FR2824831A1 - Composition utile comme reactif de substitution nucleophile, son utilisation et procede l'utilisant - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne une nouvelle méthode pour réaliser des substitutions nucléophiles, notamment de type SNAr . Elle vise plus particulièrement l'utilisation comme milieu réactionnel d'au moins un sel de phosphonium comportant au moins 4 atomes de carbone. Application à la synthèse organique.

Description

s que l'agent de rébuction est le DENA, BH3.
COMPOSITION UTILE COMME REACTIF DE SUBSTITUTION
NUCLEOPHILE, SON UTILISATION ET PROCEDE L'UTILISANT
La présente invention concerne une nouvelle méthode pour réaliser des substitutions nucléophiles, notamment de t,vpe SNAr et vise plus particulièrement
de nouveaux milieux réactionnels.
L'invention intéresse plus particulièrement les réactions de substitution nucléophile aromatique impliquant le schéma réactionnel suivant: - attaque d'un agent nucléophile au niveau d'un substrat aromatique avec création d 'une liaison entre led it agent nucléophi le et ledit substrat, au niveau d'un carbone portant un groupe partant, de manière à former un composé interméd iaire, d it intermédiaire de Melsenheimer (lorsque le nucléophi le est un anlon) ou équivalent puis
- départ dudit groupe partant.
9P Nu 0R NuH Rn GEA GEA Exemple d'intermédiaire de Exemple d'intermédiaire équivalent Meisenheimer o Nu à celui de Melsenheimer ou NuH est est un nucléophile anionique nucléophile neutre On trouvera ci- après des exemples d'intermédiaire de SNAr OU: À R représente les éventuels radicaux; À n le nombre de radicaux substituants; GEA représente Groupe Electro-Attracteur;
À gp représente un groupe partant, ou plutôt le groupe partant considéré.
Ce t,vpe de réactions est particulièrement avantageux pour obtenir des dérivés aromatiques halogénés et notamment utilisés pour effectuer des échanges entre fluor d'une part, et halogène(s) de rang plus élevé ou pseudo
halogène(s) sur un substrat aromatique d'autre part.
Le groupe partant peut ainsi étre un groupement nitro, avantageusement un pseudo-halogène ou de préférence un atome d'halogène, surtout de nombre
atomique supérieur à celui du fluor.
On entend désigner par pseudo-halogène, un groupement dont le départ conduit à un anlon oxypéné, la charge anlonique étant portée par l'atome de - chalcogène et dont l'acidité est au moins égale à celle de l'acide acétique, avantageusement à la seconde acidité de l'acide sulfurique et de préférence à celle de l'acide trifluoroacétique. Pour se placer sur l'échelle des acidités il convient de faire référence aux pKa pour les acidités de moyennes à forte depuis les acides carboxyliques jusqu'à l'acide trifluoroacétique et de se placer sur l'échelle des constantes de Hammett à partir de l'acide trifluoroacétique voir
figure 1.
A titre illustratif de ce type de pseudo-halogènes, on peut en particulier citer les acides sulfinique et sulfonique, perhalogénés sur le carbone porteur du soufre ainsi que les acides carboxyliques perfluorés en a de la fonction carboxylique. Lorsque le groupe partant est un groupement nitro, ce dernier est généralement remplacé par un atome de chlore ou de fluor. Toutefois, la plupart de ces réactifs nécessitent d'opérer à des températures très élevées et le mécanisme ne s'avère pas toujours être une substitution nucléophile. Par ailleurs, le départ du groupe nitro conduit à la formation de dérivés oxygénés et halogénés d'azote particulièrement agressifs à l'égard du substrat, voire explosifs. En ce qui concerne la variante impliquant la substitution d'un atome d'halogène présent sur un noyau aromatique par un autre atome d'halogène, elle nécessite généralement au moins une désactivation partielle dudit noyau. A cet effet, le radical aryle à transformer est de préférence appauvri en électrons et possède une densité électronique au plus égale à celle du benzène, au plus
voisi ne de cel le d' u n ch lorobenzène, de préférence d'un dichlorobenzène.
Cet appauvrissement peut être dû à la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine, la quinoléine (I'appauvrissement dans ce cas implique un cycle à 6 chânons). Dans ce cas particulier, I'appauvrissement est suffisamment important pour que la réaction de
substitution soit très facile et ne nécessite pas d'activation annexe particulière.
L'appauvrissement en électrons peut être également induit par des substituants électro-attracteurs présents sur ce cycle aromatique. Ces substituants sont de prétérence choisis parmi les groupes attracteurs par effet inductif ou par effet mésomère tel que défini dans l'ouvrage de référence en chimie organique "Advanced Organic Chemistry" par M.J. MARCH, 3ème édition, éditeur Willey, 1985 (cf. notamment pages 17 et 238). A titre illustratif de ces groupes électro attracteurs, on peut notamment citer les groupes NO2, ammoniums quaternaires, Rf et notamment CF3, CHO, CN, COY avec Y pouvant être un atome de chlore,
brome, fluor ou un groupement alcoyloxyle.
Les réactions d'échanges halogène-halogène évoquéss ci-dessus constituent en fait la voie de synthèse principale pour accéder aux dérivés
fluorés aromatiques.
C'est ainsi que l'une des techniques les plus employées pour fabriquer un dérivé fluoré consiste à faire réagir un dérivé aromatique halogéné, en général chloré, pour échanger le ou les halogène(s) avec un ou plusieurs fluor(s) d'origine minérale. On utilise, en général, un fluorure de métal alcalin, le plus souvent d'un poids atomique élevé tel que par exemple les fluorures de sodium
et surtout de potassium, de césium et/ou de rubidium.
En général, le fluorure utilisé est le fluorure de potassium qui constitue un
compromis économique satisfaisant.
Dans ces conditions, de nombreux procédés tels que par exemple ceux décrits dans le certificat d'addition français N 2353 516 et dans l'article Chem. Ind. (1978)-56 ont été proposés et mis en _uvre industriellement pour obtenir des fluorures d'aryle, aryles sur lesquels sont greffés des groupements électro attracteurs ou b ien aryles natu rel le ment pauvres en é lectro ns, com me par
exemple les noyaux pyridiniques.
