WO2002088100A2 - Deuterierte 3-piperidinopropiophenone sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to deuterated 3-piperidinopropiophenones and their physiologically tolerable salts and medicaments containing these compounds.
  • the object of the present invention is to provide 3-piperidinopropiophenones which have improved pharmaceutic and / or pharmacodynamic properties compared to the already known compounds.
  • the deuterated 3-piperidinopropiophenones according to the invention have significantly better pharmacokinetic and / or pharmacodynamic properties than the undeuterated compounds.
  • R represents an undeuterated, a mono- or polydeutrated or a perdeuterated alkyl radical with up to 3 carbon atoms, the radicals R 'are all hydrogen or together represent all deuterium, the radicals R' 'are, independently of one another, deuterium or hydrogen and wherein at least one of the radicals R, R 'or R' 'is deuterium or contains deuterium, and their physiologically tolerable salts.
  • deuterated 3-piperidinopropiophenones and their physiologically tolerable salts is particularly preferred for the production of medicaments for the treatment of diseases with symptoms in the muscular region.
  • compositions which contain the deuterated 3-piperdinopropiophenones according to the invention and their physiologically tolerable salts for the treatment of disorders with symptoms in the muscular region in addition to pharmaceutically acceptable auxiliaries and / or additives are particularly preferred.
  • the preparation of the deuterated tolperisones used according to the invention is known per se.
  • the deuterated propiophenones used as the starting compound were prepared using deuterated toluene derivatives by Friedel-Crafts acylation with propionic acid chloride (Organikum, 15th edition, 1977, pp. 404-405).
  • the commercially available toluene derivatives trideuteromethylbenzene, perdeuterotoluene and the known 2, 3, 4, 5, 6-pentadeuterotoluene (A. Borovik et al., Angew. Chem., Int. Ed., 2000, 39 (22) , 4117-4118).
  • reaction to the deuterated tolperisone derivatives can be carried out analogously to the known syntheses for 3H-tolperisone (Dietrich, A.; Fels, G.; J. Labeled Compd. Radiopharm. (1999), 42 (12), 1125-1134 and Dietrich, A. Dissertation 1999, Univ. -GH Paderborn).
  • the tolperisone derivatives deuterated in the 2-position and 2-methyl position were generated from the known 2,3-didehydrotolperisone (Dietrich, A. dissertation 1999, Univ.-GH Paderborn) by reaction with deuterium.
  • the compounds deuterated in the 1-position were obtained in a manner known per se by using deuterated paraformaldehyde in the Mannich reaction with the corresponding propiophenone derivatives.
  • Typical physiologically compatible inorganic and organic acids are, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, salicylic acid, adipic acid and benzoic acid.
  • Other acids that can be used are described, for example, in Progress in Pharmaceutical Research, vol. 10, pages 224-225, Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966, and Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 66, pages 1-5 (1977).
  • the acid addition salts are generally in a manner known per se by mixing the free base or its solutions with the corresponding acid or its solutions in an organic solvent, for example a lower alcohol such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol or a lower ketone such as Acetone, methyl ethyl ketone or methyl isobutyl ketone or an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane. Mixtures of the solvents mentioned can also be used for better crystal deposition.
  • physiologically compatible aqueous solutions of acid addition salts of the compounds used according to the invention can be prepared in an aqueous acid solution.
  • the acid addition salts of the compounds according to the invention can be carried out in a manner known per se, e.g. B. with alkalis or ion exchangers, are converted into the free base. Additional salts can be obtained from the free base by reaction with inorganic or organic acids, in particular those which are suitable for forming therapeutically usable salts. These or other salts of the new compound, such as. B. the picrate, can also be used to purify the free base by converting the free base into a salt, separating this and in turn releasing the base from the salt.
  • the present invention also relates to pharmaceuticals for oral, rectal, topical (cutan, transdermal, local), subcutaneous, intravenous or intramuscular application, which in addition to the usual carriers and diluents agents contain a compound of general formula I or its acid addition salt as active ingredient.
  • the medicaments of the invention are produced in a known manner with the customary solid or liquid carriers or diluents and the commonly used pharmaceutical-technical auxiliaries in accordance with the desired type of application with a suitable dosage.
  • the preferred preparations are in a dosage form which is suitable for oral administration.
  • dosage forms are, for example, tablets, film-coated tablets, coated tablets, capsules, pills, powders, solutions or suspensions or depot forms.
