WO2002014338A1 - Novel pseudoerythromycin derivatives - Google Patents

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WO2002014338A1
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salt
hemiketal
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Satoshi Omura
Yuzuru Iwai
Toshiaki Sunazuka
Tohru Nagamitsu
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The Kitasato Institute
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a novel pseudoerythromycin derivative or a salt thereof.
  • Conventional technology relates to a novel pseudoerythromycin derivative or a salt thereof.
  • Erythromycin (sometimes referred to as EM) has been used as a 14-membered macrolide antibiotic for many years, primarily for the treatment of infections caused by Gram-positive bacteria. In the past 10 years, erythromycin has been shown to improve long-term chronic inflammatory diseases, including diffuse panbronchiolitis and bronchial asthma, apart from its therapeutic effect on bacterial infections.
  • EM Erythromycin
  • erythromycin is an antibiotic, it has an antibacterial action, an action not necessarily required to treat inflammatory diseases.
  • a resistant bacterium develops in the administered patient, and consequently, when an infectious disease is caused on another occasion, treatment becomes an obstacle to treatment.
  • the 14-membered ring macrolide is considered to cure immune respiratory diseases as a result of exhibiting immunoregulatory and anti-inflammatory effects.
  • the present inventors have proposed that erythromycin promotes the differentiation induction from monocytes to macrophages (N. Keicho, S. Kudoh, H. Yotsumoto, "K. Akagawa, Erythromycincinpr. omo tesmono cy teto ma cr opha gediffer en tiation, J. Antibiotics, 47, 80-89, 1994), and focused on the creation of derivatives with reduced antibacterial activity and enhanced differentiation induction. We decided to synthesize an erythromycin derivative for the purpose.
  • R 2 are the same or different and represent H, alkyl, alkynyl, acyl, and sulfonyl, respectively, which may have a substituent, and Me is a novel pseudoerythromycin represented by methyl. Related to derivatives.
  • R represents a heterocyclic ring containing N, which may have a substituent, Me is methyl, and relates to a novel pseudoerythromycin derivative represented by the formula:
  • R 3 represents ⁇ or NOH, and Me represents methyl, and relates to a novel pseudoerythromycin derivative represented by the formula:
  • R 2 are the same or different and each represent H and methyl
  • R 3 and R 4 each represent H, a hydroxyl group and an amino group
  • Me represents methyl. It relates to a mycin derivative.
  • erythromycin A was described in the literature (a) I. 0. K ibage, R. Buss on, G. Jan ss en, J. Ho ogma rtens, H. Van de rha. Eghe, Tran slact on izati on of Chem., 52, 990-996, 1987, (b) HA Kirs ⁇ , JA ind, J. W.
  • FIG. One example of a synthesis scheme for the compound of the present invention is shown in FIG. That is, erythromycin A (EMA) ⁇ erythromycin A enol ether (EM201) —should erythromycin A enol ether (EM701) ⁇ de-N-methylurethane-erythromycin A enol ether (EM703) Obtained by the process of bis (de-N-methyl) -one erythromycin A enol ether (EM720).
  • EMA erythromycin A
  • EM201 erythromycin A
  • EM701 de-N-methylurethane-erythromycin A enol ether
  • EM720 de-N-methylurethane-erythromycin A enol ether
  • the differentiation induction enhancing effect of human monocytes to macrophages was measured. The method was performed as follows.
  • THP-1 cells were harvested culture broth was centrifuged, the medium (RPM I 1 640) was adjusted to a concentration of 2 X 1 0 5 eell / ml, the 4 8-well plate each we 1 i to 5 0 0 j 1 Dzu' of Dispense. Each we 1 1 the PMA solution 1 0 1 and the sample solution 5 u 1 and added to warm to lightly after stirring shaking, '3 7 ° C, C 0 2 5% under conditions 72- 9 6 hours ink Juve - To Further MTT 0. 5mg / m 1 solution 3 0 0/1 / e ' 1 1 was added, 3 7 ° C, for 3 hours at C 0 2 5% conditions.
  • Table 1 shows the results of the effect of enhancing differentiation induction from human monocytes into macrophages measured according to the above measurement method. 1 table
  • the activity in Table 1 is expressed in comparison with the differentiation-inducing activity of EM100M, ++: 100% or more enhancement, +: 50-100% enhancement, ⁇ : 25 to 50% enhancement, 1: no activity, /: express cytotoxicity, NT: n 0 ttested or under evaluation, respectively.
  • M the minimum drug concentration required to induce 50% differentiation from THP-1 to M0
  • BLM the inhibitory effect of bleomycin
  • mice 7 weeks old 5 Omg / kg / ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ay suspended in 5% gum arabic was orally administered for 17 days (day—3 to day 13), and bleomycin was added to day 0.
  • Administer 10 Omg / kg via the tail vein The mice were sacrificed on day 28 under anesthesia, and the degree of fibrosis of the lungs was compared with that of the non-sample-treated mice. Table 2 shows the suppression effect.
  • hydroxyproline is an index of pulmonary fibrosis, and a higher number indicates higher fibrosis.
  • the hydroxyproline concentration of lung injury in the ELM group was reduced in the BLM + EM703 group.
  • the inhibitory effect of compound EM703 on pneumonia caused by influenza virus infection was examined.
  • the sample was dissolved in physiological saline containing 1% DMS0, and the amount equivalent to oral low-dose long-term therapy in humans from 1 to 6 days after infection in a mouse influenza pneumonia model ( 0.3 mg and 0.0 SmgZmice) were intraperitoneally administered once a day, and the control group to which only the vehicle was administered was compared.
  • mice developed pneumonia and died almost 20 days after infection.
  • pneumonia was cured by administration of 0.3 mg of E1 ⁇ 703, and 40% of the mice survived.
  • the mice not treated with the drug (control) showed a significant decrease in the body weight of the mice due to pneumonia, but showed an increase in body weight from day 10 after administration of EM703. This indicates that pneumonia was suppressed and pneumonia was cured.
  • the compound of the present invention has an effect of suppressing pneumonia caused by influenza virus infection.
  • FIG. 1 shows an example of a synthesis scheme of the compound of the present invention.
  • FIG. 2 is a graph showing the relationship between the number of days after infection by influenza virus infection and the survival rate of the compound of the present invention, showing the effect of suppressing pneumonia.
  • FIG. 3 is a graph showing the inhibitory effect of bleomycin on pulmonary fibrosis for the compound of the present invention.
  • a glacial acetic acid solution of erythromycin (12.4 g, 16.9 mmo 1) was stirred at room temperature for 2 hours, and neutralized by slowly adding an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the reaction solution was extracted with chloroform, and the organic layer was dehydrated with sodium sulfate.
  • the sodium sulfate was filtered, and the solvent was distilled off to obtain a crude substance.
  • EM746 At 178 ° C, a solution of EM705 (37.7 mg, 0.0557 mmol) in methanol (2.9 mL) was added to sodium borohydride (2.1.8 mg, 0. 5 75 mmo 1) was added and stirred for 30 minutes. Then, the temperature was raised to 0 ° C, and the mixture was further stirred for 30 minutes. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction was stopped by adding acetone (0.5 mL), and the reaction solution was diluted with water and extracted with dichloromethane. After dehydrating the organic layer with sodium sulfate, the sodium sulfate was filtered and the solvent was distilled off to obtain a crude substance.
  • novel pseudoerythromycin of the present invention has reduced antibacterial activity and increased anti-inflammatory activity, and is expected as a new anti-inflammatory agent.

