pas ceux qui donnent les meilleurs.
Les préférés sont les anions halogénure et ce sans que l'on puisse donner une explication mécanistique entièrement satisfaisante.
Les phosphoniums, où n est égal à zéro, donnent des résultats particulièrement intéressants pour les réactions de nature Meisenheimer. Les autres cations, notamment ceux où n est égal à zéro sont beaucoup plus polyvalents, et présentent un avantage d'être liquides à plus basse température, du moins en général.
Quand n est égal à zéro, le composé de formule G est avantageusement tel que A soit azote ; la possibilité qu'il soit phosphore existe certes, mais cela limite l'utilisation des milieux, en raison de l'oxydabilité de ces composés et leur relative instabilité.
Lorsque n est égal à zéro, il est souhaitable que le radical divalent E soit tel que E représente un radical D-A" égal pour former un composé de formule (1 la) :
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où A" est un atome de la colonne VB ou bien un atome de carbone porteur d'hydrogène ou substitué par un radical hydrocarboné R5, où le radical D est choisi parmi - les chalcogènes monosubstitués par un radical monovalent R6, (auquel cas le chalcogènes constitue ledit métalloïde porteur de doublet) , - les métalloïdes de la colonne VB, notamment azote ou phosphore, (auquel cas le métalloïdes de la colonne V constitue ledit métalloïde porteur de doublet) de préférence azote; soit monosubstitué par une fonction ou un radical divalent R7, pour former un radical D de formule -A' = R7 ; soit par deux radicaux hydrocarbonés monovalent R6, et R'6,pour former un radical D de formule-A' (R6,)(R'e) ; et - les atomes de carbone d'hybridation sp2 substitués par une fonction ou un radical divalent R7 porteurs d'un hydrogène ou éventuellement substitués par un radical carboné R6.
Il convient de rappeler que dans cette formule, quand n est égal à zéro, les métalloïdes de la colonne VB sont de préférence un azote, que ce soit pour A" ou pour A'.
Lorsque A" est un atome de colonne VB, et notamment un azote, il est préféré que D soit choisi parmi les atomes de carbone sp2 substitués par une fonction ou par un radical bivalent R7 porteur d'un hydrogène ou éventuellement substitué par un radical carboné R6 pour donner une formule de D spécifiée ci-après. Lorsque ledit carbone est porteur d'un hydrogène, cet hydrogène se trouve en lieu et place de R6
Comme cela a été dit précédemment, il est souhaitable que le cation de formule G dans lequel n est égal à zéro comporte un atome métalloïde (saturé, c'est-à-dire non porteur de double liaison), présentant une résonance avec une liaison # reliant deux atomes dont au moins un est un atome disubstitué et chargé positivement de la colonne VB ; avantageusement un cation organique comportant un atome trivalent de la colonne VB (colonne de l'azote dans le tableau de Mendeleïev),
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avantageusement de l'azote, atome dont le doublet est conjugué directement ou indirectement à une liaison % reliant deux atomes, dont au moins un est un atome de la colonne VB (à savoir A) .
Les atomes métalloïdes présentant une résonance (directement ou indirectement par l'intermédiaire de double(s) liaison(s), avantageusement carbonecarbone) avec une liaison #, en général un doublet conjugué avec une liaison #, sont avantageusement choisis parmi ceux ayant un effet mésomère donneur fort, c'est à dire ceux qui, avec leurs éventuels substituants présente un facteur R (contribution de la résonance ; voir notamment le " March ", troisième édition, tableau 6 de la page 248) significativement négatif, plus précisément au plus égal à - 0,4, avantageusement au plus égal à - 0,6 ; préférence au plus égal à - 1,5 ; plus préférentiellement au plus égal à - 2. Lorsqu'il y a plusieurs atomes métalloïdes présentant les propriétés de résonance ci-dessus, on peut alors faire la somme desdits facteurs R, ladite somme étant alors avantageusement au plus égale à - 0,5, de préférence à - 0,8, plus préférentiellement au plus égal à - 2.
Ledit cation organique comportant un atome métalloïde saturé, présentant une résonance avec une liaison n est avantageusement tel que ledit atome métalloïde est un chalcogène substitué par un radical aromatique ou aliphatique, ou de préférence un atome trivalent de la colonne VB, lequel est de préférence un atome trisubstitué formant une base tertiaire. Le dit cation organique peut comporter plusieurs atomes métalloïdes saturés présentant une résonance avec ladite liaison #. Ce qui présentent l'avantage de mieux délocaliser la charge positive.
Selon une mise en #uvre particulièrement avantageuse de la présente invention, ladite liaison % reliant deux atomes est la liaison d'une fonction iminium (>C=N<).
Cette fonction iminium peut être écrite de la manière ci après.
Avec A" représentant un carbone avec D choisi parmi: - les chalcogènes monosubstitués par un radical monovalent R6 , - un métalloïde de la colonne VB, notamment azote ou phosphore, de préférence azote; . soit monosubstitué par une fonction ou un radical divalent R7 :
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. soit par deux radicaux monovalent R6 et R'6; et - les atomes de carbone sp2 substitués par une fonction ou un radical divalent R7 porteurs d'un hydrogène où éventuellement substitués par un radical carboné R6. avec R5 choisi parmi l'hydrogène, les valeurs de D et parmi les radicaux hydrocarbonés, avantageusement aryles et surtout alcoyles.
Il est préférable que le radical D et cette fonction iminium soit disposée de telle manière que les atomes d'azote et dudit métalloïde soient le plus éloignés possible, en d'autres termes et par exemple, que l'azote de la fonction iminium soit celui des deux atomes reliés par la liaison 71: qui est le plus éloigné de l'atome trivalent de la colonne V. Ce qui vient d'être dit à propos de la fonction iminium est général pour tous les atomes de la colonne VB reliés par la liaison #, dans le cas où la liaison % comporte un atome de carbone et un atome de la colonne V.
