WO2002070488A1 - Procede de production d'un compose d'acide quinoline-3-carboxylique - Google Patents

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WO2002070488A1
WO2002070488A1 PCT/JP2002/001645 JP0201645W WO02070488A1 WO 2002070488 A1 WO2002070488 A1 WO 2002070488A1 JP 0201645 W JP0201645 W JP 0201645W WO 02070488 A1 WO02070488 A1 WO 02070488A1
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quinoline
methyl
alkyl
alkyl group
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PCT/JP2002/001645
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Inventor
Susumu Nishizawa
Sadanobu Yoshikawa
Original Assignee
Sumika Fine Chemicals Co., Ltd.
Nissan Chemical Industries, Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Definitions

  • the present invention relates to a cholesterol-lowering drug (HMG-CoA reductase inhibitor), for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 11-279686, European Patent Publication No. 304006, U.S. Pat.
  • HMG-CoA reductase inhibitor for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 11-279686, European Patent Publication No. 304006, U.S. Pat.
  • the present invention relates to a method for producing a quinoline-131-rubinic acid conjugate, which is a useful intermediate of the drug described in the specification of JP-A No. 1930/90. Background art
  • quinoline-13-carboxylic acid compounds For example, a method of condensing 2-aminophenyl ketones and a ketoester in an acetic acid solvent in the presence of a sulfuric acid catalyst, or a method of preparing 2-aminophenyl ketones in a hydrocarbon solvent in the presence of an acid catalyst.
  • the method (1) has problems such as a poor yield due to the instability of the ketoester in acid, and the use of a large amount of acetic acid.
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a quinoline-3-carboxylic acid compound which is a useful intermediate such as pharmaceuticals in a short time on an industrial scale with high yield and high purity. It is. Disclosure of the invention
  • the present inventors have found that high yields and high purity in a short time on an industrial scale After diligent research on the method for producing the quinoline-13-carboxylic acid compound, which is an intermediary substance, surprisingly, 2-aminophenylketones and an acid catalyst or an alcohol catalyst were used in an alcohol solvent.
  • the present inventors have found a method for producing a quinoline-3-forcenolevonic acid compound in a short time with high yield and high purity by reacting a salt of an aminophenol ketone with an acid catalyst with a ketoester while distilling off alcohol. The invention was completed.
  • R 1 is Ariru group, optionally branched the alkyl group, optionally branched C 2 12 alkenyl group, a branched _ 12 Good C 2 even alkynyl or C 3 6 Shikuroa alkyl group ( The aryl group, alkyl group, alkenyl group, alkyl group and cycloalkyl group may have a substituent.), And.
  • R 2 and R 3 are hydrogen atom, halogen atom, optionally branched the alkyl group, C 3 6 cycloalkyl group, optionally branched C 2 be Arukiruokishi group or Ariru group (the alkyl group, cycloalkyl group, Arukiruokishi
  • the aryl group may have a substituent.
  • R 4 is branched may Ji alkyl group, C 3 _ 6 cycloalkyl group or Ariru group (the alkyl group, cycloalkyl group Contact Yopi Ariru group may have a substituent ), And '
  • R 5 represents a Ci 6 alkyl group which may be branched. And reacting the keto estenoles represented by the formula (3) in the presence of an acid catalyst in an alcohol solvent while distilling off the alcohol.
  • Preferred embodiments of the present invention are as follows.
  • the alcohol solvent is one or more solvents selected from the group consisting of ethanol, 1-propanol, 2-propanol or 2-butanol.
  • the acid catalyst is methanesulfonic acid.
  • R 1 represents a 4-fluorofluoro group
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom
  • R 4 represents an isopropyl group or a cyclopropynole group
  • R 5 represents a C 4 alkyl group.
  • RR 2 , R 3 and R 4 may be branched.
  • Examples of the 12 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group and an isobutyl group.
  • cycloalkyl groups may have a substituent.
  • the aryl groups represented by RR 2 , R 3 and R 4 include, for example, phenyl, 11-indull, 2_indull, 3-indenyl, 41-indenyl, 5_ Indul, 6-indenyl, 7-indenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-tetrahydronaphthyl, 2-tetrahydronaphthyl, 5-tetrahydronaphthyl, 6-tetrahydronaphthyl, etc.
  • aryl groups may have a substituent.
  • the optionally branched C 2 _ 1 2 alkenyl groups be represented by R 1, if example embodiment, Eteyuru group, 1-propenyl group, 2 _ propenyl group, 1-methyl-1 Ete Nyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-1-propanol, 2-methyl-12-propenyl, 1-ethylethyl, 1-methyl _ 1 —Probeyl group, 1-methyl-12-propenyl group, 11-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-propylether group, 1-methyl-1- Butenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 1-methyl-3-buteninole group, 2-ethyl-1-propenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 2-methyl-1-butenyl group, 2 —Methinole 3-butyr, 3-Methynole 1-butyr
  • R 1 C 2 - 1 The 2 alkynyl group, eg if Echiniru group, 1-propyl - group, 2 _ propyl - group, 1 one Petit sulfonyl Group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, 1-methyl-2-propynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentulyl group, 3_pentulyl group, 4_pentulyl group, 1-methyl-2-butynyl group, 1 —Methyl-3-butynyl group, 2-methyl-3-pentyl group, 3-methyl-11-butyl group, 1,1-dimethyl-2-propynyl group, 2-ethyl-2-propyninole group, 1-1 Hexinole, 2-hexynole, 3-hexynole, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-methyl-2-pentyl,
  • the optionally branched alkyloxy group represented by R 2 and R 3 includes a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a putoxy group, an isobutoxy group, a second butoxy group, Tertiary butoxy group, pentyloxy group, 1-methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, 3-methylbutoxy group, 1,1-dimethylpropoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, 2,2-dimethylinopropoxy group Group, 1-ethylpropoxy group, hexyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 3-methylpentyloxy group, 4-methylinopentyloxy group, 1,1-dimethylbutoxy group 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethyl 1-Ethylbutoxy, 1-Ethylbutoxy, 1-Ethyl
  • examples of the halogen atom represented by R 2 and R 3 include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Substituents for the groups represented by R ⁇ R 2 , R 3 and R 4 may be any substituents other than groups that inhibit the reaction such as aldehyde groups.
