WO2002022188A1 - Dialysats peritoneaux - Google Patents

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WO2002022188A1
WO2002022188A1 PCT/JP2001/007772 JP0107772W WO0222188A1 WO 2002022188 A1 WO2002022188 A1 WO 2002022188A1 JP 0107772 W JP0107772 W JP 0107772W WO 0222188 A1 WO0222188 A1 WO 0222188A1
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peritoneal
compound
ring
inhibitor
peritoneal dialysis
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PCT/JP2001/007772
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Asahi Sakai
Masaaki Nakayama
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Japan Science And Technology Corporation
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    • A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
    • A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
    • A61M1/28—Peritoneal dialysis ; Other peritoneal treatment, e.g. oxygenation
    • A61M1/287—Dialysates therefor

Definitions

  • the present invention relates to a peritoneal dialysate used for treating renal peritoneal dysfunction. More specifically, the present invention relates to a peritoneal dialysate in which protein cross-linking by a sugar osmotic agent such as glucose added to the dialysate is suppressed.
  • Peritoneal dialysis is one of the effective treatments for patients with renal failure.
  • a catheter is placed in the abdominal cavity of a patient with renal insufficiency, the peritoneal dialysate is infused into the peritoneal cavity from the dialysate bag through this, stored for a certain period of time, and then discharged out of the body through the catheter. Is repeated several times a day.
  • the peritoneal dialysis method is different from the hemodialysis method using an artificial membrane, and since blood can be continuously and continuously purified through the peritoneum, which is the patient's own biological membrane, it is physiologically superior to the blood dialysis method. It has the advantage of easy social activities and is widely used.
  • the excess water in the blood excreted by a healthy person as urine is removed between the extracorporeal blood circulation circuit and the outside of the membrane via a semipermeable membrane, as in hemodialysis. Can not be removed by a method that gives a pressure difference to the Therefore, in the peritoneal dialysis method, an osmotic agent is added to the dialysate injected into the peritoneal cavity, the osmotic pressure of the dialysate is made higher than the osmotic pressure of blood, and water is removed by ultrafiltration. . As a means to increase osmotic pressure, it is not possible to increase the electrolyte salt concentration, so that glucose has been used exclusively as an osmotic agent.
  • glucose was considered to be the safest physiologically and had no metabolic problems if absorbed into the body.
  • dialysate containing glucose ⁇ replacement paper (Rule 26) If peritoneal dialysis is continued for a long time using glucose, a large amount of glucose is absorbed into the body and reacts with amino acids, peptides and proteins in the body to produce AGE compounds, which will be described later. This causes cross-linking between protein molecules such as collagen, and further promotes hardening and thickening of the peritoneum, making it difficult to remove excess water in the body and forced to stop peritoneal perfusion It has been found.
  • a saccharide (I) having a carbonyl group such as glucose reacts with an amino acid, a peptide, a protein or the like ( ⁇ ), and as shown in the formula (1), a Schiff base (111) or an amadrid compound (IV) After passing through the intermediate, it becomes a highly reactive compound called Advanced Glycation End Products (hereinafter referred to as AGE), which causes bonds that crosslink protein molecules.
  • AGE Advanced Glycation End Products
  • the above-mentioned glucose-modified product is a substance having a higher AGE-forming reactivity than saccharides, and when such a glucose-modified product is contained in the dialysate, it is several tens to several thousand times that of glucose alone.
  • the cross-linking proceeds at a speed of.
  • PEPTIDE one N- C one LYSINE one N- C one PEPTIDE
  • the inventors of the present invention believe that since the cross-linking reaction of protein by glucose and a denatured glucose proceeds by the above mechanism, it is considered that the addition of a compound that inhibits this reaction can suppress the cross-linking reaction. As a result of searching for various additives, we found many compounds that suppress the crosslinking reaction.
  • the present inventors have found a compound which has an effect of dissociating the cross-linking of a protein having a single cross-link.
  • the present invention is a peritoneal dialysate obtained by adding a protein cross-linking inhibitor and / or a protein cross-linking dissociating agent to an aqueous solution in which an electrolyte salt and a saccharide osmotic agent are dissolved. Further, the present invention is a method for preparing a peritoneal dialysis solution containing the inhibitor and the Z or / protein cross-linking dissociating agent, which are sterilized without decomposing the protein cross-linking inhibitor.
  • a saccharide As the osmotic agent of the peritoneal dialysate of the present invention, a saccharide is used.
  • the saccharide include monosaccharides such as glucose and mannose, dibranches such as sugar cane and fructose, or oligomers, and polymers such as dextran and dextrin.
  • the dialysate may contain amino acids, peptides, proteins, etc. in addition to saccharides.
  • the electrolyte salt is sodium chloride, magnesium chloride, calcium chloride, A mixture of sodium lactate, sodium bicarbonate, etc., whose composition and concentration are close to serum is desirable, and blood calcium and magnesium in patients taking the drug due to concurrent disease.
  • concentrations deviate from the normal values, it is preferable to use those obtained by adjusting these concentrations in the dialysate.
  • the protein cross-linking inhibitor added to the aqueous solution in which the electrolyte salt and the saccharide osmotic agent are dissolved in the present invention can be inhibited at any stage of the AGE-forming reaction, and is not physiologically harmless. Either can be used. Further, a protein cross-linking dissociating agent can be used as long as it dissociates protein cross-linking in a physiological environment and its product is harmless. .
  • a reducing agent or an antioxidant is effective as a bond inhibitor or a protein cross-linking dissociator.
  • the reducing agent one having a low oxidation-reduction potential is effective, and in particular, a reducing agent having a potential lower than the oxidation-reduction potential (+160 mV to +180 mV) of physiological saline is effective.
  • reducing agents or antioxidants and other compounds more specifically, mercapto compounds, sulfides, hydrosulfides, oxygenates of reducing sulfur, thiopereas and derivatives thereof, Cyclic compounds having a hydroxyl group and / or a carboxyl group, flavonoid compounds, nitrogen-containing heterocyclic compounds, hydrazyl group compounds or mucopolysaccharides having a peronic acid group are effective as protein cross-linking inhibitors. .