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Description

明 細 書
新規シユードエリスロマイシン誘導体 発明の属する技術分野
本発明は新規シユードエリスロマイシン誘導体、 またはその塩に関する。 従来の技術
エリスロマイシン （E r y t h r o m y c i n ；以下時として E Mと呼称す る場合もある） は、 1 4員環マクロライド系抗生物質として、 主としてグラム陽 性菌による感染症の治療に長年用いられて来た。 過去 1 0数年において、 エリス ロマイシンは細菌感染症に対する治療作用とは別に、 びまん性汎細気管支炎や気 管支喘息を含む長期慢性炎症性疾患を改善することが知られて来た。 （ェ藤翔二 ら、 びまん性汎細気管支炎に対するエリスロマイシン少量長期投与の臨床成績に 関する研究—四年間の治療成績、 日胸疾会誌 2 5 : 6 3 2 - 6 4 2 . 1 9 8 7 ) c 発明が解決しょうとする課題
エリスロマイシンは、 抗生物質であるので、 炎症性疾患を治療するのに必ず しも必要とされない作用である抗菌作用を有している。 そのため、 投与された患 者に、 耐性菌が生じたり、 それに伴って、 別の機会に感染症をおこした際に、 治 療の障害となったりする問題が生じていた。 課題を解決するための手段
上記したように、 びまん性汎細気管支炎がェリスロマイシンの少量長期投与 によって改善されることが、 ェ藤翔二ら （びまん性汎細気管支炎に対するエリス ロマイシン少量長期投与の臨床成績に関する研究一四年間の治療成績、 日胸疾会 誌 2 5 : 6 3 2— 6 4 2、 1 9 8 7 ) により明らかにされている。 ；
近年、 こうしたエリスロマイシンの抗生物質以外の作用が注目を集め、 ぴま ん性汎細気管支炎に限らず慢性副鼻腔炎やクローン病など、 呼吸器科領域を越え た分野での有用性が報告されはじめている。 エリスロマイシンによるびまん性汎 細気管支炎のような慢性疾患に対する作用機序は、 本来の抗菌作用によるもので ないと考えられている。 目下、 研究が進行中であるが、 慢性気道炎症の場をとり まく免疫炎症細胞を介する抗炎症作用であることが示唆されている。
例えば、 好中球に直接作用して感染部位への遊走を制御したり、 またメディ エイ夕一やサイトカインなどを介して間接的に作用し、 好中球遊走を制御したり 、 好中球からの活性酸素の放出を制御するとも言われている。 更に、 リンパ球、 マクロファージ、 肥満細胞にも作用し、 その増殖やサイト力イン產生を制御した り、 また分化を誘導する作用が報告されている。 （炎症 ·免疫とマクロライド U P TO DATE, 清水喜八郎、 大村智監修、 ェ藤翔二編、 医薬ジャーナル社 、 大阪、 1 9 9 6 ) 。
以上のように、 1 4員環マクロライ ドは免疫制御および抗炎症作用を示す結. 果、 慢性呼吸器疾患を治癒するものと考えられている。 そこで、 本発明者らは、 エリスロマイシンの単球からマクロファージへの分 化誘導促進作用 （N. Ke i c ho, S. Ku doh, H. Yo t s umo t o ， "K. A k a g a w a, Er y t h r omy c i n p r omo t e s m o n o cy t e t o ma c r opha g e d i f f e r en t i a t i on, J. An t i b i o t i c s, 47, 8 0— 89, 1 994) に着目して、 抗菌 活性が消失し、 しかも分化誘導促進作用の増強した誘導体の創製を目的にエリス ロマイシン誘導体を合成することとした。
即ち、 本発明は、 下記一般式 [ I]
Figure imgf000004_0001
式中、 および R2 は、 同じかまたは異なり、 それぞれ H, アルキル、 アルキ ニル、 ァシル、 スルホニルを示し、 これらは置換基を有していてもよい、 Meは メチルで表される新規シユードエリスロマイシン誘導体に関する。
更に本発明は、 下記一般式 [Π]
Figure imgf000005_0001
式中、 Rは、 Nを含むヘテロ環を示し、 これらは置換基を有していてもよい、 M eはメチル、 で表される新規シユードエリスロマイシン誘導体に関する。
更に本発明は、 下記一般式 [m]
Figure imgf000005_0002
式中、 R3 は〇または NOH、 Meはメチルを示す、 で表される新規シュ一ドエ リス口マイシン誘導体に関する。
' 更に本発明は、 下記一般式 [ΙΠ
Figure imgf000005_0003
式中、 および R2 は、 同じかまたは異なり、 それぞれ H、 メチルを示し、 R 3 および R4 は、 それぞれ H、 水酸基、 アミノ基、 Meはメチルを示す、 で表さ れる新規シュ一ドエリス口マイシン誘導体に関する。
更に本発明は、 下記一般式 [V]
Figure imgf000006_0001
式中、 および R2 は、 同じかまたは異なり、 それぞれ H、 メチル、 Meはメ チルを示す、 で表される新規シュ一ドエリスロマイシン誘導体に関する。 各種エリスロマイシン誘導体の合成法としては、 例えば、 第 1図の合成スキ —厶に示すようにして合成した。 即ち、 エリスロマイシン Aを文献 （a) I. 0 . K i b a g e , R. Bu s s on, G. Jan s s en, J. Ho ogma r t e n s , H. Van d e rha. e ghe, Tr an s l a c t on i z a t i on o f E ry t hr omy c i n s, J. Or . Ch em. ， 52， 9 9 0 - 99 6, 1 987、 (b) H. A. K i r s ΐ , J. A. i nd, J . W. Pa s c ha l, Syn t h e s i s o f R i ng-C on s t r a c t e d De r i va t i v e s o f Er y t hr omy c i n, J. 0 r g. Ch em. ， 52， 4359— 4362， 1 987に従い、 まず氷酢酸で 処理して、 エリスロマイシン A エノ一ル エーテル （EM20 1 ) に導き、 続 いて炭酸力リゥム存在下メ夕ノ一ル中加熱還流することにより、 シユードエリス ロマイシン A ェノール エーテル （EM70 1) (公知化合物） に導いた。
続いて文献 （L. A. F r i b e r g, 米国特許第 3， 725, 385号明 細書） に従い、 ヨウ素と酢酸ナトリウムで処理してデー N—メチル—シュ一ドエ リスロマイシン A ェノール エーテル （EM 703 ) (新規化合物） を得た。 更に、 ヨウ素とナトリウムメ トキシドで処理してビス （デー N—メチル） —シュ 一ドエリスロマイシン A エノ一ル エーテル （EM7 2 1) (新規化合物） を 得た。 EM 70 3および EM7 2 1を用いて、 種々アルキル化、 ァシル化、 スル ホニル化をしてビス—デ （3， 一 N—メチル） — 3' ェチルー 8， 9—無 水—シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （EM 722 ) から誘 導体を合成した。
本発明化合物の合成スキームの一例は第 1図に示す。 即ち、 エリスロマイシ ン A (EMA) →エリスロマイシン A エノ一ル エーテル （EM20 1 ) —シ ュ一ドエリスロマイシン A ェノール エーテル （EM70 1 ) →デ一 N—メチ ルーシュ一ドエリスロマイシン A ェノール エーテル （EM 70 3 ) ビス （ デ— N—メチル） 一シユードエリスロマイシン A エノ一ル エーテル （EM7 2 1 ) の処理工程により得られる。 実施例に示す本発明化合物について分化誘導増強効果を確認するため、 ヒト 単球からマクロファージへの分化誘導増強作用を測定した。 方法は以下の通りに して行った。
THP— 1細胞培養液を遠心して集め、 培地 （RPM I 1 640 ) で 2 X 1 05 e e l l /m lの濃度に調整して、 4 8穴プレートの各 we 1 iに 5 0 0 j 1づっ分注する。 各 we 1 1に PMA溶液 1 0 1 とサンプル溶液 5 u 1を添 加し、 軽くゆすって攪拌後、 '3 7°C、 C 02 5 %条件下で 72— 9 6時間インキ ユーべ—トする。 更に MTT 0. 5mg/m 1溶液を 3 0 0 / 1 / e' 1 1添加 し、 3 7°C、 C 02 5 %条件下で 3時間インキュベートする。 注射筒を用いて上 清のみを吸い上げ、 連続分注機で DMS 05 0 0 1を添加し、 フオルマザンを 完全に溶解させ、 1 0 0 1づっ 9 6穴プレートに移す。 これをプレートリ一ダ を用いて、 吸光度測定する。
以上の測定方法に従って測定したヒト単球からマクロファージへの分化誘導 増強作用の結果は第 1表に示す。 1表
EM70 3類似誘導体の構造と THP— 1/M0系における活性結果 その他 処理濃度 （ M) ED5。（/zM) κ
EM R2 0.3 1 3 10 30 100
703 Me H + + + + ι
1 0.3
721 Η H NT NT + 1 ι
10 ίόΖ bt H ― 十 十 + + 1
1 丄
/2ο bt bt 一 + 1
十 丄
Ϊ リノレ n 一 十 十 + + 1 l
/ZD 7 リ ル ァ り ノレ Ni 士 + j
1 3
/ZD AC n ―
727 Ms Me - + + + 1 l
728 CH2C ≡ CH H - + + + + l
729 CH2C ョ CH CH2C ≡CH . 一 土 土 土 1 l
730 Pr H + + +' 1 1 0.3
701 r Pr 1 1 1
"丄 P 一 十 1 1 0
7Q
1 Δ Bn H + 十 十 十 1
1 U. ύ
733 Bn Bn 一 土 土 1 1 l
734. 土 + . +
Figure imgf000008_0001
- 1 l
735 土 + + + 1 l
N
736 i-Pr H - 土 + + + 1 I
737 Me Me decladinose NT NT + 1 10
738 CeHi H 一 + + 1 1 l 739 !. o Π i *¾ C 6 H 13 士 + + 1 1
740 Me 士 士 + + + 0 3
742 CH2CN Me + 1 + 1 10
743 Me Me C12oxirae NT 土 1
744 CsHeOH Me NT ― ― 1 ―
Figure imgf000009_0001
746 Me Me C12MeCH0H一 土 + + + 1
Figure imgf000009_0002
749 (CH2),oBr (CH2) , nRr NT 土 + 1 + 1不 1
7 150 Me Me C12MeC匪 7 NT 士 1 in/
751 H Me C12MeCH0H + 士 + + 1 0.3
754 Me H decladinose NT NT . + 30
EM Me H NT ― 土 + + 3
CAM Me H . NT NT + 10
EM oxime
Me Me C9oxime NT 土 土 + + 3
第 1表中、 Me ： メチル、 P r ：プロピル、 E t ：ェチル、 A c ：ァセチル 、 および Ms ： メタンスルホニルをそれぞれ表す。 *ED5Q： THPが M0に 5 0 %分化誘導するのに必要な薬剤濃度 （ /M) を示すものである。
第 1表中の活性表示は、 EM1 0 0 Mの分化誘導増強活性との比較で表し たものであり、 ++： 1 0 0 %以上増強、 + : 5 0— 1 0 0 %増強、 ± : 2 5— 5 0 %増強、 一：活性なし、 /：細胞毒性を発現、 NT： n 0 t t e s t e d 又は評価中をそれぞれ意味する。 第 1表に示す如く、 ED5。値 （ M) (THP— 1から M0へ 50 %分化誘 導するために必要な最小薬剤濃度） の数値が小さい程、 化合物の分化誘導作用が 強いことから、 本発明の化合物は THP— 1から M0への分化誘導増強作用を有 することが判った。 次に、 本発明の化合物 EM 703について、 ブレオマイシン [B.1 e omy c i n (以下時として、 BLMという） ] の肺腺維症の抑制効果を調べた。
I CRマウス 7週合を用いて、 5%アラビアゴムに懸濁したサンプル 5 Om g/k g/ά a yを経口で 1 7日間 （ d a y— 3〜 d a y 1 3 ) 投与し、 d ay 0にブレオマイシン 1 0 Om g/k gを尾静脈より投与する。 そして、 d a y 2 8に麻酔下にと殺し、 サンプル非投与マウスと肺の繊維化の程度を比較した。 抑 制効果は第 2表に示す。
A z u m a A. ， F υ r u t a T. , E n o m o t o T. , Ha s h im o t o Y. , Uema t s u K. , Nu k a r i y a N. , Mu r a t a A. , K υ d o h S. , P r eve n t i v e e f f e c t o f e r y thr omy c i n on exp e r ime n t a l b l e omyc i n - i ndu c e d a c u t e l un i n j u r y i n r a t s T h o r a x 53， 1 8 6 - 1 89, 1 998
[投与スケジュール]
BLM100 mg/kg
- I
Day -3 -2 -1 0 1 2345 6789 10 11 12 13 14 28
EM70350 mg/kg/day
と殺
' 結果：組織中ハイドロキシプロリン濃度 群別 測定値 （ mol/1) 重量換算値 Offlol/g)
C 0 n t 44 0 4 0
BLM 1 78 5 7 1
BLM 2 73 3 6 4
EM 7 0 3 1 55 2 5 0
EM 7 0 3 2 4 8 9 4 6
EM 7 0 3 3 59 1 5 4
BLM+EM 7 0 3 1 5 8 3 5 2
BLM+EM7 0 3 2 4 9 5 4 5
BLM+EM7 0 3 3 43 7 4 4
BLM+EM70 3 4 3 1 4 2 9
BLM+EM70 3 5 群別：
C o n t (対照） 群 （n= l ) .
