WO2002053550A1 - Derives de benzofurane et compositions pharmaceutiques contenant ces derniers - Google Patents
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- C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
Definitions
- the present invention relates to a benzofuran derivative having JAK-STAT6 phosphorylation inhibitory action and
- Interleukin 4 is a cytokine involved in the development and progression of inflammation, and it is known that interleukin 4 is particularly aggravating in atopic dermatitis. It is known that the production of such an inducible leukin 4 is promoted by phosphorylation of STAT 6. This has been demonstrated by blocking inter-mouthful 4 in STAT 6 knockout mice. That is, by suppressing the phosphorylation of STAT 6 by the drug, the reaction involving interleukin 4 is suppressed. Based on this finding, the mechanism of suppressing inflammation caused by allergic reactions and the like by suppressing JAK-STAT6 has recently attracted particular attention, and means for suppressing STAT6 phosphorylation have been demanded.
- an object of the present invention is to provide a compound that inhibits STAT6 phosphorylation and a pharmaceutical composition containing the compound that is useful for treating or preventing allergic diseases.
- R 1 represents a phenyl group or a hydrogen atom
- k represents 0 or 1
- m, n, o, p and Q each independently represent an integer of 0 to 5
- R 2 , R 3 Each independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or an oxygen atom by R 2 and R 3 , provided that k, q and m, or n, o and p are not simultaneously 0.
- the present invention also provides a pharmaceutical composition containing a benzofuran derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient, and a JAK-STAT6 phosphorylation inhibitor.
- the present invention also provides use of the benzofuran derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof for producing a medicament.
- the present invention provides a method for treating allergic diseases, which comprises administering an effective amount of a benzofuran derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof.
- m is preferably 0 to 3
- n is 1 to 3
- o is 0 or 1
- p is 0 to 2
- Q is preferably an integer of 0 or 1.
- benzofuran derivative of the present invention include the following. 1- (2- (benzofuran-21-yl) _ 2-hydroxy) ethyl-1-4- Nannamoyl biperazine (Compound 1)
- the salt of the benzofuran derivative of the present invention is not particularly limited as long as it is a physiologically acceptable salt.
- mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate or phosphate, citrate, and oxalic acid Organic salts such as salts and tartrates or carbonates are preferred.
- particularly preferred salts include hydrochloride salts because of their excellent solubility and economy.
- hydrochlorides of compounds 1 to 7 are particularly preferred.
- the benzofuran derivative (I) of the present invention comprises diphenyl or phenylalkyl (or alkenyl) carboxylic acid or acid octylide ( ⁇ ) derived therefrom and N-formylpiperazine.
- the resulting product is deprotected to obtain an intermediate represented by the general formula (V), and further, the intermediate (V) It can be produced by condensing a compound (VI) having a corresponding benzofuryl group and having a leaving group such as a tosyl group and a halogen atom.
- X represents a hydroxy group or a halogen atom
- Y represents a leaving group such as a tosyl group or a halogen atom
- Rl, R2, R3 , k , m , n , o, p, and Q Is the same as above.
- the reaction between the compound ( ⁇ ) and the piperazine compound ( ⁇ ) is preferably performed in the presence of a peptide synthesis reagent such as diphenylphosphoryl azide.
- a peptide synthesis reagent such as diphenylphosphoryl azide.
- the reaction is preferably carried out in the presence of a base such as triethylamine or alkali carbonate.
- the deprotection reaction of compound (IV) can be easily carried out using, for example, a mixed solution of hydrochloric acid and methanol.
- reaction between the intermediate (V) and the benzofuran compound (VI) is preferably carried out in the presence of a base such as, for example, alkali carbonate.
- the compound is reduced using a reducing agent such as sodium borohydride.
- a reducing agent such as sodium borohydride.
- a compound in which one of R 2 and R 3 is a hydrogen atom and the other is a hydroxyl group is obtained.
- the benzofuran derivative represented by the general formula (I) thus obtained can be purified by means such as column chromatography or recrystallization using silica gel or the like as a carrier. To form a salt.
- the benzofuran derivative represented by the general formula (I) of the present invention and a salt thereof have an effect of suppressing JAK-STAT6 phosphorylation and are useful as a preventive or therapeutic drug for allergic diseases in animals including humans. It is.
- the pharmaceutical composition of the present invention is characterized by containing, as an active ingredient, one or more selected from benzofuran derivatives represented by the general formula (I) and salts thereof.
- benzofuran derivatives represented by the general formula (I) or a salt thereof of the present invention When the benzofuran derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof of the present invention is used for treatment or prevention of allergic diseases, the application amount is 1 day, 1 adult per day, 1 to 1 It is preferable to administer 000 mg in one or several divided doses, and it is preferable to consider this in the formulation design. Since the benzofuran derivative represented by the general formula (I) and the salt thereof of the present invention can be stably administered regardless of the administration route, the form of the pharmaceutical composition of the present invention may be of any administration route. Is also good.
- any pharmaceutically acceptable carrier usually used in pharmaceutical compositions can be contained.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by treating the benzofuran derivative represented by the general formula (I) or a salt thereof and a carrier according to a conventional method.
- the pharmaceutical composition of the present invention thus obtained inhibits phosphorylation of JAK-STAT6, blocks inulin leukin 4, and prevents exacerbation of allergic or inflammatory reactions. It has the effect of improving Diseases suitable for administering the pharmaceutical composition include:
- JAK—STAT 6 phosphorylation which is not particularly limited as long as it is an allergic or inflammatory disease in which interleukin 4 is involved, but atopic dermatitis can be particularly preferably exemplified. .
- Preferable examples of the effects on such diseases include improvement and alleviation of existing symptoms and prevention of exacerbation of such symptoms.
- the ethyl acetate layer was separated, the pH of the aqueous layer was adjusted to 8 to 9 using a saturated sodium hydrogen carbonate solution, and then extracted twice with chloroform. The combined form layers were collected and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.14 g of the target compound as a colorless oil. This was used in the next step without purification.
- the dichloromethane was distilled off under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with 150 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ of benzene. After washing with a saturated sodium hydrogen carbonate solution, the solution was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an acyl compound. This was dissolved in a mixed solvent of 4.5 mL of chloroform and 3.6 niL of methanol, and 0.9 mL of concentrated hydrochloric acid was added, followed by stirring at room temperature for 20 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 1N hydrochloric acid was added to the residue, and the mixture was washed with ether.
