WO2004087727A1

WO2004087727A1 - 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途

Info

Publication number: WO2004087727A1
Application number: PCT/JP2004/004009
Authority: WO
Inventors: Nobuhiko Fushimi; Shigeru Yonekubo; Hideyuki Muranaka; Hiroaki Shiohara; Hirotaka Teranishi; Kazuo Shimizu; Fumiaki Ito; Masayuki Isaji
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2003-03-31
Filing date: 2004-03-24
Publication date: 2004-10-14
Also published as: JP4753716B2; JPWO2004087727A1; CA2520436A1; US7566699B2; ES2383892T3; US20060247179A1; EP1609798A4; ATE557030T1; TW200510442A; CN100418977C; KR101170715B1; KR20050119179A; EP1609798B1; JP2004300102A; EP1609798A9; TWI377210B; CA2520436C; CN1784415A; EP1609798A1

Description

縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途技術分野

本発明は、医薬品として有用な縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容ざれる塩、—或いはそれらのプロ—ドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途に関するものである。

さ.らに詳しぐベれば、本発明は、例えば、—耱尿病、耐糖能異常、 ·糖尿病性合併症又は肥満症等の高血糖症起 έする^患の予防又は治療薬として有用な，ヒト S G L T活性阻害作用を有する縮合镌素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩 —或いはれらのプ口-ドラッグ、— それを ¾有する医薬組成物および -そ—の医薬用途に関するものである。背技術- 糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故、''糖尿病患者には食事療法や運 ii療法が実施されているが、充分なコントロールや継続的実施が困難な場合、薬物療法が併用されている。また、糖尿病の治療により慢性合併症の発症や進展を阻止するためには、長期に亘る厳格な血糖コントロールが必要であることが大規模臨床試験により確認されている

(例えば、下記文献 1及び 2参照）。更には、耐糖能異常ゃ大血管障害に関する多くの疫学研究は、糖尿病に加え、境界型である耐糖能異常も大血管障害のリスク因子であることを示しており、食後高血糖是正の必要性が着目されている（例えば、下記文献 3参照）。

現在、近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発されており、ビグアナイド薬、スルホニルゥレア薬、インスリン感受性増強薬や α—ダルコシダーゼ阻害薬などの糖尿病治療薬が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルゥレア薬には低血糖、ィンスリン感受性増強薬には浮腫などの副作用が認められることがある上、肥満化を促進させることが懸念されている。また、小腸における糖質の消化 ·吸収を遅延させる —ダルコシダ一ゼ阻害薬が食後高血糖改善のために使用されており、その一つであるァカルポースには、耐糖能異常者に適応するこ' とにより、糖尿病の発症を予防又は遅延させる効果があることが報告されている（例えば、下記文献 4参照）。しかしながら、 .α—ダルコシダ一ゼ阻害薬は、単糖であるダル 3——ス摂取による血糖上昇には作用しないため（例えば、下記文献 5参照）、最近における食事中の糖 _質構成の変化に伴い、吏に広範な糖質吸収阻害作用が要請されている。

' また、近年、腎臓において過剰なダルコスの再吸収を阻害するご-と糖 ' の排泄を促進させて血糖値を低卞させる、新しいタイプの糖尿病^療薬の研究開発が推進されている（例えば、下記文献 6参照）。また、腎臓の近位尿細管の S 1領域に S G L Τ 2 (ナトリゥム jfe.存性グルコース輸送担体 2 )が存在レ、この S G L T 2が糸球体ろ過されたダルコースの再吸収に主として関与していることが報告されている（例ば、下記^献 7参照）。それ故、ヒト S- LT 2を阻害すること-により腎臓での ί|剰なダルコ了スの再吸収を抑制し、尿から過剰なグルコースを排泄させて血糖値を正常化すことができる。また、こめような尿糖排泄促進薬は過剰な血糖を尿から排泄させるため、体内での糖の蓄積が減少することから、肥満症の防止又は軽減効果や利尿効果も期待できる。更には、高血糖症に起因し、糖尿病や肥満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用であると考えられる。

更には、糖質の吸収を司る小腸には、 SGLT1 (ナトリウム依存性ダルコース輸送担体 1) が存在することが知られている。また、ヒト SGLT1の先天的異常による機能不全の患者ではグルコース及びガラクトースの吸収が不良となることが報告されており（例えば、下記文献 8〜10参照）、 SGLT1 はグルコースとガラクトースの吸収に関与することが確認されている（例えば、下記文献 11及び 12参照）。加えて、 OLETFラットやストレブトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいて SGLT 1の mRN Αや蛋白が増加し、'ダルコ一ス等の吸収が亢進していることが確認されている（例えば、下記文献 13及び 14参照）。また、糖尿病患者は、一般的に糖質の消化 ·吸収が亢進しており、例えば、ヒト小腸において、 SGLT1の mRNAや蛋白が高発現していることが確認されている（例えば、下記文献 15参照）。それ故、ヒト SGLT1 を阻害することにより小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特には、上記作用機作に基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正が可能であると考えられる。

…従って、上述の問題を軽減 Xは解消すべく、ヒト SGLT活性阻害作用を有する、'新しい作用機序による糖尿病治療薬の早期開発が嘱望されている。

—本発明記載の縮合複素環誘導体は全く新規な化合物であり、当該縮合複素環誘導体が S G L T 1阻害活性及び/又は S G L T 2阻害活性を有しており、小腸においてグルコースやガラクトースの吸収を阻害する、或いは腎臓での過剰なグルコースの再吸収を抑制する薬剤として有用であることは何ら報告一きれていない。

文献 1 ： The Diabetes Control and Complications Trial Research Gr.oup, 「 N. Engl. J. Med. 」， 1993年 9月，第 329巻，第 14号， p. 977 -986

文献 2 ： UK Prospective Diabetes Study Group, 「 Lancet 」， 1998年 9月，第 352巻，第 9131号， p. 837— 853

文献 3 :富永真琴，「内分泌 ·糖尿病科」， 2001年 1 1月，第 13巻，第 5号， p. 534— 542

文献 4 ： Jean-Louis Chiasson, 外 5名，「 Lancet 」， 2002年 6月，第 359巻，第 9323号， p. 2072-2077

文献 5 ：小高裕之、外 3名，「日本栄養，食糧学会誌」， 1992年，第 45巻， p. 27

文献 6 ： Luciano Rossetti、外 4名，「： i. Clin. Invest.」， 1987年 5 月，第 79巻， p. 1510— 1515

文献 7 ： Yoshikatsu Kanai、外 4名，「 J. Clin. Invest.」， 1994年 1 月，第 93巻， p. 397 -404

文献 8 ：馬場忠雄、外 1名，「別冊日本臨床領域別症候群シリーズ」， 1998年，第 19号， p. 552 - 554

文献 9 ：笠原道弘、外 2名，「最新医学」， 1996年 1月，第 51卷，第 1号， p. 84— 90

文献 10 ：土屋友房、外 1名，「日本臨牀」， 1 997年 8月，第 55巻，第 8号， ρ. 213 1— 2139 一

文献 1 1 :金井好克，「腎と透析」， 1998年 12月，第 45巻，臨時増刊号， p. 232 - 237 - 文献 12 ： E.Turk、外名，「 Nafure」， 1991年 3月，第 350巻， p. 354- 356 .

文献 13 ： Y. Fujita、外 5名，「 Diabetologia」， 1998年，第 41巻， p. 1459 - 1466

文献 14 ： J.Dyer, 外 5名，「 Biochem. Soc. Trans. 」， 1997年，第 25巻， p. 479 S

文献 15 ： J.Dyer, 外 4名. 「 Am. J. Physiol. 」， 2002年 2月，第 2 82卷，第 2号， p. G241 -G248 発明の開示

本発明者らは、ヒト SGLT活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、下記一般式（I) で表されるある種の縮合複素環誘導体が、下記の如くヒト S G L T 1及び又は S GLT2阻害活性を発現し、血糖値上昇抑制作用若しくは血糖低下作用を有する優れた薬剤であるという知見を得、本発明を成すに至った。

本発明は、ヒト SGLT活性阻害作用を発現する、新規な化合物、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途を提供するものである。

即ち、本発明は、

[1] 下記一般式（I) で表される縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ：

〔式中

ま、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（(^-6ァルキル）アミノ基、アルキル基、（： ₆アルコキシ基、ハロ（ς アルキル) 基、ハロ（(^-6アルコキシ）基、ヒドロキシ（C^— ₆アルキル）基、ヒドロキシアルコキシ）基、モノ又はジ.〔ヒドロキシ -((^— 6アルキル）〕アミノ基、カルボキシ基、 C ₂— ₇アルコキシカルボ二ル基、力ルバモイル基又は力ルバモイル（C^ ₆アルキル）基であり； .

R²は、水素原子、 7、ロゲン原子又はアルキル基であり；

R³及び R⁴は、独立して、それぞれ、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、

—₆.アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C₂_₆アルキニル基、アルコキシ基、 C₂_₆アルケニルォキシ基、 ^-eアルキルチオ基、 C ₂— ₆アルケニルチオ基、ハロ（C — ₆アルキル）基、ハロアルコキシ）基、ハロ — 6アルキルチオ）基、ヒドロキシ（Ci— ₆アルキル）基、ヒドロキシ（C₂_₆アルケニル）基、ヒドロキシ（ ^— ₆アルコキシ）基、ヒドロキシ（C^-eアルキルチオ）基、カルポキシ基、カルポキシ（(： ₆アルキル)'基、カルポキシ（C₂_₆アルケニル）基、カルポキシアルコキシ）基、カルボキシ（(^-6アルキルチオ）基、 C₂_₇アルコキシカルポニル基、 C₂_₇アルコキシカルポニル（(3^6アルキル）基、 C₂_₇アルコキシカルポニル（C₂_₆アルケ.ニル）基、 C₂_₇アルコキシカルポニルアルコキシ）基、 C₂_₇アルコキシカルポニル（C^-e アルキルチオ）基、 0卜₆アルキルスルフィニル基、（：卜 ₆アルキルスルホニル基、 — U— V— W— N (R⁵) 一 Z、又は環置換基として下記置換基群から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基（i) 〜（X X V i i i ) であり； ( i) C₆一 ₁₀ァリール基、（ i i) C₆— 。ァリール—〇—、（ i i i) 。ァリ一ルー S—、 ( i v) C₆— 。ァリール（C^— ₆アルキル）基、（v) C₆ ― ₁₀ァリール（ — ₆アルコキシ）基、（V i) 。ァリール — 6アルキルチオ）基、（V i i) ヘテロァリール基、（V i i i) ヘテロァリール一〇一、（ i X) ヘテロァリール一 S—、（X) ヘテロァリール（ ^— ₆アルキル）基、（X i ) ヘテロァリールアルコキシ）基、（x i i ) ヘテロァリ一ル — 6アルキルチオ）基、（X i i i ) C₃一 ₇シクロアルキル基、（X i v) < ₃_₇シクロアルキル—〇_、（X V) C₃一 ₇シクロアルキル— S—、 (x V i ) C₃_₇シクロアルキル（(： ₆アルキル）基、（xv .i i) C₃— ₇シクロアルキル一 ₆アルコキシ）基、（XV i i i ) 0₃_₇シクロアルキル（Ci— eアルキルチオ) 基、 (X i x) ヘテロシクロアルキル基、 (X X) ヘテロシクロアルキル— O—、（X X i) ヘテロシクロアルキル— S—、（xx i i) ヘテロシクロアルキル — 6アルキル）基、 (xx i i i)ヘテロシクロアルキル（C ^6アルコキシ）基、（xx i v)ヘテロシクロアルキルアルキルチオ）基、（X X V) 芳香族環状アミノ基、（X X V i) 芳香族環状アミノ（d_₆ アルキル）基、（xxv i i)芳香族環状アミノ — 6アコキシ）基又は（X X V i i i ) 芳香族環状アミノ（C^eアルキルチオ）基 ―

Uは、 — 0_、一 S—又は単結合であり（但し、 Uがー〇一又は— S—の場合、 V及び Wは同時に単結合ではない）；

Vは、水酸基を有していてもよいアルキレン基、 C₂_₆アルケニレン基又は単結合であり；

Wは、 —CO—、 — S0₂—、 —C (=NH) —又は単結合であり； Zは、水素原子、 C₂_₇アルコキシカルボ二ル基、 · 。ァリール（C₂— ₇アルコキシ力ルポニル）基、ホルミル基、一 R^A、 — COR^B、一 S〇₂R^B、一 CON (R^c) R^D、一 CSN (R^c) R^D、一 S〇₂NHR^A又は一 C (=NR^E) N (R^F) R^Gであり；

R⁵、 R^A、 R^c及び R^Dは、独立して、それぞれ、水素原子、下記置換基群から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよいアルキル基、又は下記置換基群 αから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 (xx i x) 〜 (x X i i ) であり；

(X X i X) C₆—丄。ァリール基、（X X X) ヘテロァリール基、（X X X i ) C₃_₇シクロアルキル基又は（X X X i i) ヘテロシクロアルキル基

或いは、 Z及び R⁵が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群ひから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；若しくは、 R^G及 R^D 結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 αから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；

R^Bは、 C₂_₇アルコキシカルボニル基、アルキルスルホニルァミノ基、 C₆— ₁₀ァリールスルホニルァミノ基、下記置換基群; 8から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい — 6アルキル基、又は下記置換基群ひから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 (xxx i i i) 〜 (xxxv i ) であり；

(xxx i i i ) C₆_₁₍₃ァリ一ル基、（x x x i v) ヘテロァリール基、（x xxv) C ₃— ₇シクロアルキル基又は（X X X V i) ヘテロシクロアルキル基

R^E、 R^F及び R^Gは、独立して、それぞれ、水素原子、シァノ基、カルバモィル基、 C₂_₇ァシル基、 C₂_₇アルコキシカルボ二ル基、 C₆— i。ァリール（C ₂_ ₇アルコキシ力ルポニル）基、ニトロ基、（^-6アルキルスルホニル基、スルファモイル基、力ルバミミドイル基、又は下記置換基群 /3から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよいアルキル基であるか；

或いは、 R^E及び R^Fが結合してエチレン基を形成し；

若しくは、 R^F及び R^Gが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 αから選択される任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し； Υは、 —〇—、 —S—、又は C — ₆アルキル基又はハロ（C — ₆アルキル）基で置換されていてもよい一 NH—であり；

Qは、 —Ci— ₆アルキレン—、一 C₂— ₆アルケニレン一、 —じ ₆アルキレン一〇一、 — ₆アルキレン— S—、 —O— Ci— ₆アルキレン一、 — S— ₆ ―、一アルキレン— O— C^e ■、又は—C^— ₆ァルキレン一 s_c — _eアルキレン—であり；

環 Aは、 C 。ァリール基又はへテロアリール基であり；

Gは，式

または式

で表される基'であり

{置換基群ひ〕

ハロケニン原子-、水酸基、アミノ基、（： ₆アルキル基、 — ₆ ルコキシ基、ノ V. 口 '（ (：アルキル）基、ハロ（ — _sアルコキ ) 基、ヒドロキシ'（C^sア- ルキル）基、 C₂— ₇アルコキシカルボニル（C^eアルキル）基、ヒドロキシ (C 6アルコキシ）基、ァミノ（Ci— ₆アルキル）基、ァミノ（C:— ₆アルコキシ）基、モノ又はジ（(^_₆アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（(^_₆ アルキル）〕アミノ基、 Ci-sアルキルスルホニル基、（^_₆アルキルスルホ二ルァミノ基、（^_₆アルキルスルホニルァミノ（C^sアルキル）基、カルボキシ基、 C₂_₇アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、及び— CON (R^H) R¹

〔置換基群 3〕

ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、 _₆アルコキシ基、 _₆アルキルチオ基、ハロ（〇 _eアルコキシ）基、ハロ（C — ₅アルキルチオ）基、ヒドロキシ（C 6アルコキシ）基、ヒドロキシ（(^— 6アルキルチオ）基、ァミノ（(： _sァルコキシ）基、ァミノ（C — ₆アルキルチオ）基、モノ又はジ（C^— ₆アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（(^-6アルキル）〕アミノ基、ゥレイド基、スルフアミド基、モノ又はジ（C^ ₆アルキル）ウレイド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（(^ アルキル）〕ウレイド基、モノ又はジ（(^— 6アルキル）スルフアミド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（(^— 6アルキル）〕スルフアミド基、 C₂ —₇アシルァミノ基、ァミノ（C₂_₇ァシルァミノ）基、アルキルスルホ二ル基、（^_₆アルキルスルホニルァミノ基、力ルバモイル — 6アルキルスルホニルァミノ）、カルポキシ基、 C₂— ₇7ルコキシカルポニル基、 _C〇N (R ^H) R ¹、 .及び環瘇換基として前記置換基群から選択される任意の基を 1〜 3 ί@有していてもよい下記置換基（XXX V i i) 〜（xxxxv i i'i) ；

(xxxv i i) Ce— i。ァリール基、 - (xxxv i i—i) C₆— 。ァリール— O.

(xxx i x) C₆— ₁₍₎ァリール（(： ₆アルコキシ）基、（XX X X) C₆ _₁₀ァリールアルキルチオ)基、 Γχχχ χ i)へテ Πァリール基、（X xxx i i)ヘテロァリール— O—、（xxxx i i i) C₃— ₇シクロアルキル基、（xxxx i V) C₃— ₇シクロアルキル— O—、（xxx:xv) ヘテロシク口アルキル基、— （xxxx V i) ヘテロ—シクロアルキル一〇一、（Χ ΧΧΧ Ϋ i i) 脂環式ァミノ基又は（xxxxv i i i) 芳香族環状アミノ基

R^H及び R¹は、独立して、それぞれ、水素原子、又は下記置換基群ァから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい（^_₆アルキル基であるか；或いは、両者が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 δから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；〔置換基群ァ〕

ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ）基、ヒドロキシ（C^— ₆アルコキシ）基、ァミノ（C^— ₆アルコキシ）基、モノ又はジアルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（C^eアルキル）〕アミノ基、ゥレイド基、スルフアミド基、モノ又はジ（( ^6アルキル）ウレイド基、モノ又はジ〔ヒドロキシアルキル）〕ウレイド基、モノ又はジ（( ト ₆アルキル）スルフアミド基、モノ又はジ〔ヒドロキシアルキル）〕スルフアミド基、 C₂— ₇ァシルァミノ基、ァミノ（C₂_₇ァシルァミノ）基、 ₆アルキルスルホニル基、 C^— ₆アルキルスルホニルァミノ基、力ルバモイルアルキルスルホニルァミノ）基、カルボキシ基、 C₂_₇アルコキシカルポニル基及び一 CON (R^J) R

〔置換基群 <5〕

ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハ - 口 — 6アルキル）基、ハロ（(： ₆アルコキシ）基、ヒドロキシ（C 6ァルキル）基、 C₂_₇アルコキシカルポニルアルキル）基、ヒドロキシ（C 丄-6アルコキシ）基、ァミノ（(：ェアルキル）基、ァミノ（C^ ₆アルコキシ）基、モノ又は-ジアルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（C -e アルキル）〕ア^ノ基、（^-6アルキルスルホニル基、アルキルスルホ二ルァミノ基、 C卜₆アルキルスルホニルァミノ (C^— ₆アルキル）基、カルボキシ基、 C₂_₇アルコキシカルポニル基、スルファモイル基及び—CON (R^J) R^K R^J及び R^Kは、独立して、それぞれ、水素原子、又は水酸基、アミノ基、モノ又はジ（Ci-eアルキル）アミノ基、 C₂_₇アルコキシカルボニル基、及び力ルバモイル基から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい (^_₆ァルキル基であるか；

或いは、両者が結合して隣接する窒素原子と共に、水酸基、ァミノ基、 'モノ又はジアルキル）アミノ基、アルキル基、ヒドロキシ（ ^-e アルキル）基、 C₂_₇アルコキシカルポニル基、 C₂— ₇アルコキシカルポニル（C 卜₆アルキル）基、及び力ルバモイル基から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成する；

[2] R²が水素原子であり； Yが— O—、 —S—又は— NH—であり； Qがエチレン基である、前記一般式 (I) 記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；

[3] 環 Aがベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環から誘導される基である、前記 [1] 又は [2] 記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；

[4] 環 Aがフエニル基である、前記 [3] 記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；

[5] 環 Aがピリジル基である、前記 [3] 記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；

[6] 前記 [1] 〜 [5] の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物； -

[7] 前記 [1] 〜 [5] の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト SGLT活性阻害剤；

[8] 前記 [1] 〜 [5] の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S GL T 1及び/又はヒト S GL T 2活性阻害剤；

[9] 食後高血糖抑制剤である、前記 [7] スは [8] 記載のヒト SGLT 活性阻害剤；

[10] 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、前記 [7] 又は [ 8 ] 記載のヒト S G L T活性阻害剤；

[11]髙血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリダリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症、高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、前記

[10] 記載のヒト SGLT活性阻害剤；

[12] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、前記 [7] 又は [8] 記載のヒト S G L T活性阻害剤；

[13] 剤形が徐放性製剤である、前記 [6] 記載の医薬組成物；

[14] 剤形が徐放性製剤である、前記 [7] 〜 [12] の何れかに記載のヒト SGLT活性阻害剤； [15] 前記 [1] 〜 [5] の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、食後高血糖の抑制方法；

[16] 前記 [1] 〜 [5] の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法； .

[17]高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリダリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症、高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、前記 [16] 記載の予防又は治療方法；

[18] 前記 [1] 〜 [5] の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法；

[19]食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、前記 [ 1：！〜 [ 5 ] の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用； .

[20] 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記 [1] 〜 [5] の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用；

[21]高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリダリセリド血症、脂質代謝異常、ァテロ一ム性動脈硬化症、高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、前記 [20] 記載の使用；

[22] 耐糖能常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、前記 [1：] 〜 [5] の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用； [ 2 3 ] インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリ.ラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、フルクト一ス—ビスホスファ —ターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様べプチド— 1、グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニスト、アルド一ス還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害薬、ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F—κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 —ァセチル化ーひ一リンクトーアシッドージぺプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カル二チン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 E G B 一 7 6 1、ビモクロモル、スロデキシド、 Y _ 1 2 8、止瀉薬、瀉下薬、ヒド口キシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、）3 ₃—アドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロゾームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着藥、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジォテンシン変換酵素阻害藥、中性エンドべプチダーゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 ₂—アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せてなる、前記 [6] 記載の医薬組成物；

[24] 前記 [23] 記載の薬剤群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せてなる、前記 [7] 〜 [12] の何れかに記載のヒト SGLT活性阻害剤；

[25] 前記 [23] 記載の薬剤群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せてなる、前記 [15] 〜 [Γ8] の何れかに記載の方法； '

[26] 前記 [23] 記載の薬剤群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せてなる、前記 [19] 〜 [22] の何れかに記載の使用；等

に関するものである。

本発明において、（： ₆アルキル基とは、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—づチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 e r —ペンチル基、へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 ₆アルキレン基又は一アルキレン—とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、プロピレン基、 1， 1ージメチルェチレン基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。

4アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、プロピレン基、 1, 1—ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜4の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。ヒドロキシ（C^ ₆アルキル）基とは、水酸基で置換された上記 Ci-eアルキル基をいう。ァミノ（(^_₆アルキル）基とは、アミノメチル基、 2—アミノエチル基等の、ァミノ基で置換された上記アルキル基をいう。力ルバモイル（C^eアルキル）基とは、カルパモイル基で置換された上記 C — ₆アルキル基をいう。カルポキシ（(：ト ₆アルキル）基とは、カルポキシ基で置換された上記アルキル基をいう。

C^— ₆アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t -づトキシ基、ペンチルォキシ基、イソペンチルォキシ基、ネオペンチルォキシ基、 t e r ί _ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等の炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。ヒドロキシ（C ^ eアルコキシ）基とは、水酸基で置換された上記アルコキシ基をいう。カルポキシ（C _₆アルコキシ）基とは、カルポキシ基で置換された上記 (^ _ ₆アルコキシ基をいう。アミノアルコキシ）基とは、ァミノ基で置換された上記

アルコキシ基をいう。 C ₆アルキルチオ基とは、メチルチオ基、ェチルチオ基、プロピルチォ基、イソプロピリレチォ基、プチルチオ基、イソプチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 f e r —プチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、 e r _ペンチルチオ基、へキシルチオ基等の炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。ヒドロキシ（。卜 ₆アルキルチオ)基とは、水酸基で置換された上記 Cェ— ₆アルキルチオ基をいう。カルボキシ（(^_₆アルキルチオ）基とは、カルポキシ基で置換された上記 _₆アルキルチオ基をいう。ァミノ — 6アルキルチオ)基とは、ァミノ基で置換された上記 C i _ ₆アルキルチオ基をいう。

C ₂— ₆アルケニル基とは、ビニル基、ァリル基、 1 一プロぺニル基、イソプロぺニル基、 1—プテニル基、 2—ブテニル基、 2—メチルァリル基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。 C ₂— ₆アルケニレン基又は— C ₂_ ₆アルケニレン—とは、ビニレン基、プロぺニレン基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。 C ₂_₄アルケニレン基とは、ビニレン基、プロべ二レン基等の炭素数 2〜4の直鎖状または枝分かれ状のァルケ二レン基をいう。ヒドロキシ（C ₂— ₆アルケニル）基とは、水酸基で置換された上記 C ₃— ₆アルケニル基をいう。カルポキシ（C ₂ _₆アルケニル）基とは、カルポキシ基で置換された上記 C ₂— ₆アルケニル基をいう。 C ₂ _₆アルケニルォキシ基とは、ビニルォキシ基、ァリルォキシ基、 1 一プロぺニルォキシ基、イソプロぺニルォキシ基、 1ーブテニルォキシ基、 2—ブテニルォキシ基、 2 —メチルァリルォキシ基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルケニルォキシ基をいう。 C₂_₆アルケニルチオ基とは、ビニルチオ基、ァリルチオ基、 1一プロべ二ルチオ基、イソプロべ二ルチオ基、 1_ブテニルチオ基、 2 ―ブテニルチオ基、 2—メチルァリルチオ基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルケニルチオ基をいう。 C₂_₆アルキニル基とは、ェチニル基、 2—プロピエル基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいう。

モノまたはジアルキル）ァミノ基とは、上記アルキル基でモノ置換されたァミノ基或いは異種又は同種の上記 C^— eアルキル基でジ置換されたァミノ基をいう。モノまたはジ〔ヒドロキシ（《3^6アルキル）〕ァミノ基とは、上記ヒドロキシ（ _₆アルキル）基でモノ置換されたァミノ基或いは任意の上記ヒドロキシ（(^-6アルキル）基でジ置換されたァミノ基をいう。モノまたはジ（C^eアルキル）ウレイド基とは、上記アルキル基でモノ置換されたゥレイド基或いは任意の上記アルキル基でジ置換されたゥレイド基をいう。モノまたはジ〔ヒドロキシ（0^-6アルキル）〕ウレイド基とは、上記ヒドロキシ（C^eアルキル）基でモノ置換されたゥレイド基或いは任意の上記 bドロキシ（C ₆アルキル）基でジ置換されたウレイド基をいう。モノまたはジアルキル）スルフアミド基とは、上記アルキル基でモノ置換されたスルフアミド基或いは任意の上記アルキル基でジ置換されたスルフアミド基をいう。モノまたはジ〔ヒドロキシ（(^— 6アルキル）〕スルフアミド基とは、上記ヒドロキシアルキル）基でモノ置換されたスルフアミド基或いは任意の上記ヒドロキシ（C^eアルキル）基でジ置換されたスルフアミド基をいう。 C₂_₇ァシル基とは、ァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、ィソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、へキサノィル基等の炭素数 2〜 7 の直鎖状または枝分かれ状のァシル基をいう。 C₂_₇ァシルァミノ基とは、上記 C₂_₇ァシル基で置換されたァミノ基をいう。ァミノ（C₂_₇ァシルァミノ）基とは、 2—アミノアセチルァミノ基、 3—ァミノプロピオニルァミノ基等の、ァミノ基で置換された上記 C ₂— ₇ァシルァミノ基をいう。 Cェ— ₆アルキルスルフィニル基とは、メチルスルフィニル基、ェチルスルフィニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルフィニル基をいう。 C ₆アルキルスルホニル基とは、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルホニル基をいう。 Cト ₆アルキルスルホニルァミノ基とは、上記 C i _ ₆アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基をいう _P 力ルバモイル（C 6アルキルスルホニルァミノ）基とは、力.ルバモイルメ夕ンスルホニルァミノ基等の、力ルバモイル基で置換された上記 C i _ ₆アルキルスルホニルァミノ基をいう。アルキルスルホニルァミノ（C^ ₆アルキル）基とは、上記

アルキルスルホニルァミノ基で置換された上記アルキル基をい,う。

ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。ハロ（C ^ eアルキフレ）基とは、任意の上記ハロゲン原子で 1〜 3置換された上記アルキル基をいう。ハロ（(^ - 6アルコキシ）基とは、任意の上記ハロゲン原子で 1〜3置換された上記アルコキシ基をいう。ハロ (C eアルキルチオ）基とは、任意の上記ハロゲン原子で 1〜3置換された上記アルキルチオ基をいう。 C ₂_₇アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルポニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボ二ル基、イソプロポキシカルポニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルォキシカルボニル基、 s e c ブトキシカルボニル基、 ί e · ί—ブ卜キシカルボ二ル基、ペンチルォキシカルボ二ル基、イソペンチルォキシカルボ二ル基、ネオペンチルォキシカルポニル基、 t e r _ペンチルォキシカルボ二ル基、へキシルォキシ力ルポニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ力ルポニル基をいう。 C ₂— ₇アルコキシカルポニル（d ₆アルキル）基とは、上記 C ₂_ ₇アルコキシカルポニル基で置換された上記アルキル基をいう。 C ₂_ ₇アルコキシ力ルポ二ル（C ^ ₆アルコキシ）基とは、上記 C ₂ _₇アルコキシカルボニル基で置換された上記 — 6アルコキシ基をいう。 C ₂_₇アルコキシカルポニル（(^― ₆アルキルチオ）基とは、上記 C ₂_₇アルコキシカルポニル基で置換された上記 C i ₆ァルキルチオ基をいう。 C _{2 7}アルコキシカルポニル（ C ₂ _ ₆アルケニル）基とは、上記 C ₂_₇アルコキシカルポニル基で置換された上記 C _{2 6}アルケニル基をいラ。

C ₃_₇シクロアルキル基又は C 3— 7シクロアルキル—とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基またはシクロへプチル基をいう。 C ₃— ₇シクロアルキル（C^— ₆アルキル）基とは、上記 C ₃— ₇シクロアルキル基で置換された上記 ^— ₆アルキル基をいう。 C ₃— ₇シクロアルキルアルコキシ）基とは、上記 C ₃— ₇シクロアルキル基で置換された上記 C i _ ₆アルコキシ基をいう。 C ₃ _ ₇シクロアルキル（ C i _ ₆アルキルチオ）基とは、上記 C ₃一 ₇シク口アルキル基で置換された上記 C！― ₆アルキルチオ基をう。へテロシクロアルキル基又はへテロシクロアルキル—とは、モルホリン、チォモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ォキサゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピラゾリジン、ピロリン、イミダゾリン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜 2個結合部位以外の環内に含む 3〜 7員環の脂肪族へテロ環基、又はィンドリン、ィソィンドリン、テトラヒドロインドリン、テトラヒドロイソインドリン、へキサヒドロインドリン、へキサヒドロイソインドリン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜 2個結合部位以外の環内に含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した脂肪族へテ口環基をいう。ヘテロシク口アルキル（C eアルキル）基とは、上記へテロシクロアルキル基で置換された上記 ₆アルキル基をいう。ヘテロシクロアルキルアルコキシ）基とは、上記へテロシクロアルキル基で置換された上記アルコキシ基をいう。ヘテロシクロアルキル（C ^eアルキルチオ）基とは、上記へテロシクロアルキル基で置換された上記 C！ _ ₆アルキルチォ基をいう。