Toutefois, sauf dans le cas o le substrat est particulièrement adapté à ce type de synthèse, cette technique présente des inconvénients dont les
principaux sont ceux que l'on va analyser ci-après.
La réaction est lente et nécessite, en raison d'un temps de séjour élevé, des investissements importants. Cette technique, ainsi qu'on l'a déjà mentionné, surtout pour le traitement des noyaux peu appauvris en électrons, est en général utilisée à des températures élevées pouvant atteindre les alentours de 250 C, voire 300 C c'est-à-dire dans la zone o les solvants organiques les plus stables
commencent à se décomposer.
Les rendements restent relativement médiocres à moins que l'on utilise des réactifs particulièrement chers comme les fluorures de métal alcalin dont la
masse atomique est supérieure à celle du potassium.
Enfin, compte tenu du prix de ces métaux alcalins, leur utilisation industrielle n'est justifiable que pour des produits à haute valeur ajoutée et lorsque l'amélioration de rendement et de cinétique le justifie, ce qui est
rarement le cas.
Pour résoudre ou pour pallier ces difficultés, de nombreuses améliorations ont été proposées. Ainsi l'on propose de nouveaux catalyseurs et notamment on peut citer les tétradialcoylaminophosphonium et notamment ceux qui sont décrits dans les demandes de brevet déposées au nom de la société allemande Hoechst et de ses diadoques Clariant et Aventis (par exemple USP 6,114,589; US 6,103,659; etc.) et dans les demandes de brevet déposées au nom de la
société Albemarle.
Ces nouveaux catalyseurs présentent, certes, quelques avantages par rapport aux catalyseurs usuels mais n'apportent pas d'avantages en proportion de leurs prix et de leurs complexités. C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir des réactifs et conditions opératoires qui permettent une amélioration notable de la
cinétique des réactions SNAr.
Un autre but de la présente invention est de fournir des réactifs et de donner des conditions opératoires qui permettent notamment une cinétique améliorée des réactions SNAr et ce même quand le noyau siège de ladite SNAr
n'est que faiblement appauvri en électrons.
Un autre but de la présente invention est de fournir des milieux réactionnels pour substitution nucléophile qui permettent une solubilité améliorée des
nucléophiles ioniques.
Un autre but de la présente invention est de fournir des milieux réactionnels pour substitution nucléophile qui présentent une température de décomposition
élevée, au moins égale à 1 50 C, avantageusement à 200 C, et même à 250 C.
Un autre but de la présente invention est de fournir des milieux réactionnels pour substitution nucléophile qui permettent d'obtenir de bons rendements sans qu'il soit nécessaire de beaucoup dépasser 200 C pour des SNAr sur Ar.... dont le Ar est un phényle dont la somme des constantes de Hammett ap de ses
substituants ne dépasse pas 0,5.
Ces buts, et d'autres qui appara^'tront par la suite, sont atteints au moyen de l'utilisation comme milieu réactionnel dans une réaction de substitution nucléophile, avantageusement aromatique, d'au moins un sel de phosphonium
comportant au moins 4 atomes de carbone.
Le milieu selon la présente invention peut être considérer comme un sel organique fondu, sel qui peut comporter une proportion de composé réputé solvant polaire. Mais la présence de tels solvants a tendance à baisser l'effet
bénéfique dudit milieu.
En effet au cours de la recherche qui a mené à la présente invention, Il a été montré qu'à faible concentration, I'effet desdits phosphoniums se limite à celui d'un agent de transfert de phase, et que dès lors que la concentration s'élève, et qu'il atteint le moment o le phosphonium cesse d'être un simple agent de transfert de phase et devient élément massique dominant (compte non tenu des substrats, des réactifs et du substrat transformé), son effet change de nature et conduit à des taux et des cinétiques de transformation qui ne peuvent
être réductibles au simple effet d'augmentation de la concentration.
Ainsi, il est souhaitable que ledit milieu réactionnel présente un rapport massique entre la somme des solvants polaires et la somme des sels de phosphonium ([S.P.]/[P+1) au plus égal à1, avantageusement à 1/2, de
prétérence à 1/5.
Avantageusement ledit phosphonium répond à la formule (I): R1 R pt R2 R3 o R', R2, R3, et R4 identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux hydrocarbonés. Selon un mode préféré de la présente invention, le ou les phosphonium(s) constitutif(s) du milieu selon la présente invention, est ou sont tel(s) que lesdits radicaux hydrocarbonés R', R2, R3, et R4, sont choisis parmi ceux de la liste ci après établie par ordre de préférence: 1. Ies alcoyles, 2. Ies aryles éventuellement substitués, 3. les groupes amino et imino avantageusement dont l'azote lié à un P ne porte pas d'hydrogène,
4. les hydrocarbyloxyles.
Il est conseillé qu'au moins l'une des chânes carbonées portées par le phosphonium soit de type alcoyle et donc de nature aliphatique, c'est-àdire que
le carbone assurant le lien avec l'atome de phosphore est d'hybridation sp3.
En effet, et il s'agit d'un des enseignements surprenant, d'une part plus la nature aliphatique des phosphoniums est affirmée, meilleur est le résultat; d'autre part dans les conditions d'utilisation les phosphoniums, pourtant réputé instable et donnant volontiers des alcènes par compositions, se sont révélés très stables. Mais il convient sans doute lorsque l'on désire utiliser des conditions très dures (au moins égales à 250 C et même à 200 C; surtout si l'anion est relativement basique [pKa de l'acide associé supérieur à 2]) d'éviter les liaisons o le phosphore est porteur de carbones tertiaires voire secondaires lesquels
portent en bêta un hydrogène éliminable.
Il s'ensuit qu'il est souhaitable qu'au moins deux, avantageusement trois, des chânes carbonées portées par le phosphonium soient de nature aliphatique, et même, que les quatre châmes carbonées portées par le phosphonium soient
de nature aliphatique.
