WO2002038151A1 - Compositions permettant de reduire la concentration de peroxydes lipidiques - Google Patents

Compositions permettant de reduire la concentration de peroxydes lipidiques Download PDF

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Tsuneoki Ohsawa
Ikuo Takagi
Ippei Shimizu
Tatsuhito Kondo
Masato Nakayama
Yasuhiro Torizumi
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Sankyo Company, Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a blood peroxidized lipid-lowering agent composition
  • pravastatin and one or more substances selected from the group consisting of taurine, pantethine and inositol hexanicotinate.
  • Lipid peroxide is useful as its lipid concentration increases, as it has the effects of damaging vascular endothelial cells, increasing platelet aggregation, and forming foam cells, which cause arteriosclerosis.
  • Drug. '' Pravastatin is a drug that has the effect of lowering the total blood cholesterol level by inhibiting HMG-CoA reductase in the body, but is known to have a blood lipid peroxide lowering effect.
  • taurine and pantethine are known to have a weak, though low, lipid peroxidation effect (Reference: Sulfur-containing amino acids, Vol.7 No. l 1984 p.201-205 and Geriatr Med., Vol.19 No.3 1981 p.415-422). Inositol hexanicotinate is not known to have a blood lipid peroxide lowering effect.
  • the present invention is a blood peroxidized lipid-lowering agent composition
  • pravastatin and one or more substances selected from the group consisting of taurine, pantethine and inositol hexanicotinate.
  • the present inventors have conducted intensive studies on a composition for lowering blood lipid peroxide, and as a result, by using pravastatin in combination with taurine, pantethine or inositol hexanicotinate, the blood lipid peroxide was significantly improved. And found that the present invention could be reduced, and completed the present invention.
  • Pravastatin (Chemical name: (+)-(3R, 5R)-3, 5-dihydroxy-1- 7-[(1S, 2S, 6S, 8S, 8aR)-6-Hydroxy-2 —Methyl-1-8 — [(S) _2-methylbutyryloxy] 1-1,2,6,7,8,8a—Hexahi draw 1.
  • —Naphthyl] heptanone is represented by the following formula: And its salts (especially sodium salts). The production method thereof is described in JP-A-57-224, etc., but is readily available because it is commercially available .
  • the blood lipid peroxide is a lipid peroxide present in the blood, and includes, for example, LDL peroxide (low density lipoprotein). “Decrease” of blood lipid peroxide lowering agent means lowering it to a clinically significant level.
  • the weight percent of pravastatin contained in the case where the blood lipid peroxide-lowering agent composition of the present invention is a solid preparation is usually from 0.01 to 5%, preferably from 0.05 to 0.05%. 0.3%, and the weight percentage of taurine is usually between 0.3 and 50%.
  • the weight% of pantethine is usually 1.3 to 50%, preferably 2.7 to 20%, and more preferably The weight percentage of inositol hexanicotinate is usually from 0.05 to 50%, preferably from 0.5 to 25%.
  • the blood lipid peroxide-lowering agent composition of the present invention is contained in the case of a liquid preparation, and the content of brapastatin is usually 1 to 10 Omg / mL, preferably 3 to 7 mg / mL.
  • the content of taurine is usually 2.5 to 50 mg / mL, preferably 8 to 35 mg / mL, and the content of pantethine is Usually, the content is 1 to 200 mg / mL, preferably 5 to 100 mg / mL, and the content of inositol hex-cotinate is usually 1 to 40 mg.
  • Zml preferably 2 to 20 mg Zml.
  • Specific dosage forms of the blood lipid-peroxide-lowering agent composition of the present invention include, for example, tablets, fine granules (including powders), capsules, liquids, etc., and are suitable for each dosage form.
  • ком ⁇ онентs are used as stabilizers, and corn starch, etc., are used as adsorbents.
  • Polyoxyethylene stearate-hardened castor oil 60 or the like can be used as a solubilizing agent.
  • disintegrants such as crospovidone; adsorbents such as calcium silicate; coloring agents such as iron sesquioxide, caramel; PH regulators such as sodium benzoate; Can also be added.
