TWI233928B - Process for producing quinoline-3-carboxylic acid compound - Google Patents
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1233928 A7 _ B7 五、發明説明(1 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關降低膽固醇藥(HMG - C ο A還原酵 素阻斷藥),如:特開平1 一 2 7 9 8 6 6號公報,歐洲 專利公開第3 0 4 0 6 3號公報,美國專利第 5 0 1 1 9 3 0號明細書所載之醫藥品有用之中間體的喹 啉- 3 -羧酸化合物之製造方法。 先行技術中,針對喧啉- 3 -羧酸化合物被揭示各種 製造方法。如:①醋酸溶媒中,硫酸觸媒存在下,縮合2 -胺苯酮類與酮酯體之製造方法,②於烴系溶媒中,酸觸 媒存在下使2 -胺苯酮類與酮酯體進行脫水縮合後製造喹 啉- 3 -羧酸酯衍生物之方法例者。①之方法其酮酯體對 酸不安定而收率不良,有使用大量醋酸等問題點出現。又 ’②之方法係於甲苯等烴系溶媒中脫水縮合後,形成喹啉 骨架者,與①相同其酮酯體爲不安定者,因此,反應務必 加快,務必於減壓下,脫水迴流,使用過剩之酮酯體。且 ,2 -胺苯酮類及所生成之喹啉類具有鹽基性,因此,與 做爲觸媒使用之酸進行造鹽後,於反應溶液中析出結晶, 油,造成反應延緩,停止等問題。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此,本發明目的係爲提供一種工業規模上,短時間 內可以高收率,高純度製造醫藥品等有用中間體之喹啉-3 -羧酸化合物之方法者。 本發明者針對工業規模上於短時間內以高收率,高純 度製造醫藥品等有用中間體之d奎啉- 3 -羧酸化合物之方 法進行精密硏討後,意外發現醇溶媒中,使2 -胺苯酮類 及酸觸媒’或取代此等之與2 -胺苯酮類之酸觸媒之鹽進 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) _ 4 _ 1233928 A7 _______ B7 五、發明説明(2 ) 行餾去醇同時與酮酯類相互反應後,於短時間內,以高收 率,高純度製造喹啉- 3 -竣酸化合物之方法,進而完成 本發明。 亦即,本發明係有關將式(1 )所示之2 -胺苯酮類 ,〔式中,R1代表芳基,分枝亦可之Ci-u烷基,分枝 亦可之C 2 — i 2脂烯基,分枝亦可之C 2 - i 2炔基或C 3 - 6 環烷基(該芳基,烷基,脂烯基,炔基及環烷基亦可具有 取代基。) R2及R3代表氫原子,鹵原子,分枝亦可之Ci-12 烷基,C3-6環烷基,分枝亦可之Ci-12烷氧基或芳基( 該烷基,環烷基,烷氧基及芳基亦可具有取代基。)〕
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (1) 與式(2 )所示之酮酯類〔式中,R 4代表分枝亦可之 Cl-i2烷基,C3 — 6環烷基或芳基(該烷基,環烷基及芳 基亦可具有取代基。) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 5代表分枝亦可之C i - 6烷基。〕 R4C0CH2C02R5 (2) 於酸觸媒之存在下,醇溶媒中,餾去醇同時進行反應者爲 其特徵之式(3 )
