WO2002060850A1

WO2002060850A1 - Procede de synthese d'acide gras insature $g(a)-cetol

Info

Publication number: WO2002060850A1
Application number: PCT/JP2001/000660
Authority: WO
Inventors: Yoshihiro Yokokawa; Koji Kobayashi; Shosuke Yamamura
Original assignee: Shiseido Co., Ltd.
Priority date: 2001-01-31
Filing date: 2001-01-31
Publication date: 2002-08-08
Also published as: KR20020086852A; CA2397868A1; CN1394198A; US20020156304A1; US6605741B2; EP1357106A1; JP2001247512A

Description

明細書

α -ケトール不飽和脂肪酸の合成方法

[技術分野]

本発明は、 ο; -ケトール不飽和脂肪酸の合成方法、特にケトンの 3位に 2重結合を有する a -ケトール不飽和脂肪酸の合成における収率の改善に関する。

[背景技術]

ケトール脂肪酸類には種々の作用が知られ、近年ではある種のケトール脂肪酸類に花芽形成誘導作用があることが報告されている（特開平 9一 2 9 5 9 0 8号公報、特開平 1 1一 2 9 4 1 0号公報）。

ケトール脂肪酸類の効率的な製造方法については、各種模索されている。

しかしながら、下記の Q：-ケトール不飽和脂肪酸（1 ) のように、ケトン基の ;3位に 2重結合を有するものの場合には、有機合成的手法で効率的に合成することが困難であるという問題があった。

(1) α -ケトールの合成方法としては、例えば、下記反応式 I〜： [IIに示す方法が一般的に考えられる。反応式

GOCI

R-CH=CH + OHC— A— COOR³

(12) 反応式 Iは、酸クロリド（1 0) と、アルデヒド（1 1 ) をヨウ化サマリゥム存在下縮合させることにより、 α-ケトール（1 2) を得ようとするものである（Tetrahe dron Letters, Vol. 33， No. 19， 2621-2624(1992) , Tetrahedron Letters, Vol. 35， No. 11， 1723-1726(1994)) 。しかしながら、反応式 Iでは、生成物は複雑な混合物となり、精製によっても 2重結合の転移体（1 3 ) が低収率で得られるに過ぎず、目的とするひ-ケトール（1 2) を単離することはできなかった。反応

また、反応式 IIはジチアン体（1 4) を n-プチルリチウム等のアルキルリチウムでリチォ化し、これをアルデヒド（1 1) と縮合させて化合物 (1 5) とし、化合物 (1 5) のジチォ部分をカルボエル基に変換することにより、ひ-ケトール体 (12) を得ようとするものである（J. Org. Chem. , Vol.33, No.1, 298-300(1968), J. C. S. C hem. Comm., 100-101(1979)) 。しかしながら、この場合にも生成物は複雑な混合物となり、目的物を単離することができなかった。反応

反応式 II Iは、ジチアン体よりもァニオンが安定に存在すると思われるメチルチオメチル p-トリルスルホン体（16) を用いて反応式 IIと同様にアルデヒド（11) と反応させ、得られる化合物（17) のチオメチルスルホン部分をカルボュル基に変換して α-ケトール（12) を得ようとするものである（Tetrahedron Letters, Vol. 2 7， No. 31, 3665-3668(1986)， Tetrahedron Letters, Vol. 24, No. 51, 5761-5762 (1983)) 。この方法では、化合物（17) を単離することはできたものの、その収率は 20 %以下と非常に低く、しかも次のケトン体への変換反応で生成物が複雑な混合物となってしまい、精製が非常に困難であった。

このように、ケトンの β位に 2重結合が存在する場合には、おそらく 2重結合の転移が起こりやすいためと推察されるが、 α-ケトール不飽和脂肪酸の骨格形成反応の収率が非常に低く、これがネックとなって目的とする a -ケトール不飽和脂肪酸を収率よく得ることが非常に困難であった。 [発明の開示]

本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的は、ケトンの位に 2重結合を有する a -ケトール不飽和脂肪酸の効率的な合成方法を提供することである。

本発明者らが前記目的を達成するために鋭意検討を行つた結果、 1置換ァセチレンと、エポキシ体との反応により、 α -ケトール不飽和脂肪酸の炭素骨格を容易且つ効率的に形成できることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明にかかる α -ケトール不飽和脂肪酸の合成方法は、下記反応式 1 のように、 1置換アセチレン（2 ) と、エポキシ体（3 ) とを反応させて化合物（4 ) を合成し、化合物（4 ) から α -ケトール不飽和脂肪酸（1 ) を合成することを特徴とする。反応式 1

(3) (4)

(1)

( R ¹は C i— i ₈ァルキル基、あるいは任意の位置に 2重結合もしくは 3重結合を 1〜 5個有する C ₂— i ₈脂肪族炭化水素基、

R ²は水酸基の保護基、

R ³は力ルポキシル基の保護基、

Rは R ¹と同じであるカあるいは、 R ¹が 3重結合を含む場合には、その 3重結合が 2重結合に変換された脂肪族炭化水素基である。

Aは C i— のアルキレン基である。）本発明の方法において、下記反応式 2のように、化合物（4)を還元して化合物（ 5 ) とし、化合物（5) の水酸基を酸化して化合物（6) とし、化合物（6) の R²及び R ³を脱保護して -ケトール不飽和脂肪酸（1) とすることが好適である。反応式 2

(R\ R²、 R³、 R、 Aは反応式 1の定義と同じである。）

また、本発明の方法において、下記反応式 3のように、化合物（4) を還元して化合物 (5) とし、化合物 (5) の R ³を脱保護して化合物 (7) とし、化合物 (7) の水酸基を酸化して化合物（8) とし、化合物（8) の R ²を脱保護して α-ケトール不飽和脂肪酸（1) とすることが好適である。反応式 3

(R\ R²、 R³、 R、 Aは反応式 1の定義と同じである。）

また、本発明において、 R¹が R⁴- C≡C- CH₂-で示される基（R⁴は了のァルキル基）であることが好適である。

また、 R ⁴がェチル基であることが好適である。

また、 Aが-（CH₂) n-で示されるアルキレン基（nは 1〜10の整数）であることが好適である。

また、 nが 7であることが好適である。

また、 R ²がエーテル系保護基であることが好適である。

また、ひ-ケトール不飽和脂肪酸（1) の 2重結合がシスであることが好適である。本発明にかかる、 α-ケトール不飽和脂肪酸（1) の合成中間体は、下記一般式（4) で示されることを特徴とする。

(4)

( R ¹は C i ₈アルキル基、あるいは任意の位置に 2重結合もしくは 3重結合を 1〜 5個有する C ₂^ ₈脂肪族炭化水素基、

R ²は水酸基の保護基、

R ³はカルボキシル基の保護基、

Aはじ ₁₈のアルキレン基である。）

本発明にかかる光学活性 a -ケトール不飽和脂肪酸の合成方法は、前記何れかに記載の方法において、エポキシ体（3) の- C (OR²)-の不斉炭素が R又は S配置の何れかであり、 -ケトール不飽和脂肪酸（ 1 ) のひ-ケトール構造中の不斉炭素が R又は S配置の何れかであることが好適である。

また、下記反応式 1 Aのように、 1置換アセチレン（2) と、ァリル位不斉炭素が R配置の化合物（21A) から得られた（R) -エポキシ体（3A) とを反応させて化合物（4A) 'を合成し、化合物（4A) から（R)-ひ-ケトール不飽和脂肪酸（1A) を合成することが好適である。

反応式 1 A

(R\ R²、 R³、 R、 Aは反応式 1の定義と同じである。）

また、下記反応式 1 Bのように、 1置換アセチレン（2) と'、ァリル位不斉炭素が S配置の化合物（21 B) から得られた (S) -エポキシ体（3B) とを反応させて化合物（4B) を合成し、化合物（4B) から（S) -ひ-ケトール不飽和脂肪酸（1 B) を合成することが好適である。

反応式 1 B

COOR^J

OH

(21B)

(3B) (4B)

(1B)

(R\ R²、 R³、 R、 Aは反応式 1の定義と同じである。）

また、本発明にかかる前記 α-ケトール不飽和脂肪酸（1A) 又は（1 B) の光学活性な合成中間体は、下記一般式（4Α) 又は（4Β) で示されることを特徴とする。

(4A) (4B)