  • Representative compounds exhibiting a protein cross-linking dissociation effect are thiazole derivatives.
  • the mercapto compound has a mercapto 'group (one SH group), and examples thereof include cysteine, acetylcystine, mercaptoethanol, glutathione, dithioerythritol, and N-acetylmercapto succinic anhydride.
  • sulfides and hydrosulfides examples include sodium sulfide, sodium hydrosulfide, etc. Is mentioned.
  • Reducing sulfur oxyacid salts include sodium sulfite, bisulfite, thiosulfate, metabisulfite, or sodium, potassium nitrite, or other physiologically safe salts. These salts may be acid sulphite (bisulphite).
  • Thioreas and derivatives thereof include thiorea and dimethylthiourea.
  • Examples of the cyclic compound having a hydroxyl group and / or a carboxyl group include physiologically safe salts such as acetylsalicylic acid, ascorbic acid and its sodium salt.
  • a compound having two or more hydroxyl groups in a heterocyclic compound is preferable, and quercetin dihydrate, catechin, epicatechin, or Examples thereof include hydrates and the like.
  • a compound having a thiazole ring, a thiazoline ring, a thiazolidine ring, a triazole ring, a tetrazole ring, an indole ring, an imidazole ring, a pyridin ring, or a pyrimidine ring can be used.
  • Examples of the compound having a thiazole ring include N- (2-thiazolyl) sulfanylamide (N- (2-thiazolyl) sulfani lami de) and N-phenacinolethiazole bromide.
  • N-phenacylthiazole bromide is effective as a protein cross-linking dissociating agent that acts on a protein having a cross-linked bond and dissociates the cross-linking.
  • examples of the compound having an indole ring include N-acetylbutytophan and the like.
  • Examples of the compound having a triazole ring include 4- (1,2,3,4-thiatriazo-5-lylamino) phenol monohydrate.
  • 2-mercaptothiazoline has been cited as a compound having a thiazoline ring. I can do it.
  • Examples of the compound having a thiazolidine ring include 2-otaso 4-thiazolidinecarboxylic acid.
  • Examples of the hydrazyl group-containing compound include aminoguanidine hydrochloride.
  • Heparin can be mentioned as a mucopolysaccharide having a humic acid group.
  • the addition amount of these proteins crosslinking inhibitor force s that differ depending on the type of inhibitor, sugars to 0 1-2 0 0 wt%, preferably:! 1100% by weight is preferably added. If the amount is too small, the effect of suppressing cross-linking is insufficient, and if it is too large, the solubility becomes unstable, which is not preferable.
  • concentration of the saccharide osmotic agent is expressed in the unit of osmotic pressure (mOsm / 1)
  • the range of the electrolyte salt solution is preferably plus 5 to 300 mOsm / 1. If the amount of saccharide osmotic agent is too small, water removal will be insufficient, and if it is too large, diabetic symptoms will worsen and many side effects will occur.
  • the dialysate may contain a colloid osmotic agent in addition to the saccharide osmotic agent as the osmotic agent.
  • a colloid osmotic agent a compound having a high molecular weight and exhibiting an osmotic pressure recognizable by a solution thereof is used, and albumin, globulin and the like are typically used. These are not limited to those commercially available as reagents or plasma fraction preparations, and a mixture of protein components recovered from the patient's own peritoneal dialysis effluent can also be used. In this method, as described in Japanese Patent Application No. 8-1500930 and Japanese Patent Application No. 9-132038 proposed by the inventor, they are discharged outside the body.
  • the recovered peritoneal dialysis solution is concentrated using a semipermeable membrane, and then diluted by adding water or an electrolyte solution.These steps are repeated to purify the solution.
  • Isoelectric focusing of proteins by deacidification by water dialysis through a membrane, separation from the supernatant, and re-dissolution in a new dialysate, which can be used as a colloid osmotic agent. it can.
  • Ma Colloidal osmotic agents can be newly added. By replacing part of the saccharide osmotic agent with a non-saccharide oncotic agent, the amount of bran osmotic agent used can be reduced, thereby suppressing protein cross-linking due to the presence of saccharides. it can.
  • the concentration of the colloid osmotic agent is preferably in the range of 0.1 to 3 Og / d1.
  • the peritoneal dialysate of the present invention can be obtained by adding a protein cross-linking inhibitor or / and a protein cross-linking dissociator to an aqueous solution in which an electrolyte salt and a saccharide osmotic agent are dissolved, and the peritoneal dialysate is sterilized. Sterilization is usually performed at a high temperature of 110 ° C or higher, and the pH is lowered to about 5.0 to 5.8 to prevent denaturation of glucose. If a sterilization treatment is performed under such conditions after the addition of the crosslinking inhibitor, some of the inhibitors and dissociating agents are susceptible to degradation or denaturation. Before use, add an inhibitor.
  • a semi-permeable membrane such as a nanofilter
  • Most of the saccharide osmotic agents used in the present invention have a reducing terminal group, and are easily denatured by high-temperature sterilization treatment. If a high-temperature stable reducing agent such as sulphite, sulphite, sulphide, hydrosulphide, etc. is sterilized together with the saccharide permeation, even if the saccharide has a reducing terminal group such as glucose, the glucose denaturation reaction itself is suppressed. can do. This is more efficient than adding the inhibitor after the denatured product is formed, and this method can keep the concentration of the glucose denatured product in the dialysate below the detection limit.
  • the degree of protein cross-linking is determined by measuring the intensity of fluorescence using the phenomenon of fluorescence generated by cross-linking of AGE-linked proteins. 0 (Reference: Lee KW et al "A systematic approach to evaluate the modication of lens protein by gly cat ion-induced crosslinking "Biochim. Biophys Acta: 1453 (1) 141-151 Jan. 6, 1999))
  • glyoxal which is a denatured glucose product, whose AGE-promoting activity is much greater than that of glucose, was used as a model compound. It was dissolved in a phosphate buffer solution containing 5 Omg / ml, and the mercapto group-containing compound shown in Table 1 was added at 20 mM / 1, and the mixture was incubated at 37 ° C for 2 weeks.