Pour constituer un milieu bien apte aux substitutions nucléophiles, notamment de type SNAr le nombre total de carbone des phosphoniums de formule I est au plus égal à 50, avantageusement à 35, de préférence à 25. En cas de mélange de phosphoniums il faut raisonner en terme de nombre de carbone moyen rapporté au nombre d'atome de phosphore. Dans ce cas le
nombre d'atome de carbone peut devenir fractionnaire.
Pour les phosphoniums aliphatiques, il est préférable de limiter encore plus la masse moléculaire du ou des phosphonium(s). Ainsi lorsqu'il(s) est (sont) au moins partiellement aliphatique(s), le(s) phosphonium(s) de formule I présente(nt) un nombre total de carbone au plus égal à 30, avantageusement à
, de préférence à 20.
Cette préférence peut aussi s'exprimer en indiquant que la masse moyenne des substituants du, ou des, phosphonium(s) ne dépasse de préférence pas 700 par atome de phosphore sous forme de phosphonium, avantageusement pas 500. La valeur minimale à conseiller étant 56, avantageusement 80, de
préférence 100.
Plus précisément, lorsque au moins deux, avantageusement trois, des chames carbonées portées par le phosphonium sont de nature aliphatique, le nombre total de carbone quasi optimal s'établit à des valeurs au plus égal à 25,
de préférence à 20.
Le terme alcoyle est pris dans son sens étymologique du reste d'un alcool dont on a enlevé la fonction OH. Ainsi il couvre notamment les radicaux dont la liaison libre est portée par un atome de carbone d'hybridation Sp3, lequel atome de carbone n'est relié qu'à des carbones ou des hydrogènes. Dans le cadre de la présente invention, parmi les alcoyles, il convient de citer outre les radicaux de formules CnH2n+,, ceux qui en dérivent par substitution par des atomes eVou des fonctions (selon les applications il est préférable pour éviter les réactions parasites de choisir des fonctions qui soient inertes dans les conditions de mise en _uvre de l'invention) et notamment ceux qui sont porteurs de fonction(s) éther(s) et en particulier les enchânements mono- oligo- ou polyéthoxylés issus
des époxydes d'alcène(s), notamment d'éthylène.
Lesdits alcoyles peuvent également être porteurs de fonctions, phosphonium ou ammonium, quaternaires; auquel cas les composés phosphoniums sont polycationiques. Sans être exclus, ils ne comptent pas parmi
les préférés.
Les R" R2, R3, et R4 présentent avantageusement au plus 20atomes de
carbone et au total au plus 50 atomes de carbone.
Pour des raisons de facilité de synthèse il est préférable que trois au moins des
R', R2, R3 et R4 soient identiques.
Sous réserve des contraintes de tension de cycles, les R', R2, R3 et R4, peuvent être reliés entre eux et former des cycles, quoique cela ne constitue pas les composés les plus préférés, ils peuvent également former des cycles avec un autre phosphonium, par exemple les composés issus de la quaternarisation de
la diphosphabicyclooctane.
R., R2, R3 peuvent être reliés entre eux et former des cycles.
Sous forme neutre le sel de phosphonium répond avantageusement à la formule (Il): T1x R4 p+ R2 R3 o X représente un anlon (ou un mélange d'anlons) assurant la neutralité
électrique, avantageusement, le. ou les, X représente(nt) un anlon monochargé.
Selon une mise en _uvre préférée de la présente invention, X est un anlon tel que XH soit au moins aussi acide que l'acide acétique, avantageusement que
la seconde acidité de l'acide sulfurique.
Ces contre-ions sont avantageusement choisis parmi les anlons et les mélanges d'anlons X peu nucléophiles, c'est-à-dire lorsque qu'ils sont uniques, sont tels que XH présente un pKa au plus égal à 3, avantageusement à 2, de préférence à 1, plus préférentiellement à zéro, et lorsqu'ils sont constitués d'un
mélange d'anlons l'un, au moins, des anions est peu nucléophile.
Ainsi, selon une mise en _uvre préférée de la présente invention, I'on choisit X de manière que X soit au plus aussi nucléophile que le nucléophile, avantageusement moins, et même significativement moins (c'est-à-dire que le pKa de XH est inférieur de1, avantageusement de2, de préférence de3, au
pKa de l'acide associé au nucléophile).
Selon une autre mise en _uvre préférée de la présente invention, lorsque le nucléophile est anlonique, X ou l'un des anlons qu'il représente, est le. ou l'un
des, nucléophile(s) de ladite substitution nucléophile.
X est choisi parmi les halogènes, les pseudo-halogènes et les mélanges de ces halogènes ou pseudo-halogènes, avantageusement les halogènes de périodes supérieures à celle du fluor (sauf lorsque le fluorure est le nucléophile
soluble) et les mélanges d'halogénures.
- Un autre but de la présente invention est de procurer une composition
susceptible de servir de réactif pour mettre en _uvre l'utilisation décrite ci-
dessus. Ce but, et d'autres qui appara^tront par la suite, est atteint au moyen d'une composition utile comme réactif de substitution nucléophile comportant, hors le substrat, dans une phase liquide pour addition successive ou simultanée: (a) un phosphonium quaternaire, ou un mélange de phosphoniums quaternaires, comportant au moins 4 atomes de carbone, (b) un co-anlon, (c) un substituant nucléophile, éventuellement sous forme de sel, (d) des tiers composants, dans laquelle, lorsque (d) comporte un éventuel solvant polaire, ce dernier est présent en quantité telle que le rapport massique entre la somme des solvants polaires et la somme des sels de phosphonium ([S.P.]/[P+1), c'est-à-dire [S. P.]/ (a+b), soit au plus égal à4/, avantageusement à 1/3, de préférence à 3/., plus prétérentiellement à 1/5 et par le fait que la somme de (a)+(b)+(c)+(d) représente
% de ladite phase liquide.
La quantité des tiers composants rassemblés sous (d) est avantageusement faible. Ainsi, il est souhaitable que, hors substrat, le rapport massique entre le composant (d), d'une part, et les composants (a)+(b)+(c),
d'autre part, est au plus égal à 1, avantageusement à 1/2, de préférence à 1/3.