(3) -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1233928 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(3 ) 所示之喹啉一 3 -羧酸化合物〔式中,R1,R2,R3, R4及R5與上述相同意義者。〕之製造方法。 本發明理想形態如下。 (1 ) 醇溶媒爲1種以上選自乙醇,1 一丙醇,2 -丙醇或2 - 丁醇所成群之溶媒者。 (2 ) 使用由酸觸媒與2 -胺苯酮類所形成之鹽。 (3) 酸觸媒爲甲磺酸者。 (4) R1代表4 一氟苯基,R2及R3爲氫原子, R4爲異丙基或環丙基,尺5爲<31 — 4烷基。 該一般式中,做爲R1,R2 ’ R3及R4所示之分枝亦 可之Cl — 12院基者如:甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基 ,異丁基,第2丁基,第3丁基,戊基,1一甲基丁基, 2 —甲基丁基,3 —甲基丁基,1 ,1 一二甲基丙基,1 ,2 —二甲基丙基,2,2 —二甲基丙基,1 一乙基丙基 ,己基,1 一甲基戊基,2 —甲基戊基,3 —甲基戊基, 4 一曱基戊基,1 ,1—二曱基丁基,1 ,2 —二甲基丁 基,1 ’ 3 -二甲基丁基,2 ,2 —二甲基丁基,2,3 一二甲基丁基,3 ,3 -二曱基丁基,1 一乙基丁基,2 一乙基丁基’ 1 ,1 ,2 -三甲基丙基,1 ,2 ,2 —三 甲基丙基,1 一乙基一 1—甲基丙基,1一乙基一 2 —甲 基丙基,庚基,辛基,壬基,癸基,十-基,及十二基等 例。此等烷基亦可具有取代基。 該一般式中,R1,R2,R3及R4所示之C3 — 6環烷 基之例者如:環丙基,環丁基,環戊基,及環己基等例。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1233928 A7 B7 五、發明説明(4 ) 此等環烷基亦可具有取代基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 該一般式中,R1,R2,R3及R4所示之芳基例者如 :苯基,1 一節基,2 -節基,3 - Si?基,4 一節基,5 一 SP基,6 -節基’ 7 -節基’1—萘基,2 -萘基,1 —四氫萘基,2 —四氫萘基,5 —四氫萘基,及6 -四氫 萘基等例。較佳者爲苯基,1 一萘基,2 -萘基,1 一四 氫萘基及2 -四氫萘基之例者。此等芳基亦可具有取代基 者。 該一般式中,做爲R1所示之分枝亦可之C2-12脂烯 基例者如:乙烯基,1 一丙烯基,2 —丙烯基,1 一甲基 一 1—乙烯基,1 一丁烯基,2 -丁烯基,3 -丁烯基, 2 -甲基一 1—丙烯基,2 —甲基—2 —丙烯基,1 一乙 基乙烯基,1 一甲基—1—丙烯基,1 一甲基一 2 -丙烯 基,1 一戊烯基,2 -戊儲基,3 —戊燃基’ 4 一戊烯基 ,1 一丙基乙烯基,1—甲基—1 一丁烯基,1 一甲基一 2 -丁烯基,1 一甲基一 3 — 丁烯基,2 -乙基一 2 —丙 烯基,2 —甲基一 1 一丁烯基,2 —甲基一 2 —丁烯基, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 —甲基—3 —丁烯基,3 —甲基一1— 丁烯基,3—甲 基—2 -丁烯基,3 —甲基—3 —丁烯基,1 ,1 一二甲 基一 2 -丙烯基,1 一異丙基乙烯基,1 ,2 -二甲基一 1 一丙烯基,1 ,2 -二甲基—2 —丙烯基’ 1—己烯基 ,2 -己嫌基,3 -己烯基,4 —己儲基,5—己儲基, 1 一甲基—1—戊烯基,1—甲基—2 —戊嫌基,1—甲 基—3 -戊烯基,1 一甲基—4 一戊烯基,1— 丁基乙烯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 7 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233928 A7 B7 五、發明説明(5 ) 基,2 -甲基一 1 一戊傭基,2 -甲基一 2 -戊矯基,2 一甲基一 3 -戊烯基,2 -甲基一 4 一戊烯基,2 -丙基 一 2 -丙傭基,3 -甲基—1 一戊矯基,3 —甲基一 2 -戊傭基,3 基一 3 -戊傭基’ 3 -甲基一 4 一戊傭基 ,3 -乙基—3 -丁烯基,4 —甲基—1—戊烯基,4 一 甲基一 2 -戊烯基,4 一甲基一 3 —戊烯基,4 一曱基一 4 一戊烯基,1 ,1 一二甲基一 2 -丁烯基,1 ,1—二 甲基—3 -丁烯基,1 ,2 -二甲基一 1 一丁烯基,1 , 2 -二甲基—2 -丁烯基,1 ,2 —二甲基一 3 — 丁烯基 ,1 一曱基一 2 -乙基一 2 -丙矯基’ 1 一第—^丁基乙傭 基,1 ,3 -二甲基一 1— 丁烯基,1 ,3 —二甲基一 2 一丁傭基,1 ,3 -一甲基一 3 -丁矯基,1 一異丁基乙 烯基,2 ,2 —二甲基一 3 -丁烯基,2 ,3 -二甲基一 1 一丁烯基,2 ,3 —二甲基一 2 -丁烯基,2,3 -二 甲基—3 -丁烯基,2 -異丙基一 2 -丙烯基,3,3 -一甲基一 1 一丁傭基,1—乙基一 1 一丁傭基,1 一乙基 一2-丁儲基,1一乙基一3-丁矯基,1一丙基一1一 丙烯基,1 一丙基一 2 -丙烯基,2 -乙基一 1 一 丁烯基 ’ 2 -乙基一 2 - 丁燒基’ 2 -乙基一 3 — 丁傭基’ 1 ’ 1 ,2 -三曱基一 2 -丙烯基,1 一第三丁基乙烯基,1 一甲基一 1—乙基一 2 -丙傭基,1 -乙基-2 -甲基-1 一丙烯基,1 一乙基—2 -甲基一 2 -丙烯基,1 一異 丙基- 1 -丙烯基及1 一異丙基- 2 -丙烯基等例。此等 脂烯基亦可具有取代基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -8- 1233928 A7 B7 五、發明説明(6) 該一般式中,R 1所示之分枝亦可之C 2 - i 2炔基之例 者如:乙炔基,1 一丙炔基,2 -丙炔基,1 一丁炔基, 2 -丁炔基,3 -丁炔基,1 一甲基一 2 -丙炔基,1 一 戊炔基,2 -戊炔基,3 -戊炔基,4 一戊炔基,1 一甲 基一 2 -丁炔基,1 一甲基一 3 —丁炔基,2 -甲基一 3 一丁炔基,3 -甲基一 1 一丁炔基,1 ,1—二甲基—2 一丙炔基,2 -乙基一 2 -丙炔基,1 一己炔基,2 -己 炔基,3 —己炔基,4 一己炔基,5 -己炔基,1 一甲基 一 2 —戊炔基,1—甲基一 3 —戊炔基,1 一甲基一 4 一 戊炔基,2 -甲基一 3 -戊炔基,2 -甲基一 4 一戊炔基 ,3 —甲基—1 一戊烯基,3 -甲基一 4 一戊炔基,4 一 甲基一 1—戊炔基,4 一甲基一 2 —戊炔基,1 ,1—二 甲基一 2 — 丁炔基,1 ,1 一二甲基一 3 -丁炔基,1 , 2 -二甲基一 3 -丁快基,2 ,2 -一甲基一 3 — 丁诀基 ,3 ,3 —二甲基一 1 一丁炔基,1 一乙基一 2 — 丁炔基 ,1 一乙基一 3 -丁炔基,1 一丙基一 2 —丙炔基,2 -乙基—3 -丁快基,1 一甲基一 1—乙基一 2 -丙快基及 1 -異丙基- 2 -丙炔基等例。此等炔基亦可具有取代基 〇 該一般式中,R2及R3所示之分枝亦可之(^-^烷 氧基例者如:甲氧基,乙氧基,丙氧基,異丙氧基,丁氧 基,異丁氧基,第二丁氧基,第三丁氧基,戊氧基,1 -甲基丁氧基,2 -甲基丁氧基,3 —甲基丁氧基,1 ,1 一二甲基丙氧基,1 ,2 -二甲基丙氧基,2 ,2 —二甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) _ 9 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233928 