JPWO2004087727A1 - 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 - Google Patents

縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、優れたヒトＳＧＬＴ活性阻害作用を発現し、糖尿病、食後高血糖、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、一般式（Ｒ１はＨ、ハロゲン、ＯＨ等；Ｒ２はＨ、ハロゲン又はアルキル；Ｒ３及びＲ４はＨ、ＯＨ、ハロゲン等；Ｑはアルキレン等；環Ａはアリール又はヘテロアリール；Ｇは又は）で表される縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物、及びその医薬用途を提供するものである。

Description

本発明は、医薬品として有用な縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、例えば、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用を有する縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関するものである。
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや継続的実施が困難な場合、薬物療法が併用されている。また、糖尿病の治療により慢性合併症の発症や進展を阻止するためには、長期に亘る厳格な血糖コントロールが必要であることが大規模臨床試験により確認されている（例えば、下記文献１及び２参照）。更には、耐糖能異常や大血管障害に関する多くの疫学研究は、糖尿病に加え、境界型である耐糖能異常も大血管障害のリスク因子であることを示しており、食後高血糖是正の必要性が着目されている（例えば、下記文献３参照）。
現在、近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発されており、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、インスリン感受性増強薬やα−グルコシダーゼ阻害薬などの糖尿病治療薬が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、インスリン感受性増強薬には浮腫などの副作用が認められることがある上、肥満化を促進させることが懸念されている。また、小腸における糖質の消化・吸収を遅延させるα−グルコシダーゼ阻害薬が食後高血糖改善のために使用されており、その一つであるアカルボースには、耐糖能異常者に適応することにより、糖尿病の発症を予防又は遅延させる効果があることが報告されている（例えば、下記文献４参照）。しかしながら、α−グルコシダーゼ阻害薬は、単糖であるグルコース摂取による血糖上昇には作用しないため（例えば、下記文献５参照）、最近における食事中の糖質構成の変化に伴い、更に広範な糖質吸収阻害作用が要請されている。
また、近年、腎臓において過剰なグルコースの再吸収を阻害することで尿糖の排泄を促進させて血糖値を低下させる、新しいタイプの糖尿病治療薬の研究開発が推進されている（例えば、下記文献６参照）。また、腎臓の近位尿細管のＳ１領域にＳＧＬＴ２（ナトリウム依存性グルコース輸送担体２）が存在し、このＳＧＬＴ２が糸球体ろ過されたグルコースの再吸収に主として関与していることが報告されている（例えば、下記文献７参照）。それ故、ヒトＳＧＬＴ２を阻害することにより腎臓での過剰なグルコースの再吸収を抑制し、尿から過剰なグルコースを排泄させて血糖値を正常化することができる。また、このような尿糖排泄促進薬は過剰な血糖を尿から排泄させるため、体内での糖の蓄積が減少することから、肥満症の防止又は軽減効果や利尿効果も期待できる。更には、高血糖症に起因し、糖尿病や肥満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用であると考えられる。
更には、糖質の吸収を司る小腸には、ＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコース輸送担体１）が存在することが知られている。また、ヒトＳＧＬＴ１の先天的異常による機能不全の患者ではグルコース及びガラクトースの吸収が不良となることが報告されており（例えば、下記文献８〜１０参照）、ＳＧＬＴ１はグルコースとガラクトースの吸収に関与することが確認されている（例えば、下記文献１１及び１２参照）。加えて、ＯＬＥＴＦラットやストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいてＳＧＬＴ１のｍＲＮＡや蛋白が増加し、グルコース等の吸収が亢進していることが確認されている（例えば、下記文献１３及び１４参照）。また、糖尿病患者は、一般的に糖質の消化・吸収が亢進しており、例えば、ヒト小腸において、ＳＧＬＴ１のｍＲＮＡや蛋白が高発現していることが確認されている（例えば、下記文献１５参照）。それ故、ヒトＳＧＬＴ１を阻害することにより小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特には、上記作用機作に基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正が可能であると考えられる。
従って、上述の問題を軽減又は解消すべく、ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用を有する、新しい作用機序による糖尿病治療薬の早期開発が嘱望されている。
本発明記載の縮合複素環誘導体は全く新規な化合物であり、当該縮合複素環誘導体がＳＧＬＴ１阻害活性及び／又はＳＧＬＴ２阻害活性を有しており、小腸においてグルコースやガラクトースの吸収を阻害する、或いは腎臓での過剰なグルコースの再吸収を抑制する薬剤として有用であることは何ら報告されていない。
文献１：Ｔｈｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ Ｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ，「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｊ，１９９３年９月，第３２９巻，第１４号，ｐ．９７７−９８６
文献２：ＵＫ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｓｔｕｄｙ Ｇｒｏｕｐ，「Ｌａｎｃｅｔ」，１９９８年９月，第３５２巻，第９１３１号，ｐ．８３７−８５３
文献３：富永真琴，「内分泌・糖尿病科」，２００１年１１月，第１３巻，第５号，ｐ．５３４−５４２
文献４：Ｊｅａｎ−Ｌｏｕｉｓ Ｃｈｉａｓｓｏｎ、外５名，「Ｌａｎｃｅｔ」，２００２年６月，第３５９巻，第９３２３号，ｐ．２０７２−２０７７
文献５：小高裕之、外３名，「日本栄養・食糧学会誌」，１９９２年，第４５巻，ｐ．２７
文献６：Ｌｕｃｉａｎｏ Ｒｏｓｓｅｔｔｉ、外４名，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」，１９８７年５月，第７９巻，ｐ．１５１０−１５１５
文献７：Ｙｏｓｈｉｋａｔｓｕ Ｋａｎａｉ、外４名，「Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．」，１９９４年１月，第９３巻，ｐ．３９７−４０４
文献８：馬場忠雄、外１名，「別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ」，１９９８年，第１９号，ｐ．５５２−５５４
文献９：笠原道弘、外２名，「最新医学」，１９９６年１月，第５１巻，第１号，ｐ．８４−９０
文献１０：土屋友房、外１名，「日本臨牀」，１９９７年８月，第５５巻，第８号，ｐ．２１３１−２１３９
文献１１：金井好克，「腎と透析」，１９９８年１２月，第４５巻，臨時増刊号，ｐ．２３２−２３７
文献１２：Ｅ．Ｔｕｒｋ、外４名，「Ｎａｔｕｒｅ」，１９９１年３月，第３５０巻，ｐ．３５４−３５６
文献１３：Ｙ．Ｆｕｊｉｔａ、外５名，「Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ」，１９９８年，第４１巻，ｐ．１４５９−１４６６
文献１４：Ｊ．Ｄｙｅｒ、外５名，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．」，１９９７年４第２５巻，ｐ．４７９Ｓ
文献１５：Ｊ．Ｄｙｅｒ、外４名，「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」，２００２年２月，第２８２巻，第２号，ｐ．Ｇ２４１−Ｇ２４８
本発明者らは、ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるある種の縮合複素環誘導体が、下記の如くヒトＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２阻害活性を発現し、血糖値上昇抑制作用若しくは血糖低下作用を有する優れた薬剤であるという知見を得、本発明を成すに至った。
本発明は、ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用を発現する、新規な化合物、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途を提供するものである。
即ち、本発明は、
［１］下記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：
Figure 2004087727
〔式中
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基又はカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基であり；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、それぞれ、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１ −６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ハロ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルケニル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、カルボキシ基、カルボキシ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ（Ｃ２−６アルケニル）基、カルボキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、カルボキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−６アルケニル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキルチオ）基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（Ｒ５）−Ｚ、又は環置換基として下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｉ）〜（ｘｘｖｉｉｉ）であり；
（ｉ）Ｃ６−１０アリール基、（ｉｉ）Ｃ６−１０アリール−Ｏ−、（ｉｉｉ）Ｃ６−１ ０アリール−Ｓ−、（ｉｖ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基、（ｖ）Ｃ６ −１０アリール（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｖｉ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｖｉｉ）ヘテロアリール基、（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール−Ｏ−、（ｉｘ）ヘテロアリール−Ｓ−、（ｘ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）基、（ｘｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｘｉｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｘｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル基、（ｘｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｏ−、（ｘｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｓ−、（ｘｖｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基、（ｘｖｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｘｉｘ）ヘテロシクロアルキル基、（ｘｘ）ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｉ）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（ｘｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基、（ｘｘｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｘｘｉｖ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｘｘｖ）芳香族環状アミノ基、（ｘｘｖｉ）芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルキル）基、（ｘｘｖｉｉ）芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基又は（ｘｘｖｉｉｉ）芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルキルチオ）基
Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は単結合であり（但し、Ｕが−Ｏ−又は−Ｓ−の場合、Ｖ及びＷは同時に単結合ではない）；
Ｖは、水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基又は単結合であり；
Ｗは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−又は単結合であり；
Ｚは、水素原子、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２− ７アルコキシカルボニル）基、ホルミル基、−ＲＡ、−ＣＯＲＢ、−ＳＯ２ＲＢ、−ＣＯＮ（ＲＣ）ＲＤ、−ＣＳＮ（ＲＣ）ＲＤ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ又は−Ｃ（＝ＮＲＥ）Ｎ（ＲＦ）ＲＧであり；
Ｒ５、ＲＡ、ＲＣ及びＲＤは、独立して、それぞれ、水素原子、下記置換基群βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基、又は下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｘｘｉｘ）〜（ｘｘｘｉｉ）であり；
（ｘｘｉｘ）Ｃ６−１０アリール基、（ｘｘｘ）ヘテロアリール基、（ｘｘｘｉ）Ｃ３−７シクロアルキル基又は（ｘｘｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル基
或いは、Ｚ及びＲ５が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
若しくは、ＲＣ及びＲＤが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
ＲＢは、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ基、下記置換基群βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基、又は下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｘｘｘｉｉｉ）〜（ｘｘｘｖｉ）であり；
（ｘｘｘｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基、（ｘｘｘｉｖ）ヘテロアリール基、（ｘｘｘｖ）Ｃ３−７シクロアルキル基又は（ｘｘｘｖｉ）ヘテロシクロアルキル基
ＲＥ、ＲＦ及びＲＧは、独立して、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基、カルバミミドイル基、又は下記置換基群βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか；
或いは、ＲＥ及びＲＦが結合してエチレン基を形成し；
若しくは、ＲＦ及びＲＧが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＣ１−６アルキル基又はハロ（Ｃ１−６アルキル）基で置換されていてもよい−ＮＨ−であり；
Ｑは、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−であり；
環Ａは、Ｃ６−１０アリール基又はヘテロアリール基であり；
Ｇは、式
Figure 2004087727
または式
Figure 2004087727
で表される基であり
〔置換基群α〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、アミノ（Ｃ１−６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、及び−ＣＯＮ（ＲＨ）ＲＩ
〔置換基群β〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ハロ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基、アミノ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕スルファミド基、Ｃ２ −７アシルアミノ基、アミノ（Ｃ２−７アシルアミノ）基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（ＲＨ）ＲＩ、及び環置換基として前記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｘｘｘｖｉｉ）〜（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）；
（ｘｘｘｖｉｉ）Ｃ６−１０アリール基、（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール−Ｏ
（ｘｘｘｉｘ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｘｘｘｘ）Ｃ６ −１０アリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｘｘｘｘｉ）ヘテロアリール基、（ｘｘｘｘｉｉ）ヘテロアリール−Ｏ−、（ｘｘｘｘｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル基、（ｘｘｘｘｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｘｘｖ）ヘテロシクロアルキル基、（ｘｘｘｘｖｉ）ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｘｘｖｉｉ）脂環式アミノ基又は（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）芳香族環状アミノ基
ＲＨ及びＲＩは、独立して、それぞれ、水素原子、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか；
或いは、両者が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
〔置換基群γ〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕スルファミド基、Ｃ２−７アシルアミノ基、アミノ（Ｃ２−７アシルアミノ）基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基及び−ＣＯＮ（ＲＪ）ＲＫ
〔置換基群δ〕
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基−ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、アミノ（Ｃ１−６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、スルファモイル基及び−ＣＯＮ（ＲＪ）ＲＫ
ＲＪ及びＲＫは、独立して、それぞれ、水素原子、又は水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、及びカルバモイル基から選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか；
或いは、両者が結合して隣接する窒素原子と共に、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、及びカルバモイル基から選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノ基を形成する；
［２］Ｒ２が水素原子であり；Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；Ｑがエチレン基である、前記一般式（Ｉ）記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
［３］環Ａがベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環から誘導される基である、前記［１］又は［２］記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
［４］環Ａがフェニル基である、前記［３］記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
［５］環Ａがピリジル基である、前記［３］記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
［６］前記［１］〜［５］の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物；
［７］前記［１］〜［５］の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［８］前記［１］〜［５］の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１及び／又はヒトＳＧＬＴ２活性阻害剤；
［９］食後高血糖抑制剤である、前記［７］又は［８］記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［１０］高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、前記［７］又は［８］記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［１１］高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、前記［１０］記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［１２］耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、前記［７］又は［８］記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［１３］剤形が徐放性製剤である、前記［６］記載の医薬組成物；
［１４］剤形が徐放性製剤である、前記［７］〜［１２］の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［１５］前記［１］〜［５］の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、食後高血糖の抑制方法；
［１６］前記［１］〜［５］の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
［１７］高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、前記［１６］記載の予防又は治療方法；
［１８］前記［１］〜［５］の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法；
［１９］食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、前記［１］〜［５］の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用；
［２０］高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記［１］〜［５］の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用；
［２１］高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、前記［２０］記載の使用；
［２２］耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、前記［１］〜［５］の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用；
［２３］インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せてなる、前記［６］記載の医薬組成物；
［２４］前記［２３］記載の薬剤群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せてなる、前記［７］〜［１２］の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤；
［２５］前記［２３］記載の薬剤群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せてなる、前記［１５］〜［１８］の何れかに記載の方法；
［２６］前記［２３］記載の薬剤群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せてなる、前記［１９］〜［２２］の何れかに記載の使用；等
に関するものである。
本発明において、Ｃ１−６アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。Ｃ１−６アルキレン基又は−Ｃ１−６アルキレン−とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、プロピレン基、１，１−ジメチルエチレン基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。Ｃ１−４アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、プロピレン基、１，１−ジメチルエチレン基等の炭素数１〜４の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基とは、水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。アミノ（Ｃ１−６アルキル）基とは、アミノメチル基、２−アミノエチル基等の、アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基とは、カルバモイル基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。カルボキシ（Ｃ１−６アルキル）基とは、カルボキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。
Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。カルボキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、カルボキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。Ｃ１−６アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。ヒドロキシ（Ｃ１− ６アルキルチオ）基とは、水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。カルボキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、カルボキシ基で置換された上記Ｃ１ −６アルキルチオ基をいう。アミノ（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。
Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。Ｃ２−６アルケニレン基又は−Ｃ２−６アルケニレン−とは、ビニレン基、プロペニレン基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。Ｃ２−４アルケニレン基とは、ビニレン基、プロペニレン基等の炭素数２〜４の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。ヒドロキシ（Ｃ２−６アルケニル）基とは、水酸基で置換された上記Ｃ２−６アルケニル基をいう。カルボキシ（Ｃ２−６アルケニル）基とは、カルボキシ基で置換された上記Ｃ２−６アルケニル基をいう。Ｃ２−６アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、２−メチルアリルオキシ基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニルオキシ基をいう。Ｃ２−６アルケニルチオ基とは、ビニルチオ基、アリルチオ基、１−プロペニルチオ基、イソプロペニルチオ基、１−ブテニルチオ基、２−ブテニルチオ基、２−メチルアリルチオ基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニルチオ基をいう。Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル基、２−プロピニル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいう。
モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とは、上記Ｃ１−６アルキル基でモノ置換されたアミノ基或いは異種又は同種の上記Ｃ１−６アルキル基でジ置換されたアミノ基をいう。モノまたはジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基とは、上記ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基でモノ置換されたアミノ基或いは任意の上記ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基でジ置換されたアミノ基をいう。モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基とは、上記Ｃ１−６アルキル基でモノ置換されたウレイド基或いは任意の上記Ｃ１−６アルキル基でジ置換されたウレイド基をいう。モノまたはジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕ウレイド基とは、上記ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基でモノ置換されたウレイド基或いは任意の上記ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基でジ置換されたウレイド基をいう。モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド基とは、上記Ｃ１−６アルキル基でモノ置換されたスルファミド基或いは任意の上記Ｃ１−６アルキル基でジ置換されたスルファミド基をいう。モノまたはジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕スルファミド基とは、上記ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基でモノ置換されたスルファミド基或いは任意の上記ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基でジ置換されたスルファミド基をいう。Ｃ２−７アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアシル基をいう。Ｃ２−７アシルアミノ基とは、上記Ｃ２−７アシル基で置換されたアミノ基をいう。アミノ（Ｃ２−７アシルアミノ）基とは、２−アミノアセチルアミノ基、３−アミノプロピオニルアミノ基等の、アミノ基で置換された上記Ｃ２−７アシルアミノ基をいう。Ｃ１−６アルキルスルフィニル基とは、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルフィニル基をいう。Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルホニル基をいう。Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基とは、上記Ｃ１−６アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基をいう。カルバモイル（Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ）基とは、カルバモイルメタンスルホニルアミノ基等の、カルバモイル基で置換された上記Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基をいう。Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。ハロ（Ｃ１−６アルキル）基とは、任意の上記ハロゲン原子で１〜３置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、任意の上記ハロゲン原子で１〜３置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。ハロ（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、任意の上記ハロゲン原子で１〜３置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。Ｃ２−７アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシカルボニル基をいう。Ｃ２− ７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−６アルケニル）基とは、上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基で置換された上記Ｃ２−６アルケニル基をいう。
