WO2002088157A1 - Derives pyrazolyl-o-glycoside n-substitues et medicament contre le diabete en contenant - Google Patents

Derives pyrazolyl-o-glycoside n-substitues et medicament contre le diabete en contenant Download PDF

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WO2002088157A1
WO2002088157A1 PCT/JP2002/004238 JP0204238W WO02088157A1 WO 2002088157 A1 WO2002088157 A1 WO 2002088157A1 JP 0204238 W JP0204238 W JP 0204238W WO 02088157 A1 WO02088157 A1 WO 02088157A1
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WO
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pharmaceutically acceptable
alkyl group
acceptable salt
methyl
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PCT/JP2002/004238
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English (en)
French (fr)
Inventor
Koji Ohsumi
Hiroyuki Matsueda
Toshihiro Hatanaka
Nozomu Ishida
Yoko Kageyama
Katsumi Maezono
Nobuo Kondo
Original Assignee
Ajinomoto Co., Inc.
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Filing date
Publication date
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrazole derivative and a remedy for diabetes containing the compound as an active ingredient.
  • Na + -dependent glucose transporter is a membrane protein that transports glucose, and SGLT-1 and SGLT-2 are known.
  • SGLT-2 is mainly expressed in renal tubules.
  • SGLT-2 in the renal tubules reabsorbs glucose in the raw urine, and the glucose that is taken up is recycled in the body in the bloodstream.
  • Inhibiting SGLT-2 reduces glucose uptake in the renal tubules and excretes glucose from the urine. As a result, the blood sugar level is thought to decrease. Therefore, SGLT inhibitors that are effective orally may be useful for treating diabetes.
  • the compound described in WO0116147 has an effect at a dose of 10 mg / kg by intravenous administration or subcutaneous administration in an evaluation system for performing a glucose tolerance test on rat.
  • a dose of 10 mg / kg by intravenous administration or subcutaneous administration in an evaluation system for performing a glucose tolerance test on rat.
  • a glucose tolerance test on rat there is no description that it is effective by oral administration. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel pyrazole derivative. Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the novel compound.
  • Another object of the present invention is to provide a therapeutic agent for diabetes containing the novel compound.
  • An object of the present invention is to find a therapeutic agent for diabetes which is easy to synthesize, has low toxicity, and has a high therapeutic effect, and provides it as a pharmaceutical.
  • Another object of the present invention is to provide a urinary glucose excretion agent containing the novel compound.
  • Another object of the present invention is to provide a use of the novel conjugate for reducing the amount of glucose taken up by the renal tubule.
  • Z may be a substituted or unsubstituted cyclic alkyl group, an optionally substituted cyclic unsaturated alkyl group, a lower alkyl group having an unsaturated bond, or a substituted or unsubstituted alkyl group.
  • a compound represented by either a lower alkyl group having a good cyclic alkyl group or a lower alkyl group having an optionally substituted cyclic unsaturated alkyl group has a significant urinary glucose excretion effect in animal tests. They have found and completed the present invention. The present inventors have also found that a compound represented by the general formula (I) wherein Z ′ is a halo-lower alkyl group has a remarkable urinary glucose excretion effect in oral administration in animal tests. The present invention has been completed. These compounds have not yet been synthesized and are entirely new virazole-0-glycoside derivatives.
  • the present invention provides a pyrazole derivative represented by the following general formula (1A) or (1B) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X represents a /?-D-glucoviranosyl group (one or more of which hydroxyl groups may be acylated)
  • Y represents a lower alkyl group, a perfluoro lower alkyl group
  • Z is a cyclic alkyl group which may be substituted, a cyclic unsaturated alkyl group which may be substituted, a lower alkyl group having a cyclic alkyl group which may be substituted, a cyclic unsaturated alkyl group which may be substituted
  • Represents any of the lower alkyl groups having 15 may be the same or different, and include a hydrogen atom, a lower alkyl group, a perfluoro lower alkyl group, a lower alkoxy group, a perfluoro lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a perfluoro lower alkylthio group, a lower alkylamino group, and a halogeno.
  • the present invention also provides a birazol-0-glycoside derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X represents a /?-D-glucoviranosyl group (one or more of which hydroxyl groups may be acylated)
  • Y ′ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a fluoro lower alkyl group, a perfluoro lower group.
  • Z represents a halo-lower alkyl group
  • -R 5 which may be the same or different, is a hydrogen atom, a nitrogeno group, a lower alkyl group, a, a lower alkyl group, Perfluoro lower alkyl group, lower alkoxy group, perfluoro lower alkoxy group, lower alkylthio group, perfluoro lower alkylthio group, lower alkylamino group, lower alkanol group, lower alkenyl group, lower alkynyl group.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above pyrazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a remedy for diabetes comprising the above birazol derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a urinary glucose excretion agent containing the above pyrazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned pyrazole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof for decreasing the amount of glucose taken up in the renal tubule.
  • lower alkyl refers to an alkyl group having 1 to 6 (preferably 1 to 3) carbon atoms.
  • lower alkenyl represents an alkenyl group having 2 to 6 (preferably 2 to 4) carbon atoms.
  • lower alkynyl represents an alkynyl group having 2 to 6 (preferably 2 to 4) carbon atoms.
  • alkyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, an isopentyl group, and an isohexyl group.
  • halo-lower alkyl group examples include a fluoro-lower alkyl group, a cyclo-lower alkyl group, and a bromo-lower alkyl group. Chloromethyl, chloroethyl, chloropropyl, chlorobutyl, chloropentyl, chlorohexyl, bromomethyl, bromoethyl, bromopropyl, bromobutyl, bromopentyl, bromohexyl And the like.
  • fluoro lower alkyl group examples include a monofluoromethyl group, a difluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and a 3,3,3-trifluoro group.
  • perfluoro lower alkyl group examples include a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, a heptafluoropropyl group, and the like.
  • Examples of the lower alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propyloxy group, an isopropyloxy group, and a butyloxy group.
  • perfluoro lower alkoxy group examples include a trifluoromethoxy group, a penfluorofluoroethoxy group, and a hepfluorofluoropropyloxy group.
  • Examples of the lower alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group.
  • Examples of the perfluoro lower alkylthio group include a trifluoromethylthio group, a penfluoroethylthio group, and a heptfluorofluorothio group.
  • Examples of the lower alkylamino group include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, a dimethylamino group, a acetylamino group, a diisopropylamino group, and the like.
  • Examples of the lower alkanol group include an acetyl group and a propionyl group.
  • Examples of the lower alkenyl group include a vinyl group, a propenyl group, a 2-methyl-1-propyl group and the like.
  • Examples of the lower alkynyl group include an ethynyl group and 2-methylethynyl.
  • Examples of the aralkyl group include a benzyl group, a benzyl group in which a benzene ring may be substituted, a phenethyl group, and a phenethyl group in which a benzene ring may be substituted.
  • examples of the substituent include a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogeno group, an amino group, and a lower alkylamino group.
  • halogeno group examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • lower alkoxycarbonyl group examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and isopropoxycarbonyl.
  • the “optionally substituted cyclic alkyl group” it represents an optionally substituted cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group and the like can be mentioned.
  • These rings may be substituted by a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like.
  • the number of substituents and the position of substitution are not particularly limited. '
  • Examples of the “optionally substituted cyclic unsaturated alkyl group” include a cyclopentenyl group and a cyclohexenyl group. These rings may be substituted by a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like.
  • the number of substituents and the position of substitution are not particularly limited. In addition, the number, type and position of unsaturated bonds are not particularly limited.
  • Examples of the “lower alkyl group having an optionally substituted cyclic alkyl group” include, for example, cyclobutylmethyl group, cyclobutylethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclopentylethyl group, cyclohexylmethyl group, cyclohexylethyl And the like. These rings may be substituted by methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, ethoxy, fluorine, chlorine, bromine and the like. The number of substituents and the position of substitution are not particularly limited.
  • Examples of the “lower alkyl group having an optionally substituted cyclic unsaturated alkyl group” include a cyclopentenylmethyl group and a cyclohexenylmethyl group. These rings may be substituted by a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like.
  • the number of substituents and the position of substitution are not particularly limited. Also, the number, type and position of unsaturated bonds are not particularly limited.
  • Examples of groups for acylating a hydroxyl group include an acyl group and a carbamate group. It is.
  • acetyl group examples include an acetyl group, a propionyl group, a benzoyl group, and a vivapropyl group.
  • carbamate group examples include a methyl carbonate group, an ethyl carbonate group, a propyl carbonate group, an isopropyl carbonate group, a phenyl carbonate group and the like.
  • the / 5-D-glucopyranosyl group as the group represented by X may have one or more hydroxyl groups acylated.
  • One or more hydroxyl groups may be acylated with a group selected from an alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms, a lower alkoxycarbonyl group, and a benzoyl group.
  • a group selected from an alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms, a lower alkoxycarbonyl group, and a benzoyl group for example, a 6-acetyl- / 5-D-glucoviranosyl group , 6-carbomethoxy-
  • the group represented by X is particularly preferably a / 3-D-glucoviranosyl group, a 6-acetyl-?-D-glucoviranosyl group, or a 6-carboxy-?-D-glucoviranosyl group. Further, a 5-D-glucoviranosyl group is preferred.
  • a perfluoro lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and a trifluoromethyl group is particularly preferable.
  • a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • a cyclic alkyl group which may be substituted is preferable, a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms is more preferable, and a cyclobutyl group and a cyclopentyl group are particularly preferable.
  • a lower alkyl group having an unsaturated bond is also preferable, and an alkyl group having 2 to 6 carbon atoms having an unsaturated bond is more preferable, and an aryl group and a vinyl group are particularly preferable.
  • a cyclic unsaturated alkyl group which may be substituted is preferable, a cyclic alkyl group having 4 to 7 carbon atoms is more preferable, and a cyclopentenyl group and a cyclohexenyl group are particularly preferable.
  • the group represented by 15 is preferably a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a lower alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, particularly, methyl group, ethyl group, methylthio group. And an ethylthio group are preferred.
  • n an integer of 1 is particularly preferable.
  • Y is preferably a trifluoromethyl group.
  • Y is a trifluoromethyl group and n is 1.
  • Y is a trifluoromethyl group
  • n is 1
  • X is a D-glucoviranosyl group (this group is an alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms, A group selected from a lower alkoxycarbonyl group and a benzoyl group, or one or more hydroxyl groups may be acylated).
  • Y is a trifluoromethyl group
  • n is 1
  • X is a /?-D-darcoviranosyl group
  • Y is a trifluoromethyl group
  • n is 1
  • X is a 6-acetyl-D-glucoviranosyl group.