  • Topical application can take place, for example, in the form of ointments, creams, gels, solutions or by plasters.
  • parenteral preparations such as injection solutions are also suitable. Suppositories may also be mentioned as preparations.
  • Corresponding tablets can be obtained, for example, by mixing the active ingredient with known auxiliaries, for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve one Depot effects such as carboxyl polymethylene, carboxylmethyl cellulose, cellulose acetate phthalate or polyvinyl acetate can be obtained.
  • auxiliaries for example inert diluents such as dextrose, sugar, sorbitol, mannitol, polyvinylpyrrolidone, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents to achieve one Depot effects such as carboxyl
  • Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents conventionally used in tablet coatings, for example polyvinylpyrrolidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar.
  • the coated tablet can also consist of several layers, wherein the auxiliaries mentioned above for the tablets can be used.
  • Solutions or suspensions with the active ingredient used according to the invention can additionally taste-improving agents such as saccharin, cyclamate or sugar and z.
  • B. contain flavorings such as vanillin or orange extract. They can also contain suspending agents such as sodium carboxymethyl cellulose or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
  • Capsules containing active ingredients can be produced, for example, by mixing the active ingredient with an inert carrier such as milk sugar or sorbitol and encapsulating it in gelatin capsules.
  • Suitable suppositories can be produced, for example, by mixing them with carriers such as neutral fats or polyethylene glycol or their derivatives.
  • the pharmaceuticals thus produced can be used for the treatment of diseases with symptoms in the muscular area.
  • the compounds according to the invention have a number of advantages over the compounds known in the prior art which do not have deuterium.
  • the deuteration changes the metabolism in the organism.
  • the hydroxylation on the phenyl radical is made more difficult, which leads to a reduced first-pass effect. This makes it possible to change the dosage and create longer-lasting preparations, which can also improve compliance in the form of depot preparations.
  • the pharmacodynamics have also changed because the deuterated compounds form completely different hydration shells, so that the distribution in the organism differs significantly from that of the undeuterated compounds.
  • the metabolism of tolperisone and the substances derived from it takes place predominantly in the liver, with a strong first-pass effect being observed. Only a fifth of the dose administered is found unchanged in the blood.
  • Cytochrome P450 (CYP) enzymes are decisive for the hepatic metabolism of drugs or xenobiotics.
  • the primary metabolites in hepatic degradation are formed by hydroxylation of the alkyl substituent on the aromatic ring and by hydroxylation of the aromatics themselves (Miyazaki, Ishibashi, Takayama; 4th Symposium on Drug Metabolism and Action, 1972, Sendai; Japan: 154-164).
  • 1 shows the enzymatic degradation of tolperisone by cytochrome oxidases
  • 2 shows the formation of hydroxy metabolites from tolperisone by CYP2D6 and CYP2C19 in comparison with less active cytochromes and
  • Fig. 3 shows the formation of hydroxy metabolites from compound I by cytochrome P450 enzymes.
  • FIG. 1 shows the different decreases over time in the tolperisone concentration due to enzymatic degradation by means of cytochrome oxidases.
  • tolperisone is mainly converted by CYP2C19 and CYP2D6.
  • the other cytochromes examined do not contribute significantly to the biodegradation of tolperisone.
  • the primary metabolites resulting from hydroxylation are formed by CYP2C19 and CYP2D6 to the same extent as the substrate is degraded (see Figure 2).
  • the hepatic metabolism of the deuterated compounds according to the invention by cytochrome P450 oxidases differs significantly from that of the corresponding undeuterated substances.
  • the resulting ketone-aluminum chloride complex was destroyed by carefully pouring the reaction mixture onto 50 ml of ice.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase extracted three times with dichloroethane.
  • the combined organic extracts were with water, with 2% sodium hydroxide solution and then washed again with water and then dried over potassium carbonate.
  • Example 2 Analogously to Example 1, 16.8 g of anhydrous, finely powdered aluminum chloride in 40 ml of dichloroethane were mixed with 13.88 g of propionic acid chloride while cooling with ice and 10.02 g of trideuteromethyl-2, 3, 4, 5, 6-tetradeuterobenzene (toluene-d8) were used for the reaction brought.
  • IR v max (Nujol) 2721, 2639, 2532, 2408, 1674 (C: 0), 1580 (Ar), 1544, 1460, 1411, 1378, 1331, 1298, 1244, 1211, 1159, 1121, 1083, 1081 , 1021, 721, 638 cm "1 .