- the inhibition of phosphorylation of JAK-STAT6 by Compounds 1 to 7 was measured by the following immunoblotting method.
- Sample preparation U937 cells cultured in a 75 cm 3 flask for 2 to 3 days were used for measurement.
- RPMI1640 (10% FBS) was used as the medium. 1. was prepared cells suspension of OX 10 6 cel ls / mL with culture medium. The cell suspension was placed in a 1.5 mL test tube at a volume of 1 mL / tube, and the prepared PR-ligate compound was added in 10 L portions to a 3) tube, and incubated at 37 ° C for 30 minutes. Then, 100 ng / mL rhIL-4 was added thereto (final: lng / mL), and the mixture was incubated at 37 ° C for 5 minutes.
- the mixture was centrifuged at 15000 rpm, 20 sec, and 4 ° C, and the supernatant was removed by suction with an aspirator. Lysis Buffer was added in 100 L portions, followed by thorough stirring.
- the mixture was centrifuged at 15000 ⁇ for 20 seconds at 4 ° C to obtain a sample.
- the prepared sample was electrophoresed using ATTO AE-6000 (PAGEL; NPU-7.5L) as a gel, and anti-phosphorylated STAT6 antibody (Phospho-STAT6 (Tyr641)
- Antibody was used as a primary antibody and an anti-Peacock rabbit antibody and an anti-biotin antibody were used as secondary antibodies to carry out a Sandwich antigen-antibody reaction, and the phosphorylation inhibitory effect was determined from the luminescence intensity of the plotting.
- Table 1 shows the results. This indicates that the benzofuran derivative represented by the general formula (I) of the present invention and a salt thereof have an inhibitory effect on phosphorylation of JAK-STAT6.
- Example 9 CD23 Expression Inhibitory Action Using U937 cells in the same manner as in Example 8, the expression inhibitory effect of CD23 was examined by flow cytometry.
- the antibody used was FITC anti-Human CD23. Table 2 shows the results. This indicates that the benzofuran derivative of the present invention is excellent in CD23 expression inhibitory action.
- the pharmaceutical composition for allergic diseases of the present invention was produced according to the following formulation. That is, the ingredients were charged into a fluidized-phase granulator, mixed well, then subjected to fluidized-phase granulation while spraying 20 parts by weight of water, sieved, and taken in a 100-pass, 200-on. The pharmaceutical composition of the invention was obtained as granules.
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Description
誘導体及びそれを含有する医薬組成物
技術分野
本発明は、 J AK- S TAT 6燐酸化抑制作用を有するベンゾフラン誘導体及 明
びそれを有効成分とする医薬組成物に関する。 田
背景技術
インターロイキン 4は、 炎症の発生及び進展に関与するサイトカインであり、 特に、 アトピー性皮膚炎では増悪要因となっていることが知られている。 かかる ィン夕一ロイキン 4は S TAT 6の燐酸化によって、 その産生が促されることが 知られている。 このことは、 S TAT 6ノックアウトマウスにおいてインタ一口 ィキン 4がブロックされることにより証明されている。 即ち、 薬物によって S TAT 6の燐酸化を抑制することにより、 インターロイキン 4関与の反応が抑 制されることになる。 この知見をもとに、 J AK—S TAT 6抑制によりアレル ギ一反応などにより起こる炎症を抑制するメカニズムが、 近年特に注目され、 S TAT 6燐酸化を抑制する手段が求められている。
従って、 本発明は、 S TAT 6燐酸化を抑制する化合物及びこれを含有するァ レルギ一性疾患の治療又は予防に有用な医薬組成物を提供することを目的とす る。
発明の開示
本発明者らは、 この様な状況に鑑みて、 S TAT 6燐酸ィヒを抑制する化合物を 求めて、 鋭意研究努力を重ねた結果、 後記一般式 （I ) で表されるベンゾフラン 誘導体及びその塩に S TAT 6燐酸ィヒを抑制する作用を見出し、 発明を完成させ
るに至った。 即ち、 本発明は、 以下に示す技術に関するものである < 即ち、 本発明は、 下記一般式 （I )
( I)