  • Y is a trifluoromethyl group
  • n is 1
  • X is a 6-carbomethoxy-?-D-glucoviranosyl group.
  • any of the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • the /?-D-glucopyranosyl group as the group represented by X or may have one or more hydroxyl groups which may be acylated or carbamate.
  • the group is a group selected from alkanol groups having 2 to 20 (preferably 2 to 6) carbon atoms, lower alkoxycarbonyl groups, and benzoyl groups, and one or more hydroxyl groups may be acylated. 6-acetyl-? -D-g Lucobilanosyl group, 6-carbomethoxy-?-D-glucobilanosyl group ⁇
  • the groups represented by X and are, in particular,? -D-glucoviranosyl group, 6-acetyl- -D-glucoviranosyl group, 6-carbethoxy-?-D-glyrecoviranosyl group, and 6-force rupoethoxy. -? -D-glucoviranosyl groups are preferred.
  • a lower alkyl group and a perfluoro lower alkyl group are preferable, and a trifluoromethyl group and a methyl group are particularly preferable.
  • the halo-lower alkyl group preferably has 2 to 6 carbon atoms, and more preferably the alkyl group is branched. Substitution with a halogeno group may be monosubstitution or polysubstitution. In addition, the position of substitution with a no or logeno group is not particularly limited. Particularly, a lower fluoroalkyl group is preferable, monofluoroethyl, monofluoropropyl, monofluoroisopropyl, difluoroisopropyl, trifluoroisopropyl is more preferable, and 1,3-difluoroisopropyl group is more preferable. . Also, the group represented by Z, is preferably not a perfluoro lower alkyl group.
  • the group represented by R to R 5 ′ is preferably a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, a lower alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and a halogeno group. And methyl, ethyl, methoxy, ethoxy and fluorine. Among them, it is most preferred that R 3 ′ is one of these groups.
  • X is a /?-D-glucoviranosyl group (this group is a group selected from alkanoyl groups having 2 to 20 carbon atoms, lower alkoxycarbonyl groups, and benzoyl groups, and one or more hydroxyl groups) , May be acylated),
  • Y ' is a trifluoromethyl group, and is preferably a halo-lower alkyl group.
  • X is /?-D-glucoviranosyl group (this group has 2 carbon atoms) To 20 alkanol groups, lower alkoxycarbonyl groups, and benzoyl groups, and one or more hydroxyl groups may be acylated), Y ′ is a trifluoromethyl group, Is preferably a fluoro lower alkyl.
  • X is a? -D-glucoviranosyl group (this group is an alkanoyl group having 2 to 20 carbon atoms, a lower alkoxycarbonyl group, and a benzoyl group, and one or more hydroxyl groups are ⁇ ⁇ 'is a methyl group, and V is preferably a halo-lower alkyl group.
  • X represents a /?-D-darcoviranosyl group (this group is one or more selected from alkanoyl groups having 2 to 20 carbon atoms, lower alkoxycarbonyl groups, and benzoyl groups)
  • this group is one or more selected from alkanoyl groups having 2 to 20 carbon atoms, lower alkoxycarbonyl groups, and benzoyl groups
  • a plurality of hydroxyl groups may be acylated
  • Y ′ is a methyl group
  • ⁇ is a fluoro-lower alkyl
  • X is a 6-acetyl-? It is preferred that -D-glucoviranosyl group, Y, is a trifluoromethyl group, and Z 'is fluoro lower alkyl.
  • X is a 6-carbomethoxy-?-D-dalcoviranosyl group
  • Y is a trifluoromethyl group, and is a fluoro lower alkyl.
  • X is a 6-acetyl-?-D-glucoviranosyl group
  • Y ′ is a methyl group
  • Z ′ is a fluoro lower alkyl
  • X is a 6-carbomethoxy-?-D-dalcoviranosyl group
  • Y ' is a methyl group
  • Z' is a fluoro lower alkyl.
  • any of the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferable.
  • the pyrazole derivative (1A) or (1B) of the present invention when X is a ⁇ -D-darcopyranosyl group, the pyrazole derivative (1A) or (1B) can be produced by the following method.
  • the compound represented by the compound (11) of the present invention is, for example, 1,2-dihydro-4-[(4-ethylphenyl) methyl] -5- (trifluoromethyl) -3H-pyrazol-3-one ( The hydroxyl group of 4) can be protected with tert-butyldimethylsilyl chloride to obtain (5), and cyclobutyl alcohol can be reacted with nitrogen on the virazole by Mitsunobu method to obtain (6). Then, after deprotection of the TBS group in (6) with dilute hydrochloric acid, 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-hi-D-glucoviranosyl bromide (8) and potassium carbonate are used.
  • the method for producing the birazol derivative (I) of the present invention for example, when X, is /?-D-glucoviranosyl group, it can be produced by the following method.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention is, for example, 1,2-dihydro-4-[(4-ethylphenyl) methyl] -5- (trifluoromethyl) -3H-biazo 1-3-one (IV) (prepared by the method described in J. Med. Chem 1996, 39, 3920-3928) as a starting material Can be obtained. Specifically, after protecting the hydroxyl group of (4) with a TBS group and converting it to (V), nitrogen on the pyrazole is selectively alkylated by Mitsunobu reaction to obtain (VI). Subsequently, the TBS group of (VI) is deprotected to give (VI I).
  • Glycoside (IV) is obtained by reacting (VI I) with acetopromoglucose (VI II) in the presence of potassium carbonate at room temperature. Deprotection of the acetyl group of glycoside (IV) with IN LiOHaq can give pyrazole glycoside ( ⁇ ). By dissolving (II) in collidine and reacting it with methyl methyl carbonate at ⁇ 10 ° C., it is possible to obtain (II) in which the 6-position of glucose is methylated.
  • the virazol-0-glycoside derivative of the present invention produced by the above method can be easily separated and purified from the reaction mixture by a conventional isolation and purification means, for example, extraction with a solvent, chromatography, and crystallization. Can be done.
  • the hydroxyl group in the compound of the present invention may be substituted by a suitable substituent that is exchanged for a hydroxyl group in a living body.
  • substituent of the hydroxyl group include an acyl group and a carbamate group.
  • the acyl group include an alkanoyl group and a benzoyl group having 2 to 20 carbon atoms. An alkoxycarbonyl group.
  • the salt may be any pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt may be an ammonium salt, a salt with an alkali metal such as sodium or potassium, a salt with an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, an aluminum salt, or a zinc salt.
  • organic amines such as triethylamine, ethanolamine, morpholine, biperidine and dicyclohexylamine, and salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
  • the basic group may be a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, oxalic acid, acetic acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, maleic acid , Fumaric acid, tartaric acid, succinic
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, oxalic acid, acetic acid, citric acid, malic acid, benzoic acid, maleic acid , Fumaric acid, tartaric acid, succinic
  • organic carboxylic acids such as acids and glutamic acids
  • organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid.
  • a compound of the general formula (1A), (IB) or (I) and a necessary acid or base are mixed in an appropriate amount ratio in a solvent or dispersant, or other salts may be used.
  • the compound represented by the general formula (1A), (IB) or (I) of the present invention also includes a solvate thereof, for example, a hydrate, an alcohol adduct and the like.
  • the inhibitor comprising a compound represented by the general formula (1A), (IB) or (I) or a salt thereof as an active ingredient can be used as a pharmaceutical, particularly for the treatment of diabetes.
  • the pyrazole-0-glycoside derivative when used as a pharmaceutical product, for example, as a therapeutic agent for diabetes, it is administered orally or parenterally (intramuscular, subcutaneous, intravenous, suppository, etc.).
  • oral administration is preferred.
  • the dosage used for the above purposes is determined by the desired therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc., but is usually administered orally as a daily adult dose by the oral or parenteral route.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, butu sugar, sorbitol, crystalline cellulose, and the like
  • binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, Zera Disintegrants such as starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextran, and the like.
  • Pectin, etc. as lubricants, for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc., as coloring agents, those which are permitted to be added to pharmaceuticals, as flavoring agents
  • lubricants for example, magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc.
  • coloring agents those which are permitted to be added to pharmaceuticals, as flavoring agents
  • cocoa powder, coconut powder, aromatic acid, lipstick oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. are used.
  • these tablets or granules can be sugar-coated, gelatin-coated, and optionally coated as needed.
  • Tricyclobutyl-4-[(4-ethylphenyl) methyl] -5-trifluoromethyl-3-0-t_butyldimethylsilyl-1H-pyrazole 1.4 g (3.3 mol) was added to tetrahydrofuran. After dissolving in 25 ml of a run and 5 ml of methanol, 5 ml of a 1M-HC1 aqueous solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 100 ml of water was added, and the mixture was extracted three times with 10 ml of ethyl acetate.
  • the desired product was obtained in the same manner as in Step 2 of Example 1 except that cyclopentanol was used instead of cyclobutanol.
  • Wistar rats Five-week-old male Wistar rats (purchased from Nippon Charls River Co., Ltd.) were used for the experiments after pre-breeding in metabolic cages for about one week. A test compound is suspended in olive oil to prepare a 20 mg / ml solution at a dose of 5 ml per kg of rat body weight. did.
  • test compound urinary glucose excretion (mg)
  • mice Five-week-old male Wistar rats (purchased from Nippon Charls River Co., Ltd.) were used for the experiments after pre-breeding in metabolic cages for about one week.
  • the test compound was suspended in olive oil to prepare 6 and 20 mg / ml solutions at a dose of 5 ml / kg body weight of the rat. After the rats were fasted for 4 hours, the rats were orally administered 10, 30 and 100 mg / kg of the test compound at 11 am.
  • Collect urine immediately after administration up to 24 hours after administration measure urine volume, measure glucose concentration in urine by glucose oxidase method, and excrete glucose in urine per individual per day. The amount was calculated.
  • novel virazole derivative exhibited an excellent urinary glucose excretion effect.
  • novel pyrazole derivative of the present invention exhibits excellent anti-diabetic action and is extremely useful in the pharmaceutical industry.