BLM (ブレオマイシン） 群 （n= 2)
EM (エリスロマイシン） 群 （n = 4)
BLM (ブレオナイシン） +EM (エリスロマイシン） 7 0 3群 （n= 5) 以上の通り、 ハイ ドロキシプロリンは、 肺繊維化の指標で、 高い数字が繊維 化が高いことを示している。 ELM投与群における肺傷害のハイ ドロキシプロリ ン濃度は BLM+EM 7 0 3投与群において減少していた。 次に、 化合物 EM 70 3について、 インフルエンザウイルス感染による肺炎 の抑制効果を調べた。
サンプルを 1 %DMS 0を含む生理食塩水で溶解し、 マウスインフルエンザ 肺炎モデルに対し、 感染 1〜6日目までヒトの経口少量長期療法に相当する量 （ 0. 3mg、 0. 0 SmgZm i c e) を 1 日 1回腹腔内投与して、 溶媒のみを 投与した対象群を比較した。
参考文献：
S a t o K. , S u g a M. , Ak a i k e T. e t a 1 ： Th e r a p e u t i c e f f e c t o f e r y t h r omy c i n o n i n f 1 u e n z a v i r u s - i n d u c e d l u n g i n j u r y i n m i c e. Am. J. R e s p i r C r i t C a r e Me d. 1 5 7, 8 5 3 - 8 5 9, 1 9 9 8.
結果は、 第 2図および第 3図に示した。 この系では、 マウスは肺炎を起こし 、 感染後 2 0日ごろに殆どが死亡した。 それに対して、 第 2図に示すように、 E 1\ 7 0 3を0. 3mgZm i c e投与することにより、 肺炎が治癒され、 4 0 % のマウスが生存していた。 また、 第 3図に示すように、 薬剤未処理 （対照） のも のは、 肺炎によりマウスの体重は著しく減少するが、 EM 7 0 3投与により 1 0 日目より体重増加を示した。 このことから、 肺炎の抑制効果が起こり、 肺炎が治 癒されたことを示す。
以上の通り、 本発明化合物は、 インフルエンザウイルス感染による肺炎の抑 制効果を示す。 . 図面の簡単な説明
第 1図は本発明化合物の合成スキームの一例を示したものである。
第 2図は本発明の化合物について、 インフルエンザウイルス感染による感 染後日数と生存率との関係を示した肺炎の抑制効果のグラフである。
第 3図は本発明の化合物について、 ブレオマイシンの肺繊維症の抑制効果 のグラフである。 実施例
次に参考例および実施例を挙げて、 本発明を説明するが、 本発明はこれら実 施例のみに限定されるものではない。 参考例 1
E 70 1の合成
エリスロマイシン （ 1 2. 4 g, 1 6. 9mmo 1 ) の氷酢酸溶液を室温で 2時間攪拌した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液をゆつく り加え、 中和した。 反応 液は、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒 を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製 （ クロ口ホルム ： 'メタノール：アンモニア水溶液 = 1 0 ： 0. 5 : 0. 0 1→ 1 0 : 1 : 0. 0 5) して、 EM20 1 (7. 7 g、 6 3 を得た。 鐃いて EM2 0 1 (7. 6 g, 1 0. 6 mm o 1 ) のメタノール溶液に炭酸カリウム （ 1.. 4 g、 1 0. 6mmo l ) を加え、 2時間還流した。 溶媒を留去後、 残渣を炭酸水 素ナトリウム水溶液に溶解し、 クロ口ホルムで抽出した。 芒硝で脱水し、 ろ過 - 留去後、 得られる粗物質を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （クロ 口ホルム ： メタノール：アンモニア水溶液 = 1 0 ： 0. 5 : 0. 0 1→ 1 0 ： 1 : 0. 0 5) して、 標記の化合物 EM 7 0 1 (5. 9 g, 7 8 %、 白色粉末） を 得た。 '
' 実施例 1
デ （3' —N—メチル） 一 8， 9—無水ーシユードエリスロマイシン A 6， 9 一へミケタール （EM 7 0 3 ) の合成
Figure imgf000013_0001
EM703
EM7 0 1 ( 6. 9 g, 9. 7 mm o 1 ) のメタノール （ 5 2. OmL) — 水 （ 1 3. OmL) 溶液に、 室温下、 酢酸ナトリウム （3. 9 g, 4 8. 5mm o 1 ) とヨウ素 （2. 5 g, 9. 7mm o 1 ) を順に少量ずつ加えた後、 5 0°C に昇温して 3時間攪拌した。 その攪拌の間、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加え 、 pHが常に 8— 9になるように調節した。 TLCで反応終了を確認した後、 反 応液はアンモニア水 （7. 5mL) -τΚ (2 0 OmL) で希釈し、 ジクロロメ夕 ンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物 質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一で精製 [クロロホ ルム： メタノール：アンモニア水溶液 = 1 0 ： 0. 5 ： 0. 0 1→ 1 0 ： 1 ： 0 . 0 5] して、 標記化合物 ΕΜ 7 0 3 ( 4. 8 g、 収率 7 0 %、 白色粉末） を得 た。
ΕΜ 70 3 ： m. p. : 1 7 7 - 1 8 0 °C 実施例 2
ビス一デ （3， 一 N—メチル） 一 8, 9—無水ーシユードエリスロマイシン A 6, 9一へミケタール （EM7 2 1 ) の合成
Figure imgf000014_0001
E 721 ナトリウム （4. 5 g, 1. 6 了 mmo 1 ) をメタノール （ 1 5mL) に加 え、 ナトリウムメトキシドのメタノール溶液を調製した後、 EM 70 3 ( 1 9 5 . 4mg， 0. 27 9 mm o 1 ) とヨウ素 （ 35 3. 6 m g, 1. 3 9 3 mm o 1 ) を 0 °C下順次加え、 3時間攪拌した。 T L Cで反応終了を確認した後、 チォ 硫酸ナトリウム （0. 8 g) 、 アン乇ニゥム水溶液 （0. 5mL) 、 そして水 （ 8 OmL) を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒 硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製 [クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水溶液 = 1 0 ： 0. 5 i 0. 0 1— 1 0 : 1 : 0. 0 5] して、 標記化合物 EM 7 2 1 ( 1 6 6 . 3mg、 収率 8 7%、 白色粉末） を得た。
EM72 1 ： m. p. : 1 34 - 1 3 6 °C ; I R (K B r) v : 3 4 6 7. 4, 2 9 7 3. 7， 2 9 3 5. 1， 28 7 9. 2, 1 7 0 0. 9， 1 6 3 7. 3 ， 1 45 7. 9， 1 3 8 0. 8, 1 26 5. 1 , 1 1 6 6. 7, 1 1 2 6. 2, 1 0 7 9. 9， 1 0 3 7. 5, 1 0 1 6. 3 cm"1 ; HRMS (FAB) m/ z ：計算値 C35H61N012Na CM + Na] + 7 1 0. 4 0 9 1, 実測値 7 1 0. 4 0 6 0 実施例 3
ビス—デ （3， 一 N—メチル） ー 3' —N—ェチルー 8， 9一無水ーシユードエ リスロマイシン A 6， 9—へミケタール （EM 722 ) の合成
Figure imgf000015_0001
EM722
EM72 1 (2 1. Omg, 0. 0 3 0 5 mm o 1 ) のジメチルホルムアミ ド （ 1. OmL) 溶液に N, N—ジイソプロピルェチルァミン （2 6. 6 ah,
0. 1 5 3 mm 0 1 ) とヨウ化工チル （ 1 2. 2 nh, 0. 1 5 3 mm o l ) を 加え、 室温で 4時間攪拌した。 TLCで反応終了を確認した後、 反応液は水で希 釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —で精製 [クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水溶液- 1 0 : 0. 5 : 0.