  • a branched group represented by R 5 may be used.
  • R 5 methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl , 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutynole, 2,2-dimethylinobutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl Group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group,
  • R 1 examples include a phenyl group, a halogen-substituted phenyl group and an alkyl-substituted phenyl group. More preferred examples include a 4-fluorophenyl group and a 4-methylphenyl group.
  • R 2 and R 3 include a hydrogen atom, a halogen atom and an optionally branched alkyl group.
  • a more preferred example is a hydrogen atom.
  • R 4 may be alkyl groups and C 3 - 6 Shikuroa alkyl group. More preferred examples include an isopropyl group and a cyclopropyl group.
  • R 5 include a branched —4 alkyl group. More preferred examples include a methyl group and an ethynole group.
  • Alcohol solvents include ethanol, 1-propanol, 2-propanol and 2-butanol, with 2-propanol being preferred.
  • alcohol solvents may be used as a mixture with other solvents, for example, esters such as ethyl acetate, hydrocarbons such as heptane and toluene, halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene, and tetrahydrofuran. May contain ethers and the like. These other solvents can be contained within a range that does not inhibit the reaction, and may contain, for example, about 5% of dichlorobenzene with respect to 2-propanol.
  • esters such as ethyl acetate
  • hydrocarbons such as heptane and toluene
  • halogenated hydrocarbons such as dichlorobenzene
  • tetrahydrofuran May contain ethers and the like.
  • These other solvents can be contained within a range that does not inhibit the reaction, and may contain, for example, about 5% of dichlorobenzene with respect to 2-propanol.
  • the amount of the alcohol solvent used is not particularly limited, but is usually 2-aminophenylketone. It is 200 to 1,000 parts by mass, preferably 400 to 800 parts by mass, per 100 parts by mass of the class.
  • the reaction temperature cannot be determined unconditionally depending on the raw materials, acid catalyst, solvent and the like, but is usually in the range of 65 to 105 ° C, preferably 75 to 90 ° C. If the temperature is lower than 65 ° C, the reaction rate becomes slow. If the temperature is higher than 105 ° C, ketoesters become unstable, so that the ketoester needs to be used in excess or the yield decreases.
  • the amount of the alcohol solvent distilled off is from 450 to 550 parts by mass, preferably from 480 to 520 parts by mass, based on 100 parts by mass of 2-aminophenol ketones.
  • the alcoholic solvent may be distilled off under atmospheric pressure or under reduced pressure. When the distillation is performed under reduced pressure, for example, the distillation is performed under reduced pressure of 70 to 80 kPa.
  • the acid catalyst examples include methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and trifluoromethanesulfonic acid, with methanesulfonic acid being preferred.
  • the acid catalyst may be used in the form of a salt with 2-phenyl ketones in advance. In this case, it is not necessary to separately add an acid catalyst.
  • the amount of the acid catalyst used is 0.5 to 2.0 moles, preferably 0.8 to 1.5 moles per mole of 2-aminophenyl ketone.
  • reaction solution was added dropwise to 300 g of water, separated at about 70 ° C., and the organic layer was washed with 5% saline and then with water. Under reduced pressure, o-dichlorobenzene was distilled off, and 250 g of ethyl acetate was dissolved in the solution, and 16.5 g of methanesulfonic acid was added dropwise to precipitate crystals. After filtration and drying, 46.1 g of 2-amino-4'-fluorobenzophenone methanesulfonic acid salt was obtained.