  • Tablets are prepared according to the “Tablets” section of the Japanese Pharmacopoeia General Formulation by taking the above ingredients and amounts, Example 2 Fine granules (1) Ingredient
  • Taurine, pantethine and inositol hexanicotinate are Purchased and used products manufactured by Riki Lightesque, Daiichi Pharmaceutical, and Shiratori Pharmaceutical.
  • beagle dogs and males were purchased from Covance Research Products Inc. at the age of 5 months and used after quarantine and acclimatization for about 1 month.
  • Gelatin capsules (1/2 oz) purchased from TOR PAC were filled with pravastatin or the required amount of each combination drug calculated based on the body weight of each test animal.
  • the pravastatin-filled capsules were kept refrigerated, and the combination drug-filled capsules were kept at room temperature until immediately before administration. In the case of the compounding agent, the same gelatin capsule was filled.
  • Capsules filled with pravastatin or the combination were administered by gavage to test animals once daily between 9: 0 and 12:30. The test animals were fasted for 2 to 3 hours before administration. The administration period was 11 days.
  • Blood was collected from the cephalic vein about 1 OmL before capsule administration—3 or 14 days (first week before administration), and on days 4 and 8 of administration.
  • the test animals were fasted for about 18 hours before blood collection.
  • the blood obtained is taken in a test tube, left at room temperature for 30 minutes to 1 hour, and then centrifuged (30000 rpm, 10 minutes).
  • serum obtained the amount of lipid peroxide in blood is measured by Yagi. It was measured by the method.
  • the amount of lipid peroxide was measured using a fluorometer F3000 manufactured by Hitachi, Ltd. C test results
  • the blood lipid peroxide levels of pravastatin, taurine, pantethine, and inositol hexanicotinate in single and combination doses at each dose were calculated by averaging the blood lipid peroxide levels 2 weeks and 1 week before administration. It was calculated as 100. Each value is the average of 5 animals per group. Taurine combination effect:
  • composition according to the combination of pravastatin and taurine, pantethine or inositol hexanicotinate of the present invention has an excellent blood lipid peroxide lowering action, and is therefore useful as a blood lipid peroxide lowering agent.