0 1 1 0 : 1 : 0. 0 5] して、 標記化合物 EM 72 2 ( 7. Omg、 収率 3 2%、 白色粉末） を得た。
EM 7 2 2 ： m. p. : 1 2 4— 1 2 6で； I R (K B r) リ ： 3 4 7 1. 6， 2 9 3 3. 2, 1 7 0 4. 8, 1 4 5 7. 9， 1 3 7 8. 9， 1 2 6 3. 1 , 1 1 6 6. 7， 1 1 2 8. 2, 1 0 7 4. 2, 1 0 3 7. 5, 1 0 1 8. 2 c m"1； HRMS (FAB) m/z ：計算値 C37He5NO 12N a CM + Na] + 7 3 8. 4 4 0 4, 実測値 7 3 8. 4 3 9 3 実施例 4
ビス—デ （3， 一 N—メチル） — 3' ， 3' -N, N—ジェチルー 8, 9—無水 —シュ一ドエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （EM 7 2 3 ) の合成
Figure imgf000016_0001
EM723
EM 7 2 1 ( 2 1. Omg, 0. 0 3 0 5 mm o 1 ) のジメチルホルムアミ ド （ 1. OmL) 溶液に N, N—ジイソプロピルェチルァミン （2 6. 6 fiL, 0. 1 5 3mm 0 1 ) とヨウ化工チル （ 1 2. 2 iL, 0. 1 5 3mmo l ) を 加え、 室温で 4時間攪拌した。 TLCで反応終了を確認した後、 反応液は水で希 釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製 [クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水溶液 = 1 0 : 0. 5 : 0. 0 1→ 1 0 ： 1 ： 0. 0 5] して、 標記化合物 EM 7 2 3 ( 1 0. 3 mg、 収率 4 5%、 白色粉末） を得た。
EM 7 2 3 ： m. P. ： 1 6 5 - 1 6 8 °C ; I R (K B r) : 3 4 7 3. 7, 2 9 3 5. 1， 1 6 9 9. 0, 1 3 8 2. 7, 1 3 1 7. 1， 1 2 6 7. 0 ， 1 1 6 6. 7, 1 1 2 6. 2, 1 1 0 8. 9 1 0 78. 0， 1 0 1 6. 3 c m— 1 ; HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 3SH83N〇 12N a [M+Na] + 7 6 6. 4 7 1 7， 実測値 7 6 6. 4 7 1 0
、 実施例 5
ビス—デ （3' —N—メチル） — 3' — N—ァリル一 8, 9—無水—シュ一ドエ リスロマイシン A 6， 9一へミケタール （EM 724 ) の合成
Figure imgf000017_0001
EM724
EM7 2 1 ( 1 1 7. 8mg, 0. 1 7 1 mm o 1 ) と N， N—ジィソプロ ピルェチルァミン （ 2 9 8. 6 L, 1. 7 1 4mmo 1 ) を加えたジクロロメ タン. （5. 7mL) 溶液に、 0°C下、 臭化ァリル （ 1 4 8. 3〃L, 1. 7 1 4 mmo 1 ) を加え、 室温に昇温後、 2時間攪拌した。 TLCで反応終了を確認し た後、 反応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水し た後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製 [クロ口ホルム ： メタノール：アンモニア水溶液 = 1 0 : 0. 5 : 0. 0 1→ 1 0 ： 1 ： 0. 0 5] して、 標記化合物 E M 7 2 4
(2 1. 9111 、 収率3 0%、 白色粉末） を得た。
EM 724 ： m. p. : 1 0 6 - 1 0 9 °C ; I R (K B r) v : 3 4 4 8. 8, 2 9 7 1. 8， 2 9 3 3. 2， 1 7 1 8. 3, 1 6 3 7. 3， 1 3 8 0. 8 , 1 2 6 5. 1, 1 1 6 6. 7, 1 1 2 6. 2, 1 0 78. 0, 1 0 3 7. 5， 1 0 1 6. 3 cm"1 ; HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 38HS5NO 12N a
[M + Na ] + 75 0. 44 04, 実測値 75 0. 4420 実施例 6
ビス—デ （ 3' —N—メチル） — 3' ， 3' 一 N， N—ジァリル一 8, 9—無水 —シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （EM 72 5 ) の合成
Figure imgf000018_0001
EM725
EM72 1 ( 1 1 7. 8 mg, 0. 1 7 1 mmo l ) と N, N—ジイソプロ ピルェチルァミ ン （2 9 8. 6 L, 1. 7 1 4mmo 1 ) を加えたジクロロメ タン （5. 7mL) 溶液に、 0°C下、 臭化ァリル （ 1 4 8. 3〃L， 1. 7 1 4 mmo 1 ) を加え、 室温に昇温後、 2時間攪拌した。 TLCで反応終了を確認し た後、 反応液は水で希 f (し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水し た後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一で精製 [クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水溶液 = 1 0 : 0. 5 : 0. 0 1 1 0 : 1 : 0. 0 5] して、 標記化合物 EM 72 5 (6 4. 3 mg、 収率 5 9%、. 白色粉末） を得た。
EM 7 2 5 ： m. p. : 1 4 0— 1 42 °C ; I R (KB r) リ ： 3 4 7 1. 7, 2 9 7 1. 8, 2 9 27. 4， 1 7 0 0. 9， 1 6 3 7. 3, 1 3 8 0. 8 , 1 3 1 7. 1， 1 2 6 5. 1, 1 1 6 6. 7, 1 1 24. 3, 1 1 1 4. 7, 1 0 4 9. 1， 1 0 1 6. 3 cm— 1； HRMS' (FAB) mZz ：計算値 C41H 69NO]2Na CM + Na] + 79 0. 4 7 1 7, 実測値 7 9 0. 4 7 1 6 実施例 7
ビスーデ （ 3' — N—メチル） — 3' —N—ァセチルー 8， 9一無水ーシユード エリスロマイシン A 6， 9—へミケタール （EM 72 6 ) の合成
Figure imgf000019_0001
E 726
EM 72 1 ( 3 4. 8 mg, 0. 0 5 0 6 mm o 1 ) のジクロロメタン （ 1 . 6mL) 溶液に、 0で下、 無水酢酸 （8. A n , 0. ' 0 7 5 9 mm o 1 ) を 加え、 1 0分間攪拌した後室温へ昇温して、 更に 3 0分間攪拌した。 TLCで反 応終了を確認した後、 反応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層 を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 [クロ口ホルム： メタノ一ル= 1
0 0 ： 1→ 2.0 ： 1 ] して、 標記化合物 EM 72 6 ( 3 3. 4 mg、 収率 9 1 % 、 白色粉末） を得た。 .
EM 72 6 ： m. p. : 1 3 7— 1 3 9 °C ; I R (KB r) リ ： 3 4 1 7. 2， 2 9 73. 7, 2 9 3 5. 1 , .1 6 9 9. 0, 1 4 54. 1， 1 3 7 6. 9 ， 1 3 1 7. 1 , 1 2 6 8. 9, 1 1 6 6. 7, 1 1 24. 3, 1 0 7 6. 1，
1 0 3 3. 7， 1 0 1 8. 2, 1 0 0 0. 9 cm"1； HRMS (FAB) m/z ：計算値C37H63N013Na [M + Na]'+ 7 5 2. 4 1 9 7, 実測値 75 2. 4 2 0 2 実施例 8
デ （3' — N—メチル） — 3' — N—スルフォニル— 8， 9—無水—シュ一ドエ リスロマイシン A 6, 9—へミケタール （EM 72 7 ) の合成
Figure imgf000020_0001
E 727
EM 7 0 3 ( 8 7. 6 mg, 0. 1 25 mm o l ) のジクロロメタン （4. 2mL) 溶液に、 0 °C下、 塩化メタンスルフォニル （ 9. 3 uL, 0. 24 9 m mo 1 ) を加え、 3時間攪捽した。 TLCで反応終了を確認した後、 反応液は水 で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過 し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一で精製 [クロ口ホルム： メタノール = 1 0 0 : 1— 2 0 : 1 ] して、 標記 化合物 EM 72 7 ( 3 7. 2 mg、 収率 9 1 %、 白色粉末） を得た。
EM 727 ： m. p. ： 22 5 - 228 °C ; I R (KB r) v ： 34 9 7. 6， 2 9 7 3. 7， 2 9 3 5. 1 , 1 7 0 4. 8， 1 4 6 3. 7, 1 3 8 0. 8 ， 1 3 2 6. 8， 1 3 1 9. 1， 1.2 6 5. 1， 1 1 6 6. 7, 1 1 4 1. 7, 1 0 74. 2， 1 0 4 1. 4, 1 0 1 6. 3 cm"1 ; HRMS (FAB) m/z ：計算値C37HS5N014SNa [M + Na] + 8 0 2. 4 0 2 3, 実測値 8 0 2 . 3 9 9 5 実施例 9
ビス—デ （3' —N—メチル） — 3' —N—プロパルギル一 8， 9—無水ーシュ —ドエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （EM 72 8 ) の合成
Figure imgf000021_0001
E 728
EM 72 1 ( 1 0 6. 3 mg, 0. 1 5 5 mm o 1 ) と N， N—ジイソプロ ピルェチルァミン （ 2 6 9. 3 L, 1. 5 4 6 mm o l ) のジクロロメタン （ 5. 2mL) 溶液に 3—ブロ乇プロピン （ 1 3 7. 8〃L， 1. 5 4 6 mm o 1 ) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 TLCで反応終了を確認した後、 反応液は 水で希釈し、 ジクロ口メタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ 過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製 [クロ口ホルム ： メタノール：アンモニア水溶液 = 1 0 : 0. 5 ： 0. 0 1→ 1 0 ： 1 ： 0. 0 5] して、 標記化合物 EM 72 8 ( 4 1. 3 mg 、 収率 37%、 白色粉末） を得た。
EM 72 8 ： m. p. : 1 1 3 - 1 1 5 °C ; I R (KB r) y : 3 4 1 3. 0, 2 9 73. 7, 2 9 3 5. 1， 1 70 6. 8, 1 4 5 7. 9 , 1 3 8 2. 7 ， 1 2 6 3. 1， 1 1 6 6. 7， 1 1 2 6. 2, 1 0 78. 0， 1 0 3 9. 4， 1 0 1 6. 5 cm"1 ； HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 38Η63Ν〇 12N a [M + N a ] + 74 8. 4 24 8, 実測値 74 8. 4 2 6 0 実施例 1 0 '