(式中、 R1はフエニル基又は水素原子を示し、 kは 0又は 1を示し、 m、 n、 o、 p及び Qはそれぞれ独立して 0〜 5の整数を示し、 R2、 R3はそれぞれ独立 して水素原子、 水酸基又は R2と R3とで酸素原子を示す。 ただし、 k、 q及び m、 又は n、 o及び pが同時に 0となることはない。 ）
で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、 本発明は、 一般式 （I) て表されるベンゾフラン誘導体又はその塩を有 効成分として含有する医薬組成物及び J AK- S TAT 6燐酸化抑制剤を提供す るものである。
また、 本発明は、 一般式 （I) で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩の医 薬製造のための使用を提供するものである。
更に、 本発明は、 一般式 （I) で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩の有 効量を投与することを特徴とするァレルギ一性疾患の処置方法を提供するもので ある。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （I) の mは 0〜3、 nは 1〜3、 oは 0又は 1、 pは 0〜2、 Qは 0 又は 1の整数が好ましい。
本発明のベンゾフラン誘導体のうち好ましい具体例として次のものが挙げられ る。 1一 (2 - (ベンゾフラン一 2一ィル) _ 2—ヒドロキシ) ェチル一4—シ
ンナモイルビペラジン （化合物 1)
1- (2- —2—ィル） 一 2—ヒドロキシ） ェチル—4— (5 5ージフエ: (化合物 2) 、
1 _ (2— （ベンゾフラン一 2—ィル） 一2—ヒドロキシ） ェチル一4— (3: 3—ジフエニルプロピオニル） ピぺラジン （化合物 3) 、
1一 一 2—ィル） 力ルポ二ルー 4一 (3, 3—ジフエニルプロピ ォニル) (化合物 4) 、
- (ベンゾフラン一 2—ィル） ァセチルー 4 _ (3， 3—ジフエニルプロピオ ：ル） ピぺラジン （化合物 5) 、
1 - (ベンゾフラン一2—ィル) メチル _ 4一 (3， 3ージフエニルプロピオ: ル） ピぺラジン (化合物 6) 、
1一 （2— (ベンゾフラン— 2—ィル） ェチル） 一 4— (3， 3—ジフエニルプ 口ピオニル） ピぺラジン （化合物 7)
本発明のベンゾフラン誘導体 ( I ) は、 次のスキームに示すごとく、 ジフエ二 ル若しくはフエニルアルキル （乃至はァルケニル） カルボン酸又はこれより誘導 された酸八ライド （Π) と N—ホルミルピぺラジンなどのように一方の窒素を保 護基で保護されたピペラジン （m) とを縮合させた後、 脱保護して一般式 （V) で表される中間体とし、 更に当該中間体 （V) と対応するべンゾフリル基を有 し、 且つ、 トシル基ゃハロゲン原子等の脱離基を有する化合物 (VI) とを、 縮合 させることにより製造することができる。
(式中、 Xはヒドロキシ基又はハロゲン原子を示し、 Yはトシル基、 ハロゲン原 子等の脱離基を示し、 R l、 R 2、 R 3、 k、 m、 n、 o、 p及び Qは前記と同 じ。 ）
ここで、 化合物 (Π) とピペラジン化合物 (Π) との反応は、 化合物 （Π) が カルボン酸である場合には、 ジフエ二ルホスホリルアジド等のペプチド合成試薬 の存在下に行うのが好ましい。 また、 化合物 (Π) が酸ハライドの場合には、 ト リェチルァミン、 炭酸アル力リ等の塩基の存在下に行うのが好ましい。
化合物 （IV) の脱保護反応は、 例えば塩酸一メタノール混液などを用いて容易 に行うことができる。
中間体 （V) とべンゾフラン化合物 （VI) との反応は、 例えば炭酸アルカリ等 の塩基の存在下に行うのが好ましい。
上記の如くして、 一般式 （I ) 中、 R2と R3が一緒になつて酸素原子を示すィ匕 合物を得た後、 水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて還元すれば、 一般式 ( I ) 中、 R2及び R3の一方が水素原子で他方が水酸基である化合物が得られ る。
この様にして得られた一般式 （I ) で表されるベンゾフラン誘導体は、 シリカ ゲルなどを担体として用いたカラムクロマトグラフィーや再結晶などの手段によ つて精製することができるし、 更に、 酸で処理して塩とすることもできる。 本発明の一般式 （I ) で表されるベンゾフラン誘導体及びその塩は、 J AK— S TAT 6燐酸化を抑制する作用を有し、 ヒトを含む動物におけるアレルギー性 疾患の予防又は治療薬として有用である。
本発明の医薬組成物は、 一般式 ( I ) で表されるベンゾフラン誘導体及びその 塩から選ばれる 1種乃至は 2種以上を有効成分として含有することを特徴とす る。 本発明の一般式 （I ) で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩を、 アレル ギ一性疾患の治療又は予防に用いる場合、 その適用量は 1日あたり、 成人 1日 1 人あたり、 1〜1 0 0 0 O mgを 1回乃至数回に分けて投与することが好ましく、 製剤設計に於いてはこのことを考慮することが好ましい。 本発明の一般式 （I ) で表されるベンゾフラン誘導体及びその塩は何れもその投与経路によらず安定に 投与できるので、 本発明の医薬組成物の形態としては、 何れの投与経路のもので もよい。 即ち、 オイルゲル製剤、 乳化製剤、 細粒、 顆粒、 錠剤、 カプセル、 液剤 などに加工し、 必要に応じて、 被覆処理などを行い、 経口投与、 静脈内注射投 与、 動脈内注射投与、 門脈内注射投与、 腹腔内注射投与、 坐剤としての直腸内投 与、 皮膚外用投与などの経路により投与することができる。 この様な製剤化に於 いては、 上記べンゾフラン誘導体やその塩以外に、 通常医薬組成物で使用される 任意の薬学的に許容される担体を含有させることができる。 この様な担体として は、 例えば、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 着色剤、 嬌味嬌臭剤、 分散剤、 乳化剤、 安定剤、 PH調整剤、 等張剤、 被覆剤などを例示することができる。 これら一般式 ( I ) で表されるベンゾフラン誘導体及びその塩と担体とを常法に従って処理す ることにより、 本発明の医薬組成物を製造することができる。
かくして得られた本発明の医薬組成物は、 J AK— S T AT 6の燐酸化を妨 げ、 イン夕一ロイキン 4をブロックし、 アレルギー反応や炎症反応の増悪を防
ぎ、 改善する作用を有する。 本医薬組成物を投与するのに適当な疾患としては、
J AK— STAT 6の燐酸化、 これに誘発するインタ一ロイキン 4の関与するァ レルギ一性或いは炎症性の疾患であれば特段の限定はされないが、 アトピー性皮 膚炎が特に好適に例示できる。 この様な疾患に対する作用としては、 既にある症 状の改善、 緩和、 かかる症状の増悪の予防などが好ましく例示できる。 実施例
