WO2002020462A1 - Derives d'acide benzoique et medicaments possedant ces derniers comme principe actif - Google Patents

Derives d'acide benzoique et medicaments possedant ces derniers comme principe actif Download PDF

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WO2002020462A1
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naphthyl
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Kousuke Tani
Masaki Asada
Kaoru Kobayashi
Masami Narita
Mikio Ogawa
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
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    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
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    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
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    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
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    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
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    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common

Definitions

  • the present invention relates to benzoic acid derivatives. More specifically, the general formula (I)
  • the present invention relates to a benzoic acid derivative represented by the following formula, a non-toxic salt thereof, a production method thereof, or a drug containing the same as an active ingredient.
  • PGE 2 Prostaglandin E 2
  • PGE 2 is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade, has cytoprotective effects, uterine contractions, painful effects, promotes gastrointestinal peristalsis, arousal effects, suppresses gastric acid secretion, and lowers blood pressure It is known to have an action, a diuretic action and the like.
  • EP 3 receptor signal transduction of peripheral nerve, control of definitive centrally exothermic reaction, the formation of expression and storing in brain neurons, angiogenesis, and expressed in renal tubular Although primary urine It is involved in reabsorption, uterine contractile action, ACTH production, platelet aggregation, and is also expressed in vascular smooth muscle, heart and digestive tract.
  • EP 4 receptor TNF-CK production inhibitory are gills considered when involved in IL- 10 production-enhancing.
  • EP 3 receptor and / or £ 4 receptor bound strongly to EP 3 receptor and / or £ 4 receptor, the compounds that show antagonism, EP 3 and / or EP 4 by that disease receptor activation, for example, pain ( Cancer, fracture, after surgery, tooth extraction, etc.), arodinia, hyperargesia, pruritus, measles, atopic dermatitis, contact dermatitis, allergic conjunctivitis, various symptoms on dialysis, asthma, Rhinitis, sneezing, frequent urination, neurogenic bladder, dysuria, ejaculatory disorder, fever, systemic inflammatory response, learning disability, Alheimer's, cancer (cancer formation, growth, metastasis), retinopathy, red spot, burn, Burns, steroid burning, renal failure, nephropathy, acute nephritis, chronic nephritis, blood electrolyte abnormalities, imminent premature birth, imminent miscarriage, menorrhagia, dys
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that specifically binds to the PGE 2 receptor, in particular, its subtype EP 3 and EP or EP 4 receptor, and has an antagonistic effect.
  • the present inventors have found that the benzoic acid derivative represented by the general formula (I) or the general formula (IA) can achieve the object, and completed the present invention.
  • the present invention relates to (1) a compound represented by the general formula (I)
  • R 1 is COOH, C ⁇ R 6 , CH 2 OH, CONHS0 2 R 7 or CONR 8 R 9 represents a group
  • R 6 represents a C 1-6 alkyl, (C 1-4 alkylene) 1 R 16 group
  • R 7 represents (1) C 1-4 alkyl, or (2) :! ⁇ 2, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy and halogen atom substituted or unsubstituted (2-l) C6-l2 monocyclic or bicyclic carbon
  • R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 16 represents a hydroxyl group, C 1-4 alkoxy, CO ⁇ H, C 1-4 alkoxycarbonyl, CONRSR 9 group,
  • A represents a C5-6 monocyclic carbocyclic ring or a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic ring containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom;
  • the ring carbocycle and the monocyclic heterocycle may be substituted by 1 to 2 groups selected from C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen atom, CF 3 , cyano and nitro group,
  • R 2 is C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, halogen atom, CF 3 , cyano, hydroxyl group, nitro, NR ⁇ R 1 CONRSR 11 , -SO 2 NR 10 R 11 or one S (0) x — represents a C l-47 alkyl group,
  • n 0, 1 or 2
  • two R 2 may be the same or different
  • R 1Q and R 11 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, x represents 0, 1 or 2;
  • B represents a C 5-7 monocyclic carbocyclic ring or a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom, a heteroatom selected from an oxygen atom and a sulfur atom,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 4 is (1) C 1-8 alkyl, (2) C 2-8 alkenyl, (3) C 2-8 alkynyl, (4) C 3-6 cycloalkyl, (5) hydroxyl group, (6) C 1-6 alkoxy, (7) C 1-4 alkoxy (C 1-4) alkoxy, or (8) halogen atom, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkoxy (C 1-4) alkoxy, phen A C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 2 groups selected from a group consisting of
  • R 5 is a group substituted with 1 to 2 R 12 , or an unsubstituted C 5 to 10 monocyclic or bicyclic carbon ring, or at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom.
  • R 13 group represents Benzoiru or Chio phen carbonyl, when R 12 is two, they may be the same or different,
  • y 0 or 1
  • R 13 represents a phenyl or pyridyl group
  • G represents an oxygen atom, S (0) t or NR 14 group
  • t 0, 1 or 2;
  • R 14 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, or acetyl group.
  • R 1 represents COOH, COOR 6, CH 2 OH , CONHS_ ⁇ 2 R 7 or CONR 8 R 9 group,
  • R 6 represents a C 1-6 alkyl, (C 1-4 alkylene) 1 R 16 group
  • R 7 represents (1) C 1-4 alkyl, or (2):! (2-l) a C6-l2 monocyclic or bicyclic carbocyclic group substituted or unsubstituted with a group selected from 4 alkyl, C1-4 alkoxy and halogen atoms, or (2-2)
  • R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 16 represents a hydroxyl group, C 1-4 alkoxy, C ⁇ OH, C 1-4 alkoxy carbonyl, CONR 8 R 9 group,
  • A represents a C5-6 monocyclic carbocyclic ring or a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic ring containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom;
  • Ring carbocycles and monocyclic heterocycles are C 1-4 alkyl, C 1-4 alcohol May be substituted by one or two groups selected from a xy, halogen atom, CF 3 , cyano and nitro group,
  • n 0, 1 or 2
  • two R 2 may be the same or different
  • R 1Q and R 11 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • X 0, 1 or 2;
  • B represents a C 5-7 monocyclic carbocyclic ring or a 5- to 7-membered monocyclic heterocyclic ring containing at least one nitrogen atom, a heteroatom selected from an oxygen atom and a sulfur atom,
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 4 is (1) C 1-8 alkyl, (2) C 2-8 alkenyl, (3) C 2-8 alkynyl, (4) C 3-6 cycloalkyl, (5) hydroxyl group, (6) C 1-6 alkoxy, (7) C 1-4 alkoxy (C 1-4) alkoxy, or (8) halogen atom, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkoxy (Cl-4) alkoxy, FENI And a C 1-8 alkyl group substituted with one or two groups selected from C 3-6 cycloalkyl groups,
  • R 5 is 1-2 mono- or bicyclic carbocyclic or at least one nitrogen atom, the force or unsubstituted C 5 to 10 is substituted with R 12, is selected from oxygen atom or a sulfur atom Represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing a hetero atom,
  • R 12 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen atom, CF 3 , shear No, C 1-4 alkoxy (C 1-4) alkyl, phenyl, phenyl (C 1
  • alkyl one (C 1 to 4 alkylene) y - represents G- (C l ⁇ 8 alkylene) z one R 13 group, Benzoiru or Chiofen force Ruponiru and, when R 12 is two, they are the same But it can be different,
  • y 0 or 1
  • R 13 represents a phenyl or pyridyl group
  • G represents an oxygen atom, S (0) t or NR 14 group
  • t 0, 1 or 2;
  • R 14 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, or acetyl group.
  • R 1 is COO- (C l ⁇ 4 alkylene) one R 16, CH 2 ⁇ _H, or CONH S0 2 R 7 group,
  • R 2 is C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, hydroxyl, NR ⁇ R 11 , C ONR ⁇ R 11 , -SO ⁇ R ⁇ R 11 , or one S (O) x — C 1-4 alkyl
  • R 4 is (1) C 6-8 alkyl, (2) C. 2 to 8 alkenyl, (3) C. 2 to 8 Arukini Le, (4) C 3 to 6 cycloalkyl, (5) hydroxyl, (6) C 1-4 alkoxy (C 1-4) alkoxy, or (7) halogen atom, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkoxy (C 1-4) alkoxy, phenyl and C 3-6 cycloalkyl group substituted with 1-2 groups selected from the C. 1 to 8 alkyl group, R 12 is one (C 1 to 4 alkylene) single G-(C 1 to 8 alkylene) one R 13, one (C. 1 to 4 alkylene) one G 1 — R 13 , one G 1 — (C 1-8 alkylene) one R 13 , one NR 14 — R 13 , benzoyl or thiophenecarponyl group,
  • G 1 is S (O) t or NR 14.
  • C 1-4 alkyl means methyl, ethyl, propyl, ethyl and the isomers thereof.
  • C1-6 alkyl refers to methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl and isomers thereof.
  • C1-8 alkyl refers to methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl and isomers thereof.
  • C2-6 alkenyl is ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and isomers thereof.
  • C2-8 alkenyl is ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl and isomers thereof.
  • C2-6 alkynyl is ethynyl, propynyl, butyryl, pentynyl, hexynyl and isomers thereof.
  • C2-8 alkynyl is ethynyl, propiel, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl and isomers thereof.
  • C 1-4 alkoxy means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy and their different biological groups.
  • C1-6 alkoxy means methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy and isomers thereof. is there.
  • examples of Cl-4 alkoxy (Cl-4) alkyl include methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, methoxybutyl, ethoxymethyl, ethoxyshethyl, ethoxypropyl, ethoxybutyl, propyloxymethyl, butoxymethyl and the like.
  • the Cl-4 alkoxy (Cl-4) alkoxy includes, for example, methoxymethoxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, methoxybutoxy, ethoxymethoxy, ethoxyshethoxy, ethoxypropoxy, ethoxybutoxy and the like. Isomer group.
  • the C 1-4 alkoxy group is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and isomers thereof.
  • C 1-4 alkylene is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene and isomers thereof.
  • C1-8 alkylene is methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene and isomers thereof.
  • C3-6 cycloalkyl is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • examples of the phenyl (C 1-6) alkyl include benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl and the like.
  • the halogen atom is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the C 6-12 monocyclic or bicyclic carbocycle is a C 6-12 unsaturated, partially saturated or saturated monocyclic or bicyclic carbocycle, for example, Examples include cyclohexane, cycloheptane, cyclohexene, benzene, indene, naphthylene, indane, and a naphthylene ring at a tetrahide opening.
  • 5 to 15 monocyclic or bicyclic heterocycles containing a heteroatom selected from at least one nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom are defined as 1 to 4 nitrogen atoms, 1 5- to 15-membered unsaturated containing 2 oxygen atoms, 1 sulfur atom, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, or 1 nitrogen atom and 1 sulfur atom, Partially saturated or saturated monocyclic or bicyclic heterocyclic ring.
  • Benzothiophene benzothiazole, indole, benzoxazole, benzimidazole, benzodioxane, chenopyridine, indoline
  • examples include isoindoline, 1,3-dioxindan, chroman, isochroman, quinoline, isoquinoline, quinazoline, and quinoxaline rings.
  • the C5-6 monocyclic carbocycle is a C5-6 unsaturated, partially saturated or saturated monocyclic carbocyclic ring, for example, cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene And benzene.
  • a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing a heteroatom selected from at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom includes, for example, 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom Is a 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic ring containing one sulfur atom, one nitrogen atom and one oxygen atom, or one nitrogen atom and one sulfur atom.
  • examples of the 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 sulfur atom, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom include pyrrole and pyrrole. Gin, pyrimidine, pyrazine, thiophene, oxazole and isoxazole rings.
  • the C5-7 monocyclic carbocycle is a C5-7 unsaturated, partially saturated or saturated monocyclic carbocycle, for example, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, Cyclohexene and benzene.
  • a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing a heteroatom selected from at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom refers to 1 to 2 nitrogen atoms, 1 to 2
  • Pyridine, pyrimidine, pyrazine, and azepine rings refers to 1 to 2 nitrogen atoms, 1 to 2
  • a 5- to 7-membered monocyclic heterocycle containing an oxygen atom and / or one sulfur atom such as furan, thiophene, pyrrol, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiapur, and imidazolyl.
  • examples of the 5- to 6-membered monocyclic heterocyclic ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and Z or 1 sulfur atom include Thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine, pyrimidine and pyrazine rings.
  • the C 5-10 monocyclic or bicyclic carbocycle is a C 5-10 unsaturated, partially saturated or saturated monocyclic or bicyclic carbocycle, for example,
  • a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocycle containing at least one nitrogen atom, a heteroatom selected from an oxygen atom or a sulfur atom refers to 1 to 4 nitrogen atoms, 5- to 10-membered unsaturated containing 1 to 2 oxygen atoms, 1 sulfur atom, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, or 1 nitrogen atom and 1 sulfur atom
  • a partially or saturated monocyclic or bicyclic heterocyclic ring for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, tetrazole, Pyridine, pyrimidine, pyrazine, benzofuran, benzothiophene, benzothiazole, indole, benzoxazole, benzimidazole, benzodioxane, chenopyridine, indoline, isoindoline, 1,
  • a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing 1-2 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or one sulfur atom includes 1- 5 to 1 containing 2 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms, 1 sulfur atom, 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom, or 1 nitrogen atom and 1 sulfur atom 0-membered unsaturated, partially saturated or saturated monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, for example, furan, thiophene, pyrrol, oxazole, isoxoxazole, thiazole, isothiazol, imidazole, pyrazole, pyridine, Pyrimidine, pyrazine, benzofuran, benzothiophene, benzothiazole, indole, benzoxazole, benzimidazole, benzdioxane, indoline, isoindoline, 1,3-dioxindan Chroman, iso
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, and alkylene groups include straight and branched ones.
  • isomers E, Z, cis, trans
  • isomers due to the presence of asymmetric carbon R, S, ⁇ , j3, enantiomer, diastereomer
  • optical rotation Optical isomers D, L, d, 1), polar compounds (high polar, low polar) by chromatographic separation, equilibrium compounds, compounds in any proportions of these, racemic mixtures All are included in the present invention.
  • R 1 represents C_ ⁇ _OH, C_ ⁇ _ ⁇ _R 6, CH 2 OH, the CONHS 0 2 R 7 or CONR 8 R 9 group,
  • R 6 represents a C 1-6 alkyl, (C 1-4 alkylene) _R 16 group, and R 7 represents (1) C 1-4 alkyl, or (2) 1-2 C 1-4 alkyl, (2-1) A substituted or unsubstituted monocyclic or bicyclic C6-C12 monocyclic or bicyclic carbocyclic group or a group selected from C1-4 alkoxy and nitrogen atoms. ) A 5- to 15-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic group containing a heteroatom selected from at least one nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom, or (3) the substituted or unsubstituted carbon Represents a C 1-4 alkyl group substituted by a ring or a heterocyclic ring,
  • R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 16 represents a hydroxyl group, C 1-4 alkoxy, C ⁇ OH, C 1-4 alkoxy carbonyl, CONR 8 R 9 group,
  • A is C 5-6 monocyclic carbocycle or 1-2 nitrogen atom, 1 sulfur atom, or 5-6 membered monocyclic ring containing 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom Represents a heterocyclic ring,
  • n 0 or 1
  • B is C 5-6 monocyclic carbocycle, or a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1-2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 4 is (1) C 1-8 alkyl, (2) C 2-8 alkenyl, (3) C 2-8 alkynyl, (4) C 3-6 cycloalkyl, (5) hydroxyl group, (6) C 1-6 alkoxy, (7) C 1-4 alkoxy (Cl-4) alkoxy, or (8) halogen atom, hydroxyl group, C1-6 alkoxy, C1-4 alkoxy (C1-4) alkoxy, phenyl and C3-6 cycloalkyl Represents a C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 2 groups selected from groups,
  • R 5 is substituted by two R 12 groups 1, or monocyclic or bicyclic carbon ring of C. 5 to 10 unsubstituted or 1-2 nitrogen atoms
  • 1-2 acid represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing an elemental atom and / or one sulfur atom, wherein R 12 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, a halogen atom, CF 3 , Cyano, C 1-4 alkoxy (C 1-4) alkyl, phenyl, phenyl (C 1-6) alkyl,-(C 1-4 alkylene) y — G— (C 1-8 alkylene) z _R 13 Represents a group, benzoyl or thiophenecarbonyl, and when R 12 is two, they may be the same or different,
  • y 0 or 1
  • R 13 represents a phenyl or pyridyl group
  • G represents an oxygen atom, S (0) t or NR 14 group
  • t 0, 1 or 2;
  • R 14 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, or acetyl group.
  • R 1 is CO ⁇ H, COOR 6 , CH 2 OH, C ⁇ NHS ⁇ 2 R 7 or CONR 8 R 9 group
  • R 7 is (1 ) C 1-4 alkyl, (2) substituted or unsubstituted cyclohexane, cyclohexane, substituted or substituted with one or two C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy or halogen atom Heptane, cyclohexene, benzene, indene, naphthalene, indane, tetraoctydronaphthalene, furan, thiophene , Pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, benzofuran, benzothiophene, benzothiazole, ind
  • Oxazo Le represents Isookisazoru, thia tetrazole, isothiazole, pyridine ring, or (3) C. 1 to 2 alkyl groups wherein the ring is substituted in the (2), the other symbols have the same meaning defined above. ).
  • the specific ring A is a cyclohexane, benzene, pyrrole, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, oxazole, or isoxazole ring, preferably cyclohexane, benzene.
  • a specific ring B is cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclopentene, cyclohexene, benzene, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, They are thiazole, isothiazole, imidazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine and azepine rings.
  • cyclopentane cyclohexane
  • benzene furan, thiophene, pyrrol, imidazole, pyridine, pyrimidine and pyrazine
  • particularly preferred are cyclohexane, benzene, thiophene and pyridine rings.
  • R 5 is substituted with 1 to 2 R 12 groups (having the same meaning as described above), or unsubstituted cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, benzene , Indane, indene, naphthylene, tetrahide mouth naphthylene, furan, thiophene, pyrrole, oxazolyl, isosoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, tetrazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, benzofuran, Benzothi-phen, benzothiazole, indole, benzoxazole, benzimidazole, benzdioxane, thienopyridine, indoline, isoindoline, 1,3-dioxindan, chroman, isochroman, quinoline, isokinoline,
  • benzene is substituted by 1 to 2 groups (having the same meaning as described above) or unsubstituted cyclohexane, benzene, naphthalene, tetraoctydronaphthalene, furan, thiophene, It represents pyrrole, pyridine, pin Rimijin, pyrazine, benzofuran, Benzochiofen, indole, Ben Zujiokisan, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline ring der is, the same meaning as particularly preferably 1 to 2 R 1 2 group (wherein. Or benzene, naphthalene, tetrahydronaphthalene, benzofuran, benzothiophene, indole, benzodioxane, or quinoline ring.
  • R 1 represents COOH, C ⁇ OR 6 , CH 2 ⁇ H, C ⁇ NH SO 2 R 7 or C ONR 8 R 9 ;
  • R 6 represents a C 1-6 alkyl, (C 1-4 alkylene) 1 R 16 group, and R 7 represents (1) C 1-4 alkyl, or (2) 1-2 C 1-4 alkyl. , C 1-4 substituted or unsubstituted with a group selected from alkoxy and halogen atoms.