ビス—デ （3 — N—メチル） — 3' ， 3' — N, N—ジプロパルギル— 8, 9 一無水一シュ ドエリスロマイシン A 6, 9一へミケタール （EM 72 9 ) の 合成
Figure imgf000022_0001
EM729
EM 72 1 ( 1 0 6. 3 mg, 0. 1 5 5mmo 1 ) と N, N—ジイソプロ ピルェチルァミ ン （ 2 6 9. 3 L, 1. 5 4 6 mm o l ) のジクロロメタン （ 5. 2mL) 溶液に 3—ブロモプロピン （ 1 3 7. 8 a L, 1. 54 6 mm o 1 ) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 TLCで反応終了を確認した後、 反応液は 水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ 過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製 [クロ口ホルム： メタノール ：アンモニア水溶液 = 1 0 : 0. 5 ： 0. 0 1→ 1 0 ： 1 ： 0. 0 5] して、 標記化合物 EM 72 9 ( 2 7. 9 mg 、 収率 24%、 白色粉末） を得た。
EM 72 9 ： m. p. : 1 2 3 - 1 2 5 °C ; I R (KB r) : 34 1 5. 0, 3 3 0 9. 2, 2 9 7 1. 8，. 2 9 3 3. 2, 2 8 77. 3, 1 70 6. 7 ， 1 4 5 7. 9, 1 3 7 5. 0， 1 2 6 3. 1， 1 1 6 6. 7， 1 1 1 6. 6， 1 0 72. 2， 1 0 4 9. 1, 1 0 3 5. 6， ί 0 1 6. 3 cm- ! ; HRMS ( FAB) m/z ：計算値C41H65N012Na [M + N.a] + 78 6. 44 0 4, 実測値 7 8 6. 4 4 0 4 実施例 1 1
ビス一デ （3' — N—メチル） — 3' —N—プロピル一 8， 9一無水—シユード エリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （EM 7 3 0 ) の合成
Figure imgf000023_0001
EWI730
EM 72 1 ( 2 3. 5 mg, 0. 0 34 2 mm o.1 ) とァセトニトリル （ 2 . 3mL) 溶液に、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （5 9. 6 L, 0. 34 2 mmo 1 ) と 1—ョードプロパン （3 3. 3 j L, 0. 34 2 mm o 1 ) を順次加え、 8 CTCで 2 0時間還流した。 TLCで反応終了を確認した後、 反応 液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝 をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製 [クロ口ホルム ： メタノール：アンモニア水溶液 = 1 5 : 1 ： 0. 1 ] して、 標記の化合物 EM 73 0 ( 5. 7 mg、 収率 23 %、 白色粉末 ) を得た。
EM 7 3 0 ： m. p. : 1 0 9 - 1 1 1 °C ; I R (K B r) y : 3 4 3 5.
0， 2 9 7 1. 8， 2 9 3 5. 1， 2 8 7 9. 2， 1 7 0 6. 7， 1 4 5 9. 8 ， 1 3 8 0. 8 , 1 2 6 3. 1， 1 1 6 6. 7， 1 1 2 6. 2, 1 0 7 8. 0,
1 0 3 5. 6, 1 0 1 6. 3 cm— 1 ; HRMS (F AB) mZz ：計算値 C38H 67NOi2 a [M + Na] + 75 2. 4 5 6 0, 実測値 752. 4 5 6 4 実施例 1 2 '
ビスーデ （3' — N—メチル） — 3' , 3' 一 N， N—ジプロピル— 8， 9—無 水—シユードエリスロマイシン A 6， 9一へミケタール （EM 7 3 1 ) の合成
Figure imgf000024_0001
EM731
EM 7 2 1 ( 2 3. 5 mg, 0. 0 3 4 2 mm o l ) とァセトニト リノレ （2 . 3mL) 溶液に、 N， N—ジイソプロピルェチルァミ ン （5 9. 6 p. L, 0. 3 4 2 mmo 1 ) と 1 —ョ一ドプロパン （3 3. 3 z L, 0. 3 4 2 mmo 1 ) を順次加え、 8 0°Cで 2 0時間還流した。 TLCで反応終了を確認した後、 反応 液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝 をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製 [クロ口ホルム ： メタノール：アンモニア水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 7 3 1 ( 1 . Omg、 収率 4 0 %、 白色粉末 ) を得た。
EM7 3 1 ： m. p. ： 1 4 8 - 1 5 1 °C ； I R (KB r ) y ： 3 4 3 5. 0, 2 9 6 4. 1， 2 9 3 3. 2, 2 8 7 3. 4， 1 7 0 6. 7, 1 4 5 7. 9 ， 1 3 7 6. 9， 1 3 1 9. 1， 1 2 6 3. 1， 1 1 6 6. 7， 1 1 1 0. 8， 1 0 8 1. 9, 1 0 4 9. 1， 1 0 3 5. 6, 1 0 1 6. 3 cm'1 ; HR S ( FAB) m/z ：計算値C41H73N012Na [M + Na] + 7 9 4. 5 0 3 0, 実測値 7 9 4. 5 0 0 5 実施例 1 3
ビスーデ （3' — N—メチル） ー 3 ' —N—ベンジル一 8, 9—無水—シユード エリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （EM 7 3 2) の合成
Figure imgf000025_0001
EM732
EM 72 1 ( 8 8. Smg, 0. 1 2 9mmo 1 ) と N， N—ジイソ口ピル ェチルァミン （ 4 5 0. 1 fi L, 2. 5 8 4mmo 1 ) のジクロロメタン （4. 3 mL) 溶液にベンジルクロライ ド （2 9 7. 3〃L, 2. 5 8 4 mm o 1 ) を 室温で加え、 9 6時間攪拌した。 TL Cで反応終了を確認した後、 反応液は水で 希釈し、 ジクロ.ロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し 、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製 [クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 7 3 2 ( 4 9. 9 mg、 収率 5 0 %、 白色粉末） を得た。
EM 7 3 2 ： m. p. ： 1 2 6 - 1 2 8 °C ； I R (K B r ) ： 3 4 1 0. 0, 2 9 7 1. 8, 2 9 3 5. 1 , .1 7 0 6. 7, 1 4 5 6. 0， 1 3 7 8. 9 ， 1 2 6 3. 1 , 1 1 6 6. 7, 1 1 2 4. 3, 1 0 7 8. 0, 1 0 4 9. 1， 1 0 3 9. 4, 1 0 1 6. 3, 9 8 3. 5, 9 3 7. 2, 8 0 8. 0， 7 5 2. l cm— 1 ; HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 42H67NO 12N a [M + Na] + 8 0 0. 4 5 6 0， 実測値 8 0 0. 4 5 6 5 実施例 1 4 ·
ビス一デ （3' — N—メチル） ー 3' ， 3' — N, N—ジベンジル一 8, 9—無 水一シュ一ドエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （EM 7 3 3 ) の合成
Figure imgf000026_0001
EWI733
EM 7 2 1 ( 2 6. 8 mg, 0. 0 3 9 0 mm o 1 ) とァセトニトリル （ 1 . 3 mL) 溶液に、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （ 1 3 5. 9 U. , 0 . 7 8 Ommo 1 ) とべンジルクロライ ド （ 8 9. 7 //L, 0. 7 8 0 mm o 1 ) を順次加え、 8 0°Cで 6 0時間還流した。 TLCで反応終了を確認した後、 反 応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒 硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製 [クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水溶液 = 2 0 ： 1 : 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 7 3 3 ( 1 9. 6 m g、 収率 5 8 %、 白色粉 末） を得た。
EM 7 3 3 ： m. p. : 1 4 9 - 1 5 2 °C ; I R (KB r) y : 34 2 0. 6， 2 9 6 9. 8， 2 9 3 5. 1， 1 7 0 0. 9, 1 45 4. 1， 1 3 75. 0 ， 1 3 24. 9, 1 2 6 3. 1， 1 1 6 6. 7, 1 1 1 6. 6, 1 0 7 6. 1， 1 0 4 9. 1， 1 0 1 6. 3, 75 2. 1， 7 0 0. 0 cm"1 ; HRMS (FA B) m/z ：計算値C49H73N012Na [M + Na] + 8 9 0. 5 0 3 0 , 実測 値 8 9 0. 5 0 32 実施例 1 5
デ （3' —ジメチルァミノ） 一 3' —ピベリジノー 8， 9—無水ーシユードエリ スロマイシン A 6, 9—へミケタール （EM 734 ) の合成
Figure imgf000027_0001
E 734
EM72 1 ( 1 6. 8m g, 0. 0 244 mm o 1 ) のァセトニトリル （ 4 . 9mL) 溶液に、 N， N—ジイソプロピルェチルァミ ン （4 2. 5〃 L， 0. 24 4 mmo l) と 1， 5—ジブロモペンタン （ 3 3. 2 ^ L, 0. 244 mm 0 1 ) を順次加え、 8 0°Cで 24時間還流した。 TLCで反応終了を確認した後 、 反応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後 、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製 [クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水溶液 = 1
5 : 1 : 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 734 ( 1 3. 3 mg、 収率 72 %、 白 色粉末） を得た。
