WO2002040028A1 - Gouttes pour les yeux en gel antibacterien - Google Patents

Gouttes pour les yeux en gel antibacterien Download PDF

Info

Publication number
WO2002040028A1
WO2002040028A1 PCT/JP2001/010023 JP0110023W WO0240028A1 WO 2002040028 A1 WO2002040028 A1 WO 2002040028A1 JP 0110023 W JP0110023 W JP 0110023W WO 0240028 A1 WO0240028 A1 WO 0240028A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antibacterial
concentration
eye
gelling
conjunctiva
Prior art date
Application number
PCT/JP2001/010023
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hidekazu Suzuki
Takahiro Wada
Masanobu Kirita
Masanobu Takeuchi
Original Assignee
Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU2002214308A priority Critical patent/AU2002214308A1/en
Priority to JP2002542401A priority patent/JPWO2002040028A1/ja
Publication of WO2002040028A1 publication Critical patent/WO2002040028A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention provides an antibacterial gel eyedrop comprising lepofloxacin, ofloxacin, or moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which enhances the use efficiency of a drug and has a low possibility of causing side effects.
  • Agent for example, lepofloxacin, ofloxacin, or moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which enhances the use efficiency of a drug and has a low possibility of causing side effects.
  • Dielan gum is known as a substance having a property of gelling with a cation such as Na +. Utilizing this property of dielan gum, the use of dielan gum as a gelling agent, and a gellan ophthalmic solution that gels with cations such as Na + contained in tears is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 62-181. This is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 228-28 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-230630.
  • Levofloxacin, ofloxacin, and moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof are known as synthetic antibacterial agents having excellent antibacterial activity.
  • it is suitably used for infectious diseases of the external eye such as the conjunctiva.
  • bacteria are not limited to conjunctival tissue. Since it is also present in tears, in order to treat bacterial conjunctivitis efficiently, it is preferable that the drug concentration in the conjunctiva as well as the drug concentration in tears or on the corneal surface be high.
  • dielane gum ophthalmic solutions containing timolone maleate, which contains timoral maleate as an active ingredient, which is widely used as a glaucoma treatment drug having an intraocular pressure lowering effect product The name “Thymoptol XE” is commercially available.
  • the instilled drug diffuses from the cornea via the aqueous humor to the iris and ciliary body.
  • thymol maleate is the iris.
  • concentration in the cornea is 4.3 times higher and the concentration in aqueous humor is 4.5 times higher than when administered in the form of a normal aqueous ophthalmic solution. It has been reported that the concentration in the ciliary body was increased 4.5-fold (Thymoptol XE catalog, Banyu Pharmaceutical Co., Ltd., January 1999, January 1999).
  • lepofloxacin, ofloxacin, and moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof are more likely to bind to the melanin pigment of the iris ciliary body than to timolol maleate.
  • Levov-oxaxin, ofloxacin, and moxifloxacin or its combination once combined with melanin pigment of iris and ciliary body Pharmaceutically acceptable salts are difficult to excrete and will accumulate at high concentrations.
  • the site of action of levofloxacin, ofloxacin, and moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is the conjunctiva, and thus a high concentration of a drug other than the site of action accumulates over a long period of time. This is not desirable in terms of side effects. Summary of the Invention
  • the present invention provides an antibacterial agent comprising lepofloxacin, ofloxacin, or moxifloxacin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient, which improves drug use efficiency and is less likely to cause side effects. It is intended to provide a gelled eye drop.
  • the present invention relates to an antibacterial gelling eye drop containing an antibacterial agent and dielan gum, wherein the antibacterial agent is selected from the group consisting of levofloxacin, ofloxacin, moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the concentration of the antibacterial agent in the eyes when the antibacterial gelling eye drops is instilled is the case where the eyedrops having a fibrous composition obtained by removing dielan gum from the antibacterial gelling eyedrops are instilled.
  • the antimicrobial agent concentration ratio in the conjunctiva is 10 times or more.
  • the present inventors prepared an antibacterial gelled eye drop using levofloxacin, ofloxacin, or moxifloxacin hydrochloride as an active ingredient and dielan gum as a gelling agent, instilled it in rabbits, and subsequently administered lepofloxacin, ofloxacin, , And Intraocular kinetics of moxifloxacin hydrochloride were studied.
  • levofloxacin, ofloxacin, or moxifloxacin hydrochloride as an active ingredient and dielan gum as a gelling agent
  • lepofloxacin 1 hour after administration, lepofloxacin, ofloxacin, and moxifloki hydrochloride in or in the conjunctiva It was found that the concentration of sacin increased more than 10 times. On the other hand, the concentrations of lepofloxacin, ofloxacin, and moxifloxacin hydrochloride in the aqueous humor were only about twice as high.
  • an antibacterial gelled eyedrop using lepofloxacin, ofloxacin, or moxifloxacin hydrochloride as an active ingredient and dielan gum as a gelling agent is a commercially available lepofloxacin aqueous ophthalmic solution containing no gellan gum. It is expected that the antimicrobial effect will be much higher than that of the oral ophthalmic solution of ophthalmic solution or the aqueous ophthalmic solution of moxifloxacin hydrochloride, but that the side effects will hardly change.
  • the instilled drug usually diffuses from the cornea, via the aqueous humor, and into the iris' ciliary body. Therefore, it is expected that the higher the drug concentration in the conjunctiva, the higher the drug concentration in the aqueous humor. Also, as described above, it is known that lepofloxacin, ofloxacin, and moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof are very easily bound to the melanin pigment of the iris-ciliary body.
  • the antibacterial gelling eye drops of the present invention contains levofloxacin, ofloxacin, or moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and dielan gum.
  • levofloxacin, ofloxacin, moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an active ingredient, and dielan gum is used as a gelich agent.
  • Levofloxacin, ofloxacin, and moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used alone or in combination of two or more.
  • the above-mentioned dielan gum is not particularly limited. Even if it is a natural type, even if it is a natural type, an acetylated type in which a part of the ⁇ - ⁇ darcopolanoose (
  • acetylated type dielan gum for example, a low acetylated type gellanite (Gelite (registered trademark), manufactured by Merck) or the like is preferably used.
  • concentration of dielan gum in the antimicrobial generated ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is appropriately selected according to the purpose, but is generally in the range of 0.1 to 2.0 w / v%. preferable.
  • the concentration of levofloxacin, ofloxacin, or moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the antimicrobial gel eyedrops of the present invention is not particularly limited as long as it is appropriately selected according to the purpose, but is generally not limited. Is preferably in the range of about 0.001 to 10 wZv%.
  • the antibacterial genoleptic ophthalmic solution of the present invention has a concentration of levofloxacin, floxacin, moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the eye when the antibacterial genoleptic ophthalmic solution is instilled.
  • the antibacterial gelling ophthalmic solution of the present invention was prepared by removing dilan gum from the above antibacterial gelling ophthalmic solution at the concentration of lepofloxacin, ofloxacin, or moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the eye when the antibacterial gelling eyedrop of the present invention was instilled.