  • R 8 and R 9 each independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 16 represents a hydroxyl group, C 1-4 alkoxy, COOH, C 1-4 alkoxy carbonyl, CONR 8 R 9 groups,
  • A is C 5-6 monocyclic carbocycle or 1-2 nitrogen atom, 1 sulfur atom, or 5-6 membered monocyclic ring containing 1 nitrogen atom and 1 oxygen atom Represents a heterocyclic ring, m represents 0 or 1,
  • B represents a C 5-6 monocyclic carbocycle, or a 5- to 6-membered monocyclic heterocycle containing 1-2 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and / or 1 sulfur atom
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 4 is (1) C 1 to 8 alkyl, (2) C. 2 to 8 alkenyl, (3) C. 2 to 8 Arukini Le, (4) C. 3 to 6 cycloalkyl, (5) hydroxyl, (6) C 1-6 alkoxy, (7) C 1-4 alkoxy (C 1-4) alkoxy, or (8) halogen atom, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkoxy (C 1-4) alkoxy, phen A C 1-8 alkyl group substituted with 1 to 2 groups selected from a group consisting of
  • R 5 is substituted by two R 12 groups 1, or monocyclic or bicyclic carbon ring of C. 5 to 10 unsubstituted or 1-2 nitrogen atoms
  • 1-2 acid represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring containing an elemental atom and / or one sulfur atom
  • R 12 is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen atom, CF 3 , cyano, C 1-4 alkoxy (C 1-4) alkyl, phenyl, phenyl (C 1
  • alkyl one (C 1 to 4 alkylene) y - represents G- (C l ⁇ 8 alkylene) z one R 13 group, Benzoiru or Chiofen force Ruponiru and, when R 12 is two, they are the same But it can be different,
  • y 0 or 1
  • R 13 represents a phenyl or pyridylyl group
  • G represents an oxygen atom, S (0) t or NR 14 group
  • t ⁇ , 1 or 2
  • R 14 represents a hydrogen atom, C 1-4 alkyl, or acetyl group
  • R 1 is COO- (C l ⁇ 4 alkylene) one R 16, CH 2 ⁇ _H, or CONH S0 2 R 7 group,
  • R 2 is C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, hydroxyl, or NR 1 () R 1
  • R 4 is (1) C 6-8 alkyl, (2) C 2-8 alkenyl, (3) C 2-8 alkynyl, (4) C 3-6 cycloalkyl, (5) hydroxyl group, (6) C 1-4 alkoxy (C 1-4) alkoxy, or (7) halogen atom, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, C 1-4 alkoxy (C 1-4) alkoxy, phenyl and C 3-6 cycloalkyl group
  • R 12 is — (C 1-4 alkylene) -G— (C 1-8 alkylene) -R 13 ,-(C 1- 4 alkylene) 1 G 1 —R 13 , —G 1- (C 1-8 alkylene) 1 R 13 , —NR 14 —R 13 , benzoyl, or thiophenecarbonyl compound.
  • non-toxic salt includes alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, organic amine salts, acid adduct salts, and the like.
  • Non-toxic salts are preferably non-toxic and water-soluble.
  • Suitable salts include salts of alkali metals (potassium, sodium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), ammonium salts, pharmaceutically acceptable organic amines (tetramethylammonium, triethylamine) , Methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine , Tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl-D-dalcamine, and the like.
  • Suitable acid adduct salts include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, Oxalate, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, dalconate Organic salts such as salts are included.
  • inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, or acetate, trifluoroacetate, lactate, tartrate, Oxalate, fumarate, maleate, citrate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or the general formula (IA) or a salt thereof can be converted into a hydrate by a known method.
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) and the general formula (IA) can be produced, for example, by the following method.
  • R 6 - 1 represents a C 1 to 6 alkyl and the other symbols are the same meanings as described above.
  • the hydrolysis reaction under alkaline conditions is known.
  • a water-miscible organic solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent thereof
  • an alkali sodium hydroxide, potassium hydroxide
  • the reaction is carried out at 110 to 90 ° C. using an aqueous solution of potassium carbonate or the like.
  • the compound can be produced by subjecting the compound to an amidation reaction.
  • the amidation reaction is known.
  • a tertiary amine dimethylaminopyridine, pyridine
  • an organic solvent tetrahydrofuran, methylene chloride, chloroform, benzene, acetone, acetonitrile, ethyl ether or a mixed solvent thereof
  • Triethylamine, etc. in the presence or absence of
  • W 1 represents a protecting group of a hydroxyl group, but R 2 one 1 have the same meanings as R 2, When it represents a hydroxyl group, it represents a protected hydroxyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • W 1 represents a protecting group of a hydroxyl group, but R 2 one 1 have the same meanings as R 2, When it represents a hydroxyl group, it represents a protected hydroxyl group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the deprotection reaction is known and is carried out, for example, in an organic solvent (eg, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane) using an acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, paratoluenesulfonic acid) at 0 to 50 ° C.
  • organic solvent eg, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane
  • an acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, paratoluenesulfonic acid
  • W 2 represents a protecting group of the Amino group, but R 2 one 2 have the same meanings as R 2, may represent NR ⁇ R 11, which represents the NH 2, the other symbols have the same meanings as above
  • the compound represented by is subjected to an N-alkylation reaction, and subsequently to a deprotection reaction, or to a deprotection reaction alone. Can also be manufactured.
  • the alkylation reaction is known.
  • an alkylation reaction is carried out in the presence of formaldehyde or / and acetic acid in an organic solvent (acetonitrile, THF, ethanol, methanol, dioxane, etc.) using sodium cyanoborohydride at 0 to 50. It is.
  • the deprotection reaction is known and is carried out, for example, in an organic solvent (eg, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane) using an acid (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, paratoluenesulfonic acid) at 0 to 50 ° C.
  • organic solvent eg, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane
  • an acid eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, paratoluenesulfonic acid
  • a compound represented by the general formula (la) is represented by a compound represented by the general formula (VI-1) NH 2 S0 2 R 7 (VI— 1)
  • the amidation reaction is performed by the method described above.
  • the deprotection reaction is known and is carried out, for example, at 0 to 50 ° C. using a fluorine compound (tetrabutylammonium fluoride, etc.) in an organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, etc.).
  • a fluorine compound tetrabutylammonium fluoride, etc.
  • an organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, methylene chloride, etc.
  • R 1 is C_ ⁇ _ ⁇ _R 6 - 2 group (wherein, R 6 - 2 is - (C L ⁇ 4 alkylene ) — Represents a group represented by R 16 )), that is, a compound represented by the general formula (Ib-2)
  • reaction is known.
  • the reaction is carried out at 0 to 50 ° C. using potassium carbonate, sodium carbonate or sodium hydride in an organic solvent (dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, etc.).
  • organic solvent dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetone, acetonitrile, etc.
  • the compounds represented by the general formulas ( ⁇ ), (in), (IV), (V), (VI-1), (VI-2), ( ⁇ ) and (VIII) are known per se, or It can be produced by a known method.
  • the compounds represented by the general formulas (II), (IV), (V) and (VII) can be obtained according to the following reaction schemes A, B_l, B-2, C-1, C1-2 and D Can be manufactured.
  • R 2 a except that does not represent a hydroxyl group in the group R 2 represents is Table Wa the same meaning as R 2,
  • R 2b except that not represent NR ⁇ R 11 in groups R 2 represent the same meaning as R 2 Represent,
  • t Bu represents a t-butyl group
  • D PPA represents diphenylphosphoryl azide
  • T EA represents triethylamine
  • the starting material and each reagent in the present invention are known per se or can be produced by a known method.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention has a hydroxyl group or an amino group, it is subjected to various reactions using a compound in which an appropriate protecting group is introduced in advance, followed by a deprotection reaction, for example, dehydration under alkaline conditions or under acidic conditions.
  • a deprotection reaction for example, dehydration under alkaline conditions or under acidic conditions.
  • the target compound of the present invention can be easily produced by selectively using a protection reaction and a deprotection reaction by hydrogenolysis.
  • examples of the hydroxyl-protecting group include a methoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, a t-butyldimethylsilyl group, an acetyl group, and a benzyl group.
  • the group is not particularly limited as long as it is a group which can be selectively eliminated.
  • Examples of the protecting group for an amino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and a trifluoroacetyl group, but are not particularly limited as long as they can be easily and selectively eliminated. .
  • T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991 [What is described here] is used.
  • the reaction product is purified by conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium maleate, thin-layer chromatography, or column chromatography. Alternatively, it can be purified by a method such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or after several reactions. You may.
  • the present invention compound represented by the general formula (I) or (I one A) is bonded strongly to EP 3 and / or EP 4 receptor is a subtype of PGE 2 receptor, antagonize.
  • this pharmacological activity was confirmed by the following receptor binding experiment using cells expressing the prosthetic receptor subtype.
  • the kd value and the Bmax value were determined from Scatchard plots [Ann. NY Acad. Sci. 51, 660 (1949)].
  • Non-specific binding was determined as binding in the presence of unlabeled PGE 2 in excess (2.5 M).
  • Measurement of 3 H_PGE 2 binding inhibitory effect of the compounds of the present invention, the 3 H-PGE 2 (2.5 nM ) and the present compound was carried out by adding at various concentrations. The following buffer was used for all reactions.
  • the angiogonist effect of the test compound was calculated as the inhibition rate against the reaction of PGE 2 (10 nM) alone, and was calculated as IC 5 . The value was determined.
  • CH ⁇ cells expressing mouse EP 4 receptor subtype were prepared, and the cells were cultured in 24-well microplates. was seeded at 10 5 cells / well, cultured for 2 days, and used for the experiment. After each well was washed with MEM (minimum essential medium) (500 1), assay medium (MEM containing lmmol / L IBMX, 1% BSA) (4501) was added and incubated at 37 ° C. for 10 minutes.
  • MEM minimum essential medium
  • assay medium MEM containing lmmol / L IBMX, 1% BSA
  • a buffer of [ 125 1] c AMP assay kit (manufactured by Amersham) was added to the supernatant 125 1 to give 500 1, and this was added to a 0.5 mol / L tree n-octylamine cross-linked form. After mixing with 1 ml of the solution and removing TCA in the black-form layer, the aqueous layer was used as a sample, and the c in the sample was obtained according to the method described in the [ 125 I] C AMP assay kit. The amount of AMP was quantified.
  • the antagonism (IC 5 value) of the test compound was calculated as the inhibition rate against the reaction of 100 nM, which is a concentration at which PGE 2 alone exhibits a submaximal cAMP production activity, and was calculated as IC 5 . The value was determined.
  • the present compound was found to have a potent EP 3 and / or EP 4 receptor antagonistic activity.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) or the general formula (I-A) is useful because it binds to a PGE 2 receptor and exhibits an antagonistic action.
  • pain cancer, bone Fold, after surgery, after tooth extraction, etc.
  • arodinia hyperargesia, pruritus, juniper measles, atopic dermatitis, contact dermatitis, allergic conjunctivitis, various symptoms during dialysis, asthma, rhinitis, sneezing, Frequent urination, neurogenic bladder, dysuria, ejaculation disorder, antipyretic, systemic inflammatory response, learning disability, Alzheimer, cancer (cancer formation, proliferation, metastasis), retinopathy, red spot, burn, burn, steroid burn, kidney Insufficiency, nephropathy, acute nephritis, chronic nephritis, abnormal
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually in the range of O.lmg to 10 Omg per day per adult, once per day. Orally or several times, or once per adult Parenteral administration (preferably, intravenous administration) once or several times daily in the range of O.Olmg to 1 Omg, or intravenous administration in the range of 1 hour to 24 hours daily Is administered continuously.
  • a dose smaller than the above dose may be sufficient, or may be required outside the range.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more of the active substance (s) is intact or excipients (lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (hydroxypropylcellulose, polyviel). Mixed with pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrant (calcium fiber glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, etc.) It is formulated and used according to the usual method.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose monophthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a commonly used diluent such as purified water, ethanol or a mixture thereof.
  • this liquid May contain a humectant, a suspending agent, an emulsifier, a sweetener, a flavor, an aromatic, a preservative, a buffer, and the like.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are used by dissolving or suspending in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol and the like, and combinations thereof are used.
  • this injection may contain a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. Good. They are manufactured and prepared by sterilization or aseptic procedures in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be manufactured and used before dissolving in sterilized or sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • compositions for parenteral administration include topical solutions, ointments, salves, inhalants, sprays, suppositories and vaginal preparations containing one or more active substances and prescribed in a conventional manner. Pessaries etc. are included.
  • Sprays may contain, besides commonly used diluents, buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may be contained.
  • buffers that provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, for example, isotonic agents such as sodium chloride, sodium citrate or citric acid. It may be contained.
  • Methods for producing spraying agents are described in detail, for example, in U.S. Patent Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • the solvent in the column indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Reference example 1 The solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • Example 2 (51)
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, and the diluted solution was washed with water and saturated saline, dried over sodium sulfate, and concentrated.
  • Example 5 Using the compound produced in Reference Example 5 and 4-methyl-2- (1-naphthyl) valeryl chloride, the same operations as in Example 1 ⁇ Example 4 ⁇ Example 2 were performed to give titles having the following physical property values. The compound was obtained.
  • Example 7 Using the compound (2.65 g) produced in Reference Example 7 and 4-methyl-2- (1-naphthyl) valeryl chloride (2.68 g), the same operation as in Example 1-Reference Example 5 was carried out. The title compound (3.4 g) having the following physical data was obtained.
  • Reference Example 1 Reference Example 1 was prepared using 1-nitro-2-odobenzene in the same manner as in Reference Example 2.
  • 2- (2-aminobenzyl) methylester benzoate 40 Omg
  • THF 5.5 ml
  • lithium aluminum hydride 157 mg
  • Saturated sodium sulfate was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour to precipitate a salt.
  • the solution was filtered through Celite (trade name), and the filtrate was concentrated.
  • the crude crystals were recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate / n-hexane to give the title compound (291 mg) having the following physical data.