  • the fluorescence value was measured in the same manner as in Example 1 except that no inhibitor was added. Table 1 shows the results.
  • Example 2 Fluorescent intensity was measured in the same manner as in Example 1 using methyldalioxal for sodium sulfite and sodium acid sulfite and sodium sulfite as a cross-linking inhibitor. I asked. Table 2 shows the results.
  • Example 2 the fluorescence intensity was measured in the same manner as in Example 2 except that only methyldaryoxal was added to human albumin without adding a crosslinking inhibitor. Table 2 shows the results.
  • Example 2 2-Mercaptothiazoline 48 Comparative Example 2 Control (no inhibitor added) 100 [Example 3]
  • the cross-linking inhibitor was changed to acetylsalicylic acid and ascorbic acid, and the increased fluorescence relative to Comparative Example 2 was measured in the same manner as in Example 2. Table 2 shows the results.
  • Example 2 The crosslinking inhibitor used in Example 2 was replaced with quercetin dihydrate, catechin hydrate and epicatechin, which were dissolved in dimethinoresulfoxide, and a phosphate buffer solution was added at a ratio of 1: 3. In the same manner as in Example 2, the relative value of the increased fluorescence value with Comparative Example 2 was measured. Table 2 shows the results.
  • Example 2 the increased fluorescence value relative to Comparative Example 2 was measured in the same manner as in Example 2, except that heparin was used as the crosslinking bond inhibitor. Table 2 shows the results.
  • Example 2 the increased fluorescence value relative to Comparative Example 2 was measured in the same manner as in Example 2 except that aminoguanidine hydrochloride was used as the crosslinking bond inhibitor. Table 2 shows the results.
  • Example 4 the inhibitor was replaced with N-phenacylthiazolymbuide, and this was converted to a solution obtained by dissolving 20 mM / 1 in a mixed solvent of methanol and phosphate buffer 1: 1 as in Example 4. Then, the relative value of the increased fluorescence value with Comparative Example 2 was measured. Table 2 shows the results.
  • Example I the inhibitor was N- (2-thiazolyl) sulfanylamide, 2-mercapto-4-methyl-5-thiazole'acetic acid, 4- (1,2,3,4-thiatriazo-1-5-linoleamino ) Phenol hydrate, 2-oxo-1.4-thiazolidine force Instead of rubonic acid and 2-mercaptothiazoline, these were dissolved in a mixed solvent of DMSO: phosphate buffer 1: 3 in 20 mM Z1 and used as a solution. In the same manner as in Example 7, the relative value of the increased fluorescence value with Comparative Example 2 was measured. Table 2 shows the results. [Example 9, Comparative Example 3]
  • Example 11 N-phenacylthiazolidine ester was prepared by adding epicatechin and catechin dihydrate instead of methanol: phosphate buffer to a mixed solvent of DMSO: phosphate buffer 1: 3. Using the solution in which 0 mM / 1 was dissolved, the mixture was further incubated for 7 days in the same manner as in Example 9, the fluorescence intensity on the 14th day was measured, and the decrease from the fluorescence intensity on the 7th day was determined. Table 5 shows the results. [Table 5]
  • a 7-week-old rat (body weight: 300 ⁇ 15 ⁇ ) was intraperitoneally injected with the solution (A) listed in Table 6 at a rate of 15 ml / day for 5 days, and the peritoneal peritoneum was collected and frozen. The sections were treated with the AGE antibody and the color development was observed. The results are shown in Table 7 c [Table 6]
  • a solution (B) was prepared by adding methyldaryoxal to the mixed solution (A) used in Comparative Example 5, and the color development state of the rat peritoneal section with the AGE antibody was observed in the same manner as in Comparative Example 5.
  • Table 7 shows the results.
  • Example 14 After the same experiment as in Comparative Example 6 was continued for 5 days, the peritoneal cavity of this rat was repeatedly washed with the solution (A), and then the solution (A) was added to the N-phenacylthiazolidine buffer 20 mM / The solution (D) to which 1 was added was continuously injected at 15 ⁇ 1 for 5 days every day, and a rat peritoneal section was subjected to an AGE antibody staining test in the same manner as in Comparative Example 3. Table 7 shows the results.
  • Peritoneal dialysis is an excellent method for treating renal failure because it is physiologically superior and facilitates social activities for patients. Since excess water is removed by the osmotic pressure generated by adding an osmotic agent to the eluate, a cross-linking reaction of the protein occurs due to the osmotic agent, dalkose or a modified dulose, and peritoneal dialysis is performed due to hardening of the peritoneum. There is a problem that you cannot continue. According to the present invention, a compound that inhibits a cross-linking reaction is added to a peritoneal dialysate, thereby suppressing a protein cross-linking reaction and dissociating a cross-link once formed.
  • peritoneal dialysis treatment can be performed for a long period of time without causing peritoneal sclerosis, and even if the peritoneum is already hardening to some extent, it returns to a normal state and the water removal ability is improved. Can supply dialysate to recover. Therefore, the present invention is extremely useful as a means for continuously performing treatment by peritoneal dialysis without any trouble.

