CN108191779B - 一种五味子醇甲衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种五味子醇甲衍生物，该衍生物为如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的化合物；本发明提供的五味子醇甲衍生物具有比五味子醇甲更强对AD神经元的保护作用，进一步提高了生物利用度，增强了疗效。为该类化合物在抗老年痴呆症的作用方面提供可靠依据。提示这类化合物比五味子醇甲更具有潜在优势。

Description

一种五味子醇甲衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种五味子醇甲衍生物，其光学活性体及其药学可接受的盐，特别是涉及一类取代的五味子醇甲衍生物的制备方法。本发明还涉及该衍生物具有优良抗AD活性用途。
背景技术
五味子醇甲是从中药五味子中提取的主要有效成份，具有保肝护肝、逆转多药耐药和镇静催眠等多方面的作用。近年来，有多篇文献报道了五味子醇甲半合成衍生物及其相关药理学活性。Blunder等在五味子醇甲结构基础上进行芳基卤代、微生物脱甲基化、氧化和羟基酯化等简单的结构修饰和改造。该修饰简单，但是没有得到活性更好，稳定性更好的五味子醇甲衍生物，因此需要研发设计出应用前景更好的五味子醇甲衍生物，为其抗AD活性用途提供帮助。
综合文献报道，未见有深入全面的结构药效关系研究报道(SAR)，因此值得深入系统的研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是对从传统中药五味子中提取得到的五味子醇甲进行结构修饰和改造，提供一系列五味子醇甲衍生物及其在制备抗AD活性的药物中的应用，为筛选价格低廉、疗效确切不反弹的抗AD药物提供候选化合物。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下的技术方案：
一种五味子醇甲衍生物，该衍生物为如通式Ⅰ或通式Ⅱ所示的化合物：
Figure BDA0001573424290000021
其中：R为可以取代到苯环上的任意取代基团：羟基，羧基，磺酸基，酯基，卤甲酰基，氨基，甲酰基，氰基，氨基甲酰基，硝基的一种或多种取代基所取代。
R1与R2为下列基团中的任意一个基团：未取代或各种取代的氨基，其任意被选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6烷氧基烷基、C2-6链烯基、C2-6链炔基、C1-6烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6链炔基磺酰基、C1-6烷基羰基、C2-6链烯基羰基和C2-6链炔基羰基中的一种或多种取代基所取代。
所述衍生物的化学式为
Figure BDA0001573424290000022
一种药用组合物，包含上述五味子醇甲衍生物药学上可接受的载体。
一种如权利要求1所述的五味子醇甲衍生物的制备方法，其特征在于：
通式Ⅰ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
在0℃冰水浴条件下的25mL圆底瓶中，分别称取加入五味子醇甲和氯乙酰氯(ClCH2COCl)及二氯甲烷(DCM)，搅拌反应1h后，冷冻干燥，制得中间体1。
将中间体1与叠氮化钠(NaN3)及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在50℃条件下搅拌反应6h后，冷冻干燥，制得中间体2。
最后利用点击化学反应，在室温条件下加热回流反应2h后，冷冻干燥，由中间体2制得通式Ⅰ所示化合物—苯连三氮唑类五味子醇甲新衍生物。
通式Ⅱ所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
在0℃冰水浴条件下的25mL圆底瓶中，分别称取加入五味子醇甲和氯乙酰氯(ClCH2COCl)及二氯甲烷(DCM)，搅拌反应1h后，冷冻干燥，制得中间体1。
将中间体1与叠氮化钠(NaN3)及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在50℃条件下搅拌反应6h后，冷冻干燥，制得中间体2。
最后利用多组分反应，在30℃条件下搅拌反应2h后，冷冻干燥，将中间体2制得通式II所示化合物—苯胍类五味子醇甲新衍生物。