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Description

明細書 キノリン一 3—力ルボン酸化合物の製造方法 技術分野
本発明は、 コレステロール低下薬 （HMG— C o A還元酵素阻害薬） 、 例えば特 開平 1一 2 7 9 8 6 6号公報、欧州特許公開第 3 0 4 0 6 3号公報、米国特許第 5 0 1 1 9 3 0号明細書に記載されている医薬品の有用な中間体である、キノリン一 3一力ルボン酸ィ匕合物の製造方法に関する。 背景技術
キノリン一 3—力ルボン酸化合物について、従来、その種々の製造方法が提案さ れている。 例えば、①酢酸溶媒中、硫酸触媒存在下で 2—アミノフエ二ルケトン類 とケトエステル体とを縮合して製造する方法や、②炭化水素系溶媒中、酸触媒存在 下で 2—ァミノフエ二ルケトン類とケトエステル体とを脱水縮合してキノリンー 3—カルボン酸エステル誘導体を製造する方法等が挙げられる。①の方法は、ケト エステル体が酸に不安定なため収率が悪い、大量の酢酸を使用する等の問題点があ る。また②の方法は、 トルエン等の炭化水素系溶媒中で脱水縮合してキノリン骨格 を形成している力 ①と同様にケトエステル体が不安定なため、反応を早く進めな ければならず、減圧下、脱水還流させたり、 ケトエステル体を過剰に使用する必要 がある。 また、 2—ァミノフエ二ルケトン類および生成するキノリン類が塩基性を 有するため、触媒として使用する酸と造塩して、反応溶液中で結晶やオイルとして 析出し、 反応が遅延したり、 停止する等の問題点もあった。
従って、 本発明の目的は、 工業的な規模で短時間に高収率、 高純度で、 医薬品等 の有用な中間体であるキノリン— 3—力ルボン酸化合物を製造する方法を提供す ることである。 発明の開示
本発明者等は、 工業的な規模で短時間に高収率、高純度で、 医薬品等の有用な中 間体であるキノリン一 3—力ルボン酸化合物を製造する方法を鋭意研究したとこ ろ、 意外にもアルコール溶媒中で、 2—ァミノフエ二ルケトン類および酸触媒、 ま たはこれらの代わりに 2—ァミノフエ二ルケトン類の酸触媒との塩を、アルコール を留去しつつケトエステル類と反応させることによりキノリンー 3—力ノレボン酸 化合物を短時間に高収率、高純度で製造する方法を見出し、本発明を完成するに至 つた。
即ち、 本発明は、 式 （1)
Figure imgf000004_0001
'[式中、 R1は、 ァリール基、 分岐してもよい アルキル基、 分岐してもよい C2 12アルケニル基、 分岐してもよい C2_12アルキニル基または C3 6シクロア ルキル基 （該ァリール基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキ-ル基おょぴシクロ アルキル基は置換基を有してもよい。 ） を表し、 そして .
R2および R3は、 水素原子、 ハロゲン原子、 分岐してもよい アルキル基、 C 3 6シクロアルキル基、分岐してもよい C 2アルキルォキシ基またはァリール 基 （該アルキル基、 シクロアルキル基、 アルキルォキシ基おょぴァリール基は置換 基を有してもよレ、。 )を表す。 ]で表される 2—アミノフヱ二ルケトン類と、式（2) 4COCH2C02R5 ( 2 )
[式中、 R4は、 分岐してもよいじ アルキル基、 C3_6シクロアルキル基また はァリール基（該アルキル基、 シクロアルキル基おょぴァリール基は置換基を有し てもよい。 ) を表し、 そして '
R5は、 分岐してもよい Ci 6アルキル基を表す。 ] で表されるケトエステノレ類 とを、 酸触媒の存在下、 アルコール溶媒中、 アルコールを留去しつつ反応させるこ とを特 ί敷とする、 式 (3)
Figure imgf000005_0001
[式中、 R R R R4および R5は、 上記と同じ意味を表す。 ] で表される キノリン一 3—カルボン酸化合物の製造方法に関する。
本発明の好ましい態様は、 以下の通りである。
(1) アルコール溶媒が、 エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノールまた は 2—ブタノールからなる群より選ばれる 1種類以上の溶媒である。
(2) 酸触媒と 2—ァミノフエ二ルケトン類より形成された塩を使用する。
(3) 酸触媒がメタンスルホン酸である。
(4) R1が 4一フルオロフヱ-ル基、 R2および R3が水素原子、 R4がイソプロ ピル基またはシクロプロピノレ基、 そして R 5が C i— 4アルキル基を表す。
上記一般式中、 R R2、 R3および R4で表される分岐してもよい〇 12アル キル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブ チル基、 イソブチル基、 第二ブチル基、 第三ブチル基、 ペンチル基、 1_メチルプ- チル基、 2—メチルブチル基、 3—メチルブチル基、 1， 1ージメチルプロピル基、 1, 2—ジメチルプロピル基、 2， 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル 基、 へキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペン チル基、 4ーメチルペンチル基、 1 , 1ージメチルプチル基、 1， 2—ジメチルブ チル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 2, 3—ジメチ ルプチル基、 3， 3ージメチルプチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル 基、 1， 1， 2—トリメチルプロピル基、 1, 2, 2—トリメチルプロピル基、 1 —ェチルー 1一メチルプロピル基、 1ーェチノレー 2 _メチルプロピル基、へプチノレ 基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 ゥンデシル基およびドデシル基等が挙げら れる。 これらアルキル基は置換基を有していてもよい。