Selon une mise en _uvre préférée de la présente invention, lorsque le nucléophile est ionique, u ne partie au moins du co-anion est formée dud it nucléophile; en d'autres termes, la somme des anlons (bien sûr exprimés en équivalents) autres que le nucléophile est inférieure à la quantité de phosphonium et des contre-cations (bien sur exprimés en équivalents) dudit nucléophile, avantageusement inférieure à la quantité de phosphonium(s) seul(s). Lorsque le nucléophile est ionique (c'est-à- dire sous forme de sel), le rapport molaire entre le(s) cation(s) [c'est- à-dire les cations formant contre-ions d'un nucléophile anlonique] du composant (c), exprimé en équivalent, et le composant (a), exprimé en équivalent de phosphonium, est supérieur à 0,01, avantageusement à 0,02. L'effet du phosphonium sur la phase liquide étant alors moindre, il est souhaitable que la valeur supérieure dudit rapport ne dépasse
pas 2/3, avantageusement,/, de préférence 1/3.
Lorsque le nucléophile est anlonique, il peut être intéressant d'utiliser le nucléophi le à la fois comme co-anion des phosphoniu ms assurant la neutral ité électrique et comme nucléophile; dans ce cas, le rapport molaire (ou en équivalents lorsque les composants sont polyfonctionnels) entre le composant (c), exprimé en équivalent d'anlons monovalents, et le composant (a), exprimé en équivalent phosphonium, est au moins égal à 0,5;
avantageusement à 0,6, de préférence à 0,7.
Ladite composition peut comporter en outre une (ou plusieurs) phase(s) solide(s) en équilibre cinétique ou thermodynamique avec la phase liquide ci dessus. Le plus souvent, ladite phase solide, ou lesdites phases solides, comporte(nt) au moins un sel formé d'un cation minéral et de l'anion correspondant audit nucléophile et/ou au groupe partant de ladite substitution nucléophile. Lorsque ledit substituant nucléophile est présent, au moins partiellement, dans la phase liquide sous forme de sel de cation minéral, le rapport molaire (ou en équivalent) entre ledit cation minéral dissous (CM) et le composant (a) ([CM]/[P+]) est avantageusement au moins égal à 1/100, de préférence à 1/20,
plus préférentiellement à 1/10.
L'utilisation de phase(s) solide(s) est fort utile lors de l'échange entre fluorure (nucléophile) et chlore (groupe partant). Dans ce cas le nucléophile est l'ion fluorure, lequel est avantageusement sous la forme d'un sel alcalin; en
général potassique ou césique.
Un autre but de la présente invention est de procurer un procédé de
substitution nucléophile mettant en _uvre la présente invention.
Ce but, et d'autres qui appara^'tront par la suite, est atteint au moyen d'un procédé de substitution nucléophile caractérisé par le fait que l'on met en contact un substrat de formule générale (111): Ar-E (111) o Ar est un radical aromatique dans lequel le noyau porteur de - est appauvri en électrons, soit parce qu'il comporte au moins un hétéroatome dans son cycle (cycle aromatique à 6 chânons), soit parce que la somme des cp de ses substituants, hors le considéré, est au moins égale à 0,2, avantageusement à 0,4, de préférence à 0,5, et o - est un groupe partant, avantageusement sous la forme d'un anlon _, avec une composition comportant, hors le substrat, dans une phase liquide pour addition successive ou simultanée: (a) un phosphonium quaternaire, ou un mélange de phosphoniums q uaternai res, co mportant au m oi ns 4 atom es de carbone, (b) un co-anlon, (c) u n substituant nucléop hi le, éventuellement sous forme de sel, (d) des tiers composants, le rapport molaire entre le(s) phosphonium(s) (a) et le substrat ([P+]/[sub]) étant au moins égal à 4/", avantageusement à 1/3, de préférence à 4/, plus préférentiellement à 2/3. Ia somme de (a)+(b)+(c)+(d) représente 100% de ladite phase liquide Il est préférable que les éventuels solvants, notamment polaires, ne diluent pas trop le. ou les, phosphonium(s). Ainsi lorsque (d) en comporte, ce solvant est présent en quantité telle que le rapport massique entre la somme des solvants polaires et la somme des sels de phosphonium ([S.P.]/[P+]), c'est-à-dire [S.P.]/(a+b), soit au plus égal à1, avantageusement à '/, de préférence à 1/5. 11 est préférable que la contrainte ci-dessus s'applique à tous les éventuels
solvants, polaires ou non.
Il convient d'expliciter que n'est individualisé que pour la facilité d'écriture de la réaction et que Ar peut être porteur d'au moins un autre groupe partant que -, groupes partant qui peuvent être identiques à, ou différents de. Ainsi dans les aromatiques polychlorés, I'un des chlores peut jouer le rôle de groupe partant cependant que les autres joueront le rôle de groupes électro-attracteurs, une fois
l'échange réalisé, un autre chlore pourra être groupe partant et ainsi de suite.
Ainsi dans l'échange d'halogène, notamment sur des polychorobenzènes ou des polychloropyridines, tous les chlores peuvent être successivement substitués par des fluors mais l'échange sera de plus en plus difficile au fur et a mesure du remplacement des chlores par des fluors, le ap (sigmap) du fluor
(0,15) étant significativement inférieur à celui du chlore (0,25).
La présente invention est particulièrement adaptée pour traiter des noyaux pyridiniques et faiblement appauvris, tel que la somme des ap (constante de Hammett) des substituants de Ar, hors le =, est au plus égale à 1,
avantageusement à 0,8, de préférence à 0,6.
Parmi les cas que l'invention permet de traiter mieux que les autres est celui o Ar est tel que le noyau aromatique porteur de est un noyau à 6 chânons dont les groupes électro-attracteurs sont des groupes électro
attacteurs par effet inducteur et non mésomère.
Ainsi le procédé de la présente invention est bien adapté au cas o Ar est tel que le noyau aromatique porteur de 5 est un noyau à 6 chânons dont les groupes électro-attracteurs sont majoritairement, voire même uniquement, des
halogènes, avantageusement chlore et fluor.