以下に、 実施例を挙げて本発明について更に詳細に説明を加えるが、 本発明 が、 これら実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
実施例 1 1_ (2— (ベンゾフラン一 2—ィル） —2—ヒドロキシ） ェチルー 4一シンナモイルピぺラジン (化合物 1 )
ベンゾフラン一 2—ィル ブロモメチル ケトンの合成
ベンゾフラン一 2—ィル メチル ケトン 1. 60 g ( 1 OmM) をエーテル 2 OmLに溶解し室温で撹拌しながら臭素 1. 60 gを加えた。 室温で 10分間撹 拌した後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎエーテル 8 OmLを加え抽 出した。 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。 残渣 にへキサンを加えて結晶を濾取し、 へキサンで洗浄、 乾燥して目的物 1. 55 g を得た。 （収率 69. 4%)
NMR δ ppm (CDC13) ：
4. 45 (s、 2H) 、 7. 3 5 (m、 1 H) 、 7. 52 (m、 1 H) 、 7. 60 (d、 1H、 J = 8. 4Hz) 7. 66 (s、 1 H) , 7. 74 (d、 1H、 J = 7. 8Hz)
1—シンナモイル _ 4—ホルミルピぺラジンの合成
trans-桂皮酸 1. 48 g、 N-ホルミルピぺラジン 2. 28 gをN， N-ジメチ ルホルムアミド 2 OmLに溶解し、 窒素置換した後、 氷-水浴中で撹拌しながらト リエチルァミン 2. 53 g、 ジフエニルホスホリルアジド 5. 78 gを加え 1時 間 45分撹拌した。 反応混合物を氷一飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ酢酸ェ チルで 2回抽出した。 有機層を合わせ、 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム溶 液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留 去し、 得られた無色油状残さをシリカゲルクロマトグラフィー （シリカゲル 45 g、 溶出溶媒；クロ口ホルム：メタノール =200 : 1〜 100 : 1) で精製し た。 得られた残さを酢酸ェチルに溶解し、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液、 飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 無色 油状の目的物 1. 22 gを得た。 （収率 50. 0%)
NMR δ ppm (CDC13) ：
3. 40— 3. 50 (m、 2H) 、 3. 55 - 3. 85 (m、 6H) 、 6 92 (d、 1H、 J = 15. 4Hz) 、 7. 30— 7. 45 (m、 3 H) 、 7 50
-7. 60 (m、 2H) 、 7. 72 (d、 1H、 J =l 5. 4Hz) , 8 13 (s、 1H)
1一シンナモイルー 4一ホルミルピぺラジン 1. 22 gをクロ口ホルム 8 mLに 溶解し、 窒素置換した後に、 氷一水浴中で撹拌しながら濃塩酸：メタノール =
1 ： 4混液 5mLを加えた。 室温に戻した後に 20時間 30分、 60°C湯浴中で 1 時間撹拌した。 再び、 氷-水浴中で撹拌しながら、 上記、 濃塩酸—メタノール混 液 4mLを加え、 60°C湯浴中で 6時間撹拌した。 減圧下、 溶媒を留去し得られた 残さに水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を分離し、 飽和炭酸水素 ナトリゥム溶液を用いて水層の pHを 8〜 9に調整した後、 クロロホルムで 2回抽 出した。 クロ口ホルム層を合わせ、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧下留去し無色油状の目的物 1. 14gを得た。 このものは未精製のまま、 次ェ 程で使用した。
NMR δ ppm (CDC13) ：
2. 9 1 ( t、 4H、 J -= 5. 0Hz) , 3. 55— 3. 80 (b r d、 4H) 、 6. 93 (d、 1H、 J =l 5. 4Hz) 、 7. 30-7. 45 (m、 3H) 、 7. 50 - 7. 60 (m、 2H) 、 7. 73 (d、 1 H、 J =l 5. 4
Hz)
1一 （2— (ベンゾフラン一 2—ィル) _ 2—ヒドロキシ） 工チルー 4一シンナ モイルピペラジン （化合物 1) の合成
ピぺリジン 0. 33 g (1. 5mM) を D M F 1 0 mUこ溶解し、 ブロモ体 0. 36 g、 炭酸カリウム 0. 21 gを加え室温で 2時間撹拌した。 反応液を水 に注ぎベンゼン 12 OmLで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留 去してケトン体を得た。 これをメタノール 1 OmUこ溶解し、 水素化ホウ素ナトリ ゥム 57mgを加え 15分間撹拌した。 水素化ホウ素ナトリウム 3 Omgを追加して 更に 30分間撹拌した後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、 クロ口
ホルム 12 OmLで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去して得 られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 12 g、 溶出溶 媒：クロ口ホルム） で精製した。 へキサン—クロ口ホルムから結晶化し、 得られ た結晶を濾取、 へキサン洗浄、 乾燥して化合物 1 0. 21gを得た。 （収率
36. 6 )
m. p. 126. 5 - 128 °C
I R (KB r) : 3420、 1646、 1602、 1455、 753
NMR δ ppm (CDC13) ：
2. 57 (m、 2H) 、 2. 75 (m、 2 H) 、 2. 80 (dd、 1H、 J = 1 2. 7、 3. 5 H z ) 、 2. 9 7 ( d d、 1 H、 J = 1 2. 7、 9. 7Hz) 、 3. 67 - 3. 90 (m、 4H) 、 4. 95 (dd、 1 H、 J = 9. 7、 3. 5Hz) 、 6. 72 (s、 1 H) 、 6. 89 (d、 1 H、 J = 15. 7Hz) 、 7. 20 -7. 57 (m、 9 H) 、 7. 68 (d、 1 H、 J = 15. 7Hz)
実施例 2 1 - (2- (ベンゾフラン一 2 _ィル) 一 2—ヒドロキシ） ェチルー
4一 (5, 5—ジフエ二ルペンタノィル) ピぺラジン (化合物 2 )
ェチル —5, 5—ジフエ二ルペン夕一 2，—4ージェノエ一トの合成