C ₆— _{1 ()}ァリール基又は C ₆— _{1 Q}ァリールーとは、フエニル基、ナフチル基等の炭素数 6又は 1 0の芳香族環状炭化水素基をいう。 C ₆— i。ァリール（ ^— ₆ァルキル）基とは、上記 C ₆_ _{1 Q} 7リール基で置換された上記アルキル基をいう。 C ₆— _{1 0}ァリール（C — ₆アルコキシ）基とは、上記 C ₆— _{1 0}ァリール基で置換された上記アルコキシ基をいう。。ァリール（C ^'アルキルチォ）基とは、上記 C ₆— _{1 ()}ァリール基で置換された上記アルキルチオ基をいう。 C ₆_ _{1 0}ァリ一ルスルホニルァミノ基とは、ベンゼンスルホニルァミノ基等の、上記 C ₆__ _{1 ()}ァリール基を有するスルホニルァミノ基をいう。 C ₆_ _{1 Q}ァリ. ール（C ₂— ₇アルコキシ力ルポニル）基とは、上記 C ₆— _{1 0}ァリール基で置換された上記 C ₂— ₇アルコキシ力ルポニル基をいう。ヘテロァリール基又はへテロアリール—とは、チアゾール、ォキサゾ一ル、イソチアゾール、イソォキサゾ一ル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、チォフェン、フラン、イミダゾール、ピラゾ一ル、ォキサジァゾ一ル、チォジァゾール、テトラゾール、フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜4個結合部位以外の環内に含む 5又は 6員環の芳香族へテロ環基、又はインドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾチォフェン、ベンゾォキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾ一ル、ベンゾイミダゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン、インドリジン、ナフチリジン、プテリジン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜 4個結合部位以外の環内に含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した芳香族へテロ環基をいう。ヘテロァリール（C^— ₆アルキル）基とは、上記へテロアリール基で置換された上記アルキル基をいう。ヘテロァリール（C ^ ₆アルコキシ）基とは、上記へテロァリ一ル基で置換された上記 C ^ 6アルコキシ基をいう。ヘテロァリール（C ₆アルキルチオ）—基とは、上記ヘテロァリール基で置換された上記 C , _ ₆アルキルチオ基をいう。

脂環式ァミノ基とは、モルホリノ基、チオモルホリノ基、 1 一アジリジニル基、 1 一ァゼチジニル基、 1—ピロリジニル基、ピペリジノ基、 1—イミダゾリジニル基、 1—ピペラジニル基、ピラゾリジニル基等の、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される 1個のへテロ原子を環内に有していてもよい、 5又は 6員環の脂肪族環状アミノ基をいう。芳香族環状アミノ基とは、 1—イミダゾリル基、 1 一ピロリル基、ピラゾリル基、 1ーテトラゾリル基等の、結合部位の窒素原子の他に窒素原子を 1〜 3個環内に有していてもよい 5員環の芳香族環状アミノ基をいう。芳香族環状アミノ（C アルキル）基とは、上記芳香族環状アミノ基で置換された上記アルキル基をいう。芳香族環状アミノ（C ^eアルコキシ）基とは、上記芳香族環状ァミノ基で置換された上記 ^— ₆アルコキシ基をいう。芳香族環状アミノ（ ^— ₆ アルキルチオ）基とは、上記芳香族環状アミノ基で置換された上記 C _r_ ₆アルキルチオ基をいう。

水酸基の保護基とは、メチル基、ベンジル基、メトキシメチル基、ァセチル基、ビバロイル基、ベンゾィル基、 e r f—プチルジメチルシリル基、 t e r ^"—プチルジフエニルシリル基、ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。ァミノ基の保護基とは、ベンジルォキシカルポニル基、 f _e /· f —ブトキシカルポニル基、ベンジル基、ァセチル基、トリフルォロアセチル基等の一般的に有機合成反応において用いられるァミノ基の保護基をいう。カルポキシ基の保護基とは、メチル基、ェチル基、ベンジル基、 e r f—プチルジメチルシリル基、ァリル基等の一般的に有機合成反応において用いられるカルボキシ基の保護基をいう。プロドラッグとは、生体内において活性本体である前記一般式 ( I ) で表される縮合複素環誘導体に変換される化合物をいう。

本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、以下の方法或いはそれらに準じた方法、又はその他文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等に従い製造することができる。

例えば、本発明の前記一般式（I ) で表される化合物の内、 R ²が水素原子であり； Yがー〇—であり； Qがエチレン基である化合物は、下記工程 1〜1 6 の方法に従い製造することができる。

(式中の G¹は任意の水酸基が保護されている前記 Gであり； G²は任意の水酸基が保護されていてもよい前記 Gであり； R ⁶はメチル基またはェチル基であり； X¹はハロゲン原子等の脱離基であり； R R³、 R⁴、 Gおよび環 Aは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及びノ又は力ルポキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）工程 1

前記一般式 ( I I ) で表されるフエノール誘導体をべンジルクロリド又はべンジルプロミドを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下に O—ベンジル化することにより前記一般式 ( I I I ) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 N, N— 'ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 2

前記一般式（I I I ) で表されるケトン誘導体と前記一般式 ( I V) で表されるァリールアルデヒド誘導体とを、不活性溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム e r —ブトキシド、ナトリウム e r —ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下にアルドール反応を行うことにより前記一般式 (V) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 2— プロパノール、 3—ブタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 3

前記一般式 (V) で表されるフエノール誘導体をブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸ェチル、クロ口酢酸メチル、クロ口酢酸ェチル等の前記一般式（V I ) で表されるハロ酢酸エステルを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシゥム等の塩基の存在下に σ—アルキル化することにより、前記一般式（V I I ) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、

Ν, —ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 5日間である。

工程 4

前記一般式 (V I I) で表される化合物を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元し、二重結合の還元及び脱べンジル化を行うことにより前記一般式 (V I I I) で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノ一ル、エタノール、 2—プロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 5

前記一般式 (V I I I) で表される化合物を、不活性溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェ卜キシド、カリウム ί e r —ブ卜キシド、ナ卜リウ t e r ί—ブトキシド等の塩基の存在下に環ィ匕した後、必要に応じて、 1) 当該反応混合物に適宜水を添加して水酸化ナトリゥム又は水酸化力リゥムで処理し、 2) 得られた化合物をキノリン中銅粉末の存在下処理することにより、前記一般式（X I I)で表されるベンゾフラン誘導体を製造することができる。環化反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 2— プロパノール、ーブ夕ノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 6

前記一般式 (I I) で表されるフヱノール誘導体をブロモ酢酸メチル、プロモ酢酸ェチル、クロ口酢酸メチル、クロ口酢酸ェチル等の前記一般式 (V I) で表されるハロ酢酸エステルを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシゥム等の塩基の存在下に Ο—アルキル化することにより、前記一般式（I X) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、

工程 7

前記一般式 ( I X) で表されるケトン誘導体と前記一般式 ( I V) で表されるァリールアルデヒド誘導体とを、不活性溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリゥム等の塩基の存在下にアルドール反応し、同時に加水分解を行うことにより前記一般式（X) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、 n -ブタノ一ル、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 8

前記一般式（X) で表される化合物の二重結合を、不活性溶媒中、パラジゥム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより前記一般式 (X I )で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、酢酸、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

また、前記一般式（X) で表される化合物の二重結合を、不活性溶媒中、トリス（トリフエニルホスフィン）ロジウム（I ) クロリド等のロジウム系触媒の存在下、トリェチルシラン等の試薬を用いて水素添加することにより前記一般式（X I ) で表される化合物を製造することもできる。用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 9

前記一般式（X I ) で表される化合物を、不活性溶媒中、酢酸ナトリウム及び無水酢酸の存在下に環化し、必要に応じて、アルカリ加水分解して環ィヒ反応時にァセチル化された水酸基を脱保護することにより、前記一般式（X I I) で表されるベンゾフラン誘導体を製造することができる。環化反応に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸などを挙げることができ、反応温度は通常 50°C 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 3日間である。アルカリ加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムェトキシドなどを使用することができる。処理温度は通常 o°c〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常 30分間〜 1日間である。

工程 10

前記一般式 (XI I) で表される化合物を 2, 3， 4， 6—テトラ— O—ァセチルー 1一 O—卜リクロロァセトイミドイル一 Q!—D—ダルコビラノース、 2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー 1一 O—トリクロロアセトイミドィルー /3— D—ダルコピラノース、 1, 2， 3， 4, 6—ペンター 0—ァセチル — 3— D—ダルコピラノース、 2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチル一ひ _ D—ダルコピラノシルブ口ミド、 2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー 1 一 O—トリクロロアセトイミドイル一a— D—ガラクトピラノース、 2, 3, 4， 6—テトラー Ο—ァセチルー 1— (9—トリクロロアセトイミドイル—J3— D—ガラクトピラノース、 1， 2， 3, 4， 6—ペン夕一 O—ァセチル一j3— D—ガラクトピラノース、 2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロィル一 1—O 一トリクロロアセトイミドイル一 α—D—ダルコビラノース、 2， 3， 4， 6 ーテトラー O—ビバロイル— 1— —トリクロロアセトイミドイル— /3— D— ダルコピラノ一ス、 2， 3, 4， 6—テトラ一 O—ピバロィル一 1—O—トリクロロアセトイミドイル一《—D—ガラクトピラノース、 2， 3, 4, ,6—テトラ一 O—ピバロイルー 1—O—トリクロロアセトイミドイル一 jS— D—ガラクトビラノース、 2， 3， 4， 6—テトラ一C>—ベンゾィルー 1—0—トリクロロァセトイミドイル一ひ一 D—ダルコピラノース、 2, 3， 4， 6—テトラ —< —ベンゾィルー 1—σ—トリクロロアセトイミドイル一 /3—D—ダルコピラノース、 2， 3， 4, 6—テトラー Ο—べンゾィルー 1一 Ο—トリクロロアセトイミドイル一 Q!—D—ガラクトピラノース、 2， 3, 4, 6—テトラ一 (9 —ベンゾィル一 1—O—トリクロロアセトイミドイル一) 3— D—ガラクトピラノース等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素 ·ジェチルエー. テル錯体、トリフルォロメ夕ンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式 (XI I I) で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、ァセトニトリル、ニトロメタン、酢酸ェチル、ジェチルエーテル、クロ口ホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常— 30°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 10分間〜 1日間である。

工程 11

前記一般式（XI I I) で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式 (I a) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、'塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリゥムエトキシドなどを使用することができる。処理温度は通常 0 °c〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常 30分間〜 1日間である。

工程 12

前記一般式（I I) で表される化合物を 2， 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチル一 a— D—ダルコピラノシルブ口ミド、 2, 3， 4， 6—テトラ一 C>ーァセチルー a— D—ガラクトピラノシルプロミド、 2, 3， 4, 6—テトラ一 O —ピバロィル一ひ一 D—ダルコピラノシルブ口ミド、 2, 3， 4, '6—テトラ —り一ピバロイルー α— D—ガラクトピラノシルブロミド、 2， 3 , 4， 6 - テトラー (9—ベンゾィル— α— D—ダルコピラノシルブ口ミド、 2 , 3 , 4 , 6—テトラー O—ベンゾィルー一D—ガラクトピラノシルブロミド等の糖供与体を用いて、含水不活性溶媒中、ベンジルトリ（ —プチル）アンモニゥムクロリド、ベンジルトリ（ —プチル）アンモニゥムブロミド、テトラ ( Ω— プチル）アンモニゥム硫酸水素塩などの相間移動触媒及び水酸化ナトリゥム、' 水酸化力リゥム、炭酸力リゥムなどの塩基の存在下に配糖化させることにより前記一般式 (X I V) で表される配糖体を製造することができる。用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、トルエン、ベンゾトリフルオリド、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。

工程 1 3

前記一般式 (X I V) で表されるフエノール誘導体をブロモ酢酸メチル、プロモ酢酸ェチル、クロ口酢酸メチル、クロ口酢酸ェチル等の前記一般式（V I ) で表されるハロ酢酸エステルを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシゥム等の塩基の存在下に O—アルキルィ匕することにより、前記一般式 (XV) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、

N, —ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 5日間である。

工程 1 4

前記一般式 (XV) で表されるケトン誘導体と前記般式 ( I V) で表されるァリールアルデヒド誘導体とを、不活性溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下にアルドール反応し、同時に加水分解を行うことにより前記一般式（XV I ) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、 n ーブタノ一ル、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 1 5

前記一般式（XV I ) で表される化合物の二重結合を、不活性溶媒中、パラジゥム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元することによ.り前記一般式（XV I I ) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、テトラヒド口フラン、酢酸ェチル、酢酸、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

また、前記一般式 (XV I )で表される化合物の二重結合を、不活性溶媒中、トリス（トリフエニルホスフィン）ロジウム（I ) クロリド等のロジウム系触媒の存在下、トリェチルシラン等の試薬を用いて水素添加することにより前記一般式（X V I I ) で表される化合物を製造することもできる。用いられる溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げる.ことができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 1 6

前記一般式 (X V I I ) で表される化合物を、不活性溶媒中、酢酸ナトリウム及び無水酢酸の存在下に環化することにより、前記一般式（X I I I ) で表されるベンゾフラン誘導体を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、酢酸などを挙げることができ、反応温度は通常 5 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 3日間である。

本発明の前記一般式（I ) で表される化合物の内、 R ¹が水酸基であり； R ² が水素原子であり； Yが—〇一であり； Qがエチレン基である化合物は、下記工程 1 7〜2 5の方法に従い製造することができる。

(式中の R³、 R⁴、 R⁶、 G、 G\ X¹および環 Aは前記と同じ意味をもつ。伹し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び Z又はカルポキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）

工程 17

前記一般式（XVI I I) で表されるフエノール誘導体をべンジルクロリド又はベンジルブ口ミドを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下に O—ベンジル化することにより前記一般式（X I X) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 N, —ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。 .

工程 1 8

前記一般式 (X I X) で表されるケトン誘導体と前記一般式 ( I V) で表されるァリールアルデヒド誘導体とを、不活性溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム e r —ブトキシド、ナトリウム e r —ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下にアルドール反応を行うことにより前記一般式（X X) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 2 一プロパノール、 Ώーブ夕ノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 1 9

前記一般式（XX) で表されるフエノール誘導体をブロモ酢酸メチル、プロモ酢酸ェチル、クロ口酢酸メチル、クロ口酢酸ェチル等の前記一般式 (V I ) で表されるハロ酢酸エステルを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシゥム等の塩基の存在下にアルキル化することにより、前記一般式（X X I ) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 Ν, V—ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 5日間である。工程 2 0

前記一般式（XX I ) で表される化合物を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元し、二重結合の還元及び脱べンジル化を行うことにより前記一般式 (X X I I ) で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 2 1

前記一般式 (X X I I ) で表されるフエノール誘導体をべンジルクロリド又はべンジルプロミドを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下に σ—べンジル化することにより前記一般式（X X I I I ) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、

Ν, —ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 3日間である。

工程 2 2

前記一般式 (X X I I I ) で表される化合物を、不活性溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェ卜キシド、カリウム e r —ブ卜キシド、ナ卜リゥ t e r f 一ブトキシド等の塩基の存在下に環化した後、必要に応じて、 1 ) 当該反応混合物に適宜水を添加して水酸化ナトリゥム又は水酸ィヒカリゥムで処理し、 2 ) 得られた化合物をキノリン中銅粉末の存在下処理することにより、前記一般式 (X X I V) で表されるベンゾフラン誘導体を製造することができる。環化反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、

2—プロパノール、ーブ夕ノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 2 3

前記一般式（X X I V) で表される化合物を 2， 3 , 4， 6—テトラ— ( 一ァセチルー 1一 O—トリクロロアセトイミドイル一 CK—D—グルゴピラノース、 2， 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチルー 1一 O—トリクロロアセトイミドィル—i3—D—ダルコピラノース、 1， 2, 3, 4， 6_ペン夕ー( —ァセチル — /3—D—ダルコピラノース、 2， 3, 4, 6—テトラー ( ーァセチル— α— D—ダルコピラノシルブ口ミド、 2， 3, 4， 6—テトラ— Ο—ァセチル— 1 — Ο—トリクロロアセトイミドイル一 α— D—ガラクトピラノース、 2， 3, 4, 6—テトラ一( —ァセチル— 1一 C>一トリクロロアセトイミドイル一 i3— D—ガラクトピラノース、 1， 2, 3， 4, 6—ペン夕一 O—ァセチル一 jS— D—ガラクトピラノース、 2， 3, 4， 6—テトラ一 O—ビバロイル一 1—( 一トリクロロアセトイミドイル一 0!— D—ダルコビラノース、 2， 3， 4， 6 —テトラーり—ピバロイルー 1 トリクロロアセトイミドイル一 j3—D— ダルコビラノース、 2， 3， 4， 6—テトラ— O—ピパロイルー 1 トリクロロアセトイミドイル一一D—ガラクトピラノース、 2， 3， 4, 6—テトラ— (9—ピパロィル一 1一 O—トリクロロアセトイミドイル—) 3—D—ガラクトピラノース、 2, 3， 4, 6—テトラー O—ベンゾィル _ 1 トリクロロァセトイミドイル— a_D—ダルコピラノース、 2， 3， 4， 6—テトラ一 C>_ベンゾィル— 1— (9—トリクロロアセトイミドイル—) 3—D—ダルコピラノ一ス、 2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ベンゾィルー l— O—トリクロロアセトイミドイル一 α—D—ガラクトピラノース、 2， 3, 4, 6—テトラー O —ベンゾィルー 1— ( 一トリクロロアセトイミドイルー/3—D—ガラクトピラノース等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素 ·ジェチルェ一テル錯体、トリフルォロメ夕ンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式 (XXV) で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、ァセトニトリル、二トロメタン、酢酸ェチル、ジェチルエーテル、クロ口ホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常— 3 0で〜還流、温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1 0分間〜1日間である。工程 2 4

前記一般式（X X V) で表される化合物を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元し、脱ベンジル化を行うことにより前記一般式 (X X V I ) で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 2— プロパノ一ル、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、酢酸、.それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 2 5

前記一般式 (X X V I ) で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（l b ) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリゥムエトキシドなどを使用することができる。処理温度は通常 0 °c〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。 ' 本発明の前記一般式（I ) で表される化合物の内、 R ²が水素原子であり'； Y が ^— ₆アルキル基又はハロ（C ^ ₆アルキル）基で置換されていてもよい一 N H—であり； Qがエチレン基である化合物は、下記工程 2 6〜 3 4の方法に従い製造することができる。

(XXVII)

i_程 26 O—

ベンジル化

(式中の Tは水素原子、アルキル基又はハロ（Ci ₆アルキル）基であり；

Xは臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子であり； R¹, R³、 R⁴、 G、 G¹および環 Aは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び Z 又はカルポキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）

工程 26

前記一般式（XXVI I) で表されるフエノール誘導体をべンジルクロリド又はベンジルブ口ミドを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下に O—べンジル化することにより前記一般式（XXV I I I ) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、

Ν, iV—ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 0 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 2 7

前記一般式 (X X V I I I ) で表される化合物に対して、不活性溶媒中、ォキシ塩化リンおよび TV, T —ジメチルホルムアミドを用いて V i 1 s m e i e r反応を行い、ホルミル基を導入することにより、前記一般式 (XX I X) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 N, iV—ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル、塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常一 2 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。

工程 2 8

前記一般式 (XX I X) で表される化合物と前記一般式（XX X) で表されるホスホニゥム塩とを、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、カリウム f e r —ブトキシド、ーブチルリチウム、 i e i—ブチルリチゥムなどの塩基の存在下に W i t t i g反応を行うことにより、前記一般式（X XX I ) で表されるォレフィン化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、 N， TV—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常一 2 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。

工程 2 9

前記一般式 (XX X I ) で表される化合物を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元し、二重結合の還元及び脱ベンジル化を行うことにより前記一般式 (XXXV) で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、例えば；メタノーフレ、エタノール、 2—プロパノ一ル、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 30

前記一般式（XX I X) で表される化合物を、不活性溶媒中、前記一般式（X XX I I) で表される Gr i gn a r d試薬を用いて G r i gna r d反応を行うことにより、前記一般式（XXX I I I) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 o°c 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 1日間である。

工程 31 - 前記一般式（XXX I I I) で表される化合物を、不活性溶媒中、 4ージメチルァミノピリジン等の添加剤の存在下、ポラン ·テトラヒドロフラン錯体、ポラン ·ジメチルスルフィド錯体等の還元剤を用いて還元することにより前記一般式（XXX I V) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 o°c〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 5日間である。

また、前記一般式 (XXX I I I) で表される化合物を、不活性溶媒中、トリフルォロ酢酸、三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体等の酸の存在下、トリエチルシラン等の試薬を用いて還元することにより前記一般式 (XXX I V) で表される化合物を製造することもできる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 - 20°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 5日間である。工程 32

' 前記一般式 (XXX IV) で表される化合物を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて接触還元し、脱ベンジル化を行うことにより前記一般式（XXXV) で表される化合物を製造することができる。接触還元において用いられる溶媒としては、えば、メタノール、エタノール、

' 2—プロパヅ一ル、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、酢酸、それらの混合溶 ' 媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度.であり、反応時間 ' は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日一間である。ノ一 — - 工程 33 · .

前記一般式 (XXXV) で表される化合物を 2' 3,.4, 6—テドラ—0— ァセチル一 1一 O—トリクロロアセトイミドイル一 a—D_ダルコビラノース, 2- 3, 4， 6—テトラー ( ーァセチル _ 1—0—トリクロロアセ卜イミドィ - ルー )3— D—ダルコピラフ一ス、 1ヽ 2, 3, 4， ·6—ペン夕一 O—ァセチル一 j3—D_ダルコビラノース、 2， 3, 4， 6—テトラー O—ァセチル a— D—ダルコピラノシルブ口ミド、 2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー 1 —Ο—トリクロロアセトイミドイル一 a— D—ガラクトピラノース、 2, 3， 4, 6—テトラー (9—ァセチル _ 1—O—トリクロロアセトイミドイル—j3— D—ガラクトピラノース、 1， 2， 3， 4， 6—ペンター (9—ァセチル一j8— D—ガラクトピラノース、 2, 3， 4, 6—テトラー O—ピバロイルー 1一 O 一トリクロロアセトイミドイル一 O!—D—ダルコピラノース、 2， 3, 4, 6 —テトラ—O—ピバロィル一 1— O—トリクロロアセトイミドイル一 )3—D— ダルコビラノース、 2, 3， 4, 6—テトラーピバロイルー 1—O—トリクロロアセトイミドイル一a— D—ガラクトピラノース、 2， 3， 4, 6—テトラ—り—ピバロィル一 1一 O—トリクロロアセトイミドイル— i3— D—ガラクトピラノ一ス、 2, 3， 4, 6—テトラ一 O—べンゾィルー 1一 0—トリクロロァセトイミドイル一 α— D _ダルコピラノース、 2， 3 , 4 , 6—テトラ一 O—ベンゾィルー 1—O—トリクロロアセトイミドイル一 i3—D—ダルコピラノース、 2， 3 , 4 , 6—テトラ一 O—ベンゾィル一 1— O—トリクロロアセトイミドイル一ひ一 D—ガラクトピラノース、 2 , 3， 4， 6—テトラ一 O —ベンゾィルー 1一 O—トリクロロアセトイミドイル一 ]3—D _ガラクトピラノ一ス等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体、トリプルォロメタンスルホン酸銀-、塩化第二すず、. . リフルォロメ夕ンスルホン酸ト 'リメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式. (X X XV I ) で表される配糖体 ¾製造することができる。. 用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、ァセトニトリル、. ニトロメタン、酢酸ェチル、ジチルェ一テル、ク ti口ホルム、それらの混合' 溶媒などを挙ばることができ、 .反応温度は通常一 3 0 °C〜還流温度であ.り、反応時間は使 ffiする料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1 0分間〜 1日間である。

工程 3 4

前記一般式 (X X X V I ) で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明め前記一般式 ( I c ) で表される化合物 ¾製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、ェタノ一ル、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェトキシドなどを使用することができる。処理温度は通常 0 °c〜還流温度であり、処理時間使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。

本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物の内、 R ²が水素原子であり； Y が— S—であり； Qがー（：卜 ₆アルキレン一、 —C ₂— ₆アルケニレン一、 —

₆アルキレン一〇—、 —（：ぃ ₆アルキレン一 S—、 — C — ₆アルキレン—〇一（：丄 —₆アルキレン一又は— (：卜 ₆アルキレン— S— アルキレン—である化合物は、下記工程 3 5〜4 2の方法に従い製造することができる。

(XL 11) (XL 111) 工程 42 アル力リ

加水分解

(式中の Q¹がー（： 6アルキレン—、一 C₂_₆アルケニレン—、一 ₆アルキレン—0—、一（： ₆アルキレン一 S—、 —(^ アルキレン一〇一 C^— ₆アルキレン一又は— アルキレン— S— C^— ₆アルキレン一であり； R R³、

R⁴、 R⁶、 G、 G¹, X¹および環 Aは前記と同じ意味'をもつ。伹し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び Z又はカルポキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）

工程 35

前記一般式 (XXXV I I) で表される化合物を、 N, N, N, , N, —テトラメチルエチレンジァミン、へキサメチルリン酸トリアミド等の添加剤の存在下、不活性溶媒中、ブチルリチウム、 s e c—ブチルリチウム、 t 6 r ί一ブチルリチウム等のリチウム化試薬を用いて処理した後、不活性溶媒中、前記一般式（XXXV I I I ) で表されるアミド誘導体を付加することにより前記一般式 (XXX I X) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、シクロへキサン、 /2—へキサン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常一 2 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、両反応共に通常 3 0分間〜 1日間である。

工程.3 6

前記一般式 (XXX I X) で表されるチォフエノール誘導体をブロモ酢酸メチル、ブロモ酢酸ェチル、クロ口酢酸メチル、クロ口酢酸ェチル等の前記一般式（V I ) で表されるハロ酢酸エステルを用いて、不活性溶媒中、トリェチルァミン、 N, V—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下に 5—アルキル化することにより、前記一般式（X L) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 3 7

前記一般式 (X L) で表される化合物を、不活性溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム e r —ブ卜キシド、ナトリウム e r f 一ブトキシド等の塩基の存在下に環化することにより前記一般式（X L I ) で表されるベンゾチォフェン誘導体を製造することができる。環化反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、 —ブ夕ノ一ル、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。工程 38

前記一般式（XL I) で表される化合物をアルカリ加水分解させることにより、前記一般式（XL I I) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、 2—プロパノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ.、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどを使用することができる。処理温度は通常室温〜還流温度でり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常 1時間〜 1日間である。

工程 39—

前記一般式 (XL I I) で表される化合物を、不活性溶媒中、銅粉末等の触媒の存在下に脱炭酸することにより前記一般式 (XL I I I) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、キノリンなどを挙げることができ、反応温度は通常 100 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 1日間である。

工程 40

前記一般式 (XL I I I) で表される化合物を、不活性溶媒中、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素等の試薬を用いて脱メチル化することにより前記一般式 (X L I V)で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン、ベンゼン、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常一 78°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 1日間である。

工程 41

前記一般式（XL I V) で表される化合物を 2， 3， 4, 6—テトラ— O— ァセチルー 1 _< —トリクロロアセトイミドイル一 Q!—D—ダルコピラノース， 2, 3, 4， 6—テトラー (9—ァセチルー 1—O—トリクロロアセトイミドィルー i3— D—ダルコビラノース、 1, 2， 3， 4, 6—ペンター (9—ァセチル — /3— D—ダルコピラノース、 2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチル一 α— D—ダルコピラノシルブ口ミド、 2， 3, 4， 6—テトラー ( 一ァセチルー 1 —Ο—トリクロロアセトイミドイル一 α—D—ガラクトピラノース、 2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチル— 1一 O—トリクロロアセトイミドイル—; S— D—ガラクトピラノ一ス、 1， 2， 3, 4, 6—ペン夕一 O—ァセチルー一 D—ガラクトピラノース、 2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー 1一 O 一トリクロロアセトイミドイル一一D—ダルコピラノース、 2, 3, 4, 6 —テトラ一 O—ビバロイル一 1— C>—トリクロロアセトイミドイル一 j3— D— ダルコビラノース、 2， 3, 4， 6—テトラ一 O—ビバロイル一 1— 0—トリクロロアセトイミドイル一Q!—D—ガラクトピラノース、 2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ピバロィル— 1—O—トリクロロアセトイミドイル一 ;8— D—ガラクトビラノース、 2， 3, 4, 6—テトラ一 O—べンゾィルー 1—( ートリクロロァセトイミドイル _ α— D—ダルコピラノース、 2， 3， 4， 6—テトラ _ Ο—ベンゾィル一 1 _ O—トリクロロアセトイミドイル— β— D—ダルコピラノース、 2, 3, 4, 6—テトラ一 (9—ベンゾィル一 1— 0—トリクロロアセトイミドイル一《—D—ガラクトピラノース、 2， 3， 4, 6—テトラ一 O 一べンゾィル一 1—O—トリクロロアセトイミドイル一 iS— D—ガラクトピラノース等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素 ·ジェチルェ一テル錯体、トリフルォロメ夕ンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルォロメタンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式 (XLV) で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、ァセトニトリル、二トロメタン、酢酸ェチル、ジェチルエーテル、クロ口ホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常一 3 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1 0分間〜1日間である。

工程 42

前記一般式 (XLV) で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式 (I d) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、ェタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリゥムェ卜キシドなどを使用することができる。処理温度は通常 0°C〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常 30分間〜 1日間である。

本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 R²が水素原子であり； Q がエチレン基であり； R³がー U— V¹— N (R⁵) — R^A又は— U— V¹— !^!^ (式中の V¹は水酸基を有していてもよい（^_₆アルキレン基又は c₂_₆アルケ二レン基であり； R⁵、 R^A及び Uは前記と同じ意味である）である化合物は、下記工程 43〜 50の方法に従い製造することができる。

(式中の L¹はメシルォキシ基又はトシルォキシ基であり； Mは水酸基に対するシリル保護基であり； R R⁴、 R⁵、 R^A、 G、 G U、 V¹、 Yおよび環 A は前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び Z又は力ルポキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。 )

工程 43 前記一般式（XLV I) で表される化合物を t e r 一プチルジフヱニルシリルクロリド、 e r —プチルジメチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリド、トリェチルシリルクロリド等のシリル化試薬を用いて、不活性溶媒中、イミダゾ一ル、トリェチルァミン、 Ν, V—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下に O—保護化することにより前記一般式 (XLV I I) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、 N, V—ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 o°c〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 1日間である。

工程 44

前記一般式（XLV I I) で表される化合物を 2, 3， 4, 6—テトラー O ーァセチル一 1— O—トリクロロアセトイミドイル一一 D—ダルコピラノ一ス、 2, 3， 4, 6—テトラ— 0—ァセチルー 1一 O—トリクロロアセトイミドイル _ ]3— D—ダルコピラノース、 1， 2， 3， 4， 6—ペンター ( —ァセチル— /3— D—ダルコビラノース、 2, 3， 4, 6—テトラ—O—ァセチルー α—D—ダルコピラノシルブ口ミド、 2, 3， 4， 6—テトラ一 (9—ァセチル — 1—( —トリクロロアセトイミドイル一 α—D—ガラクトピラノース、 2， 3, 4， 6—テトラ—O—ァセチルー l—O—トリクロロアセトイミドイル— —ガラクトピラノース、 1, 2， 3, 4, 6—ペンター O—ァセチル一 /3—D—ガラクトピラノース、 2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ピバロイルー 1 一 O—トリクロロアセトイミドイル一《— D—ダルコビラノース、 2, 3， 4， 6—テトラ一 O—ピバロィル一 1一 O—トリクロロアセトイミドイル一 jS—D —ダルコピラノース、 2， 3, 4, 6—テトラー O—ピバロイルー 1—O—トリクロロァセトイミドイル一一 D—ガラクトピラノース、 2， 3, 4, 6 - テトラ— O—ビバロイルー 1—O—トリクロロアセトイミドイル一 —D—ガラクトピラノ一ス、 2， 3， 4， 6—テトラ一O—ベンゾィルー 1—O—トリクロロアセトイミドイル一 O!—D—ダルコピラノース、 2, 3, 4, 6—テトラ— O—ベンゾィル— 1—O—トリクロロアセトイミドイル一 j3—D_ダルコピラノース、 2 , 3， 4， 6—テトラ一O—ベンゾィルー 1一 O—トリクロ口ァセトイミドイル一 α— D—ガラクトピラノース、 2， 3 , 4， 6—テトラ一 Ο—ベンゾィルー 1一 C>—トリクロロアセトイミドイル一 ]3— D—ガラクトピラノース等の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素 ·ジェチルェ一テル錯体、トリフルォロメ夕ンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルォロメ夕ンスルホン酸卜リメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式（X L V I I I ) で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、ァセトニトリル、ニトロメタン、酢酸ェチル、ジェチルエーテル、クロ口ホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常一 3 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1 0分間〜 1日間である。