Selon la présente invention, il est préféré que le cation organique comportant un atome trivalent de la colonne VB dont le doublet est conjugué à une liaison #, présente un enchaînement, ou plutôt un squelette, de formule > N-[C = C]v-C = N~<, avec v égal à zéro ou un entier choisi dans l'intervalle fermé (c'est-à-dire comprenant les bornes) 1 à 4, avantageusement de 1 à 3, de préférence de 1 à 2. De préférence l'enchaînement précédent répond à la formule
Avec Q représentant un chalcogène substitué par un radical aliphatique ou aromatique Rg ; ou plus préférentiellement un azote disubstitué par deux radicaux, identiques ou différents, aliphatique ou aromatique Rg et Rio : (R10)(R9)N-; avec v égal à zéro ou un entier choisi dans l'intervalle fermé (c'est-à-dire comprenant les bornes) 1 à 4, avantageusement de 1 à 3, de préférence de 1 à 2 et où R1, R2 et R3 identiques ou différents, sont choisis parmi les dérivés hydrocarbonés, avantageusement alcoyles d'au plus 4 atomes de carbone et l'hydrogène.
Avec Q représentant un chalcogène substitué par un radical aliphatique ou aromatique Rg ; ou plus préférentiellement un azote disubstitué par deux radicaux, identiques ou différents, aliphatique ou aromatique Rg et Rio : (R10)(R9)N-; avec v égal à zéro ou un entier choisi dans l'intervalle fermé (c'est-à-dire comprenant les bornes) 1 à 4, avantageusement de 1 à 3, de préférence de 1 à 2 et où R1, R2 et R3 identiques ou différents, sont choisis parmi les dérivés hydrocarbonés, avantageusement alcoyles d'au plus 4 atomes de carbone et l'hydrogène.
Avantageusement, Selon la présente invention, ledit atome trivalent de la colonne VB forme ou constitue une amine tertiaire.
Plus précisément, il est souhaitable que ladite base organique comportant un atome trivalent de la colonne VB dont le doublet est conjugué à une liaisons constitue une molécule de formule suivante : (R10)(R9)N-[C(R8) = C(R6)]v-C(R5) = N±(R1)(R2)
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avec v égal à zéro ou un entier choisi dans l'intervalle fermé (c'est-à-dire comprenant les bornes) 1 à 4, avantageusement de 1 à 3, de préférence de 1 à 2 et où R1 ,R2, R5, R6 et R8, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupes hydrocarbonés, avantageusement alcoyles d'au plus 4 atomes de carbone et l'hydrogène et où R10 et Rg, identiques ou différents, sont choisis parmi les groupes hydrocarbonés, avantageusement alcoyles d'au plus 4 atomes de carbone, un ou deux des substituants R1, R2, R5, R6. R8. Rg et R10 pouvant être reliés à d'autre(s) substituant (s) restant pour former un, deux ou plusieurs cycles, notamment aromatiques, voir ci après.
L'effet de délocalisation est particulièrement marqué quand ladite liaison 71 reliant deux atomes est intracyclique (ou qu'une forme mésomère soit intracyclique), surtout quand elle est intracyclique dans un cycle aromatique.
C'est notamment le cas des cycles pyridiniques, diazinique (de préférence méta diazinique voir formules infra) et des cycles qui en sont dérivés comme la quinoléine ou l'isoquinoléine comme par exemple :
Ainsi les noyaux pyridiniques, notamment enrichis par la présence d'un ou plusieurs atomes métalloïdes, notamment quand la somme des R (voir supra) est au plus égal à - 1,5, avantageusement à - 2, constitue des cations particulièrement satisfaisants.
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Plus spécifiquement la base organique comportant un atome métalloïde saturé, présentant une résonance avec une liaison % peut être avantageusement choisie parmi les dialcoylaminopyridiniums, notamment en position para- ou ortho- (c'est-àdire en position 2 de la pyridine ou 4 voir formule ci dessus) ; la DBU (diazabicycloundécène) donne également un cation intéressant.
Les cycles à cinq chaînons sont particulièrement intéressant quand ils possèdent deux ou trois hétéroatomes.
Par exemple les structures du type imidazole, oxazole ou guanidine cyclique, voire indolique
R6' et R6" ont la même valeur que R6.
R6' et R6" ont la même valeur que R6.
Il est possible de substituer les sommets libres aryliques (engagé dans un aromatique) ou aliphatique (dont le point d'attache est un carbone sp3). Mais cela présent assez peu d'intérêt et l'inconvénient d'alourdir le cation.
Les structures triazoles sont également envisageables
Les structures pyrazole sont également possible, mais moins satisfaisantes en raison de la moindre résonance.
Les structures pyrazole sont également possible, mais moins satisfaisantes en raison de la moindre résonance.
Il convient également de mentionner que parmi les structures non cycliques, il peut y avoir un certain intérêt à utiliser des structures guanidinium qui présentent la caractéristique d'être facilement dérivées de la guanidine et de présenter une formule fortement résonante.
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Où R6"" et R6"" sont choisis parmi les mêmes valeurs que R6, ils peuvent être identiques ou différents des autres R6, ainsi que des R1 et R2. Il est préférable si l'on veut des composés à bas point de fusion que la molécule soit dissymétrique.
R6"' et R6"" peuvent être reliés entre eux pour former des cycles, avantageusement aromatique.
Selon la présente invention, il est intéressant de choisir cations et des quantités de cations de telle manière qu'il y ait une concentration en cation(s) selon la formule G au moins égale à 2 moles par litre ou plus exactement deux équivalents de cationiques par litre, de préférence 3 équivalents et même 4 équivalents par litre. Plus élevée est la valeur de cette concentration, meilleurs sont les rendements, mais pas nécessairement la sélectivité.
Pour les composés de formule G où n est égal à zéro, il est souhaitable que la masse moléculaire du cation soit au plus égale à 300, avantageusement à 250, plus préférentiellement à 200. Lorsque les cations sont polyvalents (c'est-à-dire porte plusieurs charges positives), ces valeurs doivent être ramenées par unité de charge ; en d'autres termes, un cation divalent pourra être de masse moléculaire supérieure de deux fois aux masses énoncées ci-dessus.
Pour éviter une trop grande cristallinité et pour abaisser le point de fusion, il est préférable que les composés de formule G selon l'invention soient de masse moléculaire au moins égale à 100. Il est préférable que le milieu réactionnel constitué majoritairement du solvant ionique soit aussi sec que possible. Toutefois, en raison de la forte hygroscopie des cations selon la présente invention, il convient de faire en sorte de déshydrater ces milieux réactionnels avant usage. Le milieu réactionnel avant usage est avantageusement tel que rapport massique entre le sel dont le cation répond à la formule G et l'eau soit au plus égal à 200 ppm, de préférence à 100 ppm (dans ce rapport, le numérateur est constitué par l'eau, bien évidemment). Un bon moyen de déshydrater consiste à chauffer sous vide pendant 2 h, de préférence 8 h sous vide à 70 C, le vide étant le vide de la pompe à palette, soit 10-2 mm de mercure.