A7 _________B7____ 五、發明説明(7) 基丙氧基,1 一乙基丙氧基,己氧基,1 一甲基戊氧基, 2 -甲基戊氧基,3 -甲基戊氧基,4 一甲基戊氧基,1 ’ 1 一二甲基丁氧基,1 ,2 —二甲基丁氧基,1 ,3 — 二甲基丁氧基,2 ,2 —二甲基丁氧基,2 ,3 —二甲基 丁氧基,3 ,3 —二甲基丁氧基,1 一乙基丁氧基,2 — 乙基丁氧基,1 ,1 ,2 —三曱基丙氧基,1 ,2,2 — 三甲基丙氧基,1—乙基一 1 一甲基丙氧基及1—乙基一 2 -甲基丙氧基等例。此等院氧基亦可具有取代基。 該一般式中,R2及R3所示之鹵原子例者如:氟原子 ,氯原子及溴原子等例。 做爲R1,R2,R3及R4所示基取代之取代基之例者 只要阻礙醛基等反應基之外者任何取代基均可,如:
Cl-12院基,C2-12脂烯基,C2-12炔基,C3-6環院 基,Ci-6烷氧基,鹵原子,苯基,萘基等芳基,吡啶基 ,嘧啶基,喹啉基等複環基,苄基,苯乙基等芳烷基,乙 氧基羰基等酯基,乙氧基羰氧基等碳酸酯基,硝基,氰基 ,醯胺基,脲基,磺醯基及磺醯醯胺基等例。 該一般式中,R5所代表之分枝亦可之Ci-6烷基例者 如:甲基,乙基,丙基,異丙基,丁基,異丁基,第二丁 基,第三丁基,戊基,1 一甲基丁基,2 —甲基丁基,3 一曱基丁基,1 ’ 1 一二甲基丙基,1 ,2 -二甲基丙基 ,2 ,2 — 一甲基丙基,1 一乙基丙基,己基,1 一甲基 戊基.,2 -甲基戊基,3 -甲基戊基,4 一甲基戊基,1 ,1—二甲基丁基’ 1 ,2 — 一甲基丁基,1 ,3 —二甲 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇X297公羡) -10- "~" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣·
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233928 A7 B7 五、發明説明(id (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 以7 5 0 g之1 一丙醇將濕結晶進行加熱溶解之。冷卻至 室溫後,過濾’以1 -丙醇洗淨結晶’進行減壓乾燥後’ 取得1 7 5 g之N -對甲苯磺醯胺茴酸。 收率8 3 %。 NMR(DMS〇,d6,5,ppm) : 2 . 3 3 9 ( S ,3H,曱基),3.32(br,lH,C〇〇H) ’ 7.1〜7_13(m,lH,芳香核),7.344( t ,2H,芳香核),7 . 526 (t ,2H,芳香核) ,7.696 (己,211,芳香核),7.898 (d, 1H,芳香核),11·1(brS,1H,NH)。 〔參考例2〕 於2 7 5 g鄰—二氯苯中加入5 0 g N —對甲苯磺 醯胺茴酸與1 3 〇mg二甲基甲醯胺,加熱呈8 0C。再 滴入2 4 _ 5 g氯化亞硫醯,同溫度下進行保溫。將反應 混合物於約2 k P a之減壓下,內溫7 0〜7 5 °C中進行 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 濃縮。餾去鄰一二氯苯之約1 0 %後,加入1 1 . 6 g之 鄰一二氯苯與65·97g之氟苯。另外調製137g之 鄰一二氯苯與73 _ 23g之無水氯化鋁溶液’於20〜 2 5 °C下將之前之反應混合物滴入此溶液中。混合物進行 加熱後,於9 0 °C保溫3小時。於3 0 〇 g水中滴入反應 液,於約7 0 °C下進行分液,以5 %食鹽水’再以水進行 洗淨有機層。減壓下,餾去鄰一二氯苯後,加入2 5 0 g 醋酸乙酯後進行溶解,滴入1 6 · 5 g甲磺酸後析出結晶 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1233928 A7 B7 五、發明説明(11) 。藉由過濾及乾燥後,取得4 6 _ 1 g之2 -胺基一 4 一 一氟二苯甲酮甲磺酸鹽。 收率8 6 %。