Ｃ３−７シクロアルキル基又はＣ３−７シクロアルキル−とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記Ｃ３−７シクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、上記Ｃ３−７シクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、上記Ｃ３−７シクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。ヘテロシクロアルキル基又はヘテロシクロアルキル−とは、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾリジン、ピロリン、イミダゾリン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜２個結合部位以外の環内に含む３〜７員環の脂肪族ヘテロ環基、又はインドリン、イソインドリン、テトラヒドロインドリン、テトラヒドロイソインドリン、ヘキサヒドロインドリン、ヘキサヒドロイソインドリン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜２個結合部位以外の環内に含む５又は６員環と６員環が縮合した脂肪族ヘテロ環基をいう。ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記ヘテロシクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、上記ヘテロシクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、上記ヘテロシクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。
Ｃ６−１０アリール基又はＣ６−１０アリール−とは、フェニル基、ナフチル基等の炭素数６又は１０の芳香族環状炭化水素基をいう。Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記Ｃ６−１０アリール基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、上記Ｃ６−１０アリール基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、上記Ｃ６−１０アリール基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ基とは、ベンゼンスルホニルアミノ基等の、上記Ｃ６−１０アリール基を有するスルホニルアミノ基をいう。Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基とは、上記Ｃ６−１０アリール基で置換された上記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基をいう。ヘテロアリール基又はヘテロアリール−とは、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、チオフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チオジアゾール、テトラゾール、フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個結合部位以外の環内に含む５又は６員環の芳香族ヘテロ環基、又はインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のヘテロ原子を１〜４個結合部位以外の環内に含む５又は６員環と６員環が縮合した芳香族ヘテロ環基をいう。ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記ヘテロアリール基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。ヘテロアリール（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、上記ヘテロアリール基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、上記ヘテロアリール基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。
脂環式アミノ基とは、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、１−イミダゾリジニル基、１−ピペラジニル基、ピラゾリジニル基等の、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を環内に有していてもよい、５又は６員環の脂肪族環状アミノ基をいう。芳香族環状アミノ基とは、１−イミダゾリル基、１−ピロリル基、ピラゾリル基、１−テトラゾリル基等の、結合部位の窒素原子の他に窒素原子を１〜３個環内に有していてもよい５員環の芳香族環状アミノ基をいう。芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記芳香族環状アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、上記芳香族環状アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、上記芳香族環状アミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。
水酸基の保護基とは、メチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、アリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。アミノ基の保護基とは、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基等の一般的に有機合成反応において用いられるアミノ基の保護基をいう。カルボキシ基の保護基とは、メチル基、エチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等の一般的に有機合成反応において用いられるカルボキシ基の保護基をいう。プロドラッグとは、生体内において活性本体である前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体に変換される化合物をいう。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下の方法或いはそれらに準じた方法、又はその他文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。
例えば、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ２が水素原子であり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｑがエチレン基である化合物は、下記工程１〜１６の方法に従い製造することができる。
Figure 2004087727
（式中のＧ１は任意の水酸基が保護されている前記Ｇであり；Ｇ２は任意の水酸基が保護されていてもよい前記Ｇであり；Ｒ６はメチル基またはエチル基であり；Ｘ１はハロゲン原子等の脱離基であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｇおよび環Ａは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程１
前記一般式（ＩＩ）で表されるフェノール誘導体をベンジルクロリド又はベンジルブロミドを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下にＯ−ベンジル化することにより前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程２
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるケトン誘導体と前記一般式（ＩＶ）で表されるアリールアルデヒド誘導体とを、不活性溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下にアルドール反応を行うことにより前記一般式（Ｖ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程３
前記一般式（Ｖ）で表されるフェノール誘導体をブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、クロロ酢酸エチル等の前記一般式（ＶＩ）で表されるハロ酢酸エステルを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下にＯ−アルキル化することにより、前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜５日間である。
工程４
前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元し、二重結合の還元及び脱ベンジル化を行うことにより前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程５
前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に環化した後、必要に応じて、１）当該反応混合物に適宜水を添加して水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理し、２）得られた化合物をキノリン中銅粉末の存在下処理することにより、前記一般式（ＸＩＩ）で表されるベンゾフラン誘導体を製造することができる。環化反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール ２−プロパノール、ｎ−ブタノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程６
前記一般式（ＩＩ）で表されるフェノール誘導体をブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、クロロ酢酸エチル等の前記一般式（ＶＩ）で表されるハロ酢酸エステルを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下にＯ−アルキル化することにより、前記一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜５日間である。
工程７
前記一般式（ＩＸ）で表されるケトン誘導体と前記一般式（ＩＶ）で表されるアリールアルデヒド誘導体とを、不活性溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下にアルドール反応し、同時に加水分解を行うことにより前記一般式（Ｘ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程８
前記一般式（Ｘ）で表される化合物の二重結合を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
また、前記一般式（Ｘ）で表される化合物の二重結合を、不活性溶媒中、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド等のロジウム系触媒の存在下、トリエチルシラン等の試薬を用いて水素添加することにより前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を製造することもできる。用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程９
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、酢酸ナトリウム及び無水酢酸の存在下に環化し、必要に応じて、アルカリ加水分解して環化反応時にアセチル化された水酸基を脱保護することにより、前記一般式（ＸＩＩ）で表されるベンゾフラン誘導体を製造することができる。環化反応に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸などを挙げることができ、反応温度は通常５０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。アルカリ加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを使用することができる。処理温度は通常０℃〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１０
前記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式（ＸＩＩＩ）で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−３０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程１１
前記一般式（ＸＩＩＩ）で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉａ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを使用することができる。処理温度は通常０℃〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１２
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミド等の糖供与体を用いて、含水不活性溶媒中、ベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド、ベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム硫酸水素塩などの相間移動触媒及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に配糖化させることにより前記一般式（ＸＩＶ）で表される配糖体を製造することができる。用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ベンゾトリフルオリド、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１３
前記一般式（ＸＩＶ）で表されるフェノール誘導体をブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、クロロ酢酸エチル等の前記一般式（ＶＩ）で表されるハロ酢酸エステルを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下にＯ−アルキル化することにより、前記一般式（ＸＶ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜５日間である。
工程１４
前記一般式（ＸＶ）で表されるケトン誘導体と前記一般式（ＩＶ）で表されるアリールアルデヒド誘導体とを、不活性溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下にアルドール反応し、同時に加水分解を行うことにより前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程１５
前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物の二重結合を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
また、前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物の二重結合を、不活性溶媒中、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド等のロジウム系触媒の存在下、トリエチルシラン等の試薬を用いて水素添加することにより前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を製造することもできる。用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程１６
前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、酢酸ナトリウム及び無水酢酸の存在下に環化することにより、前記一般式（ＸＩＩＩ）で表されるベンゾフラン誘導体を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸などを挙げることができ、反応温度は通常５０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ１が水酸基であり；Ｒ２が水素原子であり；Ｙが−Ｏ−であり；Ｑがエチレン基である化合物は、下記工程１７〜２５の方法に従い製造することができる。
Figure 2004087727
（式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｇ、Ｇ１、Ｘ１および環Ａは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程１７
前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表されるフェノール誘導体をベンジルクロリド又はベンジルブロミドを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下にＯ−ベンジル化することにより前記一般式（ＸＩＸ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程１８
前記一般式（ＸＩＸ）で表されるケトン誘導体と前記一般式（ＩＶ）で表されるアリールアルデヒド誘導体とを、不活性溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下にアルドール反応を行うことにより前記一般式（ＸＸ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程１９
前記一般式（ＸＸ）で表されるフェノール誘導体をブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、クロロ酢酸エチル等の前記一般式（ＶＩ）で表されるハロ酢酸エステルを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下にＯ−アルキル化することにより、前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜５日間である。
工程２０
前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元し、二重結合の還元及び脱ベンジル化を行うことにより前記一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程２１
前記一般式（ＸＸＩＩ）で表されるフェノール誘導体をベンジルクロリド又はベンジルブロミドを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下にＯ−ベンジル化することにより前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
工程２２
前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に環化した後、必要に応じて、１）当該反応混合物に適宜水を添加して水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理し、２）得られた化合物をキノリン中銅粉末の存在下処理することにより、前記一般式（ＸＸＩＶ）で表されるベンゾフラン誘導体を製造することができる。環化反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程２３
前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式（ＸＸＶ）で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−３０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程２４
前記一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元し、脱ベンジル化を行うことにより前記一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程２５
前記一般式（ＸＸＶＩ）で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを使用することができる。処理温度は通常０℃〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ２が水素原子であり；ＹがＣ１−６アルキル基又はハロ（Ｃ１−６アルキル）基で置換されていてもよい−ＮＨ−であり；Ｑがエチレン基である化合物は、下記工程２６〜３４の方法に従い製造することができる。
Figure 2004087727
（式中のＴは水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はハロ（Ｃ１−６アルキル）基であり；Ｘは臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、Ｇ１および環Ａは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程２６
前記一般式（ＸＸＶＩＩ）で表されるフェノール誘導体をベンジルクロリド又はベンジルブロミドを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下にＯ−ベンジル化することにより前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程２７
前記一般式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物に対して、不活性溶媒中、オキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いてＶｉｌｓｍｅｉｅｒ反応を行い、ホルミル基を導入することにより、前記一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程２８
前記一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物と前記一般式（ＸＸＸ）で表されるホスホニウム塩とを、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの塩基の存在下にＷｉｔｔｉｇ反応を行うことにより、前記一般式（ＸＸＸＩ）で表されるオレフィン化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程２９
前記一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元し、二重結合の還元及び脱ベンジル化を行うことにより前記一般式（ＸＸＸＶ）で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程３０
前記一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を、不活性溶媒中、前記一般式（ＸＸＸＩＩ）で表されるＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いてＧｒｉｇｎａｒｄ反応を行うことにより、前記一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程３１
前記一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、４−ジメチルアミノピリジン等の添加剤の存在下、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体等の還元剤を用いて還元することにより前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜５日間である。
また、前記一般式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等の酸の存在下、トリエチルシラン等の試薬を用いて還元することにより前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を製造することもできる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜５日間である。
工程３２
前記一般式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元し、脱ベンジル化を行うことにより前記一般式（ＸＸＸＶ）で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程３３
前記一般式（ＸＸＸＶ）で表される化合物を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−３０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程３４
前記一般式（ＸＸＸＶＩ）で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｃ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを使用することができる。処理温度は通常０℃〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ２が水素原子であり；Ｙが−Ｓ−であり；Ｑが−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ１− ６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１ −６アルキレン−又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−である化合物は、下記工程３５〜４２の方法に従い製造することができる。
Figure 2004087727
（式中のＱ１が−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｇ、Ｇ１、Ｘ１および環Ａは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程３５
前記一般式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の添加剤の存在下、不活性溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のリチウム化試薬を用いて処理した後、不活性溶媒中、前記一般式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表されるアミド誘導体を付加することにより前記一般式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、両反応共に通常３０分間〜１日間である。
工程３６
前記一般式（ＸＸＸＩＸ）で表されるチオフェノール誘導体をブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸エチル、クロロ酢酸メチル、クロロ酢酸エチル等の前記一般式（ＶＩ）で表されるハロ酢酸エステルを用いて、不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下にＳ−アルキル化することにより、前記一般式（ＸＬ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程３７
前記一般式（ＸＬ）で表される化合物を、不活性溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に環化することにより前記一般式（ＸＬＩ）で表されるベンゾチオフェン誘導体を製造することができる。環化反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程３８
前記一般式（ＸＬＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させることにより、前記一般式（ＸＬＩＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを使用することができる。処理温度は通常室温〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程３９
前記一般式（ＸＬＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、銅粉末等の触媒の存在下に脱炭酸することにより前記一般式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、キノリンなどを挙げることができ、反応温度は通常１００℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程４０
前記一般式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素等の試薬を用いて脱メチル化することにより前記一般式（ＸＬＩＶ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−７８℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程４１
前記一般式（ＸＬＩＶ）で表される化合物を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式（ＸＬＶ）で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−３０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程４２
前記一般式（ＸＬＶ）で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｄ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを使用することができる。処理温度は通常０℃〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ２が水素原子であり；Ｑがエチレン基であり；Ｒ３が−Ｕ−Ｖ１−Ｎ（Ｒ５）−ＲＡ又は−Ｕ−Ｖ１−ＮＨ２（式中のＶ１は水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基又はＣ２−６アルケニレン基であり；Ｒ５、ＲＡ及びＵは前記と同じ意味である）である化合物は、下記工程４３〜５０の方法に従い製造することができる。
Figure 2004087727
（式中のＬ１はメシルオキシ基又はトシルオキシ基であり；Ｍは水酸基に対するシリル保護基であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ、Ｇ、Ｇ１、Ｕ、Ｖ１、Ｙおよび環Ａは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程４３
前記一般式（ＸＬＶＩ）で表される化合物をｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド等のシリル化試薬を用いて、不活性溶媒中、イミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下にＯ−保護化することにより前記一般式（ＸＬＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程４４
前記一般式（ＸＬＶＩＩ）で表される化合物を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式（ＸＬＶＩＩＩ）で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−３０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程４５
前記一般式（ＸＬＶＬＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド等の試薬を用いて脱シリル化することにより前記一般式（ＸＬＩＸ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程４６
前記一般式（ＸＬＩＸ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、メシルクロリド、トシルクロリド等の酸クロリドを用いて脱離基を導入することにより、前記一般式（Ｌ）で表される化合物を製造することができる。導入反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程４７
前記一般式（Ｌ）で表される化合物を不活性溶媒中、アジ化ナトリウム等のアジド化試薬を用いてアジド化することにより、前記一般式（ＬＩ）で表される化合物を製造することができる。アジド化反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程４８
前記一般式（ＬＩ）で表される化合物を不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより前記一般式（ＬＩＩａ）で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸エチル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程４９
前記一般式（ＬＩＩａ）で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｅ）で表される化合物を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程５０
前記一般式（Ｌ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じてヨウ化ナトリウムを添加して、前記一般式（ＬＩＩＩ）で表されるアミン化合物又はその塩と縮合し、必要に応じて工程４９と同様にアルカリ加水分解をすることにより、本発明の前記一般式（Ｉｆ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ２が水素原子であり；Ｑがエチレン基であり；Ｒ３が−Ｕ−Ｖ−ＮＨ−Ｚ１又は−Ｕ−Ｖ−ＮＨＣＯＮ（ＲＣ）ＲＤ（式中のＺ１は−ＣＯＲＢ、−ＳＯ２ＲＢ、−ＣＯＮＨＲＣ又は−Ｃ（＝ＮＲＥ）ＮＨＲＦであり；ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、Ｕ及びＶは前記と同じ意味である）である化合物は、下記工程５１〜５５の方法に従い製造することができる。
Figure 2004087727
（式中のＬ２はピラゾリル基、メチルチオ基、ベンゾトリアゾリル基等の脱離基であり；Ｒ１、Ｒ４、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、Ｇ、Ｇ１、Ｕ、Ｖ、Ｙ、Ｚ１および環Ａは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程５１
以下の方法１乃至４に従い処理することにより、前記一般式（ＬＩＩ）で表される化合物から前記一般式（ＬＩＸ）で表される化合物を製造することができる。
＜方法１＞
前記一般式（ＬＩＩ）で表される化合物を、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の塩基の存在下、前記一般式（ＬＩＶ）又は（ＬＶ）で表される酸クロリドと通常０℃〜還流温度で通常３０分間〜１日間反応を行う。
＜方法２＞
前記一般式（ＬＩＩ）で表される化合物を、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル、トルエン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式（ＬＶＩ）で表されるイソシアネート化合物と通常０℃〜還流温度で通常３０分間〜１日間反応を行う。
＜方法３＞
前記一般式（ＬＩＩ）で表される化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて適宜１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して、前記一般式（ＬＶＩＩ）で表されるカルボン酸化合物と通常０℃〜還流温度で通常１時間〜３日間反応を行う。
＜方法４＞
前記一般式（ＬＩＩ）で表される化合物を、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、トルエン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン等の前記一般式（ＬＶＩＩＩ）で表されるグアニジン化試薬と通常室温〜還流温度で通常１時間〜５日間反応を行う。
工程５２
前記一般式（ＬＩＸ）で表される化合物をアルカリ加水分解させることにより、本発明の前記一般式（Ｉｇ）で表される化合物を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程５３