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Description

明細書
N—置換ピラゾールー 0—グリコシド誘導体及びそれらを含有する糖尿病治療薬 発明の背景
本発明は新規なピラゾール誘導体およびそれらの化合物を有効成分とする糖尿 病治療薬に関する。
Na+ -dependent glucose transporter(SGLT)はグルコースを輸送する膜蛋白質 であり、 SGLT- 1 , SGLT-2が知られている。 腎臓の尿細管では主に SGLT-2が発現し ている。 腎臓の尿細管の SGLT- 2は原尿中のグルコースを再吸収し、 取り込まれた グルコースは血流に乗って体内で再利用される。 SGLT-2を阻害すれば、 腎臓の尿 細管でのグルコースの取り込み量が低下し、 グルコースは尿から排泄される。 そ の結果、 血糖値が低下すると考えられる。 そのため、 経口投与で有効な SGLT阻害 剤は糖尿病の治療に有用であると考えられる。 SGLTを阻害し、 動物において尿糖 排泄作用を示す化合物には 3- (ベンゾ [b]フラン- 5-ィル） -2，，6，-ジヒドロキシ -4， -メチルプロピオフェノン 2' -0- (6- 0-メトキシカルボ二ル-^ -D-グルコビラノシ ド）が知られており（J.Med. Chem.， 42, 5311-5324， 1999 )、 ラットにおいて経口 投与で尿糖排泄量の増加と血糖低下作用を示す。 （Diabetes, Vol. 48, P1794-l 800, 1999) しかしながら、 薬効を発現させる用量が lOOmg/k と高いことが欠点 となっている。 又、 W0 0116147に記載されている化合物はラヅトに対して糖負荷 試験を行う評価系において、 静脈投与あるいは皮下投与で 10mg/kgの用量で効果 を示している。 しかしながら経口投与で有効との記載はない。 発明の開示
本発明は、 新規ピラゾール誘導体を提供することを目的とする。 本発明は、 又、 該新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とす 。
本発明は、 又、 該新規化合物を含有する糖尿病の治療剤を提供することを目的 とする。
本発明は、 合成が容易であり、 毒性が低く、 治療効果の高い糖尿病治療薬を見 いだし、 それを医薬品として提供することを目的とする。
本発明は、 又、 該新規化合物を含有する尿糖排泄剤を提供することを目的とす る。
本発明は、 又、 腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための 、 該新規ィ匕合物の使用を提供することを目的とする。
本発明者らはビラゾ一ル骨格にグルコース （すなわち、 5— D -グルコピラノ —ス） が結合した誘導体 (1A) 又は (1B) を種々合成し、 それらの尿糖排出作用 を鋭意探索した結果、 特に、 一般式 （1A) 又は（1B) において Zが置換されてい てもよい環状アルキル基、 置換されていてもよい環状不飽和アルキル基、 不飽和 結合を有する低級アルキル基、 置換されていてもよい環状アルキル基を有する低 級アルキル基、 置換されていてもよい環状不飽和アルキル基を有する低級アルキ ル基のいずれかで表される化合物に動物試験で顕著な尿糖排出作用を有すること を見いだし、 本発明を完成するに至った。 本発明者らはまた、 一般式（I )で表わ される一般式の Z' がハロ低級アルキル基である化合物が動物試験で経口投与に おいて顕著な尿糖排出作用を有することを見いだし、 本発明を完成するに至った 。 これらの化合物は今までに合成されておらず、 全く新規なビラゾ一ル -0-グリ コシド誘導体である。
すなわち、 本発明は下記一般式 （1A) 又は（1B) で示されるピラゾール誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
Figure imgf000005_0001
(1A)
[式中、 Xは/? - D-グルコビラノシル基 （その 1若しくは複数の水酸基がァシル 化されていてもよい） を表し、 Yは低級アルキル基、 パ一フルォロ低級アルキル 基のいずれかを表し、 Zは置換されていてもよい環状アルキル基、 置換されてい てもよい環状不飽和アルキル基、 置換されていてもよい環状アルキル基を有する 低級アルキル基、 置換されていてもよい環状不飽和アルキル基を有する低級アル キル基のいずれかを表し、 R1〜！ 15は同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 低 級アルキル基、 パ一フルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パーフルォロ 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パーフルォロ低級アルキルチオ基、 低 級アルキルアミノ基、 ハロゲノ基、 低級アルカノィル基、 アルケニル基、 環状ァ ルケニル基、 アルキニル基、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルコキシ カルボニル基のいずれかを表し、 nは 0から 3の整数を表す。 ]
本発明はまた、 下記一般式（I)で示されるビラゾ一ル -0-グリコシド誘導体また はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
Figure imgf000006_0001
[式中、 X， は/? - D-グルコビラノシル基 （その 1若しくは複数の水酸基がァシル 化されていてもよい） を表し、 Y ' は水素原子、 低級アルキル基、 フルォロ低級 アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基のいずれかを表し、 Z， はハロ低級ァ ルキル基を表し、 〜R 5， は同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 ノヽ ロゲノ基、 低級アルキル基、 ノ、口低級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基 、 低級アルコキシ基、 パーフルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パ —フルォロ低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基のいずれかを表す。 ]
本発明は、 上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分 とする医薬組成物を提供する。
本発明は、 又、 上記ビラゾ一ル誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効 成分とする糖尿病治療薬を提供する。
本発明はまた、 上記ピラゾ一ル誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有 する尿糖排泄剤を提供する。
本発明はまた、 腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための 、 上記ピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩の使用を提供する。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 「低級アルキル」 とは、 炭素数 1から 6 (好ましくは 1〜3) のアルキル基を表す。
本明細書において、 「低級アルケニル」 とは、 炭素数 2から 6 (好ましくは 2〜4 ) のアルケニル基を表す。
本明細書において、 「低級アルキニル」 とは、 炭素数 2から 6 (好ましくは 2〜4 ) のアルキニル基を表す。
アルキル基、 パ一フルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パーフルォロ 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パーフルォロ低級アルキルチオ基、 低 級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル 基における 「アルキル」 、 「ァルケニル」、 「アルキニル」 は、 直鎖でも分岐し てもよい。
アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 ペンチル 基、 へキシル基、 イソプロピル基、 イソブチル基、 イソペンチル基、 イソへキシ ル等が挙げられる。
ハロ低級アルキル基としては、 フルォロ低級アルキル基、 クロ口低級アルキル 基、 ブロモ低級アルキル基があげられ、 例えば、 フルォロメチル基、 フルォロェ チル基、 フルォロプロピル基、 フルォロプチル基、 フルォロペンチル基、 フルォ 口へキシル基、 クロロメチル基、 クロ口ェチル基、 クロ口プロピル基、 クロロブ チル基、 クロ口ペンチル基、 クロ口へキシル基、 ブロモメチル基、 ブロモェチル 基、 ブロモプロピル基、 ブロモブチル基、 ブロモペンチル基、 ブロモへキシル基 等が挙げられる。
フルォロ低級アルキル基としては、 例えば、 モノフルォロメチル基、 ジフルォ ロメチル基、 2-フルォロェチル基、 2，2-ジフルォロェチル基、 2,2，2 -トリフルォ 口ェチル基、 3, 3,3-トリフルォロプロピル基、 1, 3-ジフルォロイソプロピル基、 1， 1, 1-トリフルォ口- 2-プロピル基、 1，1，1, 3，3, 3-へキサフルォロイソプロピル 基等が挙げられる。
パーフルォロ低級アルキル基としては、 トリフルォロメチル基、 ペン夕フルォ 口ェチル基、 ヘプ夕フルォ口プロピル基等が挙げられる。
低級アルコキシ基としては、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロピルォキシ基、 ィ ソプロピルォキシ基、 ブチルォキシ基等が挙げられる。
パーフルォロ低級アルコキシ基としては、 トリフルォロメ トキシ基、 、 ペン夕 フルォロエトキシ基、 ヘプ夕フルォロプロピルォキシ基等が挙げられる。
低級アルキルチオ基としては、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基 等が挙げられる。
パ一フルォロ低級アルキルチオ基としては、 トリフルォロメチルチオ基、 ペン 夕フルォロェチルチオ基、 ヘプ夕フルォロプロピルチオ基等が挙げられる。 低級アルキルアミノ基としては、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピル アミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジイソプロピルアミノ基等が 挙げられる。
低級アルカノィル基としては、 ァセチル基、 プロピオニル基等が挙げられる。 低級アルケニル基としては、 ビニル基、 プロぺニル基、 2-メチル -1-プロぺニ ル基等が挙げられる。
低級アルキニル基としては、 ェチニル基、 2-メチルェチニル等が挙げられる。 ァラルキル基としては、 ベンジル基、 ベンゼン環が置換されていてもよいベン ジル基、 フエネチル基、 ベンゼン環が置換されていてもよいフエネチル基等が挙 げられる。 ここで、 置換基としては、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロ ゲノ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基等があげられる。
ハロゲノ基としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げら れる。 低級アルコキシカルボニル基としては、 メトキシカルボニル基、 エトキシカル ボニル基、 ィソプロポキシカルボニル等が挙げられる。
「置換されていてもよい環状アルキル基」 としては、 置換されていてもよい炭 素数 3〜 7の環状アルキル基を表す。 例えば、 シクロプロビル基、 シクロプチル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等が挙げられる。 これらの環は、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子等により置換されていてもよい。 置換基数及び置換位置は特に 限定されない。 '