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Description

明 細 書
腹膜透析液及びその調製法 技術分野
本発明は、 腎腹膜機能不全疾患の治療に用いられる腹膜透析液に関 する。 更に詳しくは、 上記透析液に添加されるグルコース等の糖類浸 透圧剤による蛋白架橋結合を抑制した腹膜透析液に関する。 背景技術
腎不全疾患の患者に対する有効な治療法の一つと して腹膜透析法が ある。 腹膜透析法においては、 腎不全患者の腹腔内へカテーテルを留 置し、 これを通じ透析液バッグより腹膜透析液を腹腔内へ注入し、 一 定時間貯留した後、 同カテーテルを通じ体外へ排出する操作を一日数 回繰り返す。
こ„の腹膜透析法は人工膜による血液透析法とは異なり、 患者自身の 生体膜である腹膜を通して、 常時連続的に血液浄化ができるので、 血 液透析法より も生理的にすぐれ、 患者の社会活動も容易であるという 利点があり、 広く用いられている。
しかし、 腹膜透析法においては、 健常者が尿と して排出している血 液中の過剰な水分を血液透析法のように、 体外血液循環回路と半透膜 を介した膜外部との間に圧力差を与える方法で除去することができな レ、。 そこで腹膜透析法においては腹腔内に注入する透析液に浸透圧剤 を加えて、 透析液の浸透圧を血液の浸透圧より も高く し、 限外濾過に より除水する方法を採用している。 浸透圧を高める手段と して、 電解 質塩濃度を増加することはできないため、 浸透圧剤と して、 これまで 専らグルコースが用いられてきた。
これまでグルコースは、 生理的に最も安全で、 体内に吸収されても 代謝的に問題ないとされていた。 しかしグルコースを含有する透析液 犛替え用紙 （規則 26》 を用いて、 腹膜透析を長期間 継続していると、 グルコースが大量体 内吸収され、体内のアミノ酸、ぺプチド、蛋白と反応して後述する A G E化合物を生成し、 腹膜組織内のコラーゲン合成を進行させ、 更にこ のコラーゲン等の蛋白分子間に架橋結合を起こし、 腹膜の硬化 · 肥厚 化を進行させ、 体内の余剰水分を除去することが困難となり、 腹膜透 祈を中止せざるを得なくなることが判明した。
グルコースによる蛋白分子間の架橋結合のメカニズムは下記のごと き反応によるものと推定される。
グルコース等、 カルボ二ル基を有する糖類（I)は、 アミノ酸、 ぺプチ ド、 蛋白質等（π)と反応し、 式（1)のごとく、 シッフベース（111)、 ァ マ ドリ化合物（IV)の中間体を経て、 ア ドバンス ト グライケーシヨ ン プロダクツ（Advanced Glycati on End Products：以下 A G Eと呼ぶ）と 呼ばれる反応性の強い化合物となり、 これが蛋白分子間を架橋する結 合を起こす。
Figure imgf000004_0001
( i ) (Π) (III) (IV) また透析液の使用に当たっては、 高温高圧による滅菌処理が行なわ れるが、 この滅菌処理の際にグルコースが一部変性し、 下記のごとき 各種グルコース変性物（Glucose Degradation Products： 以下 G D Pと 呼ぶ）が生成する。
グリ才キザール (Glyoxal)
メチノレク、、リ才キザ一ノレ （Methylglyoxal)
3ーデォキシグノレコ V— (3-Deoxyglucosone)
上記グルコース変性物は糖類に比べて更に A G E化反応性の強い物 質であり、透析液中にこのようなグルコース変性物が含まれていると、 グルコース単独の場合の数十倍から数千倍の速度で架橋結合が進行す る。
これらの G D Pあるいは糖類自体のカルボニル基と蛋白質との反応 で生成した A G E化合物が蛋白質構成成分のリジンやアルギニン等の ァミノ基と結合して架橋した蛋白質同士の架橋物の例を下記式（2)に 示す。
PEPTIDE一
Figure imgf000005_0001
PEPTIDE一 N― C一 LYSINE一 N― C一 PEPTIDE
H 0 H 0 この問題を解決するための一つの方法と して、 透析液の滅菌処理ェ 程の改善により G D P含有量を減少させる方法も提案されているが、 G D Pの生成を完全に抑制することはできず、 またグルコース自身の 反応による蛋白質の架橋反応も無視できないので、 グルコースを浸透 圧剤と して用いる腹膜透析法においては、 架橋反応を抑制する有効な 方法が必要である。 また本発明の発明者は、 浸透圧剤として、 腹膜透析排液中に溶出し た患者自身の血漿蛋白を回収 ·濃縮し、 これをグルコースの全部また は一部分と代替して浸透圧剤と して使用する方法を提案した（特願平
8— 1 5 0 9 3 0号、 特願平 9一 3 0 2 3 8 8号）。 しかしこの方法に おいても、 グルコースを一部使用する場合には同様に蛋白の架橋結合 の問題が生ずる。 発明の開示
本発明の発明者らは、 グルコースおよびグルコース変性物による蛋 白質の架橋結合反応が上記メカニズムにより進行することから、 この 反応を阻害する化合物を添加することにより架橋反応を抑制できると 考え、 そのための各種添加剤を探索した結果、 架橋反応を抑制する多 数の化合物を見出した。
また一且架橋結合が生成した蛋白に対しても、 その架橋結合を解離 する効果を示す化合物を見出した。
即ち本発明は電解質塩および糖類浸透圧剤を溶解した水溶液に蛋白 架橋結合抑制剤及び/または蛋白架橋結合解離剤を添加した腹膜透析 液である。 また本発明は、 上記蛋白架橋結合抑制剤を分解させること なく滅菌処理した抑制剤及び Zまたは/蛋白架橋結合解離剤を含有す る腹膜透析液の調製方法である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の腹膜透析液の浸透圧剤としては糖類が用いられる。 糖類と してはグルコース、 マンノース等の単糖類、 蔗糠、果糖等の二糠類、 あ るいはオリ ゴマー、 およぴデキス トラン、 デキス トリン等のポリマー を挙げる事が出来る。 またこの透析液は糖類以外にアミノ酸、 ぺプチ ド，蛋白質などを含有していてもよい。
電解質塩は塩化ナトリ ウム、 塩化マグネシウム、 塩化カルシウム、 乳酸ナトリ ゥム、重炭酸ナトリ ゥム等の混合物で、血清中の組成，濃度 に近いものが望ましく、 患者が併発している疾患のため薬剤を服用し ていることにより、 血中カルシウムやマグネシウム濃度が正常値より 逸脱している場合には透析液中のこれらの濃度を加減したものを使用 する事が好ましい。
本発明で電解質塩および糖類浸透圧剤を溶解した水溶液に添加され る蛋白架橋結合抑制剤は、 A G E化反応のいずれかの段階で阻止し得 るもので、 生理的に無害なものであればいずれも使用できる。 また蛋 白架橋結合解離剤は蛋白架橋結合を生理的な環境で解離し、 その生成 物が無害なものであれば使用できる。 .
