JP2005516017A

JP2005516017A - 向上した薬物動態特性を示す医薬コンジュゲート

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Publication number: JP2005516017A
Application number: JP2003552332A
Authority: JP
Inventors: パトリック・エム・ヒューズ; オレスト・オレジュニック
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2001-12-14
Filing date: 2002-12-13
Publication date: 2005-06-02
Also published as: EP1455837A1; WO2003051400A1; AU2002360613A1; CA2471589A1; US20030114460A1; AU2002360613B2

Abstract

処置成分の薬物動態を向上する、処置成分および効力向上成分を含む医薬コンジュゲートを開示する。ある実施形態では、処置成分と効力向上成分とがリンカーによって連結される。ある実施形態では、処置成分および効力向上成分が、生理的条件下に、好ましくは処置成分が処置効果を発揮できる場所付近で解離する。

Description

本発明は向上した薬物動態を示す医薬コンジュゲートに関する。特に本発明は、処置成分（TC）および効力向上成分（EEC）を含む医薬コンジュゲートに関する。TCとEECは、好ましくは、互いに化学的に連結される。

TCは、受容体に作用しかつ／または結合して処置効果をもたらすのに有効な、例えば化合物、イオン、錯体などの任意の化学物質を包含する。TCは、作動剤、拮抗剤、その前駆体、その代謝産物およびその組合せであることができる。

薬科学で続けられている挑戦の一つは、向上した薬物動態を示す医薬コンジュゲートを提供することである。本明細書で使用する「向上した薬物動態」という用語は、TC単独の、または別の分子に結合したTCの、透過性、生物学的利用能、結合および／または隔離特性の向上を意味する。

眼の処置を目的とする薬物の使用は具体的な課題の一つである。例えば、網膜、硝子体および後ブドウ膜などの後眼房組織の処置を目的とする薬物の局所送達は、事実上不可能である。これは主に角膜と水晶体の透過性が低いことに起因し、点眼した薬物の角膜前クリアランスが速いために、適用した用量のわずか数%しか眼房水には吸収されない。その上、正常な眼房水の代謝回転による眼房水の除去が、吸収された薬物の眼房水濃度を低下させ続ける。さらに、虹彩水晶体隔膜も薬物が眼の後部に到達するのを妨げる。このような制約が、局所投与された薬物が硝子体または網膜に到達するのを妨げている。

眼に薬物を送達することの難しさを克服するために、さまざまな技術が使用されてきた。例えば、網膜、硝子体およびブドウ膜への薬物の送達は、通例、高用量の全身的投与、眼内注射、眼内インプラント、または他の思い切った措置によって達成される。

しかしこれらの技法はあまり有効ではない。例えば、ほとんどの化合物に関して、全身的投与された薬物の網膜への浸透は、血液網膜関門（BRB）によって厳しく制限される。また、全身的投与された薬物は虹彩−毛様体中に拡散し得、それが低い眼房水濃度をもたらす。さらに、眼房水の前方バルク流が、硝子体への薬物の後方拡散と競合する。したがって、極めて低い薬物濃度が硝子体および網膜の最も前方で得られるに過ぎない。また、注射や移植などの侵襲的技法は、網膜剥離、水晶体の物理的損傷、ならびに外因性眼内炎を引き起こしうる。

眼を処置するために使用することができる改良された薬物が絶えず求められている。例えば、処置部位での利用可能性が向上するように、向上した薬物動態を持つ薬物を手に入れる必要がある。

改善された薬物動態を示す新しい薬物、すなわち医薬コンジュゲートを見い出した。この新しい医薬コンジュゲートは、好ましくは、眼において改善された薬物動態、例えば改善された生物学的利用能を示す。

本発明によれば、本医薬コンジュゲートは、処置成分（TC）および効力向上成分（EEC）を含む。ある実施形態では、EECは、一般式A：

［式中、Xは、H、C1〜C10炭化水素、または、

であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、独立して、H、C1〜C10炭化水素、またはリンカーである］
で表される。

さらに、本発明によれば、TCとEECは共有結合によって直接連結される。もう一つの実施形態では、TCとEECは、リンカーによって連結される。リンカーの例を以下に挙げるが、これらに限るわけではない：

［式中、R12は、HまたはC1〜C10炭化水素であり、m=0〜10であり、n=0〜10である］。ある実施形態では、EECがメマンチンである。ある実施形態では、TCとEECが、生理的条件下で解離する。

さらにまた、本発明によれば、TCは、NMDA拮抗剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、縮瞳剤、抗コリン剤、アドレナリン作動剤、抗ウイルス剤、局所麻酔剤、抗真菌剤、殺アメーバ剤、殺トリコモナス剤、鎮痛剤、散瞳剤、抗緑内障剤、炭酸脱水酵素阻害剤、眼科診断剤、手術中に補助剤として使用される眼科剤、キレート剤、抗新生物剤、抗高血圧剤、筋弛緩剤、診断剤、チロシンキナーゼ阻害剤および神経保護剤からなる群より選択される。

さらにまた、本発明によれば、本発明の医薬コンジュゲートは、ある状態、好ましくは眼の状態を処置するために、対象に、例えばヒト患者に投与することができる。投与経路としては、例えば局所、経口、直腸、舌下、鼻腔および／または静脈内経路などが挙げられる。好ましくは、本発明の医薬コンジュゲートは、その投与後（例えば局所投与後）に、ブドウ膜、硝子体、網膜、脈絡膜および網膜色素上皮で、またはその近傍もしくは内部で、高い生物学的利用能を持つ。