Figure BDA0001573424290000031
在合成路线中，我们以五味子醇甲为起始原料，经与氯乙酰氯反应获得氯代衍生物，再经与叠氮化钠反应获得叠氮化物，最后叠氮化物与不同类型苯炔类化合物经点击化学反应合成得到通式I化合物—苯连三氮唑类五味子醇甲新衍生物。
在合成通式I化合物时，我们已经得到关键叠氮化物中间体，以其为原料进行多组分反应进一步获得通式II化合物—苯胍类五味子醇甲新衍生物。
所述五味子醇甲衍生物在制备抗阿尔兹海默病药物中的应用，所述的五味子醇甲衍生物为通式I或通式II的化合物，或药用组合物。
申请人自2015年开始对五味子醇甲的药理活性进行研究，研究重点为五味子醇甲的抗老年痴呆症(AD)的活性。为此，申请人拟在五味子醇甲结构基础上，进行全面的结构修饰和改造，以期获得体内外抗AD活性更强，且成药性良好的新型五味子醇甲半合成衍生物。
目前国内外对五味子醇甲的构效关系的研究只是简单的进行取代位卤代和(或)氧化修饰，没有得到活性更好，稳定性更好的五味子醇甲衍生物。因此本研究运用点击化学(Click Chemistry)反应方法，条件温和，反应速率极快，可采用平行反应短时间合成多个目标化合物；同时，多组分反应在一个反应中含有多个组合模块，易于短期内构建大量化合物库。因此，在项目初期，我们拟采用点击化学(Click Chemistry)和多组分反应(Multicomponent reaction)快速合成大量新型五味子醇甲衍生物，并对其活性进行筛选。
与现有技术相比，本发明的优点与积极效果如下：
1、本发明提供的五味子醇甲衍生物具有比五味子醇甲更强对AD神经元的保护作用，为该类化合物在抗老年痴呆症的作用方面提供可靠依据。提示这类化合物比五味子醇甲更具有潜在优势。
2、五味子醇甲具有酚羟基，在常温下稳定性差，限制了其应用，实验表明本发明提供五味子醇甲衍生物具有较高的稳定性，进一步提高了生物利用度，增强了疗效。
附图说明
图1为五味子醇甲衍生物合成路线图。
图2为化合物I—苯连三氮唑类五味子醇甲新衍生物的MS/MS二级质谱图。
图3为化合物II—苯胍类五味子醇甲新衍生物的MS/MS二级质谱图。
图4为五味子醇甲的MS/MS二级质谱图。
图5为三个化合物的液相色谱图，各化合物的保留时间如图所示。
具体实施方式
实施例1
苯连三氮唑五味子醇甲新衍生物的制备
在0℃冰水浴条件下的25mL圆底瓶中，分别称取加入1.5mmol五味子醇甲和0.8mmol的氯乙酰氯(ClCH2COCl)及25mL的二氯甲烷(DCM)，搅拌反应1h后，冷冻干燥，制得中间体1，收率为93.4％。
将中间体1与1.5mmol的叠氮化钠(NaN3)及25mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在50℃条件下搅拌反应6h后，冷冻干燥，制得中间体2，收率为94.2％。
最后利用点击化学反应，将中间体2与25mL的四氢呋喃(THF)及0.5mmol的三苯基磷(PPh3)，在室温条件下加热回流反应2h后，冷冻干燥，制得通式Ⅰ所示化合物—苯连三氮唑类五味子醇甲新衍生物，收率为94.5％，该化合物的化学式为：
Figure BDA0001573424290000051
实施例2
苯胍五味子醇甲新衍生物的制备
在0℃冰水浴条件下的25mL圆底瓶中，分别称取加入1.5mmol五味子醇甲和0.8mmol的氯乙酰氯(ClCH2COCl)及25mL的二氯甲烷(DCM)，搅拌反应1h后，冷冻干燥，制得中间体1，收率为93.4％。
将中间体1与1.5mmol的叠氮化钠(NaN3)及25mL的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，在50℃条件下搅拌反应6h后，冷冻干燥，制得中间体2，收率为94.2％。
最后利用多组分反应，将中间体2与25mL的N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)及0.5mmol的碘化亚铜(CuI)，在30℃条件下搅拌反应2h后，冷冻干燥，制得通式II所示化合物—苯胍类五味子醇甲新衍生物，收率为95.1％，该化合物的化学式为：
Figure BDA0001573424290000061
实施例3化合物稳定性试验：
化合物I—苯连三氮唑类五味子醇甲新衍生物与化合物II—苯胍类五味子醇甲新衍生物类化合物除了体现了一定的抗氧化应激活性，发明人同时发现，五味子醇甲具有酚羟基，在常温下，随着时间的延长，容易氧化，杂质峰较多。而该类化合物的稳定性显著提高，化合物I与II制备含量均高达99.5％。