(R¹は ₁₈アルキル基、あるいは任意の位置に 2重結合もしくは 3重結合を 5個有する C ₂— i ₈脂肪族炭化水素基、

R ²は水酸基の保護基、

R ³はカルボキシル基の保護基、

Aはのアルキレン基である。） [発明を実施するための最良の形態]

反応式 1において、 1置換アセチレン（2) の R¹は炭素数 1〜18のアルキル基、あるいは、任意の位置に 1〜 5個の 2重結合もしくは 3重結合を有する炭素数 2〜 1 8の脂肪族炭化水素基である。

アルキル基としては、直鎖状、分岐状の何れでもよく、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、ペンチノレ、イソプロピノレ、 tert -ブチノレ、へキシノレ、ォクチル、デシノレ、テトラデシル、ォクタデシル、 1-メチルプロピル、 1_ェチルプロピル、 3-メチノレブチル、 2-ェチルへキシル等のアルキル基が挙げられる力好ましくは炭素数 1〜 10のアルキル基である。

2重結合もしくは 3重結合を有する脂肪族炭化水素基としては、直鎖状、分岐状の何れでもよく、多重結合の位置は特に限定されないが、好ましくは 1個の 3重結合を有する炭素数 1〜 10の脂肪族炭化水素基であり、特に好ましくは R ⁴- C≡ C- C H₂ -で示される基である。 R⁴は、炭素数 1〜7のアルキル基であり、好ましくはェチノレ基である。

また、エポキシ体（3) において、水酸基の保護基 R²、カルボキシル基の保護基 R³は、本発明の合成方法において問題を生じない限り特に制限されない。 R²としては、例えば、メトキシメチル（MOM) 、 2 -メトキシエトキシメチル（MEM) 、テトラヒドロビラ-ノレ（THP) 、 1_エトキシェチル、 tert -ブチノレ、ベンジノレ、トリメチルシリル（TMS) 、 tert -プチルジメチルシリノレ（TBDMS) 等のエーテル系保護基；ホルミル、ァセチル、ベンゾィル等のエステル系保護基；ベンジルォキシカルボエル等の力ルバメート系保護基； _p-トルエンスルホエル等のスルホニル系保護基などが挙げられる。これらのうち、好ましくはエーテル系保護基であり、特に好ましくは MOM、 MEM、 TBDMSである。

R³としては、例えば、メチノレ、ェチル、 tert-ブチノレ、ベンジル、メトキシメチノレ (MOM) 、 2-メトキシエトキシメチル（MEM) 、テトラヒドロビラ二ノレ（THP) 等を用いることができる。

Aは、炭素数 1〜18の直鎖又は分岐のアルキレン基を表すが、好ましくは炭素数 1〜10の直鎖状アルキレン基であり、特に好ましくは-（CH₂)₇-である。本発明の合成方法では、 1置換アセチレン（2) とエポキシ体（3) とから中間体である化合物（4) を合成し、化合物（4) から目的とする α -ケトール不飽和脂肪酸（1) を得る。 a-ケトール不飽和脂肪酸（1) の Rは、出発原料である 1置換ァセチレン（2) の R¹に由来し、 R¹と同一である力、、あるいは、 R¹が 3重結合を含む場合には、その 3重結合が 2重結合に変換された脂肪族炭化水素基である。

なお、本発明において、 R R²、 R³、 R⁴、 R、 A、 nは特に指定のない限り上記の定義の通りである。

α—ケトール不飽和脂肪酸（1) 中の各 2重結合の立体配置はシス、トランスの何れも可能であるが、花芽形成誘導等の効果の点からはシス体が好ましい。また、本発明の a-ケトール不飽和脂肪酸（1) には、少なくとも一つの不斉炭素が存在する。本発明はこれら不斉炭素に起因する各光学異性体ならびにその混合物を包含する。本発明の各合成段階において、公知の方法により光学分割を行うことができる。

反応式 1において、 1置換アセチレン（2) とエポキシ体（3) との反応は、 n -ブチルリチウムやフエ二ルリチウムなどの有機リチウム化合物により 1置換ァセチレン（2) を 1 リチォ化し、次いでエポキシ体（3) と反応させることにより行うことができる。また、必要に応じて、三フッ化ホウ素エーテラート等のルイス酸や、ェチレンジァミン、テトラメチルエチレンジァミン等の塩基を添加しても良い。溶媒は、テトラヒドロフラン（THF) 、ジェチルエーテル、ジメチルスルホキシド (DMS O) 等が用いられる。反応温度は、一 50°C以下の低温で行うことが好ましい。

反応式 1において、化合物（4) を -ケトール不飽和脂肪酸（1) とする反応は、 3重結合の 2重結合への還元、水酸基の酸化、 R²及び R³の脱保護を適当な順序で行う。例えば、前記反応式 2のように、化合物（4) の 3重結合を 2重結合へ還元した後、水酸基を酸化、次いで脱保護を行う。 R²、 R ³の脱保護の順序は制限されず、 R ²、 R³の種類によっては、 R²、 R³を同時に脱保護することも可能である。また、前記反応式 3のように、 3重結合の 2重結合への還元後、力ルポキシル保護基 R ³の脱保護を行い、次いで水酸基の酸化、 R²の脱保護反応を行うこともできるが、好ましくは反応式 2である。

化合物（4) の還元は、 2重結合のシス、トランスに応じて選択的な還元法を選択すべきである。例えば、 3重結合をシス一 2重結合へ選択的に還元する方法としては、酢酸二ッケルー N a B H ₄を触媒とした接触還元や、 P d— Ca C〇₃あるいは P d— B a S〇₄を酢酸鉛あるいはキノリンの共存下で触媒として用いる接触還元などにより行うことができる。溶媒としては、通常メタノール、エタノール等のアルコール、酢酸ェチル、酢酸、ジェチルエーテル、ベンゼン、へキサン、ジォキサン等が用いられる。反応温度は、通常室温〜還流温度である。また、ジポランを用いたハイドロポレーシヨン反応を行い、対応するビュルボラン誘導体とした後、酢酸などを用いて加水素分解することによつても、目的を達することができる。また、亜鉛一銅合金とともに、メタノール中で加熱して還元する方法も可能である。

また、トランス一 2重結合に還元する方法としては、液体アンモア、メチルアミン、ェチノレアミン、エチレンジァミン等のアミン溶液中でナトリウム、リチウム、力リウム等のアルカリ金属を用いる方法などが挙げられる。溶媒として、上記ァミンの他にアルコール、ジェチルエーテル、 THF、ジメトキシェタン (DME) 等を用いることができる。

化合物 (5) から化合物（6) 、又は化合物 (7) から化合物 (8) への変換に見られるひ-ケトールのカルボニル基形成反応は、水酸基の酸化により行うことができ、例えば、クロム酸酸化、 DM SO酸化、ジメチルスルフィド (DM.S) ZN-クロロスクシンイミド（NCS) による酸化、 0-ョードキシ安息香酸による酸ィ匕などにより行 'うことができる。 ―

クロム酸酸化では、酸化クロム（VI)、ニクロム酸カリウムやニクロム酸ナトリウム等のニクロム酸塩、クロ口クロム酸ピリジニゥム（PCC) 、ニクロム酸ピリジユウム（PDC) 、フルォロクロム酸ピリジユウム（PFC) 等のクロム化合物を用いる。酸化クロム（VI)、ニクロム酸塩を用いる場合には、例えば硫酸酸性条件下、アセトン、酢酸、 THF、ジォキサン、ジェチノレエーテノレ、ベンゼン、クロ口ベンゼン、四塩ィ匕炭素等の溶媒中にて反応を行うことができる。また、酸ィ匕ク口ム（VI)—ピリジン錯体を用い、ピリジンや、ジクロロメタン中で反応を行う方法もある。 PCC、 PDC、 PFC等を用いる場合には、ジクロロメタン等の溶媒中で反応を行う。反応温度は何れの場合も、通常 0〜60°Cである。

DMSO酸化では、通常適当な親電子試薬の共存下で反応を行う。用いる親電子試薬の種類により、 DMSO—ジシクロへキシルカルポジイミド（DCC) 法、 DMS O—無水酢酸法、 DM S O—五酸化リン法、 DM S O—三酸化硫黄—ピリジン法などに大別される。 DMSO— DCC法の場合には、例えば、さらに水素供与体としてのピリジン一トリフルォロ酢酸などを用レ、、必要に応じてベンゼンなどの溶媒中にて行うことができる。また、 DM S〇一無水酢酸法は通常無溶媒で、 DM S O—五酸化リン法はジメチルホルムアミド（DMF) 等の溶媒中で、 DMS O—三酸化硫黄一ピリジン法はトリェチルァミンの存在下で、それぞれ行うことができる。何れの場合にも、反応温度は室温〜 70 °Cで行われることが多い。