「置換されていてもよい環状不飽和アルキル基」 としてはシクロペンテニル基 、 シクロへキセニル基が挙げられる。 これらの環は、 メチル基、 ェチル基、 メト キシ基、 エトキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等により置換されていて もよい。 置換基数及び置換位置は特に限定されない。 また、 不飽和結合の数、 種 類及び^ Ϊ置も特に限定されない。
「置換されていてもよい環状アルキル基を有する低級アルキル基」 としては、 例 えば、 シクロブチルメチル基、 シクロブチルェチル基、 シクロペンチルメチル基 、 シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへキシルェチル基 等が挙げられる。 これらの環は、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ蕋、 エトキシ基 、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等により置換されていてもよい。 置換基数及 び置換位置は特に限定されない。
「置換されていてもよい環状不飽和アルキル基を有する低級アルキル基」 とし ては、 シクロペンテェニルメチル基、 シクロへキセニルメチル基が挙げられる。 これらの環は、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子等により置換されていてもよい。 置換基数及び置換位置は特に 限定されない。 また、 不飽和結合の数、 種類及び位置も特に限定されない。 水酸基をァシル化するための基としては、 ァシル基、 カーバメート基が挙げら れる。 ァシル基としては、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ベンゾィル基、 ビバ口 ィル基等が挙げられる。 カーバメート基としては、 炭酸メチル基、 炭酸ェチル基 、 炭酸プロピル基、 炭酸イソプロピル基、 炭酸フヱニル基等が挙げられる。 上記一般式 （1A) 又は（1B) において、 Xで表される基としての /5 -D-グルコピ ラノシル基は、 その 1若しくは複数の水酸基がァシル化されていてもよく、 特に 、 この基は炭素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されてい てもよく、 例えば、 6-ァセチル- /5-D -グルコビラノシル基、 6-カルボメトキシ-
- D -グルコピラノシル基が挙げられる。
Xで表される基としては、 特に、 /3 -D-グルコビラノシル基、 6-ァセチル- ? - D -グルコビラノシル基、 6-カルボメ トキシ - ? -D -グルコビラノシル基であるの が好ましい。 更には、 5 -D-グルコビラノシル基、 が好ましい。
Yで表される基としては、 炭素数 1から 6のパーフルォロ低級アルキル基が好 ましく、 特に、 トリフルォロメチル基が好ましい。
Yで表される基としては、 炭素数 1から 6の低級アルキル基が好ましく、 特に 、 メチル基が好ましい。
Zで表される基としては、 置換されていてもよい環状アルキル基が好ましく、 炭素数 3〜 7の環状アルキル基が更に好ましく、 特にシクロブチル基、 シクロべ ンチル基が好ましい。 また、 Zで表される基としては、 不飽和結合を有する低級 アルキル基も好ましく、 不飽和結合を有する炭素数 2〜 6のアルキル基が更に好 ましく、 特にァリル基、 ビニル基が好ましい。 Zで表される基としては、 置換さ れていてもよい環状不飽和アルキル基が好ましく、 炭素数 4〜 7の環状アルキル 基が更に好ましく、 特にシクロペンテニル基、 シクロへキセニル基が好ましい。
R1〜！ 15で表される基としては、 炭素数 1から 6の低級アルキル基、 、 炭素数 1か ら 6の低級アルキルチオ基が好ましく、 特に、 メチル基、 ェチル基、 メチルチオ 基、 ェチルチオ基が好ましい。
nとしては、 1の整数が特に好ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であるのが 好ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であるのが好ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが D-グルコビラノシル基 （この基は炭素数 2から 20のアルカノ ィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1.も しくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい） であるのが好ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが/?- D -ダルコビラノシル基であるのが好ましい。
又、 一般式 （1A) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが 6-ァセチル- D-グルコビラノシル基であるのが好ましい。
又、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが 6-カルボメトキシ - ?-D-グルコビラノシル基であるのが好ましい また、 一般式 （1A) 又は（1B) において、 以下に示されるいずれかの化合物ま たはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
1' -シクロブチル -4， - [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフルォ ロメチル -1H-ピラゾール- 3， -0- ?_D-グルコビラノシド；
-シクロペンチル -4， - [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフル ォロメチル- 1H-ピラゾール- 3， - 0- ?-D-グルコビラノシド；
Γ -シクロへキシル -4， - [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフル ォロメチル -1H-ピラゾール -3， -0- ?- D-グルコビラノシド； - (3-シクロペンテン- 1-ィル） -4， - [ (4-ェチルフエニル） メチル] - 5， -メチル- 1H-ピラゾール -3， - 0- グルコピラノシド；
-シクロブチル- 4， - [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5， -メチル- 1H- ピラゾ一ル -3， -0-?-D-グルコビラノシド；
-シクロペンチル -4， - [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5， -メチル- 1H -ピラゾール -3， -0-?- D-グルコビラノシド；
-シクロへキシル -4， - [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5， -メチル -1H -ビラゾ一ル- 3， - 0-?- D-グルコビラノシド；
- (3-シクロペンテン- 1-ィル） -4， 一 [ (4-ェチルフエニル） メチル] - 5， -メチル- 1H-ピラゾール- 3， - 0-?- D-グルコビラノシド；
-シクロブチル- 4， - [ (4 -ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフルォ ロメチル- 1H -ビラゾ一ル- 3， -0- (6-カルボメトキシ） - ?- D-グルコビラノ シド ；
-シクロペンチル -4， - [ (4 -ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフル ォロメチル- 1H-ビラゾ一ル- 3， -0- (6-カルボメトキシ） D-グルコビラ ノシド；
1， -シクロへキシル -4， - [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフル ォロメチル- 1H-ピラゾール -3， -0- (6-カルボメトキシ） D-グルコビラ ノシド；
- (3-シクロペンテン-卜ィル） -4， - [ (4-ェチルフ; cニル） メチル] - 5， -メチル -1H-ピラゾール -3， -0- (6-カルボメトキシ） - ?-D-グルコビラ ノシド；
1' -シクロブチル -4， - [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5， -メチル -1H - ピラゾール- 3' -0- (6-カルボメトキシ） -?-D-グルコビラノシド；
-シクロペンチル -4， 一 [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5， -メチル -1H -ビラゾ一ル -3， -0- (6-カルボメトキシ） - ?- D -ダルコピラノシド； 1， -シクロへキシル -4， 一 [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5， -メチル -1H
-ピラゾール -3， -0- (6-カルボメトキシ） - ?-D-グルコビラノシド；
- (3-シクロペンテン-卜ィル） -4， - [ (4-ェチルフエニル） メチル] -
5， -メチル- 1H-ピラゾール- 3， -0- (6-カルボメ トキシ） D-グルコビラ ノシド。
上記のうち、 特に、 以下に示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩が 好ましい。
Figure imgf000014_0001
(2)
Figure imgf000014_0002
また、 上記一般式（I)において、 X， で表される基としての/? -D-グルコピラノ シル基は、 その 1若しくは複数の水酸基がァシル化あるいはカーバメート化され ていてもよく、 特に、 この基は炭素数 2から 20(好ましくは 2〜6)のアルカノィ ル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1もし くは複数の水酸基がァシル化されていてもよく、 例えば、 6-ァセチル- ?-D-グ ルコビラノシル基、 6-カルボメトキシ - ?-D -グルコビラノシル基が挙げられる ο
X， で表される基としては、 特に、 ?-D-グルコビラノシル基、 6-ァセチル- -D-グルコビラノシル基、 6-カルボメ 卜キシ- ?-D -グリレコビラノシル基、 6 -力 ルポエトキシ- ?-D-グルコビラノシル基が好ましい。
Y ' で表される基としては、 低級アルキル基及びパーフルォロ低級アルキル基 が好ましく、 特にトリフルォロメチル基ならびにメチル基が好ましい。
Z， で表される基としては、 ハロ低級アルキル基の炭素数が 2〜6であるのが好 ましく、 該アルキル基が分岐しているのがより好ましい。 ハロゲノ基による置換 は一置換でも多置換でもよい。 また、 ノ、ロゲノ基による置換位置は特に限定され ない。 特に、 フルォロ低級アルキル基が好ましく、 モノフルォロェチル、 モノフ ルォロプロピル、 モノフルォロイソプロピル、 ジフルォロイソプロピル、 トリフ ルォロイソプロピルがより好ましく、 さらに特に 1， 3-ジフルォロイソプロピル基 が好ましい。 また、 Z， で表される基は、 パーフルォロ低級アルキル基でないの が好ましい。
R 〜R 5 ' で表される基としては、 炭素数 1から 6の低級アルキル基、 炭素 数 1から 6の低級アルキルチオ基、 炭素数 1から 6の低級アルコキシ基、 ハロゲノ基 、 が好ましく、 特に、 メチル基、 ェチル基、 メトキシ基、 エトキシ基、 フッ素が 好ましい。 中でも、 R 3 ' がこれらの基であるのが最も好ましい。
一般式 （I ) において、 X， が/? - D-グルコビラノシル基 （この基は炭素数 2 から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基か ら選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Y ' がトリフルォロメチル基であり、 がハロ低級アルキル基であるのが好ま しい。
一般式 （I ) において、 X， が/? - D-グルコビラノシル基 （この基は炭素数 2 から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基か ら選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Y' がトリフルォロメチル基であり、 V がフルォロ低級アルキルであるのが好 ましい。