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Abstract

Die Erfindung offenbart deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie deren physiologisch verträgliche Salze. Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung deuterierter 3-Piperidinopropiophenone, zur Behandlung von Muskelerkrankungen sowie zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Muskelerkrankungen. Ausserdem offenbart die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend deuterierte 3-Piperdinopropiophenone sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Muskelerkrankungen neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen.

Description

Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft deuterierte 3-Piperidinopropio- phenone und deren physiologisch verträgliche Salze sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Bekannte Vertreter von 3-Piperidinopropiophenonen sind Tolperison und Eperison (US-A 3,995,047, US-A 4,638,009). Diese Verbindungen werden als Spasmolytika und Vasodila- tatoren verwendet.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, 3- Piperidinopropiophenone bereitzustellen, die gegenüber den bereits bekannten Verbindungen verbesserte pharmoki- netische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen deuterierten 3-Piperidinopropiophenone wesentlich bessere pharmakokinetische und/oder pharmakodynamische Eigenschaften aufweisen als die undeuterierten Verbindungen .
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe also gelöst durch die Bereitstellung deuterierter 3-Piperidinopropiophenone der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R einen undeuterierten, einen ein- oder mehrfach deute- rierten oder einen perdeuterierten Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen darstellt, die Reste R' jeweils alle Wasserstoff sind oder gemeinsam alle Deuterium darstellen, die Reste R' ' unabhängig voneinander Deuterium oder Wasserstoff sind und wobei mindestens einer der Reste R, R' oder R' ' Deuterium ist oder Deuterium enthält, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Bevorzugt sind folgende erfindungsgemäße deuterierte 3-
Piperidinopropiophenone :
4 ' -Deuteromethyl-2-methyl-3-piperidino-propiophenon,
4 ' -Methyl-2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-2-methyl-3-piperidino- propiophenon,
4 ' -Ethyl-2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-2-methyl-3-piperidino- propiophenon,
4 ' -iso-Propyl-2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-2-methyl-3- piperidino-propiophenon,
4 ' -n-Propyl-2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-2-methyl-3- piperidino-propiophenon,
4 ' -Trideuteromethyl-2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-2-methyl-3- piperidino-propiophenon,
4 ' - ethyl-2-deuteromethyl-2-deuterium-3-piperidino- propiophenon
4 ' -Methyl-2-deuteromethyl-2-deuterium-3, 3-dideutero-3- piperidino-propiophenon und 4 ' -Trideuteromethyl-2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-2-methyl- 3, 3-dideutero-3-piperidino-propiophenon.
Bevorzugt ist die Verwendung der erfindungsgemäßen deuterierter 3-Piperidinopropiophenone sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Behandlung von Erkrankungen mit Symptomen im muskulären Bereich.
Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung deuterierter 3- Piperidinopropiophenone sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen mit Symptomen im muskulären Bereich.
Besonders bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die erfindungsgemäßen deuterierten 3- Piperdinopropiophenone sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkrankungen mit Symptomen im muskulären Bereich neben pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Zusatzstoffen enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten deuterierten Tolperisone ist an sich bekannt. Die als Ausgangsverbindung eingesetzten deuterierten Propiophenone wurden unter Verwendung von deuterierten Toluolderivaten durch Friedel-Crafts-Acylierung mit Propionsäurechlorid hergestellt (Organikum, 15. Auflage, 1977, S. 404-405). Verwendet wurden hierbei die kommerziell erhältlichen To- luolderivate Trideuteromethylbenzol, Perdeuterotoluol und das bekannte 2, 3, 4 , 5, 6-Pentadeuterotoluol (A. Borovik et al., Angew. Chem. , Int. Ed., 2000, 39(22), 4117-4118). Die Umsetzung zu den deuterierten Tolperisonderivaten kann analog zu den bekannten Synthesen für 3H-Tolperison erfolgen (Dietrich, A. ; Fels, G. ; J. Labelled Compd. Ra- diopharm. (1999), 42(12), 1125-1134 sowie Dietrich, A. Dissertation 1999, Univ. -GH Paderborn).
A. Dierich beschreibt in diesen Arbeiten u. a. die Synthese von in 3' -Position und in 3' , 5' -Position tritiier- ten und deuterierten Tolperisonderivaten. Verwendet wurden diese Substanzen zur Untersuchung der Wirkungsweise und Pharmakologie von Tolperison.