DMS/NC S酸化では、 DMS— NC S錯体をトルエン中 0°Cで調製後、 0

2 5 °Cで酸化を行うことが好ましい。

0 -ョードキシ安息香酸による酸化では、溶媒としては、 DMS O、クロロホノレム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、キシレン、トルエン等の芳香族炭化水素などが用いられる。反応温度は、通常室温〜還流温度である。

最終生成物であるひ -ケトール不飽和脂肪酸（1) を得る上で必要となる R²の脱保護反応は、保護基の種類に応じて公知の方法（"Protective Groups in Organic Synt hesis " , T.W.Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc.等に記載の方法) により行うことができる。例えば、 R²が TBDMSの場合には、ァセトエトリル、水等の溶媒中、フッ化水素等により脱保護することができる。

R ³の脱保護反応も、保護基の種類に応じて公知の方法により行うことができる。例えば、 R ³がメチル基等のアルキル基の場合には、水酸化カリウム、水酸化ナトリゥム等の塩基を用い、メタノール、水等の溶媒中、加水分解することにより行うことができる。また、リパーゼ等の酵素による脱保護も可能である。

前記反応式 I〜： [IIの従来法では、 a-ケトール不飽和脂肪酸（ 1 ) の炭素骨格は力ルポニル基の炭素と C一 O H基の炭素との間の縮合反応により行われるのに対し、本発明の合成方法は、 α -ケトールの前駆構造である 1， 2 -エポキシ- 3-ヒドロキシ構造を有するエポキシ体（3) を、 1置換アセチレン（2) と反応させて、 -ケトール不飽和脂肪酸の炭素骨格を形成するものである。本方法によれば中間体となる化合物 (4) の収率は 8 5°/。以上と非常に高く、その後の反応工程も簡便で、最終生成物である α -ケトール不飽和脂肪酸（1) を効率的に合成することができる。

反応式 1の 1置換アセチレン（2) は、市販品を用いるか、あるいは公知の反応を用いて合成可能である。例えば 1， 4-ヘプタジインは、 1-ブチンとェチルマグネシウムプロマイドとの反応により対応するマグネシウムァセチリドとし、これを 3 -プロモプ口パン- 1-インと反応させることにより合成することができる（特開昭 53 -349 26号公報、 _J. Chem. Ecol. , 4, 531-542 (1978)等）。その他の 1置換アセチレンもこれと同様の反応により合成可能である。また、 1,2 -ジハロゲノアルカン、あるいはハロゲノアルケンの塩基による脱ハロゲン化水素反応、テトラハロゲノアルカン、ジハロゲノアルケンの脱ノヽ口ゲン反応などにより合成することもできる。

エポキシ体（3) もまた、公知の反応を用いて合成可能である。下記にその代表的合成例を示す。反応式 4

HOOC— A— COOR³

(20-1)

or OHC—A— COOR³

R⁵-HOHC— A— COOR³ (11) (20-2)

(3) 反応式 4において、ジカルボン酸ハーフエステル（20—1) の選択的還元、あるいは化合物（20-2)の還元的オゾン分解又は過ョゥ素分解により、アルデヒド（1 1) を得、ホルミル基を H₂C = CH- CH(〇H)—基に変換し、次いで 2重結合のェポキシ化、水酸基の保護を行うことによりエポキシ体（3) を得ることができる。なお、化合物（20— 2) の R⁵は反応に影響を与えない限り、いかなる置換基でもよいが、好ましくはアルキル基である。

反応式 4のアルデヒド（11) はいくつかの方法によって得ることができる。例えば、ジカルボン酸ハーフエステノレ (20-1) を 1, 1-カルボ二ルジィミダゾールと反応させて酸イミダゾリドとし、次いでこれを水素化リチウムアルミニウムトリ- tert- ブトキシド等で還元することにより、アルデヒド (1 1) とすることができる。これらの反応は、通常ジェチルエーテル、 THF等の無水溶媒中、 0°C〜還流温度で行われる。

あるいは、化合物（20— 2) にオゾンを反応させてォゾニド化合物とし、次いでこれにジメチルスルフィド等を加え還元することにより、アルデヒド（11) とすることができる。この反応は、通常メタノール等の有機溶媒中、一 80°C〜0°Cで行われる。このほか、化合物（20— 2) を m -クロ口過安息香酸等の過酸によりエポキシ化して、これに過ヨウ素酸を反応させることにより、アルデヒド（11) とすることができる。エポキシ化の反応は、通常ジクロロメタン、へキサン、酢酸ェチル、ジェチルエーテル、メタノール等の有機溶媒中、 0°C〜還流温度で行われる。つづく過ョゥ素酸との反応は、通常ジォキサンと水の混合溶媒といった含水系有機溶媒中、 0°C 〜還流温度で行われる。

反応式 4の第 2段階では、例えば、ビエルマグネシウムブロマイドを用いたグリニヤール反応により、アルデヒド (11) を化合物 (21) とすることができる。本反応は、通常ジェチルエーテル、 THF等の無水溶媒中、一 30°C以下の低温で行われる。

第 3段階では、例えば、過酸により化合物（21) をエポキシ化して化合物（22) とすることができる。過酸としては、過安息香酸、 m -クロ口過安息香酸、過酢酸、過酸化水素等を用いることができる。溶媒としては、ベンゼン、へキサン等の炭化水素、ジクロロメタン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素、酢酸ェチル等のエステル、ジェチルエーテル、 THF等のエーテル、メタノール等のアルコールなどが用いられる。反応温度は、通常 0°C〜還流温度である。

第 4段階では、化合物（22) の水酸基を保護することにより、目的とするェポキシ体（3) を得る。保護反応は用いる保護基の種類に応じて、常法により行うことができる（前記" Protective Groups in Organic Synthesis "等）。例えば、 TBDM Sや TMSを保護基とする場合には、対応するクロロシラン化合物を用い、ピリジン、トリェチルァミン、トリエタノールァミン、尿素、 DBU、イミダゾール等の塩基存在下で反応を行う。反応は、通常ベンゼン、 DMF等の溶媒中、室温〜還流温度で行われる。

αーケトール不飽和脂肪酸（ 1 ) の _α -ケトール構造（- C O C (Ο Η) - ) 中の不斉炭素の立体配置がそれぞれ R又は S配置である光学異性体（1A) 又は（1 B) は、前記反応式 1で得られた α -ケトール不飽和脂肪酸（1) を光学分割することにより得ることも可能である力前記反応式 1 Α又は 1 Bのように、光学活性なエポキシ体（ 3 A) 又は（3B) を用いて反応式 1~ 3に準じた反応を行うことにより、合成することもできる。エポキシ体（3A) 、（3B) は、ひ -ケトールの前駆構造である 1， 2- ヱポキシド -3-ヒドロキシ構造の 3位立体配置がそれぞれ R又は S配置の光学異性体である。エポキシ体（3A) 、 (3 B) は公知の反応を用いて合成可能であり、例えば前記反応式 4の第 3〜 4段階に準じて、 - C(OH)-の不斉炭素が R又は S配置である光学活性な化合物（21A) 、（2 I B) から合成することができる。

化合物 (21 A) 、 (21 B) は、ラセミ体である化合物 (21) から公知の方法を用いて得ることができる。例えば、光学活性力ラムを用いた液体ク口マトグラフィ一等により直接光学分割する方法や、化合物 (21) を光学活性化合物とエステル結合等により結合させてジァステレオマーに誘導し、これを再結晶、薄層クロマトダラフィ一、液体クロマトグラフィー等の公知の方法により分離した後、前記結合を切断する方法などが挙げられる。また、化合物（21) を光学選択的酵素反応に付して、化合物（21 A) 又は（21 B) の何れか一方の光学異性体のみを反応させ、反応生成物を除去することにより他方の光学異性体を得ることもできる。

代表例としては、ラセミ体である化合物（21) と酢酸ビュルとをリパーゼ等の酵素を用いて選択的に反応させ、化合物（21A) 又は（21 B) の何れか一方の光学異性体のみをァセチル化体とし、得られたァセチル化体と、未反応の非ァセチル化体とをシリカゲルカラムクロマトグラフィー等により分離することにより、化合物 (2 1 A) 又は（21 B) の光学異性体を得ることができる。本反応は、通常ペンタン、ジィソプロピルエーテル等の有機溶媒中、 — 4 0。C〜 4 0 °Cで行われる。