前記一般式（ＬＩＩ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の塩基の存在下、前記式（ＬＸ）で表される活性エステル化試薬と縮合することにより、前記一般式（ＬＸＩ）で表される活性エステル化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程５４
前記一般式（ＬＸＩ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式（ＬＸＩＩ）で表されるアミン化合物又はその塩と縮合することにより、前記一般式（ＬＸＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
工程５５
前記一般式（ＬＸＩＩＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させることにより、本発明の前記一般式（Ｉｈ）で表される化合物を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ２が水素原子であり；Ｑがエチレン基であり；Ｒ３が−Ｕ−Ｖ−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−ＲＡ（式中のＲ５、ＲＡ、Ｕ及びＶは前記と同じ意味である）である化合物は、下記工程５６〜５８の方法に従い製造することができる。
Figure 2004087727
（式中のＲ１、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ、Ｇ、Ｇ１、Ｕ、Ｖ、Ｙおよび環Ａは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程５６
前記一般式（ＬＸＩＶ）で表される化合物を不活性溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて適宜１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して、前記一般式（ＬＩＩＩ）で表されるアミン誘導体と縮合させることにより、前記一般式（ＬＸＶ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
工程５７
前記一般式（ＬＸＶ）で表される化合物を２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−グルコピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−ガラクトピラノース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−β−Ｄ−ガラクトピラノース等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式（ＬＸＶＩ）で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、アセトニトリル、ニトロメタン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、クロロホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常−３０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程５８
前記一般式（ＬＸＶＩ）で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｉ）で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを使用することができる。処理温度は通常０℃〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常３０分間〜６時間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ２が水素原子であり；Ｑがエチレン基であり；Ｒ３が−ＣＨ＝ＣＨ−Ｖ２−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−ＲＡ又は−ＣＨ２ＣＨ２−Ｖ２−Ｗ１−Ｎ（Ｒ５）−ＲＡ（式中のＶ２は水酸基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基又は単結合であり；Ｗ１は−ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり；Ｒ５及びＲＡは前記と同じ意味である）である化合物は、下記工程５９〜６５の方法に従い製造することができる。
Figure 2004087727
（式中のＬ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基であり；Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ、Ｇ、Ｇ１、Ｖ２、Ｗ１、Ｙおよび環Ａは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）
工程５９
前記一般式（ＬＸＶＩＩ）で表される化合物を前記一般式（ＬＸＶＩＩＩ）で表されるオレフィン誘導体と、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドなどのパラジウム系触媒を用いて、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン配位子の存在下又は非存在下、及びトリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムなどの塩基の存在下にＨｅｃｋ反応を行うことにより、前記一般式（ＬＸＩＸ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、トリエチルアミン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程６０
前記一般式（ＬＸＶＩＩ）で表される化合物を前記一般式（ＬＸＸ）で表されるオレフィン誘導体と、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドなどのパラジウム系触媒を用いて、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン、トリフェニルホスフィン等のホスフィン配位子の存在下又は非存在下、及びトリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、フッ化セシウムなどの塩基の存在下にＨｅｃｋ反応を行うことにより、前記一般式（ＬＸＸＩ）で表されるオレフィン誘導体を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、トリエチルアミン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程６１
前記一般式（ＬＸＸＩ）で表される化合物を不活性溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて適宜１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して、前記一般式（ＬＩＩＩ）で表されるアミン誘導体と縮合させることにより、前記一般式（ＬＸＩＸ）で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜３日間である。
工程６２
前記一般式（ＬＸＩＸ）で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｊ）で表される化合物を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程６３
前記一般式（Ｉｊ）で表される化合物を不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより、本発明の前記一般式（Ｉｋ）で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程６４
前記一般式（ＬＸＩＸ）で表される化合物を不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより、前記一般式（ＬＸＸＩＩ）で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程６５
前記一般式（ＬＸＸＩＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｋ）で表される化合物を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記製造方法において、水酸基、アミノ基及び／又はカルボキシ基を有する化合物においては、必要に応じて、適宜常法に従い任意に保護基を導入した後反応に供することができる。また保護基は後の工程にて適宜常法に従い除去することができる。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体およびそのプロドラッグのうち、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体である、シス（Ｚ）体の化合物及びトランス（Ｅ）体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体およびそのプロドラッグのうち、グルコピラノシルオキシ部分又はガラクトピラノシルオキシ部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、２種類の光学異性体である、Ｒ配置の化合物及びＳ配置の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ｉ）で表される化合物における水酸基及びアミノ基から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２− ７アルコキシカルボニル）基等を挙げることができる。Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２− ７アシル）基とは、前記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された前記Ｃ２−７アシル基をいい、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基とは、前記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基で置換された前記Ｃ２−７アシル基をいい、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基とは、前記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された前記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基をいう。また、プロドラッグを構成する基として、グルコピラノシル基又はガラクトピラノシル基を挙げることができ、例えば、グルコピラノシルオキシ基又はガラクトピラノシルオキシ基の４位又は６位の水酸基に導入するのが好ましく、グルコピラノシルオキシ基の４位又は６位の水酸基に導入するのが更に好ましい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体は、例えば、下記ヒトＳＧＬＴ１又はＳＧＬＴ２活性阻害作用確認試験において、強力なヒトＳＧＬＴ１又はＳＧＬＴ２活性阻害作用を示した。それ故、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体は、小腸において優れたＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、或いは腎臓において優れたＳＧＬＴ２活性阻害作用を発現し、血糖値の上昇を顕著に抑制し、若しくは血糖値を顕著に低下させることができる。それ故、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体、その薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグは、食後高血糖抑制剤、耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤、並びに小腸におけるＳＧＬＴ１活性並びに腎臓におけるＳＧＬＴ２活性に関連する、例えば、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤として極めて有用である。
また、本発明の化合物は、少なくとも１種の下記薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール（Ｄ−ｃｈｉｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌ）、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ ｇｌｙｃａｔｉｏｎ ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ）生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体（例えば、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル（ｂｉｍｏｃｌｏｍｏｌ）、スロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を１種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。
インスリン感受性増強薬としては、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ダルグリタゾンナトリウム、ＧＩ−２６２５７０、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＬＧ−１００６４１、ＮＣ−２１００、Ｔ−１７４、ＤＲＦ−２１８９、ＣＬＸ−０９２１、ＣＳ−０１１、ＧＷ−１９２９、シグリタゾン、エングリタゾンナトリウム、ＮＩＰ−２２１等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体γアゴニスト、ＧＷ−９５７８、ＢＭ−１７０７４４等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αアゴニスト、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＮＮ−６２２、ＣＬＸ−０９４０、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＤＲＦ−４１５８、ＤＲＦ−ＭＤＸ８等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト、ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）等のレチノイドＸ受容体アゴニスト、及びレグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６等のその他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。インスリン感受性増強薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また抹消におけるインスリン刺激伝達機構の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、ＣＫＤ−７１１、エミグリテート、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５等のα−グルコシダーゼ阻害薬、ＡＺＭ−１２７等のα−アミラーゼ阻害薬、国際公開第ＷＯ０２／０９８８９３号パンフレット、国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレット、国際公開第ＷＯ２００４／０１８４９１号パンフレット、国際公開第ＷＯ２００４／０１９９５８号パンフレット等記載のＳＧＬＴ１活性阻害薬等の化合物が挙げられる。糖吸収阻害薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の処置に好ましく、また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコース等の吸収を遅延または阻害することから、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。ビグアナイド薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の処置に好ましく、また肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるインスリン抵抗性改善作用などにより、血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニド等が挙げられ、またＲＯ−２８−１６７５等のグルコキナーゼ活性化薬も含まれる。インスリン分泌促進薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の処置に好ましく、また膵臓β細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ＳＧＬＴ２活性阻害薬としては、Ｔ−１０９５を始め、特開平１０−２３７０８９号公報、特開２００１−２８８１７８号公報、国際公開第ＷＯ０１／１６１４７号パンフレット、国際公開第ＷＯ０１／２７１２８号パンフレット、国際公開第ＷＯ０１／６８６６０号パンフレット、国際公開第ＷＯ０１／７４８３４号パンフレット、国際公開第ＷＯ０１／７４８３５号パンフレット、国際公開第ＷＯ０２／２８８７２号パンフレット、国際公開第ＷＯ０２／３６６０２号パンフレット、国際公開第ＷＯ０２／４４１９２号パンフレット、国際公開第ＷＯ０２／５３５７３号パンフレット、国際公開第ＷＯ０３／０００７１２号パンフレット、国際公開第ＷＯ０３／０２０７３７号パンフレット等記載の化合物等が挙げられる。ＳＧＬＴ２活性阻害薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の処置に好ましく、また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
インスリン又はインスリン類縁体としては、ヒトインスリン、動物由来のインスリン、ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の処置に好ましく、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮＣ−９２−１６８７等が挙げられ、インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３等が挙げられ、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬としては、ＵＣＬ−１３９７等が挙げられ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＴＳＬ−２２５、Ｐ−３２／９８等が挙げられ、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬としては、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６等が挙げられ、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６等が挙げられ、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、Ｒ−１３２９１７等が挙げられ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、ＡＺＤ−７５４５等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、ＦＲ−２２５６５９等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１類縁体としては、エキセンジン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＣＪＣ−１１３１等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１アゴニストとしては、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２が挙げられ、アミリン、アミリン類縁体またはアミリンアゴニストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。これらの薬剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬及びグルカゴン様ペプチド−１は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の処置に好ましく、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）、リサレスタット（ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）、ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、メトソルビニール、ＡＬ−１５６７、イミレスタット（ｉｍｉｒｅｓｔａｔ）、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ゾポルレスタット、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（ｌｉｎｄｏｌｒｅｓｔａｔ）が挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、ＬＹ−３３３５３１、ミドスタウリン等が挙げられる。プロテインキナーゼＣ阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により認められるプロテインキナーゼＣ活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼピン等が挙げられ、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、デクスリポタム（ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、メシル酸チリラザド等が挙げられ、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられ、カルニチン誘導体としては、カルニチン、塩酸レバセカルニン、塩化レボカルニチン、レボカルニチン、ＳＴ−２６１等が挙げられる。これらの薬剤、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド及びＹ−１２８は、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
止瀉薬または瀉下薬としては、ポリカルボフィルカルシウム、タンニン酸アルブミン、次硝酸ビスマス等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病等に伴う下痢、便秘等の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬としては、セリバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、コレストロン（ｃｏｌｅｓｔｏｌｏｎｅ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、アシテメート、メバスタチン、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン、カルバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）等が挙げられる。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、またヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
フィブラート系化合物としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７等が挙げられる。フィブラート系化合物は、特には高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、高脂質血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
β３−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６、ＹＭ１７８等が挙げられる。β３−アドレナリン受容体アゴニストは、特には肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、また脂肪におけるβ３−アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬としては、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、エルダシミブ（ｅｌｄａｃｉｍｉｂｅ）、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、レシミビデ（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）等が挙げられる。アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、またアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム、ＫＢ−２６１１等が挙げられ、コレステロール吸収阻害薬としては、エゼチミブ、ＳＣＨ−４８４６１等が挙げられ、リパーゼ阻害薬としては、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＺＭ−１３１、ＲＥＤ−１０３００４等が挙げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル等が挙げられ、スクアレン合成酵素阻害薬としては、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６、ＴＡＫ−４７５等が挙げられ、ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロール、アシピモクス、ニコランジル等が挙げられ、胆汁酸吸着薬としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９等が挙げられ、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３等が挙げられ、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９４１４等が挙げられる。これらの薬剤、プロブコール、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、モノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト（特に５ＨＴ２Ｃ−アゴニスト）、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α１−アドレナリン受容体アゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特にＭＣ３−Ｒアゴニスト、ＭＣ４−Ｒアゴニスト）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニズト、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン―コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬、オレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害薬としては、マジンドール等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンアゴニストとしては、イノトリプタン、（＋）ノルフェンフルラミン等が挙げられ、ノルアドレナリン再吸収阻害薬としては、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９等が挙げられ、ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム、ＹＭ−９９２等が挙げられ、β２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、メタアンフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等が挙げられ、ドーパミンアゴニストとしては、ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンが挙げられ、カンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、リモナバント等が挙げられ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニストとしてはＧＴ−２３９４等が挙げられ、レプチン、レプチン類縁体またはレプチン受容体アゴニストとしては、ＬＹ−３５５１０１等が挙げられ、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）としては、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、Ａ−７１３７８等が挙げられ、ニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４等が挙げられる。食欲抑制薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風の処置に好ましく、また中枢の食欲調節系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害することによって食欲を抑制し、摂取エネルギーを減少させることから、肥満症の処置に更に好ましい。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、塩酸ベナゼプリル、セロナプリル一水和物、シラザプリル、フォシノプリルナトリウム、ペリンドプリルエルブミン、モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプリル、塩酸スピラプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、レンチアプリル等が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラート、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サムパトリラート、ＧＷ−６６０５１１Ｘ、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル等が挙げられる。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１等が挙げられる。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、シタクセンタンナトリウム（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタンナトリウム（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましく、高血圧の処置に更に好ましい。
利尿薬としては、クロルタリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、インダパミド、トリパミド、メフルシド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、塩酸シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセトゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、塩酸コニバプタンが挙げられる。利尿薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に好ましく、また尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、アラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、プラニジピン、塩酸レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、塩酸バタニジピン、レミルジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸ベラパミール、Ｓ−ベラパミール、塩酸ファスジル、塩酸ベプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬としては、インダパミド、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、カドララジン、ブドララジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸アモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、塩酸セリプロロール、ネビボロール、塩酸ベタキソロール、ピンドロール、塩酸タータトロール、塩酸ベバントロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、フマル酸ビソプロロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミン等が挙げられ、中枢性降圧薬としては、レセルピン等が挙げられ、α２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、塩酸クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、モクソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、塩酸タリペキソール等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストナトリウム、アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、特にはアテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、アロプリノール、オキシプリノール等が挙げられ、尿酸排泄促進薬としては、ベンズブロマロン、プロベネシド等が挙げられ、尿アルカリ化薬としては、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高尿酸血症、痛風の処置に好ましい。
例えば、本発明の化合物と組合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体およびアミリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬およびインスリン又はインスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。同様に、糖尿病性合併症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、糖吸収阻害薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、座剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。また、本発明の医薬組成物には、消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤（例えば、国際公開第ＷＯ９９／１００１０号パンフレット、国際公開第ＷＯ９９／２６６０６号パンフレット、特開２００１−２５６７号公報）も含まれる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、他の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、他の薬剤と組合わせて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