Avantageusement, ledit milieu réactionnel est aprotique et anhydre. En particulier il est souhaitable anhydre est tel que l'acide le plus fort présent dans le milieu, compte non tenu du substrat présente un pKa au moins égal à.
Les protons issus d'acide (s) dontle pKa est inférieur à la valeurs de 25, avantageusement à 30, de préférence à 35, sont réputés hydrogène labiles .
Plus le milieu sera aprotique, c'est-à-dire que sa teneur en protons libérables dans le réactif sera faible, moins il y aura de risque de réaction parasite et meilleur sera le rendement.
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Ainsi, il est préférable que, dans la composition selon la présente invention, servant de réactif ou de milieu réactionnel, la teneur en atomes d'hydrogène labiles, soit tel que le rapport entre la quantité en équivalent d'hydrogène labile (numérateur) et la quantité de cation de formule G exprimée en équivalent. soit au plus égale à 1 %, avantageusement à 1 pour mille, de préférence à 1000 ppm (en moles, ou équivalent quand les espèse considéré sont polyfonctionnelle).
Cet effet est particulièrement important lorsque la réaction est menée à une température supérieure à environ 240 K (dans la présente description le terme "environ" est employé pour mettre en exergue le fait que, lorsque le, ou les, chiffres les plus à droite d'un nombre sont des zéros, ces zéros sont des zéros de position et non des chiffres significatifs, sauf bien entendu s'il en est précisé autrement.
Il est intéressant, surtout quand le cation présente moins de 7 atomes de carbone dans la structure du cation, d'éviter toute symétrie, laquelle est susceptible de faciliter la cristallisation. Ainsi, les substituants des azotes (plus généralement des atomes A et A', voire A") sont de préférence de taille différente.
Les radicaux Ri à Rio sont choisis de manière qu'aucun des atomes de la colonne de l'azote et aucun des chalcogènes ne soit porteur d'un hydrogène à cette réserve près : les radicaux Ri à Rio qui peuvent être indépendamment identiques ou différents sont avantageusement choisis parmi les alcoyles et les aryles. En outre, R5 et R8 peuvent être des groupes aryloxyle, alcoyloxyle, des groupes amino substitués par deux alcoyles, par deux aryles ou par un alcoyle et un aryle. R6, quand il est porté par un carbone, peut également être un diméthylamino, un aryloxyle ou un alcoyloxyle.
Ainsi R5 peut être choisi parmi l'hydrogène, les valeurs de D et parmi les radicaux hydrocarbonés, avantageusement aryles et surtout alcoyles.
Sous reserve qu'il ne soient pas porté par un chalcogène ou un atome de la colonne VB, Ils peuvent être également hydrogène comme R5, R6 et R8.
Le nombre total de carbones lorsque n est égal à zéro dans la formule G est avantageusement au plus égal à 30, de préférence au plus égal à 20, plus préférentiellement au plus égal à 15. Il est souhaitable qu'au plus deux, et même préférable qu'au plus un seul, des groupes hydrocarbonés, quand ils le sont, R1, R2, R5, R6, R8, R9 et Rio présentent un nombre de carbones supérieur à 6.
Pour faciliter le traitement des mélanges réactionnels il est préférable que le cation de formule G soit stable en présence d'eau et qu'il n'y soit miscible en toute proportion.
Le terme alcoyle est pris dans son sens étymologique du reste d'un alcool dont on a enlevé la fonction OH. Ainsi, il couvre notamment les radicaux dont la liaison libre est portée par un atome de carbone d'hybridation sp3, lequel atome de
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carbone n'est relié qu'à des carbones ou des hydrogènes. Dans le cas de la présente invention, parmi les alcoyles, il convient de citer, outre les radicaux de formule CnH2n+i, ceux qui en dérivent par substitution par des atomes et/ou des fonctions (il est préférable d'éviter les réactions parasites en choisissant des fonctions qui soient inertes dans les conditions de mise en oeuvre de l'invention) et notamment ceux qui sont porteurs de fonctions éther et en particulier des enchaînements mono-, oligo-, poly- ou poly-éthoxylés issus des époxydes d'alcène et notamment d'éthylène. Enfin, comme on l'a vu précédemment, les radicaux R1 à R10 peuvent être reliés entre eux pour former des cycles, et notamment des hétérocycles à caractère aromatique.
Les imidazoliniums donnent des résultats particulièrement intéressants, notamment en ce qui concerne les échanges chlore, fluor sur des carbones d'hybridation sp3. Les imidazoliniums ayant donné les meilleurs résultats sont ceux où R5 est un hydrogène et où R1 et R6 sont alcoyle tout en n'ayant pas la même longueur de chaîne. Les longueurs de chaîne préférées et les plus actives sont celles qui sont telles que lorsque R1 est méthyle et R6 compris entre méthyle et butyle. Les essais où la longueur de chaîne de R6 est de 8 atomes de carbone sont moins efficients mais montrent une grande sélectivité.
Les imidazoliniums préférés sont ceux qui présentent au plus douze, de préférence au plus dix atome de carbone.
En ce qui concerne les substrats, le substrat pour l'échange sur des carbones aliphatiques est avantageusement un substrat comportant un carbone halogénophore d'hybridation sp3 porteur d'au moins deux halogènes, dont au moins est un halogène de nombre atomique supérieur à celui du fluor , les deux autres substituants du carbone pouvant être deux alcoyles, un atome de chalcogène ou un autre atome d'halogène porteur d'un doublet, ou bien un aryle et un alcoyle, ou bien deux aryles. Toutefois, il a été montré que la réaction marchait d'autant mieux que premièrement ledit carbone halogénophore ne portait pas d'hydrogène, deuxièmement qu'il portait soit un chalcogène susceptible de fournir un doublet dans de bonnes conditions, c'est-à-dire un chalcogène à l'état d'oxydation moins deux, en général un éther ou un ester, ou leur équivalent dans lequel l'oxygène est remplacé par un soufre.