]3-フエニルシンナムアルデヒド 3. 36 g、 (カルべトキシメチレン) トリ フエニルホスホラン 5. 68 g、 安息香酸 0. 2 gに乾燥ベンゼン 8 OmLを加 え、 3. 5時間撹拌しながら加熱還流した。その後、 室温まで冷却し減圧濃縮し た。 残渣に n—へキサンを加え不溶物を濾取し、 n—へキサンで数回洗い、 濾液 及び洗液を合わせて減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ
(シリカゲル 40 g、 溶出溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =50 : 1) で精製 し、 目的物 3. 70 gを得た。 （収率 82. 4%)
NMR δ ppm (CDC13) ：
1. 2 6 ( t、 3H、 J = 7. 2Hz) 、 4. 1 7 ( Q、 2H、 J = 7. 2 Hz) 、 6. 05 (d、 1H、 J = 15. 4Hz) 、 6. 79 (d、 1H、 J ！ 1. 9Hz) 、 7. 1 7— 7. 47 (m、 1 1 H)
5, _ 5—ジフエ二ルペンター 2, _4—ジェン酸の合成
ェチル 5, 5—ジフエ二ルペン夕 _ 2, 4—ジエノエート 3. 70 gをエタ ノール 68mLに溶解し、 これに 1規定水酸ィヒナトリウム溶液 22 mLを加え、 室温 で 28. 5時間撹拌した。 その後、 氷冷下撹拌しながら 1規定塩酸を加え、 pH2 付近としある程度まで減圧濃縮した。 残渣に水を加え、 固体を濾取し、 水で数回 洗った後、 風乾して目的物 3. 1 6 gを得た。 （収率 94. 9%)
NMR δ ppm (CDC13) ：
6. 03 (d、 1H、 J = 1 . 9Hz) 、 6. 82 (d、 1 H、 J = 1 1. 9 Hz) 、 7. 13-7. 52 (m、 1 1 H)
5，—5—ジフエ二ルペンタン酸の合成
5， 5—ジフエ二ルペンタ一 2， 4ージェン酸 0. 90 gをメタノール 15mL に懸濁し、 5%パラジウム一炭素 9 Omgを加え水素雰囲気下、 2時間接触還元を
行った。 不溶物を濾去し残渣をメタノールで洗浄した。 濾液を減圧下留去して目 的物 0. 89 gを得た。 （収率 97. 3%)
NMR δ ppm (CDC13) ：
1. 5 3 - 1. 67 (m、 2 H) , 2. 0 5 - 2. 1 5 (m、 2 H) 、 2. 37 ( t、 2H、 J = 7. 6 H z ) 、 3. 90 (t、 1 H、 J = 8. 1 Hz) 、 7. 12— 7. 32 (m、 10H)
1 - (5, 5—ジフエ二ルペンタノィル） ペラジンの合成
5, 5—ジフエ二ルペンタン酸 0. 89 gに塩ィ匕チォニル 14mLを加え、 室温 で 4時間撹拌した。 減圧下過剰の試薬を留去して酸クロリドを得た。 これをジク ロロメタン 1 OmLに溶解し、 氷冷下撹拌しながら N—ホルミルピぺラジン 0. 48 g及びトリェチルァミン 0. 43 gをジクロロメタン 4mLに溶解した溶 液を一度に加えた。 室温に戻した後 30分間撹拌した。 減圧下ジクロロメタンを 留去し、 1規定塩酸を加えベンゼン 150虬で抽出した。 飽和炭酸水素ナトリウ ム溶液で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒留去してァシル体を得 た。 これをクロ口ホルム 4. 5mL、 メタノール 3. 6niLの混合溶媒に溶解し、 濃 塩酸 0. 9 mLを加えて室温で 20時間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に 1 規定塩酸を加えてェ一テルで洗浄した。 水層を水酸化ナトリゥムでアル力リ性に し、 クロ口ホルム 15 OmLで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒 を留去して脱ホルミル体 0. 77 gを得た。 （収率 68. 3%)
NMR δ ppm (CDC13) ：
1. 58 - 1. 65 (m、 2 H) 、 2. 1 1 (m、 2 H) 、 2. 32 ( t、 2H、 J = 7. 6Hz) 、 2. 76 (m、 4H) 、 3. 31 (t、 2H、 J =
5. 4Hz) 、 3. 54 (t、 2H、 J = 5. 4Hz) , 3. 91 (t、 1 H、 J = 8. lHz) 、 7. 12-7. 30 (m、 1 OH)
1一 （2— （ベンゾフラン一 2 _ィル） 一 2—ヒドロキシ） ェチルー 4一 （5， 5—ジフエ二ルペンタノィル） ピぺラジン （化合物 2) 及びその塩酸塩の合成
シンナモイル体の合成と同様にシンナモイルピペラジンの代わりに 5， 5ージ フエ二ルペンタノィルピペラジンを用いて化合物 2 (油状物） を得た。 （収率 89. 6 %)
この油状物 0. 55 gを酢酸ェチル 5 mLに溶解し室温で撹拌しながら、 4規定 塩酸—酢酸ェチル溶液 0. 37mLを加え 1 5分間撹拌した。 エーテルを加えて 10分間撹拌した後、 結晶を濾取、 エーテル洗浄、 乾燥して化合物 2の塩酸塩
0. 47 を得た。 （収率 79. 4 %)
m. p. 178- 180 °C
1 R (KB r) : 3405、 3249、 1653 453、 751、 702 NMR 6 ppm (CDC13) ：
1. 5 8 (m、 2H) 、 2. 09 (m、 2 H) 2. 28 (b s、 2H) 、 2. 68 (m、 1 H) 、 2. 8 1 (m、 1 H) 3. 40 -4. 05 (m、 9 H) 、 4. 6 6 (m、 1 H) 、 5. 6 8 (m、 1 H) 、 6. 8 2 ( s、 1H) 、 7. 13— 7. 31 (m、 12 H) 、 7. 41 (d、 1H、 J = 7 · 3 Hz) 、 7. 54 (d、 1H、 J = 7. 0Hz) 、 12. 32 (b、 1 H) 実施例 3 1- (2- (ベンゾフラン _ 2 _ィル) 一 2—ヒドロキシ） ェチル— 4- (3, 3—ジフエニルプロピオニル） ピぺラジン （化合物 3) の合成
1 _シンナモイルビペラジン又は 1一 (5, 5—ジフエ二ルペンタノィル) ピ ぺラジンの合成と同様の方法で得た、 1 - (3, 3—ジフエニルプロピオニル) ピぺラジンを用いて実施例 1、 2と同様の方法で化合物 3 0. 48 gを得た。 (収率 70. 6 %)
m. p. 125. 5 - 127. 5。C
I R (KB r ) : 3400、 1 643、 1 628、 1 6 1 8、 1454、
753、 700
NMR δ ppm (CDC13) ：
2. 2 0 (m、 1 H) 、 2. 3 0— 2. 40 (m、 2 H) 、 2. 45 - 2. 63 (m、 1H) 、 2. 65 (dd、 1 H、 J = 12. 7、 3. 5Hz) 、 2. 85 (dd、 1H、 J = 12. 7、 9. 5Hz) 、 3. 05 (d、 2 H、 J = 7. 3Hz) 、 3. 37 ( t、 2H、 J = 4. 9Hz) 、 3. 50 - 3. 8 5 (m、 3 H) 、 4. 66 (t、 1 H、 J = 7. 3 H z ) 、 4. 87