EM 7 34 ： m. p. ： 1 2 8·- 1 3 0 °C； I R (KB r ) y : 3 42 0. 0， 2 9 7 1. 8, 2 9 3 5. 1 , 28 5 8. 0, 1 7 1 0. 6, 1 4 54. 1 ， 1 3 8 0. 8, 1 3 1 9. 1， 1 26 3. 1， 1 1 6 4. 8， 1 1 1 0. 8， 1 0 74. 2， 1 0 4 7. 2, 1 0 1 6. 3 cm"1 ; HRMS (FAB) m/z ：計算値 C4。H7。N012 [M + Na] + 75 6. 4 8 9 7 , 実測値 75 6. 4 9 0 1 実施例 1 6
デ （ 3， ージメチルァミノ） 一 3' —ピロリジノ一8， 9一無水ーシユードエリ ス πマイシン A 6, 9—へミケタール （EM 7 3 5 ) の合成
Figure imgf000028_0001
EIM735
EM 72 1 ( 1 5. 9mg, 0. 0 2 3 1 mm o 1 ) のァセトニトリル （ 4 . 6mL) 溶液に、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン （4 0. 2 L, 0. 2 3 1 mm o 1 ) と 1， 4—ジブ口モブ夕ン （27. 6〃L， 0. 23 1 mm o 1 ) を順次加え、 8 0°Cで 24時間還流した。 TLCで反応終了を確認した後、 反応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムク ロマトグラフィ一で精製 [クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水溶液 = 1 0 : 1 : 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 73 5 ( 1 1. 9 mg、 収率 70 %、 白色 粉末） を得た。
EM 7 3 5 ： m. p. ： 1 2 7— 1 2 9 °C； I R (KB r ) リ ： 3 42 0. 0, 2 9 7 1. 8， 2 9 37. 1 , 1 7 0 2. 8, 1 4 5 7. 9， 1 3 8 2. 7 ， 1 2 6 5. 1， 1 1 6 6. 7, 1 1 24. 3, 1 0 7 6. 1， 1 04 9. 1， 1 0 1 6. 3 cm— 1 ; HRMS (FAB) m/z ：計算値 C39H6SN〇 12 CM + Na] + 74 2. 4 74 1 , 実測値 74 2. 4 74 3 実施例 1 7
ビス—デ （3， 一 N—メチル） — 3' -N- (2—プロピル） - 8, 9一無水— シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （EM 7 3 6 ) の合成
Figure imgf000029_0001
E 736
EM 72 1 ( 9 0. 6 mg， 0. 1 3 2 mm o 1 ) のァセトニトリル （ 4. 4mL) 溶液に、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン （4 5 9. 2 j h, 2. 6 3 6 mm 0 1 ) と 2—ブロモプ πパン （ 24 7. 5〃L, 2. 63 6 mm o 1 ) を順次加え、 6 0°Cで 72時間攪拌した。 TLCで反応終了を確認した後、 反 応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒 硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製 [クロ口ホルム ： メタノール： アンモニア水溶液 = 1 0 ： 1 : 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 73 6 ( 2 5. 3 mg、 収率 2 6 %、 '白色粉 末） を得た。 そして原料の EM 72 1を 4 7. l mg回収した （収率 5 2%)
EM 7 3 6 ： m. p. : 1 0 2— 1 0 4。C ; I R (KB r) リ ： 3 4 2 0. 0， 2 9 7 1. 8， 2 9 3 3. 2, 28 7 7. 3, 1 7 1 8. 3， 1 4 5 9. 8 ， 1 3 8 0. 8， 1 2 6 3. 1， 1 1 6 6. 7， 1 1 2 6. 2, 1 0 7 8. 0， 1 04 9. 1, 1 0 1 6. 3 cm— 1； HRMS (FAB) m/z ：計算値 C38H 67NO,2 a [M + Na] + 75 2. 4 5 6 0, 実測値 7 5 2. 4 5 7 6 実施例 1 8 '
デ （3—0—クラジノシル） 一 8, 9一無水一シュ一ドエリス πマイシン A 6 ， 9一へミケタール （EM 737 ) の合成
Figure imgf000030_0001
E 737
EM 70 1 ( 20 1. 6 mg, 0. 2 8 2 mm o 1 ) のジメチルホルムアミ ド （5. 6 mL) 溶液に、 p—トルエンスルホン酸 '一水和物 （ 8 0. 3 m g, 0. 4 2 2 mmo l ) を加え、 5 0 °Cで 8時間攪拌した。 T L Cで反応終了を確 認した後、 反応液は水で希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で pHを 8. 0 に調節した後、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝を ろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製 [クロ口ホルム ： メタノール：アンモニア水溶液 = 2 0 ： 1 ： 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 73 7 ( 8 4. 7mg、 収率 5 4 %、 白色粉末） を得た。
EM 73 7 ： m. p. : 1 0 9 - 1 1 C ; I R (KB r) リ ： 3 4 8 6. 7, 2 9 73. 7， 2 9 3 7. 1， 2 8 7 7. 3, 1 7 0 8. 6， 1 6 3 1. 5 , 1 4 5 7. 9, 1 3 8 2. 7, 1 2 6 5. 1， 1 1 6 4. 8， 1 1 1 0. 8， 1 0 7 6. 1, 1 0 3 9. 4 cm"1 ; HRMS (FAB) m/z ：計算値 C29H 52NO9 [M + H] + 5 5 8. 3 6 4 1 , 実測値 5 5 8. 3 6 1 6 実施例 1 9 '
ビス—デ （3' —N—メチル） 一 3' —N—へキシル— 8， 9一無水一シユード エリスロマイシン A 6, 9—へミケダール （EM 73 8 ) の合成
Figure imgf000031_0001
EM738
EM 7 2 1 ( 8 0. 6 mg， 0. 1 1 7 mm o 1 ) のァセトニトリル （ 3. 9mL) 溶液に、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン （4 0 8. 5 JL , 2. 3 4 5 mmo 1 ) と 1—プロモへキサン （32 8. 1 jxL, 2. 3 4 5 mm o 1 ) を順次加え、 6 (TCで 24時間攪拌した。 TLCで反応終了を確認した後、 反 応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒 硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロ マトラフィ一で精製 [クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水溶液二 1 5 : 1 ： 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 7 3 8 ( 3 3. 7 mg、 収率 4 5 %、 白色粉末 ) を得た。 そして原料の EM 72 1を 24. 6mg回収した （収率 3 1 %)
EM 7 3 8 ： m. p. ： 1 1 5 - 1 1 8 °C； I R (KB r ) ： 3 4 3 0. 3, 2 9 6 9. 8 , 2 9 3 3. 2, 2 8 5 8. 0， 1 7 1 2. 5, 1 4 5 9. 8 , 1 3 78. 9, 1 3 1 7. 1 , 1 2 6 3. 1， 1 1 6 6. 7, 1 1 2 6. 2， 1 0 7 8. 0, 1 0 4 7. 2, 1 0 3 9： 4, 1 0 1 6. 3 cm"1 ; HRMS ( FAB) m/z ：計算値 C41H74N012 [ + H] + 77 2. 5 2 1 0, 実測値 7 72. 5 2 1 4 実施例 2 0
ビス—デ （3' — N—メチル） — 3' ， 3 ' — N, N—ジへキシルー 8， 9—無 水—シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （EM 7 3 9 ) の合成
Figure imgf000032_0001
EM739
EM 72 1 ( 2 2. 9 mg, 0. 0 3 3 3 mm o 1 ) .のァセトニトリル （ 1 . 1 mL) 溶液に、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン （ 1 1 6. ΰ JLLL, 0 . 6 6 6 mm o 1 ) と 1一プロモへキサン （9 3. 6 L， 0. 6 6 6 mm o 1 ) を順次加え、 6 0°Cで 72時間攪拌した。 TLCで反応終了を確認した後、 反 応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒 硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロ マトラフィ一で精製 [クロ口ホルム： メタノール：アンモニア水溶液 = 20 : 1 ： 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 7 3 9 ( 2 0. 1 m g、 収率 7 1 %、 白色粉末 ) を得た。
EM 7 3 9 ： m. p. ： 1 5 8 - 1 6 0 °C； I R (K B r ) リ ： 3 4 9 0. 0, 2 9 5 8. 3, 2 9 3 1. 3, 2 87 1. 5, 2 8 5 8. 0， 1 7 0 2. 8 ， 1 4 5 9. 8， 1 37 6. 9, 1 3 1 9. 1， 1 2 6 5. 1， 1 1 6 6. 7， 1 1 2 6. 2, 1 0 8 3. 8, 1 0 1 6. 3 cm'1 ; HRMS (FAB) m/z ： C47H86NO i 2 [ + H] + 計算値 8 5 6. 6 1 4 9, 実測値 8 5 6. 6 1
3 2 実施例 2 1
デ （ 3' — N—メチル） 一 3' N— （2—フルォロェチル） 一 8， 9一無水' シユードエリスロマイシン A 6， 9—へミケ夕一ル （EM 74 0 ) の合成
Figure imgf000033_0001
E 740