工程 4 5

前記一般式（X L V I Ί I ) で表される化合物を、不活性溶媒中、テ卜ラ（ —プチル）アンモニゥムフルオリド等の試薬を用いて脱シリル化することにより前記一般式（X L I X) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどを挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 4 6

前記一般式 (X L I X) で表される化合物を不活性溶媒中、トリェチルアミン、 N, V—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下、メシルクロリド、トシルクロリド等の酸クロリドを用いて脱離基を導入することにより、前記一般式 ( L ) で表される化合物を製造することができる。導入反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩ィ匕メチレン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常 0 °C 〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。工程 4 7

前記一般式 (L ) で表される化合物を不活性溶媒中、アジ化ナトリウム等のアジド化試薬を用いてアジド化することにより、前記一般式 (L Ϊ ) で表される化合物を製造することができる。アジド化反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、酢酸ェチル、 N, iV—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 V—メチルピロリドン、 N, iV—ジメチルイミダゾリジノン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。

工程 4 8

前記一般式 (L I ) で表される化合物を不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより前記一般式 (L I I a) で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、酢酸ェチル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。

工程 4 9

前記一般式 (L I I a ) で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（I e ) で表される化合物を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、' 水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルァミン、ジメチルァミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜1日間である。

工程 5 0 前記一般式 (L) で表される化合物を不活性溶媒中、トリェチルァミン、 N, ージイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕ゥンデ一 7—セン、水素化ナトリウム、カリウム t e r 一ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じてヨウ化ナトリウムを添加して、前記一般式（L I I I) で表されるアミン化合物又はその塩と縮合し、必要に応じて工程 49と同様にアルカリ加水分解をすることにより、本発明の前記一般式 (I f ) で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、ァセトニトリル、 N, —ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、 TV—メチルピロリドン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 3 日間である。

本発明の前記一般式（I) で表される化合物の内、 R ²が水素原子であり； Q がエチレン基であり； R³が— U— V— NH—Z¹又は— U— V— NHCON (R ^c) R^D (式中の Z¹は一 COR^B、一 S〇₂R^B、一 CONHRC又は—C (=N R^E) NHR^Fであり； R^B、 R^c、 R^D、 R^E、 R^F、 U及び Vは前記と同じ意味である）である化合物は、下記工程 51〜55の方法に従い製造することができる。

(式中の L ²はピラゾリル基、メチルチオ棊、ベンゾトリアゾリル基等の脱離基であり； R R⁴、 R^B、 R^c、 R^D、 R^E、 R^F、 G、 G U、 V、 Y、 Z¹および環 Aは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び /又はカルポキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）

工程 51

以下の方法 1乃至 4に従い処理することにより、前記一般式 (L I I) で表される化合物から前記一般式 (L IX) で表される化合物を製造することができる。 ,

<方法 1 > 前記一般式 (L I I ) で表される化合物を、塩化メチレン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、ァセトニトリル、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリェチルァミン、 N, iV—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ〔5 . 4. 0〕ゥンデ一 7—セン等の塩基の存在下、前記一般式 (L I V) 又は（L V) で表される酸クロリドと通常 0 還流温度で通常 3 0分間〜 1日間反応を行う。

<方法 2 >

前記一般式 (L I I ) で表される化合物を、塩化メチレン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、ァセトニトリル、トルエン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリェチルァミン、 V， —ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ〔5 . 4. 0〕ゥンデ一 7—セン等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式 (L V I ) で表されるイソシァネート化合物と通常 0 °C〜還流温度で通常 3 0分間〜 1日間反応を行う。

<方法 3 >

前記一般式 (L I I ) で表される化合物を、 N， —ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 1ーェチルー 3— （3— ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩、ジシクロへキシルカルポジイミド等の縮合剤の存在下、及びトリェチルァミン、 N, TV—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて適宜 1—ヒド ΰキシベンゾトリアゾールを添加して、前記一般式 (L V I I ) で表される力ルポン酸化合物と通常 0 °C〜還流温度で通常 1時間〜 3日間反応を行う。

ぐ方法 4 >

前記一般式 (L I I ) で表される化合物を、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、トルエン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、 N— (ベンジルォキシカルボニル）一 1 / /—ピラゾール— 1一力ルポキサミジン等の前記一般式（L V I I I ) で表されるグァニジン化試薬と通常室温〜還流温度で通常 1時間〜 5日間反応を行う。前記一般式（L I X) で表される化合物をアルカリ加水分解させることにより、本発明の前記一般式 ( I g ) で表される化合物を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルァミン、ジメチルァミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。

工程 5 3

前記一般式 (L I I )で表される化合物を不活性溶媒中、トリェチルァミン、 N, —ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ〔5 . 4. 0〕ゥンデ—7—セン等の塩基の存在下、前記式（L X) で表される活性エステル化試薬と縮合することにより、前記一般式 (L X I ) で表される活性エステル化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ピリジン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常 o °c〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。

工程 5 4 ' 前記一般式（L X I )で表される化合物を不活性溶媒中、トリェチルァミン、 N, —ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ〔5 . 4. 0〕ゥンデ一 7—セン、水素化ナトリウム、カリウム t e r —ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式 (L X I I ) で表されるァミン化合物又はその塩と縮合することにより、前記 ' —般式 (L X I I I ) で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ピリジン、 Ν, V—ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 2日間である。

工程 55

前記一般式（LX I I I) で表される化合物をアルカリ加水分解させることにより、本発明の前記一般式 (I h) で表される化合物を製造するこ.とができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、タノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルァミン、ジメチルァミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常 0 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 30分間〜 1日間である。

本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 R²が水素原子であり； Q がエチレン基であり； R³がー U— V— C (=〇） N (R⁵) 一 R^A (式中の R⁵、 R^A、 U及び Vは前記と同じ意味である）である化合物は、下記工程 56〜58 の方法に従い製造することができる。

(式中の R R⁴、 R^s、 R^A、 G、 G U、 V、 Yおよび環 Aは前記と同じ意味をもつ。伹し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び Z又はカルポキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）工程 56 前記一般式（LX I V) で表される化合物を不活性溶媒中、 1ーェチルー 3 一（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩、ジシクロへキシルカルポジイミド等の縮合剤及びトリェチルァミン、 N, —ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて適宜 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルを添加して、前記一般式（L I I I) で表されるアミン誘導体と縮合させることにより、前記一般式 (LXV) で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、 N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常 0°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 3日間である。

工程 57

前記一般式 (LXV) で表される化合物を 2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー 1— Ο—トリクロロアセトイミドイル一ひ一 D—ダルコピラノース、 2, 3, 4, 6—テトラ— Ο—ァセチル— 1一 (9—トリクロロアセトイミドィルー ]3—D—ダルコビラノース、 1， 2， 3, 4, 6—ペンター Ο—ァセチル一 ]3— D—ダルコピラノース、 2, 3， 4, 6—テトラー Ο—ァセチル一α— D—ダルコピラノシルブ口ミド、 2， 3, 4, 6—テトラ— Ο—ァセチル— 1 一 O—トリクロロアセトイミドイル一一D—ガラクトピラノース、 2， 3, 4, 6—テトラ— Ο—ァセチル一 1一 ( 一トリクロロアセトイミドイル— /3— D—ガラクトピラノース、 1, 2, 3， 4, 6—ペンター Ο—ァセチル一 3— D—ガラクトピラノース、 2, 3, 4, 6—テトラ一 (9—ピバロイルー 1—Ο 一トリクロロアセトイミドイル一a— D—ダルコビラノース、 2, 3, 4, 6 ーテトラー O—ビバロイルー l—O—トリクロロアセトイミドイル一 /3— D— ダルコビラノース、 2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ピバロィル一 1—O—トリクロロアセトイミドイル一 Q!_D—ガラクトピラノース、 2, 3, 4, 6—テトラー O—ピパロィル— 1一 (9—トリクロロアセトイミドイル— 3— D—ガラクトピラノ一ス、 2, 3, 4, 6—テトラー O—ベンゾィルー 1一 0ートリクロロァセトイミドイル一 Οί—D—ダルコピラノース、 2, 3， 4, 6—テトラ —O—ベンゾィル— 1— Ο—トリクロロアセトイミドイル一 /3— D—ダルコピラノース、 2, 3， 4, 6—テトラー (9—ベンゾィルー 1— (9—トリクロロアセトイミドイル一ひ一 D—ガラクトピラノース、 2， 3， 4, 6—テトラ一 ( 一べンゾィルー 1—Ο—トリクロロアセトイミドイル一 )3— D—ガラクトピラノース^の糖供与体を用いて、不活性溶媒中、三フッ化ホウ素 ·ジェチルェ一テル錯体、トリフルォロメタンスルホン酸銀、塩化第二すず、トリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチルシリルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式 (LXV I) で表される配糖体を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、ァセトニトリル、ニトロメタン、酢酸ェチル、ジェチルエーテル、クロ口ホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常 _ 30°C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 10分間〜 1日間である。

工程 58

前記一般式 (LXV I) で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式 (I i) で表される化合物を製造することができる。用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基性物質としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなど使用することができる。処理温度は通常 o°c〜還流温度であり、処理時間は使用する原料物質や溶媒、処理温度などにより異なるが、通常 30分間〜 6時間である。

本発明の前記一般式 (I) で表される化合物の内、 R ²が水素原子であり； Q がエチレン基であり； R³が— CH=CH— V²— W¹— N (R⁵) — R^A又は— C H₂CH₂-V²-W^X-N (R⁵) 一 R^A (式中の V²は水酸基を有していてもよい — ₄アルキレン基、 C₂— ₄アルケニレン基又は単結合であり； W¹は一 CO —又は一 S〇₂—であり； R⁵及び R^Aは前記と同じ意味である）である化合物は、下記工程 59〜65の方法に従い製造することができる。

(式中の L³は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルォロメタンスルホニルォキシ基であり； R R⁴、 R⁵、 R^A、 G、 G V²、、 Yおよび環 Aは前記と同じ意味をもつ。但し、各化合物中に水酸基、アミノ基及び Z又はカルポキシ基が存在する場合、適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。）

工程 59

前記一般式（LXV I I) で表される化合物を前記一般式（LXV I I I) で表されるォレフィン誘導体と、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウムジクロリドなどのパラジウム系触媒を用いて、トリス（2—メチルフエニル）ホスフィン、トリフエニルホスフィン等のホスフィン配位子の存在下又は非存在下、及ぴトリエチルァミン、ナトリウム e r —ブトキシド、カリウム e r f— ブトキシド、フッ化セシウムなどの塩基の存在下に H e c k反応を行うことにより、前記一般式 (L X I X) で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、ァセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、トリェチルァミン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 6 0

前記一般式 (L XV I I ) で表される化合物を前記一般式（L X X) で表されるォレフイン誘導体と、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末、酢酸パラジゥム、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム、ジベンジリデンァセトンパラジウム、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウムジクロリドなどのパラジウム系触媒を用いて、トリス（2—メチルフエニル）ホスフィン、トリフエニルホスフィン等のホスブイン配位子の存在下又は非存在下、及びトリェチルァミン、ナトリウム e r —ブトキシド、力、）ゥム t e r ί—ブトキシド、フッ化セシウムなどの塩基の存在下に H e c k反応を行うことにより、前記一般式（L X X I )で表されるォレフィン誘導体を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、ァセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、トリェチルァミン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日である。

工程 6 1

前記一般式 (L XX I ) で表される化合物を不活性溶媒中、 1一ェチル—3 一（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩、ジシクロへキシルカルポジイミド等の縮合剤及びトリェチルァミン、 N, V—ジイソプロピルェチルァミン等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて適宜 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ルを添加して、前記一般式 (L I I I ) で表されるアミン誘導体と縮合させることにより、前記一般式（L X I X) で表される化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、 7V， N- ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜3日間である。

工程 6 2

前記一般式 (L I X) で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（I j ) で表される化合物を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノ —ル、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリゥムエトキシドなどを挙げることができる。その反応温度は通常 0 °c

〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。

工程 6 3

前記一般式 ( I j ) で表される化合物を不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより、本発明の前記一般式（I k ) で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常 0 °C〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 6 4

前記一般式（L X I X) で表される化合物を不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより、前記一般式 (L X X I I ) で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 1時間〜 2日間である。

工程 6 5

前記一般式（L XX I I ) で表される化合物をアルカリ加水分解させて保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（I k) で表される化合物を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキンド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。その反応温度は通常 0 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常 3 0分間〜 1日間である。

前記製造方法において、水酸基、アミノ基及び Z又はカルボキシ基を有する化合物においては、必要に応じて、適宜常法に従い任意に保護基を導入した後反応に供することができる。また保護基は後の工程にて適宜常法に従い除去することができる。

前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。

本発明の前記一般式 ( I ) で表される縮合複素環誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 J5—トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クェン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、 N —メチル—D—ダルカミン、 N, Ν' —ジベンジルエチレンジァミン、 2—ァミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。

本発明の前記一般式（I ) で表される化合物には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。

本発明の前記一般式 (I) で表される縮合複素環誘導体およびそのプロドラッグのうち、不飽和結合を有する化合物には、 2つの幾何異性体である、シス (Z) 体の化合物及びトランス（ ) 体の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの化合物を使用してもよい。

本発明の前記一般式 (I) で表される縮合複素環誘導体およびそのプロドラッグのうち、ダルコピラノシルォキシ部分又はガラクトピラノシルォキシ部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、 2種類の光学異性体である、 ?配置の化合物及び S配置の化合物が存在するが、本発明においてはそのいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。本発明の前記一般式（I) で表される化合物のプロドラッグは、相当する八ロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式 (I) で表される化合物における水酸基及びアミノ基から選択される 1以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、 c₂— ₇ ァシル基、アルコキシ（C₂_₇ァシル）基、 C_{2 7}アルコキシカルポニル

(C₂_₇ァシル）基、 C₂_₇アルコキシカルポニル基、 Ci ₆アルコキシ（C₂_

₇アルコキシ力ルポニル）基等を挙げることができる。（： ₆アルコキシぐ c₂_ ₇ァシル）基とは、前記 ^ ₆アルコキシ基で置換された前記 C₂_₇ァシル基をレい、 c₂— ₇アルコキシカルポニル（c₂— ₇ァシル）基とは、前記 c₂_₇アルコキシカルポニル基で置換された前記 C ₂ _ ₇ァシル基をいい、 C i ₆アルコキシ

(C_{2 7}アルコキシ力ルポニル）基とは、前記アルコキシ基で置換された前記 c₂_₇アルコキシ力ルポニル基をいう。また、プロドラッグを構成する基として、ダルコピラノシル基又はガラクトピラノシル基を挙げることができ、例えば、ダルコピラノシルォキシ基又はガラクトピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入するのが好ましく、ダルコピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入するのが更に好ましい。本発明の前記一般式（I) で表される縮合複素環誘導体は、例えば、下記ヒト S GLT 1又は S GLT 2活性阻害作用確認試験において、強力なヒト S G L T 1又は S G L T 2活性阻害作用を示した。それ故、本発明の前記一般式 ( I ) で表される縮合複素環誘導体は、小腸において優れた S GLT 1活性阻害作用を発現し、或いは腎臓において優れた SGLT2活性阻害作用を発現し、血糖値の上昇を顕著に抑制し、若しくは血糖値を顕著に低下させることができる。それ故、本発明の前記一般式 (I) で表される縮合複素環誘導体、その薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグは、食後高血糖抑制剤、耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤、並びに小腸における S G L T 1活性並びに腎臓における SGLT 2活性に関連する、例えば、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高ィンスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症、高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤として極めて有用である。

また、本発明の化合物は、少なくとも 1種の下記薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、 SGLT2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロテインチ口シンホスファターゼー 1B阻害薬、グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール（D— c h i r o i no s i t o l) 、グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、グルカゴン様べプチドー 1類緣体、グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、ァミリンァゴニスト、アルド一ス還元酵素阻害薬、終末糖化産物（ a d V a n c e d g 1 y c a t i o n e ndp r oduc t s) 生成阻害薬、プロティンキナーゼ C阻害薬、ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニス卜、ナトリウムチヤンネルアン夕ゴニスト、転写因子 NF— κΒ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化ー —リンクトーアシッド—ジぺプチダーゼ（iV— a c e t y 1 a t e d - α— 1 i nk e d— ac i d - d i p e p t i d a s e.) 阻害薬、インスリン様成長因子一 I、血小板由来成長因子（PDGF) 、血小板由来成長因子（PDGF) 類縁体（例えば、 PDGF—AA、 PDGF— BB、 PD GF-AB) 、上皮増殖因子（EGF) 、神経成長因子、カルニチン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 EGB— 761、ビモクロモル（b imoc l omo l) 、スロデキシド（s u l od ex i d e)、 Y— 128、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、 ₃—アドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム Α：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロ一ルエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、ェンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿薬、力ルシゥム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、ひ ₂—ァドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アル力リ化薬等を挙げることができる。

本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。

本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。

インスリン感受性増強薬としては、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ダルグリタゾンナトリウム、 G I— 262570、ィサグリタゾン（i s ag l i t a z one) 、 LG— 100641、 NC- 2100、 T— 174、 DRF - 2189、 CLX - 0921、 CS - 011、 GW- 1929、シグリタゾン、エングリタゾンナ卜リゥム、 N I P— 221 等のペルォキシソーム増殖薬活性化受容体ァァゴ二スト、 GW— 9578、 B M- 170744等のペルォキシゾーム増殖薬活性化受容体 αァゴニスト、 G W— 409544、 KRP— 297、 ΝΝ— 622、 CLX— 0940、 LR 一 90、 SB— 219994、 DRF— 4158、 DRF— MDX8等のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体ひアァゴニスト、 ALRT— 268、 AG N— 4204、 MX— 6054、 AGN- 194204、 LG— 100754、ベクサ口テン（bexa r o t e ne) 等のレチノィド X受容体ァゴニスト、及びレグリキサン、〇NO—5816、 MBX- 102, CRE— 1625、 FK— 614、 CLX— 0901、 CRE— 1633、 NN—2344、 BM — 13125、 BM— 501050、 HQ L— 975、 CLX— 0900、 M BX— 668、 MBX— 675、 S— 15261、 GW— 544、 AZ-24 2、 LY— 510929、 AR-HO 49020 GW— 501516等のその他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。インスリン感受性増強薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また抹消におけるィンスリン剌激伝達機構の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の処置に更に好ましい。

糖吸収阻害薬としては、ァカルポース、ポグリポース、ミグリトール、 C K D— 7 1 1、エミグリテート、 MD L— 2 5 , 6 3 7、力ミグリポース、 MD L - 7 3 , 9 4 5等のひ—ダルコシダーゼ阻害薬、 A Z M— 1 2 7等の —ァミラーゼ阻害薬、国際公開第 WO O 2 / 0 9 8 8 9 3号パンフレット、国際公開第 W0 2 0 0 4 / 0 1 4 9 3 2号パンフレツト、国際公開第 WO 2 0 0 4 / 0 1 8 4 9 1号パンフレツト、国際公開第 WO 2 0 0 4 / 0 1 9 9 5 8号パンフレツト等記載の S G L T.1活性阻害薬等の化合物が挙げられる。糖吸収阻害薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の処置に好ましく、また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコース等の吸収を遅延または阻害することから、耐糖能異常の処置に更に好ましい。

ビグアナイド薬としては、フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。ビグアナイド薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の処置に好ましく、また肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン抵抗性改善作用などにより、血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高ィンスリン血症の処置に更に好ましい。

インスリン分泌促進薬としては、トルプタミド、クロルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、ダリクロピラミド、グリブリド（ダリベンクラミド）、ダリクラジド、 1一ブチル—3—メタ二リルゥレア、カルプ夕ミド、グリポルヌリド、グリピジド、グリキドン、ダリソキセピド、グリブチアゾ一ル、ダリブゾール、ダリへキサミド、グリミジンナトリウム、ダリピナミド、 'フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシゥム水和物、レパグリニド等が挙げられ、また RO— 28 - 1675等のグルコキナーゼ活性化薬も含まれる。インスリン分泌促進薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の処置に好ましく、また塍臓 /3細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。

SGLT2活性阻害薬としては、 T一 1095を始め、特開平 10 _ 237 089号公報、特開 2001— 288178号公報、国際公開第 WO 01/1 6147号パンフレツト、国際公開第 WOO 1X27128号パンフレツト、国際公開第 WOO 1Z68660号パンフレット、国際公開第 WO 01 Z 74 834号パンフレット、国際公開第 WOO 1Z74835号パンフレット、国際公開第 WOO 2/28872号パンフレット、国際公開第 W〇 02 Z 366 02号パンフレット、国際公開第 WOO 2Z44192号パンフレット、国際公開第 WO 02/53573号パンフレツト、国際公開第 W〇 03/0007 12号パンフレット、国際公開第 WOO 3Z020737号パンフレット等記載の化合物等が挙げられる。 SGLT2活性阻害薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の処置に好ましく、また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。

インスリン又はインスリン類縁体としては、ヒトインスリン、動物由来のィンスリン、ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の処置に好ましく、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。

グルカゴン受容体アン夕ゴニストとしては、 BAY— 27— 9955、 NN C一 92— 1687等が挙げられ、ィンスリン受容体キナーゼ剌激薬としては、 TER— 17411、 L一 783281、 KRX— 613等が挙げられ、トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬としては、 UCL— 1397等が挙げられ、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬としては、 NVP— DPP 728A、 T SL— 225、 P— 32/98等が挙げられ、プロテインチロシンホスファタ —ゼ一 1 B阻害薬としては、 PTP—112、〇C— 86839、 PNU— 1 77496等が挙げられ、グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬としては、 NN— 4201、 CP— 368296等が挙げられ、フルクトース一ビスホスファターゼ阻害薬としては、 R— 132917等が挙げられ、ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬としては、 AZD— 7545等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、 FR— 225659等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド— 1類縁体としては、ェキセンジン— 4 (e xend i n— 4) 、 CJ C— 1131等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニストとしては、 AZM— 134、 L Y- 315902が挙げられ、アミリン、アミリン類縁体またはアミリンァゴ二ストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。これらの薬剤、ダルコ —ス—6—ホスファターゼ阻害薬、 D—カイロイノシト一ル、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬及びグルカゴン様べプチドー 1は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の処置に好ましく、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。

アルドース還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸ァスコルビル、トルレス夕ット、ェパルレスタツト、 ADN_138、 BAL— AR I 8、 ZD- 552 2、 ADN— 311、 GP— 1447、 IDD— 598、フィダレスタツ卜、ソルビニール、ポナルレス夕ット（p o n a 1 r e s t a t) 、リサレスタツト (r i s a r e s t a t) 、ゼナレスタツト (z en a r e s t a t) 、ミナルレスタツト（mi n a l r e s t a t) 、メ卜ソルビニール、 AL— 15 67、イミレスタツト（imi r e s t a t) 、 M— 16209、 TAT、 A D— 5467、ゾポルレスタツト、 AS— 3201、 NZ— 314、 SG- 2 10、 J TT— 811、リンドルレスタツト（ 1 i n d ο 1 r e s t a t) が挙げられる。アルド一ス還元酵素阻害薬は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。

終末糖化産物生成阻害薬としては、ピリドキサミン、〇P B—9 1 9 5、 A L T— 9 4 6、 A L T— 7 1 1、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。

プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 L Y— 3 3 3 5 3 1、ミドス夕ゥリン等が挙げられる。プロテインキナーゼ C阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により認められるプロテインキナーゼ C活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。

了一ァミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマ一ト等が挙げられ、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクス力ルバゼピン等が挙げられ、転写因子 N F— κ Β阻害薬としては、デクスリポ夕ム（d e X 1 i p o t a m) 等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、メシル酸チリラザド等が挙げられ、 —ァセチル化ーひ—リンクト—アシッドージぺプチダーゼ阻害薬としては、 G P I— 5 6 9 3等が挙げられ、カルニチン誘導体としては、カルニチン、塩酸レバセカルニン、塩化レポカルニチン、レポカルニチン、 S T— 2 6 1等が挙げられる。これらの薬剤、インスリン様成長因子 - I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、ビモクロモル、スロデキシド及び Y— 1 2 8は、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。 ·

止瀉藥または瀉下薬としては、ポリ力ルポフィルカルシウム、タンニン酸ァルブミン、次硝酸ビスマス等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病等に伴う下痢、便秘等の処置に好ましい。

ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬としては、セリバス夕チンナトリウム、プラバス夕チンナトリウム、口バス夕チン（l o v a s t a t i n) , シンバス夕チン、フルパスタチンナトリウム、アトルバス夕チンカルシウム水和物、 SC— 45355、 SQ— 33600、 CP— 831 01、 BB— 476、 L— 669262、 S - 2468、 DMP - 565、 U

— 20685、 BAY— X— 2678、 BAY— 10— 2987、ピタバス夕チンカルシウム、ロスバス夕チンカルシウム、コレストロン（c 01 e s t o l one) , ダルパスタチン（d a l v a s t a t i n) 、ァシテメート、メバス夕チン、クリルパスタチン（c r i l va s t a t i n) 、 BMS— 18 0431、 BMY- 21950, ダレンバス夕チン、カルパス夕チン、 BMY

- 22089, ベルバス夕チン（b e r V a s t a t i n) 等が挙げられる。 + ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高ト.リグリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、またヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症、ァテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。

フィブラ一ト系化合物としては、ベザフイブラート、ベクロブラート、ビニフイブラート、シプロフイブラート、クリノフイブラート、クロフイブラート、クロフイブラートアルミニウム、クロフイブリン酸、ェトフイブラート、フエノフイブラート、ゲムフイブ口ジル、ニコフイブラート、ピリフイブラート、ロニフイブラート、シムフイブラート、テオフイブラート、八！！ —：！？等が挙げられる。フィブラ一ト系化合物は、特には高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、高脂質血症、高トリグリセリド血症、ァテローム性動脈硬ィ匕症の処置に更に好ましい。

)3₃—アドレナリン受容体ァ： ί二ストとしては、 BRL— 28410、 SR- 58611 A、 I C I— 198157、 ZD— 2079、 BMS- 19444 9、 BRL- 37344, CP— 331679、 CP— 114271、 L- 7 50355, BMS— 187413、 SR- 59062 A, BMS-2102 85、 LY— 377604、 SWR- 0342 S A, AZ— 40140、 SB - 226552, D— 7114、 BRL-35135, FR— 149175、 BRL - 26830A、 CL一 316243、 AJ— 9677、 GW- 427

353、 N— 5984、 GW- 2696, YM 178等が挙げられる。 j3₃—ァドレナリン受容体ァゴニストは、特には肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、また脂肪に.おける ₃—ァドレナリン受容侔を剌激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。

ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬としては、 NTE—122、 MCC—147、 PD— 132301 - 2、 DUP—Ί 29、 U— 73482、 U— 76807、 RP - 70676、 P— 06139、 CP. 一 113818、 RP - 73163、 FR— 129169、 FY— 038、 E AB— 309、 KY— 455、 LS— 3115、 FR - 145237、 T一 2 591、 J一 104127、 R— 755、 FCE 28654、 YI C - C8 — 434、アバシミブ（av a s imi b e) 、 C I一 976、 RP- 644 77、 F— 1394、エルダシミブ（e l d a c imi b e) 、 CS— 505、 CL— 283546、 YM— 17E、レシミビデ（l e c imi b i d e；) 、

447 C 88、 YM- 750、 E— 5324、 KW - 3033、 HL— 00.4、エフルシミブ（e f 1 uc imi b e) 等が挙げられる。ァシルコェンザィム

A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、またァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症の処置に更に好ましい。

甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシンナトリウム、 KB— 2611等が挙げられ、コレステロール吸収阻害薬としては、ェゼチミブ、 SCH— 48461等が挙げられ、リパーゼ阻害薬としては、オルリス夕ット、 ATL— 962、 AZM— 131、 RED— 1 03004等が挙げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル等が挙げられ、スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ- 268 - 198, BMS— 188494、 A— 87049、 RPR- 101821、 ZD - 9720、 RPR— 107393、 ER - 27.856、 TAK— 475等が挙げられ、ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロール、ァシピモクス、ニコランジル等が挙げられ、胆汁酸吸着薬としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセべラム、 GT— 102— 279等が拳げられ、ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻害薬としては、 264W94、 S— 8921、 SD- 5613 等が挙げられ、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、 PNU - 107368 E, SC - 795、 JTT— 705、 CP— 529414等が挙げられる。これらの薬剤、プロブコール、ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファープロティン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましい。 .