結合抑制剤及び蛋白架橋結合解離剤としては一般的に還元剤あるい は抗酸化剤が有効である。
還元剤と しては、 酸化還元電位が低いものが有効であり、 特に生理食 塩水の酸化還元電位 （+ 160mVから + 180mV) より低い電位を有する還 元剤が有効である。
上記還元剤あるいは抗酸化剤に属するもの、 及びそれ以外の化合物 として、 より具体的には、 メルカプト化合物、 硫化物、 水硫化物、 還 元性を有する硫黄の酸素酸塩、 チォゥレア及びその誘導体、 ヒ ドロキ シル基及び/またはカルボキシル基を有する環状化合物、 フラボノィ ド化合物、 窒素含有複素環化合物、 ヒ ドラジル基化合物またはゥロン 酸基を有するムコ多糖類などが蛋白架橋結合抑制剤と し T有効である。 また蛋白架橋結合解離効果を示す化合物の代表的なものはチアゾー ル誘導体である。
メルカプト化合物としては、 メルカプト'基 （一 S H基） を有するも のであり、 システィン、 ァセチルシスティン、 メルカプトエタノール、 グルタチオン、 ジチォエリスリ トール、 N—ァセチルメルカプト無水 琥珀酸等を挙げることができる。
硫化物、 水硫化物と しては、 硫化ナトリ ウム、 水硫化ナトリ ウム等 が挙げられる。
還元性を有する硫黄の酸素酸塩としては、 亜硫酸、 重亜硫酸、 チォ 硫酸、 メタ重亜硫酸、 または亜ニチオン酸のナトリ ウム塩、 カリ ウム 塩あるいは他の生理的に安全な塩が挙げられる。 これらの塩は酸性亜 硫酸塩（重亜硫酸塩）であってもよい。
チォゥレア及びその誘導体としてチォゥレア、 ジメチルチオゥレア 等が挙げられる。
ヒ ドロキシル基及び/またはカルボキシル基を有する環状化合物と しては、 ァセチルサリチル酸、 ァスコルビン酸またはそのナトリ ウム 塩等、 生理的に安全な塩を挙げることができる。
フラボノィ ド化合物と しては、 複素環化合物に 2個以上のヒ ドロキ シル基を有する化合物が好適であり、 ケルセチン二水和物 （Quercetin dihydrate) カテキン (Catechin) ェピカテキン (Epi catechin) , ま たはそれらの水和物等を例示することができる。
窒素含有複素環化合物としてチアゾール環、 チアゾリン環、 チアゾ リジン環、 トリァゾール環、 テトラゾール環、 インドール環、 イミダ ゾール環、 ピリヂン環、 またはピリ ミヂン環を有する化合物を使用す ることができる。
チアゾール環を有する化合物として N— （ 2—チアゾリル） スルフ ァニルアミ ド （N -（2— Thiazolyl) sulfani lami de) ， N—フエナシノレチ ァゾールブロマイ ドを挙げることができる。 これらのチアゾール環を 有する化合物のうち N—フエナシルチアゾールブロマイ ドは、 ー且架 橋結合が生成した蛋白に作用し、 架橋結合を解離する蛋白架橋結合解 離剤として有効である。 またィンドール環を有する化合物として N— ァセチルト リブトファン等を挙げることができる。
ト リァゾール環を有する化合物と して 4- (1， 2, 3, 4-チア トリァゾ- 5 -リルァミノ）フエノ一ル水和物を挙げることができる。
チアゾリ ン環を有する化合物として 2—メルカプトチアゾリンを挙 げることができる。
チアゾリジン環を有する化合物として 2—オタソー 4 _チアゾリジ ンカルボン酸を挙げることができる。
ヒ ドラジル基含有化合物としてはァミノグァニジン塩酸塩等を挙げ ることができる。
ゥ口ン酸基を有するムコ多糖類としてへパリンを挙げることができ る。
これら蛋白架橋結合抑制剤の添加量は抑制剤の種類によっても異な る力 s、糖類に対し. 0 . 1〜 2 0 0重量％、好ましくは：！〜 1 0 0重量％ 添加するのが好ましい。 添加量が少ないと架橋結合抑制効果が不充分 であり、 また多過ぎると溶解性が不安定となるので好ましくない。 また糖類浸透圧剤の濃度は、 浸透圧 （mOsm/1) の単位で表すと、 電解 質塩溶液にプラス 5— 3 0 0 mOsm/1の範囲が好ましい。 糖類浸透圧 剤の量が少ないと除水が不十分となり、 また多過ぎると糖尿病症状の 悪化や多くの副作用を惹起する。
また透析液には浸透圧剤として糖類浸透圧剤の他に膠質浸透圧剤を 含有することができる。 膠質浸透圧剤としては高分子量物質で、 その 溶液が認知し得る浸透圧を示す化合物が用いられ、 代表的なものと し て アルブミン、 グロブリン等が用いられる。 これらのものは 試薬 または血漿分画製剤として市販されているものに限定されず、 患者自 身の腹膜透析排液から回収した蛋白成分混合物も用いる事が出来る。 この方法と しては先に発明者が提案した特願平 8— 1 5 0 9 3 0号、 特願平 9一 3 0 2 3 8 8号に記載されているように、 体外に排出され た回収腹膜透析液を、 半透膜を用いて濃縮し、 ついでこれに水または 電解質溶液を添加して希釈し、 この工程を繰り返して精製する方法、 または濃縮液に酸を加え、その後半透膜を介し水透析により脱酸処理 法で蛋白質の等電点析出を行い、 上澄液と分離し新しい透析液に再溶 解する方法で、 これを膠質浸透圧剤と して利用することができる。 ま た膠質浸透圧剤を新たに添加することもできる。 糖類浸透圧剤の一部 を非糖類膠質浸透圧剤に置き換えることにより糠類浸透圧剤の使用量 を減らすことができ、 これによつて糖類の存在に由来する蛋白架橋結 合を抑えることができる。膠質浸透圧剤を含む浸透圧剤を用いる場合、 膠質浸透圧剤の濃度は 0 . 1〜3 O g/ d 1 の範囲が好ましい。