Le procédé selon la présente invention permet de traiter les cas o Ar est tel que le noyau aromatique porteur de est un noyau à 6 chânons dont le. ou au moins un des groupes électro-attracteurs, est en position méta par rapport à
-, et est avantageusement un chlore eVou un fluor.
Avantageusement E est moins nucléophile que l'agent nucléophile avec lequel il va s'échanger, comme les échelles de nucléophilie sont difficiles à utiliser, I'homme de métier pourra utiliser la règle empirique que - H est avantageusement plus acide que le nucléophile sous forme protonée. peut être un groupement nitro ou ammonium quaternaire, mais il est préférable qu'il soit un groupement pseudo-halogène ou de préférence un atome d'halogène
choisi parmi le chlore, le brome et l'iode.
On entend désigner par pseudo-halogène, un groupement dont le départ conduit à un anlon oxypéné, la charge anlonique étant portée par l'atome de chalcogène et dont l'acidité, exprimée par la constante de Hammett, est au moins égale à celle de l'acide acétique, avantageusement à la seconde acidité
de l'acide sulfurique et, de préférence à celle de l'acide trifluoroacétique.
A titre illustratif de ce type de pseudo-halogènes, on peut en particulier citer les anlons correspondant aux acides sulfiniques et sulfoniques avantageusement perhalogénés sur le carbone porteur du soufre ainsi que les
acides carboxyliques perfluorés en a de la fonction carboxylique.
La réaction de substitution nucléophile étant relativement facilitée lorsque représente un atome d'iode, le procédé revendiqué est plus particulièrement
intéressant lorsque symbolise un atome de chlore, brome ou un pseudo-
halogène. En ce qui concerne le. ou les, substituant(s) de Ar, parfois désigné(s) par <<groupements R", il(s) est (sont) présent(s) au niveau du noyau aromatique, il(s) est (sont) sélectionné(s) de manière que globalement il(s) induise(nt) un appauvrissement en électrons au niveau du noyau qui soit suffisant pour permettre l'activation du substrat et la stabilisation du complexe Melsenheimer
(cf. indication donnée supra).
Le substrat aromatique ainsi substitué possède une densité électronique au plus égale à celle du phényle, avantageusement au plus voisine de celle d'un
chlorophényle et, de préférence d'un difluorophényle.
Cet appauvrissement peut être également dû à la présence dans le cycle aromatique d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine, la quinoléine. Il est important de souligner que ce type d'appauvrissement n'est observé que lorsque Ar symbolise un composé présentant un cycle à 6 chânons et l'hétéroatome appartient à la colonneV (essentiellement azote ou phosphore) tel que défini dans le tableau de la classification périodique des éléments publiés
au supplément au Bulletin de la Société Chimique de France en janvier 1966.
Le plus souvent, le ou au moins l'un des groupements R est un substituant électro-attracteur et non partant et plus préférentiellement est différent d'un
substituant carboné.
Le ou les substituant(s) R lorsqu'il(s) est (sont) attracteur(s) peut (peuvent) être choisi(s) parmi les atomes d'halogènes et les groupementssuivants: - NO2 - SO2AIk et SO3Alk - Rf et de préférence CF3 - CN
- CHO
- COAlk - CO-', o -' est choisi parmi les mêmes valeurs que, avec les mêmes préférences - COOAlk - phosphone et phosphonate avec le symbole Alk représentant un hydrogène, avantageusement un groupe
alcoyle, linéaire ou ramifié, de préférence de C, à C4.
Comme exemples de groupements R préférés, on peut plus
particulièrement citer les atomes d'halogène et le groupement nitro.
Po Le ou les substituants R électro-attracteurs sont plus préférentiellement localisés
en position ortho eVou para par rapport au(x) groupement(s) partant(s).
En ce qui concerne l'agent nucléophile destiné à se substituer au(x) groupement(s) partant(s) X au niveau du substrat aromatique il peut être
engendré in situ lors de la réaction d'irradiation.
Comme agent nucléophile susceptible d'être utilisé selon l'invention, on peut notamment citer: - la phosphine, I'arsine, I'ammoniac, - les phosphines, arsines, amines et leurs anlons, - I'eau et son anion, - les alcools et alcoolates, - les hydrazines, semi-carbazides, - les sels d'acides faibles tels les carboxylates, thiolates, thiols, carbonates, le cyanure et ses sels, - les dérivés maloniques et
- les imines.
Les dérivés nucléophiles azotés présentent un intérêt tout particulier dans
le cadre du procédé revendiqué.
Les agents nucléophiles dont la fonction nucléophile est un anlon, donne
de bons résultats.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé notamment utile pour réaliser des réactions d'échanges entre le fluor et les halogènes du nombre atomique plus élevé, présents sur le substrat aromatique, et notamment
les réactions d'échanges entre le fluor et le chlore.
Les réactions d'échanges inverses, c'est-à-dire le remplacement d'un
halogène par un halogène de rang plus élevé, sont également possibles.
Toutefois, ce type de réaction présente un intérêt moindre et est en outre plus difficile à réaliser. Néanmoins, il est à la portée de l'homme de l'art de mettre à profit l'enseignement du présent procédé pour réaliser d'autres réactions
d'échanges, et notamment ces réactions d'échanges inverses.
Dans le cas des réactions d'échanges entre le fluor et les halogènes d'un nombre atomique plus élevé, on privilégie l'emploi d'un fluorure à titre d'agent nucléophile. Avantageusement, le fluorure est un fluorure d'un métal alcalin de nombre atomique au moins égal à celui du sodium et de préférence est un fluorure de potassium. Le fluorure, alcalin ou alcalinoterreux est au moins partiellement présent
sous la forme d'une phase solide.
En général, la réaction est menée à une température inférieure à celle
retenue pour une réaction menée dans les conditions usuelles.
Bien que cela ne soit pas préféré, la réaction peut être menée en présence
d'un solvant.
On peut également procéder à une récupération en continu des composés les plus volatiles au fur et à mesure de leur formation. Cette récupération peut
être par exemple réalisée par distillation.