Die in der 2-Position und 2-Methylposition deuterierten Tolperisonderivate wurden ausgehend vom bekannten 2,3- Didehydro-tolperison (Dietrich, A. Dissertation 1999, U- niv.-GH Paderborn) durch Umsetzung mit Deuterium erzeugt. Die in der 1-Position deuterierten Verbindungen wurden auf an sich bekanntem Weg durch Verwendung von deuterier- tem Paraformaldehyd bei der Mannichreaktion mit den entsprechenden Propiophenonderivaten erhalten.
Übliche physiologisch verträgliche anorganische und organische Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Adipinsäure und Benzoesäure. Weitere verwendbare Säuren sind beispielweise in Fortschritte der Arzneimittelforschung, Bd. 10, Seiten 224- 225, Birkhäuser Verlag, Basel und Stuttgart, 1966, und Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 66, Seiten 1-5 (1977) beschrieben. Die Säureadditionssalze werden in der Regel in an sich bekannter Weise durch Mischen der freien Base oder deren Lösungen mit der entsprechenden Säure oder deren Lösungen in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol oder einem niederen Keton wie Aceton, Methyl- ethylketon oder Methyl-isobutylketon oder einem Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, erhalten. Zur besseren Kristallabscheidung können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel verwendet werden. Darüber hinaus können physiologisch verträgliche wässrige Lösungen von Säureadditionssalzen der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen in einer wässrigen Säurelösung hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können in an sich bekannter Weise, z. B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern, in die freie Base überführt werden. Von der freien Base lassen sich durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, weitere Salze gewinnen. Diese oder auch andere Salze der neuen Verbindung, wie z. B. das Pikrat, können auch zur Reinigung der freien Base dienen, indem man die freie Base in ein Salz überführt, dieses abtrennt und aus dem Salz wiederum die Base freisetzt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Arzneimittel zur oralen, rektalen, topischen (cutan, transdermal, lokal), subcutanen, intravenösen oder intramuskulären Applikation, die neben üblichen Träger- und Verdün- nungsmitteln eine Verbindung der allgemeinen Formel I o- der deren Säureadditionssalz als Wirkstoff enthalten.
Die Arzneimittel der Erfindung werden mit den üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfsstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart mit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt. Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen oder Depotformen.
Die topische Anwendung kann beispielsweise in der Form von Salben, Cremes, Gelen, Lösungen oder durch Pflaster erfolgen.
Selbstverständlich kommen auch parenterale Zubereitungen wie Injektionslösungen in Betracht. Weiterhin seien als Zubereitungen beispielsweise auch Suppositorien genannt.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des Wirkstoffs mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln wie Dextrose, Zucker, Sorbit, Mannit, Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Gleitmitteln wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxylpolymethylen, Carboxylmethylcellulose, Cellu- loseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Poly- vinylpyrrolidon oder Schellack, Gummiarabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Dabei kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Lösungen oder Suspensionen mit dem erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff können zusätzlich geschmacksverbessernde Mittel wie Saccharin, Cyclamat oder Zucker sowie z. B. Aromastoffe wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe wie Natriumcarboxymethylcellulose oder Konservierungsstoffe wie p-Hydroxybenzoate enthalten. Wirkstoffe enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit einem inerten Träger wie Milchzucker oder Sorbit mischt und in Gelatinekapseln einkapselt .
Geeignete Suppositorien lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. deren Derivaten herstellen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur topischen Applikation ist dem Fachmann bekannt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur trans- dermalen Anwendung werden die an sich bekannten Hilfsund Enhancerstoffe verwendet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen ist an sich bekannt und in den dem Fachmann bekannten Handbüchern beschrieben, beispielsweise Hager' s Handbuch (5.) 2, 622-1045; List et al., Arzneiformenlehre, Stuttgart: Wiss. Verlagsges. 1985; Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Stuttgart: Thieme 1991; Ull- mann' s Enzyklopädie (5.) A 19, 241-271; Voigt, Pharmazeutische Technologie, Berlin: Ullstein Mosby 1995.