本発明の腹膜透析液は、 電解質塩および糖類浸透圧剤を溶解した水 溶液に蛋白架橋結合抑制剤または/及び蛋白架橋結合解離剤を添加混 合して得られるが、 腹膜透析液は滅菌処理する必要があり、 滅菌処理 は通常 1 1 0 °c以上の高温で行ない、 且つグルコースの変性を防止す るため、 p Hを 5. 0〜5. 8程度にまで下げている。架橋結合抑制剤を添 加した後、 このような条件下で滅菌処理すると、 抑制剤や解離剤の中 には分解あるいは変性を受けやすい化合物があるので、 抑制剤を添加 する前に別に滅菌し、 使用前に抑制剤を添加して使用する。 また高温 で安定性の低い化合物の場合は、 滅菌は高圧高温滅菌を行なわず、 ナ ノフィルタ一等の半透膜を用いた濾過滅菌をすることが望ましい。 本発明で使用する糖類浸透圧剤は、 グルコースをはじめ、 その多く が還元性末端基を有するものであり、 高温滅菌処理により変性を起こ しやすいが、 オートク レープで高温加熱滅菌時、 重亜硫酸塩、 亜硫酸 塩、 硫化塩、 水硫化塩等、 高温で安定な還元剤を、 糖類浸透と共に滅 菌すると、 グルコースのような還元性末端基を有する糖であっても、 グルコースの変性反応そのものを抑制することができる。 これは変性 物が生成してから抑制剤を添加混合するより も効率が良く、 この方法 によって透析液中のグルコース変性物含有濃度を検出限界以下に維持 できる。
【実施例】 以下実施例により、 本発明の効果を具体的に説明する。 なお実施例において蛋白架橋結合の度合の判定は、 AGE 化蛋白の架橋 結合により蛍光を発する現象を利用し、 蛍光強度の測定により行なつ 0 (参照文献 ： Lee K. W. et al "A systemat i c approach to evaluate the modication of lens protein by gly cat ion-induced crosslinking" Biochim. Biophys Acta: 1453 (1) 141-151 Jan.6, 1999))
(蛍光値測定による蛋白架橋結合抑制効果の測定）
[実施例 1 ]
蛋白架橋結合に対する抑制効果を鋭敏に検知するため、 AG E化促 進作用がグルコースに比較し著しく大きいグルコース変性物であるグ リオキサールをモデル化合物として用い、 これを 2 OmMZl 濃度で、 ヒ トアルブミンを 5 Omg/ml 含む燐酸緩衝液に溶解し、 表 1記載の メルカプト基含有化合物を 2 0 mM/ 1添加し、 3 7 °Cで 2週間ィンキ ュペートした。 これを日本分光社製蛍光強度計を用い、 励起光波長 3 7 0 n m、 測定波長 4 4 0 n mでアルブミン架橋結合体が発する蛍光 値を測定し、 インキュベート前の蛍光値に比し増加した値を、 抑制剤 を含まないコントロール例（比較例 1 )を 1 0 0とした相対値で表わし た。 結果を表 1に示す。
[比較例 1 ]
実施例 1において抑制剤を添加しなかった以外は実施例 1 と同様に して蛍光値を測定した。 結果を表 1に示す。
1 ]
Figure imgf000011_0001
[実施例 2 ]
実施例 1においてグルコース変性物としてグリォキサールの代わり にメチルダリォキサールを用い、 架橋結合抑制剤として酸性亜硫酸ナ トリ ゥム及び亜硫酸ナトリゥムを用い、 実施例 1 と同様にして蛍光強 度を測定し、 下記比較例 2の蛍光強度に対する相対値を求めた。 結果 を表 2に示す。
[比較例 2 ]
実施例 2において架橋結合抑制剤を添加せず、 メチルダリォキサ ルのみをヒ トアルブミンに加え、 実施例 2と同様にして蛍光強度を測 定した。 結果を表 2に示す。
[表 2 ]
架橋結合抑制剤 増加蛍光値の相対値 実施例 2 (a) 酸性亜硫酸ナトリウム 4 6
(b) 亜硫酸ナトリウム 6 1 実施例 3 (a) ァセチルサリチル酸 5 3
(b) ァスコノレビン酸 8 6 拿 ¾T例 4 (、a)ノ ノレ チン フ k禾 π物 1 9
( 、b)ノ 力テキンフ k禾 π物 6 4
(c) ェピカテキン 7 2 実施例 5 へパリン 9 6 実施例 6 ァミ ノグァニジン塩酸塩 3 1 実施例 7 (a) N -フエナシルチアゾリ ゥムブ 2 8
ロマイ ド
実施例 8 (a) N - ( 2—チアゾリノレ） スルフ 4 5
ァニルァミ ド
(b) 2-メルカプ ト -4-メ チル -5 -チ 8 2
ァゾール酢酸
(c) 4-（1, 2 3 4-チア ト リ ァ ゾ -5- 9 2
リルァミノ）フエノ ル水和物
(d) 2 —ォキソ一 4 一チアゾリ ジ 8
ンカルボン酸
(e) 2—メルカプトチアゾリ ン 4 8 比較例 2 コントロ一ル （抑制剤非添加） 1 0 0 [実施例 3 ] 実施例 2において架橋結合抑制剤をァセチルサリチル酸 及ぴァスコルビン酸に代え、 実施例 2と同様にして比較例 2との増加 蛍光値相対値を測定した。 結果を表 2に示す。
[実施例 4 ]
実施例 2において用いた架橋結合抑制剤をケルセチン二水和物、 力 テキン水和物，ェピカテキンに代え、これをジメチノレスルフォキシドに 溶解した後、 燐酸緩衝液を 1 ： 3の割合で加え、 実施例 2と同様にし て比較例 2 との増加蛍光値相対値を測定した。 結果を表 2に示す。