(dd、 1H、 J = 9. 5、 3. 5Hz) 、 6. 68 (s、 1 H) 7. 14— 7. 32 (m、 12H) 、 7. 45 (d、 1H、 J = 7. 8Hz) , 7. 54
(dd、 1H、 J = 7. 0、 1. 9Hz)
実施例 4 1 - (ベンゾフラン一 2 _ィル） カルポニル _4一 （3, 3—ジフエ ニルプロピオニル) ピぺラジン (化合物 4) の合成
2—ベンゾフランカルボン酸 0. 16 gを塩化チォニル 3 mLに懸濁し、 1. 5 時間加熱還流した。 冷却後、 減圧下過剰の試薬を留去した。 残渣をジクロ口メタ ン 4mLに溶解し、 ピぺラジン体 0. 29 g及びトリェチルァミン 0. 12 gを加 え室温で 2時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルム 5 OmLで希釈し 1規定塩酸及び 飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶 媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 12 g、 溶出溶媒：クロ口ホルム） で精製した。 これをへキサン—酢酸ェチルで 結晶化した後、 結晶を濾取、 へキサン洗浄、 乾燥した。 得られた結晶をへキサン —酢酸ェチルより再結晶を行いァシル体 （化合物 4) を 0. 35 g得た。 （収率 80. 9 %)
m. p. 130. 5 - 132 °C
NMR δ ppm (CDC13) ：
3. 11 (d、 2H、 J = 7. 8Hz) 、 3. 44 (b s、 4H) 3. 63 3. 78 (m、 4H) , 4. 68 (t、 1H、 J = 7. 8Hz) 7. 15 7. 35 (m、 12H) 、 7. 41 (t、 1H、 J = 8. 1Hz) 7. 52 (d、 1H、 J = 8. 1Hz) 、 7. 66 (d、 1H、 J = 8. 1Hz) 実施例 5 1— （ベンゾフラン一 2—ィル） ァセチルー 4— (3, 3—ジフエ二 ルプロピオニル） ピぺラジン （化合物 5)
—(ベンゾフラン一 2 _ィル） メタノールの合成
2—ベンゾフランカルボン酸 2. 43 gをエタノール 5 OmLに溶解し、 濃硫酸 lmLを加え 4時間加熱還流した。 冷却後、 減圧下エタノールを留去し飽和炭酸水 素ナトリウム溶液を加え、 エーテル 25 OmLで抽出した。 硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (シリカゲル 30 g、 溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) で精製し、 ェ チルエステル 2. 72 gを得た。 (収率 95. 4 %)
ェチルエステル 2. 72 gを THF 3 OmUこ溶解し、 水素化リチウムアルミ二 ゥム 0. 54 gを加えた。 窒素置換した後、 室温で 30分間撹拌した。 反応液を ェ一テル 1 0 OmLで希釈し、 飽和硫酸ナトリウム溶液を加え過剰の試薬を分解し た。 有機層を傾倒法にて分離し、 残渣をェ一テル 5 OmLで 2回洗浄した。 有機層 を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 20 g、 溶出溶媒：へキサン：酢酸ェ チル =4 ： 1) で精製しアルコール体 1. 95 gを得た。 （収率 92. 0%) NMR d ppi (CDC13) ：
1. 9 0 ( t、 1 H、 J = 6. 5Hz) 、 4. 78 (d、 2H、 J = 6. 5 Hz) 、 6. 67 (s、 1 H) 、 7. 18— 7. 32 (m、 2 H) 、 7. 47 (d、 1H、 J = 8. 4Hz) 、 7. 55 (d d、 1 H、 J = 6. 5、 1. 1 Hz)
'一 2—ィル） 酢酸の合成
アルコール体 0. 44 gをァセトニトリル 8mUこ溶解し、 トリフエニルホスフ
イン 0. 94 g及び四臭化炭素 1. 19 gを加え室温で 2時間撹拌した。 減圧下 溶媒を留去して得られる残渣にエーテル 5 OmLを加え、 残渣から可溶物を溶解し た。 上澄みを傾倒法にて分離し、 残渣からエーテル 3 OmLで更に 2回可溶物を抽 出した。 有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル 15 g、 溶出溶媒；へキ サン：酢酸ェチル =20 ： 1) で精製しブロモ体 0. 64 gを得た。 これを DMS07 mUこ溶解し、 シァン化ナトリウム 39 gを加え室温で 1時間撹拌 した。 反応液を水に注ぎエーテル 15 OmLで抽出した。 水、 飽和食塩水で洗浄 後、 硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （シリカゲル 12 g、 溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 : 1) で精製し二トリル体 0. 20 gを得た。 （収率 42. 0%)
二トリル体 0. 20 gをエタノール 2mLに溶解し、 5規定水酸化ナトリウム 2 mLを加えて 5. 5時間加熱還流した。 冷却後、 反応液に水を加えェ一テルで洗浄 した。 水層を濃塩酸で酸性とし、 クロ口ホルム 5 OmL及び 1 OmLで抽出した。 有 機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネシゥムで乾燥し減圧下溶媒留去 してカルボン酸 0. 20 gを得た。 （収率 89. 2%)
NMR δ ppm (CDC") ：
2. 04 (b、 1 H) , 3. 89 (s、 2H) 、 6. 67 (s、 1H) 、 7. 16-7. 32 (m、 2 H) 、 7. 45 (d、 1H、 J = 8. 1Hz) 、 7. 53 (d、 1H、 J = 8. 1Hz)
1 - (ベンゾフラン—2 _ィル） ァセチルー 4一 (3, 3—ジフエニルプロピオ ニル） ピぺラジン （化合物 5) の合成
カルボン酸 8 Omgに塩化チォニル 1. 5mLを加え室温で 21時間撹拌した後、 減圧下過剰の試薬を留去した。 得られた残渣をジクロロメタン 3mLに溶解し、 ピ ペラジン体 15 Omg及びトリェチルアミン 55 mgを加え室温で 1時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルム 10 OmLで希釈し、 1規定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム 溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去 して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 10 g、 溶出溶媒；クロ口ホルム） で精製した。 へキサン—酢酸ェチルより結晶化し、 結 晶を濾取、 へキサン洗浄、 乾燥してァシル体 （化合物 5) 155mgを得た。 （収 率 75. 4%)
m. p. 162. 5- 164. 5°C