上記一般式中、 R R2、 R3および R4で表される C3一 6シクロアルキル基とし ては、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基およびシク
3 口へキシル基等が挙げられる。これらシクロアルキル基は置換基を有していてもよ い。
上記一般式中、 R R 2、 R 3および R 4で表されるァリール基としては、 例え ば、 フエニル基、 1一インデュル基、 2 _インデュル基、 3—インデニル基、 4一 インデニル基、 5 _インデュル基、 6—インデニル基、 7—インデニル基、 1ーナ フチル基、 2一ナフチル基、 1ーテトラヒ ドロナフチル基、 2—テトラヒ ドロナフ チル基、 5—テトラヒ ドロナフチル基おょぴ 6—テトラヒ ドロナフチル基等が挙げ られ、 好ましくは、 フエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基、 1—テトラヒ ドロナフチル基おょぴ 2—テトラヒ ドロナフチル基が挙げられる。これらァリール 基は置換基を有していてもよい。
上記一般式中、 R 1で表される分岐してもよい C 2_ 1 2アルケニル基としては、例 えば、 エテュル基、 1—プロぺニル基、 2 _プロぺニル基、 1ーメチルー 1ーェテ ニル基、 1ーブテニル基、 2—プテュル基、 3—ブテニル基、 2—メチル一 1ープ 口ぺニル基、 2—メチル一2—プロぺニル基、 1—ェチルエテュル基、 1—メチル _ 1—プロべ-ル基、 1一メチル一 2—プロぺニル基、 1一ペンテニル基、 2—ぺ ンテニル基、 3—ペンテュル基、 4—ペンテニル基、 1—プロピルェテュル基、 1 ーメチルー 1—ブテニル基、 1ーメチルー 2—プテニル基、 1ーメチルー 3—ブテ 二ノレ基、 2—ェチル一2—プロぺニル基、 2—メチルー 1—ブテュル基、 2—メチ ル一 2—ブテュル基、 2—メチノレ一 3—ブテュル基、 3—メチノレー 1ーブテュル基、 3—メチル _ 2—ブテニル基、 3—メチル— 3—ブテニル基、 1 , 1一ジメチルー 2—プロぺ-ル基、 1—イソプロピルェテュル基、 1 , 2—ジメチルー 1一プロぺ ニル基、 1 ， 2—ジメチルー 2—プロぺ-ル基、 1 一へキセニル基、 2—へキセニ ル基、 3 —へキセニル基、 4一^ ^キセニル基、 5—へキセニル基、 1ーメチルー 1 一ペンテニル基、 1—メチルー 2—ペンテニル基、 1ーメチルー 3 _ペンテュル基、 1ーメチルー 4一ペンテニル基、 1—ブチルェテニル基、 2—メチル— 1—ペンテ 二ノレ基、 2—メチルー 2—ペンテュル基、 2—メチルー 3 _ペンテニル基、 2—メ チル _ 4一ペンテ-ル基、 2—プロピル一 2—プロぺニル基、 3—メチル一 1—ぺ ンテュル基、 3—メチルー 2 ^ンテニル基、 3—メチル _ 3—ペンテ-ル基、 3 ーメチノレー 4一ペンテ二ノレ基、 3—ェチノレ一 3—プテニノレ基、 4ーメチノレ一 1ーぺ ンテュル基、 4一メチル一2—ペンテュル基、 4ーメチルー 3—ペンテニル基、 4 —メチル一 4一ペンテニル基、 1， 1一ジメチルー 2—ブテュル基、 1， 1ージメ チルー 3ープテニル基、 1， 2—ジメチルー 1ーブテニル基、 1 , 2 _ジメチルー 2ーブテニル基、 1， 2—ジメチル _ 3—プテニル基、 1ーメチルー 2ーェチルー 2—プロぺニル基、 1—第二プチルエテュノレ基、 1 , 3—ジメチノレー 1ーブテュル 基、 1， 3—ジメチル— 2—プテニル基、 1 , 3—ジメチル _ 3—ブテニル基、 1 一イソプチルェテュル基、 2 , 2—ジメチル— 3—ブテュル基、 2 , 3—ジメチル 一 1ーブテュル基、 2 , 3—ジメチル一 2—ブテニル基、 2 , 3—ジメチルー 3— ブテニル基、 2ーィソプロピル一 2—プロぺニル基、 3， 3—ジメチルー 1—ブテ ニル基、 1一ェチル _ 1—ブテュル基、 1—ェチルー 2—ブテニル基、 1 _ェチル —3—ブテニル基、 1一プロピル _ 1一プロぺニル基、 1 _プロピル一 2—プロぺ ニル基、 2—ェチルー 1ープテニル基、 2 _ェチル— 2—ブテニル基、 2—ェチル 一 3—ブテュル基、 1 , 1 , 2—トリメチル— 2 _プロぺニル基、 1一第三ブチル ェテュル基、 1一メチル一 1ーェチルー 2 _プロぺニル基、 1ーェチノレ一 2—メチ ルー 1 _プロぺニル基、 1ーェチルー 2—メチノレ一 2—プロぺニル基、 1—ィソプ 口ピル一 1一プロぺニル基おょぴ 1ーィソプロピル— 2—プロぺニル基等が挙げ られる。 これらアルケニル基は置換基を有していてもよい。
上記一般式中、 R 1で表される分岐してもよい C 2— 1 2アルキニル基としては、 例 えばェチニル基、 1—プロピ-ル基、 2 _プロピ-ル基、 1一プチ二ル基、 2—ブ チニル基、 3—プチニル基、 1—メチルー 2—プロピニル基、 1一ペンチニル基、 2—ペンチュル基、 3 _ペンチュル基、 4 _ペンチュル基、 1ーメチルー 2—ブチ ニル基、 1—メチルー 3—ブチニル基、 2 _メチル— 3—プチ二ル基、 3—メチル 一 1—プチ-ル基、 1， 1一ジメチルー 2 _プロピニル基、 2—ェチルー 2—プロ ピニノレ基、 1一へキシュノレ基、 2—へキシニノレ基、 3—へキシュノレ基、 4—へキシ ニル基、 5—へキシニル基、 1一メチル _ 2—ペンチ-ル基、 1一メチル一 3—ぺ ンチニル基、 1ーメチル一 4一ペンチュル基、 2—メチル一 3—ペンチニル基、 2 —メチノレー 4一ペンチ-ノレ基、 3—メチノレー 1一ペンチ二ノレ基、 3—メチノレー 4— ペンチニル基、 4ーメチルー 1 _ペンチュル基、 4—メチノレー 2—ペンチュル基、 1 , 1一ジメチルー 2ーブチェル基、 1， 1ージメチルー 3一プチ二ル基、 1 , 2 一ジメチルー 3—ブチェル基、 2, 2—ジメチルー 3一ブチニノレ基、 3, 3—ジメ チノレー 1ーブチニル基、 1ーェチルー 2ーブチニル基、 1—ェチルー 3—プチニル 基、 1一プロピル— 2—プロピニル基、 2—ェチルー 3—ブチ =^レ基、 1一メチル 一 1ーェチルー 2—プロピニル基おょぴ 1—ィソプロピル一 2—プロピニル基等 が挙げられる。 これらアルキニル基は置換基を有していてもよい。