食欲抑制薬としては、モノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンァゴニスト（特に 5HT_2C—ァゴニスト）、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、一アド'レナリン受容体ァゴニスト、 β₂—アドレナリン受容体ァゴニスト、ドーパミンァゴ二スト、カンナピノイド受容体アン夕ゴニスト、ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 Η₃—ヒスタミンアン夕ゴニスト、 L—ヒスチジン、レブチン、レプチン類緣体、レブチン受容体ァゴニスト、メラノコルチン受容体ァゴニスト（特に MC3— Rァゴニスト、 MC4— Rァゴニスト）、 α—メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン一アンドアンフェタミンーレギユレ一テドトランスクリプト、マホガニータンパク、ェンテロス夕チンァゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンべシン、コレシストキニンァゴニスト（特に C CK一 Αァゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンァゴニスト、ゥロコルチン、ソマトス夕チン、ソマトス夕チン類縁体、ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、下垂体アデ二レートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリ一ニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソ一バジン、ニューロペプチド Yアンタゴニスト、ォピオイドべプチドアン夕ゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン一コンセントレイティングホルモン受容体アン夕ゴニスト、ァグーチ関連蛋白阻害薬、ォレキシン受容体アン夕ゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害薬としては、マジンドール等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、塩酸シブドラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンァゴニストとしては、イノトリブタン、（+) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、ノルアドレナリン再吸収阻害薬としては、ブプロピオン、 GW— 320659等が挙げられ、ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム、丫1^— 992等が挙げられ、 /3₂—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフエタミン、メタアンフエ夕ミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジェチルプロピオン、フエニルプロパノ一ルァミン、クロべンゾレックス等が挙げられ、ドーパミンァゴ二ストとしては、 ER— 230、ドブレキシン、メシル酸プロモクリブチンが挙げられ、カンナピノイド受容体アンタゴニストとしては、リモナバント等が挙げられ、ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、 H₃—ヒスタミンアンタゴニストとしては GT— 2394等が挙げられ、レブチン、レブチン類縁体またはレブチン受容体ァゴニストとしては、 L Y— 355101等が挙げられ、コレシストキニンァゴニスト（特に CCK— Aァゴニスト）としては、 SR— 146131、 SSR— 125180、 BP -3. 200、 A— 71623、 FPL— 15849、 G I - 248573、 GW- 7178, G I— 181771、 GW—7854、 A— 71378等が挙げられ、ニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 SR— 120819 — A、 PD - 160170、 NGD - 95 - 1、 B I BP - 3226、 122 9— U - 91、 CGP— 71683、 B I BO- 3304, CP - 67190 6— 01、 J一 115814等が挙げられる。食欲抑制薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、ァテロ一ム性動脈硬化症、高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風の処置に好ましく、また中枢の食欲調節系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害することによって食欲を抑制し、摂取エネルギーを減少させることから、肥満症の処置に更に好ましい。

アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸ェナラプリル、ァラセプリル、塩酸デラプリル、ラミプリル、リシノブリル、塩酸イミダブリル、塩酸べナゼプリル、セロナプリル一水和物、シラザプリル、フオシノブリルナトリウム、ペリンドプリルエルプミン、モベルチプリルカルシゥム、塩酸キナプリル、塩酸スピラプリル、塩酸テモカプリル、トランドラブリル、ゾフエノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（mo e X i p r i 1)、レンチアプリル等が挙げられる。アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。

中性ェンドぺプチダーゼ阻害薬としては、ォマパトリラート、 MDL— 10 0240、ファシドトリル（f a s i do t r i 1) 、サムパトリラート、' G W— 66051 IX、ミキサンプリル（mi xanp r i l) 、 SA- 706 0、 E— 4030、 SLV—306、ェカドトリル等が挙げられる。中性ェンドぺプチダーゼ阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。アンジォテンシン I I受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタンシレキセチルヒドロクロ口チアジド、口サルタンカリウム、メシル酸ェプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、ィルベサルタン、 EXP— 3174、 L— 158809、 EXP— 3312、オルメサルタン、タソサルタン、 KT— 3— 671、 GA— 0113、 RU— 64276、 EM D— 90423、 BR- 9701等が挙げられる。アンジォテンシン I I受容体拮抗薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。

エンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS-35 066、 SM- 19712等が挙げられ、エンドセリン受容体アン夕ゴニストとしては、 L一 749805、 TBC— 3214、 BMS- 182874, B Q- 610, TA— 0201、 SB— 215355、 PD - 1809.88、シタクセン夕ンナトリゥム（s i t a X s e n t a n) BMS— 193884、ダルセンタン（d a r u s en t an) 、 TBC— 3711、ボセンタン、テゾセンタンナトリウム（t e z o s en t an) 、 J一 104132、 YM— 598、 S— 0139、 SB— 234551、 RPR- 118031 A, AT Z_ 1993、 RO— 61— 1790、 ABT—546、ェンラセンタン、 B MS— 207940等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましく、高血圧の処置に更に好ましい。

利尿薬としては、クロルタリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、インダパミド、トリパミド、メフルシド、ァゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタ二ド、フロセミド、ブメタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、塩酸シクレ夕ニン、 LLU—a、 PNU— 80873 A、イソソルビド、 D—マンニトール、 D—ソルビトー'ル、フルクトース、グリセリン、ァセトゾラミド、メタゾラミド、 FR— 1795 44、〇 PC— 31260、リキシパプ夕ン（1 i x i vap t an) 、塩酸コニパプタンが挙げられる。利尿薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧、うつ血性心不全、浮腫の処置に好ましく、また尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、うつ血性心不全、浮腫の処置に更に好ましい。

カルシウム拮抗薬としては、ァラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸二カルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸べニジピン、塩酸マニジピン、シルニジピン、二ソルジピン、ニトレンジピン、二フエジピン、二ルバジピン、フエロジピン、ベシル酸アムロジピン、ブラニジピン、塩酸レルカ二ジピン、イスラジピン、ェルゴジピン、ァゼルニジピン、ラシジピン、塩酸バタニジピン、レミルジ.ピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸べラパミール、 S— ベラパミール、塩酸ファスジル、塩酸べプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬としては、インダパミド、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、力ドララジン、ブドララジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸ァモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラノロール、ァテノロール、酒石酸メトプロロ一ル、カルベジロール、二プラジロール、塩酸セリプロロール、ネビポロール、塩酸べタキソロール、ピンドロール、塩酸夕一夕トロ一ル、塩酸べバントロ一ル、マレイン酸チ乇ロール、塩酸カルテオロール、フマル酸ピソ.プロ口ール、マロン酸ボピンドロール、二プラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸ァセブトロール、塩酸チリソロ一ル、ナドロール、ゥラピジル、インドラミン等が挙げられ、中枢性降圧薬としては、レセルピン等が挙げられ、 α ₂—ァドレナリン受容体ァゴニストとしては、塩酸クロ二ジン、メチルドパ、 C H F— 1

0 3 5、酢酸グアナべンズ、塩酸グアンファシン、モクソニジン（m o x o n

1 d i n e ) 、ロフエキシジン（l o f e x i d i n e ) 、塩酸タリぺキソ一ル等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高血圧の処置に好ましい。

抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、ィコサペント酸ェチル、塩酸サルポダレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストナトリウム、アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、特にはァテローム性動脈硬化症、うつ血性心不全の処置に好ましい。

尿酸生成阻害薬としては、ァロプリノール、ォキシプリノール等が挙げられ、尿酸排泄促進薬としては、ベンズブロマロン、プロべネシド等が挙げられ、尿アルカリ化薬としては、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カリウム、クェン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高尿酸血症、痛風の処置に好ましい。

例えば、本発明の化合物と組合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼ—I B阻害薬、グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、フルク ] ス一ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、ダル力ゴン様ぺプチド一 1類縁体、グルカゴン様ぺプチド— 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、

S G L T 2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、トリべプチジルぺプチダ —ゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、フルクトース—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド一 1、グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体およびアミリンァゴニストからなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬およびィンスリン又はィンスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも 1 種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。同様に、糖尿病性合併症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、' トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロテインチ口シンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクトース—ビスホスファタ —ゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様ぺプチドー 1、グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴ二スト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害薬、ァーアミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子 N F— K B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化ー一リンクト一ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、ビモクロモル、スロデキシド、 Y— 1 2 8、止瀉薬、瀉下薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダーゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、アルド一ス還元酵素阻害薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダーゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、ィンスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼー 1 Β阻害薬、グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、グルカゴン様べプチドー 1類縁 • 体、グルカゴン様べプチド— 1ァゴニスト、アミリン、ァミリン類縁体、アミリンァゴニスト、 3 ₃ _ァドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、糖吸収阻害薬、 S G L T 2活性阻害薬、 i3 ₃—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。

本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、座剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。また、本発明の医薬組成物には、消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤（例えば、国際公開第 W0 9 9 / 1 0 0 1 0号パンフレツト、国際公開第 WO 9 9 / 2 6 6 0 6 号パンフレツト、特開 2 0 0 1—2 5 6 7号公報）も含まれる。

これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈 ·溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、他の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。

本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（I ) で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0 . 1〜1 0 0 O m gの範囲で、非経口投与の場合は、成人 1日当たり概ね 0 . 0 1〜3 0 O m gの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、他の薬剤と組合わせて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することができる。実施例 '

本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

(参考例 1)

2 ' —ベンジルォキシ— 6' —ヒドロキシァセ卜フエノン

2 ' , 6 ' ージヒドロキシァセトフェノン（4g) および炭酸カリウム（3. 82 g) のアセトン（40mL) 混合物にベンジルブロミド（3. 13mL) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水および —へキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（ 3. 67 g) を得た。

iH— NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.62 (3H, s), 5.13 (2H, s)， 6.45-6.5 (IH, m)， 6.55-6.65 (IH, m), 7.3-7.5

(6H, m)， 13.22 (IH, s)

(参考例 2)

2 ' —ベンジルォキシ— 6' —ヒドロキシー 4—メチルカルコン

.2 ' 一ベンジルォキシ一 6' —ヒドロキシァセトフエノン（0. 5 g) のェ夕ノール（10mL) —水（3mL) 懸濁液に水酸化カリウム（1. 39 g) を加え、室温で 10分間撹拌した。反応混合物に p—トルアルデヒド（0.' 3 7mL) を加え、室温で 45時間撹拌した。反応混合物に 2 mo 1 /L塩酸 (1

2. 5mL) を加えて酸性とし、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（0. 69 g) を得た。

^-NMR (CDC 13) δ p pm：

2.35 (3H, s)， 5.13 (2H, s), 6.5-6.6 (IH, m), 6.6-6.7 (IH, m), 7.0-7.1 (4H, m), 7.25-7.55 (6H, m), 7.75 (IH, d, J=15.7Hz)， 7.86 (IH, d, J=15.7Hz), 13.53 (IH, s)

(参考例 3)

2，一ベンジルォキシー 6，ーヒドロキシカルコン p-トルアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いて、参考例 2と同様の方法で標記化合物を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

5.13 (2H, s), 6.55 (1H， d, J=8.1Hz), 6.66 (1H, d, J-8.2Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.15-7.45 (7H, m), 7.45-7.55 (2H, m), 7.75 (1H, d， J=15.8Hz), .7.88 (1H, 'd, J=15.8Hz), 13.48 (1H, s)

(参考例 4)

2 ' 一ベンジルォキシー 6' —ヒドロキシ— 2—メチルカルコン

トルアルデヒドの代わりに o—トルアルデヒドを用いて、参考例 2と同様の方法で標記化合物を得た。 .

XH-NMR (CDC 1₃) (5 p pm：

2.42 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J=8.2Hz, 0.8Hz), 6.66 (1H， dd, J=8.4Hz, 0.8Hz)， 6.85-7.0 (2H, m)， 7.1-7.25 (2H, m), 7.3-7.45 (4H, in), 7.45-7.5 (2H, m), 7.8 (1H， d, J=15.4Hz), 8.06 (1H, d， J=15.4Hz), 13.4 (1H, s)

(参考例 5)

2， —ベンジルォキシ _ 6， —ヒドロキシ— 3—メチルカルコン

—トルアルデヒドの代わりに _m—トルアルデヒドを用いて、参考例 2と同様の方法で標記化合物を得た。

^-NMR (CD C 1₃) δ p pm：

2.27 (3H， s), 5.15 (2H, s), 6.55 (1H, d, J=8.2Hz, 1.0Hz), 6.65 (1H, d, J=8.4Hz, 1.0Hz), 6.9-7.0' (1H, m), 7.05-7.2 (3H, m), 7.3-7.45 (4H, m)， 7.45-7.5 (2H, m), 7.74 (1H, d， J=15.3Hz), 7.87 (1H, d, J=15.3Hz), 13.4 (1H, s)

(参考例 6)

6 ' ーヒドロキシ一 2' —メトキシカルポニルメトキシー 4—メチルジヒドロカルコン

2，一ベンジルォキシー 6' —ヒドロキシー 4—メチルカルコン（0. 69 g) のアセトン（l OmL) -N, iV—ジメチルホルムアミド（10mL) 溶液に、炭酸カリウム（0. 41 g) およびブロモ酢酸メチル（0. 21mL) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（10mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末（0. 29 g) を加え、水素雰囲気下室温で 5時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮することにより標記化合物（0. 58 g) を得た。

— NMR (CDC 1₃) <5 p pm：

2.32 (3H, s)， 2.95-3.05 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.68 (2H, s), 6.22 (1H, d, J=8.4Hz), 6.63 (1H, d, J=8.4Hz), 7.1 (2H, d， J=8.2Hz), 7.15 (2H, d, J=8.2Hz), 7.31 (1H, t, J=8.4Hz), 13.18 (1H, s)

(参考例 7)

6' ーヒドロキシ一 2' — （メトキシカルポニルメトキシ）ジヒドロカルコン 2， —ベンジルォキシ— 6，ーヒドロキシ— 4—メチルカルコンの代わりに 2' —ベンジルォキシ一 6' —ヒドロキシカルコンを用いて、参考例 6と同様の方法で標記化合物を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

3.0—3.1 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.67 (3H， s)， 4.68 (2H, s)， 6.2-6.25 (1H, m)， 6.64 (1H, dd, J=8.2Hz, 1.0Hz), 7.15-7.35 (6H, m), 13.18 (1H， s) (参考例 8)

6' —ヒドロキシ一 2，ーメトキシカルポニルメトキシー 2—メチルジヒドロカルコン

2 ' —ベンジルォキシー 6' —ヒドロキシー 4一メチルカルコンの代わりに 2，一べンジルォキシ _ 6，ーヒドロキシ— 2—メチルカルコンを用いて、参考例 6と同様の方法で標記化合物を得た。

^-NMR (CDC 13) δ p pm：

2.35 (3H, s)， 3.0-3.05 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.63 (3H, s)， 4.67 (2H, s)， 6.23 (1H， d, J=8.4Hz), 6.64 (1H, d, J=8.4Hz)， 7.05-7.25 (4H, m), 7.32 (1H, t， J=8.4Hz), 13.21 (1H, s)

(参考例 9 )

6 ' ーヒドロキシ一 2' —メトキシカルポニルメトキシー 3—メチルジヒドロカルコン

2，一ベンジルォキシ— 6' —ヒドロキシ— 4一メチルカルコンの代わりに 2 ' —ベンジルォキシ—6' —ヒドロキシ _ 3—メチルカルコンを用いて、参考例 6と同様の方法で標記化合物を得た。

i _H _ _{NM R} (CDC 1₃) <5 p pm：

2.33 (3H, s)， 2.95-3.05 (2H， m), 3.5-3.6 (2H， in), 3.68 (3H, s)， 4.68 (2H， s), 6.23 (1H， d, J=8.4Hz), 6.64 (1H， d， J=8.4Hz), 6.95-7.1 (3H, m), 7.18 (1H， t, J=7.7Hz), 7.31 (1H， t, J=8.4Hz), 13.19 (1H, s)

(参考例 10)

4—ヒドロキシ一 3— 〔2— （4—メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフラン 6' —ヒドロキシー 2' —メトキシカルボニルメトキシ一 4一メチルジヒド口カルコン（0. 58 g) のメタノール（10mL) 溶液にナトリウムメ卜キシド（28%メ夕ノ一ル溶液 0. 68mL) を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、 lmo 1/L塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： Λ—へキサン κ酢酸ェチル =5Ζ1) で精製することにより標記化合物（0. 13 g) を得た。 ^XH-NMR (CDC 1₃) (5 p pm：

2.32 (3H, s)， 2.95-3.1 (4H, m), 4.98 (1H， s), 6.54 (1H, dd, J=7.5Hz， 0.8Hz) , 7.0-7.15 (6H, m), 7.22 (1H, s)

(参考例 1 1 )

4ーヒドロキシ一 3— （2—フエニルェチル）ベンゾフラン

6' ーヒドロキシ一2' —メトキシカルボニルメトキシー 4一メチルジヒド口カルコンの代わりに 6' —ヒドロキシ— 2' ― (メトキシカルポニルメトキシ）ジヒドロカルコンを用いて、参考例 10と同様の方法で標記化合物を得た。 !H-NMR (CDC 1₃) (5 p pm：

3.0-3.15 (4H, m), 5.09 (1H, s)， 6.54 (1H, dd， J=7.6Hz, 1.1Hz), 7.0-7.15 (2H, m), 7.15-7.35 (6H, m)

(参考例 12)

4ーヒドロキシー 3— 〔2— （2—メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフラン

6 ' —ヒドロキシー 2 ' —メトキシカルポニルメトキシ一 4一メチルジヒド口カルコンの代わりに 6 ' —ヒドロキシー 2' —メトキシカルボニルメトキシ一 2—メチルジヒドロカルコンを用いて、参考例 10と同様の方法で標記化合物を得た。

一 NMR (CDC 1₃) δ P pm：

2.34 (3H, s)， 3.0-3.1 (4H, m), 5.0 (1H, s), 6.55 (1H, dd， J=7.4Hz, 0.9Hz), 7.0-7.25 (6H, m), 7.27 (1H, s)

(参考例 13 )

4ーヒドロキシー 3— 〔2— （3—メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフラン 6，ーヒドロキシ一 2，ーメトキシカルポニルメトキシー 4一メチルジヒド口カルコンの代わりに 6' —ヒドロキシ— 2' —メトキシカルポニルメトキシ一 3—メチルジヒドロカルコンを用いて、参考例 10と同様の方法で標記化合 · 物を得た。

— NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.33 (3H, s)， 2.95-3.05 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 5.01 (1H, s), 6.54 (1H, dd, J=7.4Hz, 0.9Hz)， 6.95-7.15 (5H, in), 7.18 (1H， t, J=7.4Hz), 7.24 (1H, s)

(実施例 1)

4— ()3— D—ダルコピラノシルォキシ）一3— 〔2— （4一メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフラン

4ーヒドロキシ一 3— 〔2— （4—メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフラン (0. 13 g) および 2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー 1一 O—トリクロロアセトイミドイル一α— D—ダルコピラノ一ス（0. 27 g) の塩化メチレン（5mL) 溶液に三フッ化ホウ素'ジェチルエーテル錯体（0. 069 mL) を加えた。室温で 30分間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： _π—へキサン/酢酸ェチル =3Z1〜 3/2) で精製することにより 4一 (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー — D 一ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— （4—メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフラン（0. 2 5 g) を得た。これをメタノール（4mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 0. 082mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =10Z1)で精製することにより標記化合物（0. 14 g) を得た。

— NMR (CD₃〇D) δ p pm：

2.28 (3H, s), 2.85-3.1 (3H， m), 3.1-3.25 (1H, m)-, 3.35-3.45 (1H, in), 3.45-3.65 (3H, i), 3.71 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.6Hz), 3.9 (1H, dd， J=12.0Hz, 2.1Hz), 5.18 (1H, d, J=7.8Hz), 6.95 (1H， d, J=8.2Hz), 7.0-7.15 (5H, m), 7.18 (1H, t, J=8.2Hz), 7.25 (1H, s)

(実施例 2)

4- (jS—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— （2—フエニルェチル）ベン

4ーヒドロキシ一 3— 〔2— （4一メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフランの代わりに 4ーヒドロキシ一 3— （2—フエニルェチル）ベンゾフランを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。

^-NMR (CD₃OD) <5 p pm：

2.9-3.15 (3H， m), 3.15-3.25 (1H, m), 3.35-3.55 (3H， m)， 3.55-3.65 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.4Hz), 3.9 (1H, dd, J=l 2.0Hz, 2.4Hz), 5.19 (1H, d， J=8.1Hz), 6.96 (1H, d， J=8.1Hz), 7.05-7.3 (8H, m)

(実施例 3)

4— (i3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— (2—メチルフエニル）ェチル〕

4—ヒドロキシ— 3 _ 〔2— （4一メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフランの代わりに 4—ヒドロキシ— 3— 〔2— （2—メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフランを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。

^-NMR (CD₃OD) (5 p pm：

2. 7 (3H, s), 2.9-3.25 (4H， m), 3.35-3.45 (1H, m), 3,45-3.6 (3H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.9Hz), 3.91 (1H， dd, J=12.2Hz, 2.2Hz), 5.18 (1H, d, J=7.9Hz), 6.97 (1H, d, J=8.2Hz), 7.0-7.15 (5H, m), 7.19 (1H, t， J=8.2Hz), 7.24 (1H, s)

(実施例 4)

4— (]S— D—ダルコピラノシルォキシ） —3— 〔2— （3—メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフラン

4—ヒドロキシー 3— 〔2— （4—メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフランの代わりに 4—ヒドロキシー 3 _ 〔2— (3—メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフランを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。

XH-NMR (CD3OD) (5 p pm：

2.29 (3H, s), 2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.6Hz), 3.9 (1H, dd, J=l .0Hz, 2.3Hz), 5.19 (1H, d， J=7.8Hz), 6.9-7.15 (6H, m)， 7.18 (1H, t, J=8. Hz), 7.26 (1H, s)

(実施例 5 )

4- (/3—D—ガラクトピラノシルォキシ） —3— （2—フエニルェチル）ベ

4—ヒドロキシ一 3— (2—フエニルェチル）ペンゾフラン（0. l l g) および 1， 2, 3, 4, 6—ペンター O—ァセチル一 )3— D—ガラクトピラノース（0. 37 g) の塩化メチレン（5mL) 溶液に三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体（0. 12mL) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： n—へキサン酢酸ェチル = 3/1-3/2) で精製することにより、 4— (2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチル一 /3— D—ガラク卜ピラノシルォキシ）一3— （2—フエニルェチル）ベンゾフラン（0. 13 g) を得た。これをメタノール（5mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 0. 043mL) を加え、室温で 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール = 10Z1) で精製することにより標記化合物（24mg) を得た。

— NMR (CD₃OD) δ p pm：

2.95-3.25 (4H, m), 3.62 (1H， dd， J=9.8Hz， 3.2Hz), 3.7-3.85 (3H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 5.13 (1H, d, J=7.9Hz), 6.98 (1H, d, J=8.4Hz), 7.05-7.3 (8H, m) (参考例 14)

4' ， 6 ' —ジヒドロキシ— 2' ― (メトキシカルポニルメトキシ）ジヒドロカルコン

2' , 4' , 6 ' 一トリヒドロキシァセトフエノン一水和物（5 g) および炭酸カリウム（7. 42 g) の TV, TV—ジメチルホルムアミド（10 OmL) 混合物に、氷冷下ベンジルブロミド（6. 39mL) を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルェ一テルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 2—へキサン Z酢酸ェチル =1 0/1〜5 1) で精製して 2， .， 4' ージベンジルォキシ一 6， —ヒドロキシァセ.トフエノン（5. 7 1 g) を得た。これをエタノール（45mL) —水 (1 5mL) に懸濁し、水酸化カリウム（1 1. 0 g) を加え、室温で 10分間撹拌した後、ベンズアルデヒド（2. 5 lmL) を加え、室温で 15時間撹拌した。反応混合物に濃塩酸を加え酸性とすることにより析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して 2' , 4，ージベンジルォキシー 6' —ヒドロキシカルコン（4. 85 g) を得た。これを iV， iV—ジメチルホルムアミド (4 OmL) —アセトン（12mL) に溶解し、炭酸カリウム（2. 3 g) およびブロモ酢酸メチル（1. lmL) を加え、室温で 8時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルェ一テルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（30 mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末（0. 5 g) を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 3—へキサン Z酢酸ェチル =3 Z 1〜2ノ1) で精製することにより標記化合物（2. 26 g) を得た。

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

3.0-3.05 (2H， m), 3.45-3.5 (2H, m), 3.66 (3H, s)， 4.63 (2H, s)， 5.58 (IH, brs), 5.75 (IH, d, J=2.3Hz), 6.03 (1H， d, J=2.3Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 13.89 (IH, s)

(参考例 15)

4' 一ベンジルォキシー 6，ーヒドロキシー 2 ' — （メトキシカルポ二ルメトキシ）ジヒドロカルコン

4，， 6' —ジヒドロキシー 2' - (メトキシカルボニルメトキシ）ジヒド口カルコン（0. 6 g) の V， V—ジメチルホルムアミド（1 OmL) 溶液に、炭酸カリウム（0. 26 g) およびベンジルブロミド（0. 22mL) を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（0. 53 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

3.0-3.05 (2H， i), 3.45-3.55 (2H, m), 3.65 (3H， s)， 4.61 (2H, s), 5.05 (2H, s)， 5.84 (IH, d， J=2.4Hz), 6.2 (IH, d, J=2.4Hz), 7.15-7.45 (10H, m), 13.98

(IH, s)

(実施例 6 )

4- (2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー] 3— D—ダルコピラノシルォキシ）一6—ヒドロキシ— 3— (2—フエニルェチル）ベンゾフラン

4' 一ベンジルォキシー 6' —ヒドロキシー 2' — （メトキシカルポニルメトキシ）ジヒドロカルコン（0. 53 g) のメタノール（10mL) 溶液にナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 0. 72mL) を加え、一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、 lmo 1ZL塩酸を加え酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： _へキサン酢酸ェチル=^:5 1〜3 1) で精製して 6—ベンジルォキシー 4ーヒドロキシ— 3 _ (2—フエニルェチル）ベンゾフラン（.98mg) を得た。これを塩化メチレン（5mL) に溶解し、 2, 3， 4， 6—テトラ一 O一ァセチ jレー 1—o—トリクロロアセトイミドイル一 α— D—ダルコピラノース（0. 42 g) および三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体 (0. 1 1 mL) を順次加えた。室温で 30分間撹拌した後、反応混合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 73—へキサン Z酢酸ェチル ==2 1〜3 /2) で精製することにより 4— (2, 3, 4， 6—テトラ—O—ァセチル— jS_D—ダルコピラノシルォキシ） —6—べンジルォキシ—3— (2—フエ二ルェチル）ベンゾフラン（0. 19 g) を得た。これをテトラヒドロフラン（5 mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末（21mg) を加え、水素雰囲気下室温で 1. 5時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン Z酢酸ェチル =2Z1〜3/2〜1/1) で精製することにより標記化合物（70mg) を得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) <5 p pm：

1.93 (3H, s)， 2.02 (3H, s), 2.061 (3H, s)， 2.062 (3H, s), 2.8-3.05 (4H, m), 3.9-4.0 (1H, m), 4.2 (1H, dd， J=12.2Hz, 2.4Hz), 4.29 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.5Hz), 5.02 (1H, s)， 5.15-5.25 (1H, m), 5.25-5.4 (3H, m)， 6.44 (1H, d, J=1.9Hz), 6.63 (1H, d, J=1.9Hz)， 7.0 (1H, s), 7.1-7.3 (5H, m)

(実施例 7 )

4- (|3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 6—ヒドロキシー3— （2—フエニルェチル）ベンゾフラン

4- (2, 3， 4， 6—テトラ— (9—ァセチル— )3—D—ダルコピラノシルォキシ） —6—ヒドロキシ— 3— (2—フエニルェチル）ベンゾフラン（45 mg) のメタノール（3mL) 溶液にナトリウムメトキシド（28%メタノ一ル溶裨 0. 015mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩ィ匕メチレン/メタノール =1 0/l〜5Zl) で精製することにより標記化合物（28 mg) を得た。

^-NMR (CD₃OD) ά p pm：

2.9-3.2 (4H, in), 3.35-3.6 (4H, m), 3.73 (1H, dd, J-12.1Hz, 5.7Hz), 3.92 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.2Hz), 5.11 (1H, d, J=7.3Hz)， 6.5 (1H, d, J=1.7Hz), 6.52 (1H, d, J=1.7Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.3 (4H, ffl).

(実施例 8)

4- (]3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 6—メ卜キシー 3 - (2—フエ二ルェチル）ベンゾフラン

4- (2， 3， 4, 6—テトラ— ( ーァセチル— /3— D—ダルコピラノシルォキシ） —6—ヒドロキシ一 3— （2—フエニルェチル）ベンゾフラン（25 mg) および炭酸カリウム（18mg) の V， iV—ジメチルホルムアミド（1 mL) 混合物にヨウ化メチル（0. 007mL) を加え、窒温で 4日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（2 mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 0. 008m L) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレンメタノール = 1 0X1) で精製することにより標記化合物（8mg) を得た。

XH-NMR (CD3OD) ά p pm：

2.85-3.2 (4H, m), 3.35-3.65 (4H, 1), 3.71 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.8Hz)， 3.81 (3H, s), 3.91 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.0Hz), 5.14 (1H, d, J=7.6Hz), 6.63 (1H, d， J=1.6Hz), 6.68 (1H, d, J=l.6Hz), 7.05-7.35 (6H, m)

(参考例 16)

iV—メトキシー V—メチル一 3—フエニルプロピオンアミド N, O—ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩（1. 1 g)およびピリジン（1. 82mL) の塩化メチレン（50mL) 混合物に氷冷下 3—フエニルプロピオニルクロリド（1. 52mL) を加え、室温で 5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に lmo 1/L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（1. 89 g) を得た。

— NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.7-2.8 (2H, m)， 2.9-3.0 (2H, m)， 3.18 (3H, s), 3.61 (3H, s), 7.15-7.35 (5H, m)

(参考例 1 Ί )

2 ' 一メルカプト— 6' —メトキシジヒドロカルコン

Ν, Ν, Ν, ， Ν, ーテトラメチルエチレンジァミン（4. 3 lmL) のシクロへキサン（50mL) 溶液に氷冷下 —ブチルリチウム（2. 46mo 1 ZLn—へキサン溶液 12. 2mL) および 3—メトキシチオフエノ一ル (2 g) を順次加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌後、氷冷下 V—メトキシ— —メチルー 3—フエ二ルプ日ピオンアミド（2. 76 g) を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物を 1 mo 1ZL塩酸中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： Λ—へキサン酢酸ェチル = 10/1-5/1) で精製することにより標記化合物（ 1. 2 g) を得た。

^XH-NMR (CDC 1 δ p pm：

3.0-3.1 (2H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 3.78 (3H, s), 6.71 (1H, d， J=8.5Hz), 6.92 (1H, d, J=8.0Hz), 7.15-7.35 (6H， m)

(参考例 18)

4ーメトキシ— 2—メトキシカルポ二ルー 3— (2—フエニルェチル）ベンゾ〔b〕チォフェン

2 ' 一メルカプト— 6' —メトキシジヒドロカルコン（1. 2 g) およびトリエチルァミン（0. 92mL) の塩化メチレン（10mL) 溶液にブロモ酢酸メチル（0. 46mL) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルェ一テルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（1 5mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 1.. 7mL) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物より析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（1. 09 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.9-3.0 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.0 (3H, s), 6.79 (1H, dd, J=7.4Hz， 1.7Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.35 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m)

(参考例 19)

2—力ルポキシ— 4—メトキシ— 3— (2—フエニルェチル）ベンゾ〔b〕チォフェン

4—メトキシ一 2—メトキシカルボ二ルー 3 _ (2—フエニルェチル）ベンゾ〔b〕チォフェン（1. 09 g) のテトラヒドロフラン（6mL) —メ夕ノ —ル（2 lmL) 溶液に 1 mo 1 水酸化ナトリウム水溶液（2 lmL) を加え、 3. 5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、 2mo lZL塩酸（1 lmL) を加えることにより析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（l g) を得た。

!H-NMR (DMSO - d₆) δ p pm：

2.8-2.9 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, in), 3.99 (3H, s), 6.98 (1H, d, J=7.9Hz), 7.15-7.35 (5H, m), 7.45 (1H, t， J=7.9Hz), 7.53 (1H, d, J=7.9Hz)

(参考例 20)

4ーメトキシ— 3— (2—フエニルェチル）ベンゾ〔b〕チォフェン

2—力ルポキシ— 4—メトキシ— 3— （2—フエニルェチル）ベンゾ〔b〕チォフェン（l g) および触媒量の銅粉末のキノリン（l'5mL) 懸濁液を 2 00°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、 Imo lZL塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を 1 mo 1 ZL塩酸および水で洗浄後、 ' 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒減圧下留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： J7—へキサン Z酢酸ェチル =5Z1) で精製することにより標記化合物（0. 77 g) を得た。

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.95-3.05 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.97 (3H, s), 6.77 (1H， d, J=7.8Hz), 6.88 (1H， s)， 7.15-7.35 (6H, m), 7.43 (1H, d, J=7.9Hz)

(参考例 21)

4—ヒドロキシー 3— (2—フエニルェチル) ベンゾ〔b〕チォフェン

4ーメトキシ— 3— （2—フエニルェチル）ベンゾ〔b〕チォフェン（0.

77 g) の塩化メチレン（25mL) 溶液に、 — 78。Cで三臭化ホウ素（0.