（参考例１）
２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシアセトフェノン
２’，６’−ジヒドロキシアセトフェノン（４ｇ）および炭酸カリウム（３．８２ｇ）のアセトン（４０ｍＬ）混合物にベンジルブロミド（３．１３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水およびｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（３．６７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．６２（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５（６Ｈ，ｍ），１３．２２（１Ｈ，ｓ）
（参考例２）
２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシ−４−メチルカルコン
２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシアセトフェノン（０．５ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）−水（３ｍＬ）懸濁液に水酸化カリウム（１．３９ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応混合物にｐ−トルアルデヒド（０．３７ｍＬ）を加え、室温で４５時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１２．５ｍＬ）を加えて酸性とし、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（０．６９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．３５（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．０−７．１（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），１３．５３（１Ｈ，ｓ）
（参考例３）
２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシカルコン
ｐ−トルアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いて、参考例２と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
５．１３（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），１３．４８（１Ｈ，ｓ）
（参考例４）
２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシ−２−メチルカルコン
ｐ−トルアルデヒドの代わりにｏ−トルアルデヒドを用いて、参考例２と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．４２（３Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．８Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ），６．８５−７．０（２Ｈ，ｍ），７．１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５（２Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），１３．４（１Ｈ，ｓ）
（参考例５）
２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシ−３−メチルカルコン
ｐ−トルアルデヒドの代わりにｍ−トルアルデヒドを用いて、参考例２と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．２７（３Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．０Ｈｚ），６．９−７．０（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．２（３Ｈ，ｍ），７．３−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．５（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），１３．４（１Ｈ，ｓ）
（参考例６）
６’−ヒドロキシ−２’−メトキシカルボニルメトキシ−４−メチルジヒドロカルコン
２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシ−４−メチルカルコン（０．６９ｇ）のアセトン（１０ｍＬ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．４１ｇ）およびブロモ酢酸メチル（０．２１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（０．２９ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮することにより標記化合物（０．５８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．３２（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１３．１８（１Ｈ，ｓ）
（参考例７）
６’−ヒドロキシ−２’−（メトキシカルボニルメトキシ）ジヒドロカルコン
２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシ−４−メチルカルコンの代わりに２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシカルコンを用いて、参考例６と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．２−６．２５（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．１５−７．３５（６Ｈ，ｍ），１３．１８（１Ｈ，ｓ）
（参考例８）
６’−ヒドロキシ−２’−メトキシカルボニルメトキシ−２−メチルジヒドロカルコン
２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシ−４−メチルカルコンの代わりに２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシ−２−メチルカルコンを用いて、参考例６と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．３５（３Ｈ，ｓ），３．０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１３．２１（１Ｈ，ｓ）
（参考例９）
６’−ヒドロキシ−２’−メトキシカルボニルメトキシ−３−メチルジヒドロカルコン
２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシ−４−メチルカルコンの代わりに２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシ−３−メチルカルコンを用いて、参考例６と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．３３（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９５−７．１（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１３．１９（１Ｈ，ｓ）
（参考例１０）
４−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフラン
６’−ヒドロキシ−２’−メトキシカルボニルメトキシ−４−メチルジヒドロカルコン（０．５８ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液 ０．６８ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより標記化合物（０．１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．３２（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１（４Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．８Ｈｚ），７．０−７．１５（６Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ）
（参考例１１）
４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン
６’−ヒドロキシ−２’−メトキシカルボニルメトキシ−４−メチルジヒドロカルコンの代わりに６’−ヒドロキシ−２’−（メトキシカルボニルメトキシ）ジヒドロカルコンを用いて、参考例１０と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０−３．１５（４Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．１Ｈｚ），７．０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３５（６Ｈ，ｍ）
（参考例１２）
４−ヒドロキシ−３−〔２−（２−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフラン
６’−ヒドロキシ−２’−メトキシカルボニルメトキシ−４−メチルジヒドロカルコンの代わりに６’−ヒドロキシ−２’−メトキシカルボニルメトキシ−２−メチルジヒドロカルコンを用いて、参考例１０と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．３４（３Ｈ，ｓ），３．０−３．１（４Ｈ，ｍ），５．０（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．９Ｈｚ），７．０−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ）
（参考例１３）
４−ヒドロキシ−３−〔２−（３−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフラン
６’−ヒドロキシ−２’−メトキシカルボニルメトキシ−４−メチルジヒドロカルコンの代わりに６’−ヒドロキシ−２’−メトキシカルボニルメトキシ−３−メチルジヒドロカルコンを用いて、参考例１０と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．３３（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．９Ｈｚ），６．９５−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフラン
４−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフラン（０．１３ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（０．２７ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．０６９ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜３／２）で精製することにより４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル―β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフラン（０．２５ｇ）を得た。これをメタノール（４ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液 ０．０８２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製することにより標記化合物（０．１４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５．６Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン
４−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフランの代わりに４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾフランを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．９−３．１５（３Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５−７．３（８Ｈ，ｍ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（２−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフラン
４−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフランの代わりに４−ヒドロキシ−３−〔２−（２−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフランを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．２７（３Ｈ，ｓ），２．９−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６（３Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，５．９Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（３−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフラン
４−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフランの代わりに４−ヒドロキシ−３−〔２−（３−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフランを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５．６Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９−７．１５（６Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−３−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン
４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン（０．１１ｇ）および１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノース（０．３７ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．１２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜３／２）で精製することにより、４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ）−３−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン（０．１３ｇ）を得た。これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液０．０４３ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製することにより標記化合物（２４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．９５−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ），３．７−３．８５（３Ｈ，ｍ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５−７．３（８Ｈ，ｍ）
（参考例１４）
４’，６’−ジヒドロキシ−２’−（メトキシカルボニルメトキシ）ジヒドロカルコン
２’，４’，６’−トリヒドロキシアセトフェノン一水和物（５ｇ）および炭酸カリウム（７．４２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）混合物に、氷冷下ベンジルブロミド（６．３９ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）で精製して２’，４’−ジベンジルオキシ−６’−ヒドロキシアセトフェノン（５．７１ｇ）を得た。これをエタノール（４５ｍＬ）−水（１５ｍＬ）に懸濁し、水酸化カリウム（１１．０ｇ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、ベンズアルデヒド（２．５１ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物に濃塩酸を加え酸性とすることにより析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して２’，４’−ジベンジルオキシ−６’−ヒドロキシカルコン（４．８５ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）−アセトン（１２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．３ｇ）およびブロモ酢酸メチル（１．１ｍＬ）を加え、室温で８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（０．５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製することにより標記化合物（２．２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５（２Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ），１３．８９（１Ｈ，ｓ）
（参考例１５）
４’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシ−２’−（メトキシカルボニルメトキシ）ジヒドロカルコン
４’，６’−ジヒドロキシ−２’−（メトキシカルボニルメトキシ）ジヒドロカルコン（０．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２６ｇ）およびベンジルブロミド（０．２２ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（０．５３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６５（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１５−７．４５（１０Ｈ，ｍ），１３．９８（１Ｈ，ｓ）
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン
４’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシ−２’−（メトキシカルボニルメトキシ）ジヒドロカルコン（０．５３ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液 ０．７２ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）で精製して６−ベンジルオキシ−４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン（９８ｍｇ）を得た。これを塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（０．４２ｇ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．１１ｍＬ）を順次加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２）で精製することにより４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６−ベンジルオキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン（０．１９ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（２１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１．５時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２〜１／１）で精製することにより標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．９３（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０６１（３Ｈ，ｓ），２．０６２（３Ｈ，ｓ），２．８−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，５．５Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｓ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．４（３Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．０（１Ｈ，ｓ），７．１−７．３（５Ｈ，ｍ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン（４５ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液０．０１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜５／１）で精製することにより標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．９−３．２（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．６（４Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．７Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３（４Ｈ，ｍ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６−メトキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾフラン（２５ｍｇ）および炭酸カリウム（１８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）混合物にヨウ化メチル（０．００７ｍＬ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液０．００８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製することにより標記化合物（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．８５−３．２（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．０Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．０５−７．３５（６Ｈ，ｍ）
（参考例１６）
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ）およびピリジン（１．８２ｍＬ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）混合物に氷冷下３−フェニルプロピオニルクロリド（１．５２ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（１．８９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ）
（参考例１７）
２’−メルカプト−６’−メトキシジヒドロカルコン
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（４．３１ｍＬ）のシクロヘキサン（５０ｍＬ）溶液に氷冷下ｎ−ブチルリチウム（２．４６ｍｏｌ／Ｌｎ−ヘキサン溶液１２．２ｍＬ）および３−メトキシチオフェノール（２ｇ）を順次加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌後、氷冷下Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−フェニルプロピオンアミド（２．７６ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）で精製することにより標記化合物（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５−７．３５（６Ｈ，ｍ）
（参考例１８）
４−メトキシ−２−メトキシカルボニル−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
２’−メルカプト−６’−メトキシジヒドロカルコン（１．２ｇ）およびトリエチルアミン（０．９２ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にブロモ酢酸メチル（０．４６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液１．７ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物より析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（１．０９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．９−３．０（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０（３Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）
（参考例１９）
２−カルボキシ−４−メトキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
４−メトキシ−２−メトキシカルボニル−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（１．０９ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）−メタノール（２１ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２１ｍＬ）を加え、３．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１１ｍＬ）を加えることにより析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１５−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
（参考例２０）
４−メトキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
２−カルボキシ−４−メトキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（１ｇ）および触媒量の銅粉末のキノリン（１５ｍＬ）懸濁液を２００℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製することにより標記化合物（０．７７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
（参考例２１）
４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
４−メトキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（０．７７ｇ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に、−７８℃で三臭化ホウ素（０．５４ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより標記化合物（０．６６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．３−３．４（２Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．１−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（８０ｍｇ）、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（０．１７ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．０４４ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２）で精製することにより標記化合物（７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．９７（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．３−５．４（２Ｈ，ｍ），５．４−５．４５（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１−７．３（６Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（２−フェニルエチル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（７５ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液０．０２５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製することにより標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．９−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．３（７Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
（参考例２２）
４−ベンジルオキシ−３−〔（Ｅ）−２−フェニルビニル〕インドール
水素化ナトリウム（６０％ ４８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）懸濁液にベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（０．４７ｇ）を加え、６５℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、４−ベンジルオキシ−３−ホルミルインドール（０．２５ｇ）を加え、８５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出物を水（２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより標記化合物（０．３２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
５．２３（２Ｈ，ｓ），６．６５−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），６．９５−７．６５（１３Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）
（参考例２３）
４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）インドール
４−ベンジルオキシ−３−〔（Ｅ）−２−フェニルビニル〕インドール（０．１ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素粉末（２５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより標記化合物（７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．９５−３．１（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（２Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３５−６．４５（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１−７．３５（５Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（２−フェニルエチル）インドール
４−ヒドロキシ−３−（２−フェニルエチル）インドール（７０ｍｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（０．２２ｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．０８１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（２−フェニルエチル）インドールを得た。これをテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−メタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液０．０２４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）で精製することにより標記化合物（２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．９−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．８（６Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．８（２Ｈ，ｍ），６．９−７．３（７Ｈ，ｍ）
（参考例２４）
２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシアセトフェノン
２’，６’−ジヒドロキシアセトフェノン（１ｇ）、炭酸カリウム（４．５４ｇ）およびベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド（０．４１ｇ）のクロロホルム（１３ｍＬ）混合物に水（０．５ｍＬ）およびアセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（２．７ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールで扱い、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（１．３８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．０−２．１（１２Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，５．２Ｈｚ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．４（３Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１２．９６（１Ｈ，ｓ）