上記一般式中、 R2および R3で表される分岐してもよい アルキルォキシ 基としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 プトキ シ基、 イソブトキシ基、 第二ブトキシ基、 第三プトキシ基、 ペンチルォキシ基、 1 ーメチルプトキシ基、 2 _メチルブトキシ基、 3—メチルブトキシ基、 1， 1—ジ メチルプロポキシ基、 1, 2—ジメチルプロポキシ基、 2, 2—ジメチノレプロポキ シ基、 1—ェチルプロポキシ基、 へキシルォキシ基、 1—メチルペンチルォキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 3ーメチルペンチルォキシ基、 4—メチノレペンチル ォキシ基、 1 , 1ージメチルブトキシ基、 1， 2 _ジメチルブトキシ基、 1, 3- ジメチルブトキシ基、 2， 2—ジメチルブトキシ基、 2， 3—ジメチルブトキシ基、 3, 3—ジメチルプトキシ基、 1—ェチルブトキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 1 , 1, 2—トリメチルプロポキシ基、 1, 2, 2_トリメチルプロポキシ基、 1—ェ チルー 1—メチルプロポキシ基おょぴ 1—ェチル一 2—メチルプロポキシ基等が 挙げられる。 これらアルキルォキシ基は置換基を有していてもよい。
上記一般式中、 R2および R3で表されるハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子および臭素原子等が挙げられる。
R\ R2、 R3および R4で表される基に置換する置換基としては、 アルデヒド 基等の反応を阻害する基以外であればどのような置換基でもよレ、が、 例えば、 じ 一 12アルキル基、 C 2^ 2アルケニル基、 C2_12アルキニル基、 C3一 6シクロアル キル基、 6アルキルォキシ基、 ハロゲン原子、 フエ-ル基、 ナフチノレ基等のァ リール基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 キノリル基等の複素環基、 ベンジル基、 フ ェニルェチル基等のァラルキル基、ェトキシカルボニル基等のエステル基、ェトキ シカルボニルォキシ基等のカーボネート基、 ニトロ基、 シァノ基、 アミ ド基、 ウレ ィド基、 スルホニル基およぴスルホニルアミ ド基等が挙げられる。
上記一般式中、 R5で表される分岐してもよい — 6アルキル基としては、 例え ば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 第二ブチル基、 第三プチル基、 ペンチル基、 1 _メチルプチル基、 2—メチルブチ ル基、 3—メチルプチル基、 1 , 1ージメチルプロピル基、 1， 2—ジメチルプロ ピル基、 2， 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 へキシル基、 1一 メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 4ーメチルぺ ンチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルプチル基、 1， 3—ジメ チルブチノレ基、 2 , 2—ジメチノレブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3， 3— ジメチルブチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 1， 2—トリ メチルプロピル基、 1 , 2， 2—トリメチルプロピル基、 1一ェチル一 1一メチル プロピル基および 1ーェチル一 2—メチルプロピル基等が挙げられる。
R 1の好ましい例として、 フエュル基、 ハロゲン置換フエニル基およびアルキル 置換フエニル基等が挙げられる。 より好ましい例として、 4一フルオロフヱニル基 および 4ーメチルフエニル基が挙げられる。
R 2および R 3の好ましい例として、 水素原子、 ハロゲン原子および分岐しても よい アルキル基が挙げられる。 より好ましい例と,して、 水素原子が挙げられ る。
R 4の好ましい例として、分岐してもよい 6アルキル基および C 3— 6シクロア ルキル基が挙げられる。 より好ましい例として、ィソプロピル基おょぴシクロプロ ピル基が挙げられる。
R 5の好ましい例として、 分岐してもよい — 4アルキル基が挙げられる。 より 好ましい例として、 メチル基およびェチノレ基が挙げられる。
アルコール溶媒としては、 エタノール、 1—プロパノール、 2—プロパノールお よび 2—ブタノールが挙げられ、 2—プロパノールが好ましい。
これらのアルコール溶媒は他の溶媒と混合して使用してもよく、例えば、酢酸ェ チル等のエステル類、ヘプタン、 トルエン等の炭化水素類、 ジクロロベンゼン等の ハロゲン化炭化水素類、テトラヒ ドロフラン等のエーテル類等を含んでいてもよレ、。 これら他の溶媒類は反応を阻害しない範囲で含まれることができ、例えば、 2—プ ロパノールに対してジクロロベンゼンを 5 %程度含んでいてもよい。
アルコール溶媒の使用量は特に限定されなレ、が、通常 2—ァミノフエ二ルケトン 類 1 00質量部に対して 200〜1 000質量部、好ましくは 400〜800質量 部である。
反応温度は原料、酸触媒、溶媒等により一概に決定できないが、通常 6 5〜1 0 5°Cの範囲で、好ましくは 75〜90°Cである。 6 5 °Cより低いと、反応速度が遅 くなり、 1 0 5 °C以上であればケトエステル類が不安定になり、過剰に使用する必 要があったり、 収率が低下したりする。