  • the ratio of the concentration of levofloxacin, ofloxacin, or moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof hereinafter, also referred to as antibacterial agent concentration ratio
  • the ratio of the concentration of levofloxacin, ofloxacin, or moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, also referred to as antibacterial agent concentration ratio) in the eye when an eyedrop having the above composition is instilled in the eye is 3 in the conjunctiva. More than double. If it is less than three times, the antibacterial effect is not sufficient. Preferably, it is 10 times or more.
  • the above antibacterial agent concentration ratio is less than 3 times in aqueous humor. If it is more than three times, the possibility of side effects may increase.
  • the pH of the antimicrobial gel ophthalmic solution of the present invention is not particularly limited as long as it is within a range normally accepted as an ophthalmic solution, but is preferably pH 4.5 to 8.3, more preferably; H 5.5 to 8.0, and more preferably pH 6.0 to 8.0.
  • the antibacterial gelation eye drops of the present invention may further contain a pharmaceutically acceptable salt, a pH adjuster, a preservative, a buffer, a solubilizer, an isotonic agent, and the like, if necessary. .
  • pH adjuster examples include acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, boric acid, phosphoric acid, and acetic acid; and salts such as monoethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine. These pH adjusters may be used alone or in combination of two or more.
  • preservatives examples include, for example, reversible stones such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride and chlorhexidine dalconate; parabens such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben and butylparaben; chlorobutanol, phenyl Alcohols such as ethyl alcohol and benzyl alcohol; organic acids such as sorbic acid and potassium sorbate; and salts thereof.
  • reversible stones such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride and chlorhexidine dalconate
  • parabens such as methylparaben, ethylparaben, propylparaben and butylparaben
  • chlorobutanol phenyl Alcohols such as ethyl alcohol and benzyl alcohol
  • organic acids such as sorbic acid and potassium sorbate
  • buffers examples include phosphoric acid, boric acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, and carbonic acid. Alkali metal salts of such acids; amino acids such as glutamic acid, epsilon aminocaproic acid, aspartic acid, glycine, argyun and lysine; and tacrine, trishydroxymethylamino methane and the like. These buffers may be used alone or in combination of two or more.
  • solubilizer examples include polysorbate 80, polyoxyethylene hardened castor oil, cyclodextrin, and the like. These solubilizers may be used alone or in combination of two or more.
  • tonicity agent examples include sugars such as pudu sugar; alkonoles such as glycerin, sorbitol mono-ole, polyethylene glyco-no-le and D-mannitol. These tonicity agents may be used alone or in combination of two or more.
  • levofloxacin, ofloxacin, or moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof remains on the conjunctival surface, which is the site of action, for a long time and is commercially available.
  • the same or better antibacterial effect can be obtained without the occurrence of side effects, with a smaller number of administrations than with levofloxacin aqueous solution ophthalmic solution, ofloxacin aqueous solution ophthalmic solution, or moxifloxacin hydrochloride aqueous ophthalmic solution.
  • fewer doses can reduce the burden and reduce forgetting to administer.
  • Example ophthalmic solutions lepofloxacin-containing dielan gum ophthalmic solution prepared in Examples (hereinafter referred to as "Example ophthalmic solutions"), and ⁇ ⁇ Cravit, a sales ophthalmic solution (Registered trademark) eye drops (containing 0.5 wZ v% lepofloxacin, manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd .; hereinafter, referred to as commercially available eye drops) were instilled 50 / L each, and in the conjunctiva 1 and 2 hours after instillation The concentration of Levov-oxaxin in the conjunctival surface and in aqueous humor was measured.
  • the concentration of lepofloxacin in the conjunctiva was determined as follows. The collected conjunctiva was transferred to a Spitz tube containing saline, and the conjunctiva was washed by inverting and stirring. After homogenizing the washed conjunctiva, levofloxacin was extracted using an organic solvent and measured by HPLC.
  • the concentration of lepofloxacin on the conjunctival surface was determined as follows. Lepofloxacin dissolved in the saline solution after conjunctival washing was extracted with an organic solvent, and measured by HPLC. Next, the amount of levofloxacin dissolved in the conjunctiva washing solution (physiological saline) was calculated, converted to 1 g of the collected conjunctiva, and the obtained value was defined as the concentration of lepofloxacin on the conjunctival surface.
  • the concentration of lepofloxacin in the aqueous humor was determined by filtering the aqueous humor and analyzing the filtrate with HPLC.
  • Table 1 shows the concentration of lepofloxacin in the obtained conjunctiva, on the conjunctival surface and in the aqueous humor. Reho, 'floxacin concentration (/ zg / g or mL)'
  • the concentration of Lepof's oxacin on the conjunctival surface was shown to be 10.7 times higher in the example ophthalmic solution than in the commercial ophthalmic solution. In addition, it was shown to be 1.4 times higher 2 hours after instillation.
  • the concentration of lepofloxacin in aqueous humor 1 hour after instillation was shown to be 2.2 times higher in the example ophthalmic solution than in the commercially available ophthalmic solution. In addition, it was shown to be 2.6 times higher 2 hours after instillation.
  • Example eye drops Japanese white rabbits (male, weighing 2.0-2.6 kg) were added with ofloxacin-containing diduragam eye drops (hereinafter referred to as “Example eye drops”) prepared in the Examples, and a commercially available eye drop, Tarivid ( (Registered trademark) Eye drops (containing 0.3 wZ V% ofloxacin, manufactured by Santen Pharmaceutical Co., Ltd., hereinafter referred to as commercially available eye drops) are instilled in 50 ML increments, and in the conjunctiva, the conjunctival surface and the aqueous humor 1 and 2 hours after instillation Was measured for off-mouth oxacin concentration. The concentration of off-mouth oxacin in the conjunctiva was determined as follows.
  • the collected conjunctiva was transferred to a Spitz tube containing physiological saline, and the conjunctiva was washed by inverting and stirring. After homogenizing the washed conjunctiva, off-mouth oxacin was extracted using an organic solvent, and measurement was performed by HP LC.
  • the concentration of ofloxacin on the conjunctival surface was determined as follows. Ofloxacin dissolved in saline solution after washing the conjunctiva was extracted with an organic solvent and measured by HP LC. Next, the amount of ofloxacin dissolved in the conjunctival washing solution (physiological saline) was calculated, converted to per gram of the collected conjunctiva, and the obtained value was defined as the concentration of ofloxacin on the conjunctival surface.
  • the concentration of ofloxacin in the aqueous humor was determined by filtering the aqueous humor and then analyzing the filtrate by HPLC.
  • Table 2 shows the concentration of off-mouth oxacin in the conjunctiva obtained, on the conjunctival surface and in the aqueous humor.
  • the concentration of off-mouth oxacin in aqueous humor was 2.5 times higher in the example ophthalmic solution than in the commercially available ophthalmic solution. In addition, it was shown to be 2.0 times higher 2 hours after instillation.