本明細書に記載する特徴または特徴の組合せは、その文脈、本明細書および当業者の知識から明らかになるように、その組合せに含まれる特徴が互いに相反しないことを条件として、いずれも本発明の範囲に包含される。
本発明の他の利点および側面は、本願請求項および以下の詳細な説明から明らかである。

向上した薬物動態を示す医薬コンジュゲートを提供する。本発明の医薬コンジュゲートは好ましくは眼科用医薬コンジュゲートである。広義の実施形態では、医薬コンジュゲートは処置成分（TC）が効力向上成分（EEC）と連結されたものから成る。

本発明のTCの例には、NMDA拮抗剤、β-ラクタム系抗生物質などの抗菌物質、例えばセフォキシチン、n-ホルムアミドイルチエナマイシンおよび他のチエナマイシン誘導体、テトラサイクリン類、クロラムフェニコール、ネオマイシン、カルベニシリン、コリスチン、ペニシリンG、ポリミキシンB、バンコマイシン、セファゾリン、セファロリジン、チブロリファマイシン（chibrorifamycin）、グラミシジン、バシトラシンおよびスルホンアミド類；アミノグリコシド系抗生物質、例えばゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、シソマイシンおよびトブラマイシン；ナリジクス酸およびその類似体、例えばノルフロキサシンおよび抗微生物複合薬フルオロアラニン／ペンチジドン（fluoroalanine／pentizidone）、ニトロフラゾン類、およびその類似体；抗ヒスタミン剤およびうっ血除去剤、例えばピリラミン、クロルフェニラミン、テトラヒドラゾリン、アンタゾリンおよびその類似体；マスト細胞ヒスタミン放出阻害剤、例えばクロモリン；

抗炎症剤、例えばコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンエステル、ベタメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、メドリゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、インダインエタシン（indainethacin）、スリンダク、その塩および対応するスルフィド、ならびにその類似体；縮瞳剤および抗コリン作動剤、例えばエコチオフェート、ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、フルオロリン酸ジイソプロピル、エピネフリン、ジピバロイルエピネフリン、ネオスチグミン、ヨウ化エコチオパート、臭化デメカリム（demecarim bromide）、塩化カルバモイルコリン、メタコリン、ベタネコール、およびその類似体；散瞳剤、例えばアトロピン、ホマトロピン、スコポラミン、ヒドロキシアンフェタミン、エフェドリン、コカイン、トロピカミド、フェレフリン、シクロペントレート、オキシフェノニウム、ユーカトロピン；など、およびその混合物が含まれるが、これらに限るわけではない。

他のTCは、抗緑内障薬、例えばチモロール、特にそのマレイン酸塩およびR-チモロール、ならびにチモロールまたはR-チモロールとピロカルピンとの組合わせ；他のアドレナリン作動剤および／またはアドレナリン拮抗剤、例えばエピネフリンおよびエピネフリン複合体、またはプロドラッグ、例えば酒石酸水素塩、ホウ酸塩、塩酸塩およびジピベフリン誘導体；炭酸脱水酵素阻害剤、例えばアセタゾラミド、ジクロルフェナミド、2-（p-ヒドロキシフェニル）チオチオフェンスルホンアミド、6-ヒドロキシ-2-ベンゾチアゾールスルホンアミド、および6-ピバロイルオキシ-2-ベンゾチアゾールスルホンアミド；抗寄生虫化合物および／または抗原虫化合物、例えばイベルメクチン、ピリメタミン、トリスルファピリミジン、クリンダマイシンおよびコルチコステロイド製剤；抗ウイルス活性を持つ化合物、例えばアシクロビル、5-ヨード-2'-デオキシウリジン（IDU）、アデノシンアラビノシド（Ara-A）、トリフルオロチミジン、インターフェロン、およびインターフェロン誘導剤、例えばポリI:C；抗真菌剤、例えばアンホテリシンB、ニスタチン、フルシトシン、ナタマイシンおよびミコナゾール；

麻酔剤、例えばエチドカイン、コカイン、ベノキシネート、塩酸ジブカイン、塩酸ジクロニン、ネパイン、塩酸フェナカイン、ピペロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸テトラカイン、ヘキシルカイン、ブピバカイン、リドカイン、メピバカインおよびプリロカイン；眼科診断剤、例えば（a）網膜の検査に使用されるもの、例えばフルオレセインナトリウムなど、（b）結膜、角膜および涙器の検査に使用されるもの、例えばフルオレセインおよびローズベンガル、および（c）異常瞳孔反応の検査に使用されるもの、例えばメタコリン、コカイン、アドレナリン、アトロピン、ヒドロキシアンフェタミンおよびピロカルピン；手術時に補助剤として使用される眼科剤、例えばα-キモトリプシンおよびヒアルロニダーゼ；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（EDTA）およびデフェロキサミン；免疫抑制剤および代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート、シクロホスファミド、6-メルカプトプリンおよびアザチオプリン、ならびに上述した化合物の組合わせ、例えば抗生物質／抗炎症剤の組合わせ、例えば硫酸ネオマイシンとリン酸デキサメタゾンナトリウムとの組合わせ、および緑内障の処置に併せて使用される組合わせ、例えばマレイン酸チモロールとアセクリジンとの組合わせ；など、ならびにその混合物である。