54mL) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（溶出溶媒： —へキサンノ酢酸ェチル =6Z1) で精製することにより標記化合物（0. 66 g) を得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

3.0-3.1 (2H, m)， 3.3-3.4 (2H, m)， 5.16 (1H, s)， 6.65 (1H, d, J=7.7Hz), 6.89 (1H, s), 7.1-7.35 (6H, m), 7.42 (1H, d， J=8.4Hz)

(実施例 9 )

4- (2, 3， 4, 6—テトラーァセチルー jS—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— (2—フエニルェチル）ベンゾ〔b〕チォフェン

4ーヒドロキシ一 3— (2—フエニルェチル）ベンゾ〔b〕チォフェン（8 Omg) 、 2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチルー 1 _0—トリクロロアセトイミドイル一 Q!—D—ダルコピラノ一ス（0. 17 g) の塩ィ匕メチレン（3 mL) 溶液に、三フッ化ホウ素'ジェチルエーテル錯体 (0. 044mL) を加えた。室温で 30分間撹拌した後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒： —へキサンノ酢酸ェチル =2 1〜3ノ 2) で精製することにより標記化合物（7 5mg) を得た。

^-NMR (CDC ") δ p pm：

1.97 (3H, s)， 2.01 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s)， 2.95-3.1 (2H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.3-3.4 (1H， m), 3.85-3.95 (1H, m), 4.16 (1H， dd, . J=12.3Hz, 2.3Hz), 4.28 (1H, dd， J=12.3Hz, 5.4Hz), 5.15-5.25 (1H, m), 5.3-5.4 (2H, m), 5.4-5.45 (1H, m), 6.76 (1H, s), 6.91 (1H, d, J=7.9Hz), 7.1-7.3 (6H, i), 7.54 (1H, d, J=8.1Hz)

(実施例 1 0 )

4一（ —D—ダルコピラノシルォキシ）一3— (2—フエニルェチル）ベンゾ〔b〕チォフェン

4— (2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー /3—D—ダルコビラノシルォキシ）一 3— (2—フエニルェチル) ベンゾ〔b〕チォフェン（7 5mg) のメタノール（3mL) 懸濁液に、ナトリウムメトキシド（2 8 %メタノール溶液 0. 02 5mL) を加え、室温で 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩ィ匕メチレン Zメタノール = 1 0ノ 1) で精製することにより標記化合物（42mg) を得た。

^XH-NMR (CD₃OD) (5 p pm：

2.9-3.05 (1H, m), 3.05-3.15 (1H, 1), 3.2-3.35 (1H, m), 3.35-3.45 (ΙΗ,' m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.8Hz), 3.91 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.2Hz), 5.22 (1H, d， J=7.8Hz), 6.9 (1H, s), 7.05-7.3 (7H, m), 7.47 (1H， d， J=7.8Hz)

(参考例 22)

4—ベンジルォキシー 3— 〔 (E) — 2—フエ二ルビニル〕インド一ル

水素化ナトリウム（6 0% 48mg) のジメチルスルホキシド（3mL) 懸濁液にベンジルトリフエニルホスホニゥムクロリド（0. 47 g) を加え、 6 5°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、 4一ベンジルォキシ— 3—ホルミルインドール（0. 2 5 g) を加え、 8 5 °Cで 3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。抽出物を水（ 2回）、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： Λ—へキサン Z酢酸ェチル =3 1) で精製することにより標記化合物（0. 32 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ P pm：

5.23 (2H， s), 6.65-6.75 (1H， m)， 6.88 (1H, d, J=16.6Hz), 6.95-7.65 (13H, m), 7.88 (1H, d， J=16.6Hz), 8.29 (1H， brs)

(参考例 23)

4—ヒドロキシ— 3— （2—フエニルェチル）インドール

4一ベンジルォキシー 3— 〔 (E) 一 2—フエ二ルビニル〕インドール（0. 1 g) のエタノール（5mL) 溶液に 10%パラジウム炭素粉末（25mg) を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン酢酸ェチル =3/1) で精製することにより標記化合物 (7 Omg) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) S ppm :

2.95-3.1 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 5.24 (1H, brs), 6.35-6.45 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.9— 7、· 05 (2H, in), 7.1-7.35 (5H, m), 8.02 (1H， brs) (実施例 1 1)

4- (/3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— （2—フエニルェチル）インドール

4ーヒドロキシ—3— (2—フエニルェチル）インドール（7 Omg) および 2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— 1—O—トリクロロアセトイミドィルーひ一D—ダルコピラノース（0. 22 g) の塩化メチレン（3mL) 溶液に三フッ化ホウ素 'ジェチルエーテル錯体 (0. 08 lmL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒： n 一へキサンノ酢酸ェチル = 1/1) で精製して 4一 (2, 3, 4, ·6—テトラ一 O—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— (2—フエニルェチル）インドールを得た。これをテトラヒドロフラン（lmL) —メタノール (0. 5mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 0. 024mL) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を分取薄層クロマトグラフィ一（展開溶媒：塩化メチレン Zメタノール =5Z1) で精製することにより標記化合物（22mg) を得た。

iH— NMR (CD₃OD) δ p pm：

2.9-3.2 (3H, m), 3.25-3.8 (6H, m), 3.85-3.95 (1H， m), 5.15-5.25 (1H, 1),

6.65-6.8 (2H, m), 6.9-7.3 (7H, m)

(参考例 24)

2 ' ― (2， 3, 4, 6—テトラ一 ( ーァセチル一 )3— D—ダルコピラノシルォキシ）一6' —ヒドロキシァセトフエノン

2' ， 6' ージヒドロキシァセトフエノン（l g) 、炭酸カリウム（4. 5

4 g) およびべンジルトリ（Λ—ブチル）アンモニゥムクロリド（0. 41 g) のクロ口ホルム（13mL) 混合物に水（0. 5mL) およびァセトブロモ— ひ一 D—グルコース（2. 7 g) を加え、室温で 24時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、 2mo 1 L塩酸を加え酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノールで扱い、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（1. 38 g) を得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.0-2.1 (12H, ι), 2.63 (3H, s), 3.85-3.95 (1H, m), 4.15 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.4Hz)， 4.29 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.2Hz), 5.15-5.25 (1H, m), 5.25-5.4 (3H, m), 6.48 (1H, d, J=8.3Hz), 6.7 (1H, d， J=8.3Hz), 7.34 (1H, t, J=8.3Hz), 12.96 (1H, s)

(参考例 25)

2 ' ― (2, 3， 4, 6—テトラ—O—ァセチルー一 D—ダルコビラノシルォキシ） —6' — (メトキシカルボニルメトキシ）ァセトフエノン 2 ' - (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチル一i3_D—ダルコビラノシルォキシ）一6 ' —ヒドロキシァセトフエノン（0. 6 g) の N, N一ジメチルホルムアミド（5mL) 溶液に炭酸カリウム（0. 26 g) およびプロモ酢酸メチル（0. 13mL) を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（0. 62 g) を得た。

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.02 (3H, s)， 2.04 (3H， s), 2.09 (3H, s)， 2.12 (3H, s), 2.49 (3H, s)， 3.77 (3H, s), 3.8-3.9 (1H, m), 4.2 (1H, dd, J=12.4Hz， 2.4Hz), 4.28 (1H, dd， J=12.4Hz, 5.4Hz), 4.64 (2H, s), 5.0 (1H, d， J=7.6Hz), 5.1-5.2 (1H, m), 5.2-5.3 (2H， m), 6.54 (1H, d, J=8.3Hz), 6.79 (1H， d, J=8.3Hz), 7.22 (1H, t， J=8.3Hz)

(実施例 12)

4- (j3— D—ダルコピラノシルォキシ）ー3— 〔2— (3—ヒドロキシフエニル）ェチル〕ベンゾフラン

2，一 (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー j3—D—ダルコピラノシルォキシ） —6' — (メトキシカルポ二ルメトギシ）ァセトフエノン（0. 2 g)および 3—ベンジルォキシベンズアルデヒド（84mg) のエタノール（4 mL) 混合物に水（lmL) および水酸化カリウム（0. 24 g) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に 10%パラジウム炭素粉末（0. l g) を加え、水素雰囲気下室温で 10時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に 1 mo 1ZL塩酸 (6mL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸 (2. 2mL) に溶解し、酢酸ナトリウム（0. 39 g) および無水酢酸 (0. 39mL) を加え、 115°Cでー晚撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2 回）および水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： Ώ—へキサンノ酢酸ェチル =2Zl〜3/2) で精製することにより 3— 〔2— （3—ァセトキシフエニル）ェチル〕一 4一 (2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチルー /3 —D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン（48mg) を得た。これをメ夕ノール（3mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 0. 01 5mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に酢酸. (0. 0 09mL) を加え、減圧下濃縮した。残渣を ODS固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（27mg) を得た。

^XH-NMR (CD₃OD) δ p pm：

2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 (1H, m)， 3.4-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J=12.0Hz， 5.8Hz)， 3.91 (1H, dd， J=12.0Hz, 2.2Hz), 5.18 (1H， d, J=7.6Hz), 6.55-6.65 (1H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 6.96 (1H， d, J=8.1Hz), 7.0-7.1 (2H， m), 7.18 (1H， t, J=8.1Hz), 7.28 (1H, s)

(実施例 13)

4- (/3— D_ダルコピラノシルォキシ) —3— 〔2— (2—ヒドロキシフエニル）ェチル〕ベンゾフラン

3一ベンジルォキシベンズアルデヒド^;の代わりに 2—ベンジルォキシベンズアルデヒドを用いて、実施例 12と同様の方法で標記化合物を得た。

— NMR (CD₃OD) δ p pm：

2.95-3.2 (4H, m), 3.4-3.55 (3H, m), 3.6-3.7 (1H， m), 3.72 (1H， dd, J=12.2Hz,

5.4Hz), 3.91 (1H, dd, J=12.2Hz, 1.9Hz)， 5.17 (1H, d, J=8.1Hz), 6.65-6.8

(2H, m), 6.9-7.05 (2H, m), 7.05-7.1 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=8.1Hz), 7.3

(1H， s)

(実施例 14)

4— (jS— D—ダルコピラノシルォキシ）一3— 〔2— （4ーヒドロキシフエニル）ェチル〕ベンゾフラン

3一ベンジルォキシベンズアルデヒドの代わりに 4—ベンジルォキシベンズアルデヒドを用いて、実施例 12と同様の方法で標記化合物を得た。

2.8-3.1 (3H, m), 3.1-3.2 (1H, m), 3.35-3.55 (3H, ra), 3.55-3.65 (1H, 1), 3.71 (1H, dd， J=12.0Hz, 5.7Hz), 3.9 (1H， dd, J=12.0Hz, 2.1Hz), 5.18 (1H， d, J=7.4Hz), 6.65-6.7 (2H, m), 6.95 (1H, d， J=8.3Hz), 7.0-7.1 (3H, m), 7.18 (1H, t, J=8.3Hz), 7.25 (1H, s)

(参考例 26)

6 ' —ヒドロキシー 2 ' — （メトキシカルポニルメトキシ）ァセトフエノン 2 ' , 6 ' ージヒドロキシァセトフエノン（6 g) および炭酸カリ.ゥム（5.

72 g) のアセトン（20mL) 混合物にブロモ酢酸メチル（3. 73mL) を加え、室温で五日間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（7. 89 g) を得た。

— NMR (CDC 1₃) <5 p pm：

2.8 (3H, s)， 3.83 (3H, s)， 4.72 (2H, s), 6.24 (1H, dd, J=8.4Hz, 1.0Hz), 6.63 (1H, dd, J=8.4Hz, 1.0Hz), 7.32 (1H, t， J=8.4Hz), 13.22 (1H, s) (参考例 27)

2 ' 一力ルポキシメトキシー 6 ' —ヒドロキシ一 4— (3—ヒドロキシプロボキシ）ジヒドロカルコン

4—ヒドロキシベンズアルデヒド（l g) 、ベンジル 3—ブロモプロピルェ一テル（1. 52mL) 、炭酸セシウム（3. 2 g) および触媒量のヨウ化ナトリウムのお, N—ジメチルホルムァミド（ 10 m L ) 混合物を室温でー晚撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をェ夕ノール（16mL) に溶解し、 6，ーヒドロキシー 2 ' — （メトキシカルボニルメトキシ）ァセトフエノン（1. 7 1 g) 、水（4mL) および水酸化力リウム（5. 1 3 g) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に 10%パラジゥム炭素粉末（0. 2 g) を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解し、ジェチルエーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加え酸性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（12mL) —酢酸ェチル（6mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末（0. 5 g) を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（ 2. 8 g) を得た。

一 NMR (DMSO-d₆) δ p pm：

1.75-1.9 (2H, m), 2.84 (2H, t, J=7.6Hz), 3.22 (2H, t, J=7.6Hz), 3.54 (2H, t, J=6.2Hz), 3.98 (2H， t, J=6.3Hz), 4.5 (1H, brs), 4.72 (2H, s).， 6.45 (1H, d, J=8.3Hz), 6.51 (1H, d， J=8.3Hz)， 6.75-6.85 (2H, in), 7.1-7.15 (2H, m), 7.23 (1H, t, J=8.3Hz), 11.1 (1H, s), 12.85-13.3 (1H, br)

(参考例 28)

2 ' 一力ルポキシメトキシ一 6 ' —ヒドロキシ— 3— （2—ヒドロキシェトキシ）ジヒドロカルコン

6' —ヒドロキシ一 2' — （メトキシカルボニルメトキシ）ァセトフエノン (1 g) および 3— (2—ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（0. 74 g) のエタノール（12mL) 懸濁液に水（3mL) および水酸化カリウム（3 g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に 10 %パラジウム炭素粉末（ 0.

2 g) を加え、水素雰囲気下室温で 8時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を水に溶解し、ジェチルエーテルで洗浄した。'水層に濃塩酸を加え酸性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジェチルエーテルで扱い析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（1. 6 g) を得た。

^XH-NMR (DMSO-d₆) δ p pm：

2.88 (2H, t， J=7.8Hz), 3.25 (2H, t, J=7.8Hz), 3.69 (2H, t， J=4.9Hz), 3.95

(2H, t, J=4.9Hz), 4.73 (2H, s), 4.81 (1H, brs), 6.46 (1H, d, J=8.3Hz)， 6.52

(1H, d, J=8.3Hz), 6.7-6.85 (3H， m), 7.15 (1H, t, J=8.2Hz), 7.23 (1H, t，

J=8.3Hz), 11.06 (1H, s), 13.06 (1H, brs) (参考例 29)

2 ' 一力ルポキシメトキシ一 6 ' —ヒドロキシ一 4一（2—ヒドロキシェトキシ）ジヒドロカルコン

3— (2—ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒドの代わりに 4一（2—ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒドを用いて、参考例 28と同様の方法で標記化合物を得た。

- NMR (DMSO-d₆) δ p pm： .

2.8-2.9 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.9-3.95 (2H, m), 4.72 (2H, s)， 4.8 (1H, brs)， 6.4-6.55 (2H, m)， 6.75-6.85 (2H, m), 7.1-7.15 (2H, m), 7.2-7.3 (1H, m), 11.1 (1H, s), 13.05 (1H, brs)

(参考例 30 )

4—ヒドロキシー 3— {2- 〔4— (3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフラン

2，一力ルポキシメトキシー 6，ーヒドロキシ一 4— (3—ヒドロキシプロポキシ）ジヒドロカルコン（2. 8 g) の酢酸（39. 4mL) 溶液に酢酸ナトリウム（17. 8 g) および無水酢酸（17. 9mL) を加え、 1 1 5°Cで一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルェ一テルで抽出した。抽出物を水（二回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（1 OmL) に溶解し、 2 mo 1 水酸化ナトリウム水溶液（26m L) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応混合物に 2 mo 1ZL塩酸を加え酸性とし、ジェチルェ一テルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（溶出溶媒：一へキサン/ /酢酸ェチル =2 1〜1 1) で精製することにより標記化合物（0. 45 g) を得た。

一 NMR (DMSO - d₆) δ p pm：

1.8-1.9 (2H, m), 2.85-3.0 (4H， m), 3.5-3:6 (2H, m)， 3.99 (2H, t, J=6.6Hz),4.5 (1H, t, J=5.0Hz)， 6.6 (1H, d, J=7.9Hz), 6.8-6.85 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=7.9Hz), 7.05 (1H， t, J=7.9Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.48 (1H, s), 9.89 (1H, s)

(参考例 3 1 )

4—ヒドロキシ一 3— .{2— 〔3— (2—ヒドロキシエトキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフラン

2 ' 一カルボキシメトキシー 6 ' ーヒドロキシ— 4— (3—ヒドロキシプロポキシ）ジヒドロカルコンの代わりに 2，一力ルポキシメトキシー 6，ーヒド口キシー 3— (2—ヒドロキシエトキシ）ジヒドロカルコンを用いて、参考例 30と同様の方法で標記化合物を得た。

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.95-3.05 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.0—4.1 (2H, m), 5.15 (1H， s)， 6.54 (1H, dd, J=7.8Hz， 1.2Hz), 6.7—6.9 (3H, m), 7.0-7.15 (2H, m)， 7.21 (1H, t, J=7.8Hz)， 7.23 (1H, s)

(参考例 32)

4ーヒドロキシ一 3— {2— 〔4一（2—ヒドロキシェ卜キシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフラン

2 ' 一力ルポキシメトキシー 6 ' —ヒドロキシー 4一（3—ヒドロキシプロポキシ）ジヒドロカルコンの代わりに 2' —力ルポキシメトキシー 6 ' —ヒド口キシ— 4— (2—ヒドロキシエトキシ）ジヒドロカルコンを用いて、参考例 30と同様の方法で標記化合物を得た。

^-NMR (DMSO— d₆) <5 p pm：

2.85-3.0 (4H, i), 3.65-3.75 (2H, m), 3.94 (2H, t, J=5.0Hz), 4.81 (1H, t, J=5.6Hz), 6.6 (1H, d, J=8.1Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 6.93 (1H, d, J=8.1Hz), 7.05 (1H, t, J=8.1Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.48 (1H, s), 9.89 (1H， s) (実施例 15). '

4- (2, 3， 4, 6—テトラ一O—ァセチル一 jS— D—ダルコピラノシルォキシ） —3— {2- 〔4一（3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } 4ーヒドロキシ一 3— {2— 〔4一（3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフラン（0. 45 g) およびイミダゾ一ル（0. 1 1 g) の TV, N—ジメチルホルムアミド（1 OmL) 溶液に t e r f 一プチルジフエニルシリルクロリド（0. 4mL) を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルェ一テルで抽出した。抽出物を水（2回）および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレン（8mL) に溶解し、 2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル — 1— トリクロロアセトイミドイル一 α—D—ダルコピラノース（0. 4 2 g) および三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体（0. 1 lmL) を加え、室温で 30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： /2—へキサンノ酢酸ェチル =3Z1〜3Z2) で精製することにより 4— (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチル一 i3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— (2 - {4一〔3— ( e r f—プチルジフエニルシリルォキシ）プロボキシ〕フエ二ル} ェチル）ベンゾフラン（0. 6 g) を得た。これをテトラヒドロフラン（8mL) に溶解し、テトラ（Λ—ブチル）アンモニゥムフルオリド (lmo 1/Lテトラヒドロフラン溶液 1. 9mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン酢酸ェチル =3 2〜1 2) で精製することにより標記化合物（0. 2 6 g) を得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.81 (1H, t, J=5.5Hz), 1.97 (3H, s)， 2.0-2.1 (11H, m)， 2.85-3.05 (4H, m), 3.8-3.95 (3H， m), 4.11 (2H, t, J=5.9Hz), 4.17 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.3Hz), 4.29 (1H， dd, J=12.3Hz, 5.5Hz), 5.15-5.25 (1H, m), 5.3-5.4 (3H, m), 6.75-6.85 (3H, m)， 7.0-7.15 (3H, m), 7.15-7.2 (2H, m)

(実施例 16)

4- (2， 3, 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ） _ 3— { 2 - 〔3— （2—ヒドロキシエトキシ）フエニル〕ェチル } ベ

4—ヒドロキシー 3— { 2 - 〔4— (3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } べンゾフランの代わりに 4ーヒドロキシ— 3— {2 - 〔3— （2—ヒドロキシエトキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランを用いて、実施例 1 5と同様の方法で標記化合物を得た。

iH— NMR (CDC 1 ₃) δ p pm：

1.95-2.1 (12H, m)， 2.35-2.5 (1H, m), 2.85-3.15 (4H, m), 3.85-4.0 (3H, m), 4.0-4.25 (3H, m), 4.25-4.35 (1H, m), 5.2-5.3 (1H， m), 5.3-5.45 (3H, i), 6.7-6.85 (4H, m), 7.15-7.3 (4H, m)

(実施例 1 7)

4一 (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチル一 j3—D—ダルコピラノシルォキシ） — 3— { 2 - 〔4一（2—ヒドロキシエトキシ）フエニル〕ェチル } ベ

4ーヒドロキシ— 3— { 2 - 〔4— (3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランの代わりに 4—ヒドロキシ— 3 _ {2— 〔4— (2—ヒドロキシエトキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランを用いて、実施例 1 5と同様の方法で標記化合物を得た。

XH-NMR (CDC 1₃) δ P pm：

1.97 (3H, s), 2.025 (3H, s), 2.032 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.85-3.1 (4H, m)， 3.85-4.0 (3H, m), 4.05-4.1 (2H， m), 4.17 (1H， dd, J=12.3Hz, 2.3Hz), 4.29 (1H， dd, J=12.3Hz, 5.5Hz), 5.15-5.25 (1H， m), 5.3—5.4 (3H, m), 6.75-6.8 (1H, m), 6.8—6.9 (2H, m), 7.0-7.15 (3H, m), 7.15-7.25 (2H, m)

(実施例 1 8)

4一（/3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— {2 - 〔4一（3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフラン

4— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー i3— D—ダルコピラノシルォキシ） — 3— {2 - 〔4一（3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチレ} ベンゾフラン（20mg) のメタノール（2mL) 溶液にナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 0. 006mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を ODS固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（14mg) を得た。

一 NMR (CD₃OD) δ p pm：

1.9-2.0 (2H, m), 2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.55 (3H, i), 3.55-3.65 (1H， m)， 3.65-3.75 (3H, m), 3.9 (1H, dd, J=11.9Hz, 2.3Hz), 4.04 (2H, t, J=6.2Hz), 5.18 (1H, d, J=8.1Hz)， 6.75-6.85 (2H, m)， 6.95 (1H, d, J=8.0Hz)， 7.05-7.15 (3H, m), 7.18 (1H, t， J=8.0Hz), 7.25 (1H, s) (実施例 19)

4一（i3—D—ダルコピラノシルォキシ）一3— {2— 〔4一（2—ヒドロキシェトキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフラン

4一 (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー iS— D—ダルコビラノシルォキシ） —3— { 2 - C4 - (3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランの代わりに 4— (2, 3， 4， 6—テトラ— (9—ァセチルー ;3— D一ダルコピラノシルォキシ) —3— {2- 〔4_ (2—ヒドロキシエトキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランを用いて、実施例 18と同様の方法で標記化合物を得た。 - ^-NMR (CD₃OD) δ p m：

2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.45 (1H， m), 3.45-3.55 (2H, m)， 3.55-3.65 (1H, m)， 3.71 (1H， dd, J=12.1Hz, 5.7Hz), 3.85 (2H, t, J=4.6Hz), 3.9 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.2Hz), 3.95-4.05 (2H, 1), 5.18 (1H, d， J=7.4Hz), 6.8—6.9 (2H, m), 6.95 (1H, d， J=8.1Hz)， 7.08 (1H, d, J=8.1Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.18 (1H， t, J=8.1Hz), 7.25 (1H, s)

(実施例 20)

4一 — D—ダルコピラノシルォキシ）一3— {2- 〔3— （2—ヒドロキシェトキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフラン

4— (2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチル— /3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— {2- 〔4一（3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランの代わりに 4一（2， 3， 4， 6—テトラ— O—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ）一3— {2- 〔3— （2—ヒドロキシエトキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランを用いて、実施例 18と同様の方法で標記化合物を得た。 .

MS (ES I, m/z) : 478 [M + NHJ ⁺

(実施例 21 )

4— (j3— D—ダルコピラノシルォキシ）一3— (2- {4— 〔3_ (2—ヒドロキシェチルァミノ）プロボキシ〕フエ二ル} ェチル）ベンゾフラン

4一 (2, 3, 4, 6—テトラ一O—ァセチルー ]3—D—ダルコピラノシルォキシ） —3— {2- 〔4一（3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフラン（0. 23g) およびトリェチルァミン（0. lmL) の塩化メチレン（6mL) 溶液に氷冷下メタンスルホニルクロリド（0. 042mL) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を 0. 5mo 1ZL塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより 4— (2, 3, 4， 6— テトラ— O—ァセチル— /3—D—ダルコピラノシルォキシ）一3— (2 - {4 _ 〔3— （メタンスルホニルォキシ）プロボキシ〕フエ二ル} ェチル）ベンゾフラン（0. 25 g) を得た。得られた 4— (2， 3， 4, 6—テトラー O— ァセチル一 /3— D—ダルコピラノシルォキシ）一3— (2- {4- 〔3— （メタンスルホニルォキシ）プロボキシ〕フエ二ル} ェチル）ベンゾフラン（30 mg) をァセトニトリル（0. 5mL) —エタノール（0. 5mL) に溶解し、 2—アミノエ夕ノール（0. 025mL) および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、 60でで三日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をメタノール（3mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 0. 0 4mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を〇DS固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（15mg) を得た。 ^XH-NMR (CD₃OD) δ p pm :

1.9-2.0 (2H, m), 2.73 (2H, t， J=5.6Hz), 2.8 (2H, t, J=7.2Hz), 2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 (1H， m), 3.35-3.65 (4H, m), 3.66 (2H， t， J-5.6Hz), 3.71 (1H， dd, J=12.0Hz, 5.8Hz), 3.9 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.2Hz), 4.02 (2H, t, J=6.2Hz), 5.18 (1H, d, J=7.4Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.95 (1H， d, J-8.0Hz), 7.05-7.15 (3H, m), 7.18 (1H， t， J=8.0Hz), 7.25 (1H, s)

(実施例 22)

4一（3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— （4— {3- 〔4— (2 —ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—ィル〕プロポキシ } フエニル）ェチル〕

2—アミノエ夕ノールの代わりに 1一（2—ヒドロキシェチル）ピぺラジンを用いて、実施例 21と同様の方法で標記化合物を得た。

^-NMR (CD OD) (5 p pm

1.9-2.0 (2H, m)， 2.3-2.8 (12H, m), 2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.68 (2H, t, J=6.0Hz), 3.71 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.8Hz), 3.9 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.2Hz), 3.99 (2H, t, J=6.2Hz), 5.18 (1H, d, J=8.0Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.95 (1H, d， J=8.1Hz), 7.05-7.15 (3H, m), 7.18 (1H, t, J=8.1Hz), 7.25 (1H, s)

(実施例 23)

4- ( )3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— （4— {3- 〔2—ヒドロキシー 1, 1ージ（メチル）ェチルァミノ〕プロポキシ } フエニル）ェチル〕ベンゾフラン

2—アミノエ夕ノールの代わりに 2—アミノー 2—メチルー 1—プロパノールを用いて、実施例 21と同様の方法で標記化合物を得た。

— NMR (CD₃OD) δ p pm：

1.05 (6H， s), 1.85-2.0 (2H, m), 2.71 (2H, t， J=7.1Hz), 2.85-3.1 (3H， in), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.45 (3H, m), 3.45-3.55 (2H， m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.6Hz), 3.9 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.2Hz), 4.02 (2H, t, J=6.1Hz), 5.18 (1H， d, J=7.7Hz), 6.75-6.85 (2H, m)， 6.95 (1H, d, J=8. lHz)_: 7.08 (1H, d, J=8.1Hz), 7.1-7.15 (2H， m), 7.18 (1H, t, J=8.1Hz), 7.25 (1H， s)

(実施例 24)

4一（]S— D—ダルコピラノシルォキシ） — 3— 〔2— (4— { 3-· 〔2—ヒドロキシ— 1， 1—ビス（ヒドロキシメチル）ェチルァミノ〕プロポキシ } フェニル）ェチル〕ベンゾフラン

2 _アミノエ夕ノールの代わりに Iトリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンを用いて、実施例 2 1と同様の方法で標記化合物を得た。

^-NMR (CD₃OD) δ p pm：

1.85-2.0 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=7.2Hz)， 2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 (1H， m), 3.35-3.65 (10H， m), 3.71 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.7Hz), 3.9 (1H, dd, J=12.3Hz, 2.2Hz), 4.04 (2H, t, J=6.2Hz), 5.18 (1H, d, J=7.9Hz)， 6.8—6.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.0Hz), 7.08 (1H, d, J=8.0Hz)， 7.1-7.15 (2H, m)， 7.18 (1H, t, J=8.0Hz), 7.25 (1H, s)

(実施例 2 5)

4一（3—D—ダルコピラノシルォキシ） — 3— (2 - {4— 〔2— （2—ヒドロキシェチルァミノ）エトキシ〕フエ二ル} ェチル）ベンゾフラン

4- (2, 3, 4, 6—テトラー ( 一ァセチルー ;8— D—ダルコピラノシルォキシ） — 3— { 2 - 〔4一（3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランの代わりに 4— (2, 3, 4， 6—テトラー (9—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— {2 - C4 - (2—ヒドロキシエトキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランを用いて、実施例 21と同様の方法で標記化合物を得た。

'H-NMR (CD3OD) 5 p pm：

2.78 (2H, t， J=5.4Hz), 2.85-3.1 (5H, m), 3.1-3.25 (1H， m)， 3.35-3.45 (1H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.75 (3H, m), 3.9 (1H, dd, J=11.8Hz， 2.3Hz), 4.06 (2H, t， J=5.4Hz), 5.18 (1H, d, J=7.9Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 6.95 (1H, d， J=8. lHz), 7.08 (1H, d, J=8.1Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=8.1Hz), 7.24 (1H, s)

(実施例 26)

4一（/3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— (2 - {4- 〔2— (3—ヒドロキシプロピルァミノ）エトキシ〕フエ二ル} ェチル）ベンゾフラン

4— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー 3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3_ {2- 〔4_ (3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランの代わりに 4— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— {2 - 〔4— (2—ヒドロキシエトキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランを用い、 2—アミノエタノールの代わりに 3 —アミノー 1一プロパノールを用いて実施例 21と同様の方法で標記化合物を得た。

^-NMR (CD₃OD) 5 p pm：

1.7- 1.8 (2H, m), 2.77 (2H, t， J=7.1Ηζ)， 2.85-3.1 (5H, m), 3.1-3.25 (1H， m), 3.35-3.55 (3H, m), 3.55-3.7 (3H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.8Hz),

3.9 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.2Hz), 4.06 (2H， t, J=5.5Hz), 5.18 (1H, d, J=8.0Hz)，

6.8- 6.9 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.2Hz), 7.08 (1H， d, J=8.2Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=8.2Hz), 7.24 (1H, s)

(実施例 27)

4- (j3—D—ダルコピラノシルォキシ）一3— 〔2— (4- {2— 〔2—ヒドロキシ一 1_ (ヒドロキシメチル）ェチルァミノ〕エトキシ } フエニル）ェチル〕ベンゾフラン

4- (2, 3, 4, 6—テトラー 0—ァセチルー 3—D—ダルコピラノシレォキシ）一 3— {2- 〔4一（3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランの代わりに 4一 (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチル一 j3— D—ダルコピラノシルォキシ） —3— {2- 〔4— (2—ヒドロキシエトキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランを用い、 2—アミノエ夕ノールの代わりに 2 一アミノー 1， 3—プロパンジオールを用いて実施例 21と同様の方法で標記化合物を得た。

一 NMR (CD₃〇D) δ p pm：

2.7-2.8 (1H, m), 2.85-3.1 (5H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.7 (8H， m), 3.71 (1H， dd,. J=11.9Hz, 5.7Hz), 3.9 (1H, dd， J=11.9Hz, 2.1Hz), 4.07 (2H， t, J=5.3Hz), 5.18 (1H, d, J=8.1Hz), 6.8-6.9 (2H， m), 6.95 (1H, d, J=8.1Hz)， 7.08 (1H, d, J=8.1Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.18 (1H, i, J=8.1Hz), 7.24 (1H, s)

(実施例 28)

4- ( — D—ダルコピラノシルォキシ） —3— 〔2— （4— {2- 〔2—ヒドロキシー 1一（ヒドロキシメチル）ー 1一（メチル）ェチルァミノ〕ェトキシ} フエニル）ェチル〕ベンゾフラン

4— (2, 3， 4, 6ーテトラー O—ァセチルー 3— D—ダルコビラノシルォキシ）一 3— {2- 〔4一（3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランの代わりに 4一 (2, 3, 4， 6—テトラー ( 一ァセチルー β一 D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— {2- 〔4一（2—ヒドロキシェ卜キシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランを用い、.2—アミノエ夕ノールの代わりに 2 —アミノー 2—メチル— 1， 3—プロパンジオールを用いて実施例 21と同様の方法で標記化合物を得た。

- NMR (CD₃OD) p pm：

1.02 (3H, s), 2.85-3.1 (5H, m)， 3.1-3.25 (1H, m)， 3.35-3.65 (8H， m), 3.71 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.8Hz), 3.9 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.2Hz), 4.04 (2H, t， J=5.1Hz), 5.18 (1H, d， J=7.5Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.0Hz), 7.08 (1H, d, J=8.0Hz), 7.1-7.15 (2H, m)， 7.18 (ΙΗ,' t, J=8.0Hz), 7.24 (1H, s)

(実施例 29)

4- (jS— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— (4— {2- 〔2—ヒドロキシ— 1， 1—ジ（メチル）ェチルァミノ〕エトキシ } フエニル）ェチル〕 4- (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー /3—D_ダルコピラノシルォキシ）一 3— {2- 〔4一（3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランの代わりに 4一 (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ）一3— {2 - C4- (2—ヒドロキシエトキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランを用い、 2—アミノエタノールの代わりに 2 一アミノー 2—メチルー 1一プロパノールを用いて実施例 21と同様の方法で標記化合物を得た。

^XH-NMR (CD₃OD) (5 p pm：

1.08 (6H, s), 2.85-3.1 (5H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.3-3.55 (5H, 1) , 3.55-3.65 (1H， m)， 3.71 (1H， dd, J=12.1Hz, 5.8Hz), 3.9 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.2Hz), 4.05 (2H, t, J=5.3Hz), 5.18 (1H, d, J=7.9Hz), 6.8-6.9 (2H, m)， 6.95 (1H, d, J=8. lHz)， 7.08 (1H， d, J=8.1Hz), 7.1-7.15 (2H, m)， 7.18 (1H， t, J=8.1Hz), 7.24 (1H, s)

(実施例 30)

4— (j3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— (3— {2— 〔2—ヒドロキシ— 1一（ヒドロキシメチル）ェチルァミノ〕エトキシ } フエニル）ェチル〕ベンゾフラン