NMR(DMS〇,d6,3,ppm) : 2 . 5 2 2 ( S ,3H,甲基),6_7〇3(111,111’芳香核)’ 7.〇〇((1,1^1,芳香核),7.3 — 8.3(111, 1 1H,芳香核 +NH2+S〇3H) 〔參考例3〕 於1 5 0 g之鄰一二氯苯中加入3 〇 g之2 -胺基— 4 / 一氟二苯甲酮甲磺酸鹽後,加熱呈8 〇°C。再使反應 液以2 5 %氫氧化鈉水溶液做成鹼性’同溫度下進行分液 ,以5 %食鹽水進行洗淨後’以無水硫酸鎂乾燥有機層’ 於8 0 °C下進行過瀘。使濾液緩緩冷卻後’於0〜5 °C下 進行攪拌4小時,過濾後,以少量甲苯進行洗淨。乾燥後 ,取得1 9 g之2 -胺基一 4 氟二苯甲酮。 收率9 2 %
融點127〜130 °C NMR(DMS〇,d6,5,ppm) :6.02 (S’ 2 Η » Ν Η 2 ) ,3.32(br,lH,C〇〇H) ’ 6.616(m,lH,芳香核),6.74(οι’1Η ,芳香核),7 _ 136 (m,2H,芳香核)’
7 . 296 (m,1H,芳香核),7 . 41 (d,1H ,芳香核),7 . 675 (m,2H’芳香核) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x297公釐) -14: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233928 A7 B7 五、發明説明( 核),7 · 973 〜7 · 993 (d,1Η,芳香核) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〔實施例2〕 於1OOg之2-丙醇中加入92g之3-環丙基一 3 -氧丙酸甲酯與130 · 3g之2 —胺基—4 > 一氟二 苯甲酮以及58 · 2g之甲磺酸後,於80〜87 °C下倉留 去2 -丙醇。5小時餾去9 8 4 g之2 -丙醇後,加入 6 . 8 5 g 3 —環丙基—3 -氧丙酸甲酯於80 t:下進 行加熱3小時。以Η P L C進行分析後,其原料之2 -胺 基一 4 / 一氟二苯甲酮消失了。反應液中加入1 1 0 〇 g 甲苯後,以6 0 2 g之4 %氫氧化鈉水溶液,再以2 6 2 g之2 %氫氧化鈉水溶液進行洗淨。以2 0 6 g之5 %食 鹽水洗淨後,以2 1 g無水硫酸鎂進行乾燥。於Η P L C 進行分析後,甲苯溶液中生成1 8 6 . 5 g之2 -環丙基 一 4— (4 — 一氟苯基)喹啉一 3 -羧酸甲酯(換算收率 9 6%)。 〔實施例3〕 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於8455kg之2 —丙醇中加入694 . lkg$ 3-環丙基一3-氧丙酸甲酯與1447.8kg之 胺基一 4 ——氟二苯甲酮甲磺酸鹽,於7 9〜8 7°C下倉留 去2 -丙醇。餾去7 5 5 3kg之2 -丙醇後,加入 66. lkg之3 -環丙基—3 -氧丙酸甲酯,於79% 8 1 °C下進行加熱4小時。以Η P L C進行分析後其原料 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(2ΐ〇χ297公釐^ -16 - ' " 1233928 A7 五、發明説明(0 之2 -胺基一 4 — 一氟二苯甲酮之殘量爲Ο . 5%。反應 時間爲1 7小時。