EM 7 0 3 (7 0. 0mg， 0. 0 9 9 8 mm o 1 ) のジメチルホルムアミ ド （ 3. 3mL) 溶液に、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン （ 3 4 7. 7 u L， 1. 9 9 6 mm o 1 ) と 1 一ブロモ一2-フルォロエタン （ 1 4 8. 6〃 L， 1. 9 9 6 mmo 1 ) を室温で加え、 4 8時間攪拌した。 TL Cで反応終了を確 認した後、 反応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱 水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製 [クロ口ホルム ： メタノール：アンモニア水 溶液 = 2 0 : 1 : 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 7 4 0 ( 3 6. 0 mg、 収率 4 8 %、 白色粉末） を得た。 そして、 原料の EM 7 0 3を 2 5. 5mg回収した （ 収率 3 6 %)。 '
EM 7 4 0 ： m. p. ： 1 3 8 - 1 4 0 °C； I R (K B r ) y ： 3 4 8 0. 8， 2 9 7 3. 7, 2 9 3 7. 1， 2 8 7 9. 2， 1 7 0 4. 8， 1 4 5 7. 9 ， 1 3 7 6. 9, 1 3 1 9. 1 , 1 2 6 5. 1， 1 1 6 6. 7， 1 1 2 6. 2， 1 1 1 4. 7, 1 0 7 6. 1 , 1 0 4 9. 1, 1 0 3 5. 6， 1 0 1 6. 3 cm — 1 ； HRMS (FAB) mZz ：計算値 C 38H66NO 12FN a [M + Na] + 7 7 0. 4 4 6 7, 実測値 7 7 0. 4 4 6 9 実施例 2 2
デ （3' — N—メチル） 一 3' —シァノメチルー 8, 9—無水一シュ ドエリ スロマイシン A 6， 9—へミケタール （EM 7 4 2 ) の合成
Figure imgf000034_0001
E 742
EM 70 3 ( 6 4. 6 mg, 0. 0 9 2 1 mm o 1 ) のジメチルホルムァ ミ ド （3. l mL) 溶液に、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （ 3 2 0. 9 z L, 1. 8.4 7 mm o 1 ) とブロモアセトニトリル （ 1 2 8. 3 / L, 1 . 8 4 7 mm 0 1 ) を室温で加え、 4時間攪拌した。 TLCで反応終了を確認 した後、 反応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱 水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカ ゲルカラムクロマトラフィ一で精製 [クロロルム ： メタノール：アンモニア水 溶液 = 2 0 : 1 : 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 7 4 2 ( 5 3. l mg、 収率 78 %、 白色粉末） を得た。
E 74 2 ： m. p. : 1 1 0 - 1 1 2 °C I R (KB r) ： 3 4 8 5 . 5, 2 9 73. 7, 2 9.3 5. 1， 2 8 6 3. 8， 1 7 0 2. 8, 1 4 5 6 . 0， 1 3 8 2. 7， 1 3 1 9. 1， 1 2 6 5. 1， 1 1 6 6. 7, 1 1 2 6 . 2， 1 0 74. 2, 1 0 3 7. 5, 1 0 1 6. 3 cm-1 ； HRMS (FAB ) ：計算値 C38HS4N2 Oi2Na [M + Na] · 7 6 3. 4 3 5 6, 実測値 7 6 3. 4 3 77 参考例 2
デ （ 1 2—ヒドロキシ） ーデ [1 2— （ 1 -ヒドロキシプロピル） ] — 1 2— ォキソ一 8, 9—無水一シユードエリス口マイシン A 6， 9一へミケ夕一ル （ EM 7 0 5 ) の合成
Figure imgf000035_0001
EM 705
EM 7 0 1 ( 5 0 8. Omg, 0. 7 0 1 mm o 1 ) のジクロロメタン （ 24. 0 m 1 ) 溶液に、.四酢酸鉛 （ 5 0 8. Omg, 1. 1 3 6mmo l ) を 加え、 室温で 4 0分攪拌した。 TLCで反応終了を確認した後、 反応液は飽和 食塩水—飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1 ： 1 vZv) で希釈し、 ジクロロ メタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗 物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 [クロ 口ホルム ： メタノール、 アンモニア水溶液 = 1 0 ： 0. 5 : 0. 0 1 ] して、 標記化合物 EM 7 0 5 ( 282. 7 m g、 収率 6 1 %、 白色粉末） を得た。
EM 7 0 5 ： m. p. ： 1 0 8 - 1 1 2 °C ; I R (K B r) v : 34 8 8 ， 2 9 72, 2 9 37, 2 8 8 3, .1 74 0, 1 7 24, 1 4 5 8, 1 3 7 9 ， 1 244, 1 1 6 5, 1 1 0 7, 1 0 9 3， 1 0 7 6, 1 0 5 5, 1 0 3 4 , 1 0 1 6 cm"1 ; HRMS (FAB) ：計算値 C 34H58NO ! i [M + H] + 6 5 6. 4 0 1 0, 実測値 6 5 6. 4 02 1 実施例 2 3
デ （ 1 2—ヒ ドロキン） ーデ [ 1 2— ( 1—ヒ'ドロキシプロピル） ] — 1 2— ヒドロキシォキシム一 8, 9—無水ーシユードエリス αマイシン A 6， 9— へミケタール、 またはその塩 （EM 74 3 ) の合成
Figure imgf000036_0001
EM743
EM 7 0 5 ( 1 1 6. 5 mg, 0. 1 7 8 1 mm o l ) とヒドロキシルァ ミン塩酸塩 （3 2. Omg, 0. 5 3 3mmo 1 ) を加えたエタノール （0. 9mL) 溶液に、 ピリジン （0. 9mL) を 0°C下ゆっく り加え、 3時間攪拌 した。 TLCで反応終了を確認した後、 反応液は水で希釈し、 ジクロロメタン で抽出した。 有機曆を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物 質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマトラフィ一で精製 [クロロル ム： メタノール：アンモニア水溶液 = 1 0 : 0. 5 : 0. 0 1— 1 0 : 1 : 0 . 0 5] して、 標記化合物 EM 74 3 ( 1 1 4. 5mg、 収率 9 6%、 白色粉 末） を得た。
EM74 3 m. p. ： 1 4.1 - 1 4 3 °C I R (KB r) リ ： 3 4 8 5 . 8 , 2 9 7 1 8， 2 9 3 7. 1, 2 8 8 3. 1， 1 73 7. 5, 1 4 5 9 . 8, 1 3 7 8 9 1 2 5 5. 4, 1 24 7. 7, 1 1 6 6 7， 1 1 1 2 . 7, 1 0 8 9 6 1 0 7 6. 1， 1 0 3 7. 5, 1 0 1 4 4 c m— 1 ； H RMS (FAB) m. z ：計算値 C34H59N2 On [M + H] 6 7 1. 4 1 1 2 , 実測値 6 7 1. 4 1 0 8 実施例 24
デ （3' —N—メチル） 一 3 —N— 3—ヒドロキジ一 1—プロピル一 8， 9
—無水—シ. 'エリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （EM 74 4 ) の合成
Figure imgf000037_0001
EM744
EM 7 0 3 ( 6 8. l mg, 0. 0 9 7 1 mm o 1 ) のジメチルホルムァ ミ ド （3. 3 mL) 溶液に、 N, N—ジイソプロピルェチルアミン （ 3 3 8. 3 / L, 1. 9 4 2 mmo 1 ) と 3—プロモー 1一プロパノール （ 1 7 5. 6 L, 1. 9 4 2 mm o U を室温で加え、 4 8時間攪拌した。 T L Cで反応 終了を確認した後、 反応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層 を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物 質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 [クロ口ホルム： メタノール ： アンモニア水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1 ] して、 標記の化合物 EM 7 4 4 (2
7. 7mg、 収率 3 8 %、 白色粉末） を得た。 そして原料の EM 7 0 3を 2 2 . 5mg回収した （収率 3 3 。 .
EM： 7 4 4 ： m. p. : 1 4 2— 1 4 5。C I R (KB r ) v : 3 4 7
8. 8, 2 9 7 3. 7， 2 9 3 7. 1 , 2 8 7 7 3， 1 7 0 0. 9 1 6 3 5. 3, 1 4 5 9. 8, 1 4 0 3. 9， 1 3 8 2 7, 1 3 1 7. 1 1 2 6
7 0， 1 1 6 6. 7， 1 1 2 6. 2, 1 1 1 4 7, 1 0 7 6. 1 1 0 4
9. 1 , 1 0 3 5. 6, 1 0 1 6. 3 cm"1 ; HRMS (FAB) m ,z ：計 算値 C3sHssNO】3Na [M + Na] + 7 8 2. 4 6 6 6， 実測値 7 8 2. 4 6 6 7 実施例 2 5
デ （3， — Ν—メチル） 一 3' Ν- (2—ァセトキシェチル） — 8, 9—無 水ーシユードエリスロ 6, 9—へミケ夕一ル （ΕΜ 74 5 ) の合 成
Figure imgf000038_0001
EM 745
EM 7 0 3 ( 2 1. 5 mg, 0. 0 3 0 7 mmo 1 ) のジメチルホルム了 ミ ド （ 1. OmL) 溶液に、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （ 1 0 6. 8 L， 0. 6 1 3 mm o 1 ) と 2—ブロモェチルァセテ一ト （ 6 7. 6 L ， 0. 6 1 3mmo 1 ) を室温で加え、 4 8時間攪拌した。 TL Cで反応終了 を確認した後、 反応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒 硝で脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質を シリカゲルカラムクロマトラフィ一で精製 [クロ口ホルム ： メタノール：アン モニァ水溶液 = 2 0 : 1 : 0. 1 ] して、 標記の化合物 EM 7 4 5 ( 6. 0 m g、 収率 2 5 %、 白色粉末） を得だ。
EM： 7 4 5 ： m. p. : 1 3 1 1 3 3°C ; I R (KB r) リ ： 3 5 0 0. 2, 3 4 7 7. 0, 2 9 7 3. 7, 2 9 3 7. 1， 2 8 7 7. 3, 1 7 3
5. 6， 1 7 0 0. 9， 1 4 5 7. 9, 1 3 7 6. 9, 1 3 1 9. 1 , 1 2 6 5. 1， 1 1 6 6. 7, 1 1 2 6. 2, 1 0 7 8. 0， 1 0 3 7. 5, 1 0 1
6. 3 cm-1 ; HRMS (FAB) m, z ：計算値 C4。HS3N014Na [M +
Na] 8 1 0. 4 6 1 5, 実測値 8 1 0. 4 6 2 9 実施例 2 6
デ [ 1 2— (ヒドロキシプロピル） ] — 8， 9一無水—シユードエリス口マイ シン A 6, 9—へミケタール （EM 7 4 6 ) の合成