图2-4分别为实施例1化合物、实施例2化合物和五味子醇甲的MS/MS二级质谱图，采用超高效液相色谱质谱联用技术，检测五味子醇甲、实施例1化合物和实施例2化合物在室温放置24小时后的含量，结果如图5所示。
色谱质谱条件如下：
色谱条件色谱柱：Thermo Hypersil GOLD(2.1mm×100mm，1.9μm)；流动相：A相：乙腈；B相：0.1％甲酸-水；梯度洗脱。流速：0.4mL·min-1；进样量：5μL；柱温：30℃。
质谱条件电喷雾离子源(ESI)，采用正离子模式下MRM方式；毛细管电压为3.0kV，离子源温度为150℃，脱溶剂温度为400℃，脱溶剂气流量为700L·h-1，锥孔气流量为50L·h-1；碰撞气为氩气，压力为2.95×10-3mbar；准确质量校正采用NaCsI。
结果如图5所示，室温放置24小时后，可见五味子醇甲(C)出现杂峰，而化合物I(A)与II(B)无杂峰出现。与五味子醇甲相比，苯连三氮唑类五味子醇甲新衍生物和苯胍类五味子醇甲新衍生物稳定性更优。
实施例4
五味子醇甲衍生物对AD神经元的保护作用药理活性测试：
采用MTT法考察衍生物对Aβ1-42诱导SH-SY5Y细胞氧化损伤的保护作用，实验结果证实，衍生物可增加Aβ1-42诱导SH-SY5Y细胞的生存率，并抑制其凋亡，与五味子醇甲相比，五味子醇甲类衍生物具有更好的神经保护作用。模型细胞：人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞
培养条件：DMEM(Hyclone)+10％胎牛血清(Clark)，37℃，5％CO2培养。基于Aβ1-42刺激后会造成的细胞毒性(AD毒性模型)
试验药物：浓度：低浓度，中浓度，高浓度分别为25、50、100微摩尔/升；
用量：200μL/孔，常规每板设三复孔，进行至少三次试验，通常进行五次。
实验流程：
1、消化细胞，铺于96孔板中，每孔约4000-5000个细胞，培养约24h。
2向培养液中加入适当浓度的无菌药物五味子醇甲、实施例1化合物、实施例2化合物或空白对照，预先作用2h。
3、向每孔加入Aβ1-42，10μM进行造模，作用24h。
4、完全吸出造模液，每孔加入完全培养液及MTT，作用4-6h。
5、进行检测，结果如下表。
神经保护率(％)＝[OD值(加药组)－OD值(Aβ组)]/OD值(空白组)×100％。
Figure BDA0001573424290000081
与现有技术相比，本发明的优点与积极效果如下：
1、实验表明，本发明提供的五味子醇甲衍生物具有比五味子醇甲更强对AD神经元的保护作用，为该类化合物在抗老年痴呆症的作用方面提供可靠依据。提示这类化合物比五味子醇甲更具有潜在优势。
2、五味子醇甲具有酚羟基，在常温下稳定性差，限制了其应用，实验表明本发明提供五味子醇甲衍生物具有较高的稳定性，进一步提高了生物利用度，增强了疗效。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种五味子醇甲衍生物，其特征在于，该衍生物的化学式为
Figure 52513DEST_PATH_IMAGE001
或
Figure 301091DEST_PATH_IMAGE002
。
2.一种药用组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的五味子醇甲衍生物和药学上可接受的载体。
3.一种如权利要求1所述的五味子醇甲衍生物在制备抗阿尔兹海默病药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的五味子醇甲衍生物在制备抗阿尔兹海默病药物中的应用，其特征在于，所述的五味子醇甲衍生物为权利要求1所述的化合物或权利要求2 所述的药用组合物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Isolation and synthesis of dibenzocyclooctadiene lignans: (±)-schizandrin and its analogues;Jung, Jae-Chul，et al.;《Synthetic Communications》;20061231;第36卷(第16期);第2259-2268页 *

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