反應液中加入8 4 5 5 k g甲苯後,以 4 6 2 0 kg之4%氫氧化鈉水溶液,再以2 Ο 1 〇kg 之2%氫氧化鈉水溶液,最後更以1 5 8 5 k g之5%食 鹽水進行洗淨。以1 5 8 k g之無水硫酸鎂進行乾燥後, 取得10220kg之含有1350kg 2-環丙基— 4〜(4 / 一氟苯基)喹啉一 3 -羧酸甲酯之甲苯溶液( 換算收率9 0 · 4 % )。濃縮部份溶液後,由濃縮殘澄與 同質量之甲苯及5倍量之庚烷進行再結晶後,取得 HPLC純度99 . 7%之2 —環丙基—4 — (4> —氟 苯基)喹啉- 3 -羧酸甲酯。此物質呈現與實施例1相同 物性者。 〔比較例1〕 於584g之甲苯中加入47 . 9g之3 —環丙基一 3〜氧丙酸甲酯與1 〇〇g之2 -胺基一 4 > 一氟二苯甲 酮甲磺酸鹽後,於4 OkP a減壓下,內溫7 9〜8 1°C 中進行脫水迴流。反應中,以H P L C進行分析同時加入 2〜胺基一 4 / 一氟二苯甲酮之殘量爲2%以下爲止進行 分割3 -環丙基一 3 -氧丙酸甲酯。3 -環丙基一 3 —氧 丙酸甲酯之追加量爲1 3 _ 8 g。反應時間4 0小時其2 —胺基一 4 — 一氟二苯甲酮之殘量爲1 · 7%。以320 g之4 %氫氧化鈉水溶液’再以1 4 0 g之2 %氫氧化鈉 水溶液進行洗淨反應液。以1 0 0 g 5 %食鹽水洗淨後 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17-
Claims (1)
1233928 ^ · · - 〇· m «· -V* *** -**'91 l·21修正 年 補充 A8 B8 C8j D8 I -~,- &告本I
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
六、申請專利範圍 第9 1 1 03 83 8號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國94年1月21日修正 1 · 一種以式(3)表示之喹啉一 3 -羧酸化合物之 製造方法,其特徵係使式(1 )所示之2 -胺苯酮類〔式 中Rl爲苯基,鹵取代苯基或Ci- 12烷基取代苯基,而 R 2及R3爲氫原子,鹵原子或分枝亦可之Ci-6烷基 (1) 與式(2 )所示之酮酯類〔式中R4爲分枝亦可之C 1-6焼 基或C3 — 6環烷基,而,R5爲分枝亦可之Ci-6烷基〕, R4C0CH2C02R5 (2) 於酸觸媒之存在下,醇溶媒中,餾去醇進行反應,如此所 成之式(3 ) R1 ,C02R5 (3) 〔式中,R1,R2,R3,R4及R5爲與上述意義相同者 ,〕所示者。 2 ·如申請專利範圍第1項之喹啉一 3 -羧酸化合物 製造方法,其中該醇溶媒係1種以上選自乙醇,1 -丙醇 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
1233928 A8 B8 C8 D8 羧酸化合物 申請專利範圍 ’ 2〜丙醇或2 - 丁醇所成群之溶媒者。 3 ·如申請專利範圍第i項或第2項中任一項之卩奎啉 —3—殘酸化合物製造方法,其中該方法係使用由酸觸媒 與2〜胺苯酮類所形成之鹽者。 4 ·如申請專利範圍第1項之嗖琳^ 3 製造方法,其中該酸觸媒爲甲磺酸者。 5 ·如申請專利範圍第1項之α康· 之哪〜3 —羧酸化合物 ^造方法,其中該Ri爲4一氟苯基, R2及R3爲氫原子 ’ R4爲異丙基或環丙基,而,r5爲c 1 - 4烷基者。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)
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