Die so hergestellten Arzneimittel können zur Behandlung von Erkrankungen mit Symptomen im muskulären Bereich verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen gegenüber den im Stand der Technik bekannten Verbindungen, welche kein Deuterium tragen eine Reihe von Vorteilen auf. Durch die Deuterierung wird zum einen die Metabolisierung im Organismus verändert. Insbesondere wird die Hydroxylierung am Phenylrest erschwert, was zu einem verminderten First- Pass Effekt führt. Hierdurch ist es möglich, die Dosierung zu verändern und länger wirkende Zubereitungen zu schaffen, welche auch in Form von Depotzubereitungen die Compliance verbessern können.
Daneben ist auch die Pharmakodynamik verändert, weil die deuterierten Verbindungen völlig andere Hydrathüllen ausbilden, so dass die Verteilung im Organismus sich von der der undeuterierten Verbindungen deutlich unterscheidet. Die Metabolisierung von Tolperison und davon abgeleiteten Substanzen erfolgt vorwiegend in der Leber, wobei ein starker First-Pass Effekt zu beobachten ist. Lediglich ein Fünftel der zugeführten Dosis findet sich unverändert im Blut wieder.
Maßgeblich für die hepatische Metabolisierung von Medikamenten bzw. Xenobiotika sind Cytochrom-P450 (CYP) Enzyme. Die primären Metaboliten beim hepatischen Abbau entstehen durch Hydroxylierung des am aromatischen Ring befindlichen Alkylsubstituenten und durch Hydroxylierung des Aro- maten selbst (Miyazaki, Ishibashi, Takayama; 4th Symposium on Drug Metabolism and Action, 1972, Sendai; Japan: 154 - 164) .
Um nähere Erkenntnisse zur hepatischen Metabolisierung von Tolperison und der beanspruchten deuterierten Analoga zu erhalten, wurden pharmakokinetische in-vitro Studien mit den dem Durchschnittsfachmann bekannten, in der Leber am häufigsten anzutreffenden Cytochrom P450 Familien (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4) durchgeführt .
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in den Figuren 1 bis 3 dargestellt.
Es zeigt:
Fig. 1 den enzymatischen Abbau von Tolperison durch Cy- tochrom-Oxidasen; Fig. 2 die Bildung von Hydroxy-Metaboliten aus Tolperison durch CYP2D6 und CYP2C19 im Vergleich mit weniger aktiven Cytochromen und
Fig. 3 die Bildung von Hydroxy-Metaboliten aus Verbindung I durch Cytochrom-P450 Enzyme.
Figur 1 zeigt die unterschiedlichen Abnahmen der Tolperi- sonkonzentration durch enzymatischen Abbau mittels Cy- tochrom-Oxidasen über die Zeit.
Demnach wird Tolperison vor allem durch CYP2C19 und CYP2D6 umgewandelt. Die anderen untersuchten Cytochrome tragen allenfalls unwesentlich zum biologischen Abbau von Tolperison bei.
Die durch Hydroxylierung entstehenden primären Metaboli- ten werden durch CYP2C19 und CYP2D6 im selben Maße gebildet, wie das Substrat abgebaut wird (siehe Figur 2) .
Überraschenderweise unterscheidet sich die hepatische Metabolisierung der erfindungsgemäßen deuterierten Verbindungen durch Cytochrom-P450-Oxidasen deutlich von der der entsprechenden undeuterierten Substanzen.
So wird beispielsweise die enzymatische Hydroxylierung von 1- [4- (Trideuteromethyl) tetradeuterophenyl] -2-methyl- 3-piperidin-l-yl-l-propanon (I; Formel I mit R = CD3, R' = D, R" = H) durch CYP2C19 und CYP2D6 im Vergleich zu Tolperison effektiv um den Faktor 10 verzögert (siehe Figur 3) . Hieraus ergibt sich eine Verbesserung der Wirksamkeit, da von einer Verlängerung der Wirkdauer ausgegangen werden muss. Der therapeutische Nutzen liegt in einer Dosisreduzierung bei der Verwendung von aus den erfindungsgemäßen deuterierten Propiophenonen hergestellten Arzneimitteln gegenüber den bislang verwendeten nichtdeuterierten analogen Verbindungen.