好ましい実施形態では、有用なTCにはアドレナリン作動剤が含まれる。より好ましくは、有用なTCにはα-アドレナリン作動剤が含まれる。α-アドレナリン作動剤の例には、アドラフィニル、アドレノロン（adrenolone）、アミデフリン（amidephrine）、アプラクロニジン、ブドララジン、クロニジン、シクロペンタミン、デトミジン、ジメトフリン（dimetofrine）、ジピベフリン、エフェドリン、エピネフリン、フェノキサゾリン（fenoxazoline）、グアナベンズ、グアンファシン、ヒドロキシアンフェタミン、イボパミン、インダナゾリン（indanazoline）、イソメテプテン、メフェンテルミン、メタラミノール、メトキサミン、メチルヘキサネアミン、メチゾレン（metizolene）、ミドドリン、ナファゾリン、ノルエピネフリン、ノルフェネフリン、オクトドリン（octodrine）、オクトパミン、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、フェニルプロピルメチルアミン、フォレドリン、プロピルヘキセドリン、プソイドエフェドリン、リルメニジン、シネフリン、テトラヒドロゾリン、チアメニジン（tiamenidine）、トラマゾリン、ツアミノヘプタン、チマゾリン、チラミン、キシロメタゾリンなど、およびその混合物が含まれるが、これらに限るわけではない。

さらにより好ましい態様として、有用なTCにはα2アドレナリン作動剤が含まれる。本明細書で使用する用語「α2アドレナリン作動剤」には、例えば節後交感神経終末のシナプス前α2受容体または例えば平滑筋細胞のシナプス後α2受容体に結合することなどによって、正味の交感神経遮断応答を引き起して、調節の増加をもたらす化合物、イオン、複合体などの化学物質が包含される。交感神経遮断応答は、交感神経系によって伝達されるインパルスの作用の阻害、低減または防止を特徴とする。本発明のα2アドレナリン作動剤は、α2アドレナリン受容体にシナプス前性に結合して、ニューロンノルエピネフリンの放出を減少させる負のフィードバックを引き起す。さらに、本発明のα2アドレナリン作動剤はα2アドレナリン受容体にシナプス後性にも結合して、β-アドレナリン受容体刺激によるサイクリックAMP形成を阻害する（毛様体筋の弛緩に寄与する）と共に、他の細胞内経路に対するシナプス後α2アドレナリン受容体の効果にも影響する。シナプス前またはシナプス後α2アドレナリン受容体での活性はアドレナリン作動性作用を低下させるだろう。アドレナリン作動性作用の低下は、コリン作動性神経支配がもたらす収縮を増加させる。α2アドレナリン作動剤には神経保護活性を持つ化合物も含まれる。例えば5-ブロモ-6-（2-イミダゾリン-2-イルアミノ）キノキサリン（Bromonidine）は、未知の機序による神経保護活性を持つα2アドレナリン作動剤である。

本発明に役立つ代表的α2アドレナリン作動剤を以下に列挙するが、本発明はここに挙げる特定の群および化合物に限定されない：イミノ-イミダゾリン類、例えばクロニジン、アプラクロニジン；イミダゾリン類、例えばナファゾリン、キシメタゾリン（xymetazoline）、テトラヒドロゾリン、およびトラマゾリン；イミダゾール類、例えばデトミジン、メデトミジン、およびデクスメデトミジン；アゼピン類、例えばB-HT 920（6-アリル-2-アミノ-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-チアゾロ［4,5-d］アゼピン）およびB-HT 933；チアジン類、例えばキシラジン；オキサゾリン類、例えばリルメニジン；グアニジン類、例えばグアナベンズおよびグアンファシン；カテコールアミン類など。

特に有用なα2アドレナリン作動剤にはキノキサリン成分が含まれる。一態様として、キノキサリン成分には、キノキサリン、その誘導体、およびその混合物が含まれる。好ましくは、キノキサリンの誘導体には（2-イミダゾリン-2-イルアミノ）キノキサリンが含まれる。より好ましくは、キノキサリンの誘導体には5-ハライド-6-（2-イミダゾリン-2-イルアミノ）キノキサリンが含まれる。5-ハライド-6-（2-イミダゾリン-2-イルアミノ）キノキサリンの「ハライド」はフッ素、塩素、ヨウ素であってよく、また好ましくは臭素であって5-ブロモ-6-（2-イミダゾリン-2-イルアミノ）キノキサリンを形成してよい。

他の有用なキノキサリン誘導体は周知である。例えば、有用なキノキサリン誘導体には、Burkeらの米国特許第5,703,077号に開示されているものが含まれる。Danielwiczらの第3,890,319号も参照されたい。BurkeらおよびDanielwiczらの開示内容はそれぞれ参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。

キノキサリンおよびその誘導体、例えばブリモニジン（Brimonidine）は、アミン含有物質であり、好ましくは7より大きいpKa、より好ましくは約7.5〜9のpKaを持つ。
α2アドレナリン作動剤として機能する上記化合物の類似体も、特に本発明によって包含されるものとする。
好ましくは、α2アドレナリン作動剤、例えば上述のものは、α2Aアドレナリン受容体、α2Bアドレナリン受容体およびα2Dアドレナリン受容体の1または複数の活性化に有効である。