Une autre série de composés donnant de bons résultats est le cas où le carbone halogénophore est relié à au moins un atome de faible hybridation porteur d'une insaturation acide. Outre le cas où ledit atome de faible hybridation porteur d'une insaturation est engagé dans une liaison carbone-carbone (acétylénique, de préférence éthylénique laquelle liaison éthylénique est avantageusement engagé dans un cycle à caractère aromatique), on peut indiquer à titre
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d'enseignement par l'exemple que, avantageusement, ledit atome de faible hybridation porteur d'une insaturation est un atome engagé dans une des doubles liaisons [où *C est le carbone halogénophore] suivantes : atome de faible degré de facilité de l'échange la réaction hybridation et (facile = 1 ; facile =2 mais plus insaturation dont il est sélective; relativement difficile = 3) porteur -*C-CR"=NR' 2 -*C-CR"=S' 1 -*C-C=N-NH-R' 2 -*C-CR"=N-0-R' 2 -*C-CR"=PR' 2 -*C-N=NR' 2 composés parfois fragiles ce qui limite le domaine des conditions opératoires acceptables -*C-CF=CF2 2 risque de polymérisation -*C-CR="O 3 Réaction difficile -*C-N=O 2 peut donner lieu à de mélanges très complexes
Ainsi, la formule générale du substrat peut s'écrire de la manière ci-après.
Ainsi, la formule générale du substrat peut s'écrire de la manière ci-après.
R-CXX'-X" où R est choisi parmi les restes hydrocarbonés (c'est-à-dire contenant du carbone et de l'hydrogène, notamment aryle ou alcoyle), les halogènes, les groupes électro-attracteurs (de préférence par effet inducteur) ; avec X choisi parmi les halogènes de préférence le chlore ; avec X' choisi parmi les halogènes, de préférence le chlore ; avec bien entendu la condition que R, X et X' ne peuvent être simultanément fluor, et que l'un d'entre eux représente au moins un halogène plus lourd que le fluor à échanger avec le fluor, de préférence le chlore ; avec X" choisi parmi les aryles, les halogènes, les alcoyloxy, les thioalcoyloxy, les acylalcoyloxy, les thioacylalcoyloxy, les aryles et les alcoyles ainsi que par un radical de formule ci-après :
Pour former le substrat de formule
Pour former le substrat de formule
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Z est choisi parmi les métalloïdes trivalents avec r égal à zéro ou tétravalents avec r égal à 1 (respectivement phosphore et avantageusement azote d'une part et carbone d'autre part, de préférence carbone) ; et Z' est choisi parmi les métalloïdes avantageusement les chalcogènes (avec s et t égaux à zéro), l'azote et le phosphore (avec s égal à zéro) et le carbone avec s et t égalai); r, s, et t peuvent prendre les valeurs zéro ou un, selon ce que représente Z et Z'.
De manière surprenante R peut être hydrogène et donner lieu à un échange facile surtout lorsque le composé est de formule deux, de préférence lorsque Ar est homocylique.
R peut être aussi de type -Z(R10)r=Z'(R11)s-(R5)t Y compris de type Ar (Rn)s. pour donner ou non une molécule symétrique.
R15peut être hydrogène ou un quelconque radical, avantageusement hydrocarboné (c'est-à-dire contenant carbone et hydrogène).
R2 peut prendre indépendamment les mêmes valeurs que R15 R11peut prendre indépendamment les mêmes valeurs que R15 toutefois selon la présente invention R12 et R15 sont avantageusement reliés pour former un cycle aromatique, ce qui revient au cas où X" est aromatique.
Selon la présente invention, il est préférable que R, X' et X soient tels qu'il y ait parmi eux au moins deux halogènes distincts du fluor et qu'il y ait au moins un halogène qui est du chlore.
Il est également préférable que R et X" soient tels que l'un des deux soit aromatique, halogène, avantageusement distinct de fluor, un radical relié par un chalcogène au carbone halogénophore (c'est-à-dire porteur de X et de X') ou un radical porteur d'une double liaison, tel que le carbone halogénophore soit en position.
Ainsi que cela a été montré précédemment, les réactions d'échange halogène-fluor, de préférence et le plus souvent chlore-fluor, sont particulièrement sélectives dans le cas où dans la formule général n est égal à un. Pour obtenir la sélectivité, il suffit soit de limiter la quantité du nucléophile, en général le fluorure, soit de limiter la température, soit de limiter la durée. Ainsi qu'on pourra le voir dans les exemples, cette sélectivité des échanges est particulièrement impressionnante.
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Les nucléophiles sont ceux qui ont déjà été mentionnés dans le corps de la présente description, notamment les nucléophiles anioniques, voire neutres, dont le pKa de l'acide associé est au plus égal à 4 lorsque le nucléophile est un fluorure, les fluorures peuvent être introduits sous forme de fluorure alcalin, de préférence de fluorure alcalin dont le métal alcalin est supérieur ou égal à celui du sodium, de préférence au moins égal à celui du potassium. Les ions fluorure peuvent également être introduits sous la forme du coanion du composé de formule G soit enfin être introduits sous forme d'ammonium ou de phosphonium.
Ainsi que cela a été vu précédemment, les coanions sont de préférence des coanions correspondants à des acides très forts, notamment ceux dont la constante de Hammett est supérieure ou égale à celle de l'acide trifluoroacétique.
Toutefois, ainsi que cela a déjà été mentionné, on peut utiliser d'une part comme coanion les nucléophiles anioniques qui agiront sur le substrat.
Toutefois, ainsi que cela a été déjà mentionné, il a été montré que les coanions les plus courants pour les liquides ioniques, à savoir les anions complexes tels que BF4., et PF6- donnent des résultats qui pour être bons, ne sont pas les meilleurs. Il en va de même pour les anions du type perfluoroalcane sulfonique et les imides correspondants tels que le triflimide.
Comme acide du type perfluoroalcane sulfonique, il convient de mentionner les acides sulfoniques porteurs d'un carbone difluoré, le reste de la molécule étant indifférent, sous réserve qu'elle ne réagisse pas.
Les anions préférés sont les anions correspondants aux halogénures lourds (iodure, chlorure et bromure) et plus particulièrement aux chlorures et aux bromures. Pour l'échange par SN2 sur un carbone sp3 porteur d'au moins deux halogènes dont au moins un chlore, le bromure est le préféré.
Dans le cas de l'échange chlore-fluor sur un carbone aliphatique (c'est-à-dire d'hybridation sp3), les bromures sont ceux qui ont donné les meilleurs résultats, à l'exclusion des fluorures qui jouent à la fois le rôle de nucléophiles et de coanions.
En tout état de cause, la présence de l'ion bromure dans les échanges sur des carbones aliphatiques est éminemment profitable. Son rôle commence à se faire sentir et à devenir significatif quand son rapport molaire entre le bromure et le cation de formule G est au moins égal à 5 %, de préférence à 10 %.