Damit ist es möglich, völlig neuartige Zubereitungsformen zu entwickeln.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1
Herstellung von 4 ' -Trideuteromethylpropiophenon In einem Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler mit Calciumchloridtrockenrohr wurden 40 ml Dichlorethan mit 16 g wasserfreiem fein gepulvertem Aluminiumchlorid versetzt. Unter Eiskühlung wurden 13,88 g Propionsäurechlorid hinzugetropft. 9,5 g Trideuteromethylbenzol (Toluol-d3) wurden nun in einer Geschwindigkeit zugetropft, dass die Temperatur der Reaktionslösung konstant bei 20 °C gehalten wurde. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 2 Stunden lang gerührt und anschließend über Nacht stehen gelassen. Der entstandene Keton-Aluminiumchlorid-Komplex wurde zerstört, indem der Reaktionsansatz vorsichtig auf 50 ml Eis gegossen wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase drei Mal mit Dichlorethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, mit 2%-iger Natronlauge und anschließend wieder mit Wasser gewaschen und dann über Kaliumcarbonat getrocknet .
Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand im Vakuum destilliert .
Ausbeute: 10,2 g (68%) 4 ' -Trideuteromethylpropiophenon als farblose Flüssigkeit.
C10H9D3O: 151,223 ber. C 79,43 H 9,99 gef. C 79,41 H 10,01
1H-NMR: Beim Vergleich mit dem 1H-NMR-Spektrum des nicht deuterierten 4' -Methylpropiophenons konnte beim """H-NMR- Spektrum des Produkts, bei sonstiger Übereinstimmung, die Abwesenheit des Resonanzsignals der Aromaten-CH3-Gruppe festgestellt werden.
Beispiel 2
Herstellung von 4 ' -Trideuteromethyl-2' , 3' , 5' , 6' - tetradeuteropropiophenon
Analog zu Beispiel 1 wurden 16 g wasserfreies fein gepulvertes Aluminiumchlorid in 40 ml Dichlorethan unter Eiskühlung mit 13,88 g Propionsäurechlorid versetzt und mit 10,02 g Trideuteromethyl-2, 3, 4 , 5, 6-tetradeuterobenzol (Toluol-d8) zur Reaktion gebracht.
Abweichend wurde hier jedoch der Keton-Aluminiumchlorid- Komplex durch Eingießen in eisgekühltes D20 zerstört. Die weitere Aufarbeitung erfolgte analog zu Beispiel 1. Ausbeute: 10,24 g (66%) 4 ' -Trideuteromethyl-2' , 3' , 5' , 6' - tetradeuterophenylpropiophenon als farblose Flüssigkeit.
Cι0H5D7O: ber. C 77,37 H 12,33 gef. C 77,40 H 12,31
XH-NMR: Beim Vergleich mit dem 1H-NMR-Spektrum des nicht deuterierten 4' -Methylpropiophenons konnte beim 1H-NMR- Spektrum des Produkts, bei sonstiger Übereinstimmung, die Abwesenheit des Resonanzsignals der Aromaten-CH3-Gruppe sowie der Aromatenprotonen festgestellt werden.
Beispiel 3
Herstellung von 4' -Methyl-2' , 3' , 5' , 6' - tetradeuteropropiophenon
Analog zu Beispiel 2 wurden 16 g wasserfreies fein gepulvertes Aluminiumchlorid in 40 ml Dichlorethan unter
Eiskühlung mit 13,88 g Propionsäurechlorid versetzt und mit 9,72 g 2 , 3, 4 , 5, 6-Pentadeuterotoluol (Toluol-d5) zur
Reaktion gebracht. Die Aufarbeitung erfolgte wie in
Beispiel 1 beschrieben.
Ausbeute: 9,59 g (63%) 4 ' -Methyl-2' , 3' , 5' , 6' - tetradeuteropropiophenon als farblose Flüssigkeit.
Cι0H8D4O ber. C 78,9 H 10,59 gef. C 79,3 H 10,53
1H-NMR: Beim Vergleich mit dem 1H-NMR-Spektrum der nicht deuterierten 4' -Methylpropiophenon konnte beim XH-NMR- Spektrum des Produkts, bei sonstiger Übereinstimmung, die Abwesenheit des Resonanzsignals der Aromatenprotonen festgestellt werden. Beispiel 4
Herstellung von 4 ' -Trideuteromethyl-2-methyl-3- piperidino-propiophenon
1,15 g 4' -Trideuteromethylpropiophenon wurden in 5 ml Methanol gelöst und anschließend 0,3 g Paraformaldehyd und 1,1 g Piperidinhydrochlorid unter Rühren zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückfluß erhitzt, bis der Reaktionsendpunkt erreicht war (Erhärtung des Reaktionsgemisches). Anschließend wurden 10 ml Chloroform hinzugefügt, die organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der erhaltene Feststoff wurde fein zerkleinert und mit Aceton gewaschen. Die erhaltenen 1,5 g des kristallinen Rohproduktes wurden in das Hydrochlorid überführt, welches aus Methanol umkristallisiert wurde. Ausbeute: 1,45 g (73%) in Form von Nadeln. Schmp: 167-169°C.