  • the following components were mixed in a conventional manner and then tableted to obtain 100 tablets each containing 5 mg of the active ingredient.

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Description

安息香酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤
技術分野
本発明は安息香酸誘導体に関する。 さらに詳しくは、 一般式 （I )
明 細
Figure imgf000003_0001
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示される安息香酸誘 導体またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する薬剤、 および一般式 ( I - A)
Figure imgf000003_0002
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ） で示される安息香酸誘 導体、 その非毒性塩、 それらの製造方法またはそれらを有効成分として含有 する薬剤に関する。
背景技術 プロスタグランジン E2 (PGE2) は、 ァラキドン酸カスケード中の代謝 産物として知られ、 細胞保護作用、 子宮収縮、 発痛作用、 消化管の蠕動運動 促進、 覚醒作用、 胃酸分泌抑制作用、 血圧降下作用、 利尿作用等を有してい ることが知られている。
近年の研究の中で、 PGE2受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイ プが存在することがわかってきた。 現時点で知られているサブタイプは、 大 別して 4つあり、それぞれ EPい EP2、 EP3、 EP4と呼ばれている [J. Lipd Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995) ] 。
これらのサブタイプのうち、 EP3受容体は、 末梢神経の情報伝達、 中枢に おける発熱反応の制御、 脳内ニューロンに発現して記憶の形成、 血管の新生、 腎尿細管に発現し原尿の再吸収、 子宮収縮作用、 ACTH産生、 血小板凝集 に関与しているし、 また血管平滑筋、 心臓や消化管にも発現している。 また、 EP4受容体は TNF— CK産生抑制、 I L— 10産生増強に関与していると考 えられている。
これらのことより、 EP 3受容体および/または £ 4受容体に強く結合し、 拮抗作用を示する化合物は、 E P 3および/または E P 4受容体の活性化によ る疾患、 例えば、 疼痛 （癌性、 骨折時、 手術後、 抜歯後等） 、 ァロディニァ、 ハイパーアルゲシァ、 搔痒、 奪麻疹、 アトピー性皮膚炎、 接触性皮膚炎、 ァ レルギ一性結膜炎、 透析時の種々の症状、 喘息、 鼻炎、 くしゃみ、 頻尿、 神 経因性膀胱、 排尿障害、 射精障害、 解熱、 全身性炎症反応、 学習障害、 アル ッハイマー、 ガン （癌形成、 増殖、 転移） 、 網膜症、 赤斑、 熱傷、 火傷、 ス テロイド焼け、 腎不全、 腎症、 急性腎炎、 慢性腎炎、 血液電解質異常、 切迫 早産、 切迫流産、 月経過多、 月経困難症、 子宮内膜症、 月経前症候群、 生殖 障害、 ストレス、 不安、 鬱、 心身症、 精神障害、 血栓症、 塞栓症、 一過性虚 血発作、 脳梗塞、 ァテローム、 臓器移植、 心筋梗塞、 心不全、 高血圧、 動脈 硬化、 循環障害とこれに伴う潰瘍、 神経障害、 血管性痴呆、 浮腫、 種々の関 節炎、 リウマチ、 下痢、 便秘、 胆汁排泄障害、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 および/または骨疾患 （骨粗鬆症、 関節リューマチ、 変形性関節症、 骨形成 異常等） 、 ガン （ガン形成、 ガン増殖、 ガンの臓器転移、 ガンの骨転移、 ガ ンの骨転移に伴う高カルシウム血症等） 、 全身性肉芽腫、 免疫疾患 （筋萎縮 性側索硬化症 （ALS) 、 多発性硬化症、 シエーダレン症候群、 全身性エリ トマト一デス、 A IDS等） 、 アレルギー (アレルギー性結膜炎、 アレルギ —性鼻炎、 接触性皮膚炎、 乾癬等） 、 アトピー （アトピー性皮膚炎等） 、 喘 息、 歯槽膿漏、 歯肉炎、 歯周病、 神経細胞死、 アルツハイマー、 肺傷害、 肝 障害、 急性肝炎、 腎炎、 腎不全、 心筋虚血、 川崎病、 熱傷、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 多臓器不全等の疾患の予防および/または治療に有用であると 考えられる。 また、 睡眠異常、 血小板凝集にも関わっており、 これらの疾患 にも有用であると考えられる。 発明の開示
本発明者らは、 PGE2受容体、 とりわけそのサブタイプである EP3およ びノまたは EP4受容体に特異的に結合し、拮抗作用を有する化合物を見出す ベく鋭意検討を行なった結果、 一般式 （I) または一般式 （I— A) で示さ れる安息香酸誘導体が目的を達成できることを見出し、 本発明を完成した。 本発明は、 （1) 一般式 （I)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1は COOH、 C〇〇R6、 CH2OH、 CONHS02R7または CONR8R9基を表わし、
R6は C l〜6アルキル、 （C l〜4アルキレン） 一 R16基を表わし、 R7は、 （1)C 1〜4アルキル、 または (2)：！〜 2個の、 C l〜4アルキル、 C 1〜4アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、 もしくは無置換の (2-l)C6〜l 2の単環あるいは二環の炭素環基または (2- 2)少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ 原子を含有する 5〜15員の単環あるいは二環の複素環基、または (3)前記の 置換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換した C 1〜 4アルキル基を 表わし、
R 8および R 9はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表 わし、
R 16は水酸基、 C l〜4アルコキシ、 CO〇H、 C l〜4アルコキシカルボ ニル、 CONRSR9基を表わし、
Aは C 5〜6の単環炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子ま たは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子含有する 5〜 6員の単環複素環を表わ し、 この単環炭素環および単環複素環は C 1〜4アルキル、 C 1〜4アルコ キシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァノおよびニトロ基から選ばれる基 1〜 2個 によって置換されていてもよく、
R2は C l〜6アルキル、 C 2〜6アルケニル、 C 2〜6アルキニル、 C 1〜 6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァノ、 水酸基、 ニトロ、 NR^R1 CONRSR11, -SO2NR10R11 または一 S (0)x— C l〜47 ルキル基を表わし、
mは 0、 1または 2を表わし、 mが 2のとき、 2個の R2は同一でも異なって もよく、
R1Qおよび R 11はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を 表わし、 xは 0、 1または 2を表わし、
Bは C 5〜7の単環炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子お よび硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜 7員の単環複素環を表 わし、
R3は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、
R4は (1)C 1〜8アルキル、 （2) C 2〜 8アルケニル、 (3) C 2〜 8アルキニ ル、 （4) C 3〜 6シクロアルキル、（5)水酸基、 （6) C 1〜 6アルコキシ、 （7) C 1〜4アルコキシ （C l〜4) アルコキシ、 または (8)ハロゲン原子、 水酸基、 C 1〜6アルコキシ、 C 1〜4アルコキシ (C 1〜4) アルコキシ、 フエ二 ルおよび C 3〜6シクロアルキル基から選ばれる 1〜2個の基で置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、
R5は 1〜2個の R12で置換されている力、、もしくは無置換の C 5〜10の単 環または二環の炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子または 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜 10員の単環または二環の 複素環を表わし、
12は 1〜6アルキル、 C 1〜6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァ ノ、 C 1〜4アルコキシ (C 1〜4) アルキル、 フエニル、 フエニル (C 1 〜6) アルキル、 一 (C 1〜4アルキレン） y— G— (C 1〜8アルキレン） z 一: R13基、 ベンゾィル、 またはチォフェンカルボニルを表わし、 R12が 2個 のとき、 それらは同一でも異なってもよく、
yは 0または 1を表わし、
zは 0または 1を表わし、
R 13はフエニルまたはピリジル基を表わし、
Gは酸素原子、 S (0)tまたは NR14基を表わし、
tは 0、 1または 2を表わし、
R14は水素原子、 C l〜4アルキル、 またはァセチル基を表わす。 ） で示さ れる安息香酸誘導体化合物またはそれらの非毒性塩を含有するプロス夕ダラ ンジン E 2受容体サブタイプ E P 3拮抗剤、
(2) 一般式 （I— A)
Figure imgf000008_0001
(式中、 R1は COOH、 COOR6、 CH2OH、 CONHS〇2R7または CONR8R9基を表わし、
R6は C l〜6アルキル、 （C l〜4アルキレン） 一 R16基を表わし、 R7は、 (1) C 1〜4アルキル、 または (2)：!〜 2個の、 C 1〜4アルキル、 C 1〜 4アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、 もしくは無置換の（2-l)C6〜l 2の単環あるいは二環の炭素環基または (2- 2)少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ 原子を含有する 5〜15員の単環あるいは二環の複素環基、または (3)前記の 置換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換した C 1〜4アルキル基を 表わし、
R8および R9はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表 わし、
R 16は水酸基、 C l〜4アルコキシ、 C〇OH、 C l〜4アルコキシ力ルポ ニル、 CONR8R9基を表わし、
Aは C 5〜6の単環炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子ま たは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子含有する 5〜 6員の単環複素環を表わ し、 この単環炭素環および単環複素環は C 1〜4アルキル、 C l〜4アルコ キシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァノおよびニトロ基から選ばれる基 1〜2個 によつて置換されていてもよく、
1 2はじ 1〜6アルキル、 C 2〜6アルケニル、 C 2〜6アルキニル、 C 1〜 6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァノ、 水酸基、 ニトロ、 NR^R1 CONR^R11, -SO2NR10Rlx または一 S (〇）x— C l〜4ァ ルキル基を表わし、
mは 0、 1または 2を表わし、 mが 2のとき、 2個の R2は同一でも異なって もよく、
R1Qおよび R 11はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を 表わし、
Xは 0、 1または 2を表わし、
Bは C 5〜7の単環炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子お よび硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜 7員の単環複素環を表 わし、
R3は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、
R4は（1) C 1〜8アルキル、 (2) C 2〜 8アルケニル、 （3) C 2〜 8アルキニ ル、 (4) C 3〜 6シクロアルキル、 (5)水酸基、 (6) C 1〜 6アルコキシ、 (7) C 1〜4アルコキシ （C l〜4) アルコキシ、 または (8)ハロゲン原子、 水酸基、 C 1〜6アルコキシ、 C l〜4アルコキシ （Cl〜4) アルコキシ、 フエ二 ルおよび C 3〜 6シクロアルキル基から選ばれる 1〜 2個の基で置換された C 1〜 8アルキル基を表わし、
R5は 1〜2個の R12で置換されている力 もしくは無置換の C 5〜10の単 環または二環の炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子または 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜10員の単環または二環の 複素環を表わし、
R12は C 1〜6アルキル、 C 1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、 CF3、 シァ ノ、 C l〜4アルコキシ （C l〜4) アルキル、 フエニル、 フエニル （C 1
〜6) アルキル、 一 (C 1〜4アルキレン） y— G— (C l〜8アルキレン） z 一 R13基、 ベンゾィル、 またはチォフェン力ルポニルを表わし、 R12が 2個 のとき、 それらは同一でも異なってもよく、
yは 0または 1を表わし、
zは 0または 1を表わし、
R 13はフエニルまたはピリジル基を表わし、
Gは酸素原子、 S (0)tまたは NR14基を表わし、
tは 0、 1または 2を表わし、
R14は水素原子、 C l〜4アルキル、 またはァセチル基を表わす。
ただし、 R R2、 R4および R12の少なくとも 1つは以下の基を表わす： R1は COO— （C l〜4アルキレン） 一 R16、 CH2〇H、 または CONH S02R7基、
R2は C 2〜6アルケニル、 C 2〜6アルキニル、 水酸基、 NR^R11, C ONR^R11, -SO^R^R11, または一 S (O) x— C 1〜4アルキル
R4は (1)C 6〜8アルキル、 （2) C 2〜 8アルケニル、 （3) C 2〜 8アルキニ ル、 (4)C 3〜6シクロアルキル、 (5)水酸基、 (6)C 1〜4アルコキシ （C 1 〜4) アルコキシ、 または (7)ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜6アルコキシ、 C 1〜4アルコキシ (C 1〜4) アルコキシ、 フエニルおよび C 3〜 6シク 口アルキル基から選ばれる 1〜 2個の基で置換された C 1〜 8アルキル基、 R12は一 (C 1〜4アルキレン) 一 G— （C 1〜8アルキレン）一 R13、 一 (C 1〜4アルキレン）一 G1— R13、 一 G1— (C 1〜8アルキレン）一 R13、 一 NR14— R13、 ベンゾィル、 またはチォフェンカルポニル基、
G1は S (O) tまたは NR14である。） で示される安息香酸誘導体化合物ま たはそれらの非毒性塩、 ( 3 ) それらの製造方法、 および
( 4 )それらを有効成分として含有するプロスタグランジン E 2受容体サブ夕 イブ E P 4拮抗剤に関する。 発明の詳細な説明
本発明において、 C 1〜4アルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 プチ ルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 1〜6アルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 プチ ル、 ペンチル、 へキシルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 1〜8アルキルとはメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチ ル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチルおよびこれらの異性体基であ る。
本発明において、 C 2〜6アルケニルとはェテニル、 プロぺニル、 ブテニ ル、 ペンテニル、 へキセニルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 2〜8アルケニルとはェテニル、 プロぺニル、 ブテニ ル、 ペンテニル、 へキセニル、 ヘプテニル、 ォクテニルおよびこれらの異性 体基である。
本発明において、 C 2〜 6アルキニルとはェチニル、 プロピニル、 プチ二 ル、 ペンチニル、 へキシニルおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 2〜 8アルキニルとはェチニル、 プロピエル、 ブチニ ル、 ペンチニル、 へキシニル、 へプチニル、 ォクチニルおよびこれらの異性 体基である。
本発明において、 C 1〜4アルコキシとはメトキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 ブトキシおよびこれらの異 f生体基である。
本発明において、 C 1〜6アルコキシとはメトキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシおよびこれらの異性体基で ある。
本発明において、 C l〜4アルコキシ （C l〜4 ) アルキルとしては、 例 えばメトキシメチル、 メトキシェチル、 メトキシプロピル、 メトキシブチル、 エトキシメチル、 エトキシェチル、 エトキシプロピル、 エトキシブチル、 プ ロボキシメチル、 ブトキシメチルおよびこれらの異性体基が挙げられる。 本発明において、 C l〜4アルコキシ （C l〜4 ) アルコキシとしては、 . 例えばメトキシメトキシ、 メトキシエトキシ、 メトキシプロボキシ、 メトキ シブトキシ、 エトキシメ卜キシ、 エトキシェ卜キシ、 エトキシプロボキシ、 エトキシブトキシおよびこれらの異性体基が挙げられる。
本発明において、 C 1〜4アルコキシ力ルポエルとはメトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニルおよびこ れらの異性体基である。
本発明において、 C 1〜4アルキレンとはメチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 テトラメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 1〜8アルキレンとはメチレン、 エチレン、 トリメチ レン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレンおよびこれらの異性体基である。
本発明において、 C 3〜 6シクロアルキルとはシクロプロピル、 シクロブ チル、 シクロペンチル、 シクロへキシルである。
本発明において、 フエニル (C 1〜6 ) アルキルとしては、 例えばべンジ ル、 フエニルェチル、 フエニルプロピル、 フエニルブチルおよびこれらの異 性体基が挙げられる。
本発明において、 ハロゲン原子とはフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素であ る。
本発明において、 C 6〜1 2の単環または二環の炭素環とは、 C 6〜1 2 の不飽和、 一部飽和または飽和の単環または二環の炭素環であり、 例えば、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロへキセン、 ベンゼン、 インデン、 ナフ夕レン、 インダン、 テトラハイド口ナフ夕レン環が挙げられる。
本発明において、 少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子および硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜 1 5の単環または二環の複素環とは、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子、 1個の硫黄原子、 1個の窒素原 子と 1個の酸素原子、 または 1個の窒素原子と 1個の硫黄原子を含有する 5 〜1 5員の不飽和、 一部飽和または飽和の単環または二環の複素環であり、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベン ゾチアゾ一ル、 インドール、 ベンズォキサゾール、 ベンズイミダゾール、 ベ ンズジォキサン、 チェノピリジン、 インドリン、 イソインドリン、 1， 3— ジォキサインダン、 クロマン、 イソクロマン、 キノリン、 イソキノリン、 キ ナゾリン、 キノキサリン環が挙げられる。
本発明において C 5〜 6の単環炭素環とは、 C 5〜 6の不飽和、 一部飽和 または飽和の単環炭素環であり、 例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 ベンゼンが挙げられる。
本発明において少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子から 選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜 6員の単環複素環とは、 例えば、 1〜2 個の窒素原子、 1個の酸素原子、 1個の硫黄原子、 1個の窒素原子と 1個の 酸素原子、 または 1個の窒素原子と 1個の硫黄原子を含有する 5〜 6員の単 環複素環であり、 具体的には、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾー ル、 イソォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾ一ル、 ピリ ジン、 ピリミジン、 ピラジン環が挙げられる。
本発明において 1〜 2個の窒素原子、 1個の硫黄原子、 1個の窒素原子と 1個の酸素原子を含有する 5〜 6員の単環複素環としては、 ピロール、 ピリ ジン、 ピリミジン、 ピラジン、 チォフェン、 ォキサゾール、 イソキサゾール 環が挙げられる。
本発明において C 5〜 7の単環炭素環とは、 C 5〜 7の不飽和、 一部飽和 または飽和の単環炭素環であり、 例えば、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 ベンゼンが挙げられる。 本発明において、 少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜 7員の単環複素環とは、 1〜 2個の窒 素原子、 1〜 2個の酸素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 7員の単環複素環であり、 例えばフラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ォキサゾ ール、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 イソチアプール、 イミダゾ一ル、 ピ リジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ァゼピン環が挙げられる。
本発明において 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子および Zまたは 1個 の硫黄原子を含有する 5〜 6員の単環複素環としては、 例えばフラン、 チォ フェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾ一ル、 イソチ ァゾ一ル、 イミダゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン環が挙げられる。 本発明において、 C 5〜1 0の単環または二環の炭素環とは、 C 5〜1 0 の不飽和、 一部飽和または飽和の単環または二環の炭素環であり、 例えば、
S挙げられる。
本発明において、 少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子または硫黄原子か ら選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜1 0員の単環または二環の複素環とは、 1〜 4個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子、 1個の硫黄原子、 1個の窒素原 子と 1個の酸素原子、 または 1個の窒素原子と 1個の硫黄原子を含有する 5 〜1 0員の不飽和、 一部飽和または飽和の単環または二環の複素環であり、 例えば、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 イミダゾ一ル、 ピラゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベン ゾチアゾール、 インドール、 ベンズォキサゾ—ル、 ベンズイミダゾール、 ベ ンズジォキサン、 チェノピリジン、 インドリン、 イソインドリン、 1 , 3一 ジォキサインダン、 クロマン、 イソクロマン、 キノリン、 イソキノリン、 キ ナゾリン、 キノキサリン環が挙げられる。
本発明において、 1〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子および Zまた は 1個の硫黄原子を含有する 5〜1 0員の単環または二環の複素環とは、 1 〜 2個の窒素原子、 1〜 2個の酸素原子、 1個の硫黄原子、 1個の窒素原子 と 1個の酸素原子、 または 1個の窒素原子と 1個の硫黄原子を含有する 5〜 1 0員の不飽和、 一部飽和または飽和の単環または二環の複素環であり、 例 えばフラン、 チォフェン、 ピロ一ル、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チ ァゾール、 イソチアゾ一ル、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピリミ ジン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾチアゾ一ル、 ィ ンドール、 ベンズォキサゾール、 ベンズイミダゾール、 ベンズジォキサン、 インドリン、 イソインドリン、 1， 3—ジォキサインダン、 クロマン、 イソ クロマン、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキサリン環が挙げら れる。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル、 ァルケエル、 アルキニル基、 アルキレン基には直鎖のも のおよび分岐鎖のものが含まれる。 さらに二重結合、 環、 縮合環における異 性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体 （R、 S体、 α、 j3体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー） 、 旋光性を有する光 学異性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフィー分離による極性体 （高 極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の化合物、 ラセミ混 合物は、 すべて本発明に含まれる。
一般式 （I ) で示される化合物中、 好ましいのは、 R1が C〇OH、 C〇〇R6、 CH2OH、 CONHS 02R7または CONR8 R9基を表わし、
R6は C l〜6アルキル、 （C l〜4アルキレン） _R16基を表わし、 R7が（1) C 1〜4アルキル、 または (2) 1〜 2個の、 C 1〜4アルキル、 C 1 〜 4アルコキシおよびノヽロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、 も しくは無置換の (2-1) C 6〜 1 2の単環あるいは二環の炭素環基または (2-2) 少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原 子を含有する 5〜15員の単環あるいは二環の複素環基、または (3)前記の置 換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換した C 1〜 4アルキル基を表 わし、
R 8および R 9がそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表 わし、
R 16は水酸基、 C l〜4アルコキシ、 C〇OH、 C l〜4アルコキシ力ルポ ニル、 CONR8R9基を表わし、
Aが C 5〜6の単環炭素環または 1〜 2個の窒素原子、 1個の硫黄原子、 ま たは 1個の窒素原子と 1個の酸素原子を含有する 5〜 6員の単環複素環を表 わし、
mが 0または 1を表わし、
2が( 1〜6ァルキル、 C 2〜6アルケニル、 C 2〜6アルキニル、 C 1〜 6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァノ、 水酸基、 ニトロ、 NR^R1 1基を表わし、
Bが C 5〜6の単環炭素環、 または 1〜 2個の窒素原子、 1個の酸素原子お よび/または 1個の硫黄原子を含有する 5 ~ 6員の単環複素環を表わし、 R 3が水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、
R4が（1) C 1〜8アルキル、 （2) C 2〜 8アルケニル、 (3) C 2〜 8アルキニ ル、 （4) C 3〜 6シクロアルキル、 （5)水酸基、（6) C 1〜 6アルコキシ、 （7) C 1〜4アルコキシ （C l〜4) アルコキシ、 または (8)ハロゲン原子、 水酸基、 C 1〜6アルコキシ、 C 1〜4アルコキシ (C 1〜4) アルコキシ、 フエ二 ルおよび C 3〜 6シクロアルキル基から選ばれる 1〜 2個の基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R5が 1〜 2個の R12基によって置換されているか、もしくは無置換の C 5〜 10の単環または二環の炭素環、 または 1〜2個の窒素原子、 1〜2個の酸 素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 10員の単環または二 環の複素環を表わし、 ， R12が C 1〜6アルキル、 C 1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、 CF3、 シァ ノ、 C l〜4アルコキシ (C 1〜4) アルキル、 フエニル、 フエニル (C 1 〜6) アルキル、 - (C 1〜4アルキレン） y— G— (C l〜8アルキレン） z _R13基、 ベンゾィル、 またはチォフェンカルボニルを表わし、 R 12が 2個 のとき、 それらは同一でも異なってもよく、
yが 0または 1を表わし、
zが 0または 1を表わし、
R 13がフエニルまたはピリジル基を表わし、
Gが酸素原子、 S (0)tまたは NR14基を表わし、
tが、 0、 1または 2を表わし、
R 14が水素原子、 C l〜4アルキル、 またはァセチル基を表わす化合物であ る。
一般式 （I) で示される化合物中、 特に好ましい R1は CO〇H、 COOR 6、 CH2OH、 C〇NHS〇2R7または CONR8R9基 （基中、 好ましい R 7は（1)C 1〜4アルキル、 (2) 1〜 2個の C 1〜 4アルキル、 C 1〜4アルコ キシまたはハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、 もしくは無置 換のシクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロへキセン、 ベンゼン、 インデ ン、 ナフタレン、 インダン、 テトラ八ィドロナフタレン、 フラン、 チォフエ ン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ ール、 イミダゾール、 ピラゾール、 テトラゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンゾチアゾール、 インドー ル、 ベンズォキサゾール、 ベンズイミダゾール、 ベンズジォキサン、 チエノ ピリジン、 インドリン、 イソインドリン、 1 , 3—ジォキサインダン、 クロ マン、 イソクロマン、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキサリン 環、 または (3)前記 (2)の環が置換した C 1〜2アルキル基であり、 特に好ま しい R 7は（1) C 1〜 4アルキル、 (2) 1〜 2個の C 1〜 4アルキル、 C 1〜4 アルコキシまたはハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、 もしく は無置換のベンゼン、 チォフェン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チア ゾール、 イソチアゾール、 ピリジン環、 または (3)前記 (2)の環が置換した C 1〜 2アルキル基を表わし、 その他の記号は前記を同じ意味を表わす。 ） で ある。
一般式 （I ) で示される化合物中、 具体的な A環はシクロへキサン、 ベン ゼン、 ピロール、 チォフェン、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ォキサゾ ール、 イソキサゾール環であり、 好ましくはシクロへキサン、 ベンゼン、 チ ォフェン、 ピリジン、 ォキサゾ一ル、 イソキサゾール環である。
一般式 （I ) で示される化合物中、 具体的な B環は、 シクロペンタン、 シ クロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 ベンゼ ン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾール、 イソォキサゾ一ル、 チ ァゾール、 イソチアゾール、 イミダゾ一ル、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジ ン、 ァゼピン環である。
好ましくは、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 フラン、 チォ フェン、 ピロ一ル、 イミダゾール、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジンであり、 特に好ましくは、 シクロへキサン、 ベンゼン、 チォフェン、 ピリジン環であ る。 本発明中、 具体的な R 5は 1〜2個の R 1 2基 （前記と同じ意味を表わす。 ） によって置換されているか、 もしくは無置換のシクロペンタン、 シクロへキ サン、 シクロヘプタン、 ベンゼン、 インダン、 インデン、 ナフ夕レン、 テト ラハイド口ナフ夕レン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ォキサゾ一ル、 ィ ソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピラゾール、 テトラゾ一ル、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチ 才フェン、 ベンゾチアゾ一ル、 インドール、 ベンズォキサゾール、 ベンズィ ミダゾール、 ベンズジォキサン、 チエノピリジン、 インドリン、 イソインド リン、 1， 3—ジォキサインダン、 クロマン、 イソクロマン、 キノリン、 ィ ソキノリン、 キナゾリン、 キノキサリン環である。