他の有用なTCには、眼圧降下剤（Woodwardら、米国特許第5,688,819号）、ピラノキノリノン誘導体（Cairnsら、米国特許第4,474,787号）、レチノイド様活性を持つ化合物（Chandraratnaら、米国特許第5,089,509号）、ケトロラク／ピロール-1-カルボン酸（Muchowskiら、米国特許第4,089,969号）、オフロキサシン類／ベンゾオキサジン誘導体（Hayakawaら、米国特許第4,382,892号）、メマンチン類（Liptonら、米国特許第5,922,773号）が含まれ、上記特許に記載の内容は参照によりそのまま本明細書に組み込まれる。

TC、例えば上記のものは、それ自体では、局所的、全身的、経口、直腸、舌下または鼻投与された場合に、有効であるべき所望の薬物動態を示さないことがある。例えば幾つかのTCは角膜に局所投与された場合、眼の様々な層を通過して網膜に達するのに好適な親油性を示さないことがある。別のTCは、層を通過するのに好適な親油性を示すかもしれないが、硝子体において不溶性である。

本発明がいかなる理論または作用機序にも制限されることを意図するわけではないが、TCを本発明のEECに連結すると、TCは向上した分配係数および／または向上した水溶性を有するようになると考えられる。さらに、本発明のEECは網膜上皮に結合すると考えられる。EECが網膜上皮に結合すると、特に網膜上皮またはその近辺において、TCの生物学的利用能が高まり得る。すなわち、本発明のEECは、TCの透過性および／または生物学的利用能を向上するのに有効である。

例えば、本発明に従ってEECとしてメマンチンを使用し得る。メマンチンHCl塩のpH6.5水溶液における溶解度は3.5％である。メマンチンHClの見掛けのオクタノール／水分配係数はlog3.0である。高い見掛け分配と高い溶解性は矛盾するように見える。しかし、メマンチンHCl（pKa10.27）の荷電アミンは高い溶解性をもたらし、一方で遊離塩基はメマンチンのオクタノールへの高い分配性をもたらす。HCl塩および遊離塩基は平衡にあるから、遊離塩基の生物組織通過が起こる。高溶解性と遊離塩基の高分配係数との効果は、高い生物学的利用能である。

本発明のECCの他の例は、例えばアダマンタン、アダマンタンのイソスター、アダマンタンの誘導体、アダマンタンと同様の物理化学的性質および構造特性を有するソフトドラッグ、好ましくはアダマンタンアミンを包含する。

ある実施形態では、本発明のEECは、一般式A：

［式中、Xは、H、C1〜C10炭化水素、または、

好ましい実施形態では、R1およびR2がHであり、R3がリンカーである。より好ましい実施形態では、EECはメマンチンである。

ある実施形態では、1つのTCが1つより多いEEC（例えば2つまたは3つのEEC）と連結される。別の一実施形態では、1つのEECが1つより多いTC（例えば2つまたは3つのTC）と連結される。

ある実施形態では、TCとEECは直接連結される。別の一実施形態では、TCとEECは、リンカーによって連結される。
リンカーの例を以下に挙げるが、これらに限るわけではない：

［式中、R12は、HまたはC1〜C10炭化水素であり、m=0〜10であり、n=0〜10である］。ある実施形態では、mが0〜約5である。別の一実施形態では、nが0〜約5である。

ある実施形態では、医薬コンジュゲートを構成するTCおよびEECは生理的条件下に解離する。例えば、上記Bのようなリンカーを使用した場合、内因性エステラーゼが該リンカーを切断し得、そうなるとTCがEECから解離する。好ましくは、TCおよびEECは、TCが処置効果を発揮できる場所またはその付近で解離する。例えば、TCおよびEECは好ましくは、角膜表面に適用されたときには連結したままであり、硝子体に入った後に解離する。解離してTCを遊離するTC含有コンジュゲートは、TCの「プロドラッグ」と見なし得る。

本発明の医薬コンジュゲートは、既知の方法に従って合成しうる。例えばPowellら, Pharmaceutical Research, vol. 8, no. 11, 1991:1418-1423; およびTsuzukiら, Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 83, no. 4. 1994:481-484を参照されたい。医薬コンジュゲートは中性化合物または塩であってよい。ある実施形態では、塩形成に使用する対イオンは、医薬的に許容しうるイオン、例えばナトリウム、マグネシウウ、クロリド、ブロミドおよびヨーダイドのいずれから選択してもよい。

ある実施形態では、医薬コンジュゲートはTCがEEC（好ましくはメマンチン）に共有結合したものからなる。別の一実施形態では、医薬コンジュゲートはTCとEECとがリンカーを介して共有結合したものからなる。例えば、ブリモニジンとメマンチンとを、リンカーH（ここでm＝10）を介して連結して「ブリモニジンコンジュゲート」を形成し得；あるいはチモロールとメマンチンとを、リンカーB（ここでm＝0、n＝0）を介して連結して「チモロールコンジュゲート」を形成し得る。

本発明は、本発明の医薬コンジュゲートを含有する医薬製剤をも提供する。製剤は、保存剤成分、または製剤の保存を補助する成分を含有し得る。保存剤成分は、本発明の製剤において保存剤として有効であるように、そして好ましくは製剤をヒトまたは動物に投与したときに毒性が低い（より好ましくは実質的に無毒性である）ように選択する。