XH-NMR (200 MHz, CDC13) : δ = 1,18 (d, 3H, CH3) , 1,25-1,68 (m, 6H, 3 x CH2). 2,18-2,45 (m, 4H, 2 x CH2) , 2,35 und 2,65 (d und AB-Spektrum, J = 7,1 Hz, JA,B = 12,4 Hz, 2H, CH2), 3,69 (m, 1H, CH) , 7,78 (s, 4H, Ar-H) .
13C-NMR (50 MHz, CDC13) : δ = 18,00 (Ar-CD3), 20,01 (CH3) ,
22,15 (CH2) , 23,15 (CH2) . 34,25 (CH) , 52,67 (2 CH2) , 58,53
(CH2), 126,73 (Carom), 129,42 (Carom) , 131,34 (Carom) , 155,02 (Carora) , 204,02 (C:0) .
Cι6H20NOD3.HCl (284,85) : ber. C 67,47 H 9,55 N 4, 92 gef. C 67,45 H 9,56 N 4, 91 Beispiel 5
Herstellung von 4 ' -Methyl-2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-2- methyl-3-piperidino-propiophenon
Analog zu Beispiel 4 wurden 1,16 g 4' -Methyl-2' , 3' , 5' 6' - tetradeuteropropiophenon in 5 ml Methanol gelöst und anschließend mit 0,3 g Paraformaldehyd und 1,1 g
Piperidinhydrochlorid zur Reaktion gebracht. Das Produkt wurde als Hydrochlorid isoliert.
Ausbeute: 1,42 g (71%) in Form von Nadeln.
Schmp: 174-176°C
1H-NMR (200 MHz, CDC13) : δ = 1,18 (d, 3H, CH3) , 1,25-1,68 (m, 6H, 3 CH2), 2,18-2,45 (m, 4H, 2 CH2) , 2,35 und 2,65 (d und AB-Spektrum, J = 7,1 Hz, JA/B = 12,4 Hz, 2H, CH2) ,
2,41 (s, 3H, Ar-CH3) , 3,69 (m, 1H, CH) .
Cι6Hι9NOD4.HCl (285,85) ber. C 67,23 H 9,87 N 4,9 gef. C 67,21 H 9,89 N 4,8
Beispiel 6
Herstellung von 4 ' -Trideuteromethyl-2' , 3' , 5' , 6' - tetradeutero-2-methyl-3-piperidino-propiophenon
Analog Beispiel 4 wurden 1,09 g 4' -Trideuteromethyl-
2' , 3' , 5' 6' -tetradeuteropropiophenon in 5 ml Methanol gelöst und anschließend mit 0,3 g Paraformaldehyd und 1,1 g Piperidinhydrochlorid zur Reaktion gebracht. Das
Produkt wurde als Hydrochlorid isoliert.
Ausbeute: 1,46 g (72 %) in Form von Nadeln
Schmp: 177-178°C C16Hι6NOD7 . HCl ( 288 , 87 ) ber. C 66,53 H 10,81 N 4,85 gef. C 66,55 H 10,84 N 4,87
XH-NMR (200 MHz, CDC13) : δ = 1,18 (d, 3H, CH3) , 1,25-1,68 (m, 6H, 3 CH2), 2,18-2,45 (m, 4H, 2 CH2), 2,35 und 2,65 (d und AB-Spektrum, J = 7,1 Hz, JA.B = 12,4 Hz, 2H, CH2) ,
3, 69 (m, 1H, CH) .
IR: vmax (Nujol) 2721, 2639, 2532, 2408, 1674 (C:0), 1580 (Ar), 1544, 1460, 1411, 1378, 1331, 1298, 1244, 1211, 1159, 1121, 1083, 1081, 1021, 721, 638 cm"1.