（参考例２５）
２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−（メトキシカルボニルメトキシ）アセトフェノン
２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシアセトフェノン（０．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．２６ｇ）およびブロモ酢酸メチル（０．１３ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（０．６２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），５．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．１−５．２（１Ｈ，ｍ），５．２−５．３（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル〕ベンゾフラン
２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−（メトキシカルボニルメトキシ）アセトフェノン（０．２ｇ）および３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（８４ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）混合物に水（１ｍＬ）および水酸化カリウム（０．２４ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１０％パラジウム炭素粉末（０．１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１０時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸（２．２ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（０．３９ｇ）および無水酢酸（０．３９ｍＬ）を加え、１１５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２）で精製することにより３−〔２−（３−アセトキシフェニル）エチル〕−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン（４８ｍｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液０．０１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（０．００９ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（２７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．８５−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（２−ヒドロキシフェニル）エチル〕ベンゾフラン
３−ベンジルオキシベンズアルデヒドの代わりに２−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１２と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．９５−３．２（４Ｈ，ｍ），３．４−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，５．４Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１．９Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６５−６．８（２Ｈ，ｍ），６．９−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル〕ベンゾフラン
３−ベンジルオキシベンズアルデヒドの代わりに４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いて、実施例１２と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．８−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５．７Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．６５−６．７（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０−７．１（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ）
（参考例２６）
６’−ヒドロキシ−２’−（メトキシカルボニルメトキシ）アセトフェノン
２’，６’−ジヒドロキシアセトフェノン（６ｇ）および炭酸カリウム（５．７２ｇ）のアセトン（２０ｍＬ）混合物にブロモ酢酸メチル（３．７３ｍＬ）を加え、室温で五日間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（７．８９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１３．２２（１Ｈ，ｓ）
（参考例２７）
２’−カルボキシメトキシ−６’−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ジヒドロカルコン
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１ｇ）、ベンジル３−ブロモプロピルエーテル（１．５２ｍＬ）、炭酸セシウム（３．２ｇ）および触媒量のヨウ化ナトリウムのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール（１６ｍＬ）に溶解し、６’−ヒドロキシ−２’−（メトキシカルボニルメトキシ）アセトフェノン（１．７１ｇ）、水（４ｍＬ）および水酸化カリウム（５．１３ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１０％パラジウム炭素粉末（０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（１２ｍＬ）−酢酸エチル（６ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（０．５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（２．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．７５−１．９（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１１．１（１Ｈ，ｓ），１２．８５−１３．３（１Ｈ，ｂｒ）
（参考例２８）
２’−カルボキシメトキシ−６’−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ジヒドロカルコン
６’−ヒドロキシ−２’−（メトキシカルボニルメトキシ）アセトフェノン（１ｇ）および３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（０．７４ｇ）のエタノール（１２ｍＬ）懸濁液に水（３ｍＬ）および水酸化カリウム（３ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１０％パラジウム炭素粉末（０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で８時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジエチルエーテルで扱い析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（１．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７−６．８５（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１１．０６（１Ｈ，ｓ），１３．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）
（参考例２９）
２’−カルボキシメトキシ−６’−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ジヒドロカルコン
３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒドの代わりに４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒドを用いて、参考例２８と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４−６．５５（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），１１．１（１Ｈ，ｓ），１３．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）
（参考例３０）
４−ヒドロキシ−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン
２’−カルボキシメトキシ−６’−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ジヒドロカルコン（２．８ｇ）の酢酸（３９．４ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（１７．８ｇ）および無水酢酸（１７．９ｍＬ）を加え、１１５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水（二回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製することにより標記化合物（０．４５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．０（４Ｈ，ｍ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）
（参考例３１）
４−ヒドロキシ−３−｛２−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン
２’−カルボキシメトキシ−６’−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ジヒドロカルコンの代わりに２’−カルボキシメトキシ−６’−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ジヒドロカルコンを用いて、参考例３０と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０−４．１（２Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），６．７−６．９（３Ｈ，ｍ），７．０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ）
（参考例３２）
４−ヒドロキシ−３−｛２−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン
２’−カルボキシメトキシ−６’−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ジヒドロカルコンの代わりに２’−カルボキシメトキシ−６’−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ジヒドロカルコンを用いて、参考例３０と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．８５−３．０（４Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン
４−ヒドロキシ−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン（０．４５ｇ）およびイミダゾール（０．１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（０．４ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水（２回）および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレン（８ｍＬ）に溶解し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（０．４２ｇ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．１１ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜３／２）で精製することにより４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（２−｛４−〔３−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロポキシ〕フェニル｝エチル）ベンゾフラン（０．６ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液１．９ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜１／２）で精製することにより標記化合物（０．２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．０−２．１（１１Ｈ，ｍ），２．８５−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．８−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．３−５．４（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（３Ｈ，ｍ），７．０−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．２（２Ｈ，ｍ）
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン
４−ヒドロキシ−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランの代わりに４−ヒドロキシ−３−｛２−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランを用いて、実施例１５と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．９５−２．１（１２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．８５−４．０（３Ｈ，ｍ），４．０−４．２５（３Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），５．２−５．３（１Ｈ，ｍ），５．３−５．４５（３Ｈ，ｍ），６．７−６．８５（４Ｈ，ｍ），７．１５−７．３（４Ｈ，ｍ）
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン
４−ヒドロキシ−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランの代わりに４−ヒドロキシ−３−｛２−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランを用いて、実施例１５と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．９７（３Ｈ，ｓ），２．０２５（３Ｈ，ｓ），２．０３２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．１（４Ｈ，ｍ），３．８５−４．０（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．１（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．３−５．４（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．８（１Ｈ，ｍ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン（２０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液０．００６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２．３Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランの代わりに４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランを用いて、実施例１８と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．８５−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．７Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランの代わりに４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランを用いて、実施例１８と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（２−｛４−〔３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロポキシ〕フェニル｝エチル）ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン（０．２３ｇ）およびトリエチルアミン（０．１ｍＬ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド（０．０４２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（２−｛４−〔３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ〕フェニル｝エチル）ベンゾフラン（０．２５ｇ）を得た。得られた４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（２−｛４−〔３−（メタンスルホニルオキシ）プロポキシ〕フェニル｝エチル）ベンゾフラン（３０ｍｇ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）−エタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、２−アミノエタノール（０．０２５ｍＬ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、６０℃で三日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液０．０４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（１５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８５−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−｛３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン
２−アミノエタノールの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用いて、実施例２１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．３−２．８（１２Ｈ，ｍ），２．８５−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−｛３−〔２−ヒドロキシ−１，１−ジ（メチル）エチルアミノ〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン
２−アミノエタノールの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを用いて、実施例２１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０５（６Ｈ，ｓ），１．８５−２．０（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８５−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．６Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−｛３−〔２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチルアミノ〕プロポキシ｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン
２−アミノエタノールの代わりにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用いて、実施例２１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．８５−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８５−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．６５（１０Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，５．７Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（２−｛４−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランの代わりに４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランを用いて、実施例２１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８５−３．１（５Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（２−｛４−〔２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）エトキシ〕フェニル｝エチル）ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランの代わりに４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランを用い、２−アミノエタノールの代わりに３−アミノ−１−プロパノールを用いて実施例２１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８５−３．１（５Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．７（３Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−｛２−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ〕エトキシ｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランの代わりに４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランを用い、２−アミノエタノールの代わりに２−アミノ−１，３−プロパンジオールを用いて実施例２１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．１（５Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．７（８Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，５．７Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２．１Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−｛２−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−（メチル）エチルアミノ〕エトキシ｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランの代わりに４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランを用い、２−アミノエタノールの代わりに２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールを用いて実施例２１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０２（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．１（５Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．６５（８Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−｛２−〔２−ヒドロキシ−１，１−ジ（メチル）エチルアミノ〕エトキシ｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランの代わりに４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランを用い、２−アミノエタノールの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを用いて実施例２１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０８（６Ｈ，ｓ），２．８５−３．１（５Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（３−｛２−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチルアミノ〕エトキシ｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランの代わりに４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランを用い、２−アミノエタノールの代わりに２−アミノ−１，３−プロパンジオールを用いて実施例２１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．８５−３．１（５Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４−３．７（８Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５．７Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ），４．０−４．１５（２Ｈ，ｍ），５．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７−６．９（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（３−｛２−〔２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−（メチル）エチルアミノ〕エトキシ｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランの代わりに４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランを用い、２−アミノエタノールの代わりに２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオールを用いて実施例２１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０３（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．１（５Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（７Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．９５−４．１（２Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６５−６．９（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（３−｛２−〔２−ヒドロキシ−１，１−ジ（メチル）エチルアミノ〕エトキシ｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランの代わりに４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル〕エチル｝ベンゾフランを用い、２−アミノエタノールの代わりに２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールを用いて実施例２１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０８（６Ｈ，ｓ），２．８５−３．２５（６Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，５．７Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２．２Ｈｚ），３．９５−４．１（２Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６５−６．９（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ）
（参考例３３）
３−｛２−〔４−（２−カルボキシエチル）フェニル〕エチル｝−４−ヒドロキシベンゾフラン
６’−ヒドロキシ−２’−（メトキシカルボニルメトキシ）アセトフェノン（１ｇ）および４−ホルミルケイヒ酸（０．７９ｇ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に水（２ｍＬ）および水酸化カリウム（３ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１０％パラジウム炭素粉末（０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより４−（２−カルボキシエチル）−２’−（カルボキシメトキシ）−６’−ヒドロキシジヒドロカルコン（１．５５ｇ）を得た。これを酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（８．６ｇ）および無水酢酸（８．６ｍＬ）を加え、１１５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で二回洗浄後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を分離した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより標記化合物（０．２９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．０（４Ｈ，ｍ），６．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１−７．２（４Ｈ，ｍ），７．５（１Ｈ，ｓ），９．９（１Ｈ，ｓ），１２．０８（１Ｈ，ｓ）
３−〔２−（４−｛２−〔１−カルバモイル−１−（メチル）エチルカルバモイル〕エチル｝フェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
３−｛２−〔４−（２−カルボキシエチル）フェニル〕エチル｝−４−ヒドロキシベンゾフラン（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に２−アミノ−２−メチルプロピオンアミド（３３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４７ｍＬ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９３ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（０．１２ｇ）を加えた後、氷冷下三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．０３２ｍＬ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製して４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−｛２−〔１−カルバモイル−１−（メチル）エチルカルバモイル〕エチル｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン（５７ｍｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液 ０．０１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．３６（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ）
（参考例３４）
３−〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン
６’−ヒドロキシ−２’−（メトキシカルボニルメトキシ）アセトフェノン（２．２４ｇ）および４−アセチルアミノベンズアルデヒド（２．４５ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）混合物に水（１０ｍＬ）および水酸化カリウム（６．７３ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７０ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより４−アセチルアミノ−２’−（カルボキシメトキシ）−６’−ヒドロキシカルコン（３．３５ｇ）を得た。得られた４−アセチルアミノ−２’−（カルボキシメトキシ）−６’−ヒドロキシカルコン（３．３ｇ）および１０％パラジウム炭素粉末（１ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）混合物を水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸（１３．２ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（４．７７ｇ）および無水酢酸（４．８ｍＬ）を加え、１１５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）および酢酸エチルを加え１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレン−メタノールで扱い析出した結晶を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（０．８６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．１（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（４Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈｚ），７．０−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）