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Description

明細書
過酸化脂質低下剤組成物
[技術分野]
本発明は、 プラバスタチンと、 タウリン、 パンテチン及ぴィノシトールへキサ ニコチネートからなる群から選択される 1種以上の物質とを、 含有する血中過酸 化脂質低下剤組成物に関する。
[背景技術]
過酸化脂質は、 その血中濃度が増加すると、 動脈硬化の原因となる血管内皮細 胞の障害、 血小板の凝集亢進、 泡沫細胞の形成等の作用を有するため、 過酸化脂 質低下剤は有用な薬剤である。 ' プラバスタチンは、 生体において、 HM G— C ο Aリダクターゼを阻害するこ とにより、 血中総コレステロール量を低下させる作用を有する薬物であるが、 血 中過酸化脂質低下作用を有することは知られていない。 一方、 タウリ ン及ぴパンテチンは、 弱いながらも血中過酸化脂質低下作用を有 することが知られている （文献 ： 含硫ァミノ酸， Vol.7 No. l 1984 p.201-205 及び Geriatr. Med., Vol.19 No.3 1981 p.415-422)。 なお、 イノシトールへキサニコチネートについては血中過酸化脂質低下作用は 知られていない。
[発明の開示]
本発明は、 プラバスタチンと、 タウリン、 パンテチン及ぴイノシトールへキサ ニコチネートからなる群から選択される 1種以上の物質とを、 含有する血中過酸 化脂質低下剤組成物である。 本発明者等は、 血中過酸化脂質を低下させる組成物につき、 鋭意研究を続けた 結果、 プラバスタチンと、 タウリン、 パンテチン又はイノシトールへキサニコチ ネートとを併用することにより、 顕著に血中過酸化脂質を低下させることができ ることを見出し、 本発明を完成した。 プラバスタチン （化学名 ： （+ ) ― (3 R, 5 R) — 3， 5—ジヒ ドロキシ一 7 - [( 1 S , 2 S , 6 S , 8 S , 8 a R)— 6—ヒ ドロキシー 2—メチル一 8— [( S ) _ 2 _メチルプチリルォキシ] 一 1， 2， 6 , 7 , 8， 8 a—へキサヒ ドロー 1. —ナフチル] ヘプタノン） とは、 下記式で表される化合物及びその塩 （特に、 ナ トリウム塩） をいい、 その製造方法は、 特開昭 5 7— 2 2 4 0号等に記載されて いるが、 市販されているので、 容易に入手し得る。
Figure imgf000003_0001
血中過酸化脂質とは、 血中に存在する過酸化脂質であり、 例えば、 過酸化 LD L (低密度リポ蛋白質） 等が含まれる。 血中過酸化脂質低下剤の 「低下」 とは、 臨床上意義のある程度に下げることを いう。 本発明の血中過酸化脂質低下剤組成物が固形製剤の場合において含有される、 プラバスタチンの重量％は通常、 0. 0 1乃至 5 %であり、 好適には、 0. 0 5 乃至 0. 0 3 %であり、 また、 タウリンの重量％は、 通常、 0. 3乃至 5 0 %で あり、 好適には、 1乃至 2 5 %であり、 さらに、 パンテチンの重量％は、 通常、 1. 3乃至 5 0 %であり、 好適には、 2. 7乃至 2 0 %であり、 またさらに、 ィ ノシトールへキサニコチネートの重量％は、 通常、 0. 0 5乃至 5 0 %であり、 好適には、 0. 5乃至 2 5 %である。' 本発明の血中過酸化脂質低下剤組成物が液剤の場合において含有される、 ブラ パスタチンの含有量は通常、 1乃至 1 0 Om g/mLであり、 好適には、 3乃至 7 m g /mLであり、 また、 タウリ ンの含有量は、 通常、 2. 5乃至 5 0 m g / mLであり、 好適には、 8乃至 3 5 m g /m Lであり、 さらに、 パンテチンの含 有量は、 通常、 1乃至 2 0 0 m g /m Lであり、 好適には、 5乃至 1 0 0 m gノ mLであり、 またさらに、 イノシトールへキサ -コチネートの含有量は、 通常、 1乃至 4 0 m g Zm Lであり、 好適には、 2乃至 2 0 m g Zm Lである。 本発明の血中過酸化脂質低下剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、 細粒剤 （散剤を含む）、 カプセル、 液剤等をあげることができ、 各剤形に適した添 加剤や基材を適宜使用し、 日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、 製造す ることができる。 上記各剤形において、 その剤形に応じ、 通常使用される各種添加剤を使用する こともできる。 例えば、 錠剤の場合、 乳糖、 結晶セルロース等を賦形剤として、 メタケイ酸ァ ルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、 ヒ ドロキシプロピルセルロース等を 結合剤として、 ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、 使用することがで さ、 細粒剤及びカプセル剤の場合、 乳糖、 精製白糖等を賦形剤として、 メタケイ酸 アルミン酸マグネシウム等を安定化剤として、 トゥモロコシデンプン等を吸着剤 として、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ポリソルベート等を結合剤として、 使 用することができ、 液剤の場合、 D—ソルビトール液、 ハチミツ等を甘味剤として、 d l —リンゴ 酸等を矯味剤として、 ェデト酸ナトリウム等を安定化剤として、 エタノール等を 溶解補助剤として、 ステアリン酸ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0等を可溶 化剤として、 使用することができる。 上記各剤形において、 必要に応じ、 クロスポピドン等の崩壊剤； ケィ酸カルシ ゥム等の吸着剤；三二酸化鉄、 カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリ ゥム等の P H調節剤；香料； を添加することもできる。