アルコール溶媒の留去量は 2—アミノフヱ二ルケトン類 1 00質量部に対して 45 0〜 5 5 0質量部、好ましくは 480〜 520質量部である。 アルコーノレ溶媒 の留去は大気圧下または減圧下のいずれで実施しても良く、減圧下で行なう場合は、 例えば 70〜 8 0 k P aの減圧下で行なう。
酸触媒としては、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 トリフルォロ酢 酸、 トリフルォロメタンスルホン酸等が挙げられ、 メタンスルホン酸が好ましい。 酸触媒は前以つて 2—了 ノフエ二ルケトン類と造塩して使用することもできる。 この場合には別途、 酸触媒を加える必要はない。
酸触媒の使用量としては、 2—ァミノフエ二ルケトン類 1モルに対して、 0. 5 〜2. 0倍モル量、 好ましくは 0. 8〜1. 5倍モル量である。
反応時間は一概に決定できないが、 通常 1〜24時間である。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明する力 s、これらは単なる例示で あって何ら本発明を限定するものではない。 参考例 1
水 8 3 0 gにアントラニル酸 9 9. 26 gを加えて 75 °Cに加熱し、攪拌下、 p -トルエンスルホユルクロリ ド 1 6 5. 3 gを 30分間かけて加えた。 28 %水酸 化ナトリゥム水溶液 49 5 gを滴下し、 8 0°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を、 70-8 0 で 3 5 %塩酸 36 0 gと水 2 70 gとの昆液に滴下して 1時間攪拌 した。 30 °Cまで冷却した後、濾過し、結晶を水で洗浄し、 湿結晶を 1一プロパノ ール 7 5 0 gで加熱溶解した。室温に冷却した後、濾過し、 1一プロパノールで結 晶を洗浄し、 減圧乾燥して、 N—トシルアントラニル酸 175 gを得た。
収率 83 %
NMR (DMSO, d 6, δ， p pm) ： 2. 339 (S, 3H, メチノレ） 、 3.
32 (b r , 1 Η, COOH) 、 7. 1〜7. 13 (m, 1 Η, 芳香核） 、 7. 3
44 (t, 2Η, 芳香核） 、 7. 526 ( t , 2Η， 芳香核） 、 7. 696 (d， 2 H， 芳香核） 、 7. 898 (d, 1 H, 芳香核） 、 11. 1 (b r S， 1H， N H) 参考例 2
oージク口口ベンゼン 275 gに N—トシルアントラニル酸 50 gとジメチル ホルムアミ ド 130m gを加え、 80°Cにカロ熱した。 その後、塩化チォニル 24.
5 gを滴下し、 同温度で保温した。 反応混合物を、約 2 k P aの減圧下、 内温 70 〜75°Cで濃縮した。 o—ジクロ口ベンゼンの約 10%を留去させた後、 o—ジク ロロベンゼン 11. 6 gとフルォロベンゼン 65. 97 gを加えた。別途 o—ジク ロロベンゼン 137 gと無水塩化アルミニウム 73. 23 gの溶液を調製し、 この 溶液に 20〜 25 °Cで先の反応混合物を滴下した。混合物を加熱し、 90でで 3時 間保温した。 水 300 gに反応液を滴下し、約 70°Cで分液し、有機層を 5%食塩 水、 次いで水で洗浄した。減圧下、 o—ジクロ口ベンゼンを留去し、 酢酸ェチル 2 50 gを力 Qえて溶解し、メタンスルホン酸 16. 5 gを滴下すると結晶が析出した。 濾過おょぴ乾燥することにより、 2—アミノー 4' 一フルォロベンゾフエノンメタ ンスルホン酸塩 46. 1 gを得た。
収率 86 %
NMR (DMSO, d6, δ, p pm) : 2. 522 (S, 3H, メチノレ） 、 6. 703 (m, 1 H， 芳香核） 、 7. 00 ( d , 1 Η， 芳香核） 、 7. 3〜 8. 3 (m, 11 H, 芳香核 +NH2+SO3H) 参考例 3
o—ジクロ口ベンゼン 150 gに 2—アミノー 4'—フノレオ口べンゾフエノンメ ン酸塩 30 gを加え、 80°Cに加熱した。 その後、反応液を 25%水酸 化ナトリゥム水溶液でアルカリ性とし、 同温度で分液し、 5%食塩水で洗浄し、 有 機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 8 0 °Cで濾過した。濾液を徐々に冷却し、 0〜5°Cで 4時間携拌し、 濾過し、 少量のトルエンで洗浄した。 乾燥後、 2—アミ ノ一4， 一フルォロベンゾフエノン 1 9 gを得た。
収率 9 2 %
融点 1 2 7〜 1 3 0 °C
NMR (DMS O, d 6, δ , ρ pm) ： 6. 0 2 (S, 2H, NH2) 、 3. 3 2 (b r , 1 H, COOH) 、 6. 6 1 6 (m, 1 H， 芳香核） 、 6. 74 (q, 1 H, 芳香核） 、 7. 1 3 6 (m， 2H， 芳香核） 、 7. 2 9 6 (m, 1 H, 芳香 核） 、 7. 4 1 (d， 1 H， 芳香核） 、 7. 6 7 5 (m， 2H, 芳香核） 実施例 1
2一プロパノール 1 4 6 gに 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロピオン酸メ チル 1 2 gと 2—ァミノ一4 '一フルォロベンゾフエノンメタンスルホン酸塩 2 5 gを加え、 7 9〜8 3°Cで 2—プロパノールを留去した。 2 _プロパノールを 6時 間で 1 1 9 g留去させた後、 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロピオン酸メチル 1. 1 4 gを力 Qえ、 7 9〜 8 1 °Cで 4時間加熱した。 高速液体ク口マトグラフィー