Selon un des modes possibles, le chauffage est réalisé partiellement ou totalement par micro-ondes de la présente invention; dans ce cas il est préférable que les micro-ondes soient émises par périodes courtes (de secondes à 15 mn) alternant avec des phases de refroidissement. Les durées respectives d es périodes d 'ém ission de m icro-ondes et des périod es de refroidissement sont choisies de manière à ce que la température à la fin de chaque période d'émission de micro-ondes demeure inférieure à une 3s température initiale fixée et qui est en général inférieure à celle de la résistance
des ingrédients du mélange réactionnel.
Il est également possible de réaliser un tel chauffage selon un mode opératoire dans lequel le mélange réactionnel est soumis simultanément aux micro-ondes et à un refroidissement. Selon cette variante, la puissance dégagée par les micro-ondes est alors choisie de manière à ce que, pour une température initiale fixée, généralement celle de fonctionnement, elle soit équivalente à l'énergie évacuée par le système de refroidissement et ceci à la chaleur dégagée ou absorbée par la réaction près. Un tel procédé de chauffage actinique a par ailleurs pour avantage d'être compatible avec un mode de fonctionnement en continu. Ce mode d'utilisation permet avantageusement de s'affranchir des problèmes d'échanges thermiques susceptibles d'être engendrés lors des opérations d'ouvertures et fermetures du
réacteur o sont émises les micro-ondes.
Selon ce mode de fonctionnement, les matériaux à activer sont introduits en continu via un orifice d'entrée au sein du réacteur o ils subissent une activation par micro-ondes et on évacue, en continu, dudit réacteur via un orifice
de sortie, les produits activés.
Dans le cas de chauffage actinique par micro-ondes, il est préconisé d'utiliser une puissance dégagée par les micro-ondes comprise entre 1 et watts par milliéquivalent de substrat aromatique. Il est également souhaitable de se plier à la contrainte selon laquelle la puissance dégagée par les micro
ondes est comprise entre 2 et 100watts par gramme de mélange réactionnel.
Le milieu selon l'invention peut être utilisé concomitamment avec un catalyseur réputé être un catalyseur de transfert de phases, surtout quand ce catalyseur est un catalyseur de nature cationique. Il peut notamment s'agir de
cations cryptés par exemple des éthers couronnes cryptant des alcalins.
Ces catalyseurs de transfert de phases peuvent être utilisés en présence ou en absence, de préférence en présence d'un cation alcalin particulièrement
lourd et donc de rang atomique élevé tel que le césium et le rubidium.
La teneur en cation alcalin lorsqu'il est utilisé comme promoteur est avantageusement comprise entre 1 et 5%, de préférence entre 2 et 3% en moles de l'agent nucléophile utilisé. Ces domaines sont des domaines fermés, c'est-à
dire qu'ils comportent leurs limites.
Le réactif peut comporter à titre de promoteur des agents de transfert de phases et qui sont des oniums (cations organiques dont le nom se termine par onium). Les oniums représentent en général 1 à 10%, de préférence de 2 à 5% en moles du substrat aromatique, le contre ion est indifférent mais le plus
souvent halogéné.
Dans la présente description, les oniums sont définis comme des
composés choisis dans le groupe des cations formés par les colonnes VB et VIB tels que définis dans le tableau de la classification périodique des éléments publiés au supplément au Bulletin de la Société Chimique de France en janvier 1966, avec respectivement quatre (colonne VB) et (colonne VIB) ou trois chânes hydrocarbonéss. Ces agents de transferts de phase sont usuellement utilisés lorsque le mélange réactionnel comporte au moins deux phases condensées (rappelons que <<phase condensée" recouvre les phases liquides et solides) dans la présente invention ces agents présentent beaucoup moins d'intérét, les phosphoniums étant, pour un grand nombre d'entre eux, considérés
comme des agents de transfert de phase.
Parmi les oniums, les préférés sont les tétraalcoylammoniums de 4 à 28 atomes de carbone, de préférence de 4 à 16atomes de carbone. Le tétraalcoylammonium est en général du tétraméthylammonium. Il convient toutefois de signaler que l'intérêt de tels composés dans le milieu selon la
présente invention présente moins d'intérêt que dans la technique usuelle.
Selon l'invention les solvants aprotiques polaires sont ceux qui présentent avantageusement un moment dipolaire significatif et un nombre donneur relativement élevé. Ainsi, sa constante diélectrique relative epsilon est avantageusement au moins égale à environ10, de prétérence l'epsilon est inférieure ou égale à 100 et supérieure ou égale à 25 et son indice donneur compris entre 10 et 50, ledit indice donneur étant le AH (variation d'enthalpie) exprimé en kilocalorie de l'association dudit solvant aprotique dipolaire avec le pentachlorure d'antimoine. Selon la présente invention ces solvants jouent un rôle de tiers solvant mais leur présence est nuisible à la cinétique de la réaction,
aussi leur proportion doit être limitée aux valeurs spécifiées ci-dessus.
D'une manière générale, il est connu qu'une granulométrie fine a une influence sur la cinétique. Ainsi, il est souhaitable que ledit solide en suspension présente une granulométrie telle que son dgo (défini en tant que la maille laissant passer 90% en masse du solide) est au plus égal à 1 00,um, avantageusement au plus égal à 50,um, de préférence au plus égal à 200,um. La limite inférieure est avantageusement caractérisée par le fait que le d,o dudit solide en
suspension est au moins égal à 0,1,um, de préférence au moins égal à 1,um.
En général, le rapport entre ledit agent nucléophile, de préférence le fluorure alcalin, et ledit substrat est compris entre 1 et 1,5, de préférence aux
alentours de 5/4 par rapport à la st_chiométrie de l'échange.