また、このァセチル化体を、公知の方法により脱ァセチノレイヒして、化合物 ( 2 1 A) 又は（2 1 B ) を得ることができる。例えば、エステラーゼ、リパーゼ等の酵素によりァセチル基を除去する方法や、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥム等を用いたアル力リ処理によりァセチル基を除去する方法が挙げられる。なお、その際に、化合物（ 2 1 A) 又は（2 1 B ) の末端のカルボン酸の保護基 R ³が除去された化合物が得られた場合には、これらのカルボキシル基をメチル基等の適当な保護基 R ³で保護して、化合物（2 1 A) 又は（2 1 B ) とすることができる。

以下、具体例を挙げて本発明を説明する力本発明はこれらに限定されるものではない。

反応式 5

HOOC COOMe

(30-1)

or OHC v v v coOMe

(30-2)

参考例 1

o-ョードキシ安息香酸の合成

J. Org. Chem. , 48, 4155 - 4156 (1983)、及び Tetrahedron Lett. , 35， 8019 - 8022 (19 94)記載の方法に準じて、 o-ョードキシ安息香酸を調製した。すなわち、臭素酸カリゥム（76. 0 g)を、 2-ヨウ化安息香酸（85. 2 g)の 0. 73M硫酸溶液（730 ml)に激しく攒拌しながら、 30分間かけて加えた。この間、反応液の温度は 55°C以下に保った。反応液を 65°Cで 3. 6時間攪拌後、 0°Cに冷却し、析出物を濾取した。これを水 (1 L) 、次いでエタノール（50 ml) で 2回洗浄し、 0-ョードキシ安息香酸（89. 1 g, 93%) を得た。

なお、 0-ョードキシ安息香酸の合成方法としては、この他にも J. Org. Chem. 64, 45 37-4538 (1999)記載の方法等も用いることができる。

参考例 2

ジヨーンズ試薬の合成

第 4版実験化学講座第 2 3卷（日本化学会編）記載の方法に準じて、ジヨーンズ試薬を調製した。すなわち、酸化クロム (VI) (7 g) の水溶液（10 ml) に、氷冷下で濃硫酸（6. 1 ml) を加え、ついで水（20 ml) を加えてジヨーンズ試薬を調製した。製造例 1

メチル 9- [ (tert -プチルジメチルシリノレ）ォキシ] - 9 -（2-ォキシラエル）ノナノエート

(化合物 3 4 ) の合成

(i)メチル 9ォキソノナノエート (化合物 3 1 )

(A法）

ァゼライン酸モノメチルエステル（4. 04 g)の T H F溶液（50 ml)に、 1， 1にカルボ二ルジイミダゾール (4. 86 g)を加え、 2時間加熱還流した。冷後、反応液を水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和贪塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、粗生成物 (4. 71 g)を得た。

この粗生成物（4. 71 g) の T H F溶液（50 ml) に、水素化リチウムアルミニウムトリ- tert-ブトキシド（6. 1 g) の T H F溶液（50 ml) を滴下し、室温で 1. 5時間攪拌した。溶媒を一部減圧留去して反応液を約 50 mlとした後、 1N塩酸（200 ml) 中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、メチル 9-ォキソノナノエート（3. 33 g， 8 9. 3 %) を得た。

(B法） 70%ォレイン酸メチル（10.0 g) のジクロロメタン溶液（⁵0 ml) に、氷冷下、 ⁷0°/₀ _m -クロ口過安息香酸（16.63 g) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水を加え、ジェチルエーテレで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、粗生成物

(12.73 g) を得た。 ·

つづいて、過ヨウ素酸.二水和物（13.3 g) の水溶液（5 ml) に、得られた粗生成物（12.73 g) のジォキサン溶液（25 ml) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル =5:1) により精製し、メチル 9-ォキソノナノエ一ト（3.641 g， 82.8%) を得た。

(C法）

ォレイン酸メチル (10.0 g) のメタノール溶液 (100 ml) に、一 20°Cでオゾンを通気させながら 1時間攪拌した。反応液に _20°Cでジメチルスルフイド（7.43 ml) を加え、 10分間攪拌後、室温に戻し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル =5:1) により精製し、メチル 9-ォキソノナノエート（5.65 g, 89.9%) を得た。

¾- MR (CDC1₃) δ ： 1.22-1.59(10Η), 2.28 (2Η, t, J=7.0Hz)， 2.40 (2H, dt， J=l. 5， 7.0Hz), 3.64 (3H, s)， 9.74(1H, t, J=l.5Hz).

(ii)メチル 9 -ヒドロキシ -10 -ゥンデセノエート（化合物 32)

(A法）

メチル 9 -ォキソノナノエート（260.4 mg) の THF溶液（4 ml) に、一70°Cで 0.9 5M ビュルマグネシウムブロマイド（1.62 ml) を滴下し、一 60°Cで 1時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモユウム水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =3:1) により精製し、メチル 9-ヒドロキシ- 10 -ゥンデセノエ一ト（144 mg、 47.4 %) 'を得た。

(B法）

メチル 9-ォキソノナノエート（5.26 g) の THF溶液（60 ml) に一 30°Cで 0.95M ビニルマグネシウムブロマイド（31.1 ml) を滴下し、一 25°Cで 30分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモユウム水に注ぎ、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3 :1) により分離精製しメチル 9 -ヒドロキシ -10 -ゥンデセノエート（3.41 g、 56.3%) を得た。

, 3.62(3H), 4.04 (1H, m), 5.05(1H, d， J=10.0Hz) , 5.17(1H, dd， J=l.5, 10.0Hz) , 5.82(1H, m) .

(iii)メチル 9-ヒドロキシ -⁹- (2-ォキシラエル）ノナノエート (化合物 33) メチル 9-ヒドロキシ- 10-ゥンデセノエート（1.669 g) のジクロロメタン溶液（40 ml) に、 m-クロ口過安息香酸（3.0 g) を加え、さらに飽和重曹水（10 ml) を加えて、室温で 6時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、クロ口ホ< /レムで抽出した。有機層を飽和チォ硫酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =3:2) により精製し、メチル 9 -ヒドロキシ -9-(2 -ォキシラエル）ノナノエ一ト（1.212 g、 67.6 %) を得た。

- NMR(CDC1₃) δ ： 1.29-1.59(12Η), 2.27(2H， t, J=7.5Hz) , 2.69 & 2.79 (total

2H, both m), 2.94 & 2.98 (total 1H， both m), 3.40 & 3.79 (total 1H, both m) ,

3.64 (3H, s).

(iv)メチル 9- [(tert-ブチルジメチルシリノレ）ォキシ] -9- (2 -ォキシラニル)ノナノエート（化合物 34)

メチル 9-ヒドロキシ- 9 -（2-ォキシラニル）ノナノエート (1.142 g) のジメチルホルムアミド溶液 (10 ml) に、 tert -ブチルジメチルクロロシラン (823 mg) 、及びィミダゾール（743 mg) を加え、室温で 60時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（n -へキサン：酢酸ェチル =20:1) により精製し、標題化合物 ½87 mg、 40.2 °/o) を得た。

- MR(CDCl₃) δ ： 0.01(3H, s), 0.03 & 0.08 (total 3H， both s), 0.85 & 0.89 (total 9H， both s), 1.28-1.59(12H), 2.27 (2H, t， J=7.5Hz) , 2.51 & 2.62 (total 1H, dd, J=3.0, 5.0Hz; dd, J=2.5, 5.5Hz)， 2.67 & 2.74 (total 1H， dd， J=4.0, 5.5Hz; dd, J=4.0, 4.0Hz) , 2.82 & 2.89 (total 1H, both m), 3.22 & 3.52 (total 1H， both m), 3.64(3H, s).