一般式 （I ) において、 X， が ? -D-グルコビラノシル基 （この基は炭素数 2 から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基か ら選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい） であり、 Υ' がメチル基であり、 V がハロ低級アルキル基であるのが好ましい。
また、 一般式 （I ) において、 X， が/? -D -ダルコビラノシル基 （この基は炭 素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びべンゾィ ル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい） で あり、 Y ' がメチル基であり、 Ζ， がフルォロ低級アルキルであるのが好ましい 又、 一般式 （I ) において X， が 6-ァセチル - ?-D-グルコビラノシル基であ り、 Y， がトリフルォロメチル基であり、 Z' がフルォロ低級アルキルであるの が好ましい。
又、 一般式 （I ) において、 X， が 6-カルボメトキシ - ?-D-ダルコビラノシ ル基であり、 Y， がトリフルォロメチル基であり、 がフルォロ低級アルキル であるのが好ましい。
又、 一般式 （I ) において、 X， が 6-ァセチル - ?-D-グルコビラノシル基で あり、 Y ' がメチル基であり、 Z' がフルォロ低級アルキルであるのが好ましい ο
又、 一般式 （I ) において、 X， が 6-カルボメトキシ- ?-D-ダルコビラノシ ル基であり、 Y ' がメチル基であり、 Z' がフルォロ低級アルキルであるのが好 ましい。 また、 一般式 （I) において、 以下に示されるいずれかの化合物またはその医 薬的に許容しうる塩が好ましい。
4- ( (4-ェチルフエニル） メチル） -1- (1,3-ジフルォ口- 2-プロピル) -5- ( トリフルォロメチル） -1H-ピラゾール -3-0- /3-D-グルコビラノシド；
4'- ( (4，-ェチルフエニル） メチル） - 1，-（1，，3，-ジフルォロ- 2，-プロピル） - 5，- （トリフルォロメチル） -1H-ピラゾール- 3，- 0- (6- 0-ァセチル- 5-D-グルコ ビラノシド）；
4，- ( (4，-ェチルフエニル） メチル） -1，-(1，，3，-ジフルォ口- 2，-プロピル） -5，- (トリフルォロメチル) - 1H-ピラゾール- 3，- 0- (6- 0-メトキシカルボ二ル- ? -D-グルコビラノシド）；
4- ( (4-ェチルフエニル） メチル） -1- (1,3-ジフルォロ- 2-プロビル） -5-メ チル- 1H -ビラゾール -3-0- /3-D-グルコビラノシド；
4'- ( (4，-ェチルフエニル） メチル） - - (1，，3，-ジフルォロ- 2，-プロピル） - 5， -メチル- 1H-ピラゾ一ル- 3， - 0-(6- 0-ァセチル -/3-D-グルコビラノシド）；
4，- ( (4，-ェチルフエニル） メチル） - Γ- (1，，3，-ジフルォロ- 2，-プロピル） -5， -メチル -1H-ピラゾール- 3' - 0-(6- 0-メ卜キシカルボニル - ?-D-グルコピラノ シド）；
4- ( (4-ェチルフヱニル） メチル） -1- (2-モノフルォロェチル） -5- (トリフ ルォロメチル） -1H -ビラゾ一ル- 3-0- /3-D-グルコビラノシド；
4，- ( (4，-ェチルフエニル） メチル） - - (2-モノフルォロェチル） -5，- . (ト リフルォロメチル） -1H-ピラゾ一ル- 3， - 0-( 6- 0-ァセチル - - D -グルコピラノシ ド）；
4，- ( (4，-ェチルフヱニル） メチル） - 1， -(2， -モノフルォロェチル） -5，- ( トリフルォロメチル） -1H-ピラゾ一ル- 3，-0- (6- 0-メトキシカルボニル _ ?-D-グ 4- ( (4-ェチ^>レフェニル） メチル） -1- (2-モノフルォロェチル） -5-メチル- 1 H-ピラゾール- 3-0 -/? -D-グルコビラノシド；
4，- ( (4，-ェチルフエニル） メチル） - - (2，-モノフルォロェチル） -5，-メ チル- 1H -ビラゾ一ル -3，- 0-(6-0-ァセチル- _D-グルコビラノシド）；
4，- ( (4，-ェチルフエニル） メチル） -Γ- (2，-モノフルォロェチル） -5，-メ チル- 1H-ピラゾール -3，- 0- (6-0-メトキシカルボニル - ?-D-グルコビラノシド）
4- ( (4-ェチルフエニル） メチル） -1- (3-モノフルォロプロピル）- 5- (トリ フルォロメチル） -1H -ビラゾ一ル -3-0- ?- D-ダルコビラノシド；
4，- ( (4，-ェチルフエニル） メチル） -1，-（3，-モノフルォロプロビル） -5，- (トリフルォロメチル） -1H-ピラゾ一ル -3'- 0- (6- 0-ァセチル- 5- D-グルコビラ ノシド）；
4，- ( (4，-ェチルフヱニル） メチル） - 1，-（3，-モノフルォロプロピル） -5，- (トリフルォロメチル） - 1H-ピラゾ一ル -3，-0-(6-0-メトキシカルボニル- D- グルコビラノシド）；
4- ( (4-ェチルフエニル） メチル） -1- (3-モノフルォロプロピル）- 5-メチル - 1H-ピラゾール- 3-0- ?-D-グルコビラノシド ；
4，- ( (4，-ェチルフエニル） メチル） - 1，-（3，-モノフルォロプロピル）- 5， - メチル - 1H-ピラゾ一ル -3'- 0-(6- 0-ァセチル - D-グルコビラノシド）；
4， - ( (4，-ェチルフエニル） メチル） - 1，-（3，-モノフルォロプロピル）- 5， - メチル - 1H-ビラゾ一ル- 3'-0-(6- 0-メトキシカルボニル- ?-D-グルコビラノシド )；
Figure imgf000019_0001
本発明のピラゾール誘導体 （1A) 又は（1B) の製造方法の例として、 例えば、 Xが β -D-ダルコピラノシル基である場合、 次に示す方法を用いることにより製 造することができる。
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
本発明の化合物 （11) で表される化合物は、 例えば、 1, 2-ジヒドロ- 4 - [ ( 4 -ェチルフエニル） メチル] - 5 - (トリフルォロメチル） -3H-ピラゾール -3-オン (4) の水酸基を tert -プチルジメチルシリルクロライドで保護して（5 )とし、 光 延法によってシクロブチルアルコールとビラゾ一ル上の窒素を反応させて（6 )と することができる。 ついで、 （6)の TBS基を希塩酸で脱保護したのちに、 2，3,4, 6- テトラ- 0-ァセチル-ひ- D-グルコビラノシルブロマイ ド （8) と炭酸カリウム存在 下、 クロ口ホルム—水中でー晚反応させて、 クロマトグラフィーなどを用いて精 製し、 テトラ- 0-ァセチル中間体 （9) を得、 次いで水酸化ナトリウム水溶液で脱 保護することにより（10)を得ることが出来る。 得られた（10)の 1級水酸基にクロ 口炭酸メチルを反応させることにより（11)を得ることができる。
本発明のビラゾ一ル誘導体（I)の製造方法の例として、 例えば、 X， が/? - D-グ ルコビラノシル基である場合、 次に示す方法を用いることにより製造することが できる。
Figure imgf000022_0001
(VI) (VII)
Figure imgf000022_0002
(IX) (ID
Figure imgf000022_0003
(III) 本発明の一般式（I)で表される化合物は、 例えば、 1，2-ジヒドロ- 4- [ (4-ェ チルフエニル） メチル] -5- (トリフルォロメチル） -3H -ビラゾ一ル- 3-オン （I V) (J. Med. Chem 1996， 39， 3920-3928に記載の方法で調製） を出発原料とし て得ることができる。 具体的には (4)の水酸基を TBS基で保護し、 （V)とした後に 、 ピラゾ一ル上の窒素を光延反応により、 選択的にアルキル化して（VI )を得る。 続いて、 （VI) の TBS基を脱保護して （VI I) を得る。 （VI I) とァセトプロモグ ルコース （VI II) を炭酸カリウム存在下、 室温で反応させてグリコシド（IV)を得 る。 グリコシド （IV) のァセチル保護基を IN LiOHaqで脱保護してピラゾールグ ルコシド （Π) を得ることができる。 （Π) をコリジンに溶かし、 クロ口炭酸メ チルと- 10度で反応させることによりグルコースの 6位が炭酸メチル化された（ I II )を得ることができる。
上記の方法により製造した本発明のビラゾ一ル- 0-グリコシド誘導体は、 常法 の単離精製手段、 例えば溶媒による抽出、 クロマトグラフィー、 結晶化によって 反応混合物から容易に分離し、 かつ精製することが出来る。
また、 本発明化合物における水酸基は、 生体内で水酸基に交換される適当な置 換基により置換されていてもよい。 例えば、 水酸基の置換基としては、 ァシル基 、 カーバメート基が挙げられ、 ァシル基としては例えば、 炭素数 2から 2 0のァ ルカノィル基、 ベンゾィル基が挙げられ、 ガ一バメート基としては例えば、 低級 アルコキシカルボニル基が挙げられる。
本発明の一般式 (1A)、 （IB)又は（I )で示される化合物が塩の形態を成し得る場 合、 その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、 例えば、 式中に酸性基が存 在する場合の酸性基に対しては、 アンモニゥム塩、 ナトリウム、 カリウム等のァ ルカリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、 ァ ルミニゥム塩、 亜鉛塩、 トリェチルァミン、 エタノールァミン、 モルホリン、 ビ ペリジン、 ジシクロへキシルァミン等の有機ァミンとの塩、 アルギニン、 リジン 等の塩基性ァミノ酸との塩が挙げることができる。 式中に塩基性基が存在する場 合の塩基性基に対しては、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸との塩、 シユウ酸、 酢酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 安息香酸、 マレイン酸、 フマル酸、 酒石酸、 コハク 酸、 グルタミン酸等の有機カルボン酸との塩、 メタンスルホン酸、 P-トルエン スルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。 塩を形成する方法 としては、 一般式 (1A)、 （IB)又は（I )の化合物と必要な酸または塩基とを適当な 量比で溶媒、 分散剤中で混合することや、 他の塩の形より陽イオン交換または陰 イオン交換を行うことによつても得られる。
本発明の一般式 (1A)、 （IB)又は（I )で示される化合物にはその溶媒和物、 例え ば水和物、 アルコール付加物等も含んでいる。
本発明において、 一般式（1A)、 （IB)又は（I )で示される化合物またはその塩を 有効成分とする阻害剤は、 医薬品として、 特に糖尿病の治療に利用できる。 本発明において、 前記ピラゾール- 0-グリコシド誘導体を医薬品として、 例え ば糖尿病治療薬として使用する場合には、 経口投与もしくは非経口投与 （筋肉内 、 皮下、 静脈内、 坐薬等） により投与される。 式（I )で示される化合物の場合、 経口投与が好ましい。 上記目的のために用いる投与量は、 目的とする治療効果、 投与方法、 治療期間、 年齢、 体重などにより決定されるが、 経口もしくは非経口 のルートにより、 通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で l z g〜 1 0 g、 非経口投与の場合で 0 . 0 l z g〜l gを用いる。 式（I )で示される化合 物について、 経口投与の場合、 0.5mg〜lgがより好ましく、 1.0mg〜500mgがさら に好ましい。