好ましくは、 1〜2個の1 1 2基 （前記と同じ意味を表わす。 ） によって置 換されているか、 もしくは無置換のシクロへキサン、 ベンゼン、 ナフタレン、 テトラ八ィドロナフタレン、 フラン、 チォフェン、 ピロール、 ピリジン、 ピ リミジン、 ピラジン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 ベン ズジォキサン、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキサリン環であ り、 特に好ましくは 1〜2個の R 1 2基 （前記と同じ意味を表わす。 ） によつ て置換されているか、 もしくは無置換のベンゼン、 ナフタレン、 テトラヒド ロナフタレン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 ベンズジォ キサン、 キノリン環である。
一般式（ I )で示される本発明化合物の具体例としては以下に示す化合物ま たはその非毒性塩が挙げられる。
(1) 2 - [ 4ーシァノー 2— [ 4ーメチルー 2— ( 1一ナフチル) ペンタノ ィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(2) 2 - [ 2 - [ 2— ( 4—ベンジルォキシフエニル) プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(3) 2 - [ 2 - [ 2 - ( 3—べンジルォキシフエニル） プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(4) 2- [2— [2— (1一ナフチル) ブタノィルァミノ] フエニル] メチ ル安息香酸、
(5) 2— [2— [2— (1—ナフチル） ペンタノィルァミノ] フエニル] メ チル安息香酸、
(6) 2— [2— [3—メチル—2— (1—ナフチル） ブ夕ノィルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸、
(7) 2 - [2 - [2 - (1， 1 ' —ビフエ二ルー 2 _ィル） プロパノィルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(8) 2 _ [2 - [2 - （1， 1 ' —ビフエ二ルー 3—ィル) プロパノィルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(9) 2— [2— [2— (4—フエノキシフエニル) プロパノィルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸、
(10) 2― [2— [2— [4- (2—フエニルエトキシ) フエニル] プロパノ ィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(11) 2— [2 - [2 - [4- (3—フエニルプロポキシ) フエニル] プロパ ノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(12) 2一 [2- [2—メトキシ _2_ (1 _ナフチル) ァセチルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸、
(13) 2— [2- [2- (4一イソブチルフエニル) プロパノィルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸、
(14) 2— [2 - [4一メチル一2— (1一ナフチル) ペンタノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(15) 2- [2- [2- (1一ナフチル) へキサノィルァミノ] フエニル] メ チル安息香酸、
(16) 2— [2 - [2— [4— (4—フエニルブトキシ） フエニル] プロパノ ィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(17) 2- [2 - [2 (R) - (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(18) 2- [2 - [2 (S) - (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(19) 2— [2— [2—エトキシー 2— (1—ナフチル） ァセチルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸、
(20) 2- [2- [2- (1—ナフチル） ヘプタノィルァミノ] フエニル] メ チル安息香酸、
(21) 2 - [2 - [4, 4一ジメチルー 2一 (1一ナフチル) ペンタノィルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(22) 2― [2— [2— [4- (3—フエニルプロピル) フエニル] プロパノ ィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(23) 2 - [2 - [2- (キノリン— 5 _ィル) プロパノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(24) 2— [2- [2- [4一 [2— (3—ピリジル) エトキシ] フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(25) 2 - [2 - [2 - [4- (2—フエノキシェチル) フエニル] プロパノ ィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(26) 2 - [2- [4—メトキシ一 2— (1—ナフチル) ブタノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(27) 2— [2— [5—メチルー 2— (1一ナフチル) へキサノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(28) 5 - [2- [2- (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] メ チルォキサゾ一ルー 4一力ルボン酸、
(29) 2一 [2 - [2 - [4- (2—フエ二ルェチルチオ） フエニル] プロパ ノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(30) 2— [2— [3—メトキシ一 2— （1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(31) 2― [4ーェ卜キシ—2— [4ーメチルー 2 - (1—ナフチル) ペン夕 ノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(32) 2 - [4一イソプロピルォキシ一 2一 [4_メチルー 2— (1—ナフチ ル） ペンタノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(33) 5- [2- [4—メチル _ 2— (1—ナフチル) ペンタノィルァミノ] フエニル] メチルォキサゾールー 4一力ルボン酸、
(34) 2― [4—メ卜キシ— 2— [4ーメチルー 2— (1—ナフチル) ペン夕 ノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(35) 2― [2 - [2 - [4- (2 -チェニル) カルボニルフエ二ル] プロパ ノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(36) 2 - [2- [3—シクロプロピル一 2 - (1一ナフチル） プロパノィル ァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(37) 2- [2 - [2—シクロプロピル一 2一 (1一ナフチル) ァセチルアミ ノ] フエニル] メチル安息香酸、
(38) 2― [2— [2 - (4—ベンゾィルフエニル) プロパノィルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸、
(39) 2 - [2 - [3—フエ二ルー 2 _ (1 _ナフチル) プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(40) 2— [2— [2—メトキシメトキシー 2— （1—ナフチル） ァセチルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(41) 2 - [2 - [3—シクロブチル— 2 - (1—ナフチル) プロパノィルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(42) 2— [2— [2— (4一べンジルォキシメチルフエニル) プロパノィル ァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(43) 2一 [2— [2 - [4- [N—メチルー N— (2—フエニルェチレ） ァ ミノ] フエニル] プロパノイリレアミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(44) 2一 [2— [2 - [4— [N—ァセチル—N— (2—フエニルェチル) ァミノ] フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(45) 2 - [2 - [2 - [4- [N— (2—フエニルェチル) ァミノ] フエ二 ル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(46) 2 - [2 - [2 - [4- ( 2 -フエ二ルェチルスルフィニル) フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(47) 2 - [2 - [2 - [4- ( 2 -フエ二ルェチルスルホニル) フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(48) 2― [2- [2- (1 _ナフチル) —4—ペンテノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(49) 2 - [2- [2 - (1 _ナフチル) 一 4一へキセノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(50) 2- [2- [4—ェチル—2 _ (1—ナフチル） へキサノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(51) 2― [2- [2- (1 _ナフチル) 一 4一ペンチノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(52) 2一 [4—シァノー 2— [3—シクロプロピル— 2一 (1 _ナフチル) プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(53) 2 - [2- [5—メチル _ 2— (1一ナフチル) 一 4一へキセノィルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(54) N- [2— [4ーシァノー 2— [4ーメチルー 2— (1一ナフチル） ぺ ン夕ノィルァミノ] フエニル] メチルベンゾィル] 一フエニルスルホンアミ ド、 (55) 2— [2— [2—ヒドロキシー 2— (1一ナフチル) ァセチルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(56) 2 - [4ーヒドロキシ一 2— [4—メチル _2— (1一ナフチル） ペン タノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(57) 2- [4ージメチルアミノー 2— [4ーメチルー 2— (1一ナフチル) ペンタノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、 および
(58) 2- [2- [2- (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フエニル] メ チルベンジルアルコール。
一般式 （I一 A) で示される化合物中、 好ましいのは、
R1が COOH、 C〇OR6、 CH2〇H、 C〇NH S O 2 R 7または C ONR 8 R9基を表わし、
R6が C l〜6アルキル、 (C 1〜4アルキレン) 一 R16基を表わし、 R7が（1) C 1〜4アルキル、 または（2) 1〜 2個の、 C 1〜4アルキル、 C 1 〜 4アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、 も しくは無置換の (2-1) C 6〜 12の単環あるいは二環の炭素環基または (2-2) 少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原 子を含有する 5〜15員の単環あるいは二環の複素環基、または (3)前記の置 換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換した C 1〜4アルキル基を表 わし、
R 8および R 9がそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表 わし、
R16が水酸基、 C l〜4アルコキシ、 COOH、 C l〜4アルコキシ力ルポ ニル、 CONR8R9基を表わし、
Aが C 5〜6の単環炭素環または 1〜 2個の窒素原子、 1個の硫黄原子、 ま たは 1個の窒素原子と 1個の酸素原子を含有する 5〜 6員の単環複素環を表 わし、 mが 0または 1を表わし、
2が。 1〜6ァルキル、 C2〜6アルケニル、 C 2〜6アルキニル、 C 1〜 6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァノ、 水酸基、 ニトロ、 NR^R1 CONR^R11, 一 SC^NR^R11 または一 S (0)x— C 1〜4ァ ルキル基を表わし、
Bが C 5〜6の単環炭素環、 または 1〜2個の窒素原子、 1個の酸素原子お よび/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 6員の単環複素環を表わし、 R 3が水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、
R4が (1)C 1〜8アルキル、 （2) C 2〜 8アルケニル、 (3) C 2〜 8アルキニ ル、 （4) C 3〜 6シクロアルキル、 (5)水酸基、 (6) C 1〜 6アルコキシ、 (7) C 1〜4アルコキシ （C l〜4) アルコキシ、 または (8)ハロゲン原子、 水酸基、 C 1〜6アルコキシ、 C 1〜4アルコキシ (C 1〜4) アルコキシ、 フエ二 ルおよび C 3〜 6シクロアルキル基から選ばれる 1〜 2個の基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R 5が 1〜 2個の R 12基によって置換されているか、もしくは無置換の C 5〜 10の単環または二環の炭素環、 または 1〜2個の窒素原子、 1〜2個の酸 素原子および/または 1個の硫黄原子を含有する 5〜 10員の単環または二 環の複素環を表わし、
R12が C 1〜6アルキル、 C 1〜6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァ ノ、 C 1〜4アルコキシ (C 1〜4) アルキル、 フエニル、 フエニル (C 1
〜6) アルキル、 一 (C 1〜4アルキレン） y— G— (C l〜8アルキレン） z 一 R13基、 ベンゾィル、 またはチォフェン力ルポニルを表わし、 R 12が 2個 のとき、 それらは同一でも異なってもよく、
yが 0または 1を表わし、
zが 0または 1を表わし、
R 13がフエニルまたはピリジリレ基を表わし、 Gが酸素原子、 S (0)tまたは NR14基を表わし、
tが^、 1または 2を表わし、
R14が水素原子、 C l〜4アルキル、 またはァセチル基を表わし、
ただし、 R R2、 R4および R12の少なくとも 1つは以下の基を表わす： R1は COO— （C l〜4アルキレン） 一 R16、 CH2〇H、 または CONH S02R7基、
R2は C 2〜6アルケニル、 C2〜6アルキニル、 水酸基、 またはNR1()R1
R 4は (1) C 6〜 8アルキル、 (2) C 2〜 8アルケニル、 （3) C 2〜 8アルキニ ル、 (4)C 3〜6シクロアルキル、 (5)水酸基、 (6) C 1〜4アルコキシ （C 1 〜4) アルコキシ、 または (7)ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜6アルコキシ、 C l〜4アルコキシ (C 1〜4) アルコキシ、 フエニルおよび C 3〜 6シク 口アルキル基から選ばれる 1〜 2個の基で置換された C 1〜8アルキル基、 R12は— (C 1〜4アルキレン) -G- (C 1〜8アルキレン）一 R13、 - (C 1〜4アルキレン）一 G1— R13、 -G1- (C 1〜8アルキレン）一 R13、 — NR14 - R13、 ベンゾィル、 またはチォフェンカルボニル基である化合物 である。
一般式 （I—A) で示される本発明化合物の具体例としては以下に示す化 合物またはその非毒性塩が挙げられる。
(1) 2 - [2- [2- [4 - (2—チェニル) カルポニルフエニル] プロパ ノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(2) 2 - [2- [3—シクロプロピル— 2— (1一ナフチル) プロパノィル ァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(3) 2 - [2- [2—シクロプロピル一 2— (1—ナフチル) ァセチルアミ ノ] フエニル] メチル安息香酸、
(4) 2- [2— [2— (4一ベンゾィルフエニル) プロパノィルァミノ] フ 工ニル] メチル安息香酸、
(5) 2- [2- [3—フエ二ルー 2 _ (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(6) 2 - [2- [2—メトキシメトキシ— 2— (1—ナフチル) ァセチルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(7) 2- [2- [3—シクロプチルー 2— (1一ナフチル) プロパノィルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(8) 2 - [2 - [2 - (4—ベンジルォキシメチルフエニル) プロパノィル ァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(9) 2一 [2— [2 - [4- [N—メチル— N— （2—フエニルェチル） ァ ミノ] フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(10) 2- [2- [2 - [4一 [N—ァセチル— N— (2—フエニルェチル) ァミノ] フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(11) 2 - [2 - [2 - [4- [N— (2—フエニルェチル) ァミノ] フエ二 ル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(12) 2- [2 - [2— [4一 (2—フエ二ルェチルスルフィニル) フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(13) 2- [2 - [2 - [4- (2—フエ二ルェチルスルホニル） フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(14) 2— [2— [2- (1 _ナフチル) 一 4—ペンテノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(15) 2— [2- [2— （1一ナフチル） 一 4—へキセノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(16) 2— [2— [4—ェチルー 2 _ (1一ナフチル) へキサノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(17) 2— [2— [2— （1一ナフチル） 一 4_ペンチノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(18) 2— [4—シァノー 2— [3—シクロプロピル一 2— (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(19) 2 - [2- [5—メチルー 2— (1一ナフチル) 一 4一へキセノィルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(20) N一 [2 - [4一シァノ _ 2— [4ーメチルー 2一 (1—ナフチル） ぺ ン夕ノィルァミノ] フエニル] メチルベンゾィル] 一フエニルスルホンアミ ド、、
(21) 2— [2- [2—ヒドロキシー 2— (1一ナフチル) ァセチルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(22) 2 - [4—ヒドロキシ一 2— [4—メチルー 2 - (1一ナフチル) ペン タノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(23) 2 - [4ージメチルァミノ— 2— [4—メチルー 2— (1一ナフチル) ペンタノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、 および
(24) 2— [2 - [2- (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] メ チルベンジルアルコール。
[塩]
一般式 （I) および一般式 （I—A) で示される本発明化合物は、 公知の 方法で相当する非毒性塩に変換される。 本明細書中、 非毒性塩とは、 アル力 リ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加物 塩等が挙げられる。 非毒性塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。
適当な塩として、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム等） の塩、 アル力 リ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモニゥム塩、 薬学的 に許容される有機アミン (テトラメチルアンモニゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールアミ ン、 トリス （ヒドロキシメチル） メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 N— メチルー D—ダルカミン等） の塩が挙げられる。
適当な酸付加物塩としては、 塩酸塩、 臭化水素塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝 酸塩のような無機酸塩、 または酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石 酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルェ ンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン酸塩のような 有機酸塩が挙げられる。
一般式 （I ) または一般式 （I—A) で示される本発明化合物またはその塩 は、 公知の方法により、 水和物に変換することもできる。
[本発明^:合物の製造方法]
一般式 （I ) および一般式 （I—A) で示される本発明化合物は、 例えば 以下の方法により製造することができる。
( 1 ) 一般式 （I ) または一般式 （I— A) で示される化合物のうち、 R 1 が C O OH基である化合物、 すなわち一般式 （la)
Figure imgf000029_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （Ib-1)
Figure imgf000030_0001
(式中、 R 6— 1は C 1〜6アルキルを表わし、その他の記号は前記と同じ意味 を表わす。 ） で示される化合物をアルカリ条件下で加水分解することにより 製造することができる。
アルカリ条件下での加水分解反応は公知であり、 例えば、 水と混和しうる 有機溶媒 (メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンまた はそれらの混合溶媒等） 中、 アルカリ （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸カリウム等） の水溶液を用いて、 一 1 0〜9 0 °Cで行なわれる。
( 2 ) 一般式 （Ib-1) で示される化合物は、 一般式 （Π)
Figure imgf000030_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と, 一般式 （III)
Figure imgf000030_0003
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミド化反応に付すことにより製造することができる。 アミド化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 塩 化メチレン、 クロ口ホルム、 ベンゼン、 アセトン、 ァセトニトリル、 ジェチ ルエーテルまたはそれらの混合溶媒等） 中、 三級アミン （ジメチルアミノピ リジン、 ピリジン、 トリェチルァミン等） の存在下または非存在下、 縮合剤
( 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド （D C C) 、 1ーェチルー 3— [ 3 - (ジメチルァミノ) プロピル] カルポジイミド (E D O 、 2 -クロ ロー 1—メチルピリジニゥムヨウ素等） を用いるか、 または酸八ライド （塩 化ォキサリル、 塩化チォニル、 ォキシ塩化リン等） を用いて、 0〜5 0 °Cで 反応させることにより行なわれる。
また、 一般式 （Ib-1) で示される化合物中、 少なくとも 1個の R 2が水酸基 を表わす化合物、 すなわち一般式 （lb— la)
Figure imgf000031_0001
(式中、 m— 1は 0または 1を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表 わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （IV)
Figure imgf000031_0002
(式中、 W1は水酸基の保護基を表わし、 R 2一1は R 2と同じ意味を表わすが、 水酸基を表わす場合、 それは保護された水酸基を表わし、 その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を脱保護反応に付すことによつ ても製造することができる。
脱保護反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 酸 （塩酸、 硫酸、 パラトルエンス ルホン酸等） を用いて、 0〜50°Cで行なわれる。
また、 一般式 （Ib-1) で示される化合物中、 少なくとも 1個の R2が NR1Q R 11を表わす化合物、 すなわち一般式 （lb— lb)
Figure imgf000032_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （V)
(V)
Figure imgf000032_0002
(式中、 W2はァミノ基の保護基を表わし、 R2一2は R2と同じ意味を表わす が、 NR^R11を表わす場合、 それは NH2を表わし、 その他の記号は前記 と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を N—アルキル化反応に付し、 引 き続いて脱保護反応に付すか、 あるいは脱保護反応のみに付すことによって も製造することができる。
アルキル化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ァセトニトリル、 TH F、 エタノール、 メタノール、 ジォキサン等) 中、 ホルムアルデヒドまたは /および酢酸存在下、 水素化シァノホウ素ナトリウムを用いて、 0〜5 0 で行なわれる。
脱保護反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 酸 （塩酸、 硫酸、 パラトルエンス ルホン酸等） を用いて、 0〜5 0 °Cで行なわれる。
( 3 ) 一般式 （I ) または一般式 （I一 A) で示される化合物のうち、 R 1 が C 0 NH S O 2 R 7基および C ON R 8 R 9基である化合物、 すなわち一般式
(Ic)
Figure imgf000033_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 および一般式 （Id)
Figure imgf000033_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （la) で示される化合物と、 一般式 （VI— 1 ) NH2S02R7 (VI— 1 )
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 または一般式 （VI- 2)
NHR8R9 (VI- 2)
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物をァ ミド化反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応は、 前記した方法により行なわれる。
(4) 一般式 （I) または一般式 （I—A) で示される化合物のうち、 R1 が CH2OH基である化合物、 すなわち一般式 （Ie)
Figure imgf000034_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （VII)
Figure imgf000034_0002
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を脱 保護反応に付すことにより製造することができる。 脱保護反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロフラン、 ァセ トニトリル、 塩化メチレン等) 中、 フッ素化合物 （フッ化テトラプチルアン モニゥム等） を用いて、 0〜50°Cで行なわれる。
(5) 一般式 （I) または一般式 （I一 A) で示される化合物のうち、 R1 が C〇〇R6— 2基（基中、 R6— 2は— （C l〜4アルキレン） — R16基を表わ す。 ） である化合物、 すなわち一般式 （Ib-2)
Figure imgf000035_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （I a) で示される化合物と一般式 （VIII)
X— (C 1〜4アルキレン) 一 R (VIII)
(式中、 Xはハロゲン原子を表わし、 その他の記号はすべて前記と同じ意味 を表わす。 ） で示される化合物とを反応させることにより製造することがで さる。
この反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジメチルホルムアミド、 テト ラヒドロフラン、 アセトン、 ァセトニトリル等） 中、 炭酸カリウム、 炭酸ナ トリウムまたは水素化ナトリウム等を用いて、 0〜50°Cで反応させること により行なわれる。
一般式 （Π) 、 (in) 、 (IV) 、 (V) 、 (VI- 1) 、 (VI- 2) 、 (νπ) および （VIII)で示される化合物はそれ自体公知であるか、 あるいは公知の方 法により製造することができる。 例えば、 一般式 （II) 、 (IV) 、 (V) および （VII) で示される化合物は、 次の反応工程式 A、 B _ l、 B— 2、 C一 1、 C一 2および Dに従って製造 することができる。
反応工程式（A)
Figure imgf000036_0001
反応工程式（B— 1)
Figure imgf000037_0001
1 ) BBr3, C¾C12
2) H2S04, CH3OH
Figure imgf000037_0002
反応工程式（B— 2)
Figure imgf000038_0001
1) 還元 (2) R3-X )
Figure imgf000038_0002
反応工程式（C一 1 )
(XVIII)
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
1 ) TFA,ァニリ-ル
2 ) DPPA, TEA, tBuOH
Figure imgf000039_0003
反応工程式（C一 2)
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
反応工程式（D)
Figure imgf000041_0001
1 ) 逮元
2) 保護基導入
Figure imgf000041_0002
反応工程式中、
R 2 aは、 R 2が表わす基中の水酸基を表わさない以外は R 2と同じ意味を表わ し、
R2bは、 R2が表わす基中の NR^R11を表わさない以外は R2と同じ意味を 表わし、
t B uは t一ブチル基を表わし、
D P P Aはジフエニルホスホリルアジドを表わし、
T E Aはトリェチルアミンを表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
また、 本発明における出発物質および各試薬は、 それ自体公知であるか、 公知の方法により製造することができる。
本発明化合物中、 水酸基、 アミノ基を有する場合は、 前もってそれぞれ相 応しい保護基を導入した化合物を用いて種々の反応に付した後、脱保護反応、 例えばアルカリ加水分解、 酸性条件下における脱保護反応、 加水素分解によ る脱保護反応を使い分けることにより、 目的とする本発明化合物が容易に製 造される。
当業者には容易に理解できることであるが、 水酸基の保護基としてはメト キシメチル基、 テトラヒドロピラニル基、 t一プチルジメチルシリル基、 ァ セチル基、 ベンジル基が挙げられるが、 それ以外にも容易にかつ選択的に脱 離できる基であれば特に限定されない。
ァミノ基の保護基としては、 ベンジルォキシカルポニル基、 t—ブトキシ カルポニル基、 トリフルォロアセチル基が挙げられるが、 それ以外にも容易 にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1991【こ記載 ώ れたものが用いられる。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば常圧 下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはゲイ酸マグネシウムを用い た高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 あるいはカラム クロマトグラフィーまたは洗浄、 再結晶等の方法により精製することができ る。 精製は各反応ごとに行なってもよいし、 いくつかの反応終了後に行なつ てもよい。
[本発明化合物の薬理活性]
一般式 （I ) または一般式 （I一 A) で示される本発明化合物は、 PGE2 受容体のサブタイプである E P 3および/または E P 4受容体に強く結合し、 拮抗する。
例えば、 プロス夕ノィドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた下記の受 容体結合実験により、 この薬理活性を確認した。
( i ) プロスタノィドレセプ夕一サブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実 験 .