  • Example 3 Preparation of dielan gum eye drops containing moxifloxacin hydrochloride
  • Example ophthalmic solutions moxifloxacin hydrochloride-containing dielan gum ophthalmic solution prepared in Examples (hereinafter referred to as Example ophthalmic solutions) or moxifloxacin hydrochloride aqueous ophthalmic solution
  • a comparative aqueous solution concentration of moxifloxacin hydrochloride in the conjunctiva, the conjunctival surface and the aqueous humor was measured 15 minutes, 1 and 2 hours after the instillation.
  • the concentration of moxifloxacin hydrochloride in the conjunctiva was determined as follows. The collected conjunctiva was transferred to a Spitz tube containing physiological saline, and the conjunctiva was washed by inverting and stirring. After homogenizing the washed conjunctiva, use moxifloxacin with an organic solvent. was extracted and measured by the HP LC method.
  • the concentration of moxifloxacin hydrochloride on the conjunctival surface was determined as follows. After the conjunctival washing, physiological saline in which moxif hydrochloride oxacin was dissolved was filtered through a filter, and the filtrate was analyzed by HPLC. Next, the amount of moxifloxacin hydrochloride dissolved in the conjunctiva washing solution (physiological saline) was calculated, converted into per unit of collected conjunctiva lg, and the obtained value was compared with the concentration of moxifloxacin hydrochloride on the conjunctival surface. did. The concentration of moxifloxacin hydrochloride in the aqueous humor was determined by filtering the aqueous humor with a HPLC and then analyzing the filtrate.
  • Table 3 shows the concentration of Moxax hydroxacin hydrochloride in the conjunctiva, the conjunctival surface and the aqueous humor.
  • the concentration of moxifloxacin hydrochloride on the conjunctival surface 2 hours after administration was 7.6 times or more higher than when the aqueous solution for comparison was administered, and the concentration of moxifloxacin hydrochloride in the conjunctiva was increased.
  • the concentration of moxifloxacin hydrochloride in aqueous humor was only about twice as high as that of moxafloxacin hydrochloride, although the concentration was more than 6.8 times higher. This showed that the ophthalmic solution of the example had much higher antibacterial activity than the aqueous solution for comparison, but the side effects were not so high.
  • the concentration of lepofloxacin, floxacin, or moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the conjunctiva, which is the site of action is high, and the use efficiency of these antibacterial agents is high.
  • the concentration of the antibacterial agent in the aqueous humor does not increase so much, and an antibacterial gel eyedrop which has a low possibility of causing side effects can be provided.
  • the number of times of administration of the eye drops can be reduced, so that an improvement in compliance is also expected.

Description

明細書
抗菌ゲル化点眼剤 技術分野
本発明は、 薬物の利用効率が向上し、 かつ、 副作用の生ずるおそれが少ない、 レポフロキサシン、 オフロキサシン、 又は、 モキシフロキサシン若しくはその薬 学的に許容される塩を有効成分とする抗菌ゲル化点眼剤に関する。 背景技術
眼に薬物を投与した場合、 一般的には、 薬物のほとんどが涙液により眼から鼻 へ流されてしまう。 このため、 投与した薬物のうち、 有効に利用されるものはほ んのわずかにすぎない。 そこで点眼剤の粘度を上昇させて少しでも長く薬物を眼 表面にとどめる研究が進められている。
ジエランガムは、 N a +等の陽イオンでゲル化する性質を有する物質として知 られている。 ジエランガムのこの性質を利用して、 ジエランガムをゲル化剤とし て用い、 涙液に含まれる N a +等の陽イオンによりゲル化を図るジエランガム点 眼剤が、 特開昭 6 2— 1 8 1 2 2 8号公報や、 特開平 4— 2 3 0 6 3 1号公報に 開示されている。
これらジエランガム点眼剤を投与した場合、 角膜表面でジエランガムがゲル化 し、 ゲル内に含まれる薬物の角膜表面における滞留時間が延長され、 角膜表面に 滞留した薬物が眼内により多く移行することで、 薬物の効果が持続される。 これ により、 点眼剤の投与回数を減らすことができ、 また、 眼以外の部位での薬物の 吸収量を少なくすることができるので、 血中へ移行する薬物量を減らすこともで き、 全身的な副作用の軽減も期待されている。