I R (KB r ) : 3443、 1 643、 1437、 123 0、 12 1 7、
744、 701
NMR δ ppm (CDC13) ：
4. 0 1— 3. 1 3 (m、 3 H) 、 3. 2 0— 3. 3 0 (m、 1 H) 、 3. 30 (s、 2H) 、 3. 41 - 3. 60 (m、 4H) , 3. 86 (m、 2H) 、 4. 64 (t、 1H、 J = 7. 8Hz) 、 6. 57 (s、 1 H) 、 7. 13-7. 32 (m、 12H) 、 7. 42 (d、 1H、 J = 7. 8Hz) 、 7. 51 (b d、 1H)
実施例 6 1— (ベンゾフラン一 2—ィル) メチル—4一 （3, 3—ジフエニル プロピオニル） ピぺラジン （化合物 6) の合成
アルコール体 0. 31 gより得られたプロモ体を DMF 1 OmLに溶解し、 ピぺ ラジン体 0. 74g及び炭酸カリウム 0. 35 gを加え室温で 1時間撹拌した。 反応液にエーテル 12 OmLを加え水で 2回洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (シリカゲル 15 g、 溶出溶媒；クロ口ホルム） で精製した。 へキサンを加えて 結晶化し、 結晶を濾取、 へキサン洗浄、 乾燥した。 得られた結晶をへキサン—酢 酸ェチルより再結晶しアルキル体 （化合物 6) 0. 53 gを得た。 （収率 60. 7 %)
m. p. 120. 5 - 122 °C
1 R (KB r) : 1617、 1456、 753、 709
NMR δ ppm (CDC13) ：
2. 2 1 (t、 2H、 J =4. 9Hz) 、 2. 40 ( t、 2 H、 J =4. 9 Hz) 3. 03 (d、 2H、 J = 7. 6Hz) 、 3. 37 ( t、 2H、 J = 4. 9Hz) 、 3. 60 ( t、 2H、 J = 4. 9H z) 、 3. 63 (s、 2H) 、 4. 64 (t、 1H、 1 = 7. 6Hz) 、 6. 57 (s、 1 H) 、 7. 10-7. 30 (m、 12H) 、 7. 47 (d、 1 H、 J = 8. 1Hz) 、 7. 53 (d、 1H、 J = 8. 1 Hz)
実施例 7 1- (2- (ベンゾフラン— 2—ィル） ェチル） 一 4一 （3, 3—ジ フエニルプロピオニル） ピぺラジン （化合物 7)
2 - (ベンゾフラン一 2—ィル） ェチル _トシレートの合成
カルボン酸 0. 35 gをエタノール 5 mLに溶解し、 濃硫酸 0. 3mLを加えて、 3時間加熱還流した。 冷却後エタノールを濃縮し、 残渣にエーテル 20 OmLを加 えて飽和炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で順次、 洗浄した。 硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣を THF6mLに溶解し、 水素化リチウム アルミニウム 0. 1 gを加えて窒素置換した後、 13時間撹拌した。 反応液をェ 一テル 5 OmLで希釈し、.飽和硫酸ナトリウムを加えて過剰の試薬を分解した。 上 澄みをデカントし、 残渣をエーテル 2 OmLで 2回洗浄した。 洗液を合わせ、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （シリカゲル 12 g、 溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) で精製しアルコール体 0. 25 gを得た。 （収率 76. 8%)
これをジクロロメタン 5mLに溶解し、 p—トルエンスルホニル クロリド
0. 37 g及びトリェチルァミン 0. 28 mLを加え、 室温で 1. 75時間撹拌し た。 p—トルエンスルホニル クロリド 0. 1 g及びトリェチルァミン 0. 08 mLを追加し、 更に 4時間撹拌した。 反応液をクロ口ホルム 7 OmLで希釈し、 1規 定塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下溶媒留去して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィー （シリカゲル 12 g、 溶出溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 7 ： 1) で精製 し目的物 0. 47 gを得た。 （収率 96. 4%)
NMR δ ppm (CDC13) ：
2. 37 (s、 3H) 、 3. 13 ( t、 2H、 J = 6. 5Hz) 、 4, 36 (t、 2H、 J = 6. 5Hz) 、 6. 43 (s、 1 H) 、 7. 16-7. 34 (m、 5H) , 7. 46 (m、 1 H) 、 7. 68 (d、 2H、 J = 8. 4Hz)
1一 （2— (ベンゾフラン一 2—ィル） ェチル） 一 4一 (3, 3—ジフエニルプ
口ピオ二ル）—ピぺラジン （化合物 7) の合成
トシレート体 0. 45 g、 ピぺラジン体 0. 42 gを DMF 1 OmLに溶解し、 炭酸力リウム 0. 2 lgを加えて 100 °Cの油浴上 2時間撹拌した。 反応液を水に 注ぎエーテル 12 OmLで抽出した。 エーテル層を水、 飽和食塩水で洗浄し硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去して得られる残渣を、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （シリカゲル 12 g、 溶出溶媒；クロ口ホルム） で精製し た。 残渣にへキサンを加え結晶化した後、 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して 化合物 7 0. 29 gを得た。 （収率 46. 4%)
m. p. 123. 3- 124. 1 °C
I R (KB r) : 1636、 1453、 1253、 749、 702
NMR δ ppm (CDC13) ：
3. 20 (t、 2H、 J = 4. 9Hz) 、 2. 37 (t、 2 H、 J =4. 9 Hz) 、 2. 70 (t、 2H、 J = 7. 6Hz) 、 2. 92 (t、 2H、 J = 7. 6Hz) 、 3. 05 (d、 2H、 J = 7. 3Hz) 、 3. 35 (t、 2H、 J =4. 9Hz) 、 3. 57 (t、 2H、 J =4. 9Hz) 、 4. 66 (t、 1H、 J = 7. 3Hz) 、 6. 41 (s、 1H) 、 7. 13— 7. 51 (m、 14H)
実施例 8 J AK- STAT 6の燐酸化抑制作用
化合物 1〜7 (化合物 2は塩酸塩を使用した） の J AK— STAT 6の燐酸化 の抑制を、 次のィムノブロッティング法により測定した。