(HP L C) で分析すると原料 2 _アミノー 4 ' 一フルォロベンゾフヱノンの残量 は 0. 9 % 'であった。 反応液にトルエン 1 4 6 gを加え、 4。/。水酸化ナトリゥム水 溶液 8 0 g、次いで 2 %水酸化ナトリゥム水溶液 3 5 gで洗浄した。 5 %食塩水 2 5 gで洗浄後、無水硫酸マグネシゥム 5 gで乾燥した。 トルェンを減圧下で除去し、 シクロへキサン 1 8 0 gより結晶化することにより 2—シクロプロピル一 4 _
(4 ' —フノレオロフェニル） キノリン一 3—カルポン酸メチルエステル 2 2. 9 g を得た。
収率 8 9. 0 %
HP LC純度 9 9. 7%
NMR (CDC 1 3, δ , p p m) : 1. 04〜1 · 0 8 (m， 2 Η, シクロプロ パン環） 、 1. 34〜1. 3 8 (m， 2H, シクロプロパン環） 、 2. 1 6〜2. 2 (m， 1 H, シクロプロパン環） 、 3. 6 3 (S, 3 H, メチノレ） 、 7. 1 7〜 7. 21 (m, 2H, 芳香核） 、 7. 33〜7. 39 (m, 3H, 芳香核） 、 7. 477〜7. 50 (m, 1 H, 芳香核） 、 7. 645〜 7. 685 (t , 1 H, 芳 香核） 、 7. 973〜 7. 993 (d， 1H, 芳香核） 実施例 2
2—プロパノール 1 100 gに 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロピオン酸 メチル 92 gと 2—アミノー 4' —フルォ口べンゾフエノン 1 30. 3 gおよぴメ タンスノレホン酸 58. 2 gを加え、 80〜87。Cで 2—プロパノールを留去した。
2—プロパノールを 5時間で 984 g留去させた後、 3—シクロプロピル一 3—ォ キソプロピオン酸メチル 6. 85 §をカ卩ぇ、 80°Cで 3時間加熱した。 HPLCで 分析すると原料 2—アミノー 4， ―フルォ口べンゾフエノンは消失していた。反応 液にトルエン 1 100 gを加え、 4 %水酸化ナトリゥム水溶液 602 g、 次いで 2 %水酸化ナトリウム水溶液 262 gで洗浄した。 5 %食塩水 206 gで洗浄後、 無水硫酸マグネシゥム 21 gで乾燥した。 H P L Cで分析するとトルェン溶液中に は 2—シクロプロピノレー 4— (4， 一フルオロフェニル） キノリン一 3—カノレポン 酸メチルエステル 186. 5 gが生成していた （換算収率 96%) 。 実施例 3
2—プロパノール 8455 k gに 3—シクロプロピル一 3 _ォキソプロピオン 酸メチル 694. 1 k gと 2—アミノー 4' 一フルォロベンゾフエノンメタンスル ホン酸塩 1447. 8 k gを加え、 79〜87°Cで 2—プロパノールを留去した。
2—プロパノールを 7553 k g留去させた後、 3—シクロプロピル一 3—ォキソ プロピオン酸メチル 66. 1 k gを加え、 79〜81°Cで 4時間加熱した。 HP L Cで分析すると原料 2—アミノー 4， 一フルォ口べンゾフエノンの残量は 0. 5% であった。反応時間は 1 7時間であった。反応液にトルエン 8455 k gを加え、
4 %水酸化ナトリゥム水溶液 4620 k g、次いで 2 %水酸化ナトリゥム水溶液 2 010 k g,最後に 5 %食塩水 1585 k gで洗浄した。無水硫酸マグネシウム 1
58 k gで乾燥し、 2—シクロプロピル一 4 _ (4， 一フルオロフェニル） キノリ ンー 3—力ルボン酸メチルエステル 1350 k gを含むトルエン溶液を 1022 0 k g得た （換算収率 90. 4%)。 溶液の一部を濃縮し、 濃縮残渣と同質量のト ルェンおよび 5倍量のへプタンより再結晶して H P L C純度 99. 7%の 2—シク 口プロピノレー 4一 (4 ' —フルオロフェニル） キノリン _ 3—力ルボン酸メチルェ ステルを得た。 この物質は実施例 1と同様の物性を示した。 比較例 1
トルエン 584 gに 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロピオン酸メチル 47. 9 gと 2—アミノー 4'—フルォ口べンゾフエノンメタンスルホン酸塩 100 gを 加え、 40 k P aの減圧下、 内温 79〜 81 °Cで脱水還流した。 反応中、 H P L C で分析しつつ、 2—アミノー 4' 一フルォロベンゾフエノンの残量が 2%以下とな るまで 3—シクロプロピル一 3—ォキソプロピオン酸メチルを分割して加えた。 3 —シクロプロピル一 3 _ォキソプロピオン酸メチルの追加量は 13. 8 gであった。 反応時間 40時間で 2—アミノー 4' —フルォ口べンゾフエノンの残量が 1. 7% となった。反応液を 4 %水酸化ナトリゥム水溶液 320 g、次いで 2 %水酸化ナト リゥム水溶液 140 gで洗浄,した。 5 %食塩水 100 gで洗浄後、無水硫酸マグネ シゥム 10 gで乾燥した。 トルエンを減圧下で除去し、 シクロへキサン 740 gよ り結晶化することにより 2—シクロプロピル一 4一 （4， 一フルオロフェ -ル） キ ノリン一 3—力ルボン酸メチルエステル 88. 4 gを得た。
収率 85. 6%
HP LC純度 98. 9% 産業上の利用可能性
以上のように、本発明の方法に従うと、 医薬品等の有用な中間体であるキノリン 一 3—力ルボン酸化合物を、 工業的な規模で短時間に高収率、高純度で製造できる という効果が得られる。

Claims

請求の範囲
1. 式 （1)
Figure imgf000015_0001
[式中、 R1は、 ァリール基、 分岐してもよい C アルキル基、 分岐してもよい C2_12アルケニル基、 分岐してもよい C2 12アルキニル基または C3 6シクロア ルキル基 （該ァリール基、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基およびシクロ アルキル基は、 置換基を有してもよい。 ） を表し、 そして