レボフロキサシン、 オフロキサシン、 及ぴ、 モキシフロキサシン又はその薬学 的に許容される塩は優れた抗菌活性を有する合成抗菌剤として知られており、 眼 科領域でも点眼剤、 眼軟膏剤として使用され、 特に、 結膜等の外眼部の感染症に 対して好適に用いられている。 細菌による結膜炎では、 細菌は結膜組織だけでな く、 涙液中にも存在するので、 細菌性の結膜炎を効率よく治療するためには、 結 膜中の薬物濃度とともに涙液中又は角膜表面における薬物濃度も高いことが好ま しい。
しかしながら、 有効成分としてレポフロキサシン、 オフロキサシン、 又は、 モ キシフロキサシン若しくはその薬学的に許容される塩を含有する従来の水溶液点 眼剤においては、 点眼剤中の抗菌剤のうちごく少量がわずかな時間角膜と接触す るにすぎない。 このため、 抗菌剤の角膜表面における滞留時間が長い点眼剤が切 望されている。
現在までに、 上述したジエランガムをゲル化剤として用い、 有効成分としてレ ボフロキサシン、 オフロキサシン、 又は、 モキシフロキサシン若しくはその薬学 的に許容される塩を含有とする点眼剤は報告されていない。
ジエランガムをゲ/レ化剤として用いた点眼剤としては、 眼圧下降作用を有する 緑内障治療薬として広く用いられているマレイン酸チモ口ールを有効成分とする マレイン酸チモローノレ含有ジエランガム点眼液 （商品名 「チモプトール X E」 ） が市販されている。
通常、 点眼された薬物は、 角膜から、 房水を経由して、 虹彩，毛様体に拡散し ていく。
マレイン酸チモ口ールの作用部位は虹彩 .毛様体であり、 マレイン酸チモ口一 ルは虹彩 '毛様体のメラニン色素と結合しやすいことが知られている。 0 . 2 5 %マレイン酸チモロールをジエランガム点眼剤として投与することにより、 通常 の水溶液点眼剤の形態で投与した場合に比べて、 角膜における濃度が 4 . 3倍、 房水中における濃度が 4 . 5倍、 虹彩 .毛様体中における濃度が 4 . 5倍に上昇 することが報告されている （チモプトール X Eカタログ、 萬有製薬社、 1 9 9 9 年 1 1月） 。
レポフロキサシン、 オフロキサシン、 及び、 モキシフロキサシン又はその薬学 的に許容される塩は、 マレイン酸チモロール以上に虹彩■毛様体のメラニン色素 と結合しやすいことが知られている。 いったん虹彩 ·毛様体のメラニン色素と結 合したレボフ口キサシン、 オフロキサシン、 及び、 モキシフロキサシン又はその 薬学的に許容される塩は、 排泄され難いので、 高濃度蓄積することとなる。 しか しながら、 レボフロキサシン、 オフロキサシン、 及び、 モキシフロキサシン又は その薬学的に許容される塩の作用部位は、 結膜であり、 このように、 作用部位以 外に高濃度の薬物が長期にわたり蓄積することは、 副作用の点から好ましくない。 発明の要約
本発明は、 上記現状に鑑み、 薬物の利用効率が向上し、 かつ、 副作用の生ずる おそれが少ないレポフロキサシン、 オフロキサシン、 又は、 モキシフロキサシン 若しくはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗菌ゲル化点眼剤を提供す ることを目的とするものである。
本発明は、 抗菌剤及びジエランガムを含有する抗菌ゲル化点眼剤であって、 前 記抗菌剤は、 レボフロキサシン、 オフロキサシン、 及び、 モキシフロキサシン又 はその薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種であり、 前 記抗菌ゲル化点眼剤を点眼した場合の眼における抗菌剤濃度が、 前記抗菌ゲル化 点眼剤からジエランガムを除いた糸且成を有する点眼剤を点眼した場合の眼におけ る抗菌剤濃度に対して、 結膜においては 3倍以上であり、 かつ、 房水中において は 3倍未満である抗菌ゲル化点眼剤である。 好ましくは、 結膜における抗菌剤濃 度比は 1 0倍以上である。 発明の詳細な開示
本発明者らは、 レボフロキサシン、 オフロキサシン、 又は、 塩酸モキシフロキ サシンを有効成分とし、 ジエランガムをゲル化剤として用いた抗菌ゲル化点眼剤 を調製し、 これを家兎に点眼し、 その後のレポフロキサシン、 オフロキサシン、 及び、 塩酸モキシフロキサシンの眼内動態を検討した。 その結果、 上記抗菌ゲル 化点眼剤を点眼した場合は、 ジエランガムを含有していない市販のレポフロキサ シン水溶液点眼剤、 オフロキサシン水溶液点眼剤、 又は、 塩酸モキシフロキサシ ン水溶液点眼剤を点眼した場合と比較して、 投与後 1時間経過時で、 結膜中又は 結膜表面におけるレポフロキサシン、 オフロキサシン、 及び、 塩酸モキシフロキ サシンの濃度が 1 0倍以上に上昇することが判明した。 一方、 房水中のレポフロ キサシン、 オフロキサシン、 及び、 塩酸モキシフロキサシンの濃度は約 2倍程度 にすぎなかった。
即ち、 レポフロキサシン、 オフロキサシン、 又は、 塩酸モキシフロキサシンを 有効成分とし、 ジエランガムをゲル化剤として用いた抗菌ゲル化点眼剤は、 ジェ ランガムを含有していない市販のレポフ口キサシン水溶液点眼剤、 オフ口キサシ ン水溶液点眼剤、 又は、 塩酸モキシフロキサシン水溶液点眼剤と比較して、 抗菌 効果がはるかに向上するのに対して、 副作用にはほとんど変化がないことが期待 される。
点眼された薬物は、 通常、 角膜から、 房水を経由して、 虹彩 '毛様体に拡散し ていく。 従って、 結膜における薬物濃度が高ければ、 同様に、 房水中における薬 物濃度も高いことが予想される。 また、 上述のとおり、 レポフロキサシン、 オフ ロキサシン、 及び、 モキシフロキサシン又はその薬学的に許容される塩は虹彩 - 毛様体のメラニン色素と非常に結合しやすいことが知られている。
更に、 レボフロキサシン、 オフロキサシン、 及び、 モキシフロキサシン又はそ の薬学的に許容される塩と同様にメラ二ン色素と結合しゃすいマレイン酸チモ口 ールでは、 ジエランガムをゲル化剤として用いることにより、 角膜における濃度 が 4 . 3倍に上昇し、 房水中における濃度も 4 . 5倍に上昇することが報告され ている。
また、 ジエランガムをゲル化剤として用いた場合、 結膜表面と結膜中の薬物濃 度は大幅に向上するものの、 房水中の薬物濃度にはあまり変化が見られないとい う薬物は他には報告されていない。
これらの事実に鑑みると、 レボフロキサシン、 オフロキサシン、 又は、 モキシ フロキサシン若しくはその薬学的に許容される塩を有効成分とする点眼剤におい て、 ジエランガムをゲル化剤として用いることにより、 結膜におけるレポフロキ サシン、 オフロキサシン、 及び、 モキシフロキサシン又はその薬学的に許容され る塩の濃度は上昇するものの、 房水中におけるレボフロキサシン、 オフ口キサシ ン、 及び、 モキシフロキサシン又はその薬学的に許容される塩の濃度にはほとん ど変化がみられないということは、 驚くべきことであり、 全く予想し得ない事象 であるといえる。
以下に本発明を詳述する。
本発明の抗菌ゲル化点眼剤は、 レボフロキサシン、 オフロキサシン、 又は、 モ キシフロキサシン若しくはその薬学的に許容される塩、 及び、 ジエランガムを含 有するものである。 本発明の抗菌ゲル化点眼剤において、 レボフロキサシン、 ォ フロキサシン、 及び、 モキシフロキサシン又はその薬学的に許容される塩は有効 成分であり、 ジエランガムはゲルィヒ剤として用いられる。 レボフロキサシン、 ォ フロキサシン、 及び、 モキシフロキサシン又はその薬学的に許容される塩は、 単 独で用いられてもよく、 2種以上が併用されてもよい。
上記ジエランガムとしては特に限定されず、 天然型であっても、 その β— Ό一 ダルコポラノース （|3— D— G l c p ) 残基上の一部が o—ァセチル化されてい るァセチル化型であってもよい。