[発明を実施するための最良の形態]
以下に実施例を挙げて、 本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらに 限定されるものではない。
実施例 1 錠剤
( 1 ) 成分
<タウリン > <ハ。ンテチン > <イノシト-ル Λキサ:：コチネ-ト >
4錠中 4錠中 4錠中
(680mg) (1440mg) (1400mg) フ ラハ、、スタチンナトリウム 20mg 20mg 20mg
タウリン 500mg
ハ°ンテチン ― 500mg
イノシト-ルへキ コチネ ト - 500mg
,結曰曰曰セルロース 120mg 12mg 12mg
メタケイ酸アルミン酸マク"ネシゥム 144mg
蔗糖脂肪酸エステル 一 140mg 140mg
ヒト、、口キシフ。ロヒ。ルセルロース 96mg 48mg 96mg
ステリン酸マク、、ネシゥム . 24mg 24m 24mg
クロスホ。ヒ。ト、、ン lOOmg 48mg lOOmg
乳糖 適量
(2)製法
上記成分及び分量をと り、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する, 実施例 2 細粒剤 (1)成分
表 2
<タウリン > <ハ。ンテチン > <ィノシトールへキサニコチネート > 4包中 4包中 4包中
(4g) (5.2g) (5g) フ。ラハ、、スタチンナトリウム 20mg 20mg 20mg
タウリン 500mg
l、。ンテチン 一 lOOOmg
イノシトールへキサニコチネート 一 lOOOmg
精製白耱 1400mg 1600mg 1400mg
ステヒ "ァ抽出生成物 一 16mg 16mg
トウモロコシテ、、ンフ。ン 1200mg 1200mg 1200mg
ホ。リソルへ、、一ト 80 80mg 48mg 80mg
メタケイ酸アルミン酸マ ネシゥム 144mg 144mg
ステリン酸マク、、ネシゥム 24mg 24mg 24mg
乳糖
( 2 ) 製法
上記成分及び分量をと り、 日局製剤総則 「顆粒剤」 の項に準じて細粒剤を製す る。
実施例 3 カプセル剤 ) 成分
表 3
<タウリン > <ハ°ンテチン > <イノシト-ル Λキサニコチネ-ト > 4カフ。セル中 8カフ。セル中 8カフ。セル中 フ。ラハ、、スタチンナトリウム 20mg 20mg 20mg
タウリン 500mg
ハ°ンテチン 一 500mg
イノシトールへキサニコチネート 一 500mg
トウモロコシテ、、ンフ。ン 960mg 960mg 960mg
ホ。リソルへ"ート 80 80mg 48m g 80mg
メタケイ酸アルミン酸マク、、ネシゥム 144mg 144mg
ステリン酸マク、、ネシゥム 24mg 24mg 24mg
乳糖 小計 . 1520mg 1940mg 2000mg
カフ °セル 320mg 640mg 640mg
合計 1840mg 2580mg 2640mg
(2)製法
, 上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した 後、力; セルに充てんして硬カフ。セル剤を製する。 ' 実施例 4 液剤 (1)成分
表 4
<タウリン > <ハ。ンテチン > <ィノシトールへキサニコチネート > lOOmL中 lOOmL中 lOOmL中 フ。ラハ スタチンナトリウ.ム 20mg 20mg 20mg
タウリン 500mg 一 一
'ヾンテチン 一 500mg 一
イノシトールへキサニコチネート 一 , _ . 500mg
D-カレヒ、、ト-ル液（70%) 4g 6g 4g
ハチミツ 7g 8g 7g
dl-リンコ、、酸 200mg . _ , 200mg
H¾ Γ y A 1 1 or on-m σ
エタノール 2mL 2mL 2mL
ステアリン酸ホ°リオキシエチレン lOOmg lOOmg lOOmg
硬化ヒマシ油 60
安息香酸ナトリウム 60mg 60mg 60mg
香料 微量 微量 . 微量
適量
( 2 ) 製法
上記成分及び分量をとり、 日局製剤総則 「液剤」 の項に準じて液剤を製する, 試験方法
( 1 ) 被験物質
：、 三共株式会社の純度 9 9 . 4 %のものを使用した。
タウリン、 パンテチン及ぴイノシトールへキサニコチネートは、 それぞれ、 ナ 力ライテスク、 第一製薬製、 白鳥製薬製のものを購入し、 使用した。
(2) 試験動物
試験動物としては、 Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を 5箇 月齢で購入し、 約 1箇月間の検疫及び馴化飼育後に使用した。
( 3) 投与剤形、 製剤の調整方法及び製剤の保存方法