Les conditions opératoires sont sensiblement les mêmes que celles qui mettent en #uvre un solvant aprotique polaire classique, tel que le sulfolane. Il est toutefois possible d'abaisser quelque peu la température en raison de la grande réactivité du milieu réactionnel selon la présente invention.
Il est intéressant de noter qu'il est préférable, parmi les composés de la famille de formule G1, d'utiliser ceux qui sont non miscibles à l'eau en toute
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proportion, ce qui facilite la purification de ces composés de formule G1 qui, rappelons-le, ne sont en principe pas distillables.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
I. Echange SNAr
Dans un ballon de 5 ml surmonté d'un réfrigérant à roue, on ajoute 3 équivalents de KF et 0,4 équivalent de chlorure de tétraméthylammonium dans un solvant ionique, à savoir le méthylbutylimidazolinium, c'est-à-dire ou R1 est méthyle et/ou R6 est butyle. Le coanion est le PF6-. Le tout est séché à 100 C sous vide de la pompe à palette (10-2 mm de mercure) et sous agitation magnétique pendant 3 h. On addition un équivalent du substrat et l'on chauffe 24 h à 150 C.
Dans un ballon de 5 ml surmonté d'un réfrigérant à roue, on ajoute 3 équivalents de KF et 0,4 équivalent de chlorure de tétraméthylammonium dans un solvant ionique, à savoir le méthylbutylimidazolinium, c'est-à-dire ou R1 est méthyle et/ou R6 est butyle. Le coanion est le PF6-. Le tout est séché à 100 C sous vide de la pompe à palette (10-2 mm de mercure) et sous agitation magnétique pendant 3 h. On addition un équivalent du substrat et l'on chauffe 24 h à 150 C.
Ensuite, on refroidit à l'ambiante puis on extrait le milieu réactionnel trois fois avec 3 ml d'éther éthylique. On réalise un dosage de cette solution en chromatographie en phase vapeur, puis on effectue un contrôle RMN sur l'isotope 19 du fluor pour identifier les produits de la réaction.
Exemple 1 Substrat parachloronitrobenzène
La manipulation a été réalisée sur, d'une part, du fluorure de potassium du commerce, et d'autre part, sur du KF ultrasec obtenu par atomisation à plus de 300 d'une solution aqueuse de fluorure de potassium. Dans le cas du fluorure du commerce, on obtient 60 % du produit fluoré et 40 % du produit de départ dans les mêmes utilisations de fluorure de potassium atomisé améliorent légèrement les résultats.
La manipulation a été réalisée sur, d'une part, du fluorure de potassium du commerce, et d'autre part, sur du KF ultrasec obtenu par atomisation à plus de 300 d'une solution aqueuse de fluorure de potassium. Dans le cas du fluorure du commerce, on obtient 60 % du produit fluoré et 40 % du produit de départ dans les mêmes utilisations de fluorure de potassium atomisé améliorent légèrement les résultats.
Exemple 2 Action sur le trichloronitrobenzène
On reprend le mode opératoire général en changeant les quantités de KF et de chlorure de tétraméthylammonium, on utilise ici 2 équivalents de KF, 1 équivalent de chlorure de tétraméthylammonium, on récupère 18 % du produit de départ, 35 % du mono substitué en ortho, 6 % du mono substitué en para et 31 % du difluoré. Des comparaisons en faisant baisser la proportion d'agent de transfert de phase montrent que celui-ci a relativement peu d'importance.
On reprend le mode opératoire général en changeant les quantités de KF et de chlorure de tétraméthylammonium, on utilise ici 2 équivalents de KF, 1 équivalent de chlorure de tétraméthylammonium, on récupère 18 % du produit de départ, 35 % du mono substitué en ortho, 6 % du mono substitué en para et 31 % du difluoré. Des comparaisons en faisant baisser la proportion d'agent de transfert de phase montrent que celui-ci a relativement peu d'importance.
Exemple 3 : Comparaison entre différents solvants ioniques La comparaison est faite entre : # le butylméthylimidazolinium, ci-après désigné par Bmim avec comme coanion
PF6- ;
PF6- ;
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# le N-octylméthylimidazolinium C8 linéaire, ce cation sera désigné ultérieurement par Csmim avec comme coanion BF4 ; # le butyldiméthylimidazolinium ci-après désigné par Bdim avec comme coanion
BF4 ; # l'éthylméthylimidazolinium ci-après désigné par Emim et sous forme de bromure ; # et le sulfolane qui représente l'état antérieur de la technique.
BF4 ; # l'éthylméthylimidazolinium ci-après désigné par Emim et sous forme de bromure ; # et le sulfolane qui représente l'état antérieur de la technique.
Il est à noter que lorsqu'il y a deux substituants sur l'imidazole, ces deux substituants sont situés sur chacun des azotes. Quand il y a un troisième substituant, il est substitué sur le carbone situé entre les deux azotes, et correspond dans la nomenclature de la présente description, à R5.
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EmimBr M.P. 79-81 C ; soluble dans l'eau, soluble dans CH2CI2, insoluble dans Et20.
Comparaison avec BmimPF6. C8mimBF4, BdmimPF6 et le sulfolane.
CCb KF,h. (2 éq.) CFCI2 CF2CI CF3 CCI3 63 KFrh.(2éq.) 6 6 6 6 Autres U 6h.,150 C 1 1 BmimPF6 94% 5% 0% 0% 1% BdimPF6 38% 7% 0% 35% 20% C8mimBF4 82% 3% 0% 2% 13% EmimBr 21% 63% 5% 0% 11% sulfolane 8% 5% 0% 86% 1% (par CPV)
La réactivité beaucoup plus élevée dans le solvant EmimBr est encore mieux illustrée avec la comparaison suivante :
CCI 92 CF2CI CF3 CCI3 63 KFrh (2 éq.) 6""" 6""" 6 6""" Autres 1 -& 150 C J i après 20 min.
La réactivité beaucoup plus élevée dans le solvant EmimBr est encore mieux illustrée avec la comparaison suivante :
CCI 92 CF2CI CF3 CCI3 63 KFrh (2 éq.) 6""" 6""" 6 6""" Autres 1 -& 150 C J i après 20 min.
BmimPF6 10% 0% 0% 90% 0% EmimBr 62% 17% 0% 1% 20% (par CPV) Exemple 4 Sélectivité vis-à-vis du composé monofluoré
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Il s'agissait de savoir si le solvant le plus efficace du point de vue de la cinétique pouvait permettre d'obtenir une bonne sélectivité pour obtenir un composé monofluoré et ce notamment en utilisant une quantité réduite de fluorure de potassium.