非常に有用な保存剤成分の例には、酸化的保存剤成分、例えばオキシ-クロロ成分、ペルオキシド、過酸塩、過酸など、およびその混合物があるが、これらに限るわけではない。本発明で保存剤として役立つオキシ-クロロ成分の具体例としては、次亜塩素酸成分、例えば次亜塩素酸塩；塩素酸成分、例えば塩素酸塩；過塩素酸成分、例えば過塩素酸塩；および亜塩素酸成分が挙げられる。亜塩素酸成分の例としては、安定化二酸化塩素（SCD）、亜塩素酸金属塩、例えば亜塩素酸アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩など、またはそのための混合物が挙げられる。工業用（またはUSP品）の亜塩素酸ナトリウムは極めて有用な保存剤成分である。多くの亜塩素酸成分（例えばSCD）の正確な化学組成は完全にはわからない。いくつかの亜塩素酸成分の製造または生産は、参照によりそのまま本明細書に組み込まれるMcNicholasの米国特許第3,278,447号に記載されている。有用なSCD製品の具体例としては、Rio Linda Chemical Company，Inc.がDura Klor⁷という商標で販売しているもの、International Dioxide，Inc.がAnthium Dioxide⁷という商標で販売しているものが挙げられる。特に有用なSCDはAllergan，Inc.がPurite（商標）という商標で販売している製品である。

酸化的保存剤成分の他の例として、ペルオキシ化合物が挙げられる。例えば、過酸化水素安定化剤によって安定化された微量のペルオキシ成分、例えばジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸）または1-ヒドロキシエチリデン-1,1-ジホスホン酸などは、眼内環境での使用を意図した成分のための保存剤として利用することができる。また、水中で加水分解されて過酸化水素を生成するのであれば、事実上任意のペルオキシ成分を使用することができる。有効な量の過酸化水素を生成するそのような過酸化水素源の例としては、過ホウ素酸ナトリウム十水和物、過酸化ナトリウム、および過酸化尿素が挙げられる。有機ペルオキシ化合物の一種である過酢酸は、この系を利用して安定化することができないかもしれないことがわかっている。例えば、参照によりそのまま本明細書に組み込まれるMartinらの米国特許第5,725,887号を参照されたい。

酸化的保存剤成分以外の保存剤を製剤に含めてもよい。保存剤の選択は投与経路に依存しうる。ある経路で投与される製剤に適した保存剤は、別の経路によるそれらの投与を不可能にする有害な性質を持つかもしれない。鼻および眼科製剤の場合、好ましい保存剤としては、4級アンモニウム化合物、特に一般に「塩化ベンザルコニウム」と呼ばれるアルキルベンジルジメチルアンモニウム化合物などの混合物が挙げられる。しかし吸入によって投与される製剤の場合、好ましい保存剤はクロルブトールなどである。特に直腸投与される製剤に使用することができる他の保存剤としては、p-ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステルおよびその混合物、例えば「Nipastat」という商標名で販売されているメチル、エチル、プロピル、ブチルエステルなどの混合物が挙げられる。

好ましくは、保存剤成分、または本発明の製剤（好ましくはその中のTC）の保存を補助する成分は、約1％（w/v）または約0.8％（w/v）未満の濃度で有効であり、500ppm（w/v）またはそれ以下であり得、例えば約10ppm（w/v）またはそれ以下ないし約200ppm（w/v）の範囲にあり得る。

本発明の製剤はさらに担体も含有しうる。本発明に有用な担体成分は、無毒性であって、本製剤に対して、製剤の使用に対して、または製剤を投与されるヒトもしくは動物に対して、有害な作用を実質的に持たないように選択される。ある実施形態では、担体成分は液状担体成分である。特に有用な液状担体成分は、食塩水から得られる成分、例えば通常の食塩溶液、または通常の緩衝食塩溶液などである。液状担体は、好ましくは約6〜約9または約10、より好ましくは約6〜約8、さらに好ましくは約7.5のpHを持つ。液体媒質は好ましくは眼科的に許容できる浸透圧レベル、例えば少なくとも約200mOsmol／kg、より好ましくは約200〜約400mOsmol／kgの浸透圧レベルを持つ。特に有用な実施形態では、担体成分のオスモル濃度または浸透圧が、実質的に眼の液体、特にヒト眼の液体の浸透圧に実質的に一致する。

ある実施形態では、EECおよびTCを含む担体成分は、25℃で約0.01センチポアズ（cps）より高い粘度、好ましくは25℃で約1cpsより高い粘度、さらに好ましくは25℃で約10cpsより高い粘度を持ちうる。好ましい実施形態では、本製剤は、25℃で約50cpsの粘度を持ち、通常の緩衝食塩溶液、カルボキシメチルセルロースおよび酒石酸ブリモニジンを含む。

液状担体成分のpHが望ましい範囲内に保たれ、よって製剤のpHが望ましい範囲内に保たれることを保証するために、液状担体成分は少なくとも1つの緩衝剤成分を含むことができる。任意の適切な緩衝剤成分を使用することができるが、有意な量の二酸化塩素を生成したり、または有意な量のCO₂などの気体を発生したりしないような成分を選択することが好ましい。緩衝剤成分は無機物であることが好ましい。アルカリ金属およびアルカリ土類金属緩衝剤成分の使用は、本発明では有利である。

眼科的に許容できる適切な浸透圧調節成分は、それらが液状担体成分の他の成分と適合し、本製剤の投与を受けるヒトまたは動物を害するかもしれない有害なまたは有毒な性質を持たない限り、どれでも使用することができる。有用な浸透圧調節成分の例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコールおよびその混合物が挙げられる。ある実施形態では、浸透圧調節成分は、無機塩およびその混合物から選択される。

本製剤は、水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型乳液として、便利に提供することができる。本製剤は、希釈剤、着香剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤などの1または複数の追加成分、例えばおおむね同じタイプの製剤に通常使用されるような追加成分などを含んでよい。