4一 (2, 3， 4， 6—テトラ— O—ァセチル— iS—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— {2- 〔4— (3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランの代わりに 4— (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー) 3— D—ダルコピラノシルォキシ） —3— {2— 〔3— (2—ヒドロキシエトキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランを用い、 2—アミノエタノールの代わりに 2 一アミノー 1， 3—プロパンジオールを用いて実施例 21と同様の方法で標記化合物を得た。

iH— NMR (CD3OD) (5 p pm：

2.7-2.8 (1H, m), 2.85-3.1 (5H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.4-3.7 (8H, in), 3.72 (1H， dd, J=12.0Hz, 5.7Hz), 3.9 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.2Hz), 4.0-4.15 (2H, 1) , 5.2 (1H, d, J=7.5Hz), 6.7-6.9 (3H, m), 6.96 (1H, d, J=8.2Hz), 7.09 (1H, d, J=8.2Hz), 7.1-7.25 (2H, m), 7.3 (1H, s)

(実施例 3 1 )

4— ( 3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— （3— {2- 〔2—ヒドロキシ— 1 _ (ヒドロキシメチル）一 1— (メチル）ェチルァミノ〕ェトキシ} フエニル）ェチル〕ベンゾフラン

4一 (2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチルー —ダルコピラノシルォキシ）一 3— {2— 〔4— (3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランの代わりに 4— (2， 3, 4， 6—テトラ— ( 一ァセチルー — D—ダルコピラノシルォキシ） — 3— {2- 〔3— （2—ヒドロキシエトキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランを用い、 2—アミノエ夕ノールの代わりに 2 —ァミノ— 2—メチルー 1， 3—プロパンジオールを用いて実施例 21と同様の方法で標記化合物を得た。

aH-NMR (CD₃OD) 5 p pm：

1.03 (3H, s)， 2.85-3.1 (5H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.55 (7H， m), 3.55-3.65 (1H, 1) , 3.65-3.75 (1H, m)， 3.85-3.95 (1H, m), 3.95-4.1 (2H, m), 5.19 (1H, d, J=7.6Hz), 6.65-6.9 (3H, m), 6.96 (1H, d， J=8.3Hz)， 7.09 (1H, d, J=8.4Hz)， 7.1-7.25 (2H, m), 7.3 (1H, s)

(実施例 32)

4— (j3_D—ダルコピラノシルォキシ） _3— 〔2— （3— {2- 〔2—ヒドロキシー 1， 1—ジ（メチル）ェチルァミノ〕エトキシ } フエニル）ェチル〕

4— (2, 3， 4， 6—テトラ— O—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ） —3— {2- 〔4一（3—ヒドロキシプロボキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランの代わりに 4一 (2, 3, 4, 6—テトラー ( ーァセチル— ]3— D—ダルコピラノシルォキシ）一3— {2- 〔3— （2—ヒドロキシエトキシ）フエニル〕ェチル } ベンゾフランを用い、 2—アミノエタノールの代わりに 2 一アミノー 2—メチル— 1—プロパノールを用いて実施例 2 1と同様の方法で標記化合物を得た。

1.08 (6H， s)， 2.85-3.25 (6H, in), 3.35-3.55 (5H， m), 3.55-3.65 (1H， m), 3.72

(1H， dd, J=l 1.9Hz, 5.7Hz), 3.9 (1H, dd, J=11.9Hz, 2.2Hz), 3.95-4.1 (2H, m)， 5.19 (1H, d, J=7.7Hz), 6.65-6.9 (3H， m)， 6.96 (1H, d, J=7.6Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2Hz)， 7.1-7.25 (2H， m) , 7.29 (1H, s)

(参考例 33)

3- {2- 〔4— (2—力ルポキシェチル）フエニル〕ェチル } 一 4ーヒドロ

6 ' ーヒドロキシー 2' — （メトキシカルポニルメトキシ）ァセトフエノン (1 g) および 4—ホルミルケィヒ酸（0. 79 g) のエタノール（1 OmL) 懸濁液に水（2mL) および水酸化カリウム（3 g) を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物に 10%パラジウム炭素粉末（0. 2 g) を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣に 2mo 1ZL塩酸を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより 4一（2—力ルポキシェチル） —2，一（力ルポキシメトキシ）一6' —ヒドロキシジヒドロカルコン（1. 55 g) を得た。これを酢酸 (12mL) に溶解し、酢酸ナトリウム（8. 6 g) および無水酢酸 (8. 6 mL) を加え、 1 1 5°Cで一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水で二回洗浄後、. lmo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を分離した。水層に 2mo 1ZL塩酸を加え酸性とし、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残澄をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒： —へキサン酢酸ェチル = 1/1) で精製することにより標記化合物（ 0. 29 g ) を得た。

^-NMR (DMS〇—d₆) 6 p pm：

2.45-2.55 (2H, m), 2.75-2.85 (2H, m)， 2.85-3.0 (4H, m), 6.6 (1H, dd, J=8.0Hz, 0.7Hz)， 6.93 (1H, dd, J=8.0Hz, 0.7Hz), 7.05 (1H, t, J=8.0Hz), 7.1-7.2 (4H, m), 7.5 (1H, s), 9.9 (1H, s), 12.08 (1H, s) (実施例 33 )

3— 〔2— (4- {2- 〔1一力ルバモイルー 1一（メチル）ェチルカルバモィル〕ェチル } フエニル）ェチル〕 —4— (]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 3— {2— 〔4一（2—力ルポキシェチル）フエニル〕ェチル } —.4—ヒドロキシベンゾフラン（50mg) の N, V—ジメチルホルムアミド（lmL) 溶液に 2—アミノー 2—メチルプロピオンアミド（33mg) 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（33mg) .、トリェチルァミン（0. 047mL) および 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド塩酸塩 (93mg) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレン（5mL) に溶解し、 2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチル— 1—0—トリクロロアセトイミドイル一 α— D—ダルコビラノース（0. 12 g) を加えた後、氷冷下三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体 (0. 0 32mL) を加えた。室温で 30分間撹拌した後、反応混合物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒： Λ—へキサン Z酢酸ェチル =1/1〜塩化メチレンノメタノ一ル =20/1) で精製して 4— (2, 3, 4， 6—テトラ—O—ァセチル—j3—D—ダルコピラノシルォキシ）一3— [2- (4一 {2 一〔1一力ルバモイルー 1_ (メチル）ェチルカルバモイル〕ェチル } フエ二ル）ェチル〕ベンゾフラン（57mg) を得た。これをメタノール（2mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 0. 015mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を ODS固相抽出法（洗诤溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（36mg) を得た。

^XH-NMR (CD₃OD) δ p pm：

1.36 (3H, s)， 1.37 (3H, s)， 2.47 (2H, t, J=7.6Hz), 2.86 (2H, t, J=7.6Hz), 2.9-3.1 (3H, m)， 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.8Hz), 3.91 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.2Hz), 5.18 (1H, d, J=7.8Hz), 6.96 (1H, d, J =8.1Hz), 7.05-7.25 (6H, m), 7.26 (1H, s)

(参考例 34)

3— 〔2— (4—ァセチルァミノフエニル）ェチル〕一 4ーヒドロキシベンゾフラン

6 ' —ヒドロキシー 2' - (メトキシカルポニルメトキシ）ァセトフエノン (2. 24 g) および 4—ァセチルァミノべンズアルデヒド（2. 45 g) のェ夕ノ一ル（30mL) 混合物に水（10mL) および水酸化カリウム（6. 73 g) を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物に 2mo 1ZL塩酸 (70 mL) を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより 4ーァセチルァミノ一 2' ― (力ルポキシメトキシ）一6' —ヒドロキシカルコン（3. 35 g) を得た。得られた 4—ァセチルアミノー 2' ― (力ルポキシメトキシ）一6' —ヒドロキシカルコン（3. 3 g) および 10%パラジゥム炭素粉末（l g) のメタノール（50mL) 混合物を水素雰囲気下室温で一 B免撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸 (1 3. 2mL) に溶解し、酢酸ナトリウム（4. 77 g) および無水酢酸（4. 8mL) を加え、 115°Cで 20時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（10mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 5mL) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に 1 mo 1/L塩酸（30m L) および酢酸ェチルを加え 1時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレン一メタノールで扱い析出した結晶を濾取し、塩化メチレンで洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（0. 86 g) を得た。

XH-NMR (CD₃OD) δ ρ pm： 2.1 (3H, s)， 2.95-3.05 (4H, m), 6.56 (1H, dd, J=7.8Hz, 0.6Hz), 6.88 (1H, dd, J=8.4Hz, 0.6Hz), 7.0-7.05 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.21 (1H, s)， 7.35-7.45 (2H, m)

(実施例 34)

3— 〔2— （4—ァセチルァミノフエニル）ェチル〕一4— D.—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

3— 〔2— (4ーァセチルァミノフエニル) ェチル〕一4ーヒドロキシベンゾフラン（3 Omg) および 2， 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー 1一 O —トリクロロアセトイミドイル一 a—D—ダルコビラノース（64mg) の塩化メチレン（3mL) 混合物に三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体 (0. 01 3mL) を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン Z酢酸ェチル =2/3〜1/ 2)で精製して 3—〔2—（4ーァセチルァミノフエニル）ェチル〕—4— (2， 3， 4, 6—テトラ— ( ーァセチル—/3—D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン（38mg) を得た。これをメタノール（3mL) に溶解し、ナトリゥムメトキシド（28%メタノール溶液 0. 02mL) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（溶出溶媒：塩化メチレンノメタノール =6/1) で精製することにより標記化合物（12mg) を得た。

— NMR (CD₃〇D) ά p pm：

2.1 (3H, s), 2.9-3.6 (8H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.5Hz), 3.9 (1H， dd, J=12.1Ηζ， 2.3Hz), 5.18 (1H, d, J=7.4Hz), 6.96 (1H, d, J=8.0Hz), 7.08 (1H， d, J=8.0Hz), 7.15-7.2 (3H, m), 7.27 (1H, s)， 7.35-7.45 (2H, m)

(参考例 35)

3— 〔2— (4—ァミノフエニル）ェチル〕一4—ヒドロキシベンゾフラン 3— 〔2— （4ーァセチルァミノフエニル）ェチル〕一4—ヒドロキシベンゾフラン（1. 2 g) の n—プロ'パノール（4mL) — Smo lZL水酸化ナトリウム水溶液（8mL) 混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、 2mo 1/L塩酸 (2 lmL) を加えた。混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を 3—へキサン— 酢酸ェチルで扱い、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化，合物（0. 51 g) を得た。

^-NMR (CD₃OD) 0 p pm：

2.85-3.0 (4H, m), 6.55 (1H， d.d, J=8.0Hz, 0.7Hz), 6.65-6.7 (2H, m)， 6.87 (1H, dd, J=8.2Hz, 0.7Hz), 6.95-7.0 (2H, m)， 7.0-7.05 (1H, m), 7.19 (1H, s)

(実施例 35)

4- (3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— （4—メタンスルホ二ルァミノフエニル）ェチル〕ベンゾフラン

3— 〔2— （4ーァミノフエニル）ェチル〕一 4—ヒドロキシベンゾフラン (0. 3 g) および 2， 3， 4, 6—テトラ—O—ァセチル— 1—O—トリクロロァセトイミドイル一 α— D—ダルコビラノース（0. 65 g) の塩化メチレン（5mL) 混合物に三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体 (0. 23m L) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =1/1〜1/2〜1 5) で精製して 3— 〔2— (4—ァミノフエニル）ェチル〕 —4一 (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチル— /3—D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン（0. 36 g) を得た。得られた 3— 〔2— （4—ァミノフエ二ル）ェチル〕一4一 (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン（50mg) の塩化メチレン（3mL) 溶液にピリジン（0. 017mL) およびメタンスルホニルクロリド（0. 013mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を 0. 5mo 1/L塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を VAR I AN社製 BOND ELUT— SCX (溶出溶媒：メタノール）で精 · 製することにより 4_ (2, 3， 4， 6—テトラ一 σ—ァセチル— ]3— D—グルコピラノシルォキシ）一3— 〔2— (4—メタンスルホニルァミノフエニル）ェチル〕ベンゾフラン（40mg) を得た。これをメタノール（3mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 0. 02mL) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =8/1) で精製することにより標記化合物（19mg) を得た。

^-NMR (CD₃OD) (5 p pm：

2.91 (3H, s)， 2.95-3.25 (4H, m), 3.4-3.6 (4H, m), 3.71 (1H， dd, J=12.3Hz, 5.7Hz), 3.9 (1H， dd, J=12.3Hz, 2.3Hz)， 5.18 (1H, d, J=7.9Hz), 6.96 (1H, d, J=8.1Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2Hz), 7.1-7.25 (5H, m), 7.28 (1H, s) (実施例 36)

3— 〔2— (4—ホルミルアミノフエニル）ェチル〕一 4— ()S—D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

メタンスルホニルクロリドの代わりに酢酸ぎ酸無水物を用いて、実施例 35 と同様の方法で標記化合物を得た。

^-NMR (CD3OD) δ p pm：

2.9-3.25 (4H, m), 3.4-3.65 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J=l 2.0Hz, 5.6Hz), 3.85-3.95 (1H, m), 5.19 (1H, d， J=7.9Hz), 6.96 (1H， d, J=8.1Hz), 7.0-7.5 (7H, m), 8.22 (0.75H, s)， 8.63 (0.25H, s)

(実施例 37 )

4— (i3—D—ダルコピランシルォキシ）一3— 〔2— （4一ウレイドフエ二ル）ェチル〕ベンゾフラン

3_ 〔2— （4ーァミノフエニル）ェチル〕一 4ーヒドロキシベンゾフラン (0. 3 g) および 2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— l—O—トリクロロァセトイミドイル一 a_D—ダルコビラノース（0. 65 g) の塩化メチレン（5 mL) 混合物に三フッ化ホウ素'ジェチルェ一テル錯体（0, 23m L) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒： 2—へキサン/酢酸ェチル =1/1〜1Z2〜1Z 5) で精製して 3— 〔2— (4—ァミノフエニル）ェチル〕ー4一（2， 3, 4, 6—テトラ— C>—ァセチルー /3— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン（0. 36 g) を得た。得られた 3— 〔2— (4—ァミノフエ二ル）ェチル〕 -4- (2, 3， 4, 6—テトラ一( —ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン（50mg) のテトラヒドロフラン（2mL) 溶液にトリメチルシリルイソシアナ一ト（0. 014mL) を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物に水（0. 3mL) を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を 0. 5mo 1ZL塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ卜リウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を VAR I AN社製 BOND EL UT-SCX (溶出溶媒：メタノール）で精製することにより 4— (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチル— j3—D—ダルコピラノシルォキシ）一3— 〔2 一（4—ウレイドフエニル）ェチル〕ベンゾフラン（20mg) を得た。これをメタノール（3mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 0. 02mL) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =5ノ1) で精製することにより標記化合物（4mg) を得た。

2.9-3.25 (4H, m), 3.4-3.65 (4H, m), 3.71 (1H, dd， J=12.1Hz, 5.7Hz), 3.9 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.2Hz), 5.18 (1H, d, J=7.7Hz), 6.96 (1H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.3 (7H， m)

(参考例 36).

3- [2- (4一ブロモフエニル）ェチル〕一 4—ヒドロキシベンゾフラン

6 ' —ヒドロキシ一 2' ― (メトキシカルポニルメトキシ）ァセトフエノン (2. 24 g) および 4—ブロモベンズアルデヒド（2. 78 g) のエタノール（3 OmL) 混合物に水（1 OmL) および水酸化カリウム（6. 73 g) を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物に 2mo 1ZL塩酸 (7 OmL) を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより 4ーブロモ— 2' — （カルボキシメトキシ） —6' —ヒドロキシカルコン（3. 77 g) を得た。得られた 4—ブロモ—2' — （力ルポキシメトキシ） —6' —ヒドロキシカルコン（3. 7 g) のベンゼン（15 OmL) 懸濁液にトリス（トリフエニルホスフィン）ロジウム（I) クロリド（1. 82 g) およびトリエチルシラン（6. 2mL) を加え、 70°Cで一晩撹拌した。反応混合物に 2m 01 ZL水酸化ナトリゥム水溶液およびジェチルエーテルを加え、水層を分離した。水層をジェチルエーテルで洗浄後、濃塩酸を加え酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をーへキサン一酢酸ェチルで扱い、析出した結晶を濾取し、 —へキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより 4—ブロモ—2' - (力ルポキシメトキシ）—6，—ヒドロキシジヒドロカルコン（1. 1 g) を得た。これを酢酸（4. 15mL) に溶解し、酢酸ナトリウム（1. 5 g) および無水酢酸 (1. 5mL) を加え、 115°Cで一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノ —ル（1 OmL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 1. 5mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣に 1 mo 1/L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 23—へキサン/酢酸ェチル = 5/1) して標記化合物（0. 85 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) 5 p pm：

2.95-3.1 (4H, m), 5.03 (1H, s)， 6.54 (1H, dd, J=7.6Hz, 1.1Hz), 7.05-7.15 (4H, m), 7.19 (1H, s), 7.35-7.45 (2H, ni)

(参考例 37 )

3— (2— {4- 〔1—アミノー 1— (ベンジルォキシカルポ二ルイミノ）メチル〕フエ二ル} ェチル）一4ーヒドロキシベンゾフラン

3— 〔2— (4—ブロモフエニル）ェチル〕一 4ーヒドロキシベンゾフラン (0. 5 g) 、シアン化ナトリウム（0. 23 g) 、テ卜ラキス（トリフエ二ルホスフィン）パラジウム（0) (91mg) およびヨウ化第一銅（30mg) のァセトニトリル（5mL) 懸濁液を三日間加熱還流した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 73—へキサン Z酢酸ェチル =5/1) で精製して

3—〔2—（4一シァノフエニル）ェチル〕ー4ーヒドロキシベンゾフラン（0. 14 g) を得た。へキサメチルジシラザン（0. 35mL) のジェチルエーテル（2mL) 溶液に、氷冷下 2—プチルリチウム（2. 46mo lZLn—へキサン溶液 0. 7mL) を加え、同温で 10分間撹拌した。反応混合物に 3— 〔2— （4—シァノフエニル）ェチル〕一4ーヒドロキシベンゾフラン（0. 13 g) のジェチルエーテル（3mL) 溶液を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に 2 mo 1ZL塩酸を加え、ジェチルエーテルで 2回洗浄した。水層に 2mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液中に注ぎ、塩ィヒメチレン Zメタノール = 5 / 1混合溶媒で 3回抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去することにより 3— 〔2— （4—力ルバミミドイルフエニル）ェチル〕一4ーヒドロキシベンゾフラン（0. l l g) を得た。これを 1， 4一ジォキサン（5 mL) — lmo 1 / 水酸化ナトリウム水溶液（5mL) に溶解し、クロ口ぎ酸べンジル（0. lmL) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に lmo

1ZL塩酸 (5mL) を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ卜リウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー

(溶出溶媒： n—へキサン/酢酸ェチル =2 1) で精製することにより標記化合物（35mg) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

3.0-3.05 (4H, m), 4.71 (1H, d, J=5.8Hz), 5.23 (2H， s), 5.85 (1H, brs), 6.58 (1H, dd, J=7.5Hz, 0.8Hz) , 7.0-7.1 (2H, m), 7.16 (1H, s), 7.2-7.5 (8H, m), 7.75-7.8 (2H, m)

(実施例 38)

3— 〔2— （4—力ルバミミドイルフエニル）ェチル〕一 4— (/3— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

3— (2— {4— 〔1一アミノー 1一（ベンジルォキシカルボ二ルイミノ）メチル〕フエ二ル} ェチル） —4ーヒドロキシベンゾフラン（30mg) および 2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチル _ 1 トリクロロアセトイミドィルーひ一D—ダルコビラノース（43mg) の塩化メチレン（3mL) 混合物に三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体（0. 009mL) を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： /2—へキサン ^/酢酸ェチル=1/^/1〜2 3) で精製して 4一（2， 3, 4， 6—テトラ— C»—ァセチル— 13— D—ダルコピラノシルォキシ） —3 一（2— {4- 〔1一アミノー 1一（ベンジルォキシカルポ二ルイミノ）メチル〕フエ二ル} ェチル）ベンゾフラン（42mg) を得た。これをメタノール (3mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 0. 0 2mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノール =10/1) で精製して 3— （2— {4- 〔1_アミノー 1一（ベンジルォキシカルポ二ルイミノ）メチ.ル〕フエ二ル} ェチル）一4— ( ]3— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン（20mg) を得た。これをメタノール（3mL) に溶解し、 10% パラジウム炭素粉末（1 Omg) を加え、水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（13m g) を得た。

^XH-NMR (CD₃OD) δ p pm：

3.05-3.6 (8H, m)， 3.72 (1H， dd, J=12.1Hz, 5.5Hz), 3.91 (1H, dd, J=12.1Hz， 1.9Hz), 5.2 (1H, d, J=7.1Hz), 6.98 (1H, d, J=8.2Hz), 7.08 (1H, d, J=8.2Hz), 7.2 (1H， t, J=8.2Hz), 7.27 (1H, s), 7.41 (2H， d, J=8.2Hz), 7.67 (2H, d， J=8.2Hz)

参考例 38

3— 〔2— （4—カルポキシフエニル）ェチル〕一 4ーヒドロキシベンゾフラン

2，一ベンジルォキシー 6' —ヒドロキシァセトフエノン（2. 42 g) およびテレフタルアルデヒド酸メチル（2. 46 g) のエタノール（50mL) 混合物に水（15mL) および水酸化カリウム（6. 73 g) を加え、 50°C で一晩撹拌した。反応混合物に 2mo 1ZL塩酸 (7 OmL) を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することにより 2' —べンジルォキシ— 4一力ルポキシ— 6' —ヒドロキシカルコン（3. 55 g) を得だ。これを V， iV—ジメチルホルムアミド（35mL) に溶解し、炭酸カリウム（3. 88 g) およびブロモ酢酸メチル（1. 95mL) を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（20mL) —酢酸ェチル（10mL) に溶解し、 10%パラジゥム炭素粉末（l g) を加え、水素雰囲気下室温で 7時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を —へキサンで扱い析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥して 6' —ヒドロキシ— 2' — （メトキシカルポニルメトキシ）一 4一（メトキシカルポニルメトキシカルボニル）ジヒドロカルコン（2. 56 g) を得た。これをメタノール（17mL),に懸濁し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 3. 35mL) を加え、ー晚加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、 Imo lZL塩酸 (3 OmL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノール（25mL) および 2 mo 1 /L水酸化ナトリウム水溶液（5 OmL) を加え、 60°Cでー晚撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、 2mo 1ZL塩酸 (55mL) および水 (5 OmL) を加え、室温で 1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水で洗浄後、減圧下乾燥して 2—力ルポキシ— 3 _ 〔2— (4—力ルポキシフエニル）ェチル〕一4—ヒドロキシベンゾフラン（1. 45 g) を得た。これをキノリン（1 2mL) に懸濁し、触媒量の銅粉末を加え、 200°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、 1 mo 1ZL塩酸および酢酸ェチルを加え、不溶物を濾去した。濾液より有機層を分離し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク ΰマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Ζメタノール =20/1) で精製することにより標記化合物（80mg) を得た。

— NMR (CD₃OD) δ p pm：

3.0-3.15 (4H, m), 6.55-6.6 (1H, m), 6.85-6.9 (1H, m), 7.0-7.1 (1H, m), 7.23 (1H， s), 7.3-7.35 (2H, in), 7.9-7.95 (2H, m)

(参考例 39)

3— 〔2— (4—力ルバモイルフエ二ル）ェチル〕一 4—ヒドロキシベンゾフラン

3— 〔2— （4—カルボキシフエニル）ェチル〕 —4ーヒドロキシベンゾフラン（8 Omg) 、炭酸水素アンモニゥム（9 Omg) およびピリジン（0. 09 lmL) (DN, TV—ジメチルホルムアミド（3mL) 混合物にジ t β r t —プチルジカーボネート（0. 25 g) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に 0. 5mo 1ZL塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（5mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 0. lmL) を加え、 50°Cで 3時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、 lmo l/L¾ (0. 52m L) を加え、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン Zメタノ一ル =30/1) および VAR I AN社製 B〇 ND ELUT-SAX (溶出溶媒：メタノール）で順次精製することにより標記化合物（5 Omg) を得た。

^-N.MR (CD₃OD) δ p pm：

3.0-3.15 (4H， m), 6.57 (1H， dd， J=7.9Hz, 0.6Hz), 6.88 (1H, dd, J=8.2Hz, 0.6Hz), 7.0-7.1 (1H, m), 7.21 (1H， s)， 7.25-7.35 (2H, m), 7.75-7.8 (2H, m) .

実施例 39

3— 〔2— （4一力ルバモイルフエ二ル）ェチル〕 —4一（j3— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

3— 〔2— （4一力ルバモイルフエ二ル）ェチル〕 —4ーヒドロキシベンゾフラン（5 Omg) および 2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチル— 1— O— トリクロロアセトイミドイル一一 D—ダルコビラノース（96mg) の塩化メチレン（3mL) 混合物に三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体（0. 0 22mL) を加え、室温で一日免撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレンメタノール =20 1) で精製して 4— (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3_ 〔2— （4—力ルバモイルフエニル）ェチル〕ベンゾフラン（80mg) を得た。これをメタノール（3mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液 0. 02mL) を加え、室温で 2時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、.無水硫酸ナ卜リウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンで扱い、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（1 3mg) を得た。

^-NMR (CD₃OD) (5 p pm：

3.0-3.6 (8H， m)， 3.71 (1H, dd, J=12.0Hz, 5.8Hz), 3.91 (1H, dd, J=12.0Hz, 2.2Hz), 5.19 (1H, d, J=7.9Hz), 6.97 (1H， d, J=7.7Hz), 7.09 (1H, d, J-8.2Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.3-7.35 (2H, m)， 7.75-7.8 (2H, m) (参考例 40)

6' ーヒドロキシ _2' — （テトラヒドロピラン— 2—ィルォキシ）ァセトフエノ'ン

2' ， 6，一ジヒドロキシァセトフエノン（5. 0 g) をジォキサン（20 mL) および 3, 4—ジヒドロ一 2 //—ピラン（16mL) に溶解し、一トルエンスルホン酸一水和物（0. 21 g) を加え、室温下に 1. 5時間撹拌した。反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、 5 %炭酸力リゥム水溶液で洗浄した。有機層を 2mo 1/L水酸化ナトリウム水溶液で抽出した後、水層を氷冷下 2 mo 1ZL塩酸で pHがおよそ 8になるまで中和し、ジェチルェ一テルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、標記化合物（5. 64g) を得た。

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.6-2.0 (6H, m)， 2.75 (3H, s)， 3.7-3.75 (1H, ra), 3.85-3.95 (1H, m), 5.53 (1H, d, J=2.9Hz), 6.59 (1H， dd, J=8.4， 1.0Hz), 6.70 (1H, dd, J=8.4, 1.0Hz), 7.32 (1H， t， J=8.4Hz), 13.08 (1H, s)

(実施例 40)

3— 〔2— （フラン一 2—ィル）ェチル〕 _4一（i3— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

工程 1)

Η₂Ν'

Ar goge l (登録商標）一 NH₂樹脂（アルゴノ一ト社製： 0. 43mm oL/g： 5. 0 g) を N, iV—ジメチルホルミアミドに懸濁させ室温で 30 分間放置した後、 .余分な溶媒を除いた。 V— 9— (フルォレニルメトキシカルポニル）ピぺリジン— 4一力ルボン酸（3. 78 g) 及び 1.—ヒドロキシベンゾトリアゾール（1. 45.g) を V， —ジメチルホルミアミド（50mL) に溶解し、水冷下、 N, i —ジイソプロピルカルポジイミド（1. 68mL) を加え、 10分間撹拌した。反応溶液を上述の樹脂に加え、室温で 20時間撹拌した。余分な溶媒を除き、さらに樹脂を塩化メチレンで 3回、 N, iV—ジメチルホルムアミドで 3回、塩ィ匕メチレンで 3回洗浄した。同様の洗浄操作をさらに 2回繰り返した。得られた樹脂を 2% 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ一 7—センの V, iV—ジメチルホルムアミド溶液で室温下に 1時間処理した。溶媒を除いた後、さらに 2%1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ一 7—センの iV, iV—ジメチルホルムアミド溶液で 30分間処理した。溶媒を除いた後、塩化メチレンで 3回、 N, iV—ジメチルホルムアミドで 3回、塩化メチレンで 6回、 N, iV—ジメチルホルムアミドで 3回、塩化メチレンで 3回洗浄した。得られた樹脂を塩化メチレンに懸濁させ室温で 30分間放置した後、余分な溶媒を除いた。プロモ酢酸 (2. 99 g) の塩化メチレン（25 mL) 溶液に V， V—ジイソプロピルカルポジイミド（1. 68mL) を加え、室温下に 2時間撹拌した。生成した沈殿を濾去し、濾液を上述の樹脂に加えた後、 4ージメチルァミノピリジン（0. 026 g) の塩ィ匕メチレン（lmL) 溶液及び、 N, iV—ジイソプロピルェチルァミン（2. 24mL) を加え、室温で 20時間撹拌した。溶媒を除いた後、塩化メチレンで 3回洗浄した。同様の縮合操作を再度繰り返した。溶媒を除いた後、塩化メチレンで 6回、 N, N ージメチルホルムアミドで 3回、塩化メチレンで 6回、 N, V—ジメチルホルムアミドで 3回、塩化メチレンで 3回洗浄した。得られた樹脂を TV, V—ジメチルホルムアミドに懸濁させ室温で 30分撹拌した後、余分な溶媒を除いた。 6 ' —ヒドロキシー 2' — （テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシ）ァセトフェノン（2. 03 g) の AT, V—ジメチルホルムアミド（35mL) 溶液を上述の榭脂に加えた後、炭酸カリウム（2. 08 g) を加え、室温で 20時間撹拌した。溶媒を除いた後、 50%テトラヒドロフラン水溶液で 5回、メタノールで 3回、 N, iV—ジメチルホルムアミドで 3回、塩化メチレンで 3回洗浄した。得られた樹脂は減圧下に乾燥した。

工程 2)

工程 1で得られた樹脂（0. 70 g) をエタノールに懸濁させ 30分間室温で放置した後、余分な溶媒を除いた。 2—フルアルデヒド（0. 15 g) のェタノ一ル（5mL) 溶液、エタノール（2mL) 及び、 5mo 1ZL水酸化力リウム水溶液（0. 3mL) を上述の樹脂に加え、室温下に 15時間撹拌した。溶媒を除いた後メタノールで 3回、 N, V—ジメチルホルムアミドで 3回、塩化メチレンで 6回洗浄した。得られた樹脂をベンゼンに懸濁させ、室温で 30 分間放置した後、余分な溶媒を除いた。トリス（トリフエニルホスフィン）口ジゥム（I) クロリド（0. 084 g) のベンゼン（5mL) 懸濁液、ベンゼン（2mL) 及びトリェチルシラン（0. 48mL) を上述の樹脂に加え、 7 0°Cで 3時間撹拌した。溶媒を除いた後、塩化メチレンで 5回、 N, iV—ジメチルホルムアミドで 5回、メタノールで 5回、 N, iV—ジメチルホルムアミドで 3回洗浄した。得られた樹脂に V， N—ジメチルホルムアミドを加え 5分間撹拌後、余分な溶媒を除いた。ナトリウム e r —ブトキシド（0. 087 g) (ON, Nージメチルホルムアミド（5mL) 懸濁液及びV， N—ジチルホルムアミド（2mL) を上述の樹脂に加え、室温下に 3時間撹拌した。反応混合物に少量の水を加え、溶媒を除いた後、 N, iV—ジメチルホルムアミドで 3回、塩ィ匕メチレンで 3回、 N, —ジメチルホルムアミドで 3回、塩化メチレンで 3回洗浄した。得られた樹脂をエタノールに懸濁し、 30分間撹拌した後、余分な溶媒を除いた。樹脂にトルエンスルホン酸一水和物（0. 12 g) のエタノール（5mL) 溶液及びエタノール（2mL) を加えた後、 70°C で 3時間撹拌した。溶媒を除いた後、樹脂をエタノールで 3回、塩化メチレンで 3回、メタノルで 3回、 N， Nージメチルホルムアミドで 3回、塩化メチレンで 3回洗浄した。得られた樹脂に 2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチル — 1—O—トリクロロアセトイミドイル一 a— D—ダルコピラノース（0. 4 5 g) の塩化メチレン（5mL) 溶液、塩化メチレン（2mL) 及び三フッ化ホウ素'ジェチルェ一テル錯体 (0. 1 ImL) を加え、室温下に 8時間撹拌した。溶媒を除き、塩化メチレンで 5回、 N, TV—ジメチルホルムアミドで 5 回、メタノールで 5回洗浄した。得られた樹脂をエタノールに懸濁させ、室温で 30分間放置した後、余分な溶媒を除き、エタノール（3. 5mL) 及び、 5 mo 1 /L水酸化カリウム水溶液（3. 5mL) を加え、 70°Cで 5時間、室温で 20時間撹拌した。樹脂を濾別し、さらにエタノールで洗浄した。洗液は併せて濃縮し、水（10mL) に懸濁させた後、クェン酸にて中和し、 OD S固相抽出法（洗浄溶媒：水、溶出溶媒：メタノール）で精製した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣と触媒量の銅粉末のキノリン（ImL) 懸濁液を 2 00°Cで 1時間加熱した。不溶物を濾去し、さらにメタノールで洗浄した。洗液は併せて高真空下、遠心濃縮した後、逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製 CAPCELL PAK UG5 ODS, 5 ^m, 12 OA, 20 X 50 mm, リニアグラージェント，水ァセトニトリル = 90 10〜 10 /90) で精製した後、減圧下に濃縮し、標記化合物（0. 006 g) を得た。 MS (ES I, m/z) : 408 [M + NH₄] +