Réaction avec 1 seul équivalent de KF
CCI CFCI2 CF2CI CF3 CCI3 JL KFrh(1éq.) I I / Il I j Autres 150 C KJ KJ 1 KJ Après 70 min BmimPF6 35% 2% 0% 62% 1 % Aprés 5 min. EmimBr 41% 2% 0% 34% 23% Après 20 min. EmimBr 54% 2% 0% 26% 18% Après 300min. EmimBr 42% 8% 0% 24% 26% (par CPV)
Comme dans le solvant BmimPF6, avec 1 équivalent de KF. la réaction bloque.
CCI CFCI2 CF2CI CF3 CCI3 JL KFrh(1éq.) I I / Il I j Autres 150 C KJ KJ 1 KJ Après 70 min BmimPF6 35% 2% 0% 62% 1 % Aprés 5 min. EmimBr 41% 2% 0% 34% 23% Après 20 min. EmimBr 54% 2% 0% 26% 18% Après 300min. EmimBr 42% 8% 0% 24% 26% (par CPV)
Comme dans le solvant BmimPF6, avec 1 équivalent de KF. la réaction bloque.
Pour EmimBr le maximum est atteint après 20 min.; après 6h de réaction on constate que la consommation de trichlorotoluène a peu évolué. Par rapport au solvant BmimPF6 on constate que la consommation du produit de départ est nettement plus élevée.
- Influence de la température.
CCI KFrh.(2éq.) CFCI2 CF2CI CF3 CCI3 Autres 1 120 C 1 Après 300 min BmimPFe 2% 0% 0% 97% 1% Après 90 min. EmimBr 78% 3% 0% 14% 5% (par CPV)
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Exemple 5 Synthèse du composé difluoré
CCI CFCI2 CF2CI CF3 CCI3 6KFrh (Séq.) 6 6 6 6 Autres 1 h 150 C h h 1 h h Après 10 min EmimBr 30% 57% 4% 1% 8% Après 200 min. EmimBr 4% 77% 12% 0% 7% (par CPV)
Au vu de ces résultats, on s'aperçoit qu'il est possible d'accéder sélectivement aux composés monofluorés et difluorés. L'accès au composé trifluoré est également possible.
CCI CFCI2 CF2CI CF3 CCI3 6KFrh (Séq.) 6 6 6 6 Autres 1 h 150 C h h 1 h h Après 10 min EmimBr 30% 57% 4% 1% 8% Après 200 min. EmimBr 4% 77% 12% 0% 7% (par CPV)
Au vu de ces résultats, on s'aperçoit qu'il est possible d'accéder sélectivement aux composés monofluorés et difluorés. L'accès au composé trifluoré est également possible.
On s'aperçoit que pour la réaction de fluoration étudiée on peut déterminer à ce stade 3 types de solvants : - Solvant très réactif : EmimBr - Solvant réactif : EmimPF6>BmimPF6, BmimBF4 >C8mimPF6, C8mimBF4 - Solvant un peu moins réactif : BmimCI, BmimTf2N
L'anion et la longueur de la chaîne alcoyle ont une influence sur le résultat.
L'anion et la longueur de la chaîne alcoyle ont une influence sur le résultat.
En allongeant la chaîne alcoyle (augmentation du caractère hydrophobe) on diminue la réactivité.
Exemple 6 Propriétés de différents imidazoliniums testés
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<tb> Solubilité <SEP> Stabilité
<tb> viscosité <SEP> (cP) <SEP> densité <SEP> (kg/1) <SEP> eau <SEP> CH2CI2 <SEP> EtOAc <SEP> Et2O <SEP> toluène <SEP> P. <SEP> F. <SEP> air <SEP> thermal
<tb> n=2 <SEP> 37,7 <SEP> (295 <SEP> K) <SEP> 1,24 <SEP> (295 <SEP> K) <SEP> s <SEP> s <SEP> 12 <SEP> C <SEP> hygroscopic <SEP> 300 <SEP> C
<tb> CnMIMBF4 <SEP> n=4 <SEP> 233 <SEP> (303 <SEP> K) <SEP> 1,17 <SEP> (293 <SEP> K) <SEP> s <SEP> s <SEP> (-) <SEP> 78 <SEP> C <SEP> hygroscopic <SEP> 300 <SEP> C
<tb> n=6 <SEP> ins <SEP> s <SEP> (-)82 C <SEP> hygroscopic
<tb> n=8 <SEP> ins <SEP> s <SEP> (-)79 C <SEP> hygroscopic
<tb> n=2 <SEP> ins <SEP> 62 <SEP> C <SEP> hygroscopic
<tb> CnMIMPF6 <SEP> n=4 <SEP> 312 <SEP> (303 <SEP> K) <SEP> 1,37 <SEP> (303 <SEP> K) <SEP> ins <SEP> s <SEP> s <SEP> ins <SEP> ins <SEP> (-) <SEP> 61 <SEP> C <SEP> hygroscopic
<tb> n=6 <SEP> ins
<tb> n=8 <SEP> ins
<tb> n=2 <SEP> s <SEP> ~~~~ <SEP> 87 C
<tb> CnMIMCI <SEP> n=4 <SEP> s <SEP> ins <SEP> 65-69 <SEP> C <SEP>
<tb> n=6s
<tb> CnMIMCF3S03 <SEP> n=2 <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP> (298 <SEP> K) <SEP> 1,39 <SEP> (298 <SEP> K) <SEP> s <SEP> s <SEP> s <SEP> ins <SEP> (-) <SEP> 9 <SEP> C
<tb> n=4 <SEP> 90 <SEP> (293 <SEP> K) <SEP> 1,29 <SEP> (293 <SEP> K) <SEP> s <SEP> s <SEP> s <SEP> ins <SEP> 16 <SEP> C <SEP> ~~~~~~~~~~~
<tb> CnMIM(CF3SO2)N <SEP> n=2 <SEP> 34 <SEP> (293 <SEP> K) <SEP> 1,52 <SEP> (295 <SEP> K) <SEP> ins <SEP> s <SEP> s <SEP> ins <SEP> (-) <SEP> 3 <SEP> C <SEP> > <SEP> 400 <SEP> C
<tb> n=4 <SEP> 52 <SEP> (293 <SEP> K) <SEP> 1,429 <SEP> (292 <SEP> K) <SEP> ins <SEP> s <SEP> s <SEP> ins <SEP> (-) <SEP> 4 <SEP> C <SEP> ~~~~ <SEP> ~~~~~
<tb>
s=soluble ins=insoluble
<tb> viscosité <SEP> (cP) <SEP> densité <SEP> (kg/1) <SEP> eau <SEP> CH2CI2 <SEP> EtOAc <SEP> Et2O <SEP> toluène <SEP> P. <SEP> F. <SEP> air <SEP> thermal
<tb> n=2 <SEP> 37,7 <SEP> (295 <SEP> K) <SEP> 1,24 <SEP> (295 <SEP> K) <SEP> s <SEP> s <SEP> 12 <SEP> C <SEP> hygroscopic <SEP> 300 <SEP> C
<tb> CnMIMBF4 <SEP> n=4 <SEP> 233 <SEP> (303 <SEP> K) <SEP> 1,17 <SEP> (293 <SEP> K) <SEP> s <SEP> s <SEP> (-) <SEP> 78 <SEP> C <SEP> hygroscopic <SEP> 300 <SEP> C