３−〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
３−〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン（３０ｍｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（６４ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）混合物に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．０１３ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／３〜１／２）で精製して３−〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル〕−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン（３８ｍｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液０．０２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝６／１）で精製することにより標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．１（３Ｈ，ｓ），２．９−３．６（８Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．３Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５−７．２（３Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）
（参考例３５）
３−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン
３−〔２−（４−アセチルアミノフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン（１．２ｇ）のｎ−プロパノール（４ｍＬ）−５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８ｍＬ）混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２１ｍＬ）を加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで扱い、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（０．５１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．８５−３．０（４Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈｚ），６．６５−６．７（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．７Ｈｚ），６．９５−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル〕ベンゾフラン
３−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン（０．３ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（０．６５ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）混合物に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．２３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２〜１／５）で精製して３−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン（０．３６ｇ）を得た。得られた３−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン（５０ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液にピリジン（０．０１７ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０１３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＶＡＲＩＡＮ社製ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ−ＳＣＸ（溶出溶媒：メタノール）で精製することにより４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−メタンスルホニルアミノフェニル）エチル〕ベンゾフラン（４０ｍｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液 ０．０２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８／１）で精製することにより標記化合物（１９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．９１（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４−３．６（４Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，５．７Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ）
３−〔２−（４−ホルミルアミノフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
メタンスルホニルクロリドの代わりに酢酸ぎ酸無水物を用いて、実施例３５と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．９−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５．６Ｈｚ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０−７．５（７Ｈ，ｍ），８．２２（０．７５Ｈ，ｓ），８．６３（０．２５Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−ウレイドフェニル）エチル〕ベンゾフラン
３−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン（０．３ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（０．６５ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）混合物に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．２３ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２〜１／５）で精製して３−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン（０．３６ｇ）を得た。得られた３−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にトリメチルシリルイソシアナート（０．０１４ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水（０．３ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をＶＡＲＩＡＮ社製ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ−ＳＣＸ（溶出溶媒：メタノール）で精製することにより４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−ウレイドフェニル）エチル〕ベンゾフラン（２０ｍｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液０．０２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝５／１）で精製することにより標記化合物（４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．９−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．７Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５−７．３（７Ｈ，ｍ）
（参考例３６）
３−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン
６’−ヒドロキシ−２’−（メトキシカルボニルメトキシ）アセトフェノン（２．２４ｇ）および４−ブロモベンズアルデヒド（２．７８ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）混合物に水（１０ｍＬ）および水酸化カリウム（６．７３ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７０ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより４−ブロモ−２’−（カルボキシメトキシ）−６’−ヒドロキシカルコン（３．７７ｇ）を得た。得られた４−ブロモ−２’−（カルボキシメトキシ）−６’−ヒドロキシカルコン（３．７ｇ）のベンゼン（１５０ｍＬ）懸濁液にトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（１．８２ｇ）およびトリエチルシラン（６．２ｍＬ）を加え、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液およびジエチルエーテルを加え、水層を分離した。水層をジエチルエーテルで洗浄後、濃塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサン−酢酸エチルで扱い、析出した結晶を濾取し、ｎ−ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより４−ブロモ−２’−（カルボキシメトキシ）−６’−ヒドロキシジヒドロカルコン（１．１ｇ）を得た。これを酢酸（４．１５ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（１．５ｇ）および無水酢酸（１．５ｍＬ）を加え、１１５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）して標記化合物（０．８５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．９５−３．１（４Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．１Ｈｚ），７．０５−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）
（参考例３７）
３−（２−｛４−〔１−アミノ−１−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）メチル〕フェニル｝エチル）−４−ヒドロキシベンゾフラン
３−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン（０．５ｇ）、シアン化ナトリウム（０．２３ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（９１ｍｇ）およびヨウ化第一銅（３０ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）懸濁液を三日間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して３−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン（０．１４ｇ）を得た。ヘキサメチルジシラザン（０．３５ｍＬ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液に、氷冷下ｎ−ブチルリチウム（２．４６ｍｏｌ／Ｌｎ−ヘキサン溶液０．７ｍＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応混合物に３−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン（０．１３ｇ）のジエチルエーテル（３ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチレン／メタノール＝５／１混合溶媒で３回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより３−〔２−（４−カルバミミドイルフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン（０．１１ｇ）を得た。これを１，４−ジオキサン（５ｍＬ）−１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）に溶解し、クロロぎ酸ベンジル（０．１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０−３．０５（４Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．８Ｈｚ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２−７．５（８Ｈ，ｍ），７．７５−７．８（２Ｈ，ｍ）
３−〔２−（４−カルバミミドイルフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
３−（２−｛４−〔１−アミノ−１−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）メチル〕フェニル｝エチル）−４−ヒドロキシベンゾフラン（３０ｍｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（４３ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）混合物に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．００９ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜２／３）で精製して４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（２−｛４−〔１−アミノ−１−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）メチル〕フェニル｝エチル）ベンゾフラン（４２ｍｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液 ０．０２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して３−（２−｛４−〔１−アミノ−１−（ベンジルオキシカルボニルイミノ）メチル〕フェニル｝エチル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン（２０ｍｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
３．０５−３．６（８Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１．９Ｈｚ），５．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
参考例３８
３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン
２’−ベンジルオキシ−６’−ヒドロキシアセトフェノン（２．４２ｇ）およびテレフタルアルデヒド酸メチル（２．４６ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）混合物に水（１５ｍＬ）および水酸化カリウム（６．７３ｇ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７０ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより２’−ベンジルオキシ−４−カルボキシ−６’−ヒドロキシカルコン（３．５５ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．８８ｇ）およびブロモ酢酸メチル（１．９５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（２０ｍＬ）−酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で７時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサンで扱い析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して６’−ヒドロキシ−２’−（メトキシカルボニルメトキシ）−４−（メトキシカルボニルメトキシカルボニル）ジヒドロカルコン（２．５６ｇ）を得た。これをメタノール（１７ｍＬ）に懸濁し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液３．３５ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（２５ｍＬ）および２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して２−カルボキシ−３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン（１．４５ｇ）を得た。これをキノリン（１２ｍＬ）に懸濁し、触媒量の銅粉末を加え、２００℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液より有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製することにより標記化合物（８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
３．０−３．１５（４Ｈ，ｍ），６．５５−６．６（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９（１Ｈ，ｍ），７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．９−７．９５（２Ｈ，ｍ）
（参考例３９）
３−〔２−（４−カルバモイルフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン
３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン（８０ｍｇ）、炭酸水素アンモニウム（９０ｍｇ）およびピリジン（０．０９１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）混合物にジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２５ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液０．１ｍＬ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５２ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝３０／１）およびＶＡＲＩＡＮ社製ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ−ＳＡＸ（溶出溶媒：メタノール）で順次精製することにより標記化合物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
３．０−３．１５（４Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，０．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．６Ｈｚ），７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８（２Ｈ，ｍ）
３−〔２−（４−カルバモイルフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
３−〔２−（４−カルバモイルフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン（５０ｍｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（９６ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）混合物に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．０２２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製して４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−カルバモイルフェニル）エチル〕ベンゾフラン（８０ｍｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液０．０２ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンで扱い、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
３．０−３．６（８Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．３−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．８（２Ｈ，ｍ）
（参考例４０）
６’−ヒドロキシ−２’−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アセトフェノン
２’，６’−ジヒドロキシアセトフェノン（５．０ｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１６ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．２１ｇ）を加え、室温下に１．５時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、５％炭酸カリウム水溶液で洗浄した。有機層を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した後、水層を氷冷下２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨがおよそ８になるまで中和し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、標記化合物（５．６４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６−２．０（６Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｓ），３．７−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），１３．０８（１Ｈ，ｓ）
３−〔２−（フラン−２−イル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
工程１）
Figure 2004087727
Ａｒｇｏｇｅｌ（登録商標）−ＮＨ２樹脂（アルゴノート社製：０．４３ｍｍｏＬ／ｇ：５．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミドに懸濁させ室温で３０分間放置した後、余分な溶媒を除いた。Ｎ−９−（フルオレニルメトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（３．７８ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルミアミド（５０ｍＬ）に溶解し、水冷下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（１．６８ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応溶液を上述の樹脂に加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除き、さらに樹脂を塩化メチレンで３回、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、塩化メチレンで３回洗浄した。同様の洗浄操作をさらに２回繰り返した。得られた樹脂を２％１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−センのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液で室温下に１時間処理した。溶媒を除いた後、さらに２％１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−センのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液で３０分間処理した。溶媒を除いた後、塩化メチレンで３回、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、塩化メチレンで６回、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、塩化メチレンで３回洗浄した。得られた樹脂を塩化メチレンに懸濁させ室温で３０分間放置した後、余分な溶媒を除いた。ブロモ酢酸（２．９９ｇ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（１．６８ｍＬ）を加え、室温下に２時間撹拌した。生成した沈殿を濾去し、濾液を上述の樹脂に加えた後、４−ジメチルアミノピリジン（０．０２６ｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液及び、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２４ｍＬ）を加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒を除いた後、塩化メチレンで３回洗浄した。同様の縮合操作を再度繰り返した。溶媒を除いた後、塩化メチレンで６回、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、塩化メチレンで６回、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、塩化メチレンで３回洗浄した。得られた樹脂をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁させ室温で３０分撹拌した後、余分な溶媒を除いた。６’−ヒドロキシ−２’−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）アセトフェノン（２．０３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）溶液を上述の樹脂に加えた後、炭酸カリウム（２．０８ｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。溶媒を除いた後、５０％テトラヒドロフラン水溶液で５回、メタノールで３回、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、塩化メチレンで３回洗浄した。得られた樹脂は減圧下に乾燥した。
工程２）
Figure 2004087727
工程１で得られた樹脂（０．７０ｇ）をエタノールに懸濁させ３０分間室温で放置した後、余分な溶媒を除いた。２−フルアルデヒド（０．１５ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液、エタノール（２ｍＬ）及び、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（０．３ｍＬ）を上述の樹脂に加え、室温下に１５時間撹拌した。溶媒を除いた後メタノールで３回、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、塩化メチレンで６回洗浄した。得られた樹脂をベンゼンに懸濁させ、室温で３０分間放置した後、余分な溶媒を除いた。トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）クロリド（０．０８４ｇ）のベンゼン（５ｍＬ）懸濁液、ベンゼン（２ｍＬ）及びトリエチルシラン（０．４８ｍＬ）を上述の樹脂に加え、７０℃で３時間撹拌した。溶媒を除いた後、塩化メチレンで５回、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで５回、メタノールで５回、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回洗浄した。得られた樹脂にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え５分間撹拌後、余分な溶媒を除いた。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０８７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を上述の樹脂に加え、室温下に３時間撹拌した。反応混合物に少量の水を加え、溶媒を除いた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、塩化メチレンで３回、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、塩化メチレンで３回洗浄した。得られた樹脂をエタノールに懸濁し、３０分間撹拌した後、余分な溶媒を除いた。樹脂にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１２ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液及びエタノール（２ｍＬ）を加えた後、７０℃で３時間撹拌した。溶媒を除いた後、樹脂をエタノールで３回、塩化メチレンで３回、メタノールで３回、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで３回、塩化メチレンで３回洗浄した。得られた樹脂に２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（０．４５ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液、塩化メチレン（２ｍＬ）及び三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．１１ｍＬ）を加え、室温下に８時間撹拌した。溶媒を除き、塩化メチレンで５回、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで５回、メタノールで５回洗浄した。得られた樹脂をエタノールに懸濁させ、室温で３０分間放置した後、余分な溶媒を除き、エタノール（３．５ｍＬ）及び、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（３．５ｍＬ）を加え、７０℃で５時間、室温で２０時間撹拌した。樹脂を濾別し、さらにエタノールで洗浄した。洗液は併せて濃縮し、水（１０ｍＬ）に懸濁させた後、クエン酸にて中和し、ＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：水、溶出溶媒：メタノール）で精製した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣と触媒量の銅粉末のキノリン（１ｍＬ）懸濁液を２００℃で１時間加熱した。不溶物を濾去し、さらにメタノールで洗浄した。洗液は併せて高真空下、遠心濃縮した後、逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ＵＧ５ ＯＤＳ，５μｍ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，リニアグラージェント，水／アセトニトリル＝９０／１０〜１０／９０）で精製した後、減圧下に濃縮し、標記化合物（０．００６ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（２−ピリジル）エチル〕ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに２−ホルミルピリジンを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（３−ピリジル）エチル〕ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに３−ホルミルピリジンを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−ピリジル）エチル〕ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに４−ホルミルピリジンを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−メトキシフェニル）エチル〕ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに４−メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．８５−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．１Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｓ）
３−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
２−フルアルデビドの代わりに２−ホルミルベンゾフランを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
３−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに４−ジメチルアミノベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンズアルデヒド
２−フルアルデヒドの代わりにテレフタルアルデヒド酸メチルを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔３−（フェニル）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに３−フェニルベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−メタンスルホニルフェニル）エチル〕ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに４−メタンスルホニルベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
３−〔２−（４−アミノフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに４−アセチルアミノベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋
３−〔２−（２−フルオロフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに２−フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
３−〔２−（３−フルオロフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに３−フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
３−〔２−（４−フルオロフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに４−フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（２，４−ジメチルフェニル）エチル〕ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに２，４−ジメチルベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
３−〔２−（４−エチルフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに４−エチルベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル〕ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに３，４−ジメチルベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋ＮＨ４］＋
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに４−イソプロピルベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋ＮＨ４］＋
３−〔２−（２−クロロフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに２−クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
３−〔２−（３−クロロフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
３−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
３−〔２−（４−エトキシフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに４−エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−メチルチオフェニル）エチル〕ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに４−メチルチオベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（ナフタレン−２−イル）エチル〕ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに２−ナフトアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
３−〔２−（４−ブチルフェニル）エチル〕−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに４−ブチルベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−イソブチルフェニル）エチル〕ベンゾフラン
２−フルアルデヒドの代わりに４−イソブチルベンズアルデヒドを用いて、実施例４０と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋ＮＨ４］＋
（参考例４１）
４−（３−ベンジルオキシプロピル）ベンズアルデヒド
ジエチルホスホノ酢酸エチル（１．９６ｍＬ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に氷冷下水素化ナトリウム（６０％、０．３９ｇ）を加え１０分間撹拌した。反応混合物にテレフタルアルデヒド モノ（ジエチルアセタール）（１．８６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に５％白金炭素粉末（０．２２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。残渣のジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を氷冷下水素化アルミニウムリチウム（０．４４ｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）懸濁液に加え、混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、水（０．６ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）および水（１．８ｍＬ）を順次加え、１０分間室温で撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に氷冷下水素化ナトリウム（６０％、０．４６ｇ）を加え１０分間撹拌後、ベンジルブロミド（０．９９ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）溶液に室温で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４．１ｍＬ）を加え、１．５時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（２．１８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．４（７Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（２Ｈ，ｍ），９．９７（１Ｈ，ｓ）
（参考例４２）
２’，６’−ジヒドロキシ−４’−メチルアセトフェノン
オルシノール（３０ｇ）のピリジン（２４０ｍＬ）溶液に室温で無水酢酸（９１ｍＬ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによりオルシノールジアセテート（４３．７ｇ）を得た。塩化アルミニウム（１９．３ｇ）のクロロベンゼン（５０ｍＬ）懸濁液に９０℃でオルシノールジアセテート（１０ｇ）のクロロベンゼン（８ｍＬ）溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷した０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌後、不溶物を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（７．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．２４（３Ｈ，ｓ），２．７（３Ｈ，ｓ），６．２１（２Ｈ，ｓ），８．８−９．８５（２Ｈ，ｂｒ）
（参考例４３）
２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシ−４’−メチルアセトフェノン
２’，６’−ジヒドロキシアセトフェノンの代わりに２’，６’−ジヒドロキシ−４’−メチルアセトフェノンを用いて、参考例２４と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．６Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，５．５Ｈｚ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．４（３Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），１３．１（１Ｈ，ｓ）
（参考例４４）
２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−メトキシカルボニルメトキシ−４’−メチルアセトフェノン
２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシアセトフェノンの代わりに２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−ヒドロキシ−４’−メチルアセトフェノンを用いて、参考例２５と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１０６（３Ｈ，ｓ），２．１１１（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．３（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），５．２−５．３（２Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．６（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６−メチル−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフラン
２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−メトキシカルボニルメトキシ−４’−メチルアセトフェノン（０．３５ｇ）およびｐ−トルアルデヒド（８１ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に水（１．７ｍＬ）および水酸化カリウム（０．４１ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７．５ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（６ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（０．１１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸ナトリウム（１．１５ｇ）、酢酸（６ｍＬ）および無水酢酸（１．１６ｍＬ）を加え、１１５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６−メチル−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフラン（０．１１ｇ）を得た。これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０３６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＶＡＲＩＡＮ社製ＢＯＮＤ ＥＬＵＴ−ＳＣＸ（溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（７４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．２（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．６（４Ｈ，ｍ），３．７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．９Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８（１Ｈ，ｓ），６．９（１Ｈ，ｓ），７．０−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｓ）
 実施例６７〜実施例７１
対応する原料物質を用いて実施例１２または実施例６６と同様の方法で表１に記載の化合物を得た。
Figure 2004087727
実施例７２〜実施例８１
対応する原料物質を用いて実施例２１と同様の方法で表２及び３に記載の化合物を得た。
Figure 2004087727
Figure 2004087727
（参考例４５）
３−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン
３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン（０．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液にベンジルアルコール（９６ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（０．２６ｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０．４３ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して標記化合物（０．２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０５−３．１５（４Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．８Ｈｚ），７．０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３−７．５（５Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｍ）
（参考例４６）
３−｛２−〔４−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）フェニル〕エチル｝−４−ヒドロキシベンゾフラン
３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフランの代わりに３−｛２−〔４−（２−カルボキシエチル）フェニル〕エチル｝−４−ヒドロキシベンゾフランを用いて、参考例４５と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９−３．１５（６Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．１Ｈｚ），７．０−７．２（６Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．４（５Ｈ，ｍ）
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕ベンゾフラン
３−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフラン（０．２６ｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（０．４１ｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）−酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．０４４ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜２／３）で精製することにより４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）エチル〕ベンゾフラン（０．４４ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（０．２ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（０．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．９６（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１５（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．２（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．４（１Ｈ，ｍ），５．１−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．４−５．５（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９−７．０（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．８５−７．９５（２Ｈ，ｍ）
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（２−カルボキシエチル）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン
３−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾフランの代わりに３−｛２−〔４−（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）フェニル〕エチル｝−４−ヒドロキシベンゾフランを用いて、実施例８２と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．９６（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．８５−３．１（６Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．３Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，５．７Ｈｚ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．３−５．４（３Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ）
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（カルボキシメチルカルバモイル）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕ベンゾフラン（０．１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に２−アミノ酢酸ベンジル塩酸塩（４８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製し、４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（ベンジルオキシカルボニルメチルカルバモイル）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン（９４ｍｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．９５（３Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１５（４Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，５．６Ｈｚ），５．１−５．２（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．４−５．５（１Ｈ，ｍ），５．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ）
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（２−｛４−〔２−（カルボキシメチルカルバモイル）エチル〕フェニル｝エチル）ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕ベンゾフランの代わりに４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（２−カルボキシエチル）フェニル〕エチル｝ベンゾフランを用いて、実施例８４と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．９５（３Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．０（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０５（６Ｈ，ｍ），３．８７（２Ｈ，ｓ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），５．１−５．２（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．３５−５．４５（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５−７．２５（７Ｈ，ｍ）
（参考例４７）
２−アミノ−２−メチルプロピオン酸ベンジル塩酸塩
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸（４．０６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．１５ｇ）およびベンジルブロミド（２．８５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣（固体）をｎ−ヘキサンで扱い濾取し、結晶を減圧下乾燥することにより２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸ベンジル（４．４４ｇ）を得た。得られた２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸ベンジル（４．４４ｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、１５ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、１時間撹拌した。不溶物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（３．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．４９（６Ｈ，ｓ），５．２５（２Ｈ，ｓ），７．３−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．５４（３Ｈ，ｂｒｓ）
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−｛２−〔１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル〕エチル｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕ベンゾフランの代わりに４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（２−カルボキシエチル）フェニル〕エチル｝ベンゾフランを用い、２−アミノ酢酸ベンジル塩酸塩の代わりに２−アミノ−２−メチルプロピオン酸ベンジル塩酸塩を用いて、実施例８４と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．４（６Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．０（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７５−３．１（６Ｈ，ｍ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，５．４Ｈｚ），５．１−５．２（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．３５（１Ｈ，ｍ），５．４−５．５（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ）
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル〕ベンゾフラン
２’−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６’−（メトキシカルボニルメトキシ）アセトフェノン（０．５５ｇ）および４−ブロモベンズアルデヒド（０．１９ｇ）のエタノール（９ｍＬ）懸濁液に水（３ｍＬ）および水酸化カリウム（０．６７ｇ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（７ｍＬ）を加え、酢酸エチルで二回抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸ナトリウム（１．９７ｇ）、酢酸（５ｍＬ）および無水酢酸（２．０８ｍＬ）を加え、１１５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２）で精製することにより標記化合物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．８４（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６５（３Ｈ，ｓ），２．０７３（３Ｈ，ｓ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，５．６Ｈｚ），５．１５−５．４（３Ｈ，ｍ），５．４５−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．２−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔（Ｅ）−２−｛４−〔（Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エニル〕フェニル｝ビニル〕ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔（Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）ビニル〕ベンゾフラン（０．２ｇ）、３−ブテン酸（０．０５３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７ｍｇ）およびトリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（１９ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）混合物をアルゴン雰囲気下８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで希釈し０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製して標記化合物（０．１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．８３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．３−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ），５．２−５．４（３Ｈ，ｍ），５．４５−５．５５（１Ｈ，ｍ），６．２５−６．４（１Ｈ，ｍ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），７．１５−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
（参考例４８）
１−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン塩酸塩
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸（４．０６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン（６．６ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．２４ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．６７ｇ）およびトリエチルアミン（１１．２ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１，４−ジオキサン溶液、２５ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、不溶物を濾取した。濾取した固体をジエチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（４．６５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．５５（６Ｈ，ｓ），３．３５−３．５（４Ｈ，ｍ），３．５−３．６５（４Ｈ，ｍ），５．１（２Ｈ，ｓ），７．３−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．２４（３Ｈ，ｂｒｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（２−｛１−〔（ピペラジン−１−イル）カルボニル〕−１−（メチル）エチルカルバモイル｝エチル）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−｛２−〔４−（２−カルボキシエチル）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン（０．１３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に１−（２−アミノ−２−メチルプロピオニル）−４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン塩酸塩（８２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝３０／１〜１５／１）で精製し、４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−〔２−（４−｛２−〔１−｛〔４−（ベンジルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル〕エチル｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン（０．１ｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去することにより４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−｛２−〔４−（２−｛１−〔（ピペラジン−１−イル）カルボニル〕−１−（メチル）エチルカルバモイル｝エチル）フェニル〕エチル｝ベンゾフラン（８５ｍｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（０．０１５ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製して標記化合物（４１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．３６（６Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７−３．２５（１０Ｈ，ｍ），３．３５−３．７（８Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１．９Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０５−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｓ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−｛２−〔１−｛〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル〕エチル｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−｛２−〔１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル〕エチル｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン（０．１４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（３０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７４ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜５／１）で精製し、４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−〔２−（４−｛２−〔１−｛〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル〕カルボニル｝−１−（メチル）エチルカルバモイル〕エチル｝フェニル）エチル〕ベンゾフラン（０．１１ｇ）を得た。これをメタノール（４ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（０．０１５ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製して標記化合物（６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．３６（６Ｈ，ｓ），２．３−２．５５（８Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．９−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．７（１０Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，５．５Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０−７．３（７Ｈ，ｍ）
 実施例９１〜実施例９９
対応する原料物質を用いて実施例８９または実施例９０と同様の方法で表４及び５に記載の化合物を得た。
Figure 2004087727
Figure 2004087727
（参考例４９）
３−エチニル−４−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン
２，３−ジヒドロ−４−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−オン（Ｃｈａｎｄｒａｎｉ，Ｍｕｋｈｅｔｊｅｅ．；Ｓｕｋａｎｔａ，Ｋａｍｉｌａ．；Ａｓｉｓｈ，Ｄｅ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００３，５９，４７６７−４７７４の記載参照）（０．２５ｇ）およびトリエチルアミン（０．７３ｍＬ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２８ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−４−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン（０．３７ｇ）を得た。これをトリエチルアミン（４ｍＬ）に溶解し、トリメチルシリルアセチレン（０．３４ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．１４ｇ）およびヨウ化第一銅（４５ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下１２時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、ジエチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製することにより４−メトキシ−３−（２−トリメチルシリルエチニル）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（０．３ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（０．３４ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）で精製することにより標記化合物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．２１（１Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），６．７５−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｓ）