製造例 2

メチル 9 - [(tert-ブチルジメチルシリノレ）ォキシ] - 10-ヒドロキシ- 12， 15 -ォクタデカジィノエート（化合物 36 ) の合成

(A法）

特開昭 53— 34926号公報記載の方法に準じて合成した 1, 4-ヘプタジィン（17 rag) の THF溶液（8 ml) に、一 70°Cで 1.5M n-プチルリチウムの THF溶液（388 1) を滴下し、一 70°Cで 1時間提拌した。反応液に、メチル 9 - [(tert-プチルジメチルシリル）ォキシ ]-9 -（2-ォキシラエル）ノナノエート (85 mg) の THF溶液 (2 ml) を滴下した後、三フッ化ホウ素エーテラート (37 μ ΐ) を加え、さらに一 70°Cで 1.5 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモェゥム水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n -へキサン：酢酸ェチル =6:1) により精製し、標題化合物（93.7 rag、 87.0 %) を得た。

(B法）

1,4-ヘプタジイン（3.21 g) の THF溶液 (80 ml) に一 50°Cで 1.5M n-プチルリチゥムの THF溶液（11.61 ml) を滴下し、一50°Cで 1時間攪拌した。反応液にメチル 9 - [ (tert -ブチルジメチルシリノレ）ォキシ] -9 -（2 -ォキシラニル）ノナノエート (3.0 g) の THF溶液（10 ml) を滴下した後、三フッ化ホウ素エーテラート（1.103 ml) を加え、さらに一 50°Cで 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水を加えジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =6:1) により分離精製し、標題化合物（2.43 g、 63.9%) を得た。

^I-NMR (CDC1₃) δ ： 0.05 & 0.07 & 0.08 & 0.09 (total 3H x 2， all s), 0.87 & 0.88 (total 9H, both s)， 1.09(3H, t, J=7.5Hz)， 1.08—1.60 (12H) , 2.14 (2H, ra) , 2.28 (2H， t, 7.5Hz)， 2.35 (2H， m), 3.10(2H， m), 3.58—3.76 (2H), 3.64 (3H, s). 製造例 3 ' 9 -ヒドロキシ -10-ォキソ -12 (Z)， 15 (Z) -ォクタデカジエン酸 (化合物 40 ) の合成 (i)メチル 9- [(tert -プチルジメチルシリル）ォキシ ]-10 -ヒドロキシ- 12 (Z), 15 (Z)- ォクタデカジエノエ一ト (化合物 37 ) の合成

酢酸ニッケル（Π) · 4水和物（49 mg) のメタノール溶液（2 ml) に、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（7.4 mg) のメタノール溶液（2 ml) を滴下し、ついでェチレンジァミン (19 μΐ) 、及びメチル 9 - [ (tert-プチルジメチルシリル）ォキシ ]-10- ヒドロキシ- 12， 15 -ォクタデカジイノエート（85 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で 40分攪拌した。反応液をセライト 545で濾過し、濾液から溶媒を減圧留去した後、飽和食塩水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =9:1) により精製し、メチル 9_[ (tert -プチルジメチルシリル）ォキシ ]_10 -ヒドロキシ- 12(Z)， 15(Z) -ォクタデカジエノエート（3 9.2 mg、 45.7 %) を得た。

¾-NMR (CDC1₃) δ ： 0.03 & 0.05 & 0.06 & 0.09 (total 3H x 2, all s)， 0.87 & 0.88 (total 9H, both s), 0.95 (3H, t, J=7.5Hz) , L 28- 1.59 (12H)， 2.04 (2H, ra), 2.15 & 2.33 (total 2H， both m), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz) , 2.76 & 2.88 (total 2H， m), 3.45-3.75 (2H), 3.64(3H, s)， 5.30-5.47 (4H) .

(ii)メチル 9- [ (tert -ブチルジメチルシリノレ）ォキシ ]-10 -ォキソ- 12 (Z)， 15 (Z) -ォクタデカジェノエート（化合物 38 ) の合成

(A法）

メチノレ 9 - [ (tert-ブチルジメチルシリノレ）ォキシ] - 10 ヒドロキシ -12 (Z), 15 (Z) -ォクタデカジエノエ一ト (20.5 mg) のジクロロメタン溶液 (4 ml) に、 1M o -ョードキシ安息香酸の DMSO溶液（0.1 ml) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を薄層シリカゲルプレート（n - へキサン：酢酸ェチル =9： 1 ) により精製し、メチル 9 - [(tert -プチルジメチルシリル）ォキシ ]_10_ォキソ _12(Z)， 15(Z) -ォクタデカジエノエート（8.9 mg、 43.6 %) を得た。

(B法）

メチル 9 - [(tert -プチルジメチルシリル）ォキシ] - 10-ヒドロキシ- 12 (Z)， 15(Z) -ォクタデカジエノエート（125 mg) のアセトン溶液（3 ml) にジヨーンズ試薬（0.3 ml) を加え、室温で 20分間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸水素ナトリゥム水を加えた後、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重曹水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、メチル 9 - [ (tert -プチルジメチルシリル）ォキシ ]-10 -ォキソ -12 (Z), 15 (Z)-ォクタデカジエノエ一ト (109 rag, 87.6%) を得た。

¾_麗 R(CDC1₃) δ ： 0.03 (3Η, s), 0.04 (3H, s)， 0.91 (9H, s)， 0·95(3Η, t， J=7. 5Hz)， 1.26-1.56(121-1), 2.04 (2H, m), 2.27 (2H, t， J=7.5Hz)， 2.74(2H, t， J=6. OH z), 3.34 (2H, dd, J=5.0， 7.0Hz), 3.64(3H, s), 4.03 (1H, dd, J=5.5, 7.5Hz) , 5. 28 (1H, m), 5.38 (1H, ra), 5.56(2H， ra).

(iii)メチル 9-ヒドロキシ- 10-ォキソ - 12(Z)， 15 (Z) -ォクタデカジエノエ一ト (化合物 39)

(A法）

メチル 9- [ (tert -プチルジメチルシリル）ォキシ] -10-ォキソ- 12 (Z) , 15 (Z) -ォクタデカジエノエ一ト（2.5 mg) を、 46%フッ化水素水：ァセトェトリル =1:19混合液（0. 5 ml) に溶解し、室温で 30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を薄層シリカゲルプレート（n-へキサン：酢酸ェチル =4:1) により精製し、メチル 9-ヒドロキシ - 10 -ォキソ - 12 (Z) , 1⁵ (Z) -ォクタデカジエノエ一ト（2.0 mg、 100 %) を得た。

(B法）

メチル 9- [ (tert-ブチルジメチルシリル）ォキシ] -10-ォキソ 12 (Z)， 15 (Z) -ォクタデカジエノエート（42 rag) のァセトエトリル溶液（1 ml) に、氷冷下で三フッ化ホゥ素エーテラート（150 μ ΐ) を加え、氷冷下で 3時間攪姅した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、及び飽和贪塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣を薄層シリカゲルプレ一ト（η-へキサン：酢酸ェチル =4:1) により分離精製しメチル 9-ヒドロキシ- 10 -ォキソ- 12 (Ζ), 15 (Ζ) -ォクタデカジエノエ一ト (23 mg、 75.8%) を得た。

¾一画 R(CDC1₃) δ ： 0.96(3H, t, J=7.5Hz), 1.23 - 1.80 (12H)， 2.04(2H, ra), 2.28 (2H, t, J=7.5Hz) , 2.76 (2H, t, J=7.5Hz), 3.25 (2H, t, J=8.0Hz), 3.36 (1H, d, J =5.0Hz) , 3.64 (3H, s), 4.21 (1H, m), 5.26 (1H, m), 5.41 (1H, m), 5.54 (1H, m), 5. 60 (1H, m).

(iv)9-ヒドロキシ -10-ォキソ -12 (Z)， 15 (Z) -ォクタデカジエン酸 (化合物 40 ) (A法）

メチル 9 -ヒドロキシ -10-ォキソ -12(Z)， 15(Z)-ォクタデカジエノエート（1.0 mg) 、及び Tween 80 (1.0 mg) を 40mM リン酸バッファー（pH 7.0) (0.5 ml) に溶解し、これにリパーゼ（Sigma XIV、シグマ社） (3.0 mg) を加えて、 37°Cで 24時間放置した。反応液を高速液体クロマトグラフィー（ODSカラム、ァセトニトリル：水 =1 ： 1 (TFA 0.01%含有)）により精製して、標題化合物（0.6 mg, 60 %) を得た。

(B法）

メチル 9-ヒドロキシ- 10-ォキソ -12(Z)， 15(Z) -ォクタデカジエノエ一ト (12 mg) を 0.1M リン酸バッファー（pH 7.0) ：アセトン =9:1の混合液（1 ml) に溶解し、これにリパーゼ PS (ァマノ製薬社製）（12 mg) を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を水中にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（5.8 mg、 50.5%) を得た。

¾—NMR(CD₃0D) δ ： 0.97 (3Η, t， J=7.5Hz), 1.28 - L 71 (12H)， 2.08(2H， m), 2.26 (2H， t, J=7.5Hz) , 2.79 (2H, m), 3.35 (2H, t, J=5.0Hz) , 4.10 (1H, m)， 5.29 (1H, m), 5.40 (1H, m)， 5.54 (2H, m).