上記ァセチル化型のジエランガムとしては、 例えば、 低ァセチル化型である、 ゲルライト （G e 1 r i t e (登録商標） 、 メルク社製） 等が好適に用いられる。 本発明の抗菌ゲノレ化点眼剤におけるジエランガムの濃度としては、 目的に従い 適宜選択されればよく特に限定されないが、 一般的には 0 . 1〜2 . 0 w/ v % の範囲内であることが好ましい。
本発明の抗菌ゲル化点眼剤におけるレボフロキサシン、 オフロキサシン、 又は、 モキシフロキサシン若しくはその薬学的に許容される塩の濃度としては、 目的に 従い適宜選択されればよく特に限定されないが、 一般的には約 0 . 0 0 1〜1 0 wZ v %の範囲内であることが好ましい。
本発明の抗菌ゲノレ化点眼剤は、 この抗菌ゲノレ化点眼剤を点眼した場合の眼にお けるレボフロキサシン、 才フロキサシン、 又は、 モキシフロキサシン若しくはそ の薬学的に許容される塩の濃度が、 上記抗菌ゲル化点眼剤からジェランガムを除 いた組成を有する点眼剤を点眼した場合の眼におけるレポフロキサシン、 オフ口 キサシン、 又は、 モキシフロキサシン若しくはその薬学的に許容される塩の濃度 に対して、 結膜においては 3倍以上であり、 かつ、 房水中においては 3倍未満で あるという特徴を有する。
本発明の抗菌ゲル化点眼剤を点眼した場合の眼におけるレポフロキサシン、 ォ フロキサシン、 又は、 モキシフロキサシン若しくはその薬学的に許容される塩の 濃度の、 上記抗菌ゲル化点眼剤からジ ランガムを除いた組成を有する点眼剤を 点眼した場合の眼におけるレボフロキサシン、 オフロキサシン、 又は、 モキシフ ロキサシン若しくはその薬学的に許容される塩の濃度に対する倍率 （以下、 抗菌 剤濃度比ともいう） は、 結膜においては 3倍以上である。 3倍未満であると抗菌 効果が充分ではない。 好ましくは、 1 0倍以上である。
上記抗菌剤濃度比は、 房水中においては 3倍未満である。 3倍以上であると、 副作用の生ずる可能性が高くなることがある。
本発明の抗菌ゲル化点眼剤の p Hとしては、 点眼剤として通常許容される範囲 内であれば特に限定されないが、 p H 4 . 5〜8 . 3であるのが好ましく、 より 好ましくは； H 5 . 5〜8 . 0であり、 更に好ましくは p H 6 . 0 ~ 8 . 0であ る。
本発明の抗菌ゲル化点眼剤は、 更に、 必要に応じて医薬的に容認し得る塩、 p H調整剤、 保存剤、 緩衝剤、 可溶化剤、 等張化剤等が添加されてもよい。
上記 p H調整剤としては、 例えば、 塩酸、 硫酸、 ホウ酸、 リン酸、 酢酸等の酸 類； モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン等の塩 基類を挙げることができる。 これらの p H調整剤は、 単独で用いられてもよく、 2種以上が併用されてもよい。
上記保存剤としては、 例えば、 塩化ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム及 びダルコン酸クロルへキシジン等の逆性石鹼類；メチルパラベン、 ェチルパラべ ン、 プロピルパラベン及びプチルパラベン等のパラベン類； クロロブタノール、 フエニルエチルアルコール及びべンジルアルコール等のアルコール類； ソルビン 酸及びソルビン酸カリウム等の有機酸及びその塩類等を挙げることができる。 こ れらの保存剤は、 単独で用いられてもよく、 2種以上が併用されてもよい。 また、 界面活性剤ゃキレート剤を適宜加えてもよい。
上記緩衝剤としては、 例えば、 リン酸、 ホウ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳酸及び炭酸 等の酸のアルカリ金属塩類；グルタミン酸、 ィプシロンアミノカプロン酸、 ァス パラギン酸、 グリシン、 アルギユン及びリジン等のアミノ酸類；タクリン、 トリ スヒドロキシメチルァミノメタン等を挙げることができる。 これらの緩衝剤は、 単独で用いられてもよく、 2種以上が併用されてもよい。
上記可溶化剤としては、 例えば、 ポリソルベート 8 0、 ポリォキシエチレン硬 化ヒマシ油、 シクロデキス トリン等を挙げることができる。 これらの可溶化剤は、 単独で用いられてもよく、 2種以上が併用されてもよい。
上記等張化剤としては、 例えば、 プドゥ糖等の糖類； グリセリン、 ソルビト一 ノレ、 ポリエチレングリコーノレ、 D—マンニトール等のアルコーノレ類等を挙げるこ とができる。 これらの等張化剤は、 単独で用いられてもよく、 2種以上が併用さ れてもよい。
本発明の抗菌ゲル化点眼剤によれば、 レボフロキサシン、 オフロキサシン、 又 は、 モキシフロキサシン若しくはその薬学的に許容される塩が長時間にわたって 作用部位である結膜表面にとどまるので、 市販されているレボフロキサシン水溶 液点眼剤、 オフロキサシン水溶液点眼剤、 又は、 塩酸モキシフロキサシン水溶液 点眼剤より少ない投与回数で、 副作用を併発せずに同等以上の抗菌効果を得るこ とができる。 患者にとっても、 投与回数が少なくてすむことにより、 負担が減り、 また、 投与し忘れることを減らすこともできる。 発明を実施する為の最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれら実施例 のみに限定されるものではない。
<実施例 1 > レポフ口キサシン含有ジェランガム点眼剤の調製
9 0 °Cの滅菌精製水 7 O m Lに 4 . 0 gの D—マンニトール （東和化成工業社 製） を溶解し、 次いで、 0 . 6 gのジエランガム （G e 1 r i t e (登録商標） 、 和光純薬工業社製） を添加し、 9 0 °Cで 2 0分間攪拌分散した。 得られた水溶液 を室温まで放冷した後、 ここに 5 gのレボフ口キサシンを添加し、 摄拌溶解 した。 更に、 滅菌精製水を添加し全量を 1 0 O m Lにした。 く試験例 1〉
レポフ口キサシン含有ジェランガム点眼剤又はレポフ口キサシン巿販点眼剤の 家兎結膜表面、 結膜及び房水への移行性試験 .
(試験方法）
日本白色種家兎 （雄性、 体重 2 . 3〜 2 . 7 k g ) に、 実施例で調製したレポ フロキサシン含有ジエランガム点眼剤 （以下、 実施例点眼剤という） 、 及び、 巿 販点眼剤であるクラビット （登録商標） 点眼剤 ( 0 . 5 wZ v %レポフロキサシ ンを含有、 参天製薬社製、 以下、 市販点眼剤という） を 5 0；/ Lずつ点眼し、 点 眼 1及び 2時間後の結膜中、 結膜表面及ぴ房水中のレボフ口キサシン濃度を測定 した。
結膜中のレポフロキサシン濃度は次のように求められた。 採取した結膜を生理 食塩水の入ったスピッツ管に移し、 転倒攪拌することにより結膜を洗浄した。 洗 浄された結膜をホモジナイズした後、 有機溶媒を用いてレボフロキサシンを抽出 し、 H P L Cによる測定を行った。
結膜表面のレポフロキサシン濃度は次のようにして求められた。 結膜洗浄後の 生理食塩水中に溶解しているレポフロキサシンを有機溶媒を用いて抽出し、 H P L Cによる測定を行った。 次いで、 結膜洗浄液 （生理食塩水） 中に溶解していた レボフロキサシン量を算出し、 採取した結膜 1 g当たりに換算して、 得られた値 を結膜表面のレポフ口キサシン濃度とした。
房水中のレポフロキサシン濃度は、 房水をフィルター濾過した後、 濾液を H P L Cで分析することにより求められた。
得られた結膜中、 結膜表面及び房水中のレポフロキサシン濃度を表 1に示した。 レホ、 'フロキサシン濃度（/zg/g or mL)"
眼組織 経過時間 （時間） 実施例点眼剤 市販点眼剤 濃度比2)
1 2.13 0.18 11.8
結膜中
2 1.43 0.31 4.6
1 2.46 0.23 10.7
結膜表面
2 0.39 0.28 1.4
1 2.80 1.29 2.2
房水中
2 1.84 0.71 2.6
1)： n=4〜6の平均値
2) ：濃度比 =実施例点眼液のレホ"フ Pキサシン濃度 I市販点眼剤のレホ" キサシン濃度