<tb> n=6 <SEP> ins <SEP> s <SEP> (-)82 C <SEP> hygroscopic
<tb> n=8 <SEP> ins <SEP> s <SEP> (-)79 C <SEP> hygroscopic
<tb> n=2 <SEP> ins <SEP> 62 <SEP> C <SEP> hygroscopic
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<tb> n=6 <SEP> ins
<tb> n=8 <SEP> ins
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<tb> CnMIMCI <SEP> n=4 <SEP> s <SEP> ins <SEP> 65-69 <SEP> C <SEP>
<tb> n=6s
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<tb> n=4 <SEP> 90 <SEP> (293 <SEP> K) <SEP> 1,29 <SEP> (293 <SEP> K) <SEP> s <SEP> s <SEP> s <SEP> ins <SEP> 16 <SEP> C <SEP> ~~~~~~~~~~~
<tb> CnMIM(CF3SO2)N <SEP> n=2 <SEP> 34 <SEP> (293 <SEP> K) <SEP> 1,52 <SEP> (295 <SEP> K) <SEP> ins <SEP> s <SEP> s <SEP> ins <SEP> (-) <SEP> 3 <SEP> C <SEP> > <SEP> 400 <SEP> C
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<tb>
s=soluble ins=insoluble
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Exemple 7 Etude de différents solvants ioniques dans la monofluoration du phénylchloroforme
Préparation des solvants ioniques Exemple 7a Préparation des solvants ioniques
Diverses procédures on été décrites dans la littérature pour la synthèse de solvants ioniques. En ce qui concerne les solvants ioniques possédant un cation imidazole la synthèse commence par la formation de l'halogénure, par condensation de l'imidazole et de l'halogénoalcane correspondant (Schéma 2).
Diverses procédures on été décrites dans la littérature pour la synthèse de solvants ioniques. En ce qui concerne les solvants ioniques possédant un cation imidazole la synthèse commence par la formation de l'halogénure, par condensation de l'imidazole et de l'halogénoalcane correspondant (Schéma 2).
Schéma 2
La seconde partie de la synthèse consiste à échanger l'ion chlorure par l'anion souhaité ; 3 méthodes ont été décrites dans la littérature : - par réaction avec l'acide correspondant (ex: HPF6);
Problème: présence d'acide dans le solvant ionique final.
La seconde partie de la synthèse consiste à échanger l'ion chlorure par l'anion souhaité ; 3 méthodes ont été décrites dans la littérature : - par réaction avec l'acide correspondant (ex: HPF6);
Problème: présence d'acide dans le solvant ionique final.
- par réaction avec le sel de sodium correspondant (ex: NaBF4);
Problème : la réaction est souvent incomplète et CnmimCI est miscible dans
CnmimA.
Problème : la réaction est souvent incomplète et CnmimCI est miscible dans
CnmimA.
- par réaction avec le sel d'argent correspondant (ex: Ag BF4)
Problème : cette méthode est limitée de par le prix des sels d'argent utilisés (ex: AgBF4 5g/514 frs Aldrich).
Problème : cette méthode est limitée de par le prix des sels d'argent utilisés (ex: AgBF4 5g/514 frs Aldrich).
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La méthode utilisant la solution acide a l'avantage d'être une réaction complète et les traces d'acides peuvent être éliminées si l'on prend soin de laver le solvant ionique formé à l'eau jusqu'à pH neutre. Si le solvant est stocké durant une longue période, il n'est pas inutile de le relaver à l'eau avant utilisation.
Il a été montré qu'une filtration sur gel de silice et un lavage au carbonate de sodium permet d'atteindre une meilleure pureté en particulier dans le cas ou la réaction d'échange de l'anion a été faite en utilisant le sel de sodium.
Pour notre étude nous avons synthétisé nos solvants en utilisant l'échange d'anion par une solution acide de HPF6 ou HBF4 comme décrit ci-dessous.
Procédure pour bmimPF6 (1-n-butyl-3-methylimidazolinium hexafluorophosphate)
Le 1-méthyl-1H-imidazole (15 ml, 0,18 mmol) et le 1-chlorobutane (19 ml, 0,18 mmol) ont été agités à 70 C à reflux pendant 72 h. Le liquide résultant a été laissé refroidir à la température ambiante puis lavé avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les traces résiduelles de l'acétate d'éthyle ont été éliminées par tirage sous vide suivi par une dilution du liquide visqueux dans l'eau (100 ml).
Le 1-méthyl-1H-imidazole (15 ml, 0,18 mmol) et le 1-chlorobutane (19 ml, 0,18 mmol) ont été agités à 70 C à reflux pendant 72 h. Le liquide résultant a été laissé refroidir à la température ambiante puis lavé avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). Les traces résiduelles de l'acétate d'éthyle ont été éliminées par tirage sous vide suivi par une dilution du liquide visqueux dans l'eau (100 ml).
L'acide hexafluorophosphorique (30 ml d'une solution à 60 % dans l'eau, 0,2 mol) a été ajouté à l'émulsion résultante avec précaution pour éviter un dégagement violent de température, puis le mélange a été agité toute la nuit.