スギモト （Sugimoto) らの方法 （J. Biol. Chem.2£Z, 6463-6466 (1992) ) に 準じて、 プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウス EP EP2、 EP3 α、 および ΕΡ4) をそれぞれ発現した CHO細胞を調製し、 膜標品とした。 調製した膜画分 （5 O 1 ) 、 3Η— P GE2を含む反応液 （1 50 1 ) を室温で 1時間インキュベートした。 反応を氷冷バッファー （3m l ) で停 止し、 減圧下吸引ろ過して結合した3 H_PGE2をガラスフィルター （GF /B) にトラップし、 結合放射活性を液体シンチレ一ターで測定した。
k d値こ B max値は、 Scatchard plotsから求めた [Ann. N. Y. Acad. Sci.51, 660 (1949)] 。 非特異的結合は過剰量 （2.5 M) の非標識 PGE2の存在下での 結合として求めた。本発明化合物による3 H_PGE2結合阻害作用の測定は、 3H-PGE2 (2.5 nM) および本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。 なお、 反応にはすべて次のバッファ一を用いた。
ノ ソファー： リン酸カリウム （1 0mM, p H6.0) , EDTA ( 1 mM) ， MgC 1 2 (1 0 mM) , NaC 1 (O.lM) 。
各化合物の解離定数 K i ( Μ) は次式により求めた。 K i = I C50/ (1 + ( [C] /Kd) ) 結果を表 1に示す。
表 1
Figure imgf000044_0001
'一サブタィプ発現細胞を用いた E P 3拮抗活性 杉本らの方法（J. B. C, 261, 6463-6466 (1992) ) に準じて、 マウス E P 3レセ プターサブタイプを発現した CHO細胞を調製した。 これを 96ウェルマィ クロプレートに 104 Cells/wellで播種し、 2日間培養し実験に供した。各ゥェ ルを PBS (100 1 ) で洗浄した後、 11 &_2 を60分間取り 込ませた。 HEP ES溶液にて洗浄後、 37°Cで試験化合物と PGE2 (10 nM) を添加し、 細胞内カルシウム濃度の変化を測定した。 すなわち、 34 0X380 nmの波長光で励起し、 510 nmの蛍光を測定して、 その蛍光 強度比を求めた。
なお、 試験化合物のアン夕ゴニスト作用は PGE2 (10 nM)単独での反 応に対する抑制率として算出し、 I C5。値を求めた。
(iii) プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた EP4拮抗活 性測定実験
二シガキ （Nishigaki) らの方法 （FEBS lett.， 2 ， 339-341 (1995) ) に準じ て、マウス E P 4レセプ夕一サブタイプをそれぞれ発現した CH〇細胞を調製 し、 24ウェルマィクロプレートに 105cells/wellで播種し、 2日間培養し実 験に供した。 各 wellを MEM (minimum essential medium) (500 1 ) で 洗浄した後、 assay medium (MEM containing lmmol/L IBMX,1%BSA) (45 0 1 ) を加え、 37 °Cで 10分間インキュベーションした。 その後、 PG E2単独、 またはこれと試験化合物を共に含む溶液（50^ 1) を添加し、 反 応を開始し、 37°Cで 10分間反応した後、 氷冷 TCA (10% w/v) (500 ^ 1) を添加して反応を停止させた。 この反応液を 1回凍結 （—8 0°C) 、 融解を行なった後、 スクレイパーで細胞をはがし 13,000 r pmで 3 分間遠心分離して得られる上清を用いて、 c AMPァセィキット （assay kit) にて c AMP濃度を測定した。 すなわち、 この上清 125 1に [1251 ] c AMPァセィキット （assay kit) (Amersham社製） のバッファー （buffer) を 加え 500 1とし、 これを 0.5mo 1 /Lトリー n—ォクチルァミンのクロ 口ホルム溶液 lmlと混和し、 クロ口ホルム層中の TC Aを除去したのち、 水層をサンプルとして [125I] C AMP ァセィキット （assay kit) に記載さ れている方法に順じ、 サンプル中の c AMP量を定量した。
なお、 試験化合物のアンタゴニスト作用 （I C5。値）は、 PGE2単独でサ ブマクシマル （submaximal) な c AM P産生作用を示す濃度である 100 n Mの反応に対する抑制率として算出し、 I C5。値を求めた。
上記の実験の結果より、本発明化合物が、強力な EP 3および/または EP 4受容体拮抗活性を有することが判った。
m
一般式 （I) または一般式 （I _A) で示される本発明化合物の毒性は十 分に低いものであり、 医薬品として使用するために十分安全であることが確 認された。 産業上の利用可能性
[医薬品への適用]
一般式 （I) または一般式 （I一 A) で示される本発明化合物は、 PGE2 受容体に結合し、 拮抗作用を示すため有用である。 とりわけ、 サブタイプ E P3および/または こ結合し、 受容体に拮抗するため、 疼痛 （癌性、 骨 折時、 手術後、 抜歯後等） 、 ァロディニァ、 ハイパーアルゲシァ、 搔痒、 蓴 麻疹、 アトピ—性皮膚炎、接触性皮膚炎、 アレルギー性結膜炎、透析時の種々 の症状、 喘息、 鼻炎、 くしゃみ、 頻尿、 神経因性膀胱、 排尿障害、 射精障害、 解熱、 全身性炎症反応、 学習障害、 アルツハイマー、 ガン （癌形成、 増殖、 転移） 、 網膜症、 赤斑、 熱傷、 火傷、 ステロイド焼け、 腎不全、 腎症、 急性 腎炎、 慢性腎炎、 血液電解質異常、 切迫早産、 切迫流産、 月経過多、 月経困 難症、 子宮内膜症、 月経前症候群、 生殖障害、 ストレス、 不安、 鬱、 心身症、 精神障害、 血栓症、 塞栓症、 一過性虚血発作、 脳梗塞、 ァテローム、 臓器移 植、 心筋梗塞、 心不全、 高血圧、 動脈硬化、 循環障害とこれに伴う潰瘍、 神 経障害、 血管性痴呆、 浮腫、 種々の関節炎、 リウマチ、 下痢、 便秘、 胆汁排 泄障害、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 およびノまたは骨疾患 （骨粗鬆症、 関 節リューマチ、 変形性関節症、 骨形成異常等） 、 ガン （ガン形成、 ガン増殖、 ガンの臓器転移、 ガンの骨転移、 ガンの骨転移に伴う高カルシウム血症等） 、 全身性肉芽腫、 免疫疾患 （筋萎縮性側索硬化症 （A L S ) 、 多発性硬化症、 シエーダレン症候群、 全身性エリトマト一デス、 A I D S等） 、 アレルギー (アレルギー性結膜炎、 アレルギー性鼻炎、 接触性皮膚炎、 乾癬等） 、 アト ピー （アトピー性皮膚炎等） 、 喘息、 歯槽膿漏、 歯肉炎、 歯周病、 神経細胞 死、 アルツハイマー、 肺傷害、 肝障害、 急性肝炎、 腎炎、 腎不全、 心筋虚血、 川崎病、 熱傷、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 多臓器不全、 睡眠異常、 血小板 凝集等の疾患の予防および/または治療に有用であると考えられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 その非毒性の塩またはその水和物 を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経 口の形で投与される。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 O.lm gから 1 0 O m gの範囲 で、 1日 1回から数回経口投与されるか、 または成人一人あたり、 1回につ き、 O.Olm gから 1 O m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与（好ましく は、 静脈内投与） されるか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内 に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用 液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用いられる。 経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラクトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビエルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシウム等） 、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル 口一スフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解補助 剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標） 等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、 調製される。 ま た無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無 菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩ィヒナトリウム、 クェ ン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号および同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィ一による分離の箇所および T L Cに示されているカツコ 内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わ す。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示 している。 参考例 1
2— （2—二トロ— 4—シァノベンジル） 安息香酸メチルエステル
Figure imgf000049_0001
アルゴン置換下、 亜鉛粉末（1.89g) の無水テトラヒドロフラン （THF； 15ml) 溶液に、 ジブロモェタン （1 16 / 1) を加え、 60°Cで 5分間 撹拌した。 反応混合物に、 2—ブロモメチル安息香酸メチルエステル （4.42 g) の無水 THF (15ml) 溶液を、 0 °Cで 30分かけて滴下し、 同温度 で 2時間撹拌して 2—力ルポメトキシベンジル亜鉛（Π) プロミド （ベンジル 亜鉛） 溶液を調製した。
アルゴン置換下、 1—シァノー 3—ニトロ— 4—ョードベンゼン（2.00g) 、 ビス (ジベンジリデンアセトン) パラジウム (42mg) および 1， 1 ' 一 ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ口セン （41mg) の無水 THF (10 ml) 溶液に、 上記で調製したベンジル亜鉛溶液を室温で滴下し、 60°Cで 2時間撹拌した。 反応溶液に、 0°Cで飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、濃縮した。残、渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n 一へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化 合物 （809mg) を得た。
TLC： R f 0.61 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (300MHz, CDC13) ： δ 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.66 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H) , 7.54 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H) , 7.42 (dt, J = 7.8， 1.5 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 4.69 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H)。 参考例 2
2一 (2—アミノー 4一シァノベンジル) 安息香酸メチルエステル
COOCH 3
Figure imgf000050_0001
参考例 1で製造した化合物 （ 705 m g ) の酢酸 Z水 （7ml /0.7m 1 ) 混合溶液に、 鉄 （664mg) を加え、 60°Cで 20分間撹拌した。 反応混 合物に 0°Cで水を加え、 セライト （商品名） ろ過した。 ろ液を水、 飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =6 ： 1〜4： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 (355mg) を得た。
TLC： R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (300MHz, CDC13) ： δ 7.93 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H) , 7.44 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H) , 7.32 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H) , 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.02-6.94 (m, 2H) , 6.89 (s， 1H)， 4.25 (s, 2H) , 4.13 (bs, 2H) , 3.88 (s, 3H)。 実施例 1
2― [4ーシァノー 2— [4一メチル _2_ (1一ナフチル) ペンタノィル ァミノ] フエニル] メチル安息香酸メチルエステル
Figure imgf000051_0001
アルゴン置換下、 参考例 2で製造した化合物 (213mg) およびピリジ ン （129 1) の無水塩化メチレン （2ml) 溶液に、 0°Cで 4—メチル —2— (1—ナフチル） ペンタノイルクロリド （250mg). の無水塩化メ チレン （1m l) 溶液を加え、 同温度で 1 5分間撹拌した。 反応溶液に 0°C で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 〜3 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （37 lmg) を 得た。
T L C： R f 0.60 (n—へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；
NMR (300MHz, CDC13) ： δ 8.56 (bs, 1H)， 8.07 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.85 (m, IH) , 7.69 (d， J = 7.8 Hz, IH)， 7.58-7.45 (m, 2H) , 7.37-7.21 (m, 6H) , 7.18-7.05 (m, 2H) , 6.87 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 4.42 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, IH) , 4.10 (d, J = 16 Hz, IH) , 3.87 (d, J = 16 Hz, IH)， 3.73 (s, 3H) , 2.17 (m, IH)， 1.75-1.59 (m, 2H) , 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.92 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 2
2 - [4一シァノ一2— [4—メチル一2 (1一ナフチル) ペンタノィル ァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000052_0001
実施例 1で製造した化合物 (365mg) の THF /メタノール (2ml /lml) 混合溶液に、 1N水酸化ナトリウム水溶液 （1m l) を加え、 室 温で 4時間撹拌した。 反応溶液を濃縮し、 残渣をエーテルで希釈後、 水で抽 出した。 水層を 1N塩酸で中性にし、 酢酸ェチルで抽出した。'有機層を水お よび飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム〜クロ口ホルム：メタノ —ル =50 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （313m g) を得た。
TLC： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (300MHz, CDC13) ： δ 8.51 (s， 1H) , 8.03 (d， J = 7.8 Hz, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.82 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H) , 7.36-7.06 (m, 6H)， 6.79 (d, J = 7.5 Hz, lH) , 4.37 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 4.09 (d， J =16 Hz, 1H) , 3.83 (d, J = 16 Hz, 1H) , 2.18 (m, 1H)， 1.80-1.54 (m, 2H) , 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (1) 〜2 (5—3) 相当する化合物を用いて、 参考例 1—参考例 2—実施例 1—実施例 2と同 様の操作を行なうか、 あるいはその操作に引き続いて公知の塩にする操作を 行なって、 下記の化合物を得た。 実施例 2 (1)
2— [2— [2 - ( 4一ベンジルォキシフェニル) フ ェニル] メチル安息香酸
Figure imgf000053_0001
TLC： R f 0.25 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.01-7.97 (m, 2H), 7.47 (brs， 1H), 7.43-7.23 (m, 8H) , 7.07-7.04 (m, 4H) , 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.80 (d， J = 8.4 Hz, 2H) , 5.00 (s, 2H) , 4.15 (d, J = 17.3 Hz, 1H) , 4.14 (d， J = 17.3 Hz, 1H) , 3.58 (q, J = 7.2 Hz, 1H) , 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (2)
2— [2— [2— (3—ベンジルォキシフエニル) プロパノィルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸
Figure imgf000053_0002
TLC : R f 0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ； NMR (300 MHz, CDC13) ： δΊ.9β (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (brs, IH) , 7.40-7.22 (m, 8H) , 7.11-7.04 (m， 3H) , 6.98 (d， J = 7.5 Hz, IH) , 6.86 (s, IH) , 6.80-6.75 (m, 2H) , 4.96 (s, 2H)， 4.15 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 4.13 (d, J = 16.5 Hz, IH)， 3.61 (q, J = 7.2 Hz, IH) , 1.47 (d， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (3)
2 - [2 - [2 - (1一ナフチル) ブタノィルァミノ] フエニル] メチル安
Figure imgf000054_0001
TLC ： R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.02 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 7.80-7-72 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.56 (brs, IH) , 7.45-7.40 (m, 2H), 7.32-7.14 (m, 5H) , 7.07-7.00 (m, 2H)， 6.80 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 4.13 (t, J = 7.2 Hz, IH)， 4.05 (d, J = 16.8 Hz, IH)， 3.87 (d, J = 16.8 Hz, IH) , 2.34-2.25 (m, IH) , 1.98-1.89 (m, IH) , 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 実施例 2 (4)
2 - [2 - [2 (1一ナフチル) ペンタノィルァミノ] フエニル] メチル 安息香酸
Figure imgf000055_0001
TLC : R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： d 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.81-7-77 (m， IH) , 7.73 (d， J = 6.6 Hz, IH) , 7.66 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 7.57 (brs, IH) , 7.45-7.41 (m, 2H)， 7.32- 7.14 (m， 5H) , 7.07-7.00 (m, 2H) , 6.80 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 4.23 (t,J = 7.4 Hz, IH)， 4.05 (d, J = 17.0 Hz, IH)， 3.87 (d, J = 17.0 Hz, IH)， 2.30-2.18 (m, IH) , 1.92-1.80 (m, IH) , 1.40-1.28 (m， 2H) , 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。 実施例 2 ( 5)
2— [2— [ 3—メチルー 2 ( 1一ナフチル) ブ夕ノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸
Figure imgf000055_0002
TL C ： R f 0.50 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR(300 MHz, CDC13) ： 58.13 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, IH) ,7.81-7-66 (m, 4H) , 7.55 (d， J = 7.5 Hz, IH)， 7.47-7.39 (m, 2H) , 7.36-7.17 (m, 4H) , 7.04-7.03 (m， 2H) , 6.90 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 4.15 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 4.02 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 3.91 (d, J = 9.9 Hz, IH) , 2.62-2.50 (m, IH) , 1.13 (d， J = 6.6 Hz, 3H) , 0.70 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (6)
2 - [2 - [2— (1， 1 ' —ビフエニル一 2
フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000056_0001
TLC： R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.07 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, IH) , 7.90 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.40-6.96 (m, 15H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, IH), 4.07 (s, 2H), 3.78 (q, J = 6.9 Hz, IH) , 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 2 (7)
2- [2— [2- (1, 1， ビフエ二ルー 3—ィル） プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000056_0002
TLC : R f 0.25 (n—へキサン：酢酸ェチル =1 : 2) ； NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.89 (d， J = 7.8 Hz, IH)， 7.66 (br s. IH) , 7.51-7.04 (m, 14H) , 6.97 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 4.20 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 4.10 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 3.71 (q, J = 7.2 Hz, IH) , 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (8)
2― [2— [2— (4一フエノキシフエニル) プロパノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸
Figure imgf000057_0001
TLC： R f 0.20 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： <57.99 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 7.94 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.70 (br s. IH) , 7.42 (t, J = 7.5 Hz, IH) , 7.32-6.91 (m, 13H) , 6.80 (d, J = 6.9 Hz, IH) , 4.17 (s， 2H) , 3.61 (q, J = 7.2 Hz, IH) , 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (9)
2 - [2— [2 - [4一 （2—フエニルエトキシ） フエニル] プロパノィル ァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000058_0001
TL C : R f 0.40 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.99 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 7.95 (d, J = 8.1 Hz, IH) : 7.42 (brs, IH), 7.27-7.19 (m, 9H), 7.06-7.01 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, IH): 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.20-4.07 (m， 4H)， 3.56 (q， J = 7.2 Hz, IH) , 3.06 (t， J = 6.9 Hz, 2H) , 1.44 (d， J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例 2 ( 1 0)
2 - [2— [2 - [4 - (3 _フエニルプロポキシ) フエニル]
ルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000058_0002
TL C： R f 0.45 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.45 (brs, IH) , 7.37 (dt, J = 1.5， 7.5 Hz, IH)， 7.31-7.18 (m, 8H) , 7.06-7.03 (m, 3H) , 6.92 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 4.16 (d， J = 17.1Hz, IH) , 4.14 (d, J = 17.1 Hz, IH) , 3.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H) , 3.57 (q, J = 7.2 Hz, IH) , 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 2.12-2.02 (m, 2H),1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (1 1)
2 - [2 - [2—メトキシ一 2 (1—ナフチル） ァセチルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸
Figure imgf000059_0001