製造例 4

⁹ -ヒドロキシ -10-ォキソ - 12 (Z)， 15 (Z) -ォクタデカジエン酸 (化合物 40 ) の合成 (i) 9- [(tert-プチルジメチルシリノレ）才キシ ]-10-ヒド口キシ 12 (Z) , 15 (Z) -オタタデカジエン酸 (化合物 41)

製造例 3 (i)で得られたメチル 9- [(tert -ブチルジメチルシリル）ォキシ ] -10 -ヒド口キシ- 12(Z)， 15(Z)-ォクタデカジエノエート（16.0 mg) を、 5%水酸化カリウムのメタノール：水 =3:1混合溶液（1 ml) に溶解し、室温で 45分間攪拌した。反応液を 1 N塩酸で中和し、ジェチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を薄層シリカゲルプレート (n -へキサン：アセトン =2:1) により精製し、 9- [(tert - シ] -10 -ヒドロキシ- 12(Z), 15(Z) -ォクタデカジエン酸（15.1 mg、 100 %) を得た。

¾ー删 R(CDC1₃) 5 ： 0.08 (3Η), 0.09 & 0.10 (total 3H, both s)， 0.91 & 0.92 (to tal 9H, both s), 0.98(3H, t， J=7.5Hz) , 1.27- 1.65 (12H)， 2.07 (2H, m), 2.18-2. 34 (2H), 2.36 (2H, t, J=7.5Hz) , 2.81 & 2.91 (total 2H， both ra), 3.42-3.76 (211) , 5.35-5.49 (4H) .

(ii) 9- [(tert-ブチルジメチルシリノレ）ォキシ ]-10-ォキソ - 12(Z)， 15(Z) -オタタデカジエン酸（化合物 42) の合成

9 - [ (tert -プチルジメチルシリノレ）ォキシ] -10-ヒドロキシ -12 (Z)， 15 (Z) -ォクタデカジエン酸（15.1 rag) のジクロロメタン溶液（1 ml) に、 1M o-ョードキシ安息香酸の DM SO溶液（0.1 ml) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液に水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を薄層シリカゲルプレート（n-へキサン:酢酸ェチノレ =2:1) により精製し、 9 - [(tert-ブチルジメチルシリノレ)ォキシ] - 10-ォキソ - 12 (Z), 15 (Z)-ォクタデカジエン酸（6.8 mg、 45.2 %) を得た。

¾-NMR (CDC1₃) 5 ： 0.03 (3Η, s), 0.04 (3H, s)， 0.91(9H， s)， 0.95 (3H, t, J=7. 5Hz)， 1.24-1.61(1211), 2.04 (2H, ra), 2.32 (2H, t， J=7.5Hz)， 2.74 (2H, m), 3.34 (2H， t, J=5.0Hz) , 4.03 (1H, m)， 5.28 (1H, m) , 5.39 (1H, m) , 5.56 (2H, m) .

(iii) 9-ヒド口キシ- 10-ォキソ- 12 (Z) , 15 (Z) -ォクタデカジェン酸 (化合物 40 )

9 - [ (tert-ブチルジメチルシリノレ）才キシ] --10-ォキソ - 12 (Z)， 15 (Z) -オタタデカジェン酸（3.4 mg) を、 46%フッ化水素水：ァセトエトリル =1:19混合液（0.5 ml) に溶解し、室温で 30分間攪拌した。反応液に水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和贪塩水で 10回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を薄層シリカゲルプレート（n-へキサン:酢酸ェチル =1:1) により精製し、標題化合物（1.5 mg, 60.4 %) を得た。

また、以下に光学活性なひ-ケトール不飽和脂肪酸の代表例として、（R) - 9 -ヒドロキシ- 10 -ォキソ -12 (Z) , 15 (Z) -ォクタデカジェン酸 (化合物 4 OA) の合成例を示す。なお、各化合物の¹ H -丽 Rデータは、いずれも対応するラセミ体のデータと同一である。また、化合物 32 Aについては、新モッシヤー法により 9位の立体配置が R配置であることを確認した。さらに、最終的に誘導された化合物 4 OAの旋光度が標品と同一であったことからも、各化合物の 9位の立体配置が R配置であることが確認された反応式 6 .

(34A)

(37A)

製造例 5 (R) - 9-ヒドロキシ- 10 -ォキソ- 12 (Z) , 15 (Z) -オタタデカジェン酸 (化合物 4 O A) の合成

(i) (R) -メチル ⁹ -ヒドロキシ- 10 -ゥンデセノエート (化合物 3 2 A) の合成

(A法）

メチノレ 9 -ヒドロキシ- 10 -ゥンデセノエート (500 mg) のジイソプロピルエーテル溶液（12 ml) に、酢酸ビニル（323 μ \) 及びリパーゼ P S (ァマノ製薬社製、 500 mg) を加え、 30°Cで 62時間振とうした。反応液を濾過し、濾液を酢酸ェチル中にあけ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた反応生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) により分離精製し、 (R) -メチル 9 -ヒドロキシ -10-ゥンデセノエ一ト (152 mg、 30. 4%) を得た。

( B法)'

メチル 9 -ヒドロキシ -10-ゥンデセノエート (509 mg) のペンタン溶液 (12 ml) に、酢酸ビュル（1. 097 ml) 及びリパーゼ P S (ァマノ製薬社製、 238 mg) を加え、 30°Cで 62時間振とうした。反応液を濾過し、濾液を酢酸ェチル中にあけ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた反応生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (n-へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) により分離精製し、（R) -メチル 9-ヒドロキシ- 10-ゥンデセノエート ⁶8 mg、 33. 6%) を得た。

( C法）

メチル 9-ヒドロキシ- 10 -ゥンデセノエート（9. 38 g) のペンタン溶液（150 ml) に、酢酸ビニル（4. 037 ml) 及びリパーゼ P S (ァマノ製薬社製、 2. 190 g) を加え、 30°Cで浸透し、 48時間後に反応を停止した。反応液を濾過し、濾液を酢酸ェチル中にあけ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた反応生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (n-へキサン:酢酸ェチル =5： 2) により分離精製し、メチル 9-ヒドロキシ- 10-ゥンデセノエート [R体： S体 = 2 ： 1の混合物] (⁵. ⁹" g、 64. 0%) を得た。このように、酵素反応を途中で停止することにより、 R体と S体の比率を任意に調節することが可能である。

(D法）メチル 9-ヒド口キシ- 10 -ゥンデセノエート (5.293 g) のペンタン溶液 (100 ml) に、酢酸ビュル（11.38 ml) 及びリパーゼ PS (ァマノ製薬社製、 1.235 g) を加え、 30°Cで 72時間振とうした。反応液を濾過し、濾液を酢酸ェチル中にあけ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n -へキサン：酢酸ェチル =5 ： 2) により分離精製し、（R)-メチル 9-ヒドロキシ- 10-ゥンデセノエート（1.937 g、 36.7%) を得た。

(新モッシヤー法による化合物 32 Aの立体配置の決定）

//γν VV 00 e //丫 V V V 00Me

0、(S)-MTPA ⁰、(R)-MTPA

(32A-1)

(32A-2)

(1)化合物 32 Aの（S)- MTPAエステル体 (32 A— 1) の合成

(S)_2-メトキシ- 2-トリフルォロメチルフエエル酢酸 [(S)-MTPA] (15 mg) のジクロロメタン溶液（1 ml) に卜ェチノレ- 3 -（3 -ジメチルァミノプロピル） -カルボジィミド塩酸塩 (15 ml) 、 4-ジメチルァミノピリジン（10 mg)および化合物 32 A (5 mg) を加え、室温で 5時間攪拌した後、反応液を水中にあけ酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5%塩酸、飽和重曹水、及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を薄層シリ力ゲルプレート（n—へキサン：酢酸ェチ /レ =4 : 1) により分離精製し、化合物 32 A— 1 (4 rag, 39.8%) を得た。

- MR(CDC1₃) δ ： 1.26-1.72 (12H), 2.2941 (2H， t， J=7.5Hz, 2- H)， 3.55 (3 H)， 3.66 (3H), 5.19 (1H， d-like, J二 10.5Hz)， 5.25 (1H, d— like, J二 17.5Hz)， 5. 43 (1H， m), 5.7205 (1H, m, 10- H)， 7.38-7.52 (5H).