さらに、 本発明のビラ V—ル -0-グリコシド誘導体を経口用製剤として調製す る場合には賦形剤、 さらに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味 矯臭剤などを加えた後、 常法により例えば錠剤、 散剤、 丸剤、 顆粒剤、 カプセル 剤、 坐剤、 溶液剤、 糖衣剤、 デボ一剤、 またはシロップ剤などとする。 賦形剤と しては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブトゥ糖、 ソルビット、 結晶セル ロースなどが、 結合剤としては例えば、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルェ一 テル、 ェチルセルロース、 メチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラ チン、 シェラック、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルスター チ、 ポリビニルピロリ ドン等が、 崩壊剤としては例えばデンプン、 寒天、 ゼラチ ン末、 結晶セルロース、 炭酸カルシウム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシ ゥム、 デキストラン、 ぺクチン等が、 滑沢剤としては例えば、 ステアリン酸マグ ネシゥム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 シリカ、 硬化植物油等が、 着色剤 としては医薬品に添加することが許可されているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮末等が用いられる。 これら の錠剤または顆粒剤には、 糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コ一ティン グすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調整する場合には必要により pH調整剤、 緩衝剤、 安定化剤、 保存剤 などを添加し、 常法により皮下、 筋肉内、 静脈内注射剤とする。 実施例
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。 これらは本発明の好ましい実施 態様でありこれらの実施例によって限定されるものではない。
実施例 1
-シクロブチル -4， - [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフル才ロ メチル -1H-ピラゾ一ル -3， - 0- ?- D-グルコビラノシドの合成
工程 1
4- [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5-トリフルォロメチル -3-0- 1-ブチル ジメチルシリル- 1H-ビラゾ一ルの合成
1,2-ジヒドロ- 4- [ (4-ェチルフエニル） メチル） -5-トリフルォロメチル- 3H-ピラゾール- 3-オン 4.76g(17.6腿 ol) (J. Med. Chem 1996, 39， 3920-3928 に記載の方法で調製） 、 ィミダゾ一ル 1.57g (23.1難 ol)をジメチルホルムアミド 0mlに溶かし、 t—プチルジメチルシリルクロライ 2.98g (19.8誦 ol)を加えて 室温で 30分攪拌した。 水 100mlを加えて、 酢酸ェチル—へキサン （2 ： 1の混合 溶媒） で 3回抽出した。 有機相を水洗し、 硫酸ナトリウムで乾燥させて、 濃縮し 目的物 6.9gを得た。 （17.9腿 ol，定量的）
'H-NMR( 300MHz, CDCl;i ) δ : 0.21 (6Η， s)， 0.93 (9Η, s), 1.19 (3Η， t， J = 7.6 Hz), 2.59 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.74 (2H， s)， 7.09 (4H， m) ESI-MS( m /z) 269 [(M - TBS) - ]
工程 2
卜シクロブチル -4- [ (4-ェチルフエニル） メチル ]-5-トリフルォロメチル- 3 - O-t-プチルジメチルシリル -1H-ピラゾールの合成
4- [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5-トリフルォロメチル -3 -O-t -プチ ルジメチルシリル- 1H-ピラゾール 2.5g (6.5mmol)、 トリフエニルホスフィン 1.9g (7.2醒 ol)、 シクロブ夕ノール 0.71g (9.8腿 ol)を無水テトラヒドロフラン 15ml に溶かし、 室温で攪袢した。 ァゾジカルボン酸ジェチルの 40%トルエン溶液 3.4ml (7.5麵 ol)をゆっくりと加えた。 20分後、 濃縮してへキサン 20mlを加え、 沈殿を 濾別後、 濃縮した。 シリカゲルカラム（へキサン→5%酢酸ェチル /へキサン）で精 製して目的物 1. (3.3腿 ol)を得た。 (51%)
'H-NMR( 300MHz, CDC13 ) δ： 0.27 (6Η, s), 0.96 (9H， s)， 1.20 (3H, t， J = 7 .5 Hz), 2.26-2.34 (2H, m), 2.59 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.54-2.67 (2H, m), 3.72 (2H， s), 4.67 (1H, quint, J = 8.1 Hz), 7.06 (2H, d， J = 8.5 Hz), 7. 10 (2H, d， J = 8.5 Hz) ESI-MS( m/z) [323 (M-TBS)"]
工程 3
1-シクロブチル -4- [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5-トリフルォロメチル- 1H-ビラゾ一ル の合成
卜シクロブチル -4- [ (4-ェチルフエニル） メチル ]-5-トリフルォロメチル- 3-0 -t_ブチルジメチルシリル- 1H-ピラゾール 1.4g( 3.3顧 ol )をテトラヒドロフ ラン 25ml, メタノール 5mlに溶かした後、 1M— HC1水溶液を 5ml加えて、 室温で 1 晚攪拌した。 水 100mlを加え、 酢酸ェチル 10mlで 3回抽出した。 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラム （へキサン 酢酸ェチル /へキサン） で精製して目的物 0.84g (2.6廳 ol)を得た。 （78 )
'H-NMR( 300MHz, CDCl:i ) δ: 1.20 (3Η, t, J = 7.5 Hz), 1.70-1.90 (2H， m)， 2 .28-2.36 (2H, m), 2.59 (2H， q， J二 7.5 Hz), 2.55-2.68 (2H， m), 3.80 (2H, s), 4.75 (1H, pseudo quint, J = 8.1 Hz), 7.10 (2H, d， J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, d， J二 8.8 Hz) ESI-MS( m/z) [325 (M+H)+]， [323 (M - H)_ ]
工程 4
-シクロブチル -4， - [ (4- ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフルォロ メチル - 1H-ビラゾ一ル -3， -0- (2,3，4，6-テトラァセチル） D-グルコピ ラノシドの合成
1 -シクロブチル- 4- [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5-トリフルォロメチ ル -1H -ビラゾ一ル 0.84g(2.6画 ol) 2, 3， 4, 6 -0-テトラァセチル -ひ- D-グ ルコビラノシルブロマイ ド 1.5g(3.7画 ol)、 塩化べンジルトリ- n -プチルアンモ ニゥム 0.10g(0.32顧。1)、 炭酸カリウム 3.23g(23腿 ol)に水 2mL及びクロ口ホル ム lOmLを加え、 室温で 18時間撹袢した。 有機層をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （へキサン へキサン：酢酸ェチル =10:1〜2:1) により精製し、 目的物 を主に含む粗精製物 2. lgを得て、 次の反応に用いた。
'H-NMR( 300MHz, CDC13 ) δ： 1.19 (3Η, t, J = 7.6 Hz), 1.72-1.84 (2H， m)， 1 .89 (3H， s)， 2.03 (3H, s)， 2.04 (3H, s)， 2.06 (3H， s)， 2.29-2.38 (2H， m) , 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.58-2.68 (2H, m)， 3.72 (2H， s)， 3.88 (1H, d dd, J = 9.9， 4.9, 2.3 Hz), 4.11-4.17 (1H3 m)， 4.26 (1H, dd， J = 12.3， 9. 4 Hz), 4.70-4.76 (1H， m)， 5.15-5.22 (1H, m)， 5.28-5.32 (2H, m), 5.64-5.6 6 (1H, m), 7.06 (4H， s) ESI-MS( m/z) [655 (M+H)+ ] 工程 5
Γ -シクロブチル -4， - [ (4- ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフルォロ メチル -1Η-ビラゾ一ル- 3， -0- D-グルコビラノシドの合成
Γ -シクロブチル- 4， - [ (4 - ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフノレオ ロメチル - 1H-ピラゾ一ル -3， -0- (2,3,4,6-テトラァセチル） - 5- D-ダルコ ビラノシドの粗精製物 2. lgをェ夕ノ一ル 20mlに溶かし、 4N NaOH水溶液 4mlを加え て室温で攪袢した。 1時間後、 飽和食塩水 50ml、 水 10mlを加え酢酸ェチル 20mlで 3 回抽出した。 濃縮後、 シリカゲルカラム（ジクロロメタン→10%メタノール/ジク ロロメタン）で精製して目的物 0.63gを得た （1.3薦 ol) 。 （ 50%) 300MHz， CD30D) δ= 1.18 (3H， t, J = 7.6 Hz), 1.79-1.89 (2H, m), 2.28-2.36 (2H， m ), 2.57 (2H, q， J = 7.6 Hz), 2.60-2.72 (2H， m), 3.37-3.45 (4H, m), 3.65- 3.71 (1H, m)， 3.81 (2H， s), 3.81-3.86 (1H， m), 5.39-5.41 (1H, m)， 7.06 ( 4H， s) MS(ESI) m/z [487 (M+H)+]， [485 (M - H)_ ]
実施例 2
-シクロブチル -4， - [ (4- ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフルォロ メチル -1H-ピラゾール- 3， -0- (6-カルボメトキシ） - D-グルコビラノシ ドの合成
Γ -シクロブチル -4， - [ (4- ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフルォ ロメチル- 1H-ピラゾ一ル- 3， - 0- 5-D-グルコビラノシド 0.18 (0.32腿01)を2 ，4,6-コリジン 2. Omlに溶かし、 - 50°Cに冷却した。 クロ口炭酸メチル 0.035ml(0.4 5腿 ol)を加え 0.5時間掛けて室温に戻した。 27時間後、 酢酸ェチル 20ml,lM HC1 水溶液 20mlを加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥、 濃縮後、 シリカゲルカラム (へキサン：酢酸ェチル =1:1~1:3 酢酸ェチル） で精製して、 目的物 0.12g (0. 20讓 ol)を得た。 （62%)