TLC： R f 0.30 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.66 (brs, IH), 8.17-8.12 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 7.82-7-75 (m， 2H) , 7.52-7.31 (m, 6H) , 7.25-7.21 (m, IH) , 7.10-7.08 (m, 3H) , 5.25 (s, IH)， 4.51 (s， 2H) , 3.24 (s, 3H)。 実施例 2 (12)
2- [2 - [2— (4 _イソブチルフエニル) ァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸
Figure imgf000059_0002
TLC : R f 0.55 (酢酸ェチル） ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.02 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, IH)， 7.96 (d, J = 7.5 Hz, IH), 7.50 (brs, IH), 7.40 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, IH), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.10-6.98 (m, 7H) , 4.12 (s, 2H) , 3.62 (q, J = 6.9 Hz, IH)， 2.39 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 1.81-1.72 (m, IH) , 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。 実施例 2 (13)
2 - [2— [2 - [4 - (2—チェニル) カルポニルフエニル] プロパノィ ルァミノ] フヱニル] メチル安息香酸
Figure imgf000060_0001
TLC： R f 0.25 (酢酸ェチル） ；
NMR(300 MHz, CDC13) ： <57.97-7.93 (m, 2H), 7.78 (brs, IH), 7.75-7.72 (m, 3H)， 7.62 (dd, J = 3.9, 0.9 Hz, 1H)， 7.41-7.33 (m, 3H)， 7.28-7.22 (ra, 2H)， 7.14 (dd, J = 4.8, 3.9 Hz, IH) , 7.09-7.03 (m, 3H) , 4.15 (d， J = 16.5 Hz, IH) , 4.09 (d， J = 16.5 Hz, IH) , 3.75 (q, J = 7.2 Hz, IH)， 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (1 )
2- [2— [4_メチル— 2— (1 ぺ, フエ ニル] メチル安息香酸
Figure imgf000061_0001
TL C : R f 0.35 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.08-8.03 (m， 2H) , 7.82-7.62 (m, 4Η) , 7.49-7.41 (m,
2Η), 7.33-7.18 (m, 4H), 7.17-6.95 (m, 3H)， 6.81 (d， J = 7.5 Hz, IH), 4.34 (brt,
IH), 4.08 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 3.84 (d, J = 16.5 Hz, IH), 2.20- 2.12 (m, IH),
1.77-1.69 (m, IH) , 1.64-1.56 (m, IH) , 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H)， 0.88 (d, J = 6.5 Hz,
3H)。
実施例 2 ( 1 5)
2 - [2— [ 2— ( 1一ナフチル) へキサノィルァミノ] フエニル] メチル
Figure imgf000061_0002
TL C： R f 0.34 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.80 (d, J = 7.0 Hz, IH) , 7.72-7.60 (m, 3H)， 7.49-7.39 (m, 2H) , 7.32-7.14 (m, 5H) , 7.07-7.00 (m, 2H) , 6.81 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 4.21 (t, J = 7.5 Hz, IH) , 4.13 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 3.86 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 2.33-2.19 (m, 1H)， 1.94-1.79 (m, IH) , 1.40-1.20 (m, 4H), 0.84 (t， J = 7.0 Hz, 3H)。 実施例 2 (1 6)
2 - [2 - [3—シクロプロピル一 2— (1—ナフチル） プロパノィルアミ ノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000062_0001
TLC ： R f 0.32 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.08-8.04 (m, 2H), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, IH), 7.68- 7.63 (m， 3H) , 7.49-7.41 (m， 2H) , 7.34 (d, J = 6.5 Hz, IH) , 7.30-7.18 (m, 3H) , 7.14 (t, J = 7.0 Hz, IH)， 7.08-7.02 (m, 2H) , 6.83 (d, J = 7.0 Hz, IH ) , 4.36 (t, J = 7.0 Hz, IH) , 4.10 (d, J = 16.5 Hz, IH), 3.85 (d, J = 16.5 Hz, IH), 2.16-2.06 (m， IH) , 1.88-1.79 (m, IH) , 0.74-0.65 (m, IH)， 0.42-0.32 (m, 2H) , 0.16-0.02 (m, 2H)。 実施例 2 (1 7)
2 - [2— [2—シクロプロピル一 2— ( -ナフチル) ァセチルァミノ] フエエル] メチル安息香酸
Figure imgf000063_0001
TLC : R f 0.25 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ·· 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.00-7.95 (m, 3Η) , 7.79-7.76 (m， IH), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, IH) , 7.53 (d, J = 7.0 Hz, IH) , 7.47-7.38 (m, 2H) , 7.37-7.19 (m, 5H) , 7.03 (t， J = 7.5 Hz, IH) , 6.96 (d, J = 7.0 Hz, IH) , 6.81 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 3.95 (s, 2H) , 3.53 (d, J = 9.0 Hz, IH) , 1.49-1.39 (m, IH) , 0.80-0.70 (m, IH) , 0.67-0.54 (m, 2H) , 0.23-0.12 (m, IH)。 実施例 2 (18)
2- [2- [2- [4- (4 _フエ二ルブ卜キシ) フエニル]
ァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000063_0002
TLC ： R f 0.60 (酢酸ェチル） ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.45 (s, IH) , 7.37 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, IH) , 7.30-7.15 (m, 8H) , 7.06-7.03 (m, 3H) , 6.92 (d, J = 7.5 Hz, IH)： 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H)， 4.16 (d, J = 17.1Hz， IH) , 4.15 (d， J = 17.1 Hz, IH) , 3.88 (m, 2H) , 3.57 (q, J = 6.9 Hz, IH) , 2.66 (m， 2H) , 1.77 (m, 4H) , 1.44 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 2 ( 1 9) —
2一 [2— [2 - (4一ベンゾィルフエニル) プロパノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸
Figure imgf000064_0001
TL C： R f 0.50 (酢酸ェチル） ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.72 (s， IH) , 8.06 (s, IH) , 7.99 (dd, J = 8.1， 1.5 Hz, IH)， 7.92 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, IH) , 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H) , 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56-7.25 (m， 7H), 7.18-7.14 (m, 2H)， 7.03-6.97 (m, 1H)， 4.42 (d, J = 15.0 Hz, IH)， 4.04 (d, J = 15.0 Hz, IH) , 3.89 (q, J = 6.9 Hz, IH)， 1.60 (d, J = 6.9 Hz,
3H)。 実施例 2 (2 0)
2— [2— [2 (R) — （1一ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000065_0001
TLC： R f 0.40 (酢酸ェチル） ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H) , 7.82-7.76 (m, 2H) , 7.66 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 7.45-7.39 (m, 3H) , 7.31-7.16 (m, 5H) , 7.06-6.95 (m, 2H) , 6.77 (d， J = 7.2 Hz, IH)， 4.40 (q, J = 7.2 Hz, IH) , 3.94 (d, J = 16.8 Hz, IH) , 3.81 (d, J = 16.8 Hz, IH)， 1.66 (d， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (21)
2 - [2- [2 (S) 一 (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000065_0002
TLC： R f 0.40 (酢酸ェチル） ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.04-8.00 (m, 2H) , 7.81-7.75 (m, 2Η) , 7.67 (d, J = 9.0 Hz, IH) , 7.47-7.42 (m, 3H) , 7.28-7.16 (m, 5H) , 7.06-6.97 (m, 2H) , 6.79 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 4.41 (q， J = 7.2 Hz, IH) , 3.96 (d, J = 16.8 Hz, IH) , 3.81 (d, J = 16.8 Hz, IH) , 1.65 (d， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (22)
2- [4ーシァノー 2— [4ーメチルー 2— (1一ナフチル)
ァミノ] フエニル] メチル安息香酸ナトリウム塩
Figure imgf000066_0001
TLC： R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 8.63 (d, J = 8.4 Hz, IH)， 8.50 (s， IH) , 7.84 (m, IH) , 7.73 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.65-7.36 (m, 8H) , 6.98 (m, 2H) , 6.87 (m, IH) , 5.16 (m， IH) , 4.61 (d, J = 14.4 Hz, IH) , 4.22 (d, J = 14.4 Hz, IH) , 1.60 (m, 2H) , 1.31 (m， IH)， 0.84 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.73 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 2 (23)
2 - [2— [3—フエニル一 2 (1 _ナフチル) プロパノィルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸
Figure imgf000066_0002
TLC : R f 0.10 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 : 1) ；
NMR (200 MHz, CDC13)： δ 8.10-7.96 (m， 2H)， 7.79 (m, IH) , 7.73-7.60 (m, 2H) ,
7.34-6.98 (m, 11H), 6.83 (m, IH), 4.49 (m, IH), 4.06 (d， J = 16.4 Hz, IH), 3.78
(d, J = 16.4 Hz, IH), 3.67 (dd, J = 13.8， 8.0 Hz, IH), 3.09 (dd， J = 13.8, 6.6 Hz,
1H)。 実施例 2 (24)
2一 [2— [2—エトキシ— 2 (1一ナフチル) ァセチルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸
Figure imgf000067_0001
TLC： R f 0.18 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.77 (brs, IH), 8.22-8.17 (m, 2H) , 8.06 (d, J = 7.8 Hz, IH) ,7.82-7.73 (m， 2H), 7.54-7.21 (m, 6H), 7.13-7.03 (m, 3H), 5.40 (s， IH), 4.53 (brs, 2H) , 3.49-3.35 (m， 2H) , 1.03 (t， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (25)
2- [2— [2—メトキシメトキシ _2— (1—ナフチル） ァセチルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000068_0001
TLC : R f 0.31 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ8.87 (brs, IH), 8.20-8.04 (m, 3H)， 7.82-7.74 (m, 2H) , 7.52-7.22 (m， 6H) , 7.14-7.04 (m, 3H) , 5.73 (s， IH) , 4.54-4.45 (m, 4H) , 3.18 (s, 3H) 実施例 2 (26)
2- [2 - [2 - (1—ナフチル） ヘプタノィルァミノ] フエニル] メチル
Figure imgf000068_0002
TLC ： R f 0.19 (n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.09-7.98 (m, 2H) , 7.80-7.72 (m， 2H) , 7.65 (d, J = 6.9 Hz, IH) , 7.52 (bs, IH)， 7.49-7.37 (m, 2H) , 7.35-7.13 (m, 4H)， 7.08-6.97 (m， 2H) , 6.79 (d, J = 6.9 Hz, IH) , 4.19 (m, IH)， 4.02 (brd, J = 17.1 Hz, IH) , 3.88 (brd, J = 17.1 Hz, IH), 2.25 (m， IH), 1.87 (m, 1H)， 1.60-1.10 (m, 5H), 0.88-0.78 (m, 4H 実施例 2 (27)
2- [2- [3—シクロブチル _ 2— (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000069_0001
TLC： R f 0.23 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
NMR (200 MHz, CDC13)： δ 8.06-7.98 (m, 2H) , 7.81-7.62 (m, 3Η) , 7.52-7.36 (m, 3Η) , 7.31-6.98 (m, 7Η) , 6.77 (brd, J = 7.6 Hz, IH) , 4.12 (m, IH) , 4.04 (d, J = 16.8 Hz, IH)， 3.84 (d, J = 16.8 Hz, IH)， 2.45-2.16 (m, 2H) , 2.04-1.50 (m, 7H)。 実施例 2 (28)
2― [2 - [4， 4一ジメチルー 2 (1一ナフチル) ペンタノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000070_0001
TLC : R f 0.37 (n—へキサン：酢酸ェチル =1 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.10-8.00 (m, 2Η), 7.85 (brs, 1H)， 7.80 (m, IH), 7.63 (brd, J = 7.8 Hz, IH), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.34 (brd, J = 7.6 Hz, 1H)， 7.30- 7.17 (m, 3H)， 7.13-7.02 (m， 3H), 6.83 (brd, J = 7.8 Hz, 1H)， 4.22 (m, IH), 4.16 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 3.85 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 2.53 (m， IH)， 1.58 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, IH) , 0.92 (s, 9H)。 実施例 2 (29)
2 - [2 - [2- (4— ェニル） プロパノィルアミ ノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000070_0002
TLC ： R f 0.50 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.44 (s， IH)， 7.79 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 7.42 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.37-7.20 (m， 11H) , 7.15 (t, J = 7.8 Hz, IH)， 7.04 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 4.46 (s， 2H) , 4.24 (s, 2H)， 3.84 (q, J= 6.9 Hz, IH) , 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 2 (30)
2 - [2 - [2 - [4- (3—フエニルプロピル) フエニル]
ァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000071_0001
TLC： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
匪 R (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.41 (s, IH) , 7.79 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 7.43 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 7.36-7.00 (m， 13H) , 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H) , 4.22 (s, 2H) , 3.80 (q, J= 6.9 Hz, IH)， 2.60-2.40 (m, 4H) , 1.82 (m， 2H) , 1.30 (d， J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 2 (3 1)
2— [2 - [2 - (キノリン一 5—ィル) プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000071_0002
TLC： R f 0.25 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 8.82 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz, IH)， 8.63 (d, J = 8.7 Hz, IH) , 7.90 (d， J = 8.4 Hz, IH) , 7.66-7.50 (m， 5H)，7.24-7.18 (m， 2H) , 7.14-7.09 (m, 3H)， 6.87 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 4.60 (q, J = 7.2 Hz, IH) , 4.25 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 4.10 (d, J = 16.5 Hz, IH)， 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (32)
2- [2- [2- [4- [2— ( 3—ピリジル) エトキシ] フエニル] プロ パノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸 '塩酸塩
Figure imgf000072_0001
TLC ： R f 0.56 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.39 (brs, IH), 8.84 (brs, IH), 8.75 (d， J = 5.4 Hz, IH)， 8.42 (d, J = 8.0 Hz, IH) , 7.91 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, IH)， 7.79 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, IH), 7.42 - 7.10 (m, 6H), 7.04 (m， IH), 6.92 - 6.86 (m, 2H)， 6.81 (d， J = 8.7 Hz, 2H) , 4.25 - 4.20 (m, 2H) , 4.22 (s, 2H) , 3.77 (q， J = 6.9 Hz, IH) , 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H)， 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 2 (33)
2 - [2 - [2 - [4- (2—フエノキシェチル) フエニル] プロパノィル ァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000073_0001
TLC : R f 0.15 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.99 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, IH) , 7.95 (brd, J = 8.1 Hz, IH) , 7.55 (brs, IH) , 7.36 (m， IH) , 7.30-7.21 (m, 4H)， 7.15-7.02 (m， 6H) , 6.98- 9.83 (m, 4H) , 4.21-4.08 (m, 4H)， 3.61 (q, J = 7.2 Hz, IH) , 3.01 (t， J = 6.9 Hz, 2H)， 1.45 (d， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (34)
2 - [2— [4—メトキシ一 2 (1 _ナフチル) ブ夕ノィルァミノ] フエ ニル] メチル安息香酸
Figure imgf000073_0002
TLC ： R f 0.51 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NM (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.69 (s, IH) , 8.30 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 7.91 (d， J = 7.5 Hz, IH) , 7.79 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 7.74 (m, IH)， 7.59-7.19 (m, 6H) , 7.15 (t, J = 7.5 Hz, IH) , 7.04 (t, J = 7.5 Hz, IH) , 6.88 (d, J = 8.1 Hz, IH)， 6.84 (d， J = 7.8 Hz, IH) , 4.69 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, IH)， 4.26 (d， J = 15.9 Hz, IH) , 4.18 (d， J = 15.9 Hz, IH) , 3.29 (s, 2H) , 3.17 (s, 3H)， 2.29 (m, IH) , 1.94 (m, IH) , 実施例 2 (35)
2一 [2— [5 _メチルー 2 (1—ナフチル） フエ ニル] メチル安息香酸
Figure imgf000074_0001
TLC ： R f 0.69 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H) , 7.80 (m， IH) , 7.74-7.64 (m, 2H),7.61 (bs, 1H)， 7.45 (m, 2H)， 7.34-7.12 (m, 5H)， 7.02 (m ,2H)， 6.82 (d, J = 7.8 Hz, IH) 4.17 (t, J = 7.2 Hz, IH) , 4.04 (d， J = 16.8 Hz, IH) , 3.87 (d, J = 16.8 Hz, IH) , 2.25 (m, IH) , 1.87 (m, IH)， 1.54 (m, IH) , 1.28 (m, IH) , 1.15 (m, IH)， 0.86 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。 実施例 2 (36)
2― [2 - [2- [4— [N—メチル— N— (2—フエニルェチル) ァミノ] フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸 ·塩酸塩
Figure imgf000075_0001
TL C : R f 0.35 (クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1) ;
NMR (300 MHz, CD3OD) ： δ 7.80 (dd, IH) , 7.59-7-51 (m, 4H) , 7.46 (dd, IH) , 7.34-7.09 (m, 9H) , 7.04-6.97 (m， 2H) , 4.20 (s, 2H)， 3.92 (q, J = 7.2 Hz, IH) , 3.80 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 3.26 (s, 3H) , 2.74 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 1.46 (d， J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (3 7)
2 - [2 - [ 2— [4— [N_ァセチルー N— (2—フエニルェチル) アミ ノ] フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000075_0002
TL C ： R ί 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.73 (s, 1H)， 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H)， 7.43-7.07 (m, 13H)， 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H)， 4.48 (d, J = 15.6 Hz, IH) , 4.05 (d, J = 15.6 Hz, IH)， 3.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 3.74 (q, J = 7.2 Hz, IH) , 2.86 (t, J = 7.8 Hz, 2H) , 1.86 (s， 3H) , 1.41 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (3 8) 5— [2- [2— （1一ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] メチル ォキサゾールー 4一力ルボン酸
Figure imgf000076_0001
TLC ： R f 0.26 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ； .
NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 13.1 (br, IH) , 9.69 (s, IH) , 8.27 (d, J = 8.0 Hz, IH) , 8.24 (s, IH) , 7.93 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, IH)， 7.82 (d, J = 8.0 Hz, IH) , 7.60 - 7.45 (m, 4H) , 7.29 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, IH) , 7.21 (m, IH) , 7,12 (m, IH) , 7.03 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, IH)， 4.65 (q, J = 7.2 Hz, IH) , 4.33 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 4.26 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (39)
2 - [2 - [2— [4- [N— (2—フエニルェチル) ァミノ] フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸 '塩酸塩
Figure imgf000076_0002
TLC ： R f 0.40 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CD3OD)： δ 7.80 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, IH) , 7.51-6.97 (m, 16H) , 4.20 (s, 2H) , 3.55 (q, J = 7.2 Hz, IH)， 3.55 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 2.98 (t, J = 8.1 Hz, 2H) , 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (40)
2一 [2 - [2— [4- (2—フエ二ルェチルチオ） フエニル]
ルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000077_0001
TLC ： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (200 MHz, CDC13)： δ 7.98-7.95 (m, 2H) , 7.63 (s, IH) , 7.42-6.96 (m, 15H)： 4.18 (d, J = 16.9 Hz, IH)， 4.16 (d, J = 16.9 Hz, IH) , 3.60 (q, J = 7.2 Hz, IH) , 3.16- 3.07 (m， 2H) , 2.92-2.84 (m， 2H) , 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (41)
2― [2 - [2 - [4- ( 2一フエ二ルェチルスルフィニル) フエニル] プ ロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000077_0002
TLC ： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.59 (brs, 0.5H) , 8.38 (brs, 0.5Η) , 8.07-8.02 (m, 1Η)： 7.93-7.91 (m, IH), 7.48-6.93 (m, 15H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 1H); 3.09-2.88 (m, 4H) , 1.38-1.33 (m, 3H)。 実施例 2 (42)
2— [2— [2 - [4— ( 2一フエ二ルェチルスルホニル) フエニル] プロ パノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000078_0001
TLC ： R f 0.45 (クロ口ホルム：メタノール = 9 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： <58.10 (s， 1H)， 7.99 (d, J = 8.1 Hz, IH)， 7.90 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.42-7.29 (m, 3H) , 7.26-7.07 (m, 10H) , 4.25 (d, J = 16.2 Hz, IH) , 4.14 (d, J = 16.2 Hz, IH) , 3.75 (q, J = 7.2 Hz, IH) , 3.36-3.31 (m, 2H) , 3.06-3.00 (m， 2H) , 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。 実施例 2 (43)
2— [2 - [2 - (1 _ナフチリレ) 一 4一ペンテノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000078_0002
TLC : R f 0.60 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： 69.66 (s, IH), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.92 (m, IH) , 7.80 (d， J = 8.7 Hz, IH)， 7.77 (m, IH) , 7.53-7.35 (m, 5H)， 7.34-7.22 (m, 2H)， 7.15 (m, IH), 7.04 (m, IH), 6.92-6.83 (m, 2H)， 5.80 (m IH), 5.10 (dd, J = 17.1， 1.8 Hz, IH) , 4.95 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, IH) , 4.64 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, IH) , 4.27 (d, J = 16.2 Hz, IH) , 4.20 (d, J = 16.2 Hz, IH)， 2.78 (m, IH) , 2.55 (m， IH)。 実施例 2 (44)
2 - [2— [2 - (1—ナフチル） 一 4—へキセノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000079_0001
TLC ： R f 0.62 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.67 (s, IH) , 8.29 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 7.92 (m， IH)， 7.80 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.77 (m, IH) , 7.64-7.21 (m, 7H)， 7.15 (m, IH) , 7.03 (m, IH) , 6.93-6.81 (m， 2H) , 5.50 (m 2H) , 4.58 (dd, J = 8.7, 5.1 Hz, IH) , 4.28 (d, J = 16.8 Hz, IH) , 4.21 (d, J = 16.8 Hz, IH) , 2.75 (m, IH) , 2.53 (m, IH) , 1.52 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。 実施例 2 (45)
2— [2— [4ーェチルー 2 - (1—ナフチル） へキサノィルァミノ] フエ ニル] メチル安息香酸
Figure imgf000080_0001
TLC： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.63 (s, IH) , 8.34 (d， J = 8.1 Hz, IH) , 7.91 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.78 (d， J = 9.3 Hz, IH), 7.75 (m, IH), 7.64 (d, J = 6.9 Hz, IH), 7.60-7.40 (m, 3H)， 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 7.29-7.10 (m, 3H), 7.04 (m, IH), 6.89-6.80 (m, 2H) , 4.63 (dd, J = 9.0, 5.1 Hz, IH)， 4.29 (d, J = 16.5 Hz, IH)， 4.20 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 1.99 (m, IH), 1.61-1.12 (m, 6H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。 実施例 2 (46)
2一 [2 - [2 - (1—ナフチル） _4_ペンチノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000080_0002
TLC： R f 0.63 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.08 (m, IH) , 7.97 (bs, IH) , 7.84 (m， IH) , 7.71 (d, J = 8.1 Hz, IH)， 7.55-7.44 (m, 3H) , 7.37 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 7.31-7.20 (m, 4H) , 7.11 (d, J = 7.5 Hz, IH)， 7.06 (d, J = 4.2 Hz, 2H)， 6.89 (d, J = 7.5 Hz, IH)， 4.53 (t, J = 7.5 Hz, IH)， 4.16 (d, J = 16.2 Hz, IH)， 3.81 (d, J = 16.2 Hz, IH)， 3.15 (ddd, J = 16.8， 7.5, 2.4 Hz, IH)， 2.76 (ddd, J = 16.8， 7.5, 2.4 Hz, IH)， 1.92 (t, J = 2.4 Hz, 1H)。 実施例 2 (4 7)
2— [2 - [ 3—メトキシー 2 ( 1一ナフチル） プロパノィルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸
Figure imgf000081_0001
T L C： R f 0.55 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, - DMSO) ： 69.77 (s, 1H) , 8.34 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 7.95 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.80-7.72 (m, 1H)， 7.66-7.40 (m, 5H), 7.36-7.21 (m， 2H)， 7.17 (t, J = 7.2 Hz, IH) , 7.06 (t， J = 7.2 Hz, IH) , 6.93 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 6.88 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 4.90 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, IH) , 4.27 (s, 2H) , 4.00 (t， J = 9.0 Hz, IH) , 3.63 (dd, J = 9.0, 4.8 Hz, IH) , 3.29 (s, 3H)。 実施例 2 (4 8)
2― [4一エトキシー 2— [4ーメチルー 2— ( 1一ナフチル) ペンタノィ ルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000082_0001
TLC : R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
匪 R (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.59 (s, IH) , 8.34 (d， J = 8.4 Hz, IH) , 7.96 (d, J = 8.4 Hz, IH)， 7.83 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.76 (d, J = 6.9 Hz, IH) , 7.69-7.43 (m, 4H)， 7.33-7.21 (m， 2H) , 7.12 (s, IH)， 6.90 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 6.84 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 6.70 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 4.65 (m, IH) , 4.30 (d, J = 16.5 Hz, IH)， 4.17 (d, J = 16.5 Hz, IH) , 3.98 (q, J = 6.9 Hz, IH) , 1.95 (m, IH)， 1.62-1.40 (m, 2H) , 1.32 (t， J = 6.9 Hz, 3H) , 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H)， 0.85 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 実施例 2 (49)
2— [4—イソプロピルォキシ一 2 _ [4—メチルー 2— (1一ナフチル) ペンタノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000082_0002
TLC ： R f 0.59 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.03 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 7.86-7.75 (m, 2H)， 7.70- 7.59 (m, 3H)， 7.50-7.39 (m, 2H), 7.30-7.08 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, IH), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 6.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, IH) , 4.56 (m, IH) , 4.32 (t， J = 7.2 Hz, IH), 4.01 (d, J = 16.8 Hz, 1H)， 3.78 (d， J = 16.8 Hz, IH), 2.14 (m, IH), 1.73 (m, IH) , 1.59 (m, IH) , 1.32 (d， J = 6.3 Hz, 6H)， 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (50)
5一 [2 - [4—メチル—2— （1—ナフチル） ペンタノィルァミノ] フエ ニル] メチルォキサゾ一ルー 4—カルボン酸
Figure imgf000083_0001
TLC： R ί 0.40 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
匪 R (300 MHz, CDC13)： δ 8.31 (d， J = 8.4 Hz, IH) , 8.08 (s, IH)， 7.89-7.65 (m, 4H)， 7.60-7,40 (m， 4H) , 7.28-7.18 (m， 2H) , 7.05 (t， J = 7.2 Hz, IH), 4.62 (t, J = 7.8 Hz, IH) , 4.03 (d， J = 16 Hz, IH) , 3.92 (d, J = 16 Hz, IH ) , 2.36 (m, IH) , 1.92 (m， IH) , 1.69 (m, IH) , 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H)， 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。 実施例 2 (51)
2— [4—シァノ一2— [3—シクロプロピル一 2— （1—ナフチル） プロ パノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000084_0001
TL C : R f 0.58 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： (59.95 (s, IH), 8.31 (m, IH), 7.91 (m, 2H) , 7.80 (d， J = 7.8 Hz, 2H) , 7.65-7.21 (m, 7H) , 7.00 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 6.90 (d, J = 7.5 Hz, IH) , 4.71 (m, IH)， 4.41 (d， J = 16.8 Hz, IH) , 4.27 (d, J = 16.8 Hz, IH) , 1.97 (m, IH) , 1.63 (m, IH) , 0.68 (m, IH) , 0.34 (m， 2H) , 0.10 (m, 2H)。 実施例 2 (5 2)
2 - [2 - [ 5—メチルー 2— ( 1一ナフテル) — 4
フヱニル] メチル安息香酸
Figure imgf000084_0002
TL C ： R f 0.61 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.67 (s， IH), 8.30 (d， J = 8.4 Hz, IH), 7.92 (m， IH) , 7.78 (m, 2H) , 7.65-7.41 (m, 4H) , 7.37-7.21 (m, 3H) , 7.14 (m, IH) , 7.03 (m, IH), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, IH), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, IH), 5.18 (m， 1H)， 4.55 (m, IH) , 4.24 (s, 2H) , 2.78 (m, IH) , 2.45 (m, IH) , 1.55 (s, 6H)。
実施例 2 (53)
2 - [4ーメ卜キシー 2— [4ーメチルー 2— (1一ナフチル)
ルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000085_0001
TLC ： R f 0.48 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.04 (d, J = 7.8 Hz, IH) , 7.87 (d, J = 2.7 Hz, IH)， 7.83-7.72 (m, 2H) , 7.69-7.56 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.11 (m， IH) , 6.94 (d, J = 8.7 Hz, IH) , 6.80 (d, J = 7.8 Hz, IH)， 6.60 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, IH)， 4.34 (t, J = 7.2 Hz, IH) , 4.03 (d, J = 16.8 Hz, IH) , 3.81 (s.3H) , 3.79 (d, J = 16.8 Hz, IH) , 2.14 (m， IH) , 1.72 (m, IH) , 1.60 (m, IH) , 0.95 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.88 (d， J = 6.3 Hz, 3H)。
実施例 3
N— [2— [4ーシァノー 2— [4ーメチルー 2— (1—ナフチル) ペン夕 ノィルァミノ] フエニル] メチルベンゾィル] 一フエニルスルホンアミド
Figure imgf000086_0001
実施例 2で製造した化合物 （200mg) およびベンゼンスルホンアミド (132mg) の塩化メチレン （1.5ml) 溶液に、 1— (3—ジメチルアミ ノプロピル) - 3一ェチルカルポジイミド (12 lmg) および 4 _ジメチ ルァミノピリジン （15.4mg) を加え、 室温で一 B免撹拌した。反応溶液を酢酸 ェチルで希釈し、 希釈液を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =3 ： 2) で精製して、 以下の物性値を有する標題 化合物 （27mg) を得た。
TLC： R f 0.42 (酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1) ；
NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.90 (bs, 1H), 8.32 (d， J= 8.4 Hz, 1H), 7.98-
7.75 (m, 5H) , 7.62-7.28 (m, IOH) , 7.21-7.09 (m, 2H), 6.91 (bs, 1H), 6.82 (d, J =
6.9 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H)， 4.00 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 15.3 Hz, 1H),
1.95 (m, 1H) , 1.59-1.42 (m, 2H) , 0.94 (d， J = 6.0 Hz, 3H) , 0.81 (d, J = 6.0 Hz,
3H)。 実施例 4
2— [2— [2—ヒドロキシー 2 (1一ナフチル) ァセチルァミノ] フエ ニル] メチル安息香酸
Figure imgf000087_0001
実施例 2 (25) で製造した化合物 （262mg) のメタノール（3.0m 1 ) 溶液に、 4N塩酸 Zジォキサン （2ml) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反 応溶液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサ ン：酢酸ェチル =4： 1)で精製して、以下の物性値を有する標題化合物（1 4 lmg) を得た。
TLC： R f 0.59 (酢酸ェチル） ；
NMR (300 MHz, d6-DMSO)： d 9.60 (brs, IH) , 8.29 (m, IH) , 7.95-7.83 (m, 3H)， 7.64 (d, J = 8.1 Hz, IH)， 7.53-7.33 (m， 6H) , 7.18 (m, IH) , 7.10-7.02 (m, 2H) , 6.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 6.73 (brs, 1H)， 5.78 (s， IH) ,4.44 (d, J = 16.2 Hz, 1H)， 4.33 (d, J = 16.2 Hz, IH)。 参考例 3
2 - (4ーヒドロキシー 2 トロベンジル） 安息香酸メチルエステル
Figure imgf000087_0002
1—ョードー 4ーメトキシ— 2—二トロベンゼンを用いて、 参考例 1と同 様の操作を行なって製造した 2— （4ーメトキシー 2—二トロベンジル） 安 息香酸メチルエステル（1.84g)の塩ィ匕メチレン（20ml )溶液に、— 78 で 1M三臭ィ匕ホウ素の塩ィ匕メチレン溶液（18.3ml) を加え、室温で 8時間撹 拌した。 反応溶液に水を加え、 エーテルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をメタノールに溶解し、 硫酸 （3ml) を加え、 60°Cで一晩撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希 釈し、 希釈液を水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸 ェチル =3 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物 （1.15g) を 得た。
TLC： R f 0.34 (クロ口ホルム：メタノール = 10 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δΊ.9Ί (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95-6.86 (m， 2H)， 5.63 (s, 1H), 4.57 (s, 2H) , 3.80 (s, 3H)。 参考例 4
2 - (4—メトキシメトキシ— 2—二トロベンジル） 安息香酸メチルエステ ル
ヽ
Figure imgf000088_0001
参考例 3で製造した化合物 （870mg) の塩化メチレン （15ml) 溶 液に、 0°Cで N, N—ジイソプロピルェチルァミン （1.04ml) およびメトキ シメトキシクロリド （364 1) を加え、 5時間撹拌した。 反応溶液を酢 酸ェチルで希釈し、 希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮して、 以下の物性値を有す る標題化合物 （l.OOg) を得た。
TLC： R f 0.88 (クロ口ホルム：メタノ一ル= 10 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： ά7.96 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.32 (m, 3H),
7.09-6.92 (m, 3H)， 5.15 (s, 2H) , 3.78 (s, 3H)， 3.45 (s， 3H)。 参考例 5
2- (4ーメトキシメトキシー 2—ァミノベンジル) 安息香酸メチルエステ ル
COOCH3
Figure imgf000089_0001
参考例 4で製造で製造した化合物のメタノール（10ml)溶液に、 10 % パラジウム炭素 （l O Omg) を加え、 水素雰囲気下で 4時間撹拌した。 反 応溶液をセライト （商品名） ろ過し、 ろ液を濃縮して、 以下の物性値を有す る標題化合物を得た。
TLC： R f 0.53 (クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) 。 実施例 5
2 - [4—ヒドロキシ一 2— [4—メチルー 2— (1—ナフチル) ペンタノ ィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000090_0001
参考例 5で製造した化合物および 4ーメチルー 2— （1—ナフチル） バレ リルクロリドを用いて、 実施例 1→実施例 4→実施例 2と同様の操作を行な つて、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TL C： R f 0.46 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, d6-DMSO) ： δ 9.46 (s, 1H)， 9.21 (s, 1H)， 8.28 (d, J = 8.1 Hz, IH), 7.90 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.69 (m, IH), 7.60-7.37 (m, 4H) , 7.25-7.14 (m, 2H) , 6.91 (d, J = 2.7 Hz, IH) , 6.80-6.71 (m, 2H)， 6.46 (dd， J = 8.1, 2.7 Hz, IH) , 4.55 (m, IH) , 4.20 (d, J = 16.8 Hz, IH)， 4.07 (d, J = 16.8 Hz, IH), 1.90 (m， 1H)， 1.51-1.30 (m, 2H), 0.90 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。 参考例 6
2— （2—メトキシカルポ二 5 _ニトロ安息香酸
0ゥ N
Figure imgf000090_0002
5—ニトロ— 2—ョード安息香酸 t一プチルエステルを用いて、 参考例 と同様に操作して得られた 2— (2—メトキシカルボ二ルペンジル） 一 4 - ニトロ安息香酸 t—ブチルエステル （4.5 g) のトリフルォロ酢酸 （5ml) およびァニソ一ル （2ml) 溶液を 5 で 3時間撹拌した。 反応溶液から 溶媒を留去し、 粗結晶を得た。 粗結晶を η—へキサン/エーテルで再結晶し て、 以下の物性値を有する標題化合物 （3.3 g) を得た。
T L C： R f 0.30 (クロ口ホルム：メタノール =10 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.93 (d, J =2.4 Hz, IH) , 8.21 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz,
IH) , 8.03 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, IH) , 7.50 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, IH) , 7.38 (dt, J = 7.7,
1.2 Hz, IH) , 7.16 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, IH) , 7.12 (d， J = 8.4 Hz, IH) , 4.89 (s， 2H) ,
3.80 (s, 3H)。 参考例 7
2 - (2 - t一ブトキシカルポニルァミノ— 4
メチルエステル
Figure imgf000091_0001
参考例 6で製造した化合物 （3.2g) の tーブ夕ノール （34ml) 溶液に、 アルゴン雰囲気下、 トリェチルァミン (1.4m 1 ) およびジフェニルホスホリ ルアジド （2.3ml) を加えて、 3時間加熱還流した。 反応溶液をろ過し、 ろ 液を濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムク口マトグラフィー（n—へキサン： 酢酸ェチル =8 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する標題化合物（3,4g) を得た。
TLC： R f 0.44 ( n—へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) ； NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 8.82 (d, J = 1.5 Hz, IH), 7.98 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, IH)， 7.84 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, IH) , 7.76 (bs, IH) , 7.45 (dt, J = 7.5, 1.8 Hz, IH) , 7.34 (dt, J = 1.2, 7.5 Hz, IH) , 7.22 (d, J = 8.4 Hz, IH) , 7.16 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, IH) , 4.39 (s, 2H) , 3.91 (s, 3H) , 1.45 (s, 9H)。 参考例 8
2 - [4一アミノー 2— [N- [4一メチル—2— (1—ナフチル） ペン夕 ノィル] 一 N— t—ブトキシカルボニルァミノ] フエニル] メチル安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000092_0001
参考例 7で製造した化合物（2.65g)および 4—メチルー 2— （1一ナフチ ル） バレリルクロリド （2.68 g) を用いて、 実施例 1—参考例 5と同様の操作 を行なって、 以下の物性値を有する標題化合物 （3.4g) を得た。
TLC： R f 0.32 ( n—へキサン：酢酸ェチル = 3 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 7.99 (m, IH)， 7.97-7.18 (m, 8H) , 7.10 (m, IH)， 6.64 (m, IH), 6.45 (m, IH), 6.00 (m, IH), 5.61 (m， IH), 4.10 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 3.94 (d, J = 16.5 Hz, 1H)， 3.80 (s, 3H), 2.19 (m， 1H)， 1.74-1.41 (m, 2H) , 1.22 (s, 9H)， 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H)， 0.89 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 実施例 6 2— [4ージメチルアミノー 2— [4—メチルー 2— (1一ナフチル) ペン タノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸
Figure imgf000093_0001
参考例 8で製造した化合物 （2 5 0mg) 、 3 5 %ホルムアルデヒド水溶 液 （0.37m 1 ) および酢酸 (3 2 /i l ) をァセトニトリル （1.2 m 1 ) に溶解 し、 水素化シァノホウ素ナトリウム （8 1mg) を加え、 室温で 1 5分間撹 拌した。 反応溶液をエーテル抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をメタノールに溶解し、 4N 塩酸/ジォキサン （3m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌し、 反応溶液を濃縮 した。 残渣をメタノール （3m l ) および THF (3m l ) に溶解し、 2N 水酸化ナトリウム水溶液 （3m l ) を加え、 一 B免撹拌した。 反応溶液を酢酸 ェチルで希釈し、 希釈液を 1 N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム：メタノール =40 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有す る標題化合物 （8 5mg) を得た。