[実施例 5 ]
実施例 2において架橋結合抑制剤をへパリンに代え、 実施例 2と同様 にして比較例 2との増加蛍光値相対値を測定した。結果を表 2に示す。
[実施例 6 ]
実施例 2において架橋結合抑制剤をアミノグァニジン塩酸塩に代え、 実施例 2と同様にして比較例 2 との増加蛍光値相対値を測定した。 結 果を表 2に示す。
[実施例 7 ]
実施例 4において抑制剤を N—フエナシルチアゾリゥムブ口マイ ド に代え、 これをメタノール ：燐酸緩衝液 1 ： 1 の混合溶媒に 2 0 mM / 1溶解した液にして実施例 4と同様にして比較例 2との増加蛍光値 相対値を測定した。 結果を表 2に示す。
[実施例 8 ]
実施例 Ίにおいて抑制剤を N- (2-チアゾリル）スルファニルァミ ド、 2- メルカプト- 4-メチル -5 -チアゾール '酢酸、 4- (1 , 2， 3， 4 -チア トリァゾ 一 5—リノレアミノ）フエノール水和物、 2一ォキソ一 4 一チアゾリジン力 ルボン酸及び 2—メルカプトチアゾリンに代え、 これらをそれぞれ D M S O ：燐酸緩衝液 1 ： 3の混合溶媒に 2 0 mMZ 1溶解した液を用 レ、、実施例 7と同様にして比較例 2との増加蛍光値相対値を測定した。 結果を表 2に示す。 [実施例 9、 比較例 3 ]
コラーゲン IV型と共に、メチルダリォキサールと表 6に記載の化合 物のいずれかを燐酸緩衝液に溶解し 7日間 37°Cでィンキュベートした。 実施例 1 と同様に蛍光強度の増加を、 メチルダリオキサール単独添加 の場合（比較例 3 )を 1 0 0とした相対値で表した。 結果を各抑制剤の 酸化還元電位と共に表 3に示す。
[表 3 ]
Figure imgf000014_0001
* ： シグマ アルドリツチ社製、 NaHS03 と Na2 S2 05 との混合物 表 3に記載の化合物はいずれも還元剤として知られており、酸化還元 電位も蒸留水や生理食塩水の + 160mVから +180mVの電位と比較する と、 かなり低い水準を示し、 酸化還元電位が生理食塩水の酸化還元電 位よりも低い還元剤が本発明の腹膜透析液の蛋白架橋結合抑制剤とし て有効であることがわかる。
(酸化還元電位差滴定による G D P量の測定）
[実施例 1 0、 比較例 4 ]
塩化ナト リ ウムとグルコースを含む溶液をォートク レーブ内で 125°C 45分間加熱処理した後、 グルコース変性物 （GDP) を酸化還元電 位差滴定法 （チォ硫酸ナトリウム 0. 1M/1標準液） で定: した。 その結 果を表 4に示す。
[表 4 ]
Figure imgf000015_0001
(蛋白架橋結合解離剤の効果）
[実施例 1 1 ]
リン酸緩衝液にヒ トアルブミン 5 0 m g / m 1 を溶解し、 これにグ ルコース変性物として 3 —デォキシグルコソン （3— D G ) を 5 0 mM / 1濃度に添加し、 7 日間 37°Cでィンキュベートした時の蛍光強度を 測定した。 ついで残存 3— DG をリン酸緩衝液で十分透析除去し、 N— フエナシルチアゾリ ゥムブ口マイ ドをメタノール ：燐酸緩衝液 1 ： 1 の混合溶媒に 2 0 mM/ 1溶解した液で更に 7 日間 3 7 °Cでインキュ ペートし、 1 4日目の蛍光強度を測定し、 7日目の蛍光強度からの減 少率を求めた。 結果を表 5に示す。
[実施例 1 2 ]
実施例 1 1において、 N—フエナシルチアゾリゥムブ口マイ ドのメタ ノール：燐酸緩衝液の代わりにェピカテキン、 及ぴカテキン二水和物 を D M S O ：燐酸緩衝液 1 ： 3の混合溶媒に 2 0 mM/ 1溶解した液 を用い、 実施例 9と同様にしてさらに 7 日間インキュベートし、 1 4 日目の蛍光強度を測定し、 7 日目の蛍光強度からの減少率を求めた。 結果を表 5に示す。 [表 5 ]
Figure imgf000016_0001
表 3から明らかなように、 3— DGの作用により一旦形成されたアル ブミンの架橋結合が、 N-フエナシルチアゾリ ゥムプロマイ ド等の結合 解離剤の添加により解離されていることがわかる。
(腹膜組織の A G E化抑制効果の測定）
[比較例 5〕
7週齢のラッ ト （体重3 0 0 ± 1 5 §) の腹腔内に表 6記載の溶液 (A)を毎日 1 5 m 1ずつ 5 日間注入した後、腹腔側腹膜を採取し、凍結 後切片を AG E抗体で処理し，発色状態を観察した。結果を表 7に示す c [表 6]
Figure imgf000016_0002
水溶液 ： メタノール比 9 ： 1
[比較例 6 ]
比較例 5において用いた混合液（A)にメチルダリォキサールを添加 して溶液（B)を調製し、比較例 5と同様にしてラッ ト腹膜切片の AGE 抗体による発色状態を観察した。 結果を表 7に示す。
[実施例 1 3]
比較例 6における溶液（B)に N -フエナシルチアゾリ ゥムブ口マイ ド を 2 OmM/ 1添加した液（c)を用レ、、比較例 5 と同様にしてラッ ト腹 膜切片の AG E抗体染色テス トを行なった。 結果を表 7に示す。
[実施例 1 4] 比較例 6 と同様の実験を 5 日間継続した後、 このラッ トの腹腔を溶 液（A)で繰り返し洗浄した後、溶液（A)に N-フエナシルチアゾリ ゥムブ 口マイ ド 2 0 mM/ 1 を添加した液（D)を 1 5 πι 1、毎日 5 日間継続注 入し、 比較例 3 と同様にしてラッ ト腹膜切片の AG E抗体染色テス ト を行なった。 結果を表 7に示す。