表 1の結果より、 点眼 1時間後の結膜中レポフロキサシン濃度は、 巿販点眼剤 より実施例点眼剤の方が 1 1. 8倍高いことが示された。 また、 点眼 2時間後で も 4. 6倍高いことが示された。
点眼 1時間後の結膜表面におけるレポフ口キサシン濃度は、 市販点眼剤より実 施例点眼剤の方が 1 0. 7倍高いことが示された。 また、 点眼 2時間後でも 1. 4倍高いことが示された。
点眼 1時間後の房水中レポフロキサシン濃度は、 市販点眼剤より実施例点眼剤 の方が 2. 2倍高いことが示された。 また、 点眼 2時間後で 2. 6倍高いことが 示された。
以上の結果から、 レポフロキサシンの主作用部位である結膜表面、 結膜中にお いては、 実施例点眼剤を投与した場合の方が、 市販点眼剤を投与した場合よりも、 2時間以上の長時間にわたって、 高濃度のレポフ口キサシンが残存していること が示された。
更に、 実施例点眼剤を投与した場合は、 市販点眼剤を投与した場合より、 投与 1時間後の結膜表面及び結膜中におけるレポフ口キサシン濃度が 1 0倍以上高か つたが、 レポフロキサシンの副作用が懸念される房水中におけるレポフロキサシ ン濃度は約 2倍程度にしかならなかった。 これにより、 実施例点眼剤は市販点眼 剤に比べて、 抗菌効果ははるかに高いが、 副作用はそれほど高くないことが示さ れた。
<実施例 2〉 オフ口キサシン含有ジェランガム点眼剤の調製
90°Cの滅菌精製水 7 OmLに 4. O gの D—マンニトール （東和化成工業社 製） を溶解し、 次いで、 0. 6 gのジエランガム （G e 1 r i t e (登録商標） 、 和光純薬工業社製） を添加し、 90°Cで 20分間撹拌分散した。 得られた水溶液 を室温まで放冷した後、 ここに 0. 3 gのオフロキサシンを添加し、 撹拌分散さ せた。 この分散液に 1 Nの HC 1を添カ卩し、 p Hを 6. 5とした。 水溶液全体が 澄明になったことを確認後、 更に、 滅菌精製水を添加し全量を 100 m Lにした。
<試験例 2 >
オフ口キサシン含有ジェランガム点眼剤又はオフ口キサシン市販点眼剤の家兎 結膜表面、 結膜及び房水への移行性試験
(試験方法）
日本白色種家兎 （雄性、 体重 2. 0〜2. 6 k g) に、 実施例で調製したオフ ロキサシン含有ジヱランガム点眼剤 （以下、 実施例点眼剤という） 、 及び、 市販 点眼剤であるタリビッド （登録商標） 点眼剤 （ 0. 3 wZ V %オフロキサシンを 含有、 参天製薬社製、 以下、 市販点眼剤という） を 50 M Lずつ点眼し、 点眼 1 及び 2時間後の結膜中、 結膜表面及び房水中のオフ口キサシン濃度を測定した。 結膜中のオフ口キサシン濃度は次のように求められた。 採取した結膜を生理食 塩水の入ったスピッツ管に移し、 転倒撹拌することにより結膜を洗浄した。 洗浄 された結膜をホモジナイズした後、 有機溶媒を用いてオフ口キサシンを抽出し、 HP LCによる測定を行った。
結膜表面のオフロキサシン濃度は次のようにして求められた。 結膜洗浄後の生 理食塩水中に溶解しているオフロキサシンを有機溶媒を用いて抽出し、 HP LC による測定を行った。 次いで、 結膜洗浄液 （生理食塩水） 中に溶解していたオフ ロキサシン量を算出し、 採取した結膜 1 g当たりに換算して、 得られた値を結膜 表面のオフロキサシン濃度とした。 房水中のオフロキサシン濃度は、 房水をフィルター濾過した後、 濾液を H P L Cで分析することにより求められた。
得られた結膜中、 結膜表面及び房水中のオフ口キサシン濃度を表 2に示した。 表 2 オフロキサシン濃度 （/ g/g or mL)
眼組織 経過時間 （時間） 実施例点眼剤 市販点眼剤 濃度比 2) 結膜中 1 12. 92 0. 43 30. 0
2 0. 90 0. 17 5. 3 結膜表面 1 12. 21 0. 26 47. 0
2 0. 60 0. 18 3. 3 房水中 1 1. 74 0. 71 2. 5
2 0. 86 0. 44 2. 0
1) ： n=5〜6の平均値
2) ：濃度比 =実施例点眼剤のオフ Pキサシン濃度 巿販点眼剤のオフ卩キサシン濃度
表 2の結果より、 点眼 1時間後の結膜中オフロキサシン濃度は、 市販点眼剤よ り実施例点眼剤の方が 3 0 . 0倍高いことが示された。 また、 点眼 2時間後でも 5 . 3倍高いことが示された。
点眼 1時間後の結膜表面におけるオフ口キサシン濃度は、 市販点眼剤より実施 例点眼剤の方が 4 7 . 0倍高いことが示された。 また、 点眼 2時間後でも 3 . 3 倍高いことが示された。
点眼 1時間後の房水中オフ口キサシン濃度は、 市販点眼剤より実施例点眼剤の 方が 2 . 5倍高いことが示された。 また、 点眼 2時間後で 2 . 0倍高いことが示 された。
以上の結果から、 オフロキサシンの主作用部位である結膜表面、 結膜中におい ては、 実施例点眼剤を投与した場合の方が、 市販点眼剤を投与した場合よりも、 2時間以上の長時間にわたって、 高濃度のオフ口キサシンが残存していることが 示された。
更に、 実施例点眼剤を投与した場合は、 市販点眼剤を投与した場合より、 投与 1時間後の結膜表面及び結膜中におけるオフロキサシン濃度が 30倍以上高かつ たが、 オフロキサシンの副作用が懸念される房水中におけるオフロキサシン濃度 は 2倍程度にしかならなかった。 これにより、 実施例点眼剤は市販点眼剤に比べ て、 抗菌効果ははるかに高いが、 副作用はそれほど高くないことが示された。 く実施例 3〉 塩酸モキシフロキサシン含有ジエランガム点眼剤の調製
90°Cの滅菌精製水 7 OmLに 4. O gの D—マンニトール （東和化成工業社 製） を溶解し、 次いで、 0. 6 gのジエランガム （Ge 1 r i t e (登録商標） 、 和光純薬工業社製） を添加し、 90°Cで 20分間撹拌分散した。 得られた水溶液 を室温まで放冷した後、 ここに 0. 32 gの塩酸モキシフロキサシンを添カロし、 撹拌溶解した。 水溶液全体が澄明になったことを確認後、 更に、 滅菌精製水を添 カロし全量を 1 00 m Lにした。
比較用として、 0. 32 gの塩酸モキシフロキサシンを生理食塩水に溶解後、 更に生理食塩水を添加し全量を 10 OmLにした、 比較用塩酸モキシフロキサシ ン含有水溶液を調製した。
<試験例 3 >
塩酸モキシフ口キサシン含有ジュランガム点眼液又は水性点眼液点眼後の家兎 結膜表面、 結膜及び房水への移行性試験
(試験方法）
日本白色種家兎 （雄性、 体重 1. 7〜2. l k g) に、 実施例で調製した塩酸 モキシフロキサシン含有ジエランガム点眼剤 （以下、 実施例点眼剤という） 又は 塩酸モキシフロキサシン水性点眼液 （以下、 比較用水溶液という） を各 50 / L 点眼し、 点眼 1 5分、 1及び 2時間後の結膜中、 結膜表面及び房水中の塩酸モキ シフロキサシン濃度を測定した。
結膜中の塩酸モキシフロキサシン濃度は次のように求められた。 採取した結膜 を生理食塩水の入ったスピッツ管に移し、 転倒撹拌することにより結膜を洗浄し た。 洗浄された結膜をホモジナイズした後、 有機溶媒を用いてモキシフロキサシ ンを抽出し、 HP LC法による測定を行った。
結膜表面の塩酸モキシフロキサシン濃度は次のように求められた。 結膜洗浄後 の塩酸モキシフ口キサシンの溶解している生理食塩水をフィルター濾過した後、 濾液を H P LCで分析することにより求められた。 次いで、 結膜洗浄液 （生理食 塩水） 中に溶解していた塩酸モキシフロキサシン量を算出し、 採取した結膜 l g 当たりに換算して、 得られた値を結膜表面の塩酸モキシフロキサシン濃度とした。 房水中の塩酸モキシフロキサシン濃度は、 房水をフィルター濾過した後、 濾液 を H P L Cで分析することにより求められた。
得られた結膜中、 結膜表面及び房水中の塩酸モキシフ口キサシン濃度を表 3に 示した。 表 3
モキシフロキサシン濃度 ( μ g/g or mL)
眼組織 経過時間 （時間） 実施例点眼剤 比較水溶液 濃度比 2)
結膜中 0.25 75.74 11.73 6.5
1 7.12 0.99 7.2
2 1.35 0.20 6.8