(実施例 41) 4- ()3— D—ダルコピラノシルォキシ） —3— 〔2— （2—ピリジル）ェチル〕ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 2—ホルミルピリジンを用いて、実施例 40 と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, mZz) : 402 [M + H] +

(実施例 42)

4— (/3_D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— （3—ピリジル）ェチル〕ベンゾフラン

2一フルアルデヒドの代わりに 3—ホルミルピリジンを用いて、実施例 40 と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) : 402 [M + H] +

(実施例 43)

4— (/3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— (4—ピリジル）ェチル〕ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 4—ホルミルピリジンを用いて、実施例 40 と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) : 402 [M + H] +

(実施例 44)

4— (/3_D—ダルコピラノシルォキシ）一3— 〔2— (4—メトキシフエ二ル）ェチル〕ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 4ーメトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) : 448 [M + NH₄] + ■

^XH-NMR (CD₃OD) δ p pm :

2.85-3.1 (3H, m), 3.1-3.25 (1H, m), 3.35-3.45 (1H， m), 3.45-3.55 (2H, m),

3.55-3.65 (1H, m), 3.71 (1H， dd, J=12.1Hz, 5.8Hz), 3.75 (3H, s), 3.9 (1H， dd, J=12.1Hz, 2.1Hz), 5.18 (1H， d, J=7.6Hz), 6.75-6.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=8.0Hz), 7.08 (1H, d， J=8.0Hz), 7.1-7.15 (2H, m), 7.18 (1H, t, J=8.0Hz), 7.25 (1H, s)

(実施例 45)

3— 〔2— （ベンゾフラン一 2—ィル）ェチル〕一4— (j3—D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 2—ホルミルべンゾフランを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。 '

MS (ES I, mZz) : 458 [M + NH₄] ⁺

(実施例 46)

3 - 〔2— (4—ジメチルァミノフエニル）ェチル〕 -4- (3— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 4ージメチルァミノべンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) ： 444 [M + H] +

(実施例 47)

3— 〔2— (4—力ルポキシフエニル）ェチル〕一 4一（/3— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンズアルデヒド

2—フルアルデヒドの代わりにテレフタルアルデヒド酸メチルを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) : 462. [M + NH₄] +

(実施例 48)

4- ( ;8— D—ダルコピラノシルォキシ） —3— {2- 〔3— （フエニル）フェニル〕ェチル } ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 3—フエ二ルペンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) : 494 [M + NH₄] +

(実施例 49)

4一（jS— D—ダルコピラノシルォキシ）一3— 〔2— (4—メタンスルホ二ルフエニル）ェチル〕ベンゾフラン 2—フルアルデヒドの代わりに 4—メタンスルホ二ルペンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, mZz) : 496 [M + NH₄] +

(実施例 50)

3— 〔2— (4—ァミノフエニル）ェチル〕一 4一（i3— D—ダルコビラノシルォキシ）ベンゾフラン

2 -フルアルデヒドの代わりに 4ーァセチルァミノべンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I , m/z) : 416 [M + H] ⁺

(実施例 51 )

3— 〔2— （2—フルオロフェニル）ェチル〕一 4一（ ]3— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 2—フルォロベンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z ) : 436 [M + NH₄] +

(実施例 52 )

3— 〔2— (3—フルオロフェニル）ェチル〕一 4— (i3— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 3—フルォロベンズアルデヒドを用いて、'実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) : 436 [M + NH₄] ⁺

(実施例 53)

3— 〔2— (4—フルオロフェニル）ェチル〕一 4— (/3—D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに .4一フルォロベンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) : 436 [M + NH₄] ⁺

(実施例 54) · ' 4一（j3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— (2, 4—ジメチルフェニル）ェチル〕ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 2， 4一ジメチルペンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) ： 446 [M + NH₄] +

(実施例 55)

3— 〔2— (4一ェチルフエニル) ェチル〕 -4- (i3— D—ダルコピラノシルォキシ) ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 4 _ェチルベンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) ： 446 [M + NH₄] +

(実施例 56 )

4一（ιδ— D—ダルコピラノシルォキシ） —3— C2 - (3, 4—ジメチルフェニル）ェチル〕ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 3, 4—ジメチルペンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) ： 446 [M + NHJ +

(実施例 57)

4- ()3— D—ダルコピラノシルォキシ）一3— 〔2— （4—イソプロピルフェニル）ェチル〕ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 4—ィソプロピルべンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) ： 460 [M + NHJ +

(実施例 58 )

3— 〔2— （2—クロ口フエニル）ェチル〕 —4— (i3—D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 2—クロ口べンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。 MS (ES I, m/z) ： 452 [M + NH₄] +

(実施例 59)

3 - 〔2— （3—クロ口フエニル）ェチル〕一 4一（j8— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

2 _フルアルデヒドの代わりに 3—クロ口べンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) ： 452 [M+NHJ +

(実施例 60)

3 - 〔2— (4—クロ口フエニル）ェチル〕一4一（/3— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 4—クロ口べンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) ： 452 [M + NHJ +

(実施例 61 )

3 - 〔2— (4_エトキシフエニル）ェチル〕一4— (]3— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 4—エトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, /z) ： 462 [M + NH₄] +

(実施例 62 )

4一（/3—D—ダルコピラノシルォキシ） —3— 〔2— (4—メチルチオフエニル）ェチル〕ベンゾフラン

2—フルアルデヒドめ代わりに 4—メチルチオべンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z) : 464 [M + NH₄] +

(実施例 63 )

4— —ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— (ナフ夕レン一 2—ィル）ェチル〕 2一フルアルデヒドの代わりに 2—ナフトアルデヒドを用いて、実施例 40 と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, m/z ) : 468 [M + NH₄] +

(実施例 64)

3— 〔2— (4—ブチルフエニル）ェチル〕一4一（;8— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾフラン

2 _フルアルデヒドの代わりに 4一ブチルベンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I, mZz) ： 474 [M + NH₄] +

(実施例 65)

4一（J3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— （4—イソブチルフエニル）ェチル〕ベンゾフラン

2—フルアルデヒドの代わりに 4 _イソブチルベンズアルデヒドを用いて、実施例 40と同様の方法で標記化合物を得た。

MS (ES I， m/z) : 474 [M + NHJ +

(参考例 41)

4一（3—ベンジルォキシプロピル）ベンズアルデヒド

ジェチルホスホノ酢酸ェチル（1. 96mL) のテトラヒドロフラン（40 mL) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム（60%、 0. 39 g) を加え 10分間撹拌した。反応混合物にテレフタルアルデヒドモノ（ジェチルァセタール） (1. 86 g) のテトラヒドロフラン（1 OmL) 溶液を加え、室温で 5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水で 2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ' 溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン（25mL) 溶液に 5%白金炭素粉末（0. 22 g) を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。残渣のジェチルエーテル（1 OmL) 溶液を氷冷下水素化アルミニウムリチウム（0. 44g) のジェチルエーテル（3 OmL) 懸濁液に加え、混合物を 1時間加熱還流した。反応混合物を氷冷し、水（0. 6mL)、 15%水酸化ナトリウム水溶液（0. 6mL)および水（1. 8mL) を順次加え、 10分間室温で撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。残渣の N, —ジメチルホルムアミド（30mL) 溶液に氷冷下水素化ナトリウム（60%、 0. 46 g) を加え 10分間撹拌後、ベンジルブロミド（0. 99mL) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に氷水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣のテトラヒドロフラン（24mL) 溶液に室温で 2 mo 1ZL塩酸（4. lmL) を加え、 1. 5時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水で 2回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（2. 18 g) を得た。

XH-NMR (CDC 1₃) (5 p pm：

1.9-2.0 (2H, m)， 2.81 (2H, t, J=7.8Hz), 3.49 (2H, t, J=6.0Hz)， 4.51 (2H, s)， 7.25-7.4 (7H, m)， 7.75-7.85 (2H, m), 9.97 (1H, s)

(参考例 42)

2' , 6' ージヒドロキシ一 4' —メチルァセトフエノン

オルシノール（30 g) のピリジン（240mL) 溶液に室温で無水酢酸 (9 lmL) を加え、 16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を酢酸ェチルに溶解し、 Imo lZL塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することによりオルシノールジアセテート（43. 7 g) を得た。塩化アルミニゥム（19. 3 g) のクロ口ベンゼン（50mL) 懸濁液に 90 でオルシノールジアセテート（10 g) のクロ口ベンゼン（8tnL) 溶液を滴下し、同温で 1時間撹拌した。反応混合物を氷冷した 0. 5mo 1ZL塩酸中に注ぎ、 30分間撹拌した。混合物を酢酸ェチルで抽出し、抽出物を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に —へキサン（10 OmL) を加え、室温で 30分間撹拌後、不溶物を濾取し、減圧下乾燥することにより標記化合物（7. 2 g) を得た。 ^XH-NMR (CDC 1₃) (5 p pm：

2.24 (3H, s)， 2.7 (3H, s), 6.21 (2H, s), 8.8-9.85 (2H, br)

(参考例 43)

2 ' 一 (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー 0— D—ダルコピラノシルォキシ）一6' —ヒドロキシ— 4' 一メチルァセトフエノン

2，， 6 ' ージヒドロキシァセトフエノンの代わりに 2，， 6 ' ージヒドロキシー 4' 一メチルァセトフエノンを用いて、参考例 24と同様の方法で標記化合物を得た。

- NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.04 (3H, s)， 2.05 (3H， s), 2.06 (3H, s)， 2.07 (3H, s), 2.31 (3H, s)， 2.59 (3H, s)， 3.85-3.95 (1H， m), 4.17 (1H， dd, J=12.4Hz, 2.6Hz), 4.26 (IH, dd, J=12.4Hz, 5.5Hz), 5.15-5.25 (IH, in), 5.25-5.4 (3H, in), 6.28 (IH, d， J=0.9Hz), 6.52 (IH, d， J=0.9Hz), 13.1 (IH, s)

(参考例 44)

2 ' 一（2， 3， 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー i3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 6' —メトキシカルボニルメトキシ— 4' 一メチルァセトフエノン 2，一（2， 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチル— /3—D—ダルコピラノシルォキシ）一6' —ヒドロキシァセトフエノンの代わりに 2' - (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー j3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 6， — ド口キシ— 4' —メチルァセトフエノンを用いて、参考例 25と同様の方法で標記化合物を得た。

^XH-NMR (CDC 13) δ p pm：

2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.106 (3H, s), 2.111 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.46 (3H, s)， 3.78 (3H, s)， 3.85-3.9 (IH, m), 4.15-4.3 (2H, m), 4.62 (2H, s), 4.99 (IH, d, J=7.6Hz), 5.05-5.15 (IH, m)， 5.2-5.3 (2H, m), 6.35 (1H， s)， 6.6 (IH, s)

(実施例 66)

4- ( )3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 6—メチルー 3— 〔2— (4—メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフラン

2，一 (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー jS_D—ダルコピラノシルォキシ）一 6 ' —メトキシカルポ二ルメ卜キシー 4' ーメチルァセトフエノン（0. 3 5 g) および p—トルアルデヒド（8 lmg) のエタノール（1 0 mL) 懸濁液に水（1. 7mL) および水酸化カリウム（0. 41 g).を加え、室温で 4時間撹拌した。反応混合物を lmo 1/L塩酸.（7. 5mL) 中に注ぎ、酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出物を合わせ飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（6mL) —テトラヒドロフラン（lmL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末（0. 1 1 g) を加え、水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸ナトリウム（1. 1 5 g) 、酢酸（6mL) および無水酢酸（1. 16mL) を加え、 1 1 5°Cでー晚撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2回）、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン Z酢酸ェチル =2Z1) で精製して 4一 (2, 3, 4, 6—テトラ— ァセチルー iS—D—ダルコピラノシルォキシ） —6—メチルー 3— 〔2— （4—メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフラン（0. 1 1 ) を得た。これをメタノール（5mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 0. 036mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を VAR I AN社製 BOND ELUT— S CX (溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（74mg) を得た。

XH-NMR (CD₃OD) δ p pm：

2.28 (3H, s), 2.42 (3H， s)， 2.85-3.2 (4H, m), 3.35-3.6 (4H, m)， 3.7 (1H， dd, J=12.1Hz, 5.9Hz), 3.91 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.2Hz), 5.16 (1H, d, J=7.8Hz), 6.8 (1H, s), 6.9 (1H, s)， 7.0-7.15 (4H, m), 7.17 (1H, s)

(実施例 67〜実施例 Ί 1 )

対応する原料物質を用いて実施例 12または実施例 66と同様の方法で表 1 に記載の化合物を得た。

1]

(実施例 12〜実施例 81)

対応する原料物質を用いて実施例 21と同様の方法で表 2及び 3に記載の化合物を得た。 [表 2]

W 200

138 3]

(参考例 45)

3— 〔2— （4一べンジルォキシカルボニルフエ二ル）ェチル〕 4ーヒド Π 3— 〔2— (4—力ルポキシフエニル）ェチル〕一 4ーヒドロキシベンゾフラン（0. 25 g) のテトラヒドロフラン（ImL) 溶液にベンジルアルコール（96mg)、トリフエニルホスフィン（0. 26 g) およびァゾジカルボン酸ジェチル（40%トルエン溶液、 0. 43mL) を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒.： n—へキサン Z酢酸ェチル =2/1) で精製して標記化合物（0. 26 g) を得た。 ^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

3.05-3.15 (4H， m), 5.07 (1H, s)， 5.36 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J=7.7Hz, 0.8Hz), 7.0-7.15 (2H, m), 7.19 (1H, s)， 7.25-7.3 (2H, m)， 7.3-7.5 (5H, m), 7.95-8.05 (2H, m)

(参考例 46)

3 - { 2 - 〔4— (2—べンジルォキシカルボニルェチル）フエニル〕ェチル } 一 4ーヒドロキシベンゾフラン

3- [2- (4—カルポキシフエニル）ェチル〕一 4—ヒドロキシベンゾフランの代わりに 3 _ {2- 〔4_ (2—力ルポキシェチル) フエニル〕ェチル } —4—ヒドロキシベンゾフランを用いて、参考例 45と同様の方法で標記化合物を得た。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

2.68 (2H, t, J-7.7Hz), 2.9-3.15 (6H, m), 5.08 (1H, s), 5.12 (2H, s), .6.54 (1H， dd, J=7.5Hz, 1.1Hz), 7.0-7.2 (6H, m)， 7.22 (1H， s), 7.25-7.4 (5H, m) (実施例 82)

4- (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチル— ]S—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— （4—カルポキシフエニル）ェチル〕ベンゾフラン

3— 〔2— (4—ベンジルォキシカルボニルフエ二ル）ェチル〕一 4ーヒドロキシベンゾフラン（0. 26 g) および 2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチル一 1— ( 一トリクロロアセトイミドイル一一D—ダルコピラノース（0. 41 g) を塩化メチレン（5mL) —酢酸ェチル（3mL) に溶解し、三フッ化ホウ素'ジェチルエーテル錯体 (0. 044mL) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン Z酢酸ェチル =3 2〜 2 3)で精製することにより 4一 (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー jS— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3 一〔2—（4—ベンジルォキシカルボニルフエニル）ェチル〕ベンゾフラン（0. 44 g) を得た。これをテトラヒドロフラン（5mL) に溶解し、 1 0 %パラジゥム炭素粉末（0. 2 g) を加え、水素雰囲気下室温で 1時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮して標記化合物（0. 37 g) を得た。 ^-NMR (CD₃OD) δ p pm：

1.96 (3H, s)， 1.98 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.95-3.15 (4H, m), 4.05-4.2 (2H, m), 4.25-4.4 (1H, m), 5.1-5.25 (1H， m)， 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.5 (1H, m), 5.64 (1H, d, J=7.8Hz), 6.9—7.0 (1H， 1), 7.1-7.35 (5H, m), 7.85-7.95 (2H, m)

(実施例 8 3)

4- (2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー； 8— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— {2— 〔4— (2—力ルポキシェチル）フエニル〕ェチル } ベン

3— 〔2— (4—べンジルォキシカルポニルフエニル）ェチル〕一 4ーヒドロキシベンゾフランの代わりに 3— {2 - 〔4一（2—ベンジルォキシカルポニルェチル）フエニル〕ェチル } —4ーヒドロキシベンゾフランを用いて、実施例 82と同様の方法で標記化合物を得た。

XH-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.96 (3H, s)， 2.02 (3H, s)， 2.03 (3H， s)， 2.06 (3H, s), 2.67 (2H, t, J=7.7Hz), 2.85-3.1 (6H， m)， 3.85-3.95 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J=12.3Hz， 2.3Hz), 4.28 (1H, dd, J=12.3Hz, 5.7Hz), 5.15-5.25 (1H, 111), 5.3-5.4 (3H, m), 6.75-6.85 (1H, in), 7.05-7.15 (5H, m), 7.15-7.25 (2H， m)

(実施例 84) 4— (2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチルー) 3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— {2- 〔4一（カルポキシメチルカルバモイル）フエニル〕ェチル} ベンゾフラン

4- (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー ;8— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— （4 _カルポキシフエニル）ェチル〕ベンゾフラン（0. 12 g) の N， V—ジメチルホルムアミド（2mL) 溶液に 2—ァミノ酢酸べンジル塩酸塩（48mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（32mg)、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（7 7mg) および卜リエチルァミン（0. l lmL) を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を lmo 1ZL塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残'澄をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（溶出溶媒： 23—へキサン/酢酸ェチル=1 1〜172) で精製し、 4一 (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル—j3— D—ダルコピラノシルォキシ） —3— {2- 〔4一（ベンジルォキシカルポニルメチルカルバモイル）フエニル〕ェチル } ベンゾフラン（94mg) を得た。これをメタノール（3mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末（40mg) を加え、水素雰囲気下室温で 1時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（82mg) を得た。

一 NMR (CD₃OD) δ p pm：

1.95 (3H, s), 1.98 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.04 (3H, s)， 2.95-3.15 (4H, m)， 4.07 (2H, s), 4.1-4.2 (2H, m)， 4.32 (1H, dd, J.=12.8Hz, 5.6Hz), 5.1-5.2 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.4-5.5 (1H, m), 5.63 (1H, d, J=7.9Hz), 6.93 (1H， d, J=8.2Hz), 7.1-7.35 (5H, ra), 7.7-7.8 (2H, m)

(実施例 85)

4- (2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチルー j8— D—ダルコピラノシルォキシ） —3— (2 - {4- 〔2— （カルポキシメチルカルバモイル) 工チル〕フエ二ル} ェチル）ベンゾフラン 4- (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔2— （4一力ルポキシフエニル）ェチル〕ベンゾフランの代わりに 4一（2， 3， 4， 6—テトラー O—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— {2- 〔4— (2—力ルポキシェチル）フエニル〕ェチル } ベンゾフランを用いて、実施例 84と同様の方法で標記化合物を得た.。

— NMR (CD₃OD) δ p pm：

1.95 (3H， s), 1.96 (3H, s), 2.0 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, in), 2.8-3.05 (6H, m), 3.,87 (2H, s)， 4.1-4.2 (2H, m), 4.25-4.35 (1H, m)， 5.1-5.2 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, m), 5.35-5.45 (1H, m), 5.62 (1H, d, J=7.9Hz)， 6.93 (1H, d, J=8.3Hz), 7.05-7.25 (7H, m)

(参考例 47)

2—アミノー 2—メチルプロピオン酸ベンジル塩酸塩

2- ( t e r 一ブトキシカルポニルァミノ）一 2—メチルプロピオン酸（4. 06 g) の V， iV—ジメチルホルムアミド（40mL) 溶液に、炭酸カリウム (4. 15 g) およびベンジルブロミド（2. 85mL) を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣（固体）をへキサンで扱い濾取し、結晶を減圧下乾燥することにより 2— （ e r —ブトキシカルポニルァミノ） —2—メチルプロピオン酸ベンジル（4. 44g) を得た。得られた 2— ( ί e r —ブトキシカルポ二ルァミノ）一 2—メチルプロピオン酸ベンジル（4. 44 g) に 4mo lZL 塩酸（1， 4—ジォキサン溶液、 15mL) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をジェチルェ一テルで希釈し、 1時間撹拌した。不溶物を濾取し、ジェチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（3. 4g) を得た。

^XH-NMR (DMSO— d₆) δ p pm：

1.49 (6H, s), 5.25 (2H， s), 7.3-7.45 (5H, ra), 8.54 (3H, brs)

(実施例 86) 4— (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチル—j3—D—ダルコピラノシルォキシ） —3— [2- (4— {2- 〔1一力ルポキシー 1一（メチル）ェチルカルバモイル〕ェチル } フエニル）ェチル〕ベンゾフラン

4— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル一 3— D—ダルコビラノシルォキシ）一 3— 〔2— （4一力ルポキシフエニル）ェチル〕ベンゾフランの代わりに 4— (2, 3, 4, 6—テトラー (9—ァセチル一 /3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— {2- 〔4— (2—力ルポキシェチル）フエニル〕ェチル } ベンゾフランを用い、 2—ァミノ酢酸べンジル塩酸塩の代わりに 2—アミノー 2—メチルプロピオン酸ベンジル塩酸塩を用いて、実施例 84と同様の方法で標記化合物を得た。

^-NMR (CD₃OD) ά p pm：

1.4 (6H， s), 1.95 (3H， s)， 1.97 (3H, s)， 2.0 (3H, s), 2.04 (3H， s)， 2.44 (2H, t, J=7.8Hz)', 2.75-3.1 (6H, m)， 4.1-4.2 (2H, m), 4.31 (1H, dd， J=12.6Hz, 5.4Hz), 5.1-5.2 (1H, m), 5.25-5.35 (1H, i), 5.4-5.5 (1H, m), 5.62 (1H, d, J=7.9Hz), 6.92 (1H, d, J=7.8Hz), 7.05-7.15 (5H, m)， 7.15-7.25 (2H， i) (実施例 87)

4- (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー 13— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔（£) —2— (4—ブロモフエニル）ビニル〕ベンゾフラン 2，一 (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチル一 /3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 6' — （メトキシカルボニルメトキシ）ァセトフエノン（0. 5 5 g) および 4—プロモベンズアルデヒド（0. 1 9 g) のエタノール（9m L) 懸濁液に水（3mL) および水酸化カリウム（0. 67 g) を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物に 2mo 1ZL塩酸 (7mL) を加え、酢酸ェチルで二回抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸ナトリウム（1. 97 g) 、酢酸 (5mL) および無水酢酸 (2. 08mL) を加え、 1 1 5°Cで一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：一へキサン/酢酸ェチル =2Z1〜3 2) で精製することにより標記化合物（0. 2g) を得た。 ^-NMR (CDC 1₃) S ppm :

1.84 (3H, s), 2.05 (3H, s)， 2.065 (3H, s)， 2.073 (3H, s), 3.9-4.0 (1H， m), 4.18 (IH, dd, J=12.5Hz, 2.4Hz), 4.34 (IH, dd, J=12.5Hz, 5.6Hz), · 5.15-5.4 (3H, m), 5.45-5.55 (IH, m), 6.75-6.85 (IH, m), 6.9 (IH, d， J=16.6Hz)， 7.2-7.35 (3H, m)， 7.4-7.45 (2H, m), 7.45-7.55 (2H， m)， 7.81 (1H， s) (実施例 88)

4— (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチル— /3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔（^) ー2— {4一〔（）一 3—力ルポキシプロパー 1ーェニル〕フエ二ル} ビエル〕ベンゾフラン

4- (2， 3， 4， 6—テトラ— O—ァセチルー i3_D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— 〔 (E) - 2 - (4—ブロモフエニル）ビニル〕ベンゾフラン (0. 2 g)、 3—ブテン酸（0. 053mL) 、トリェチルァミン（0. 22 mL) 、酢酸パラジウム（I I) (7mg) およびトリス（2—メチルフエ二ル）ホスフィン（19mg) のァセトニトリル（4mL) 混合物をアルゴン雰囲気下 8時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、不溶物を濾去した。濾液を酢酸ェチルで希釈し 0. Smo lZL塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：一へキサン/酢酸ェチル =1ノ 1〜塩化メチレン Zメタノール =20/1) で精製して標記化合物（0. 17 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

1.83 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H， s), 2.07 (3H, s), 3.3-3.35 (2H， m), 3.9-4.0 (IH, m), 4.19 (IH, dd, J=12.3Hz, 2.4Hz), 4.33 (1H， dd, J=12.3Hz, 5.4Hz), 5.2-5.4 (3H, m), 5.45-5.55 (IH, m), 6.25-6.4 (IH, m), 6.5-6.6 (IH, in), 6.75-6.85 (IH, m), 6.94 (IH, d, J=16.7Hz), 7.15-7.35 (3H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.45-7.55 (2H， m), 7.81 (1H， s) (参考例 48)

1一（2—ァミノ— 2—メチルプロピオニル） —4一（ベンジルォキシカルポニル）ピぺラジン塩酸塩

2- ( t e. r 一ブトキシカルボニルァミノ）一 2—メチルプロピオン酸（4. 06 g) の V, T —ジメチルホルムアミド（40mL) 溶液に 1一（ベンジルォキシ力ルポニル）ピぺラジン（6. 6 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（3. 24 g)、 1—ェチル _3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（7. 67 g) およびトリェチルァミン（1 1. 2mL) を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物を 1 mo 1ZL塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水、 1 mo 1ZL水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に 4mo lZL塩酸（1， 4一ジォキサン溶液、 25mL) を加え、室温で 4時間撹拌した。反応混合物にジェチルエーテル（50mL) を加え、不溶物を濾取した。濾取した固体をジェチルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することにより標記化合物（4. 65 g) を得た。

— NMR (DMSO-d₆) 6 ppm :

1.55 (6H, s)， 3.35-3.5 (4H, m), 3.5-3.65 (4H， m), 5.1 (2H, s), 7.3-7.45 (5H, m), 8.24 (3H, brs)

(実施例 89)

4— (/3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— .{2— C4- (2— {1一〔（ピペラジン一 1一ィル）力ルポニル〕 — 1一（メチル）ェチルカルバモイル} ェチル）フエニル〕ェチル } ベンゾフラン

4一（2， 3， 4, 6—テトラー O—ァセチル一 /3—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— {2- 〔4一（2—力ルポキシェチル）フエニル〕ェチル } ベンゾフラン（0. 13 g) の V，. i —ジメチルホルムアミド（2mL) 溶液に 1 - (2—アミノー 2—メチルプロピオニル）一 4一（ベンジルォキシカルポニル）ピぺラジン塩酸塩（82mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール（3 2mg)、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（77mg) およびトリェチルァミン（0. 1 lmL) を加え、室温で一晚撹拌した。反応混合物を lmo 1 /L塩酸中に注'ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン /メタノール =30/1〜1 5/1) で精製し、 4— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチル—; S— D— ダルコピラノシルォキシ）一〔2_ (4- {2- 〔1_ { 〔4一（ベンジルォキシカルポニル）ピぺラジン一 1一ィル〕力ルポ二ル} - 1 - (メチル）ェチルカルバモイル〕ェチル } フエニル）ェチル〕ベンゾフラン（0. 1 g) を得た。これをメタノール（3mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末（40 mg) を加え、水素雰囲気下室温で 1時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧下留去することにより 4— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセチルー D—ダルコピラノシルォキシ）一 {2— 〔4一 (2- { 1 - 〔（ピぺラジン一 1一ィル）力ルポニル〕一 1一（メチル）ェチルカルバモイル} ェチル）フエニル〕ェチル } ベンゾフラン（85mg) を得た。これをメタノール (3mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液、 0. 0 3mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に酢酸 (0. 015mL ) を加え、減圧下濃縮した。残渣を ODS固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製して標記化合物（4 lmg) を得た。

XH-NMR (CD₃OD) δ p pm：

1.36 (6H, s)， 2.49 (2H, t, J=7.5Hz), 2.7-3.25 (10H, ) , 3.35-3.7 (8H, m), 3.72 (1H, dd, J=12.1Hz, 5.5Hz), 3.91 (1H, dd， J=12.1Hz, 1.9Hz), 5.18 (1H, d, J=7.6Hz), 6.96 (1H, d, J=8.2Hz), 7.05-7.25 (6H， m), 7.27 (1H, s) (実施例 90)

4- (]S— D—ダルコピラノシルォキシ）一3— 〔2— （4一 {2- 〔1— {(4 - (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1—ィル〕力ルポ二ル} 一 1— (メチル）ェチルカルバモイル〕ェチル } フエニル）ェチル〕ベンゾフラン

4- (2, 3, 4, 6—テトラ _( ーァセチル一i3—D—ダルコピラノシルォキシ）ー3— 〔2— (4- {2- 〔1一力ルポキシー 1一（メチル）ェチル力ルバモイル〕ェチル }フエニル）チル〕ベンゾフラン（0. 14g) (DN, TV—ジメチルホルムアミド（2mL) 溶液に 1一（2—ヒドロキシェチル）ピペラジン（30mg)、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（3 lmg)、 1— ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩（74m g) およびトリェチルァミン（0. 1 lmL) を加え、室温で三日間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール = 10/1~5/1) で精製し、 4_ (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチル — iS— D—ダルコピラノシルォキシ）一〔2— (4— {2- 〔1一 { 〔4一 ( 2—ヒドロキシェチル）ピぺラジン一 1一ィル〕力ルポ二ル} 一 1一（メチル ) ェチルカルバモイル〕ェチル } フエニル）ェチル〕ベンゾフラン（0. 1 1 g) を得た。これをメタノール（4mL) に溶解し、ナトリウムメトキシド（ 28 %メタノール溶液、 0. 03mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に酢酸 (0. 01 5mL) を加え、減圧下濃縮した。残渣を ODS固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製して標記化合物（ 6 Omg) を得た。

一 NMR (CD₃〇D) δ p pm：

1.36 (6H， s), 2.3-2.55 (8H, m), 2.85 (2H, t, J=7.7Hz), 2.9-3.25 (4H, m), 3.35-3.7 (10H, m), 3.71 (1H, dd, J=12.2Hz, 5.5Hz), 3.91 (1H, dd, J=12.2Hz, 2.2Hz), 5.18 (1H, d, J=7.8Hz), 6.96 (1H, d， J=7.7Hz), 7.0-7.3 (7H, m) (実施例 91〜実施例 99)

対応する原料物質を用いて実施例 89または実施例 90と同様の方法で表 4 及び 5に記載の化合物を得た。 [表 4]

[表 5]

(参考例 49)

3—ェチニルー 4—メトキシベンゾ〔b〕チォフェン

2, 3—ジヒドロー 4—メトキシべンゾ〔b〕チォフェン一 3—オン（Ch a n d r a n ί , Mukh e r j e e. ； Suk an t a, Kami l a. ; A s i s h, D e. Te t r ahe d r on 2003， 59， 4767-4 774の記載参照）（0. 2 5 g) およ^トリェチルァミン（0. 73mL) の塩化メチレン（ 5 mL)溶液に氷冷下、無水トリフルォロメタンスルホン酸（ 0. 28mL) を加え、同温で 1時間撹拌した。反応混合物を lmo 1/L塩酸中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（溶出溶媒： Ώ—へキサンノ酢酸ェチル =9 1) で精製して 3—トリフルォロメタンスルホニルォキシ一 4ーメトキシべンゾ〔b〕チォフェン（0. 37 g) を得た。これをトリエチルァミン（4mL) に溶解し、