ほ 7]
Figure imgf000017_0001
〇 ： AGE抗体による発色が認められない。
X ： AGE抗体による発色認められた。
表 7の結果から明らかなように、 GD Pを含有しない透析液（A)は腹 膜組織に AG E化が起こらないが、 GD P含有透析液（B)を注入した場 合は腹膜組織にはっきり と AG E化部位が認められた。 しかし GD P 含有液に予め N-フエナシルチアゾリ ゥムブ口マイ ドを添加した液（C) では AG E化が全く認められなかった。
また、 ー且 AG E化された腹膜組織でも、 N-フエナシルチアゾリ ゥ ムプロマイ ドを含有する透析液（D)を注入すると、 AG E化が認められ なくなり、 N -フユナシルチアゾリ ゥムブロマイ ドの添加によって、 蛋 白の架橋結合が解離することがわかる。 産業上の利用可能性
腹膜透析法は生理的にすぐれ、 患者の社会活動も容易であるため、 腎不全の治療と して優れた方法であるが、 腹膜透析法においては、 透 析液に浸透圧剤を加えて発生する浸透圧によって過剰水分を除去して いるため、 浸透圧剤であるダルコースやダルコース変性物により蛋白 質の架橋反応が起り、 腹膜の硬化等により腹膜透析が続行できなくな るという問題がある。 本発明は腹膜透析液に架橋反応を阻害する化合 物を添加することにより、 蛋白質の架橋反応を抑制し、 また一旦形成 された架橋結合を解離させることを可能にしたもので、 このような腹 膜透析液を用いることにより、 腹膜硬化症を起こすことなく腹膜透析 治療を長期間に亘り行なうことができ、 また既に腹膜がある程度硬化 しつつある場合でも、 正常状態に復帰し、 除水能が回復する透析液を 供給できる。 よって本発明は腹膜透析による治療を支障なく継続的に 行うための手段として極めて有用である。

Claims

請求の範囲
( 1 ) 電解質塩および糖類浸透圧剤を溶解した水溶液に蛋白架橋結合 抑制剤およひソまたは蛋白架橋結合解離剤を添加した腹膜透析液。
( 2 ) 蛋白架橋結合抑制剤が還元剤または抗酸化剤である請求項 1記 載の腹膜透析液。
( 3 ) 還元剤が酸化還元電位が生理食塩水より低い電位を有する還元 剤である請求項 2に記載の腹膜透析液。
( 4 ) 蛋白架橋結合抑制剤がメルカプト化合物、 硫化物、 水硫化物、 還元性を有する硫黄の酸素酸塩、 チォゥレアまたはその誘導体、 ヒ ド 口キシル基及び/またはカルボキシル基を有する環状化合物、 フラボ ノイ ド化合物、 窒素含有複素環化合物、 ヒ ドラジル基化合物またはゥ 口ン酸基を有するムコ多糖類である請求項 1〜 3のいずれかに記載の 腹膜透析液。
( 5 ) メルカプト化合物が N—ァセチルシスティン、 2—メルカプト エタノール、 ジチォエリスリ トール、 グルタチオン、 S-ァセチルメル カプト無水琥珀酸である請求項 4に記載の腹膜透析液。
( 6 ) 還元性を有する硫黄の酸素酸塩が、 亜硫酸、 酸性亜硫酸、 チォ 硫酸、 メタ重亜硫酸、 または亜ニチオン酸のナトリ ウム塩、 カリ ウム 塩あるいは他の生理的に安全な塩である請求項 4に記載の腹膜透析液。
( 7 ) ヒ ドロキシル基及び/またはカルボキシル基を有する環状化合 物がァセチルサリチル酸、 ァスコルビン酸またはその生理的に安全な 塩である請求項 4に記載の腹膜透析液。
( 8 ) フラボノィ ド化合物がケルセチン、 カテキン、 ェピカテキンあ るいは他の複素環化合物に 2個以上のヒ ドロキシル基を有する化合物 である請求項 4に記載の腹膜透析液。
( 9 ) 窒素含有複素環化合物がチアゾール環、 チアゾリン環、 チアゾ リジン環、 ト リァゾール環、 テトラゾール環、 ィンドール環、 ィミダ ゾール環、 ピリヂン環、 またはピリ ミヂン環を有する化合物である請 求項 4に記載の腹膜透析液。
( 1 0) チアゾール環、 チアゾリン環、 チアゾリジン環、 またはトリ ァゾール環を有する化合物が N— (2—チアゾリル） スルファニルァ ミ ド、 チアゾールブロマイ ド、 2—メルカプトチアゾリン、 2—ォク ソー 4—チアゾリジン力ルボン酸または 4-(1， 2， 3, 4-チア トリァゾ - 5 -リルアミノ）フ ノール水和物である請求項 9に記載の腹膜透析液。
( 1 1 ) インドール環を有する化合物が N—ァセチルト リプトファン である請求項 9に記載の腹膜透析液
( 1 2) ヒ ドラジル基含有化合物がアミノグァ二ジン塩酸塩である請 求項 4に記載の腹膜透析液。
( 1 3) ゥロン酸基を有するムコ多糖類がへパリンである請求項 4に 記載の腹膜透析液。
( 1 4) 浸透圧剤として膠質浸透圧剤を含有する請求項 1〜 1 3のい ずれかに記載の腹膜透析液。
( 1 5) 抑制剤の添加に先だって腹膜透析液を高圧 ·高温下で滅菌処 理した後、 請求項 1〜 1 3のいずれかに記載の抑制剤を別個に滅菌し た後、 添加することを特徴とする腹膜透析液の調製方法。 ，
( 1 6) 糖類浸透圧剤を含む溶液と請求項 1〜 1 3のいずれかに記載 の還元剤を高圧高温下で滅菌し、 別に滅菌した電解質塩と混合する事 を特徴とする腹膜透析液の調製方法。
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