(²)化合物 32 Aの（R)- MTPAエステル体（32A— 2) の合成

(R)-2-メトキシ- 2-トリフルォロメチルフヱエル酢酸 [(R)- MTPA] を用いて、化合物 32 A— 1の合成と同様の方法により化合物 32 A— 2を合成した。

¾-雇 R(CDC1₃) δ ： 1.23-1.70 (12H), 2.2867 (2Η, t, J=7.5Hz, 2-H), 3.55 (3

H), 3.66 (3H)， 5.25 (1H, dd， J=l.0, 10.5Hz), 5.35 (1H， dd, J=l.0, 17.5Hz)，

5.45 (1H, m)， 5.8167 (1H, ra， 10-H), 7.37-7.53 (5H).

(3)化合物 32 Aの 9位の立体配置の決定

2級水酸基の立体配置は、新モッシャ一法を適用することにより決定できることが知られてレ、'る (Journal of American Chemical Society, 113， 4092 (1991)) 。本方法を化合物 32 Aに適用した結果、化合物 32 Aの MTP Aエステル体（化合物 32 A— 1及び 32 A— 2) の¹ H- MRデータから、 △ δ = δ (化合物 32 A— 1 )一 δ (ィ匕合物 32 A— 2)の値が、 10位：八3=—0. 0962、 2位： AS=+0.

0074であった。この結果力ら、化合物 32 Aの 9位の立体配置が R配置であることが確認された。

(ii) (R) -メチル 9 -ヒドロキシ- 9 -（2 -ォキシラニル）ノナノエート (化合物 33 A) の合成

(R)-メチル 9-ヒドロキシ- 10 -ゥンデセノエート（6.81 g) のジクロロメタン溶液 (90 ral) に、 m-クロ口過安息香酸（70%純度、水分含有品、和光純薬社製、 15.67 g) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液が約 30 mlになるまで溶媒を減圧留去し、得られた反応液に氷冷下、飽和チォ硫酸ナトリゥム水を滴下した。この混合液をジェチルエーテルで抽出した後、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、（R)-メチル 9-ヒドロキシ -9- (2 -ォキシラニル）ノナノエート（7.414 g、 100%) を得た。

(iii) (R) -メチノレ 9 - [(tert-ブチルジメチルシリノレ）ォキシ] - 9 -（2 -ォキシラエル）ノナノエート (化合物 34 A) の合成

(A法）

(R) -メチル 9-ヒドロキシ -9- (2-ォキシラニノレ）ノナノエート (166 mg) のジメチルホルムアミド溶液 (3 ml) に、 tert -プチルジメチルクロロシラン (217 rag) 及びイミダゾール（1⁹6 mg) を加え、室温で 18時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ

:、乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲ/レカラムク口マトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =10:1) により分離精製し、（R)-メチル 9-[(tert-ブチルジメチルシリル）ォキシ] - 9 -（2-ォキシラニル）ノナノエート (185.1 rag, 74.5%) を得た。

(B法）

(R) -メチル 9 -ヒド口キシ -9- (2-ォキシラニル）ノナノエート (7.414 g) のジメチルホノレムアミド溶液（70 ml) に、 tert -プチルジメチルクロロシラン（9.65 g) 及びイミダゾール（8.77 g) を加え、室温で 18時間攪拌した。反応液が約 30 mlになるまで溶媒を減圧留去し、得られた反応液を氷水中あけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5%塩酸水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =10:1) により分離精製し、（R)-メチル 9-[(tert -プチルジメチルシリル）ォキシ ]-9- (2-ォキシラニル）ノナノエ一ト (2.994 g、 27.0%) を得た。

(iv) (R)-メチル 9 - [(tert -ブチルジメチルシリル）ォキシ] - 10-ヒドロキシ- 12， 15 - ォクタデカジイノエート（化合物 36 A) の合成

1,4-ヘプタジイン（3.14 g) の THF溶液（20 ml) に、 — 70°Cで L 5M n -プチルリチウムの THF溶液（10.7 ml) を滴下し、一 70°Cで 45分間攪拌した。反応液に（R) - メチル 9 - [(tert -プチルジメチルシリル）ォキシ] -9- (2-ォキシラニル)ノナノエート（2.83 g) の THF溶液（5 ml) を滴下した後、三フッ化ホウ素エーテラート（1. 19 ml) を加え、さらに _70°Cで 1時間 ί覺拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、（R)-メチル 9- [(tert-ブチルジメチルシリノレ）ォキシ] - 10 -ヒド口キシ- 12, 15-ォクタデカジイノエート（4.18 g、 100%) を得た。

(V) (R)-メチル 9 - [(tert -ブチルジメチルシリル）ォキシ] -: L0-ヒドロキシ- 12 (Z；)， 1 5(Z) -ォクタデカジエノエート（化合物 37A) の合成

(R)-メチル 9 - [(tert -ブチルジメチルシリル）ォキシ] - 10-ヒドロキシ- 12, 15 -ォクタデカジイノエート（3.96 g) のトルエン溶液（30 ml) に、リンドラー触媒 (pall adiura, 5 wt% on CaC0₃， poisoned with lead, 200 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 1時間攪拌した。反応液をセライト 545で濾過し、濾液に飽和食塩水を加え、酢酸ェチノレで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (n- へキサン：酢酸ェチル =9 : 1) により分離精製し、（R)_メチル 9- [ (tert -ブチルジメチルシリノレ）ォキシ ]-10-ヒド口キシ -12 (Z)， 15 (Z) -オタタデカジェノエート (2. 427 g、 60. 7%) を得た。

(vi) (R) -メチル 9 - [ (tert -プチルジメチルシリル）ォキシ ] - 10-ォキソ - 12 (Z) , 15 (Z) -ォクタデカジエノエート（化合物 3 8 A) の合成

(R) -メチル 9 - [ (tert -ブチルジメチルシリル）ォキシ ] -10-ヒドロキシ -12 (Z)， 15 (Z) -ォクタデカジエノエート（2. 312 g) のアセトン溶液（²0 ml) に、氷冷下、ジョーンズ試薬 (5. 0 ml) をゆつくり滴下し、室温で 40分間攪拌した。反応液に飽和亜硫酸水素ナトリウム水を加えた後、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 (R) -メチル 9 - [ (tert-ブチルジメチルシリノレ）ォキシ ] -10-ォキソ - 12 (Z) , 15 (Z) -才クタデカジエノエ一ト (2. 222 g、 96. 5%) を得た。

(vii) (R) -メチル 9-ヒドロキシ -10-ォキソ - 12 (Z) , 15 (Z) -ォクタデカジエノエート (化合物 3 9 A) の合成

(R) -メチル 9- [ (tert -ブチルジメチルシリノレ）才キシ ] -10-ォキソ -12 (Z)， 15 (Z) - ォクタデカジエノエ一ト (2. 20 g) のァセトエトリル溶液 (20 ml) に、氷冷下で三フッ化ホウ素エーテラート（539 μ 1)を加え、水冷下で 35分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（η-へキサン：酢酸ェチル =4: 1) により分離精製し、 (R) -メチル 9 -ヒドロキシ- 10-ォキソ - 12 (Ζ)， 15 (Ζ) -ォクタデカジエノエ一ト (447. 4 mg、 27. 5%) を得た。

(viii) (R) - 9-ヒドロキシ -10 ォキソ -12 (Z)， 15 (Z) -ォクタデカジエン酸 (化合物 4 0 A) の合成

(R) -メチル 9 -ヒドロキシ -10 -ォキソ - 12 (Z) , 15 (Z) -ォクタデカジエノエート（387. 4 mg) を 0. 1M リン酸バッファー（pH 7. 0) ：アセトン = 1 ： 1の混合液 (6 ml) に溶解し、これにリパーゼ PS (ァマノ製薬社製）（40 mg) を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を水中にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物（373. 8 rag、 100 ) を得た。

比較例 1 反応式 6

、COCI +

(51) (31) OOMe

O OH

(52)

ョゥ化サマリゥム（40 rag) のァセトニトリル溶液（1 ml) に、化合物（31) (60 mg) のァセトエトリル溶液（1 ml) を加え、さらに化合物（51) (40 mg) のァセトニトリル溶液（2 ml) を加えた。反応液を室温で 20分間攪拌した後、 1N 塩酸（10 ml) を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (_n-へキサン：酢酸ェチル =5 : 1) により精製し、化合物（52) (1 3. 2 mg, 17. 6%) を得たが、目的とする化合物（39) は単離できなかった。

¾-NMR (CDC1₃) δ ： 0. 97 (3Η, t， J=7. 5Hz) , 1· 25—1. 79 (14H)， 2. 05 (2H, m)， 2. 30 (2H, t， J=7: 5Hz) , 2. 41 (2H, m)， 3. 64 (3H, s)， 4. 34 (1H, m) , 5. 29 (1H, m) , 5. 43 (1H, m) , 6. 24 (1H d, J=16. 0Hz) , 7. 03 (1H, dt, J=16. 0， 6. 5Hz) .