水性懸濁液型の本製剤は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤を含んでよい。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどである。分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド、例えばレシチンまたはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなど、およびその混合物であってよい。また、そのような水性懸濁液は、1または複数の着色剤、1または複数の着香剤、および1または複数の甘味剤、例えばショ糖、サッカリンなど、ならびにその混合物を含んでもよい。

油性懸濁液の形態をした本製剤は、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油などの植物油中、または流動パラフィンなどの鉱油中に製剤化することができる。そのような懸濁液は、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでもよい。飲みやすい経口製剤を得るために、上述したような甘味剤、および着香剤を加えてもよい。

本製剤は水中油型エマルジョンの形をとってもよい。油相は、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油など、およびその混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然のゴム、例えばアラビアゴムまたはトラガカントゴムなど、天然のホスファチド、例えば大豆レシチン、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレートでありうる。エマルジョンは甘味剤および着香剤を含んでもよい。

シロップ状およびエリキシル状の本製剤は、例えば本明細書に記載するような甘味剤を使って製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、ならびに着香および着色剤を含んでもよい。

特定のヒトまたは動物に対する具体的用量レベルは、使用する活性成分の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出速度、併用薬、および治療を受けている状態の重症度を含む種々の因子に依存する。
本発明のいくつかの側面を、非限定的な以下の実施例で説明する。

45歳のアフリカ系アメリカ人男性が眼科のルーチン検査を受ける。この患者は飲酒も喫煙もせず、全身疾患はない。彼はどの医薬品にもアレルギーを示さない。彼の眼の眼球検査により、以下の結果が明らかになる。眼鏡矯正を常用している彼の最高矯正視力は両眼で20／20である。彼の瞳孔は円形で、光には均一に反応し、求心性瞳孔障害は存在しない。細隙灯検査により、両眼の隅角は von Herrick グレード4であることがわかる。彼の眼内圧は両眼で32mmHgと測定される（午後3時にゴールドマン眼圧計で測定）。散瞳眼底検査により、C／D比は0.7で、網膜神経線維層障害はないことがわかる。ハンフリーC-20自動閾値視野検査により、両眼に、全般的沈下が存在することがわかる。隅角鏡検査により、4つの象限のすべてに毛様体が見られることがわかる。彼の血圧は125／85であり、脈拍数は60拍／分である。C／D比の増大、眼内圧の上昇、および閾値視野の全般的沈下により、彼は開放隅角緑内障と診断される。

両眼にチモロール0.5%、1滴、毎日2回が、2週間処方される。この患者は2週間後に再訪して経過観察検査を受ける。この経過観察検査時に、彼は、処方された治療法を遵守していたと述べる。彼の眼内圧はゴールドマン眼圧計で午後1時に28mmHgと測定される。彼の血圧は118／86であり、脈拍数は65拍／分である。両眼にブロモニジン−コンジュゲート0.2%、1滴、毎日2回を、処置レジメンに追加する。さらに2週間してから、患者は経過観察検査を受ける。この検査では、患者の眼内圧は右眼が18mmHg、左眼が17mmHgである。彼の血圧および脈拍数は正常値を保っている。併用療法を継続しながらこの患者を3ヶ月毎に再検査する。これ以降の検査では、眼内圧は正常値を保ち、視神経乳頭および閾値視野に、さらなる変化は観察されない。

34歳のアメリカ・インディアン女性が、めまい、脱力感および視力の変動を訴えて救急外来を訪れる。彼女の血圧は100／60であり、彼女の心拍数は120拍／分である。聴診では心雑音も奔馬律動も認められず、血中グルコース試験紙検査は250mg／dlを超えるグルコースレベルを示す。インスリンレベルはゼロである。I型糖尿病という診断が下され、この患者にはインスリンのボーラス投与が行われる。インスリン注射の10分後に、患者は「かなり楽」になるが、視覚障害はまだ残っている。この患者は眼科診療所に回される。検査の結果、広汎な点状およびしみ状出血、黄斑浮腫が明らかになり、毛細血管瘤および綿状白斑が網膜全体に認められる。糖尿病合併症に続発した臨床的に有意な黄斑浮腫を伴う中等度の糖尿病性網膜症という診断が下される。

糖尿病性の血管変化による虚血性神経損傷がこれ以上起こらないように、両眼に100ng（インスリン様成長因子1）−コンジュゲート（IGF-1-コンジュゲート）点眼剤、毎日2回を処方する。それから3日間にわたって、インスリンの点滴によって彼女の血中グルコースを継続的に制御した上で、このレジメンを続ける。黄斑浮腫および毛細血管瘤の減少ならびに視力の改善が認められる。患者を退院させるが、患者には、インスリン注射を続けながらIGF-1-コンジュゲート点眼剤をさらに1週間続けるように指示する。6ヶ月後の経過観察検査時に、この患者は、その処置を遵守していると述べる。この患者には視力変動がなく、臨床的に有意な黄斑浮腫を伴う糖尿病性網膜症は消失している。

17歳のアジア人男性が、左眼の激しい痛み、発赤、流涙および羞明を訴えて受診する。この患者は、その前日、公園でフットボールをしている時に、木の小枝に当たっていた。透明な分泌物を伴う重度の結膜充血が観察される。左眼の細隙灯検査では、羽毛状の境界を持ちフルオレセインナトリウム（Na Fl）染色に陽性な0.5mmの灰色／白色角膜混濁、前房蓄膿、および前眼房中に2〜3+の細胞およびフレアの存在が見いだされる。ゴールドマン眼圧測定では、眼内圧も上昇している（20mmHg）。真菌性角膜潰瘍と診断される。