Les deux phases ont été séparées et le liquide ionique a été lavé avec des aliquots d'eau (30 ml) jusqu'à ce que cette eau de lavage ne soit plus acide. Le mélange a alors été chauffé sous vide à 70 C pour éliminer les traces d'eau et obtenir le liquide ionique BmimPF6 (47 g, rendement de 92 %). Enfin, un passage sur gel de silice du liquide ionique BmimPF6 dissous dans du dichlorométhane (50 ml) suivi par plusieurs lavages du gel de silice avec du dichlorométhane (5 x 20 ml) a permis d'obtenir le BmimPF6 incolore (39 g, 76 % de rendement).
Les autres solvants ioniques CamimBF4 et BdimPF6 ont été préparé en suivant cette méthode en utilisant les produits de départs correspondants. Tous ont été analysés par RMN du fluor, du proton, du carbone et du phosphore (pour les anions PF6).
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Exemple 7b Réactivité des différents solvants ioniques - Dans BmimPF6
CCI3 KF,. (2 éq.) ÇFCI2 ci CCI3 f!! bmimPF6 - r') ri r! autres bmimPF6 autres 6h., 150 C 1 mmol 94% 5% 0% 1% (par CPV) 10 mmol 94% 5% 0% 1 % (par CPV)
Schéma 3 La réaction de monofluoration est totale en utilisant 2 équivalents de fluorure de potassium, après 6h. à 150 C. En début de réaction, le solvant ionique se colore en rouge, et cette coloration persiste même après lavage à l'eau et à l'éther mais la RMN du proton indique que le solvant est propre.
CCI3 KF,. (2 éq.) ÇFCI2 ci CCI3 f!! bmimPF6 - r') ri r! autres bmimPF6 autres 6h., 150 C 1 mmol 94% 5% 0% 1% (par CPV) 10 mmol 94% 5% 0% 1 % (par CPV)
Schéma 3 La réaction de monofluoration est totale en utilisant 2 équivalents de fluorure de potassium, après 6h. à 150 C. En début de réaction, le solvant ionique se colore en rouge, et cette coloration persiste même après lavage à l'eau et à l'éther mais la RMN du proton indique que le solvant est propre.
- Influence du catalyseur Le chlorure de tétraméthylammonium a été utilisé dans des études préliminaires pour catalyser cette réaction. Cependant, dans les conditions décrites ici, pour la réaction de monofluoration, le catalyseur n'a pas d'influence sur la cinétique de la réaction comme il est possible de le voir en comparant les courbes de la figure Il.
- Influence de la quantité de KF Les courbes de la figure III montrent que, avec 1,5 équivalent de KFrh, la réaction ralentit : 70 % de PhCFCl2 et 30 % de PhCCI3.
Les courbes de la figure IV montrent que, dans les même conditions, avec 1 équivalent de KFrh, la réaction ralentit : 34 % de PhCFCl2 et 66 % de PhCCI3.
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Exemple 8 Recyclage du solvant BmimPF6 La procédure utilisée pour chaque réaction est la suivante :
Une suspension de 116 mg (2 mmol) de fluorure de potassium dans 2 ml d'hexafluorophosphate de butylimidazolinium a été agitée pendant 1 h à 100 C sous un vide de 0,1 mm de mercure.
Une suspension de 116 mg (2 mmol) de fluorure de potassium dans 2 ml d'hexafluorophosphate de butylimidazolinium a été agitée pendant 1 h à 100 C sous un vide de 0,1 mm de mercure.
Après remplacement du vide par de l'azote, on porte à 150 C, puis on introduit 142 l de phénylchloroforme (1 mmol) ont été ajoutés, et le mélange réactionnel a été chauffé à 150 C pendant 6 h. Les matières organiques ont été extraites trois fois avec 3 ml d'éther diéthylique. Le liquide ionique fut lavé trois fois avec 3 ml d'eau froide. Le liquide ionique a alors été à nouveau chauffé à 100 C pendant 1 h sous vide avant réutilisation comme précédemment.
Claims (10)
- où Ri, R2, R3, et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux hydrocarbonés monovalents ; où n est choisi parmi les valeurs zéro et un ; où A est un atome métalloïde de la colonne VB (colonne de l'azote) (la classification périodique des éléments utilisée dans la présente demande est celle du supplément au Bulletin de la Société Chimique de France, janvier 1966, n 1); où E est un groupe divalent porteur d'au moins une double liaison conjuguée avec la double liaison E=A et/ou d'un autre atome métalloïde porteur d'au moins un doublet, lequel est conjugué directement ou indirectement avec la double liaison E=A, avantageusement d'un métalloïde de la colonne VB dont le doublet est conjugué directement ou indirectement avec la double liaison E=A.
REVENDICATIONS 1. Composition utile comme milieu réactionnel caractérisé par le fait qu'elle comporte au moins un composé ionique dont le cation est de formule générale G : - 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle comporte comme co-anion un anion choisi parmi les halogénures et leurs mélanges.
- 3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée par le fait qu'elle comporte en outre un nucléophile anionique dont le pKa de l'acide associé est au plus égal 5, avantageusement à 4.
- 4. Composition selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisée par le fait qu'elle comporte des ions fluorures.<Desc/Clms Page number 32>
- 5. Composition selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisée par le fait que la somme des ions bromures et des ions chlorures est au moins égale à fois la quantité de cation de formule G (exprimée en équivalent).
- 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait qu'elle est aprotique et par le fait que il présente un rapport massique entre l'eau et le sel dont le cation répond à la formule G au plus égal à 200 ppm, de préférence à 100 ppm.
- 7. Utilisation des compositions selon l'une des revendications 1 à 6 pour réaliser une réaction de SNAr.
- 8. Utilisation des compositions selon l'une des revendications 1 à 6 pour réaliser une réaction de SN2 dont le nucléophile est un anion dont le pKa de l'acide associé est au plus égal à 5, avantageusement à 4.
- 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisé par le fait que le substrat est une molécule porteuse d'un atome de carbone sp3 lui-même porteur de deux halogènes dont l'un au moins constitue un groupe partant.
- 10. Utilisation selon l'une des revendications 8 et 9, caractérisé par le fait que le nucléophile est un fluorure.
Priority Applications (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0205984A FR2839716A1 (fr) | 2002-05-15 | 2002-05-15 | Utilisation d'une composition de nature ionique comme reactif de substitution, composition constituant un reactif de fluoration et procede l'utilisant |
| AU2002304483A AU2002304483A1 (en) | 2001-05-17 | 2002-05-16 | Use of a composition of an ionic nature as a substrate reagent, a composition constituting a fluorination reagent and a method using same |
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