Beispiel 7
Herstellung von 4 ' -Methyl-2-deuteromethyl-2-deuterium-3- piperidino-propiophenon
Zu einer Lösung von 10 g (41 mol) 2, 3-Didehydro- tolperison in 150 ml Ethylacetat wurden 100 mg Pd/C (10 %) zugefügt und das Reaktionsgefäß mit Deuteriumgas gespült, welches dann an eine Parr-Apparatur angeschlossen wurde. Die Deuterierung erfolgt bei 2 atm bei Raumtemperatur über Nacht. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Anschließend wurde der Rückstand mit IN NaOH aufgenommen und mit Diethylether extrahiert, die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Amin wurde in Diethylether gelöst und Acetylchlorid und Methanol hinzugefügt, um das Hydrochlorid herzustellen.
Ausbeute: 8,6 g (85%) des deuterierten Tolperisons wurden gewonnen. Schmelzpunkt: 178°C.
XH-NMR (200 MHz, CDC13) : δ = 1.15 (d, 2H, CDH2) , 1.30 - 1.72 (m, 6H, 3 CH2) , 2.20 -2.48
(m, 4H, 2 CH2) , 2.48 (s, 3H, CH3) , 2.49 und 2.85 (d und AB-Spektrum, J = 1 . 2 Hz, JA,B = 12,6 Hz, 2H, CH2) , 7.95 (s, 2H, Ar-H) .
13C-NMR (50 MHz, CDC13) : δ = 19.21 (Ar-CH3) , 18.78 (CDH2) , 22.20 (CH2), 22.95 (CH2) . 35.32 (CD), 52.53 (2 CH2) , 58.60 (CH2), 129.33 (Carom), 130.32 (Carom) , 132.15 (Carom) , 145.55 (s, Carom) , 201.02 (C:0) .
Cι6H2ιNOD2.HCl (283.48) : ber. C 67,71 H 9,23 N 4,93 gef. C 67,73 H 9,21 N 4,95
Beispiel 8
In vitro Versuche zum biologischen Abbau der Testsubstanzen durch Cytochrom P450 Enzyme
Verwendete Zelllinien: CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4.
Inkubation bei 37 °C in 200 μl Inkubationslösung bestehend aus 0,1 M Kaliumphosphat oder 0,5 M Tris.HCl Puffer (pH 7,4), 3 mM NADPH mit einer Proteinkonzentration von 0, 5 mg/ml . Die Analyse der Enzymtests erfolgte mittels LC/MS/MS.

Claims

Patentansprüche
1. Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone der allgemeinen Formel I
Figure imgf000019_0001
worin
R einen undeuterierten, einen ein- oder mehrfach deuterierten oder einen perdeuterierten Alkylrest mit bis zu 3 C-Atomen darstellt, die Reste R' jeweils alle Wasserstoff sind oder jeweils alle Deuterium darstellen und die Reste R' ' unabhängig voneinander Deuterium oder Wasserstoff sind und wobei mindestens einer der Reste R, R' oder R' ' Deuterium ist oder Deuterium enthält, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.
Deuterierte 3-Piperidinopropiophenone gemäß Anspruch
1, nämlich
4 ' -Trideuteromethyl-2-methyl-3-piperidino- propiophenon,
4 ' -Methyl-2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-2-methyl-3- piperidino-propiophenon,
4 ' -Ethyl-2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-2-methyl-3- piperidino-propiophenon, 4 ' -iso-Propyl-2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-2-methyl-3- piperidino-propiophenon,
4 ' -n-Propyl-2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-2-methyl-3- piperidino-propiophenon,
4 ' -Trideuteromethyl-2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-2- methyl-3-piperidino-propiophenon,
4 ' -Methyl-2-deuteromethyl-2-deuterium-3-piperidino- propiophenon
4 ' -Methyl-2-deuteromethyl-2-deuterium-3, 3-dideutero-
3-piperidino-propiophenon und
4 ' -Trideuteromethyl-2' , 3' , 5' , 6' -tetradeutero-2- methyl-3, 3-dideutero-3-piperidino-propiophenon.
3. Verwendung der deuterierten 3-Piperidinopropiophenone gemäß Anspruch 1 oder 2 sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Behandlung von Erkrankungen mit Symptomen im muskulären Bereich.
4. Verwendung der deuteriert-en 3-Piperidinopropiophenone gemäß Anspruch 1 oder 2 sowie deren physiologisch verträglicher Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen mit Symptomen im muskulären Bereich.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend deuterierte 3-Piperdinopropiophenone gemäß Anspruch 1 oder 2 sowie deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Erkrankungen mit Symptomen im muskulären Bereich neben pharmazeutisch verträglichen Hilfsund/oder Zusatzstoffen.
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