この患者の左眼に、5%ナタマイシン点眼剤を日中は1時間毎、夜間は2時間毎に投与し、5%ホマトロピンを毎日4回投与する。翌日、患者に経過観察検査を行うが、症状は改善していない。患者は左眼の霞みを訴える。角膜上の羽毛状の境界が広がっていると共に、前房反応も増加していることが、細隙灯検査で明らかになる。Na Fl染色の範囲も拡大している。患者の両眼に、0.15%アンホテリシンB点眼剤および5%ケトコナゾール−コンジュゲート点眼剤を、毎日1回投与する。翌日、視力と共に充血が劇的に改善される。1日中、2時間毎に、5%ナタマイシン点眼剤を投与すると共に、5%ホマトロピンを毎日2回、5%ケトコナゾール−コンジュゲート点眼剤を毎日1回投与する。この患者に同じレジメンを続けて、徴候および症状が完全に消失するまで1週間にわたって毎日、経過観察検査を行う。

20歳の白人女性が、右眼の痛み、発赤および羞明を訴えて受診する。肉眼検査で、重度の粘液膿分泌の存在が明らかになる。細隙灯検査により、明瞭な縁部を持ちNa Fl染色に強く陽性な1mmの角膜混濁が明らかになる。陽性2+前眼房反応が存在する。患者にコンタクトレンズの装着ついて尋ねる。彼女は、期末試験の勉強をするために、同じ一対の使い捨てレンズを適正な洗浄を行わずに過去3週間にわたって連続装用レンズとして装着していたと言う。不適切なレンズの手入れおよび使用に起因する細菌性角膜潰瘍が確認される。

彼女には、すべてのコンタクトレンズ装着を中止するように指示する。患者の右眼に、強化トブラマイシン−コンジュゲート1滴を毎日4回、5%ホマトロピンを毎日4回、そして0.3%シロキサン（Ciloxan）−コンジュゲート2滴を3時間毎に投与する。翌日、患者に経過観察検査を行う。目視検査と細隙灯検査で改善が認められる。分泌物と痛みが減少し、前眼房中に認められる細胞数が低下する。強化トブラマイシン−コンジュゲート1滴を毎日2回および5%ホマトロピンを毎日2回までと、処置レジメンを縮小する。翌日、患者の症状および徴候が劇的に改善する。このレジメンをさらに3日間続けると、角膜潰瘍が完全に消失する。

30歳の白人男性が、両眼に、飛蚊症のゆるやかな発症と、進行性の視力低下を訴える。ただし、痛みはない。この患者は7年前からHIV+であり、最近、クリプトコッカス肺炎で入院した。この患者はAZT、ddI、インジニビルを投薬されており、過去三年間は中等度の遵守率だった。血液精密検査により、CD+細胞数が45細胞／mm³であることがわかる。眼科検査により、綿状白斑の存在が見つかり、左眼の左下象限および右眼の右上象限に融合性の網膜混濁領域がある。網膜全体に粒状の出血領域が認められ、「局地的症状」のあるさまを呈している。視野は右上象限および左下象限に暗点を示す。これらの所見はすべて、AIDSに続発するCMV網膜炎を示す証拠である。

両眼に、ガンシクロビル−コンジュゲート0.5%、1滴、毎日4回を処方する。2週間後の経過観察検査時に、患者は処置プロトコールを完全に遵守していると述べる。また患者は、視力の改善と飛蚊数の減少も申告する。眼科検査により、網膜混濁は残っているものの、網膜血管周辺の出血と綿状白斑の減少が明らかになる。同じ処置レジメンを続けて一ヶ月後の経過観察時には、CMV網膜炎の眼徴候の完全寛解が明らかになる。患者にはガンシクロビル−コンジュゲート点眼剤を無期限に続けるように勧告する。

以下に、この実施例に従って使用することができるガンシクロビル・コンジュゲートの一例を挙げる。このコンジュゲートは、好ましくは、硝子体液中で解離して、ガンシクロビルを遊離させる。

メマンチンの生物学的利用能に関する研究
局所眼科用1−アミノ−3，5−ジメチルアダマンタン塩酸塩（メマンチン）点眼剤の全般的動態をオートラジオグラフィーによって評価した。簡単に述べると、アルビノウサギおよび有色ウサギに、0.74%等張性メマンチン水溶液（pH7.4）を、局所点眼によって投与した。投与に続いて、投与の0.25、0.5、1、2および24時間後に、眼のオートラジオグラフィーデータを得た。オートラジオグラフィーデータは、局所投与後のメマンチンが後部強膜、脈絡膜および／または網膜中に存在することを、はっきりと示した。さらに、このデータから、滞留時間の定性的評価を行うことができた。眼球後部におけるメマンチンの半減期は、アルビノウサギでも有色ウサギでも、比較的長いようだった。有色組織におけるオートラジオグラフィーの強度から、メマンチンは眼のメラニンに結合していることがわかった。