TLC： R f 0.32 (クロ口ホルム：メタノール = 1 0 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： <58.03 (d, J = 8.1 Hz, IH) , 7.85-7.07 (m， 11H) , 6.90 (d， J = 8.4 Hz, IH) , 6.78 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 6.44 (d, J = 7.2 Hz, IH) , 4.32 (t, J = 7.2 Hz, IH), 3.97 (d, J = 17.1 Hz, IH), 3.78 (d, J = 17.1 Hz, IH) , 2.94 (s, 6H)， 2.13 (m, IH) , 1.73 (m, IH) , 1.57 (m, IH) , 0.93 (d, J = 6.3 Hz, 3H) , 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。 参考例 9
2— （2—ァミノベンジル） ベンジルアルコール
Figure imgf000094_0001
1—ニトロ— 2—ョードベンゼンを用いて、 参考例 1→参考例 2と同様の 操作を行なって製造した 2— （2—ァミノベンジル） 安息香酸メチルエステ ル (40 Omg) の THF (5.5m 1 ) 溶液に、 0 X：で水素化リチウムアルミ ニゥム （157mg) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応溶液に飽和硫酸 ナトリウムを加え、 1時間撹拌し、 塩を沈殿させた。 溶液をセライト （商品 名） ろ過し、 ろ液を濃縮した。 粗結晶を酢酸ェチル /n—へキサン混合溶媒 で再結晶して、 以下の物性値を有する標題化合物 （291mg) を得た。 TLC： R f 0.29 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (200 MHz, CDC13)： δ 7.40 (m, 1H)， 7.28-7.22 (m, 2H) , 7.14-7.04 (m， 2H) , 6.95 (m, 1H) , 6.76 (m, 1H) , 6.69 (m, 1H) , 4.74 (s, 2H)， 3.98 (s, 2H)。 参考例 10
2- [2- ( t一プチルジメチルシリルォキシメチル) ベンジル] ァニリン
Figure imgf000094_0002
参考例 9で製造した化合物（29 Omg)の DMF (4.5m 1 )溶液に、 0°C で t—プチルジメチルシリルクロリド（225mg)およびイミダゾール（1 85mg) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応溶液を酢酸ェチルで希釈し、 希釈液を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （n—へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有 する標題化合物 （40 Omg) を得た。
TLC： R f 0.89 (n—へキサン：酢酸ェチル二 1 : 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13) ： δ 7.42 (dd， J = 7.5, 1.2 Hz, 1H)， 7.24-7.06 (m, 3H) , 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H)， 6.73 (dt, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H) , 6.68 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H) , 4.76 (s， 2H) , 3.91 (s， 2H) , 0.94 (s， 9H) , 0.01 (s, 6H)。 実施例 7
2- [2— [2- (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フエニル] メチル ベンジルアルコール
Figure imgf000095_0001
参考例 10で製造した化合物 （40 Omg) の塩化メチレン （6m l) 溶 液に、 室温で 2— (1—ナフチル） プロピオニルクロリド （40 Omg) お よびピリジン （1 98 1) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液を酢酸 ェチルで希釈し、 希釈液を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲ 一 （n—へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製 し、 オイルを得た。
このオイルの THF (3.6m 1 ) 溶液に、 1 Mフッ化テトラプチルァンモニ ゥム （2.19ml ； THF溶液） を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液を酢酸 ェチルで希釈し、 希釈液を 1N塩酸、 水および飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ トリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製して、 以下の物性値を有する 標題化合物 (40 Omg) を得た。
TLC： R f 0.48 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
NMR (300 MHz, CDC13)： δ 8.04-7.70 (m, 3H) , 7.54-7.46 (m, 2Η) , 7.36-6.94 (m, 10Η) , 6.66 (d, J=7.8Hz, IH) , 4.34 (q, J = 7.2 Hz, IH) , 4.25 (bs, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 1.64 (d, J=7.2Hz, 3H)。 製剤例 1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5mgの活性成 分を含有する錠剤 100錠を得た。
• 2— [2- [2- (4—ベンジルォキシフエニル） プロパノィルァミノ] フェニル] メチル安息香酸 …… 500 m g
•カルポキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） …… 20 Omg ·ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） …… 100 g
'微結晶セルロース …… 9. 2 g

Claims

1. 一般式 （I)
請
Figure imgf000097_0001
囲
(式中、 R1は C〇〇H、 C〇〇R6、 CH2〇H、 C〇NHS02R7または CONR8R9基を表わし、
R6は C l〜6アルキル、 （C l〜4アルキレン） —R16基を表わし、 R7は、 (1) C 1〜4アルキル、 または (2) 1〜 2個の、 C 1〜4アルキル、 C 1〜4アルコキシおよびハロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、 もしくは無置換の（2-1) C 6〜 12の単環あるいは二環の炭素環基または (2- 2)少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ 原子を含有する 5〜15員の単環あるいは二環の複素環基、または (3)前記の 置換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換した C 1〜 4アルキル基を 表わし、
R8および R9はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表 わし、
R16は水酸基、 C l〜4アルコキシ、 COOH、 C l〜4アルコキシカルボ ニル、 CONR8R9基を表わし、
Aは C 5〜6の単環炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子ま たは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子含有する 5〜 6員の単環複素環を表わ し、 この単環炭素環および単環複素環は C 1〜4アルキル、 C 1〜4アルコ キシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァノおよびニトロ基から選ばれる基 1〜 2個 によって置換されていてもよく、
R2は C l〜6アルキル、 C 2〜6アルケニル、 C 2〜6アルキニル、 C 1〜 6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァノ、 7酸基、 ニトロ、 NR^R1 CONR^R11, -SO^R^ 11, または一 S (〇）X—C 1〜4ァ ルキル基を表わし、
mは 0、 1または 2を表わし、 mが 2のとき、 2個の R2は同一でも異なって もよく、
R 1(5および R 11はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を 表わし、
Xは 0、 1または 2を表わし、
Bは C 5〜7の単環炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子お よび硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜 7員の単環複素環を表 わし、
R3は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、
R4は（1)C 1〜8アルキル、 (2) C 2〜 8アルケニル、 (3) C 2〜 8アルキニ ル、 （4) C 3〜 6シグロアルキル、 (5)水酸基、 (6) C 1〜 6アルコキシ、 (7) C 1〜4アルコキシ （C l〜4) アルコキシ、 または (8)ハロゲン原子、 水酸基、 C 1〜6アルコキシ、 C l〜4アルコキシ (C 1〜4) アルコキシ、 フエ二 ルおよび C 3〜6シクロアルキル基から選ばれる 1〜 2個の基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R5は 1〜2個の R12で置換されているか、もしくは無置換の C 5〜10の単 環または二環の炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子または 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜 10員の単環または二環の 複素環を表わし、 R12は C 1〜6アルキル、 C 1〜6アルコキシ、ハロゲン原子、 CF3、 シァ ノ、 C 1〜4アルコキシ (C l〜4) アルキル、 フエニル、 フエニル (C 1 〜6) アルキル、 一 （C 1〜4アルキレン） y— G— （C l〜8アルキレン） z _R13基、 ベンゾィル、 またはチォフェン力ルポニルを表わし、 R12が 2個 のとき、 それらは同一でも異なってもよく、
yは 0または 1を表わし、
zは 0または 1を表わし、
R 13はフエニルまたはピリジル基を表わし、
Gは酸素原子、 S (0)tまたは NR14基を表わし、
tは 0、 1または 2を表わし、
R14は水素原子、 C l〜4アルキル、 またはァセチル基を表わす。 ） で示さ れる安息香酸誘導体化合物またはその非毒性塩を含有する、 プロスタグラン ジン E 2受容体サブタイプ E P 3拮抗剤。 2. 化合物が
(1) 2- [4—シァノ— 2— [4—メチル _2_ (1—ナフチル） ペンタノ ィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(2) 2- [2- [2- (4—ベンジルォキシフエニル） プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(3) 2- [2- [2- (3—べンジルォキシフエニル） プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(4) 2— [2- [2- (1一ナフチル） ブタノィルァミノ] フエニル] メチ ル安息香酸、
(5) 2— [2- [2- (1一ナフチル） ペンタノィルァミノ] フエニル] メ チル安息香酸、
(6) 2— [2- [3—メチルー 2— (1—ナフチル） ブタノィルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸、
(7) 2 - [2 - [2 - (1， 1 ' ービフエニル— 2 _ィル） プロパノィルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(8) 2 - [2 - [2 - (1, 1， ービフエ二ルー 3—ィル） プロパノィルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(9) 2一 [2- [2- (4—フエノキシフエニル) プロパノィルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸、
(10) 2一 [2 - [2— [4- (2—フエニルエトキシ) フエニル] プロパノ ィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(11) 2 - [2— [2— [4— （3—フエニルプロポキシ） フエニル] プロパ ノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(12) 2— [2— [2—メトキシ _ 2 _ (1—ナフチル） ァセチルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸、
(13) 2 - [2— [2- (4一イソブチルフエニル) プロパノィルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸、
(14) 2 - [2- [4ーメチルー 2— (1一ナフチル) ペンタノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(15) 2- [2- [2- (1—ナフチル） へキサノィルァミノ] フエニル] メ チル安息香酸、
(16) 2 - [2 - [2 - [4一 （4—フエニルブトキシ） フエニル] プロパノ ィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(17) 2- [2- [2 (R) 一 (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(18) 2- [2- [2 (S) 一 （1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(19) 2— [2- [2—エトキシ—2— (1—ナフチル） ァセチルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸、
(20) 2— [2- [2— （1一ナフチル） ヘプタノィルァミノ] フエニル] メ チル安息香酸、
(21) 2― [2 - [4, 4一ジメチルー 2— (1一ナフチル） ペンタノィルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(22) 2- [2— [2— [4— (3—フエニルプロピル） フエニル] プロパノ ィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(23) 2一 [2— [2- (キノリン一 5—ィル） プロパノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(24) 2- [2 - [2- [4一 [2— ( 3—ピリジル) エトキシ] フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(25) 2一 [2— [2— [4- (2—フエノキシェチル) フエニル] プロパノ ィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(26) 2 - [2- [4—メトキシ _2_ (1 _ナフチル) ブ夕ノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(27) 2- [2- [5—メチル—2— (1—ナフチル） へキサノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(28) 5- [2- [2- (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] メ チルォキサゾ一ルー 4一力ルボン酸、
(29) 2 - [2 - [2 - [4- ( 2—フエ二ルェチルチオ） フエニル] プロパ ノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(30) 2 - [2- [3—メ卜キシ一 2— (1—ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(31) 2 - [4一エトキシー 2— [4—メチルー 2— （1一ナフチル） ペン夕 ノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(32) 2一 [4一イソプロピルォキシ—2— [4ーメチルー 2— (1一ナフチ ル） ペンタノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(33) 5— [2- [4一メチル—2— (1一ナフチル) ペンタノィルァミノ] フエニル] メチルォキサゾールー 4一力ルボン酸、
(34) 2— [4ーメトキシー 2 _ [4ーメチルー 2— (1一ナフチル) ペン夕 ノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(35) 2一 [2— [2 - [4- (2 _チェニル) カルボニルフエニル] プロパ ノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(36) 2 - [2- [3—シクロプロピル— 2一 (1—ナフチル） プロパノィル ァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(37) 2 - [2- [2—シクロプロピル一 2— (1一ナフチル) ァセチルアミ ノ] フエニル] メチル安息香酸、
(38) 2― [2 - [2 - (4一ベンゾィルフエニル) プロパノィルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸、
(39) 2 - [2- [3—フエニル— 2— (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(40) 2 - [2— [2—メ卜キシメ卜キシ一 2— (1一ナフチル) ァセチルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(41) 2 - [2— [3—シクロプチルー 2— (1—ナフチル） プロパノィルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(42) 2— [2 - [2 - (4一べンジルォキシメチルフエニル) プロパノィル ァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(43) 2- [2 - [2- [4— [N—メチルー N— (2—フエニルェチル) ァ ミノ] フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(44) 2— [2 - [2— [4一 [N—ァセチル— N— (2—フエニルェチル） ァミノ] フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(45) 2— [2 - [2 - [4— [N— （2—フエニルェチル） ァミノ] フエ二 ル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(46) 2一 [2 - [2— [4— (2 _フエ二ルェチルスルフィニル) フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(47) 2— [2 - [2 - [4一 （2—フエ二ルェチルスルホニル） フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(48) 2― [2 - [2 - (1—ナフチル) 一 4—ペンテノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(49) 2- [2— [2- (1一ナフチル) 一 4一へキセノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(50) 2- [2- [4一ェチル—2— （1一ナフチル） へキサノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(51) 2- [2- [2 - (1一ナフチル) 一 4一ペンチノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(52) 2 - [4_シァノー 2— [3—シクロプロピル一 2— (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(53) 2 - [2 - [5—メチルー 2— (1—ナフチル） —4—へキセノィルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(54) N— [2 - [4 _シァノ一2— [4ーメチルー 2 _ (1—ナフチル） ぺ ンタノィルァミノ] フエニル] メチルベンゾィル] 一フエニルスルホンアミ ド、、
(55) 2 - [2- [2—ヒドロキシー 2— (1—ナフチル） ァセチルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(56) 2一 [4ーヒドロキシー 2— [4ーメチルー 2 - ( 1一ナフチル) ペン タノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(57) 2 - [4—ジメチルアミノー 2— [4—メチル—2— (1—ナフチル） ペンタノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、 または (58) 2— [2 - [2— (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フエニル] メ チルベンジルアルコールである請求の範囲 1の拮抗剤。
3. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される安息香酸誘導体化合物また はその非毒性塩を有効成分として含有する疼痛 （癌性、 骨折時、 手術後、 抜 歯後） 、 ァロディニァ、 ハイパーアルゲシァ、 接痒、 尊麻疹、 アトピー性皮 膚炎、 接触性皮膚炎、 アレルギ一性結膜炎、 透析時の種々の症状、 喘息、 鼻 炎、 くしゃみ、 頻尿、 神経因性膀胱、 排尿障害、 射精障害、 解熱、 全身性炎 症反応、 学習障害、 アルツハイマー、 ガン （癌形成、 増殖、 転移） 、 網膜症、 赤斑、 熱傷、 火傷、 ステロイド焼け、 腎不全、 腎症、 急性腎炎、 慢性腎炎、 血液電解質異常、 切迫早産、 切迫流産、 月経過多、 月経困難症、 子宮内膜症、 月経前症候群、 生殖障害、 ストレス、 不安、 鬱、 心身症、 精神障害、 血栓症、 塞栓症、 一過性虚血発作、 脳梗塞、 ァテローム、 臓器移植、 心筋梗塞、 心不 全、 高血圧、 動脈硬化、 循環障害とこれに伴う潰瘍、 神経障害、 血管性痴呆、 浮腫、 種々の関節炎、 リウマチ、 下痢、 便秘、 胆汁排泄障害、 潰瘍性大腸炎、 クローン病の予防および/または治療剤。
4. 一般式 （I _A)
Figure imgf000104_0001
(式中、 R1は CO〇H、 C〇OR6、 CH?OH> CONHS02R7または CONR8R9基を表わし、
R6は C l〜6アルキル、 （C l〜4アルキレン） 一 R16基を表わし、 R7は、 （1)C 1〜4アルキル、 または (2) 1〜 2個の、 C l〜4アルキル、 C 1〜 4アルコキシおよぴ、ロゲン原子から選ばれる基で置換されているか、 もしくは無置換の (2-l)C6〜l 2の単環あるいは二環の炭素環基または (2- 2)少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ 原子を含有する 5〜15員の単環あるいは二環の複素環基、または (3)前記の 置換もしくは無置換の炭素環または複素環が置換した C 1〜 4アルキル基を 表わし、
R8および R9はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を表 わし、
R 16は水酸基、 Cl〜4アルコキシ、 COOH、 C l~4アルコキシカルボ ニル、 C〇NR8R9基を表わし、
Aは C 5〜6の単環炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子ま たは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子含有する 5〜 6員の単環複素環を表わ し、 この単環炭素環および単環複素環は C 1〜4アルキル、 C l〜4アルコ キシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァノおよびニトロ基から選ばれる基 1〜 2個 によって置換されていてもよく、
R iC 1〜6アルキル、 C 2〜6アルケニル、 C 2〜6アルキニル、 C 1〜 6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァノ、 水酸基、 ニトロ、 NR R1 K CONR^R11, -SO^R^R11, または一S (〇）x— C l〜47 ルキル基を表わし、
mは 0、 1または 2を表わし、 mが 2のとき、 2個の R2は同一でも異なって もよく、
R1Dおよび R11はそれぞれ独立して、 水素原子または C 1〜4アルキル基を 表わし、 xは 0、 1または 2を表わし、
Bは C5〜7の単環炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子お よび硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜 7員の単環複素環を表 わし、
R3は水素原子または C 1〜4アルキル基を表わし、
R4は（1)C 1〜8アルキル、 (2) C 2〜 8アルケニル、 (3)C2〜8アルキニ ル、（4) C 3〜 6シクロアルキル、 （5)水酸基、 （6) C 1〜 6アルコキシ、 （7) C 1〜4アルコキシ （C l〜4) アルコキシ、 または (8)ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜6アルコキシ、 C 1〜4アルコキシ (C 1〜4) アルコキシ、 フエ二 ルおよび C 3〜6シクロアルキル基から選ばれる 1〜2個の基で置換された C 1〜8アルキル基を表わし、
R5は 1~2個の R12で置換されているか、もしくは無置換の C 5〜10の単 環または二環の炭素環、 または少なくとも 1個の窒素原子、 酸素原子または 硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を含有する 5〜10員の単環または二環の 複素環を表わし、
R12は C 1〜6アルキル、 C 1〜6アルコキシ、 ハロゲン原子、 CF3、 シァ ノ、 C l〜4アルコキシ （C l〜4) アルキル、 フエニル、 フエニル (C 1 〜6) アルキル、 一 (C 1〜4アルキレン） y— G— (C l〜8アルキレン） z — R13基、 ベンゾィル、 またはチォフェン力ルポニルを表わし、 R12が 2個 のとき、 それらは同一でも異なってもよく、
yは 0または 1を表わし、
zは 0または 1を表わし、
R 13はフエニルまたはピリジル基を表わし、
Gは酸素原子、 S (〇） tまたは NR14基を表わし、
tは 0、 1または 2を表わし、
R14は水素原子、 C l〜4アルキル、 またはァセチル基を表わす。 ただし、 R1 R2、 R4および R12の少なくとも 1つは以下の基を表わす： R1は COO— （C l〜4アルキレン） 一R16、 CH2〇H、 または CONH S〇2R7基、
R2は C 2〜6アルケニル、 C2〜6アルキニル、 水酸基、 NR R11, C ONR10R1X, -SO?NR10R11 または一 S (〇 一 C l〜4アルキル
R 4は（1) C 6〜 8アルキル、 (2) C 2〜 8アルケニル、 （3) C 2〜 8アルキニ ル、 （4)C 3〜6シクロアルキル、 （5)水酸基、 （6) C l〜4アルコキシ （C 1〜4) アルコキシ、 または (7)ハロゲン原子、 水酸基、 C l〜6アルコキシ、 C l〜4アルコキシ (C 1〜4) アルコキシ、 フエニルおよび C 3〜 6シク 口アルキル基から選ばれる 1〜 2個の基で置換された C 1〜8アルキル基、 R12は— (C 1〜4アルキレン) -G- (C 1〜8アルキレン）—R13、 一 (C 1〜4アルキレン）一 G1— R13、 — G1— (C 1〜8アルキレン）一 R13、 一 NR14— R13、 ベンゾィル、 またはチォフェンカルポニル基、
G1は S (〇） tまたは NR14である。） で示される安息香酸誘導体化合物ま ' たはその非毒性塩。
5. 化合物が
(1) 2 - [2- [2 - [4- (2—チェニル) カルポニルフエニル] プロパ ノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(2) 2 - [2— [3—シクロプロピル— 2 - (1一ナフチル) プロパノィル ァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(3) 2 - [2- [2—シクロプロピル一 2— (1一ナフチル) ァセチルアミ ノ] フエニル] メチル安息香酸、
(4) 2— [2— [2— (4一ベンゾィルフエニル) プロパノィルァミノ] フ ェニル] メチル安息香酸、 (5) 2- [2— [3—フエニル一 2— (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(6) 2— [2 - [2—メトキシメ卜キシー 2— (1一ナフチル) ァセチルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(7) 2- [2- [3—シクロプチルー 2— (1—ナフチル） プロパノィルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(8) 2 [2 - [2— (4—ベンジルォキシメチルフエニル) プロパノィル ァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(9) 2 - [2 - [2 - [4- [N—メチルー N— (2—フエニルェチル) ァ ミノ] フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(10) 2― [2 - [2— [4- [N—ァセチル— N— (2—フエニルェチル) ァミノ] フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(11) 2 - [2 - [2 - [4- [N— (2—フエニルェチル) ァミノ] フエ二 ル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(12) 2一 [2 - [2 - [4- ( 2 _フエ二ルェチルスルフィニル) フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(13) 2 - [2 - [2— [4- ( 2 -フエ二ルェチルスルホニル) フエニル] プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(14) 2 - [2— [2— (1一ナフチル) —4一ペンテノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(15) 2一 [2 - [2- (1一ナフチル) —4一へキセノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、
(16) 2- [2- [4一ェチル _ 2— (1一ナフチル) へキサノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(17) 2- [2— [2— （1一ナフチル） 一 4一ペンチノィルァミノ] フエ二 ル] メチル安息香酸、 (18) 2― [4—シァノ— 2— [3—シクロプロピル一 2— (1一ナフチル） プロパノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(19) 2 - [2- [5—メチルー 2— (1 _ナフチル) —4—へキセノィルァ ミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(20) N― [2— [4—シァノー 2— [4—メチルー 2 _ (1一ナフチル) ぺ ンタノィルァミノ] フエニル] メチルベンゾィル] —フエニルスルホンアミ ド、
(21) 2 - [2- [2—ヒドロキシ— 2— (1一ナフチル) ァセチルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(22) 2 - [4—ヒドロキシー 2 - [4_メチル— 2— (1—ナフチル） ペン タノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、
(23) 2一 [4ージメチルァミノ— 2— [4—メチル—2— (1 _ナフチル) ペンタノィルァミノ] フエニル] メチル安息香酸、 または
(24) 2— [2- [2- (1一ナフチル) プロパノィルァミノ] フエニル] メ チルベンジルアルコールである請求の範囲 4に記載の安息香酸誘導体化合物 またはその非毒性塩。
6. 請求の範囲 4記載の一般式 （I— A) で示される安息香酸誘導体化合物 またはその非毒性塩を有効成分として含有するプロスタグランジン E2受容 体サブタイプ E P 4拮抗剤。
7. 請求の範囲 4記載の一般式 （I—A) で示される安息香酸誘導体化合物 またはその非毒性塩を有効成分として含有する骨疾患 （骨粗鬆症、 関節リュ —マチ、 変形性関節症、 骨形成異常） 、 ガン （ガン形成、 ガン増殖、 ガンの 臓器転移、 ガンの骨転移、 ガンの骨転移に伴う高カルシウム血症） 、 全身性 肉芽腫、 免疫疾患 （筋萎縮性側索硬化症、 多発性硬化症、 シエーダレン症候 群、 全身性エリトマト一デス、 A I D S ) 、 アレルギー （アレルギー性結膜 炎、 アレルギー性鼻炎、 接触性皮膚炎、 乾癬） 、 アトピー （アトピー性皮膚 炎） 、 喘息、 歯槽膿漏、 歯肉炎、 歯周病、 神経細胞死、 アルツハイマー、 肺 傷害、 肝障害、 急性肝炎、 腎炎、 腎不全、 心筋虚血、 川崎病、 熱傷、 潰瘍性 大腸炎、 クローン病、 多臓器不全、 睡眠異常、 血小板凝集の疾患の予防およ び/または治療剤。
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