(0. 34mL)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0. 14g) およびヨウ化第一銅（45mg) を加え、アルゴン雰囲気下 12時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、ジェチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を lmo 1/L塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン Z酢酸ェチル =20Z1) で精製することにより 4ーメトキシー 3_ (2 ートリメチルシリルェチニル）ベンゾ〔b〕チォフェン（0. 3 g) を得た。これをテトラヒドロフラン（5mL) に溶解し、テトラ（Λ—プチル）アンモニゥムフルオリド（0. 34g) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を 0. 5 mo 1 塩酸中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ.トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒： —へキサン /酢酸ェチル =15/1) で精製することにより標記化合物（0. 2 g) を得た。

'H-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

3.21 (1H, s), 3.97 (3H, s), 6.75-6.85 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.4-7.45 (1H, m), 7.6 (1H， s)

(参考例 50)

3— 〔2— （4一べンジルォキシカルポニルフエニル）ェチニル〕一 4—メトキシベンゾ〔b〕チォフェン

3—ェチニルー 4—メトキシベンゾ〔b〕チォフェン（0. 2 g) をトリエチルァミン（4mL) に溶解し、 4一ョ一ド安息香酸（0. 29 g)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (0. 12 g) およびヨウ化第一銅（41mg) を加え、アルゴン雰囲気下一 B免加熱還流した。反応混合物を酢酸ェチルー lmo 1ZL塩酸中に注ぎ、不溶物を濾去した。濾液より有機層を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： Ώ一へキサン Z酢酸ェチル =1 1〜1/2) で精製することにより 3— 〔2 一（4一力ルポキシフエニル）ェチニル〕一 4ーメトキシベンゾ〔b〕チオフェン（0. 32 g) を得た。これを V， —ジメチルホルムァ'ミド（10mL) に溶解し、炭酸カリウム（0. 29 g) およびベンジルブロミド（0. 16m L) を加え、室温で 3時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ小リウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (溶出溶媒： Ώ一へキサン/酢酸ェチル =10ノ 1) で精製して標記化合物

(0. 2 g) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ p pm：

4.02 (3H, s)， 5.38 (2H， s), 6.8-6.85 (1H, m), 7.3-7.5 (7H, m), 7.55-7.65 (3H, m)， 8.05-8.1 (2H, m)

(参考例 51 )

3— 〔2— (4 _ベンジルォキシカルポニルフエニル）ェチル〕一 4—ヒドロキシベンゾ〔b〕チォフェン

3 - [2 - (4一べンジルォキシカルポニルフエニル）ェチニル〕ー4ーメトキシベンゾ〔b〕チォフェン（0. 2 g) をテトラヒドロフラン（3mL) 一エタノール（3mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末（40mg) を加え、水素雰囲気下室温で 14時間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 3—へキサン/酢酸ェチル =10 1) で精製して 3— 〔2— （4—ベンジルォキシカルポニルフエニル）ェチル〕一 4—メトキシべンゾ〔b〕チォフェン（0. 1 5 g) を得た。これを塩ィ匕メチレン（4mL) に溶解し、一78°Cで三臭化ホゥ素（0. 038mL) を加え、自然昇温で 2時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 73—へキサン Z酢酸ェチル =2 1〜1 1) で精製することにより 3— 〔2— （4一力ルポキシフエニル）ェチル〕 —4— メトキシベンゾ〔b〕チォフェン（85mg) を得た。これを塩化メチレン（4 mL) に溶解し、一 78°Cで三臭化ホウ素（0. 057mL) を加え同温で 1 時間、ついで氷冷下で 1時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して 3— 〔2— （4—カルボキシフエニル）ェチル〕一 4ーヒドロキシベンゾ〔b〕チォフェン（80mg) を得た。これをテトラヒドロフラン（lmL) に溶解し、ベンジルアルコール.（29mg)、トリフエニルホスフィン（79mg) およびァゾジ力ルポン酸ジェチル（40%トルェン溶液、 0. 13mL) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： Λ—へキサン/酢酸ェチル =5 Z 1〜3Z1)で精製して標記化合物（35mg) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) (5 p pm：

3.05-3.15 (2H, m)， 3.3-3.4 (2H, m), 5.14 (1H, s), 5.36 (2H, s), 6.65 (1H，. d, J=7.4Hz), 6.85 (1H, s), 7.1-7.2 (1H, m), 7.25-7.5 (8H, m), 7.95-8.05 (2H, m)

(実施例 100)

4一（2， 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチル—j8—D—ダルコピラノシルォキシ）一 3_ 〔2— (4—カルポキシフエニル）ェチル〕ベンゾ〔b〕チオフェン

3— 〔2— （4—ベンジルォキシカルボニルフエニル）ェチル〕 —4—ヒドロキシベンゾ〔b〕チォフェン（35mg) および 2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー 1一 O—トリクロロアセトイミドイル一 α— D—ダルコピラノ —ス（53mg) の塩化メチレン（3mL) 溶液に、三フッ化ホウ素 'ジェチルエーテル錯体 (0. 006mL) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 23—へキサンノ酢酸ェチル =2 1〜3ノ2) で精製することにより 4— (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー! 8— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3— [2 - (4—ベンジルォキシカルボエルフェニル）ェチル〕ベンゾ〔b〕チォフェン（38m g)を得た。これを塩化メチレン（1ml)に溶解し、ジメチルスルフィド（0. 15mL) および三フッ化ホウ素 ·ジェチルエーテル錯体（0. 067mL) を加え、 35°Cで 4時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エヂルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール =20/1) で精製することにより標記化合物 (25mg) を得た。

^-NMR (CDC 13) 5 p pm：

1.99 (3H, s), 2.01 (3H, s)， 2.04 (3H, s)， 2.06 (3H, s), 3.0-3.25 (3H, m), 3.35-3.45 (1H, i), 3.85-3.95 (1H, m), 4.16 (1H, dd， J=12.4Hz, 2.3Hz), 4.3 (1H, dd， J=12.4Hz, 5.5Hz), 5.15-5.25 (1H, m), 5.3-5.4 (2H, m), 5.4-5.45 (1H, in), 6.72 (1H， s), 6.85-6.95 (1H, i), 7.15-7.3 (3H, m), 7.5-7.6 (1H, m)， 7.95-8.05 (2H, m)

(実施例 101)

3- {2- 〔4一（力ルバモイルメチルカルバモイル）フエニル〕ェチル } 一

4- ()3— D—ダルコピラノシルォキシ）ベンゾ〔b〕チォフェン

4— (2， 3, 4, 6—テトラ—C>一ァセチルー )3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3_ 〔2— (4- {2- 〔1一力ルポキシ— 1一（メチル）ェチル力ルバモイル〕ェチル } フエニル）ェチル〕ベンゾフランの代わりに 4一（2， 3, 4, 6—テトラァセチルー i3— D—ダルコピラノシルォキシ）一 3 一〔2— （4—カルポキシフエニル）ェチル〕ベンゾ〔b〕チォフェンを用い、 1— (2—ヒドロキシェチル）ピぺラジンの代わりにグリシンアミド塩酸塩を用いて実施例 90と同様の方法で標記化合物を得た。

一 NMR (CD₃OD) δ p pm：

3.0-3.7 (8H, m)， 3.72 (1H, dd, J=11.9Hz, 5.8Hz), 3.91 (1H, dd， J=11.9Hz， 2.2Hz), 4.02 (2H, s)， 5.22 (1H, d, J=7.4Hz), 6.91 (1H, s), '7.11 (1H, d, J=7.9Hz), 7.2-7.35 (3H, m), 7.48 (1H, d， J=7.7Hz), 7.75-7.85 (2H, m) (参考例 52 )

4ーヒドロキシ— 3— 〔2— （4一メチルフエニル）ェチル〕ベンゾ〔b〕チォフェン

3—ェチニル— 4ーメトキシべンゾ〔b〕チォフェン（0. 1 5 g) をトリェチルァミン（10mL) に溶解し、 4—ブロモトルエン（0. l lmL)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (92mg) およびヨウ化第一銅（30mg) を加え、アルゴン雰囲気下 10時間加熱還流した。反応混合物をジェチルエーテルで希釈し、不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： —へキサン〜 — へキサン Z酢酸ェチル =50/1) で精製することにより 4ーメトキシ— 3— ■ 〔2— (4—メチルフエニル）ェチニル〕ベンゾ〔b〕チォフェン（27mg) を得た。これをエタノール（1. 5mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素粉末（10mg) を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮して 4—メトキシ— 3— 〔2— （4一メチルフエニル）ェチル〕ベンゾ〔b〕チォフェン（27mg) を得た。これを塩化メチレン（1. 5mL) に溶解し、 _78°Cで三臭化ホウ素（0. O l lmL) を加え同温で 1時間、ついで氷冷下で 1時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： Ώ一へキサン酢酸ェチル = 15 /1) で精製することにより標記化合物（10mg) を得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ P pm：

2.33 (3H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 3.25-3.4 (2H, m), 5.2 (1H, s)， 6.64 (1H, d, J=7.6Hz), 6.89 (1H, s), 7.05-7.2 (5H, m), 7,41 (1H, d, J=7.6Hz)

(実施例 102)

4- (/3— D—ダルコピラノシルォキシ）一3— 〔2— (4—メチルフエニル）ェチル〕ベンゾ〔b〕チォフェン 4ーヒドロキシ— 3— 〔2— （4一メチルフエニル）ェチル〕ベンゾフランの代わりに 4—ヒドロキシ— 3— 〔2— （4—メチルフエニル）ェチル〕ベンゾ〔b〕チォフェンを用いて、実施例 1と同様の方法で標記化合物を得た。 ^XH-NMR (CD₃OD) δ p pm：

2.28 (3H, s), 2.85-3.0 (1H, m), 3.0-3.1 (1H, m), 3.2-3.35 (1H, m), 3,35-3.45 (1H, m), 3.45-3.65 (4H, m)， 3.71 (1H， dd'， J=12.1Hz, 5.8Hz), 3.91 (1H, dd, J=12.1Hz, 2.4Hz), 5.21 (1H, d, J=8.1Hz), 6.9 (1H, s), 7.0-7.15 (5H, m), 7.25 (1H, t, J=8.1Hz), 7.47 (1H, dd, J=8.1Hz, 0.8Hz)

(試験例 1 )

ヒト SGLT 1活性阻害作用確認試験

1) ヒト SGLT 1のクローニングおよび発現べクタ一への組み換え

ヒト小腸由来の総 RNA (Or i g e n e) を、オリゴ dTをプライマーとして逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリ一を作成した。この cDN Aライブラリ一を铸型として、 He d i g e rらにより報告されたヒト S GL T 1 (ACCES S I ON : M24847) の 1番から 2005番までの塩基配列を PC R法により増幅し、 p cDNA3. 1 (—） (I n v i t r o g e n) のマルチクローニング部位に挿入した。揷入した DN Aの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。

2) ヒト SGLT1安定発現株の樹立

ヒト SGLT 1発現ベクターを S c a Iで消化して直鎖状 DNAとした後、 CHO— K1細胞にリボフェクジョン法（E f f e c t e n e Tr an s f e c t i on Re ag e n t ： Q I AGEN) にて導入した。 lmg/mL G418 (L I FE TECNOLOG I ES) にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてメチルーひ一 D—ダルコビラノシドの取り込活性を測定した。最も強い取り込み活性を示した株を選択して CS 1— 5— 1 1Dとし、以後、 200 g/mLの G418存在下で培養した。

3) メチルー Q!—D—ダルコピラノシド（a—MG) 取り込み阻害活性の測定 96穴プレートに CS 1— 5— 1 1 Dを 3 X 10⁴個穴で播種し、 2日間培養した後に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液（140mM塩化ナトリゥム、 2 mM塩ィ匕カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10mM2 - 〔4一（2—ヒドロキシェチル） _ 1ーピペラジニル〕エタンスルホン酸、 5mMトリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンを含む緩衝液 pH 7. 4) には、非放射ラベル体（S i gma) と¹⁴ Cラベル体 (Ame r s h am Ph a rma c i a B i o t e c h) のひ一 MG混合物を最終濃度が ImMとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して 1 mM a—MGを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリゥムに替えて 140 mMの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。培養した CS 1の培地を除去し、前処置用緩衝液（α— MGを含まない基礎取り込み用緩衝液）を 1穴あたり 1 8 0 L加え、 3 7°Cで 1 0分間静置した。同一操作をもう 1度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液および基礎取り込み用緩衝液を 1穴当たり 7 5 t Lずつ加え 3 7 で静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 180 Lの洗浄用緩衝液 ( 10 mM非ラベル体 CK—MG を含む基礎取り込み用緩衝液）で 2回洗浄した。 1穴当たり 7 5 Lの 0. 2 mo 1ZL水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（P a c k a r d) に移した。 150 Lのマイクロシンチ 40 (P a c k a r d)'を加えて混和し、マイクロシンチレーシヨンカウンタートップカウント（P a c k a r d) にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を 100%として、試験化合物の各濃度におけるメチル—α— D—ダルコピラノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチルー α— D —ダルコピラノシドの取り込みを 50%阻害する濃度（I C₅。値）を、ロジットプロットにより算出した。その結果は表 6の通りである。

[表 6] 試合物 IC₅₀値（nM)

実施例 7 15

実施例 24 25

(試験例 2 )

ヒト S G L T 2活性阻害作用確認試験 '

1) ヒト SGLT 2のクローニングおよび発現べクタ一への組み換え

ヒト腎臓由来の.総 RNA (〇 r i g e n e ) を、オリゴ d Tをプライマーとして逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリーを作成した。この cDN Aライブラリ一を铸型として、 R. G. We 1 1 sらにより報告されたヒト S GLT2 (ACCESS I ON： M95549, M95299) の 2番から 2 039番までの塩基配列を PCR法により増幅し、 p cDNA3. 1 (-) (I n V i t r o g e n) のマルチクローニング部位に挿入した。挿入した DNA の塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。

2) ヒト S G L T 2安定発現株の樹立

ヒト SGLT2発現ベクターを S c a Iで消化して直鎖状 DNAとした後、 CHO— K 1細胞にリポフエクション法（E f f e c t e n e Tr an s f e c t i on R e a g e n t : Q I AGEN) にて導入した。 1 mgZmL G418 (L I FE TECNOLOG I ES) にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてメチルーひ一 D—ダルコビラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い取り込み活性を示した株を選択して CS 2— 5Eとし、以後、 200 gZmLの G418存在下で培養した。 .

3) メチルー a—D—ダルコピラノシド（α—MG) 取り込み阻害活性の測定 96穴プレートに CS 2— 5Eを 3X 10⁴個穴で播種し、 2日間培養した後に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液（14 OmM塩化ナトリウム、 2mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 10 mM2— 〔4一（2—ヒドロキシェチル）一 1—ピペラジニル〕ェタンスルホン酸、 5mMトリス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) には、非放射ラベル体 (S i gma) と¹⁴ Cラベル体 (Ame r s h am Pha rmac i a B i o t e c h) のひ— MGを最終濃度が 1 mMとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して ImMa—MGを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリゥムに替えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を調製した。培養した細胞の培地を除去し、前処置用緩衝液（α—MGを含まない基礎取り込み用緩衝液）を 1穴あたり 18 Ο/zL加え、 37°Cで 10分間静置した。同一操作をもう 1度繰り返した後、取り込み用緩衝液を除去し、測定用緩衝液および基礎取り込み用緩衝液を 1穴当たり 75 Lずつ加え 37 で静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 180 zLの洗浄用緩衝液（1 OmM非ラベル体ひ _MGを含む基礎取り込み用緩衝液）で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2mo lZL水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（P a c k a r d) に移した。 150 xLのマイクロシンチ 40 (P a c k a r d) を加えて混和し、マイク口シンチレーシヨンカウンタ一トップカウント（P a c k a r d) にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を 10 0 %として、試験化合物の各濃度におけるメチルーひ— D—ダルコピラノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチルーひ—D—ダルコピラノシドの取り込みを 50%阻害する濃度（I C₅。値）を、口ジットプロットにより算出した。その結果は表 7の通りである。

[表 7] 試联化合物 IC_{5 0}値（nM)

実施例 2 6

実施例 3 4 1

実施例 4 3 1 2 産業上の利用可能性

本発明の前記一般式 ( I ) で表される縮合複素環誘導体、その薬理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは、ヒト S G L T活性阻害作用を発現し、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害し、或いは腎臓でのグルコースの再吸収を抑制して、血糖値の上昇を抑制若しくは血糖値を低下することができる。それ故、本発明により、糖尿病、食後高血糖、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症等の、高血糖症に起因する疾患に対する優れた予防または治療薬を提供することができる。

Claims

請求の範囲

. 1. 下記一般式（I) で表される縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。 τ、

丄

〔式中

R¹は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（(^_₆ァルキル）アミノ基、（： ₆アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル）基、ハロアルコキシ）基、ヒドロキシ（ — ₆アルキル）基、ヒドロキシ（(^― ₆アルコキシ）基、モノ又はジ〔ヒドロキシアルキル）〕アミノ基、カルボキシ基、 c₂_₇アルコキシカルポニル基、力ルバモイル基又は力ルバモイル（(：卜 ₆アルキル）基であり；

R²は、水素原子、ハロゲン原子又は (^_₆アルキル基であり；

R³及び R⁴は、独立して、それぞれ、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、じェ 6アルキル基、 C₂_₆アルケニル基、 C_{2 6}アルキニル基、 ₆アルコキシ基、

C₂_₆アルケニルォキシ基、（^_₆アルキルチオ基、 c₂_₆アルケニルチオ基、ハロ（C ₆アルキル）基、ハロ — 6アルコキシ）基、ハロアルキルチオ）基、ヒドロキシ（C^-eアルキル）基、ヒドロキシ（C₂_₆アルケニル）基、ヒドロキシアルコキシ）基、ヒドロキシ（^— 6アルキルチオ）基、カルポキシ基、カルポキシ（< 卜 ₆アルキル）基、カルポキシ（C₂_₆アルケニル）基、カルポキシ（Ct ₆アルコキシ）基、カルボキシアルキルチオ）基、 C_{2 7}アルコキシカルポニル基、 C₂_₇アルコキシカルポニルアルキル）基、 C_{2 7}アルコキシカルポニル（C_{2 6}アルケニル）基、 C₂_₇アルコキシカルポニル（ (： ₆アルコキシ）基、 C_{2 7}アルコキシカルポニル（Ci-e アルキルチオ）基、〇卜₆アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、 — U— V_W— N (R⁵) 一 Z、又は環置換基として下記置換基群ひから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 ( i ) 〜（X X V i i i ) であり； ·

(i) C₆— i。ァリ一ル基、（i i) C₆—丄。ァリール一 O—、（ i i i) C₆—ェ。ァリール— S—、（i v) C₆— ₁₍₎ァリール（C^— ₆アルキル）基、（v) C₆ _₁₀ァリ一ル（ — ₆アルコキシ）基、（V i) C₆— 。ァリール（C — ₆アルキルチオ）基、（V i i ) ヘテロァリール基、（V i i i ) ヘテロァリール一〇一、（ i X) ヘテロァリ一ルー S—、 (X) ヘテロァリール（(：卜 ₆アルキル) 基、（X i) へデロアリール（C^— _βアルコキシ）基、（X i i) ヘテロァリ一ル（C 6アルキルチオ）基、（X i i i) C₃一 ₇シクロアルキル基、（X i v) C₃—ァシクロアルキル一〇一、（X V) C₃— ₇シクロアルキル一 S—、（X V i ) C₃— ₇シクロアルキル — 6アルキル）基、 (X V i i ) C₃_₇シクロアルキル（Ci— ₆アルコキシ）基、（X V i i i) C₃一 ₇シクロアルキル（C^eアルキルチオ）基、（X i X) ヘテロシクロアルキル基、（x x) ヘテロシクロアルキル— O—、（X X i ) ヘテロシクロアルキル— S—、（xx i i) ヘテロシクロアルキル — 6アルキル）基、（xx i i i)ヘテロシクロアルキル（C アルコキシ)基、 (xx i v) ヘテロシクロアルキルアルキルチオ) 基、（X X V) 芳香族環状アミノ基、（X X V i ) 芳香族環状アミノ（C^ アルキル）基、（X X V i i)芳香族環状アミノ（C^— ₆アルコキシ）基又は（X X V i i i) 芳香族環状アミノ — 6アルキルチオ）基

Uは、 —〇一、一S—又は単結合であり（但し、 Uがー O—又は— S—の場合、 V及び Wは同時に単結合ではない）；

Wは、 —CO—、 —S0₂—、一 C (=NH) —又は単結合であり； zは、水素原子、 c₂_₇アルコキシカルポニル基、 c₆— 。ァリール（c₂—

₇アルコキシ力ルポニル）基、ホルミル基、 — R^A、 — C〇R^B、 — S〇₂R^B、 ― CON (R^c) R^D、 -CSN (R^c) R^D、 — S〇？NHR^A又は一 C' (=NR^E) N (R^F) R^Gであり；

R⁵、 R^A、 R^c及び R^Dは、独立して、それぞれ、水素原子、下記置換基群 βから選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい C i— 6アルキル基、又は下記置換基群 αから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換 (xx i x) 〜 xxx i i) であり； -

(X X i X) C₆__1Qァリ一ル基、（X X X) ヘテロァリール基、（X X X i ) C₃_₇シクロアルキル基又は（X X X i i ) ヘテロシクロアルキル基

或いは、 Z及び R⁵が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 αから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；若しくは、 R^G及び RDが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群ひから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；

R^Bは、 C ₂ _ ₇アルコキシカルボ二ル基、アルキルスルホニルァミノ基、 C_{6 10}ァリールスルホニルァミノ基、下記置換基群 i3から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい C i _ ₆アルキル基、又は下記置換基群から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基（XX X i i i ) 〜 (xxxv i ) であり；

(X X X i i i ) C_{6 10}ァリール基、（xxx i v) ヘテロァリ一ル基、（x X v) C₃_₇シクロアルキル基又は（xxxv i ) ヘテロシクロアルキル基 R^E、 R^F及び R^Gは、独立して、それぞれ、水素原子、シァノ基、カルバモィル基、 C_{2 7}ァシル基、 C_{2 7}アルコキシカルボ二ル基、 C₆ i。ァリール（C ₂_₇アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、（^— 6アル午ルスルホニル基、スルファモイル基、力ルバミミドイル基、又は下記置換基群 /3から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい（^_₆アルキル基であるか；

或いは、 R^E及び R^Fが結合してエチレン基を形成し；

若しくは、 R^F及び R^Gが結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群ひから選択される任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し； Yは、一〇—、 S—、又はアルキル基又はハロ（( ₆アルキル）基で置換されていてもよい一 NH—であり；

Qは、一 — 6アルキレン一、一C₂— ₆アルケニレン一、一 C — ₆アルキレン

—〇一、一（： ₆アルキレン— S―、一 0— — 6アルキレン—、 — S— アルキレン一、一 C^-eアルキレン一 0— ₆アルキレン一、又は— ァルキレン一 S— — 6アルキレン一であり；

環 Aは、 C₆_₁₀ァリール基又はへテロアリール基であり；

Gは、式

または式

で表される基であり；

〔置換基群 α〕

ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、 — 6アルキル基、（： ₆アルコキシ基、ハ口（(^— 6アルキル）基、ハロ（C^— ₆アルコキシ）基、ヒドロキシ — 6ァルキル）基、 C₂— ₇アルコキシカルポニル — 6アルキル）基、ヒドロキシ（C 6アルコキシ）基、ァミノ — 6アルキル）基、ァミノ（C — ₆アルコキシ）基、モノ又はジ（アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（C^ アルキル）〕アミノ基、アルキルスルホニル基、（^-6アルキルスルホ二ルァミノ基、アルキルスルホニルァミノアルキル）基、カルボキシ基、 C₂_₇アルコキシカルポニル基、スルファモイル基、及び一 CON (R^H) R¹

〔置換基群 )3〕ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、 C アルコキシ基、アルキルチオ基、ハロ — 6アルコキシ）基、八口（C — ₆アルキルチオ）基、ヒドロキシ（C

^6アルコキシ）基、ヒドロキシ（(^— 6アルキルチオ）基、ァミノ — 6ァルコキシ）基、ァミノ（C^— ₆アルキルチオ）基、モノ又はジアルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（C^ ₆アルキル）〕アミノ基、ゥレイド基、スルフアミド基、モノ又はジアルキル）ウレイド基、モノ又はジ〔ヒドロキシアルキル）〕ウレイド基、モノ又はジアルキル）スルフアミド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（Ci— ₆アルキル）〕スルフアミド基、 C₂ —₇ァシルァミノ基、ァミノ（C₂— ₇ァシルァミノ）塞、 ₆アルキルスルホ二ル基、 Ci— ₆アルキルスルホニルァミノ基、力ルバモイル（ ^— ₆アルキルスルホニルァミノ）基、カルポキシ基、 C₂— ₇アルコキシカルポニル基、— C〇N (R H) R¹, 及び環置換基として前記置換基群ひから選択される任意の基を 1〜3 個有していてもよい下記置換基（xxxv i i) 〜（xxxxv i i i) ； (x x v i i ) C₆— ₁₀ァリール基、（X X X V i i i ) C^— i。ァリ一ルー〇一、（X X X i X) C₆— ₁₀ァリール（ ^— ₆アルコキシ）基、（xxxx) C₆ ― ₁₀ァリール（(^— 6アルキルチオ）基、（xxxx i)ヘテロァリ一ル基、 (x X X i i) ヘテロァリール— 0—、（xxxx i i i) C₃— ₇シクロアルキル基、（X X X X i V) C₃一 ₇シクロアルキル一 O—、（x x x x v) ヘテロシク口アルキル基、（xxxx V i) ヘテロシクロアルキル一〇一、（xxxxv i i) 脂環式ァミノ基又は（xxxxv i i i) 芳香族環状アミノ基

R^H及び R¹は、独立して、それぞれ、水素原子、又は下記置換基群 τから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい (^_₆アルキル基であるか；或いは、両者が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 δから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；〔置換基群ァ〕

ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、 — ₆アルコキシ基、ハロ（ — ₆アルコキシ）基、ヒドロキシアルコキシ）基、ァミノアルコキシ）基、モノ又はジ（Ci— ₆アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（C^ ₆アルキル）〕アミノ¾、ウレイド基、スルフアミド基、モノ又はジ（(^_₆アルキル）ウレイド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（(^-6アルキル）〕ウレイド基、モノ又はジアルキル）スルフアミド基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（ ^— ₆アルキル）〕スルフアミド基、 C₂_₇ァシルァミノ基、ァミノ（C₂— ₇ァシルァミノ）基、 Cェアルキルスルホニル基、（^_₆アルキルスルホニルァミノ基、力ルバモイル（C^— ₆アルキルスルホニルァミノ）基、カルポキシ基、 C₂— ₇アルコキシカルポニル基及び一 CON (R^J) R^K

〔置換基群 δ〕

ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルキル基、（^— 6アルコキシ基、ハ口アルキル）基、ハ口（(： ₆アルコキシ）基、ヒドロキシ（C — ₆ァルキル）基、 C ₂— ₇アルコキシカルポニルアルキル）基、ヒドロキシ（C 6アルコキシ）基、ァミノ（(^— 6アルキル）基、ァミノ（ ^— ₆アルコキシ）基、モノ又はジ（(： ₆アルキル）アミノ基、モノ又はジ〔ヒドロキシ（C _₆ アルキル）〕アミノ基、（^— 6アルキルスルホニル基、（^_₆アルキルスルホ二ルァミノ基、 C — ₆アルキルスルホニルァミノ（C -eアルキル）基、カルボキシ基、 C₂_₇アルコキシカルボ二ル基、スルファモイル基及び— CON (R^J) R^K

RJ及び R^Kは、独立して、それぞれ、水素原子、又は水酸基、アミノ基、モノ又はジ（(^-6アルキル）アミノ基、 C₂— ₇アルコキシカルポニル基、 '及び力ルバモイル基から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい C^— eァルキル基であるか；

或いは、両者が結合して隣接する窒素原子と共に、水酸基、アミノ基、モノ又はジ（( アルキル）アミノ基、アルキル基、ヒドロキシ（Ci— ₆ アルキル）基、 C₂— ₇アルコキシカルポニル基、 C₂_₇アルコキシカルボニル（C ト₆アルキル）基、及び力ルバモイル基から選択される任意の基を 1〜3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成する。

2. R ²が水素原子であり； Yがー O—、 — S—又は—NH—であり； Qがエチレン基である、請求項 1記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。

3. 環 Aがベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環又はピリダジン環から誘導される基である、請求項 1又は 2記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。

4. 環 Aがフエニル基である、請求項 3記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。

5. 環 Aがピリジル基である、請求項 3記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。

6. 請求項 1〜 5の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。

7. 請求項 1〜 5の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S GLT活性阻害剤。

8. 301^丁が3&1^^/11及び又は301^丁2でぁる、請求項 7記載のヒト SGLT活性阻害剤。

9. 食後高血糖抑制剤である、請求項 7又は 8記載のヒト SGLT活性阻害剤。

10. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、請求項 7又は 8 記載のヒト S G L T活性阻害剤。

11. 高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリダリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症、'高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 10記載のヒト S G L T活性阻害剤。

12. 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、請求項 7又は 8記載のヒト SGLT活性阻害剤。

13. 剤形が徐放性製剤である、請求項 6記載の医薬組成物。

1 4 . 剤形が徐放性製剤である、請求項 7〜 1 2の何れかに記載のヒト S G L T活性阻害剤。

1 5 . 請求項 1〜 5の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、食後高血糖の抑制方法。

1 6 . 請求項 1〜 5の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。

1 7 . 高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリダリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症、高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 1 6記載の予防又は治療方法。

1 8 . 請求項 1〜 5の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法。

1 9 . 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、請求項 1〜 5の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。

2 0 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、請求項 1〜 5の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。

2 1 . 高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリダリセリド血症、脂質代謝異常、ァテローム性動脈硬化症、高血圧、うつ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 2 0記載の使用。

2 2 . 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、請求項 1〜 5の何れか記載の縮合複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。

2 3 . インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、ィンスリン又はィンスリン類縁体、グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害寒、グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、グルカゴン様べプチド 1一類縁体、グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナ一ゼ C阻害薬、 τーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 TV—ァセチル化—ひ一リンクトーアシッドージぺプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カル二チン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイン、 E G B 一 7 6 1、ビモクロモル、スロデキシド、 Y—1 2 8、止瀉薬、瀉下薬、ヒド口キシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、 ₃—アドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニス卜、コレステロール吸収阻害薬、リパ一ゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、.中性ェンドぺプチダーゼ阻害薬、 I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 α ₂—アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せてなる、請求項 6記載の医薬組成物。

2 4. インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナィド薬、ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナー i :刺激藥、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害薬、 _Ύ一了ミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化ー α—リンクトーアシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カル二チン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E G B 一 7 6 1、ビモクロモル、スロデキシド、 Y— 1 2 8、止瀉薬、瀉下薬、ヒド口キシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、 i3 ₃—アドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロゾームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、' 低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダーゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、ひ ₂—アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せてなる、請求項 7〜1 2の何れかに記載のヒト S G L T活性阻害剤。

2 5 . インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクトースービスホスファ夕一ゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、チ糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴニスト、アルド一ス遼元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害薬、了ーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 T —ァセチル化ー α—リンクトーアシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子一 I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カル二チン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E G B — 7 6 1、ビモクロモル、スロデキシド、 Υ— 1 2 8、止瀉薬、瀉下薬、ヒド口キシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、 i3 ₃—アドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、プロプコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、リポキシゲナ一ゼ阻害薬、カルニチンパルミトイル卜ランスフェラ一ゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、ひ ₂—アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せてなる、請求項 1 5〜1 8の何れかに記載の方法。

2 6 . インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ剌激薬、トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクト一ス—ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、 D _力イロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、グルカゴン様ぺプチド 1一類縁体、グルカゴン様ぺプチド— 1ァゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンァゴ: tスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼ C阻害薬、 τ—ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 TV—ァセチル化ーひ一リンクトーアシッドージぺプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カル二チン誘導体、ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B 一 7 6 1、ビモクロモル、スロデキシド、 Y— 1 2 8、止瀉薬、瀉下薬、ヒド口キシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、 i3 ₃—アドレナリン受容体ァゴニスト、ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、'リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害藥、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害藥、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドべプチダーゼ阻害薬、アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、 α ₂—アドレナリン受容体ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せてなる、請求項 1 9〜2 2の何れかに記載の使用。