サンプルの調製；測定には 75cm3フラスコで 2〜3日培養した U937細胞を使用し た。 培地には RPMI1640 (10%FBS) を用いた。 培地を用いて 1. OX 106cel ls/mLの細 胞懸濁液を調製した。 細胞懸濁液を 1.5mLテストチューブに lmL /チューブずつ入 れ、 調製した PR-ィヒ合物を 10 Lずつ 3)のチューブに加えて、 37°Cにて 30分間イン キュペートした。 次いで 100ng/mL rhIL- 4を ずつ加え（final :lng/mL)て、 37°Cにて 5分間ィンキュベートした。
15000rpm, 20sec, 4°Cで遠心し、 上清をァスピレーターで吸引除去し、 Lysis Bufferを 100 Lずつ加え、 よく撹拌した。
95 にて 5分間処理した後、 15000Π , 20sec, 4°Cで遠心し、 これをサンプル とした。
測定；調製したサンプルを、 ゲルとして ATTO AE- 6000 (PAGEL; NPU-7.5L)を用い て電気泳動させ、 抗燐酸化 STAT 6抗体 （Phospho- STAT6(Tyr641)
Antibody) を一次抗体とし、 抗ゥサギ抗体と抗ビォチン抗体を二次抗体としてサ ンドウイツチ抗原抗体反応を行わせ、 プロッティングの発光強度から燐酸化抑制 作用を求めた。
結果を表 1に示す。 これより、 本発明の一般式 （I) に表されるベンゾフラン 誘導体及びその塩は J AK- STAT6の燐酸化の抑制作用を有することがわか る。
表 1
表 2
下記に示す処方に従って、 本発明のアレルギー性疾患用の医薬組成物を製造し た。 即ち、 処方成分を流動相造粒装置に仕込み、 良く混合した後、 2 0重量部の 水を噴霧しながら流動相造粒し、 篩過して 1 0 0パス 2 0 0オンを取り、 本発明 の医薬組成物を顆粒として得た。
乳糖 3 0重量部
結晶セルロース 3 0重量部
1 9重量部
化合物 2の塩酸塩 1 5重量部
ヒドロキシプロピルセルロース 5重量部
ステアリン酸マグネシウム 1重量部 産業上の利用可能性
本発明によれば、 S T A T 6燐酸化を抑制し、 これによりァレルギ一性疾患の 治療又は予防に有用な医薬組成物を提供することができる。
Claims
請求の範囲
. 下記一般式 （ I )
(式中、 R1はフエニル基又は水素原子を示し、 kは 0又は iを示し、 m、 n、 o、 p及び Qはそれぞれ独立して 0〜 5の整数を示し、 R2、 R 3はそれぞれ独立 して水素原子、 水酸基又は R2と R3とで酸素原子を示す。 ただし、 k、 q及び m、 又は n、 o及び pが同時に 0となることはない。 ）
で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩。
2. 一般式 （I) で表されるベンゾフラン誘導体が、 1ー （2
一 2—ィル） —2—ヒドロキシ） ェチル _ 4一
(2— (ベンゾフラン一 2—ィル) 一 2—ヒドロキシ） ェチルー 4一 (5, 5一 ジフエ二ルペンタノィル） ピぺラジン、 1 - (2- (ベンゾフラン一 2 _ィル) 一 2—ヒドロキシ） ェチル—4— (3, 3—ジフエニルプロピオニル) ピペラジ ン、 1_ (ベンゾフラン一 2—ィル） 力ルポ二ルー 4— (3, 3—ジフエニルプ 口ピオニル） ピぺラジン、 1 - (ベンゾフラン一 2—ィル) ァセチルー 4一
(3, 3—ジフエエルプ口ピオニル） ピぺラジン、 1一 （ベンゾフラン一 2—ィ ル） メチルー 4一 (3， 3一ジフエニルプロピオニル) ピぺラジン又は 1一 (2 ― (ベンゾフラン一 2—ィル) ェチル） -4- (3, 3ージフエニルプロピオ二 ル） ピぺラジンである請求項 1記載のベンゾフラン誘導体又はその塩。
3. 請求項 1又は 2記載のベンゾフラン誘導体又はその塩を有効成分として含有 する医薬組成物。
4. ァレルギ一性疾患治療又は予防薬である請求項 3記載の医薬組成物。
5. 請求項 1又は 2記載のベンゾフラン誘導体又はその塩を有効成分とする J AK-STAT6燐酸化抑制剤。
6. 下記一般式 （ I )
(式中、 R1はフエニル基又は水素原子を示し、 kは 0又は 1を示し、 m、 n、 o、 p及び qはそれぞれ独立して 0~ 5の整数を示し、 R2、 R3はそれぞれ独立 して水素原子、 水酸基又は R2と R3とで酸素原子を示す。 ただし、 k、 及び m、 又は n、 o及び pが同時に 0となることはない。 ）
で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩の医薬製造のための使用。
7. 一般式 （I) で表されるベンゾフラン誘導体が、 1— (2— (ベンゾフラン 一 2一ィル) 一 2—ヒドロキシ） ェチルー 4一シンナモイルピぺラジン、 1一
(2— （ベンゾフラン一 2—ィル） 一 2—ヒドロキシ） ェチル—4— (5, 5- ジフエ二ルペンタノィル） ピぺラジン、 1一 (2- (ベンゾフラン一 2—ィル） 一 2—ヒドロキシ) ェチルー 4一 (3, 3—ジフエニルプロピオニル) ピペラジ ン、 1— (ベンゾフラン一 2—ィル） 力ルポ二ルー 4一 （3, 3—ジフエニルプ 口ピオニル） ピぺラジン、 1一 （ベンゾフラン一 2—ィル） ァセチルー 4一
(3， 3—ジフエニルプロピオニル） ピぺラジン、 1一 （ベンゾフラン一 2—ィ ル） メチルー 4一 （3, 3—ジフエニルプロピオニル） ピぺラジン又は 1一 （2 ― (ベンゾフラン一 2—ィル) ェチル) 一 4— (3, 3ージフエニルプロピオ二 ル） ピぺラジンである請求項 6記載の使用。
8. 下記一般式 （ I )
(i)
(式中、 R1はフエニル基又は水素原子を示し、 kは 0又は 1を示し、 m、 n、 o、 p及び Qはそれぞれ独立して 0〜 5の整数を示し、 R2、 R 3はそれぞれ独立 して水素原子、 水酸基又は R2と R3とで酸素原子を示す。 ただし、 k、 Q及び m、 又は n、 o及び pが同時に 0となることはない。 ）
で表されるベンゾフラン誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴とする ァレルギ一性疾患の処置方法。
9. 一般式 （I) で表されるベンゾフラン誘導体が、 1一 （2— （ベンゾフラン —2—ィル） 一2—ヒドロキシ） ェチル—4—シンナモイルピぺラジン、 1—
(2- (ベンゾフラン一 2—ィル) —2—ヒドロキシ） ェチルー 4一 (5, 5- ジフエ二ルペンタノィル） ピぺラジン、 1一 （2 - (ベンゾフラン一 2—ィル) —2—ヒドロキシ） ェチル—4— (3, 3—ジフエニルプロピオニル） ピペラジ ン、 1— (ベンゾフラン一 2 _ィル) カルボ二ルー 4一 (3, 3—ジフエニルプ 口ピオニル) ピぺラジン、 1一 (ベンゾフラン一 2一^ Γル) ァセチルー 4一
(3， 3 -ジフェニルプロピオニル) ピぺラジン、 1― (ベンゾフラン一 2—ィ ル） メチルー 4一 (3, 3—ジフェニルプロピオニル) ピぺラジン又は 1一 (2 ― (ベンゾフラン一 2—ィル) ェチル） 一 4_ (3， 3—ジフエニルプロピオ二 ル） ピぺラジンである請求項 8記載の方法。
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