経口投与および局所投与後の眼組織濃度も測定した。ウサギに、メマンチンの0.1%水溶液35μlを、7日間にわたって1日2回局所投与した。もう一つのウサギ群には、2mg／kgのメマンチンを、7日間にわたって経口投与した。投与期間の終了時に、眼組織濃度を定量した。局所投与および経口投与による網膜メマンチン濃度は実質的に等しかった（それぞれ107ng／mlおよび108ng／ml）。この組織濃度およびオートラジオグラフィーデータは、局所投与によって経口投与に匹敵する網膜濃度が達成されることの十分な証明になった。また、オートラジオグラフィーにより、局所送達による血液網膜関門越しの経網膜浸透経路が示された。また、メラニンが天然メラニンにも合成メラニンにも強く結合することが、インビトロでも示された。

本明細書ではさまざまな文献（特許を含む）を引用した。これらの各文献の開示は、参照により、そのまま本明細書に組み込まれる。
本発明をさまざまな具体的実施例および実施形態に関して説明したが、本発明はそれらに限定されるわけではなく、本願請求項の範囲でさまざまな形に実施することができると理解すべきである。

Claims

処置成分および効力向上成分を含んでなり、効力向上成分が一般式A：

［式中、Xは、

であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、独立して、H、C1〜C10炭化水素、またはリンカーである］
で表される医薬コンジュゲート。
処置成分と効力向上成分とが共有結合によって直接連結されている請求項１に記載の医薬コンジュゲート。
処置成分と効力向上成分とがリンカーによって連結されている請求項１に記載の医薬コンジュゲート。
R1およびR2がHであり、R3がリンカーである請求項１に記載の医薬コンジュゲート。
効力向上成分がメマンチンである請求項１に記載の医薬コンジュゲート。
リンカーが、

［式中、R12は、HまたはC1〜C10炭化水素であり、m=0〜10であり、n=0〜10である］
からなる群より選択される請求項１に記載の医薬コンジュゲート。
処置成分が、NMDA拮抗剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、縮瞳剤、抗コリン剤、アドレナリン作動剤、抗ウイルス剤、局所麻酔剤、抗真菌剤、殺アメーバ剤、殺トリコモナス剤、鎮痛剤、散瞳剤、抗緑内障剤、炭酸脱水酵素阻害剤、眼科診断剤、手術中に補助剤として使用される眼科剤、キレート剤、抗新生物剤、抗高血圧剤、筋弛緩剤、診断剤、チロシンキナーゼ阻害剤および神経保護剤からなる群より選択される請求項１に記載の医薬コンジュゲート。
処置成分が、キノキサリン、（2-イミダゾリン-2-イルアミノ）キノキサリン、5-ブロモ-6-（2-イミダゾリン-2-イルアミノ）キノキサリン、それらの誘導体およびそれらの混合物からなる群より選択される請求項１に記載の医薬コンジュゲート。
処置成分およびメマンチンを含んでなり、リンカーが処置成分およびメマンチンを連結する請求項１に記載の医薬コンジュゲート。
チモロールおよびメマンチンを含んでなり、リンカーがチモロールおよびメマンチンを連結する請求項１に記載の医薬コンジュゲート。
5-ブロモ-6-（2-イミダゾリン-2-イルアミノ）キノキサリンおよびメマンチンを含んでなり、リンカーが5-ブロモ-6-（2-イミダゾリン-2-イルアミノ）キノキサリンおよびメマンチンを連結する請求項１に記載の医薬コンジュゲート。
処置成分および効力向上成分が生理的条件下に解離する請求項１に記載の医薬コンジュゲート。
局所投与用である請求項１に記載の医薬コンジュゲート。
効力向上成分に連結されていない同じ処置成分を含んでなる化合物よりも、水溶性、分配係数および／またはメラニン親和性が高い請求項１に記載の医薬コンジュゲート。
塩である請求項１に記載の医薬コンジュゲート。
処置成分および効力向上成分を含んでなり、効力向上成分が一般式A：

［式中、Xは、

であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、独立して、H、C1〜C10炭化水素、またはリンカーであり、リンカーが、

（式中、R12は、HまたはC1〜C10炭化水素であり、m=0〜10であり、n=0〜10である）
からなる群より選択される］
で表される医薬コンジュゲート。
処置成分および効力向上成分を含んでなり、効力向上成分が一般式A：

［式中、Xは、H、または、

であり、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、独立して、H、C1〜C10炭化水素、またはリンカーである］
で表される医薬コンジュゲートを投与することを含んでなる、眼の状態を処置する方法。
R1およびR2がHであり、R3がリンカーである請求項１７に記載の方法。
効力向上成分がメマンチンである請求項１７に記載の方法。
リンカーが、

［式中、R12は、HまたはC1〜C10炭化水素であり、m=0〜10であり、n=0〜10である］
からなる群より選択される請求項１７に記載の方法。
処置成分が、NMDA拮抗剤、抗菌剤、抗ヒスタミン剤、鬱血除去剤、抗炎症剤、抗寄生虫剤、縮瞳剤、抗コリン剤、アドレナリン作動剤、抗ウイルス剤、局所麻酔剤、抗真菌剤、殺アメーバ剤、殺トリコモナス剤、鎮痛剤、散瞳剤、抗緑内障剤、炭酸脱水酵素阻害剤、眼科診断剤、手術中に補助剤として使用される眼科剤、キレート剤、抗新生物剤、抗高血圧剤、筋弛緩剤、診断剤、チロシンキナーゼ阻害剤および神経保護剤からなる群より選択される請求項１７に記載の方法。
投与経路が局所である請求項１７に記載の方法。
投与経路が経口、直腸、舌下、鼻および／または静脈内である請求項１７に記載の方法。