1 H-NMR( 300MHz, CDC13 ) δ： 1.20 (3Η， t, J = 7.6 Hz), 1.71-1.86 (2H， m)， 2 .29-2.38 (2H， m)， 2.48 (1H， d, J = 2.6 Hz), 2.60-2.68 (2H, m), 2.60 (2H, q， J = 7.6 Hz), 2.68 (1H, s)， 2.72 (1H, s), 3.49-3.65 (4H, m), 3.72 (1H , d, J = 15.2 Hz), 3.79 (3H, s), 3.87 (1H， d, J = 15.2 Hz), 4.32 (1H, dd ， J = 12.0, 2.1 Hz), 4.48 (1H， dd, J = 12.0, 4.1 Hz), 4.74 (1H， pseudo q uint， J = 8.4 Hz)， 5.22 (1H， d， J = 7.9 Hz), 7.10 (4H, s)
MS(ESI) m/z [545 (M+H)+]， [543 (M- H)- ]
実施例 3
1， -シクロペンチル- 4， - [ (4- ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフルォ ロメチル -1H-ピラゾ一ル- 3， - 0- ?-D-グルコビラノシドの合成工程 1 卜シクロペンチル- 4-[ (4-ェチルフエニル） メチル ]-5-トリフルォロメチル- 3 - O-t -プチルジメチルシリル- 1H-ピラゾールの合成
実施例 1の工程 2と同様にシクロブ夕ノールの代わりにシクロペン夕ノールを 用いて目的物を得た。
(86%)
^-NMRi 300MHz, CDC13 ) 5:0.23 (6H, s), 0.94 (9H， s), 1.20 (3H, t, J二 7.6H z), 1.55-1.70 (2H, m), 1.80-2.05 (6H, m), 2.59 (2H， q, J二 7.6Hz), 3.72 (2 H， s)， 4.54-4.66 (1H， m)， 7.06 (2H, d， J=8.4Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz) 工程 2
1-シクロペンチル- 4- [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5 -トリフルォロメチ ル- 1H-ピラゾールの合成
実施例 1の工程 3と同様に、 卜シクロペンチル- 4-[ (4-ェチルフエニル） メ チル] -5 -卜リフルォロメチル- 3-0- 1 -プチルジメチルシリル- 1H-ピラゾールょ り目的物を得た。 (95%)
'H-NMR( 300MHz, CDC13 ) 5:1.20 (3H， t, J=7.6Hz)3 1.50-1.70 (2H, m), 1.80- 2.10 (6H, m), 2.60 (2H, q, J=7.6Hz), 3.79 (2H, s), 4.53-4.68 (1H， m), 7. 09 (2H, d， J=8.1Hz), 7.17 (2H, d, J=8.1Hz)， 10.1-10.2 (1H, br) MS(ESI) m /z 339 [(Μ+ΗΓ ], [337 (M-H)" ]
工程 3
Γ -シクロペンチル- 4， - [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフルォ ロメチル -1H-ピラゾール -3， -0- (2,3，4，6-テトラァセチル） D -ダルコ ビラノシドの合成
実施例 1の工程 4と同様に、 1-シクロペンチル -4- [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5 -トリフルォロメチル- 1H-ピラゾールょり目的物の粗精製物を得た。 'H-NMR( 300MHz, CDC13 ) δ 1.19 (3Η， t, J = 7.6 Hz), 1.60-1.68 (2H， m)， 1 .88 (3H, s)， 2.02 (3H, s)， 2.04 (3H， s), 2.06 (3H， s), 1.98-2.0 (2H, m)， 2.58 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.72 (2H， s), 3.80-3.85 (1H, m)， 4.11 (1H, dd ， J = 8.5, 3.8 Hz), 4.25 (1H， dd, J = 12.5, 4.8 Hz), 4.65 (1H, pseudo qu int, J = 7.0 Hz), 5.14-5.20 (1H， m), 5.24-5.30 (2H, m), 5.56-5.59 (1H， m )， 7.06 (4H, s) MS(ESI) m/z [669 (M+H)+ ]
工程 4
1， -シクロペンチル- 4， - [ (4-ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフルォ ロメチル- 1H-ビラゾ一ル -3， - 0- 5-D-グルコビラノシドの合成
実施例 1の工程 5と同様に、 I5 -シクロペンチル- 4， - [ (4-ェチルフエ二 ル） メチル] -5' -トリフルォロメチル - 1H-ビラゾ一ル- 3， -0- (2，3,4,6-テ トラァセチル） - D-グルコビラノシドの粗精製物を加水分解することにより 、 目的物を得た。 (90¾)
'H-N R( 300MHz, CD30D) δ= 1.19 (3Η, t， J = 7.6 Hz), 1.62-1.68 (2H, m), 1 .87-2.04 (6H， m)， 2.57 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.32-3.45 (3H， m)， 3.67 (1H, dd, J = 12.0, 5.0Hz), 3.78-3.82 (3H， m), 4.70 (1H， pseudo quint, J = 6. 9 Hz), 5.30-5.37 (1H, m)5 7.06 (4H， s) MS(ESI) m/z [501 (Μ+Η)Ί, [499 (M -ΗΠ
実施例 4
-シクロペンチル -4， - [ (4- ェチルフエニル） メチル] -5， -トリフルォ ロメチル -1Η-ピラゾ一ル- 3， -0- (6-カルボメトキシ） - ?- D-グルコビラノ シドの合成
実施例 1の工程 6と同様に、 -シクロペンチル -4， - [ (4- ェチルフエ二 ル） メチル] -5， -トリフルォロメチル- 1H-ビラゾ一ル- 3， - 0- ?- D -ダルコ ビラノシドとクロ口炭酸メチルを反応させることにより目的物を得た。 （67%) ^-NMRi 300MHz, CDC13 ) δ 1.20 (3Η, t， J = 7.5 Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 1 .84-1.94 (2H, m), 1.98-2.04 (4H, m), 2.55 (IH, d, J = 2.3 Hz), 2.60 (2H, q3 J = 7.5 Hz), 2.75 (IH, d， J = 2.1 Hz), 2.85 (IH, d, J = 2.6 Hz), 3.4 7-3.63 (4H， m), 3.72 (1H， dd, J = 15.8, 1.2 Hz), 3.78 (3H， s)， 3.87 (IH, d, J = 15.8 Hz), 4.36 (1H， dd, J = 12.0, 1.8 Hz), 4.45 (1H， dd, J = 12. 0, 4.1 Hz), 4.66 (IH, pseudo quint, J = 6.9 Hz), 5.14 (IH, d, J = 7.9 Hz )， 7.10 (4H, s) MS(ESI) m/z [559 (M+H)+〗， [557 (M-H)" ]
実施例 1 ~ 4の構造を下記に示す。
Figure imgf000032_0001
実施例 1の化合物 実施例 2の化合物
Figure imgf000032_0002
実施例 3の化合物 実施例 4の化合物
実施例 5
ラット尿糖排出作用の評価
5週齢の雄性 Wistar ラット（日本チヤ一ルスリバ一株式会社より購入）を約一週 間代謝ケージで予備飼育した後に実験に用いた。 被験化合物をォリーブオイルに 懸濁して、 ラッ卜の体重 l kgあたり 5mlの投与量となるように 20mg/ml溶液を作製 した。
ラットを 4時間絶食後、 午前 11時に被験化合物をラットに 100mg/kg経口投与し た。 投与直後から投与 24時間後までの尿を採集し、 尿量を測定後、 グルコースォ キシダ一ゼ法にて尿中グルコース濃度を測定して一日あたり、 個体あたりの尿へ のグルコース排泄量を計算した。 結果を表 1に示す。 表 1 試験化合物 尿糖排泄量 （m g )
実施例 2の化合物 6 5 6
実施例 4の化合物 4 5 2
実施例 6
工程 1
3 - -ブチルジメチルシリルォキシ - 4 - ( (4-ェチルフエニル）メチル) --5- (トリフ ルォ口メチル）-1Η-ピラゾ一ルの合成
1，2-ジヒドロ- 4 -( ( 4 -ェチルフエニル） メチル））- 5 - (トリフルォロメチル ) - 3H-ピラゾール -3-オン (4) (J. Med. Chem 1996, 39, 3920- 3928に記載の方 法で調製） 15. Og (55.6腿 ol )をジメチルホルムアミ ド 150mlに溶かし、 0度に冷却 した。 t -プチルジメチルシリルクロライ ド 9.3g (61.1薦 ol )を分割して加え、 次 いでイミダゾール 4.2g (61.1腿 ol )を分割して加えた。 室温に戻して 3時間攪拌し た。 反応液に水を加えて、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機相を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濃縮して、 目的物 21.4g (55.6誦 ol )を得た。 (収率 10050
工程 2
3- 1 -プチルジメチルシリルォキシ - 4- ((4-ェチルフエニル）メチル） - 1- (1，3-ジ フルォ口- 2-プロピル） - 5- (トリフルォロメチル）ピラゾールの合成
3-t -プチルジメチルシリルォキシ -4- ((4-ェチルフエニル）メチル） -5- (トリ フルォロメチル） -1H-ピラゾ一ル 2.0g (5.2匪 ol)をテトラヒドロフラン 20mlに溶 かし、 トリフエニルホスフィン 1.6g (6.25廳 ol)、 1,3-ジフルォロ- 2-プロパノ一 ル 0.48ml (6.25薩 ol)を加えた。 この溶液を 0度に冷却し、 40%ジェチルァゾジカ ルボキシレ一卜/トルエン溶液 2.84ml(6.25mmol)を反応液の温度が 10度を超えな いようにゆつくりと加えた。 室温に戻し、 2時間反応させた後、 濃縮した。 濃縮 液に酢酸ェチル -へキサン 1:10の溶媒を加えてトリフエニルホスフィンを析出さ せて、 濾別した。 濾液を濃縮し、 シリカゲルカラム（酢酸ェチル -へキサン 1:4) で精製して目的のジフルォロイソプロピル体 1.95g (4.22讓 ol)を得た。 （収率 81% )
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 0.22 (6H， s), 0.91 (9H, s)， 1.13 (3H， t， J- 7.5), 2.53 (2H， q, J=7.5), 3.70 (2H， s)， 4.65 (2H, brs), 4.81 (3H, brs), 7.02 (2H， d, J=8.4)， 7.11 (2H, d, J=8.7).
ESI-MS(m/z): 347[(M-TBS)-]
工程 3
1，2-ジヒドロ- 4- ( (4-ェチルフエニル）メチル） -1-(1，3-ジフルォ口- 2-プロピル ) -5-(トリフルォロメチル） -3H-ピラゾール- 3-オンの合成
3- 1 -プチルジメチルシリルォキシ -4- ((4-ェチルフエニル）メチル） -卜（1,3 - ジフルォ口- 2-プロピル） -5- (トリフルォロメチル）ピラゾール 1.95g (4.22顧 ol )をテトラヒドロフラン 30ml、 0度に冷却した。 1Mテトラプチルアンモニゥムフ ルォライ ド-テトラヒドロフラン溶液 6.33ml (6.33腿 ol)をゆつくりと加えて、 室温で 30分攪拌した。 反応液を濃縮し、 シリカゲルカラム（酢酸ェチル -へキサ ン 1:4)で精製して目的物 684mg (1.96誦 ol)を得た。 (収率 46%)
!H-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ: 1.18 (3Η， t, J=7.5), 2.58 (2Η， q, J=7.5), 3 .74 (2H， s), 4.70 (2H， s)， 4.86 (3H， brs)， 7.08 (2H, d， J=7.8)， 7.15 (2H , d， J=8.4), 10.75 (1H， brs).