結膜表面 0.25 19.94 0.89 22.4
1 13.02 0.14 93.0
2 0.38 0.05 7.6
房水中 0.25 1.400 1.326 1.1
1 4.999 2.177 2.3
2 1.989 0.932 2.1
1) ： n=5〜6の平均値
2) ：濃度比 =実施例点眼剤のモキシフ Pキサシン濃度 比較水溶液のモキシフロキサシン濃度
表 3の結果より、 点眼 1 5分後の結膜中塩酸モキシフロキサシン濃度は、 比較 用水溶液より実施例点眼剤の方が 6. 5倍高いことが示された。 また、 点眼 1時 間後でも 7. 2倍、 点眼 2時間後でも 6. 8倍高いことが示された。
点眼 1 5分後の結膜表面における塩酸モキシフロキサシン濃度は、 比較用水溶 液より実施例点眼剤の方が 2 2. 4倍高いことが示された。 また、 点眼 1時間後 でも 9 3. 0倍、 点眼 2時間後でも 7. 6倍高いことが示された。 点眼 1時間後の房水中塩酸モキシフ口キサシン濃度は、 比較用水溶液より実施 例点眼剤の方が 2 . 3倍高いことが示された。 また、 点眼 2時間後で 2 . 1倍高 いことが示された。
以上の結果から、 結膜表面、 結膜及び房水においては、 本発明の実施例点眼剤 を投与した場合の方が、 比較用水溶液を投与した場合よりも、 2時間以上の長時 間にわたつて、 高濃度の塩酸モキシフロキサシンが残存していることが示された。 これにより本発明の実施例点眼剤は比較用水溶液に比べて、 抗菌力がはるかに高 いことが示された。
更に、 実施例点眼剤を投与した場合は、 比較用水溶液を投与した場合より、 投 与 2時間後の結膜表面における塩酸モキシフロキサシン濃度が 7 . 6倍以上、 結 膜中における塩酸モキシフロキサシン濃度が 6 . 8倍以上高かったが、 塩酸モキ シフロキサシンの副作用が懸念される房水中における塩酸モキシフロキサシン濃 度は 2倍程度にしかならなかった。 これにより、 実施例点眼剤は比較用水溶液に 比べて、 抗菌力がはるかに高いが、 副作用はそれほど高くないことが示された。 産業上の利用可能性
本発明は、 上述の構成よりなるので、 作用部位である結膜におけるレポフロキ サシン、 才フロキサシン、 又は、 モキシフロキサシン若しくはその薬学的に許容 される塩の濃度が高く、 これらの抗菌剤の利用効率は高いものの、 房水中におけ る抗菌剤の濃度はあまり上昇せず、 副作用の生ずるおそれが少ない抗菌ゲル化点 眼剤を提供することができる。 更に、 本発明によれば、 点眼剤の投与回数を減ら すことができるので、 コンプライアンスの向上も期待される。

Claims

請求の範囲
1 . 抗菌剤及ぴジエランガムを含有する抗菌ゲル化点眼剤であって、 前記抗菌 剤は、 レポフロキサシン、 オフロキサシン、 及び、 モキシフロキサシン又はその 薬学的に許容される塩からなる群より選ばれる少なくとも 1種であり、 前記抗菌 ゲル化点眼剤を点眼した場合の眼における抗菌剤濃度が、 前記抗菌ゲル化点眼剤 からジエランガムを除いた組成を有する点眼剤を点眼した場合の眼における抗菌 剤濃度に対して、 結膜においては 3倍以上であり、 かつ、 房水中においては 3倍 未満であることを特徴とする抗菌ゲル化点眼剤。
2 . レポフロキサシン及びジエランガムを含有する抗菌ゲル化点眼剤であって、 前記抗菌ゲル化点眼剤を点眼した場合の眼におけるレポフ口キサシン濃度が、 前 記抗菌ゲル化点眼剤からジエランガムを除いた組成を有する点眼剤を点眼した場 合の眼におけるレポフロキサシン濃度に対して、 結膜においては 3倍以上であり、 かつ、 房水中においては 3倍未満であることを特徴とする抗菌ゲル化点眼剤。
3 . オフロキサシン及びジェランガムを含有する抗菌ゲル化点眼剤であって、 前記抗菌ゲル化点眼剤を点眼した場合の眼におけるオフロキサシン濃度が、 前記 抗菌ゲル化点眼剤からジエランガムを除いた組成を有する点眼剤を点眼した場合 の眼におけるオフロキサシン濃度に対して、 結膜においては 3倍以上であり、 か つ、 房水中においては 3倍未満であることを特徴とする抗菌ゲル化点眼剤。
4 . モキシフロキサシン又はその薬学的に許容される塩、 及び、 ジエランガム を含有する抗菌ゲル化点眼剤であって、 前記抗菌ゲルィ匕点眼剤を点眼した場合の 眼におけるモキシフロキサシン又はその薬学的に許容される塩の濃度が、 前記抗 菌ゲル化点眼剤からジエランガムを除いた組成を有する点眼剤を点眼した場合の 眼におけるモキシフロキサシン又はその薬学的に許容される塩の濃度に対して、 結膜においては 3倍以上であり、 かつ、 房水中においては 3倍未満であることを 特徴とする抗菌ゲル化点眼剤。
5 . 抗菌ゲル化点眼剤を点眼した場合の眼における抗菌剤濃度が、 前記抗菌ゲ ル化点眼剤からジエランガムを除いた組成を有する点眼剤を点眼した場合の眼に おける抗菌剤濃度に対して、 結膜においては 1 0倍以上であることを特徴とする 請求の範囲第 1、 2、 3又は 4項記載の抗菌ゲル化点眼剤。
PCT/JP2001/010023 2000-11-16 2001-11-16 Gouttes pour les yeux en gel antibacterien WO2002040028A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002214308A AU2002214308A1 (en) 2000-11-16 2001-11-16 Antibacterial gel eye drops
JP2002542401A JPWO2002040028A1 (ja) 2000-11-16 2001-11-16 抗菌ゲル化点眼剤

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000-350074 2000-11-16
JP2000350074 2000-11-16
JP2001-150900 2001-05-21
JP2001150900 2001-05-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2002040028A1 true WO2002040028A1 (fr) 2002-05-23

Family

ID=26604109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2001/010023 WO2002040028A1 (fr) 2000-11-16 2001-11-16 Gouttes pour les yeux en gel antibacterien

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPWO2002040028A1 (ja)
AU (1) AU2002214308A1 (ja)
WO (1) WO2002040028A1 (ja)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007526231A (ja) * 2003-06-26 2007-09-13 参天製薬株式会社 キノロンを含む眼科用組成物及びその使用の方法
JP2009167197A (ja) * 2002-12-04 2009-07-30 Santen Pharmaceut Co Ltd 結膜下デポによるドラッグデリバリーシステム
US8304452B2 (en) 2005-06-07 2012-11-06 Inbiotex Inc. Radical scavenger and active oxygen eliminating agent
CN103550144A (zh) * 2013-10-25 2014-02-05 深圳市朗欧生物医药有限公司 盐酸左氧氟沙星组合物注射液及其制备方法
RU2595837C2 (ru) * 2014-09-29 2016-08-27 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Состав и способ получения глазных капель