Le taux en masse en matières solides présentes dans le milieu réactionnel est avantageusement au moins égal à 1/5, avantageusement 1/4, de préférence 1/3. L'agitation est avantageusement menée de manière qu'au moins 80%, de préférence au moins 90%, des solides, soit maintenu en suspension par l'agitation. Selon la présente invention, la réaction est avantageusement menée à une
température allant d'environ 150 à environ 250 C. Dans la présente description
le terme "environ" est employé pour mettre en exergue le fait que les valeurs qui le suivent correspondent à des arrondis mathématiques et notamment que, en l'absence de virgule, lorsque le ou les chiffres les plus à droite d'un nombre sont des zéros, ces zéros sont des zéros de position et non des chiffres significatifs,
sauf bien entendu sil en est précisé autrement.
Il convient toutefois de souligner que lorsque la température augmente, la
cinétique augmente mais que la sélectivité diminue.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention Exemple 1: Essais comparatifs de l'influence de la teneur en sels fondus sur l'avancement de la réaction Mode opératoire: Dans un tube de 60 ml sont introduits: - le 1,3,5-trichlorobenzène: 0,5 g (2,8 mmol) - le sulfolane 0,2 g - KF (spray dried): 0,51 g (3,1 équivalents molaires/TCB)
- Bu4PBr: quantité variable selon l'essai voir tableau.
Les tubes sont fermés par un septum et un bouchon à vis, puis chauffés sous agitation durant 3 heures à 230 C. Après retour à température amblante, les composés organiques sont solubilisés dans du dichlorométhane, et analysées
par CPG.
éch n e ppon entre CL'F échange Cl/F Essais Eq BPB Rdt % Rdt % Rdt % (DCFI3, i molaire/TCB DFCB TFB DFCB, TFB) quantité Bu4PBr
1 0,26 4 0 0 1 0,15384615
2 0,51 20 0 0 7 0,39215686
3 0,77 60 21 0 34 1,32467532
4 1,03 38 35 2 38 1,10679612
* 1,50 29 43 9 47 0,94666667
6* 2,00 25 40 11 46 0,69
Les valeurs avec taux de transformation élévé en di et surtout en trifluoré sont sous évaluées, en raison de la volatilité de ces composés ce qui conduit d'une part à une perte des produits formés et d'autre part à un temps de séjours des volatils plus faible. Ces éléments rendent l'effet non linéaire du Bu4PBr encore
plus indiscutable.
% d'échange Cl/F
=............................
/ _ 1 Série1
0 0,5 1 1,5 2 2,5
équivalents Bu4PBr Lequel effet non linéaire appara^'t aussi nettement lorsque les mesures sont présenteés de la manière suivante: Am a)ô c 0 0 0 __ =o 00C=D O. O- O- O È O a) c 0 0 o N O a) a) _ _ __
IL TIC È È N N È O
11 a)<D<D Lo Cal 10 a) \ / È 5 Cat) Cal) CY) c) demo O O O O + a) nsQ' __ _ _ m l c À i' J _ a) 0 E JO 0 o _ _ _ _ _ m m s É É É ' = N ( ( -ô - Q) s
J N E D C) _ _ __ _ _
É o m _ _
_ =-E
O V Q au S D oC iS) 1_È O ru.- Q 3 O O O
0 0,28 0,51 0,77 1,03 1,50 2,00
rapport molalre entre phoophonlum et aubstrat La forme en S des courbes ci dessus montre que l'effet des phosphoniums n'est pas linéaire et que l'effet du phosphonium à des rapports élevés n'est pas réductible à celui des faibles rapports. A partir d'un rapport de l'ordre de 1/4 et
surtout d'un tiers l'augmentation de la conversion devient considérable.
Exemple 2: essai en réacteur parfaitement agité Dans un réacteur de 500 ml sont introduits À TCB 61.5 g (0.34 mol) À KF 65.1 9 (0.36 mol. 3,3 équiv/TCB)
À Bu4PBr 154.4 9 (0.166 mol,1,34 équiv/TCB).
Le mélange est chauffé à 120 C, mis sous agitation (suspension homogène), puis chauffé à 190-210 C durant 4 heures. Les composés volatils formés au
cours de la réaction sont distillés en continu.
Puis le chauffage est coupé, le réacteur est mis sous vide partiel (150
200 mbar), afin de distiller le TCB et le FDCB.
Somme des distillats récupérés: m = 48.4 9 Bilan organique aromatique analyse CPG: Produit Somme % molaire TCB (mmol) 19.5 5.7 FDCB (mmol) 132.
4 39 DFCB (mmol) 118.4 35 TFB (mmol) 43 13 Somme 313.3 92.7

Claims (32)

REVENDICATIONS
1. Utilisation comme milieu réactionnel dans une réaction de substitution nucléophile, avantageusement aromatique, d'au moins un sel de
phosphonium, comportant au moins 4 atomes de carbone.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que ledit milieu réactionnel présente un rapport massique entre la somme des solvants polaires et la somme des sels de phosphonium ([S.P.]/[P+]) au plus égal à1,
avantageusement à 4/, de préférence à 1/5.
3. Utilisation selon les revendications 1 à 2, caractérisée par le fait q ue led it
phosphonium répond à la formule (I): R4 p+ R2 R3 o R', R2, R3, et R4, identiques ou différents, sont choisis parmi les radicaux hydrocarbonés.
4. Utilisation selon les revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que lesdits
radicaux hydrocarbonés R', R2, R3, et R4, sont choisis parmi: les alcoyles, À Ies aryles éventuellement substitués, les groupes amino et imino, avantageusement ceux dont l'azote lié à un phosphore ne porte pas d'hydrogène,
les hydrocarbyloxyles.
5. Utilisation selon les revendications 1 à 4, caractérisée par le fait qu'au moins
l'une des chânes carbonées portées par le phosphonium est de nature aliphatique, c'est-à-d ire que le carbone assu rant le lien avec l 'atome de
phosphore est d'hybridation sp3.
6. Utilisation selon les revendications 1 à 5, caractérisée par le fait qu'au moins
deux, avantageusement trois, des chânes carbonées portées par le
phosphonium sont de nature aliphatique.
7. Utilisation selon les revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que les
quatre chanes carbonées portées par le phosphonium sont de nature aliphatique.
8. Utilisation selon les revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que le
nombre total de carbone des phosphoniums de formule I est au plus égal à
, avantageusement à 35, de préférence à 25.