比較例 2 反応式 7

multi spot

(54)

化合物（53) (110 mg) の T H F溶液（4 ml) に、へキサメチルホスホラミド（HM P A) (10 mg) を加えた。一 60°Cに冷却後、 1. 5M n-ブチルリチウム一 T H F溶液（3 86 μ ΐ) を滴下し、一 20°Cで 30分間攪枠した。反応液に化合物（31) (179 mg) の T H F溶液 (5 ml) を滴下し、さらに一 20°Cで 15分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水により洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた反応生成物は複雑な混合物であり、目的とする化合物（54)を単离§することはできなかった。

比較例 3

反応式 8

化合物（55) (53.7 mg) の THF溶液（3.5 ml) に、一 70°Cで 1.5M n-プチノレリチウムー THF溶液（133 μ ΐ) を滴下し、一60〜一 30°Cの間で 1時間攪拌した。反応液に一 30°Cで化合物（56) (49.8 mg) の THF溶液（3 ml) を滴下し、さらに一 30°Cで 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =3:1) により精製し、化合物 (57) (13.5 mg, 15.5 %) を得た。

^- MR (CDC1₃) 5 ： 0.95(3H, t， J=7.5Hz) , 1.30-1.60 (14H) , 2.02 (2Η, m), 2.38 (311, s), 2.39 (2H, m)， 2.44 (311, s)， 2.72 & 2.77 (total 2H, both m), 3.82 (2H， m), 3.92 (2H, m) , 4.05 & 4.14 (total IH, m) , 4.81(1H, t, J=4.5Hz) , 5.25 (IH, ra), 5.37 (2H, m), 5.48 (IH, m), 7.33 (2H, d, J=8.0Hz), 7.84 (2H, d， J=8. OHz) . 化合物 (57) (3.8 mg)を、濃塩酸：メタノール =7: 100混合液（1 ml)に溶解し、 1時間加熱還流した。反応液をイオン交換樹脂（Amberlite IRA- 68， 0H⁺ form)を用いて中和した後、溶媒を減圧留去した。得られた反応生成物は複雑な混合物であり、目的とする化合物（58) を単離することはできなかった。

以上のように、本発明の合成方法によれば、ケトンの 0位に 2重結合を有するひ- ケトール不飽和脂肪酸を効率的に形成することができ、収率を改善することができる。

Claims

請求の範囲

1. 下記反応式 1のように、 1置換アセチレン（2) と、エポキシ体（3) とを反応させて化合物（4) を合成し、化合物（4) 力ら α-ケトール不飽和脂肪酸（1) を合成することを特徴とするひ-ケトール不飽和脂肪酸の合成方法。反応式 1

(3) (4)

(1)

(！^は ^ァルキル基、あるいは任意の位置に 2重結合もしくは 3重結合を 1〜 5個有する C ₂_ i ₈脂肪族炭化水素基、

R ²は水酸基の保護基、

R ³はカルボキシル基の保護基、

Rは R¹と同じである力 \ あるいは、 R¹が 3重結合を含む場合には、その 3重結合が 2重結合に変換された脂肪族炭化水素基である。

Aはじのアルキレン基である。）

2. 請求項 1記載の方法において、下記反応式 2のように、化合物（4) を還元して化合物（5) とし、化合物（5) の水酸基を酸化して化合物（6) とし、化合物（6) の R ²及び R ³を脱保護して _α -ケトール不飽和脂肪酸（1) とすることを特徴とする -ケトール不飽和脂肪酸の合成方法。反応式 2

II)

(R R²、 R³、 R、 Aは反応式 1の定義と同じである。）

3. 請求項 1記載の方法において、下記反応式 3のように、化合物（4) を還元して化合物（5) とし、化合物（5) の R³を脱保護して化合物（7) とし、化合物（7) の水酸基を酸化して化合物（8) とし、化合物（8) の R²を脱保護して ct-ケトール不飽和脂肪酸（1) とすることを特徴とするひ-ケトール不飽和脂肪酸の合成方法。

反応式 3

(R R²、 R³、 R、 Aは反応式 1の定義と同じである。）

4. 請求項 1〜 3の何れかに記載の方法において、 R¹が R⁴- C≡C- CH₂-で示される基（R ⁴は ₇のアルキル基）であることを特徴とする a -ケトール不飽和脂肪酸の合成方法。

5. 請求項 4記載の方法において、 R⁴がェチル基であることを特徴とするひ-ケトール不飽和脂肪酸の合成方法。

6. 請求項 1〜 5の何れかに記載の方法において、 Aが-（CH₂) n-で示されるァルキレン基（nは 1〜 1 0の整数）であることを特徴とする -ケトール不飽和脂肪酸の合成方法。

7. 請求項 6記載の方法において、 nが 7であることを特徴とするひ-ケトール不飽和脂肪酸の合成方法。

8. 請求項 1〜 7の何れかに記載の方法において、 R ²がエーテル系保護基であることを特徴とする α -ケトール不飽和脂肪酸の合成方法。

9. 請求項 1〜 8の何れかに記載の方法において、ひ-ケトール不飽和脂肪酸（ 1 ) の 2重結合がシスであることを特徴とするトール不飽和脂肪酸の合成方法。

10. 下記一般式（ 4 ) で示される、請求項 1〜 9の何れかに記載のひ -ケトール不飽和脂肪酸 (1) の合成中間体。

(4)

(R ¹は C i— i ₈アルキル基、あるいは任意の位置に 2重結合もしくは 3重結合を 1〜 5個有する C ₂— i ₈脂肪族炭化水素基、

R ²は水酸基の保護基、

R ³はカルボキシル基の保護基、

Aは Cトのアルキレン基である。）

1 1. 請求項 1〜 9の何れかに記載の方法において、エポキシ体（ 3 ) の- C (O R ²)-の不斉炭素が R又は S配置の何れかであり、 a-ケトール不飽和脂肪酸（1) の α -ケトール構造中の不斉炭素が R又は S配置の何れかであることを特徴とする光学活性 _α -ケトール不飽和脂肪酸の合成方法。

12. 請求項 1 1記載の方法において、下記反応式 1 Αのように、 1置換ァセチレン（2) と、ァリル位不斉炭素が R配置の化合物（21A) から得られた（R)-ェポキシ体 (3 A) とを反応させて化合物 (4A) を合成し、化合物（4A) から（R)—ひ一ケトール不飽和脂肪酸（1A) を合成することを特徴とする光学活性 α -ケトール不飽和脂肪酸の合成方法。反応式 1 A

(3A) (4A)

(1A)

(R R²、 R³、 R、 Aは反応式 1の定義と同じである。）

1 3. 請求項 1 1記載の方法において、下記反応式 1 Bのように、 1置換ァセチレン（2) と、ァリル位不斉炭素が S配置の化合物（2 1 B) 力 ^得られた（S) -ェポキシ体（3 B) とを反応させて化合物（4 B) を合成し、化合物（4B) カゝらケトール不飽和脂肪酸（1 B) を合成することを特徴とする光学活性 α -ケトール不飽和脂肪酸の合成方法。

反応式 1 B

COOR"

OH

(21B)

(3B) (4B)

(1B)

(R R²、 R³、 R、 Aは反応式 1の定義と同じである。）

1 4. 下記一般式（4A) 又は（4 B) で示される、請求項 1 1〜 1 3の何れかに記載の ex-ケトール不飽和脂肪酸（1 A) 又は（1 B) の光学活性な合成中間体。

(4A) (4B)

(R ¹は C ₈アルキル基、あるいは任意の位置に 2重結合もしくは 3重結合を 5個有する C ₂— i ₈脂肪族炭化水素基、

R ²は水酸基の保護基、

R ³はカルボキシル基の保護基、

Aは C i— wのアルキレン基である。）