ESI-MS(m/z): 347[(M-H)-]
工程 4
4，- ( (4，-ェチルフエニル） メチル） - 1，-(1，，3，-ジフルォロ- 2，-プロピル）一 5，- (トリフルォロメチル） -1H -ビラゾ一ル -3，- 0- (2， 3, 4, 6-0-テトラァセ チル） グルコビラノシドの合成
1,2-ジヒドロ- 4-( (4-ェチルフエニル）メチル）- 1- (1，3-ジフルォ口- 2-プロピ ル） - 5- (トリフルォロメチル） - 3H-ビラゾ一ル -3-オン 684mg (1.96讓 ol)をクロ口 ホルム 10mlに溶かし、 炭酸カリウム 2.2g (15.7腿 ol)， ベンジルトリプチルアン モニゥムクロライ ド 153mg (0.49画 ol)を加えた。 さらに、 室温で攪拌しながら、 2，3，4,6-テトラァセチル -ひ- D-グルコビラノシルプロマイ ド 1.2g (2.94醒01)を くわえた。 反応液を室温で一晩攪拌した。 1N塩酸水で中和し、 飽和食塩水を加え て、 ジクロロメタンで 3回抽出した。 有機相を乾燥、 濃縮し、 シリカゲルカラム（ 酢酸ェチル -へキサン 1:2)で精製して目的物 2.51g (3.7議 ol)を得た。 （ァセトブ 口モグルコースとの混合物 )
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) 6 : 1.13 (3H, t， J=7.5), 1.89 (3H, s)， 1.96 (3H ， s), 1.97 (3H, s)， 2.00 (3H， s)， 2.53 (2H, q, J=7,5), 3.69 (2H， s)， 3.9 8-4.04 (1H, m), 4.11-4.19 (3H， m), 4.69 (1H, t, J=5.7), 4.84 (1H， t, J二 6 .6), 4.96-5.11 (3H, m)， 5.46 (1H, t, J=9.6)， 5.85 (1H, d, J=8.1), 6.98 ( 2H, d, J=8.1)， 7.09 (2H, d, J=8.1), ESI-MS(m/z): 679[(M+H)+]
工程 5
4 - ( (4-ェチルフエニル） メチル） - 1- (1，3-ジフル才ロ- 2-プロピル） -5- (ト リフルォロメチル） -1H-ピラゾール -3-0- ?-D-グルコビラノシドの合成
4，- ( (4，-ェチルフヱニル） メチル） - 1，-(1，，3，-ジフルォロ- 2，-プロピル） -5，- （トリフルォロメチル） -1H-ビラゾール- 3，-0- (2, 3， 4， 6-0-テトラァセ チル） D-グルコビラノシド 1.33g (1.96腿 ol)をテトラヒドロフラン 2ml，メ 夕ノール 2mlに溶かし、 1N水酸化リチウムを加えて室温で攪拌した。 30分後、 1 N塩酸水で中和して飽和食塩水を加えた。 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥させた。 濃S後、 シリカゲルカラム（メタノール-ジクロロメタン 1:1 0)で精製して目的物 1.52g (2.98画 ol)を得た。 Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ: 1 .14 (3Η, t， J=7.5),2.54 (2H， q， J=7.5), 3.19-3.25 (4H， m)， 3.47 (1H， m), 3.61-3.66 (1H， m)， 3.77 (2H, s), 4.47 (1H， t, J=6.0), 4.66 (1H， t, J=4. 8), 4.82 (1H， t， J=4.8), 4.83-4.97 (1H, m)， 4.97 (1H, d, J=3.0)， 5.08 (1 H, d， J=4.2), 5.23 (1H， d， J=7.5), 5.36 (1H， d, J=4.8)， 7.09 (4H, s)， ES I-MS(m/z): 509[( -H)-]
実施例 7
4，- ( (4，-ェチルフエニル） メチル） -1，-（ ,3，-ジフルォ口- 2，-プロピル）-
5，- （トリフルォロメチル） - 1H-ビラゾール- 3，-0- (6- 0-メトキシカルボニル - ? - D-グルコビラノシド）の合成
4- ( (4-ェチルフエニル） メチル） - 1-(1,3-ジフルォロ- 2-プロピル）- 5- ( トリフルォロメチル） -1H-ビラゾ一ル -3-0- /3-D-グルコビラノシド 700mg(1.37m mol)を 2,4，6-コリジン 10mlにとかし、 -10度に冷却した。 この溶液にクロ口炭酸 メチル 0.13ml(1.64腿 ol)を加えて、 -10度で一晩反応させた。 2N塩酸で中和し、 飽和塩化ナトリウム水を加えて、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機相を IN塩酸、 飽和炭酸ナトリウム水、 塩化ナトリウム水、 の順に洗浄し、 乾燥、 濃縮した。 シ リカゲルカラム（5% MeOH- CH2C12)で精製して目的物 526m を得た。 （68%) Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) (5:1.14 (3H， t， J=7.5), 2.53 (2H， q, J=7.5), 3. 15-3.30 (4H， m)， 3.46-3.51 (1H， m)， 3.75 (2H, s)， 4.12 (1H， d, J=11.7), 4.32(1H， d, J=11.7)， 4.64-4.68 (2H, m)， 4.80-4.83 (2H, m), 4.91 (1H, m)， 5.21 (IH, d, J=4.2)， 5.22 (1H， d， J=7.8), 5.31 (1H， d, J二 5.7)， 5.46 (IH ， d, J=4.8), 7.08 (4H, s). ESI-MS(m/z): 569[(M+H)+]， 567[(M-H)"]
実施例 6および 7の化合物の構造を下記に示す。
Figure imgf000037_0001
実施例 6の化合物
Figure imgf000037_0002
実施例 7の化合物 実施例 8
ラット尿糖排出作用の評価
5週齢の雄性 Wistar ラット（日本チヤ一ルスリバ一株式会社より購入）を約一週 間代謝ケージで予備飼育した後に実験に用いた。 被験化合物をォリーブオイルに 懸濁して、 ラッ卜の体重 l kgあたり 5mlの投与量となるように 6及び 20mg/ml溶液 を作製した。 ラットを 4時間絶食後、 午前 11時に被験ィ匕合物をラットに 10、 30及 び 100mg/kg経口投与した。 投与直後から投与 24時間後までの尿を採集し、 尿量を 測定後、 グルコースォキシダ一ゼ法にて尿中グルコース濃度を測定して一日あた り、 個体あたりの尿へのグルコース排泄量を計算した。 陽性対象として 3- (ベン ゾ [b]フラン- 5-ィル） -2，，6，-ジヒドロキシ- 4 メチルプロピオフエノン 2，-0-(6- 0 -メ トキシカルボニル - ?-D-グルコピラノシド）を用いた。 結果を表 2に示す。 表 2
ラット経口投与での尿糖排泄量 （24時間）
Figure imgf000038_0001
オフェノン 2'- 0-(6-0-メ トキシカルボニル- ? -D-グルコピラノシド） 上記から明らかのごとく新規ビラゾール誘導体は優れた尿糖排泄作用を示した 。 本発明の新規ピラゾール誘導体は優れた抗糖尿病作用を示し、 医薬産業上極め て有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式 （1A) 又は（1B) で表されるピラゾール誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩。
Figure imgf000039_0001
[式中、 Xは/?- D-グルコビラノシル基 （その 1若しくは複数の水酸基がァシル化 されていてもよい） を表し、 Yは低級アルキル基、 パーフルォロ低級アルキル基 のいずれかを表し、 Zは置換されていてもよい環状アルキル基、 置換されていて もよい環状不飽和アルキル基、 置換されていてもよい環状アルキル基を有する低 級アルキル基、 置換されていてもよい環状不飽和アルキル基を有する低級アルキ ル基のいずれかを表し、 R1〜R5は同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 低級 アルキル基、 パ一フルォロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 パーフルォロ低 級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パ一フルォロ低級アルキルチオ基、 低級 アルキルアミノ基、 ハロゲノ基、 低級アルカノィル基、 アルケニル基、 環状アル ケニル基、 アルキニル基、 置換されていてもよいフエニル基、 低級アルコキシ力 ルポニル基のいずれかを表し、 nは 0から 3の整数を表す。 ]
2 . 一般式 （1A) 又は（1B) において、 Yがトリフルォロメチル基である請求 項 1記載のビラゾ一ル誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
3 . 一般式 （1A) 又は（IB) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 ηが 1である請求項 1記載のビラゾ一ル誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
4 . 一般式 （1A) 又は（IB) において、 Yがトリフルォロメチル基であり、 nが 1であり、 Xが/? - D-グルコビラノシル基 （この基は炭素数 2から 2 0のアルカノ ィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル基から選ばれる基で 1も しくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい） である請求項 1記載のビラゾ ール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
5 . 以下に示される化合物から選ばれる請求項 1記載の化合物またはその医薬 的に許容しうる塩。
Figure imgf000041_0001
( 2 )
Figure imgf000041_0002
6 . 請求項 1から 5のいずれか 1項記載のビラゾ一ル誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
7 . 請求項 1から 5のいずれか 1項記載のピラゾ一ル誘導体またはその医薬的 に許容しうる塩を含有する糖尿病治療薬。
8 . 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に 許容しうる塩を含有する尿糖排泄剤。
9 . 腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための、 請求項 1 〜5のいずれか 1項記載のピラゾール誘導体またはその医薬的に許容しうる塩の 使用。
1 0 . 下記一般式 （I ) で表されるピラゾール- 0-グリコシド誘導体またはそ の医薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000042_0001
[式中、 X， は/? - D-グルコビラノシル基 （その 1若しくは複数の水酸基がァシ ル化されていてもよい） を表し、 Y， は水素原子、 低級アルキル基、 フルォロ低 級アルキル基、 パ一フルォロ低級アルキル基のいずれかを表し、 V はハロ低級 アルキル基を表し、 R i ' 〜R 5 ' は同じでも異なっていてもよく、 水素原子、 ハロゲノ基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 パ一フルォロ低級アルキル 基、 低級アルコキシ基、 パーフルォロ低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 パ一フルォロ低級アルキルチオ基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルカノィル基 、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基のいずれかを表す。 ]
1 1 . 一般式 （I ) において、 X' が/?- D-グルコビラノシル基 （この基は炭 素数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びべンゾィ ル基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい） で あり、 Y， がトリフルォロメチル基であり、 がハロ低級アルキル基である請 求項 1 0記載のピラゾ一ル- 0-グリコシド誘導体またはその医薬的に許容しうる 塩。
1 2 . —般式 （I ) において、 X， が5-D-グルコビラノシル基 （この基は炭素 数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル 基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい） であ り、 Y ' がトリフルォロメチル基であり、 V がフルォロ低級アルキル基である 請求項 1 0記載のピラゾール- 0-グリコシド誘導体またはその医薬的に許容しう る塩。
1 3 . 一般式 （I ) において、 X， が y5- D-グルコビラノシル基 （この基は炭素 数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル 基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい） であ り、 Y， がメチル基であり、 Z' がハロ低級アルキル基である請求項 1 0記載の ピラゾ一ル -0-グリコシド誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
1 4 . 一般式 （I ) において、 X， が/? -D-グルコビラノシル基 （この基は炭素 数 2から 2 0のアルカノィル基、 低級アルコキシカルボニル基、 及びベンゾィル 基から選ばれる基で 1もしくは複数の水酸基がァシル化されていてもよい） であ り、 Υ， がメチル基であり、 Z' がフルォロ低級アルキル基である請求項 1 0記 載のビラゾ一ル誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
1 5 . 以下に示される化合物から選ばれる請求項 1 0記載の化合物またはその医 薬的に許容しうる塩。
Figure imgf000044_0001
1 6 . 請求項 1 0から 1 5のいずれか 1項記載のビラゾ一ル -0-グリコシド誘導 体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
1 7 . 請求項 1 0から 1 5のいずれか 1項記載のピラゾール -0-グリコシド誘導 体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する糖尿病治療薬。
1 8 . 請求項 1 0から 1 5のいずれか 1項記載のピラゾール- 0-グリコシド誘導 体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する経口投与用糖尿病治療薬。
1 9 . 請求項 1 0〜1 5のいずれか 1項記載のピラゾール- 0-グリコシド誘導体 またはその医薬的に許容しうる塩を含有する尿糖排泄剤。
2 0 . 腎臓の尿細管でのグルコースの取り込み量を低下させるための、 請求項 1 0〜 1 5のいずれか 1項記載のピラゾ一ル -0-グリコシド誘導体またはその医薬 的に許容しうる塩の使用。
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