CN107224425A (zh) * 2016-03-24 2017-10-03 湖北远大天天明制药有限公司 一种盐酸左氧氟沙星无菌凝胶剂的制备方法
CN110354074A (zh) * 2019-08-16 2019-10-22 合肥华威药业有限公司 一种缓释型盐酸莫西沙星眼用制剂及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0470667A1 (en) * 1990-08-10 1992-02-12 LABORATOIRES MERCK, SHARP &amp; DOHME-CHIBRET Composition containing a 4-quinolone derivative complexed with a divalent metal ion
WO2000016774A1 (fr) * 1998-09-18 2000-03-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de solubilisation de l'acide pyridonecarboxylique, solubilisant a cet effet, preparations de solutions aqueuses contenant de l'acide pyridonecarboxylique et leur procede de production
WO2000018386A2 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Alcon Laboratories, Inc. Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0470667A1 (en) * 1990-08-10 1992-02-12 LABORATOIRES MERCK, SHARP &amp; DOHME-CHIBRET Composition containing a 4-quinolone derivative complexed with a divalent metal ion
WO2000016774A1 (fr) * 1998-09-18 2000-03-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de solubilisation de l'acide pyridonecarboxylique, solubilisant a cet effet, preparations de solutions aqueuses contenant de l'acide pyridonecarboxylique et leur procede de production
WO2000018386A2 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Alcon Laboratories, Inc. Antibiotic compositions for treatment of the eye, ear and nose

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009167197A (ja) * 2002-12-04 2009-07-30 Santen Pharmaceut Co Ltd 結膜下デポによるドラッグデリバリーシステム
JP2007526231A (ja) * 2003-06-26 2007-09-13 参天製薬株式会社 キノロンを含む眼科用組成物及びその使用の方法
US8304452B2 (en) 2005-06-07 2012-11-06 Inbiotex Inc. Radical scavenger and active oxygen eliminating agent
JP5079503B2 (ja) * 2005-06-07 2012-11-21 株式会社インバイオテックス ラジカルスカベンジャー及び活性酸素消去剤
CN103550144A (zh) * 2013-10-25 2014-02-05 深圳市朗欧生物医药有限公司 盐酸左氧氟沙星组合物注射液及其制备方法
RU2595837C2 (ru) * 2014-09-29 2016-08-27 Открытое Акционерное Общество "Татхимфармпрепараты" Состав и способ получения глазных капель
CN107224425A (zh) * 2016-03-24 2017-10-03 湖北远大天天明制药有限公司 一种盐酸左氧氟沙星无菌凝胶剂的制备方法
CN107224425B (zh) * 2016-03-24 2021-05-25 湖北远大天天明制药有限公司 一种盐酸左氧氟沙星无菌凝胶剂的制备方法
CN110354074A (zh) * 2019-08-16 2019-10-22 合肥华威药业有限公司 一种缓释型盐酸莫西沙星眼用制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002214308A1 (en) 2002-05-27
JPWO2002040028A1 (ja) 2004-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3683595B2 (ja) セチリジン含有抗アレルギー点眼点鼻用組成物
CN107362157B (zh) 用于医学和兽医学的眼科药物组合物
RU2460526C2 (ru) Профилактическое или терапевтическое средство для возрастной дегенерации желтого пятна
JP2005523316A (ja) 眼科局所用のブリモニジンとチモロールとの組み合わせ
WO1993024121A1 (en) Remedy for glaucoma
KR20060100440A (ko) 각결막 장해 치료제
JPH1160505A (ja) 防腐組成物
JP2003026575A (ja) 医薬組成物
JP2001508035A (ja) 炭酸脱水酵素阻害薬及びキサンタンガムを含有する眼科用組成物
CA2210749C (en) Anti-inflammatory eye drop
KR20120125305A (ko) 장기 지속 안압 강하 효과를 지니는 알파?２ 아드레날린 작용제
JP2005516017A (ja) 向上した薬物動態特性を示す医薬コンジュゲート
JPH0228112A (ja) 点眼用眼圧調整剤
CA2105530A1 (en) Pharmaceutical composition for topical application to the eye for treating increased intraocular pressure
WO2002040028A1 (fr) Gouttes pour les yeux en gel antibacterien
EP1447094A9 (en) Remedies for pruritus
JP2769584B2 (ja) 局所投与用抗アレルギー剤
KR100193406B1 (ko) 근시의 예방 및 치료용 조성물
EP1876175B1 (en) Therapeutic agent for corneal disease
JPS6352609B2 (ja)
TW304879B (ja)
JPS6410497B2 (ja)
JPWO2006098292A1 (ja) 眼疾患治療剤
JPH0330571B2 (ja)
JPS63502270A (ja) 散瞳作用を有する眼科用医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2002542401

Country of ref document: JP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

122 Ep: pct application non-entry in european phase