（参考例５０）
３−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）エチニル〕−４−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン
３−エチニル−４−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン（０．２ｇ）をトリエチルアミン（４ｍＬ）に溶解し、４−ヨード安息香酸（０．２９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．１２ｇ）およびヨウ化第一銅（４１ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下一晩加熱還流した。反応混合物を酢酸エチル−１ｍｏｌ／Ｌ塩酸中に注ぎ、不溶物を濾去した。濾液より有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製することにより３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチニル〕−４−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン（０．３２ｇ）を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．２９ｇ）およびベンジルブロミド（０．１６ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して標記化合物（０．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
４．０２（３Ｈ，ｓ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．８−６．８５（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５（７Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．１（２Ｈ，ｍ）
（参考例５１）
３−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン
３−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）エチニル〕−４−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン（０．２ｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−エタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１４時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して３−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）エチル〕−４−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン（０．１５ｇ）を得た。これを塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、−７８℃で三臭化ホウ素（０．０３８ｍＬ）を加え、自然昇温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製することにより３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕−４−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン（８５ｍｇ）を得た。これを塩化メチレン（４ｍＬ）に溶解し、−７８℃で三臭化ホウ素（０．０５７ｍＬ）を加え同温で１時間、ついで氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン（８０ｍｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、ベンジルアルコール（２９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（７９ｍｇ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液、０．１３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）で精製して標記化合物（３５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３−３．４（２Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｓ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．１−７．２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．５（８Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｍ）
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
３−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）エチル〕−４−ヒドロキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン（３５ｍｇ）および２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリクロロアセトイミドイル−α−Ｄ−グルコピラノース（５３ｍｇ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．００６ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜３／２）で精製することにより４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−ベンジルオキシカルボニルフェニル）エチル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（３８ｍｇ）を得た。これを塩化メチレン（１ｍｌ）に溶解し、ジメチルスルフィド（０．１５ｍＬ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（０．０６７ｍＬ）を加え、３５℃で４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝２０／１）で精製することにより標記化合物（２５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．０−３．２５（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２．３Ｈｚ），４．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，５．５Ｈｚ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．３−５．４（２Ｈ，ｍ），５．４−５．４５（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．３（３Ｈ，ｍ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｍ）
３−｛２−〔４−（カルバモイルメチルカルバモイル）フェニル〕エチル｝−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−｛２−〔１−カルボキシ−１−（メチル）エチルカルバモイル〕エチル｝フェニル）エチル〕ベンゾフランの代わりに４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−カルボキシフェニル）エチル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェンを用い、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンの代わりにグリシンアミド塩酸塩を用いて実施例９０と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
３．０−３．７（８Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２．２Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７５−７．８５（２Ｈ，ｍ）
（参考例５２）
４−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
３−エチニル−４−メトキシベンゾ〔ｂ〕チオフェン（０．１５ｇ）をトリエチルアミン（１０ｍＬ）に溶解し、４−ブロモトルエン（０．１１ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（９２ｍｇ）およびヨウ化第一銅（３０ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下１０時間加熱還流した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン〜ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１）で精製することにより４−メトキシ−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチニル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（２７ｍｇ）を得た。これをエタノール（１．５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して４−メトキシ−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン（２７ｍｇ）を得た。これを塩化メチレン（１．５ｍＬ）に溶解し、−７８℃で三臭化ホウ素（０．０１１ｍＬ）を加え同温で１時間、ついで氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）で精製することにより標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．３３（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４（２Ｈ，ｍ），５．２（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．２（５Ｈ，ｍ），７，４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン
４−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ベンゾフランの代わりに４−ヒドロキシ−３−〔２−（４−メチルフェニル）エチル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェンを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．２−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，５．８Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９（１Ｈ，ｓ），７．０−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．８Ｈｚ）
（試験例１）
ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｈｅｄｉｇｅｒらにより報告されたヒトＳＧＬＴ１（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ２４８４７）の１番から２００５番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。
２）ヒトＳＧＬＴ１安定発現株の樹立
ヒトＳＧＬＴ１発現ベクターをＳｃａＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＣＨＯ−Ｋ１細胞にリポフェクション法（Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ：ＱＩＡＧＥＮ）にて導入した。１ｍｇ／ｍＬＧ４１８（ＬＩＦＥ ＴＥＣＮＯＬＯＧＩＥＳ）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い取り込み活性を示した株を選択してＣＳ１−５−１１Ｄとし、以後、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み阻害活性の測定
９６穴プレートにＣＳ１−５−１１Ｄを３×１０４個／穴で播種し、２日間培養した後に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）のα−ＭＧ混合物を最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭα−ＭＧを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。培養したＣＳ１の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり１８０μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液および基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１８０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を、ロジットプロットにより算出した。その結果は表６の通りである。
Figure 2004087727
Figure 2004087727
（試験例２）
ヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ２のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト腎臓由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｒ．Ｇ．Ｗｅｌｌｓらにより報告されたヒトＳＧＬＴ２（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ９５５４９，Ｍ９５２９９）の２番から２０３９番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。
２）ヒトＳＧＬＴ２安定発現株の樹立
ヒトＳＧＬＴ２発現ベクターをＳｃａＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＣＨＯ−Ｋ１細胞にリポフェクション法（Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ：ＱＩＡＧＥＮ）にて導入した。１ｍｇ／ｍＬＧ４１８（ＬＩＦＥ ＴＥＣＮＯＬＯＧＩＥＳ）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い取り込み活性を示した株を選択してＣＳ２−５Ｅとし、以後、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み阻害活性の測定
９６穴プレートにＣＳ２−５Ｅを３×１０４個／穴で播種し、２日間培養した後に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）のα−ＭＧを最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭα−ＭＧを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を調製した。培養した細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり１８０μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、取り込み用緩衝液を除去し、測定用緩衝液および基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１８０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を、ロジットプロットにより算出した。その結果は表７の通りである。
Figure 2004087727
Figure 2004087727
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体、その薬理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは、ヒトＳＧＬＴ活性阻害作用を発現し、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害し、或いは腎臓でのグルコースの再吸収を抑制して、血糖値の上昇を抑制若しくは血糖値を低下することができる。それ故、本発明により、糖尿病、食後高血糖、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症等の、高血糖症に起因する疾患に対する優れた予防または治療薬を提供することができる。

Claims (26)

  1. 下記一般式（Ｉ）で表される縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
    Figure 2004087727
    〔式中
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基又はカルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基であり；
    Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−６アルキル基であり；
    Ｒ３及びＲ４は、独立して、それぞれ、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１ −６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ハロ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルケニル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、カルボキシ基、カルボキシ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ（Ｃ２−６アルケニル）基、カルボキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、カルボキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−６アルケニル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキルチオ）基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、−Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｎ（Ｒ５）−Ｚ、又は環置換基として下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｉ）〜（ｘｘｖｉｉｉ）であり；
    （ｉ）Ｃ６−１０アリール基、（ｉｉ）Ｃ６−１０アリール−Ｏ−、（ｉｉｉ）Ｃ６−１ ０アリール−Ｓ−、（ｉｖ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキル）基、（ｖ）Ｃ６ −１０アリール（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｖｉ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｖｉｉ）ヘテロアリール基、（ｖｉｉｉ）ヘテロアリール−Ｏ−、（ｉｘ）ヘテロアリール−Ｓ−、（ｘ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル）基、（ｘｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｘｉｉ）ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｘｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル基、（ｘｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｏ−、（ｘｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｓ−、（ｘｖｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基、（ｘｖｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｘｖｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｘｉｘ）ヘテロシクロアルキル基、（ｘｘ）ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｉ）ヘテロシクロアルキル−Ｓ−、（ｘｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基、（ｘｘｉｉｉ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｘｘｉｖ）ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｘｘｖ）芳香族環状アミノ基、（ｘｘｖｉ）芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルキル）基、（ｘｘｖｉｉ）芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基又は（ｘｘｖｉｉｉ）芳香族環状アミノ（Ｃ１−６アルキルチオ）基
    Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−又は単結合であり（但し、Ｕが−Ｏ−又は−Ｓ−の場合、Ｖ及びＷは同時に単結合ではない）；
    Ｖは、水酸基を有していてもよいＣ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基又は単結合であり；
    Ｗは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝ＮＨ）−又は単結合であり；
    Ｚは、水素原子、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２− ７アルコキシカルボニル）基、ホルミル基、−ＲＡ、−ＣＯＲＢ、−ＳＯ２ＲＢ、−ＣＯＮ（ＲＣ）ＲＤ、−ＣＳＮ（ＲＣ）ＲＤ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ又は−Ｃ（＝ＮＲＥ）Ｎ（ＲＦ）ＲＧであり；
    Ｒ５、ＲＡ、ＲＣ及びＲＤは、独立して、それぞれ、水素原子、下記置換基群βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基、又は下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｘｘｉｘ）〜（ｘｘｘｉｉ）であり；
    （ｘｘｉｘ）Ｃ６−１０アリール基、（ｘｘｘ）ヘテロアリール基、（ｘｘｘｉ）Ｃ３−７シクロアルキル基又は（ｘｘｘｉｉ）ヘテロシクロアルキル基
    或いは、Ｚ及びＲ５が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
    若しくは、ＲＣ及びＲＤが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
    ＲＢは、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ６−１０アリールスルホニルアミノ基、下記置換基群βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基、又は下記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｘｘｘｉｉｉ）〜（ｘｘｘｖｉ）であり；
    （ｘｘｘｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基、（ｘｘｘｉｖ）ヘテロアリール基、（ｘｘｘｖ）Ｃ３−７シクロアルキル基又は（ｘｘｘｖｉ）ヘテロシクロアルキル基
    ＲＥ、ＲＦ及びＲＧは、独立して、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ６−１０アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基、カルバミミドイル基、又は下記置換基群βから選択される任意の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか；
    或いは、ＲＥ及びＲＦが結合してエチレン基を形成し；
    若しくは、ＲＦ及びＲＧが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群αから選択される任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
    Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ−、又はＣ１−６アルキル基又はハロ（Ｃ１−６アルキル）基で置換されていてもよい−ＮＨ−であり；
    Ｑは、−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ２−６アルケニレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−、−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−、又は−Ｃ１−６アルキレン−Ｓ−Ｃ１−６アルキレン−であり；
    環Ａは、Ｃ６−１０アリール基又はヘテロアリール基であり；
    Ｇは、式
    Figure 2004087727
    または式
    Figure 2004087727
    で表される基であり；
    〔置換基群α〕
    ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、アミノ（Ｃ１−６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、及び−ＣＯＮ（ＲＨ）ＲＩ
    〔置換基群β〕
    ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ハロ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基、アミノ（Ｃ１−６アルキルチオ）基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕スルファミド基、Ｃ２ −７アシルアミノ基、アミノ（Ｃ２−７アシルアミノ）基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、−ＣＯＮ（ＲＨ）ＲＩ、及び環置換基として前記置換基群αから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい下記置換基（ｘｘｘｖｉｉ）〜（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）；
    （ｘｘｘｖｉｉ）Ｃ６−１０アリール基、（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール−Ｏ−、（ｘｘｘｉｘ）Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６アルコキシ）基、（ｘｘｘｘ）Ｃ６ −１０アリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基、（ｘｘｘｘｉ）ヘテロアリール基、（ｘｘｘｘｉｉ）ヘテロアリール−Ｏ−、（ｘｘｘｘｉｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル基、（ｘｘｘｘｉｖ）Ｃ３−７シクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｘｘｖ）ヘテロシクロアルキル基、（ｘｘｘｘｖｉ）ヘテロシクロアルキル−Ｏ−、（ｘｘｘｘｖｉｉ）脂環式アミノ基又は（ｘｘｘｘｖｉｉｉ）芳香族環状アミノ基
    ＲＨ及びＲＩは、独立して、それぞれ、水素原子、又は下記置換基群γから選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか；
    或いは、両者が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群δから選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
    〔置換基群γ〕
    ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕ウレイド基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕スルファミド基、Ｃ２−７アシルアミノ基、アミノ（Ｃ２−７アシルアミノ）基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基及び−ＣＯＮ（ＲＪ）ＲＫ
    〔置換基群δ〕
    ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、アミノ（Ｃ１−６アルキル）基、アミノ（Ｃ１−６アルコキシ）基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、スルファモイル基及び−ＣＯＮ（ＲＪ）ＲＫ
    ＲＪ及びＲＫは、独立して、それぞれ、水素原子、又は水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、及びカルバモイル基から選択される任意の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか；
    或いは、両者が結合して隣接する窒素原子と共に、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ１−６アルキル）基、及びカルバモイル基から選択される任意の基を１〜３個有していてもよい脂環式アミノ基を形成する。
  2. Ｒ２が水素原子であり；Ｙが−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり；Ｑがエチレン基である、請求項１記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
  3. 環Ａがベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環から誘導される基である、請求項１又は２記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
  4. 環Ａがフェニル基である、請求項３記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
  5. 環Ａがピリジル基である、請求項３記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
  6. 請求項１〜５の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
  7. 請求項１〜５の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ活性阻害剤。
  8. ＳＧＬＴがＳＧＬＴ１及び／又はＳＧＬＴ２である、請求項７記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤。
  9. 食後高血糖抑制剤である、請求項７又は８記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤。
  10. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、請求項７又は８記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤。
  11. 高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項１０記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤。
  12. 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、請求項７又は８記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤。
  13. 剤形が徐放性製剤である、請求項６記載の医薬組成物。
  14. 剤形が徐放性製剤である、請求項７〜１２の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤。
  15. 請求項１〜５の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、食後高血糖の抑制方法。
  16. 請求項１〜５の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
  17. 高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項１６記載の予防又は治療方法。
  18. 請求項１〜５の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法。
  19. 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜５の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。
  20. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜５の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。
  21. 高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項２０記載の使用。
  22. 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜５の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。
  23. インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せてなる、請求項６記載の医薬組成物。
  24. インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せてなる、請求項７〜１２の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ活性阻害剤。
  25. インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せてなる、請求項１５〜１８の何れかに記載の方法。
  26. インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合せてなる、請求項１９〜２２の何れかに記載の使用。
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