9. Utilisation selon les revendications 5 à 8, caractérisée par le fait que
lorsqu'il(s) est (sont) au moins partiellement aliphatique(s), le(s) phosphonium(s) de formulel présente(nt) un nombre total de carbone au
plus égal à 30, avantageusement à 25, de préférence à 20.
10. Utilisation selon les revendications 1 à 9, caractérisée par le fait qu'au moins
deux, avantageusement trois, des chânes carbonées portées par le phosphonium sont de nature aliphatique et que le nombre total de carbone
des phosphoniums de formule I est au plus égal à 25, de préférence à 20.
11. Utilisation selon les revendications 1 à 10, caractérisée par le fait que le sel
de phosphonium répond la formule (Il) R4 _ p+ R2 R3 o X représente un anlon (ou un mélange d'anlon) assurant la neutralité
électrique, avantageusement un anlon monochargé.
12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée par le fait que lorsque le nucléophile est anlonique X, ou l'un des anlons qu'il représente est le. ou
l'un des, nucléophile(s) de ladite substitution nucléophile.
13. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée par le fait que X est au
plus aussi nucléophile que le nucléophile, avantageusement moins.
14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée par le fait que X est un anlon tel que XH soit au moins aussi acide que l'acide acétique,
avantageusement que la seconde acidité de l'acide sullurique.
15. Utilisation selon les revendications 1 1 à 14, caractérisée par le fait que X- est
choisi parmi les halogènes.
16. Composition utile comme réactif de substitution nucléophile comportant, hors le substrat, dans une phase liquide pour addition successive ou simultanée: (e) un phosphonium quaternaire, ou un mélange de phosphoniums quaternaires, comportant au moins 4 atomes de carbone; (f) un co-anlon; (g) un substituant nucléophile, éventuellement sous forme de sel; (h) des tiers composants; caractérisée par le fait que lorsque (d) comporte un éventuel solvant polaire, ce dernier est présent en quantité telle que le rapport massique entre la som me d es so lvants polaires et la somme des sels de phosp hon iu m ([S.P.]/[P+]), c'est-à-dire [S.P.]/(a+ b), soit au plus égale à 1, avantageusement à 4/, de préférence à 1/5 et par le fait que la somme de
(a)+(b)+(c)+(d) représente 100% de ladite phase liquide.
17. Composition selon la revendication 16, caractérisée par le fait que, hors substrat, le rapport massique entre le composant (d) d'une part, et les composants (a)+(b)+(c) d'autre part, est au plus égal à 1, avantageusement
à 4/, de préférence à 1/3.
18. Composition selon les revendications 16 et 17, caractérisée par le fait que,
lorsque le nucléophile est ionique, le rapport molaire entre le composant (c)
et le composant (a) est supérieur à 0,01;avantageusement à 0,02.
19. Composition selon les revendications 16 à 18, caractérisée par le fait que,
lorsque le nucléophile est ionique, une partie au moins du co-anlon est
formée dudit nucléophile.
20. Composition selon les revendications 16 à 19, caractérisée par le fait que le
nucléophile est ionique, le rapport molaire (ou en équivalents lorsque les composants sont polyfonctionnels) entre le composant (c) et le composant
(a) est supérieur à 0,5;avantageusement à 0,7.
21. Composition selon les revendications 16 à 20, caractérisée par le fait que
ladite composition comporte en outre une phase solide.
o): G
. 2824831
22. Composition selon les revendications 16 à 21, caractérisée par le fait que
ladite phase solide comporte au moins un sel formé d'un cation minéral et de l'anlon correspondant audit nucléophile eVou du groupe partant de ladite substitution nucléophile.
23. Composition selon les revendications 16 à 22, caractérisée par le fait que,
led it substituant nucléophile est présent dans la phase liquide sous forme de sel de cation minéral et par le fait que le rapport molaire (ou en équivalent) entre ledit cation minéral dissous et le composant (a) (CM/[P+]) est au moins
égal à 1/100, avantageusement à 1/20.
24. Composition selon les revendications 16 à 23, caractérisée par le fait que
ledit nucléophile est l'ion fluorure, avantageusement sous la forme d'un sel alcalin.
25. Procédé de substitution nucléophile caractérisé par le fait que l'on met en contact un substrat de formule générale (111) Ar-(111) o Ar est un radical aromatique dans lequel le noyau porteur de est appauvri en électrons, soit parce qu'il comporte au moins un hétéroatome dans son cycle, soit parce que la somme des ap de ses substituants, hors le _ considéré, est au moins égale à 0,2, avantageusement à 0,4, de préférence à 0,5, et o est un groupe partant avantageusement sous la forme d'un anlon -;
avec une composition selon les revendications16 à 24.
26. Procédé selon la revendication 25 caractérisé par le fait que Ar est porteur
d'au moins 1 autre groupe partant que _.
27. Procédé selon les revendications 25 et 26, caractérisé par le fait que la
somme des op (constante de Hammett) des substituants de Ar, hors le -, est
au plus égale à 1, avantageusement à 0,8, de préférence à 0,6.
28. Procédé selon les revendications 25 à 27 caractérisé par le fait que Ar est tel
que le noyau aromatique porteur de est un noyau à 6 chanons dont les groupes électro-attracteurs sont des groupes électro-attacteurs par effet
inducteur et non mésomère.
29. Procédé selon les revendications 25 à 28, caractérisé par le fait que Ar est
tel que le noyau aromatique porteur de est un noyau à 6 chanons dont les groupes électro-attracteurs sont des halogènes, avantageusement chlore et fluor.
30. Procédé selon les revendications 25 à 29, caractérisé par le fait que Ar est
tel que le noyau aromatique porteur de est un noyau à 6 chanons dont le.
ou au moins un des groupes électro-attracteurs, est en position méta par
rapport à -, et est avantageusement un chlore eVou un fluor.
31. Procédé selon les revendications 25 à 30, caractérisé par le fait que est un
pseudo-halogène, un chlore ou un brome, avantageusement un chlore.
32. Procédé selon les revendications 25 à 31, caractérisé par le fait que le
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