TOR P AC社から購入したゼラチンカプセル （ 1 / 2オンス） に、 プラバス タチン又は各配合剤について各試験動物ごとの体重をもとに算出した必要量を充 填した。 なお、 プラバスタチン充填済カプセルは冷蔵で、 配合剤充填カプセルは 室温で、 投与直前まで保存した。 なお、 配合剤の場合は、 同一のゼラチンカプセルに充填した。
(4) 投与経路及び投与期間
プラバスタチン又は配合剤を充填したカプセルは、 1 日 1回 9 ： 0 0〜 1 2 ： 3 0の間に、 試験動物に強制経口投与した。 なお、 試験動物は投与前 2乃至 3時 間絶食させた。 投与期間は、 1 1 日間とした。
( 5) 被験試料の調製及び試験方法
カプセル投与前— 3又は一 4日 （投与開始前第 1週）、 投与 4日及び 8日に、橈 側皮静脈から約 1 O mL採血した。 なお、 採血前約 1 8時間、 試験動物は絶食さ せた。 得られた血液を試験管にとり、 室温で 3 0分から 1時間放置後、 遠心分離 し （3 0 0 0 r p m、 1 0分間） て得られた血清を用い、 血中過酸化脂質量を、 八木法で、 測定した。 なお、 過酸化脂質量の測定には、 日立製作所社の蛍光光度計 F3000 を使用し た c 試験結果
プラバスタチンと、 タウリン、 パンテチン及びイノシトールへキサニコチネー トそれぞれの各投与量における単剤及び配合剤における血中過酸化脂質量を、 投 与 2週間及ぴ 1週間前の血中過酸化脂質量の平均を 1 0 0として換算して求めた。 各値は、 一群 5匹の平均値である。 タウリンの併用効果:
表 5 被験物質 血中過酸化脂質量
： m g Z k g ) 投与後 4日 投与後 8 日
0. 8 1 1 6. 2
(2)
タウリン単剤 9 5. 8 9 3. 8
( 1 0 0 0)
8 9. 9 7 7. 5
(2)
+タウリン
(プラバスタチンとパンテチンの併用効果） 表 6 - 被験物質 血中過酸化脂質量
(m k g ) 投与後 4日 投与後 8 日 フ 1 0. 8 6. 2
( 2)
単剤 8 2. 5 1 0 5. 0
( 3 0 0 )
フ 8 3. 6 7 5. 4
( 2)
(3 0 0
(プラバスタチンとイノシトールへキサニコチネー卜の併用効果） 表 7 ' 被験物質 血中過酸化脂質量
(m g / κ g ) 投与後 4日 投与後 8 0 プラバスタチン単剤 1 0. 8 6. 2
( 2)
イノシト-ルへキサ -3チネ-ト単剤 9 8. 5 9 6. 5
(4 0 0)
プラバスタチン 8 3. 8 8 1. 3
( 2)
+イノシト-ル Λキサ チネ ト
(4 0 0)
[産業上の利用の可能性]
本発明のプラバスタチンと、 タウリン、 パンテチン又はイノシトールへキサニ コチネートの組合せに係る組成物は、 優れた血中過酸化脂質低下作用を有するの で、 血中過酸化脂質低下剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . プラバスタチンと、 タウリン、 パンテチン及びイノシトールへキサ -コチ ネー卜からなる群から選択される 1種以上の物質とを、 含有する血中過酸化脂質 低下剤組成物。
INTERNATIONAL SEARCH REPORT International application No.
PCT/JP01/09662
A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER
ェ nt.Cl7 A61 31/22, 31/185, 31/16, 31/455, A61P3/00, 43/00
According to International Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC
B. FIELDS SEARCHED
Minimum documentation searched (classification system followed by classification symbols)
Int .CI7 A61K31/22, 31/185, 31/16, 31/455, A61P3/00 , 43/00
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WO 99/06035 A2 (KOS PHARMACEUTICALS INC.) ,
11 February, 1999 (11.02.1999)
& EP 1017390 A2 & JP 2001-511444 A
A Database CAPLUS on STN, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY (ACS) ,
Columbus, OH, USA) DN.122 : 305890
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molecular connectivity of various physicochemical and
pharmacological properties of a group of hypolipemic
drugs , Ars Pharm. , 1992, 33 (1-4, Vol . 2) , pages 1086 to
1090
I I Further documents are listed in the continuation of Box C. □ See patent family annex.
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