R2および R3は、 水素原子、ハロゲン原子、 分岐してもよい アルキル基、 C 3 6シクロアルキル基、分岐してもよい C i 2アルキルォキシ基またはァリール 基 （該アルキル基、 シクロアルキル基、 アルキルォキシ基およびァリール基は置換 基を有してもよい。 )を表す。 ]で表される 2—アミノフヱ二ルケトン類と、式（2)
R4COCH2C02 5 ( 2 )
[式中、 R4は、 分岐してもよい Ci アルキル基、 C3 6シクロアルキル基また はァリール基（該アルキル基、 シク口アルキル基おょぴァリ一ル基は置換基を有し てもよレ、。 ) を表し、 そして
R5は、 分岐してもよい アルキル基を表す。 ] で表されるケトエステル類 とを、 酸触媒の存在下、 アルコール溶媒中、 アルコールを留去しつつ反応させるこ とを特徴とする、 式 (3)
Figure imgf000015_0002
[式中、 R R2、 R3、 R 4および R 5は、 上記と同じ意味を表す。 ] で表される キノリン一 3—カルボン酸化合物の製造方法。
2 . アルコール溶媒が、 エタノール、 1一プロパノール、 2—プロパノールまた は 2—ブタノールからなる群より選ばれる 1種類以上の溶媒であることを特徴と する、 請求項 1記載のキノリン— 3—力ルボン酸化合物の製造方法。
3 . 酸触媒と 2—アミノフヱ二ルケトン類より形成された塩を使用することを特 徴とする、請求項 1または 2のいずれかに記載のキノリンー 3—力ルボン酸化合物 の製造方法。
4 . 酸触媒がメタンスルホン酸であることを特徴とする、請求項 1ないし 3のう ちのいずれか記載のキノリン一 3—力ルボン酸化合物の製造方法。
5 . R 1が 4 _フルオロフェニル基、 R 2および R 3が水素原子、 R 4がイソプロ ピル基またはシクロプロピル基、 そして R 5が アルキル基を表すことを特徴 とする、請求項 1ないし 4のうちのいずれか記載のキノリンー 3—力ルボン酸化合 物の製造方法。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1849465A4 (en) * 2005-02-18 2008-12-24 Takeda Pharmaceutical AGENT FOR CONTROLLING THE FUNCTION OF THE GPR34 RECEPTOR
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
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CN103467373B (zh) * 2013-09-05 2015-07-08 南京欧信医药技术有限公司 一种喹啉类化合物的合成方法
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0421456A2 (en) * 1989-10-06 1991-04-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline derivatives, their production and use
JPH06340658A (ja) * 1993-04-08 1994-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ベンゾイミダゾール誘導体
EP0634169A1 (en) * 1993-06-29 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing quinoline or quinazoline derivatives
WO1995024394A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline or quinazoline derivatives as anti-inflammatory agents, in particular for treating arthritis
US5753675A (en) * 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0769890A (ja) * 1993-06-29 1995-03-14 Takeda Chem Ind Ltd キノリンまたはキナゾリン誘導体を含んでなる医薬組成物

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5753675A (en) * 1989-03-03 1998-05-19 Novartis Pharmaceuticals Corporation Quinoline analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
EP0421456A2 (en) * 1989-10-06 1991-04-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline derivatives, their production and use
JPH06340658A (ja) * 1993-04-08 1994-12-13 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ベンゾイミダゾール誘導体
EP0634169A1 (en) * 1993-06-29 1995-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition containing quinoline or quinazoline derivatives
WO1995024394A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline or quinazoline derivatives as anti-inflammatory agents, in particular for treating arthritis

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