Figure imgf000039_0001
EM746 一 7 8°C下、 EM7 05 ( 3 7. 7 mg, 0. 0 5 7 5 mm o l ) のメタ ノール （2. 9mL) 溶液に、 水酸化ほう素ナトリウム （2 1. 8mg, 0. 5 75 mmo 1 ) を加え、 3 0分間攪拌した。 次いで 0°Cに昇温し、 更に 3 0 分攪拌した。 TLCで反応終了を確認した後、 アセトン （ 0. 5mL) を加え て反応を停止し、 反応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を 芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質 をシリカゲルカラムクロマトラフィ一で精製 [クロロルム ： メタノール：アン モニァ水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 74 6 ( 3 5. 8 m g、 収率 9 5 %、 白色粉末） を得た。
EM： 7 4 6 ： m. p. ： 1 1.6 - 1 1 8 °C； I R (K B r ) y ： 3 4 5 7. 7, 2 9 7 1. 3， 2 9 3 9. 0, 1 73 1. 8 , 1 6 3 1. 5, 1 4 5
7. 9， 1 3 78. 9, 1 2 6 5. 1, 1 1 6 6. 7, 1 1 1 0. 8, 1 0 了
8. 0， 1 04 1. 4, 1 0 1 6. 3 c m -1 ； HRMS (F A B) mZz ：計 算値 CwHssNO N a [M + N a] + 6 8 0. 3 9 6 3, 実測値 6 8 0. 3 9 6 3 実施例 27
デ （3， 一ジメチルァミノ） 一 3' —モルホリノー 8, 9—無水一シュ一ドエ リ 6, 9—へミケタール （EM74 7) の合成
Figure imgf000040_0001
EIW747
EM72 1 ( 1 8. 1 mg, 0. 0 2 6 3 mm o 1 ) のァセトニト リノレ 2. 6 mL) 溶液に、 N， N—ジイソプロピルェチルァミ ン （4 5. 8 L, 0. 2 6 3 mm 0 1 ) とビス （ 2—プロモェチル） エーテル （3 3. 1 L， 0. 2 6 3 mmo 1 ) を順次加え、 8 0°Cで 2 4時間攪拌した。 TL Cで反応 終了を確認した後、 反応液は水で希釈し、 ジクロロメタン出抽出した, を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物 質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 [クロ口ホルム ： メ夕ノール ： アンモニア水溶液 = 2 0 : 1 : 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 7 4 7 ( 1 2 . 0111 、 収率6 0 %、 白色粉末） を得た。
EM： 7 4 7 ： m. p. : 1 3 9— 1 4 2 °C I R (KB r ) v : 3 4 5 2. 0, 2 9 7 1. 8， 2 9 3 7. 1 , 2 8 6 5 7, 1 7 0 0. 9 , 1 6 4 6. 9， 1 4 5 7. 9， 1 3 8 0. 8， 1 3 1 9 1 , 1 2 6 5. 1， 1 1 6 6. 7, 1 1 1 0. 8, 1 0 7 2. 2, 1 0 4 9 1 , 1 0 1 6. 3 cm— 1 ； HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 3 SH S7N 0 , 3N a [M + Na] + 7 8 0 . 4 5 1 0, 実測値 7 8 0. 4 5 2 9 実施例 2 8
デ （ 3' —ジメチルァミノ） 一 3' - [へキサヒドロー 1 ( 1 H) —ァゼピニ ル] — 8, 9—無水ーシユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール （ EM 7 4 8 ) の合成
Figure imgf000041_0001
EM748
EM7 2 1 ( 1 9. 5 mg, 0. 0 2 8 4 mm o 1 ) のァセトニトリル （ 2. 8mL) 溶液に、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン （4 9. 5 uL, 0. 2 8 4 mm o 1 ) と 1， 6—ジブ口モへキサン （4 3. 6 L, 0. 2 8 4mmo 1 ) を順次加え、 8 0°Cで 2 4時間還流 た。 TL Cで反応終了を確 認した後、 反応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で 脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 [クロ口ホルム ： メタノール： アンモ ニァ水溶液 = 2 0 : 1 : 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 7 4 8 ( 1 1. 7 mg 、 収率 5 4 %、 白色粉末） を得た。
EM 7 4 8 ： m. p. ： 1 2 0 - 1 2 3 °C I R (KB r) リ ： 3 4 3 0 . 7, 2 9 7 1. 8， 2 9 3 3. 2, 2 8 5 8 0， 1 7 0 8 6， 1 6 2 9 . 6, 1 4 5 7. 9， 1 3 7 8. 9， 1 3 1 9 1， 1 2 6 3 1 , 1 1 6 6 . 7， 1 1 1 2. 7, 1 0 8 3. 8, 1 0 4 7 2, 1 0 1 6 3 cm- 1 ; Η RMS (FAB) m/z ： C41H72N〇12 [M + H] + 7 7 0 5 0 5 4， 実 測値 7 7 0. 5 0 6 2 実施例 29
ビス一デ （3， 一 Ν—メチル） 一 3' , 3' -Ν, Ν—ジ （ 1 0 - ブロモー 1 一デカニル） 一 8, 9—無水ーシユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケ タール （EM 7 4 9 ) の合成
Figure imgf000042_0001
EM749
EM 7 2 1 ( 1 8. Omg, 0. 0 2 6 2 mm o 1 ) のァセトニトリル （ 2. 6mL) 溶液に、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （ 4 5. Q pi h, 0. 2 6 2 mm o l ) と 1， 1 0—ジブロ乇デカン （ 5 8. 9〃L, 0. 2 6 2mmo 1 ) を順次加え、 8 0°Cで 3 6時間還流した。 TLCで反応終了を確 認した後、 反応液は水で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で 脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 [クロ口ホルム： メタノール：了ンモ ニァ水溶液 = 2 0 ： 1 ： 0. 1 ] して、 標記化合物 EM7 4.9 ( 1 4. 9mg 、 収率 5 1 %、 白色粉末） を得た。
EM 7 4 9 ： m. p. ： 1 3 2 - 1 3 4 °C ; I R (K B r) : 3 4 4 8 . 1， 2 9 2 9. 3, 1 7 0 0. 9， 1 6 2 9. 6, 1 4 5 9. 8, 1 3 7 5 . 0， 1 3 1 9. 1， 1 2 6 7. 0, 1 1 6 6. 7， 1 1 2 6. 2， 1 0 8 1 . 9， 1 0 4 9. 1， 1 0 1 6. 3 c πΤ1 ; HRMS ( F A B ) m/ z ：計算 値 C55H10。 N012B r 2 [M + H] + 1 1 2 6， 実測値 1 1 2 6 実施例 3 0 '
デ （ 1 2—ヒドロキシ） —デ [ 1 2— （ヒドロキシプロピル） ] — 1 2—アミ ノ一 8, 9—無水—シュ—ドエリスロマイシン A 6, 9一へミケタール （E M 7 5 0 ) の合成
Figure imgf000043_0001
EM750
EM 74 3 ( 1 5. 5 mg, 0. 02 3 1 mm o 1 ) のエタノール （ 2. 3 mL) 溶液に、 酸化モリブデン （ I V) ( 1 0. Omg, 0. 0 6 9 4 mm o 1 ) と水酸化ほう素ナトリウム （ 1 0. 5m g, 0. 277 mmo l ) を 0 °C下加え、 4時間攪拌した。 TLCで反応終了を確認した後、 アセトン （0. 5mL) を加え反応を停止し、 反応液は飽和食塩水一飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （ 1 : 1 v/v) で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝 で脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシ リカゲルカラ厶クロマトラフィ一で精製 [クロ口ホルム： メタノール：アンモ ニァ水溶液 =.1 0 : 1 : 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 7 5 0 ( 1 3. 4 m g 、 収率 8 8 %、 白色粉末） を得た。.
EM 7 5 0 ： m. p. : 1 04 - 1 0 7 °C ; I R (K B r) y : 3 4 4 8 . 1 , 2 9 7 1. 8, 2 9 35. 1， 1 72 9. 8, 1 6 2 9. 6， 1 4 5 7 . 9, 1 3 7 8. 9, 1 25 9. 3, 1 1 6 6. 7, 1 1 1 4. 7, 1 0 7 8 • 0, 1 0 3 9. 4, 1 0 1 6. 3 c πΓ1 ; HRMS (F A B) m/ z ：計算 値 C34HS。N2 OioNa CM + Na] + 6 7 9. 4 1 4 5, 実測値 6 7 9. 4 1 1 7 参考例 3
デ （ 3' — N—メチル） ーデ （ 1 2—ヒドロキシ） ーデー [ 1 2— ( 1—ヒド ロキシプロピル） ] — 1 2—ォキソ— 8， 9—無水ーシユードエリス口マイシ ン A 6， 9—へミケタール （EM 70 6 ) の合成
Figure imgf000044_0001
EM 706
EM 7 0 1 ( 5 0 8. Omg, 0. 7 0 1 mm o l ) のジクロロメタン （ 2 4. 0m 1 ) 溶液に、 四酢酸鉛 （5 0 8. Omg, 1. 1 3 6 mm o 1 ) を 加え、 室温で 4 0分攪拌した。 TL Cで反応終了を確認した後、 反応液は飽和 食塩水一飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （ 1 ： 1 v/v) で希釈し、 ジクロロ メタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗 物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 [クロ 口ホルム ： メタノール：アンモニア水溶液 = 1 0 ： 0. 5 : 0. 0 1 ] して、 標記化合物 ΕΜ 70 6 ( 7 1. 6mg、 収率 1 6%、 白色粉末） を得た。
EM 70 6 ： m. p. ： 1 7 6 - 1 7 9 °C ; I R (K B r) y : 3 4 6 8 ， 2 9 6 6, 2 9 2 6， 2 8 5 2,. 23 6 0, 1 73 6, 1 7 1 8, 1 5 5 8 ， 1 4 6 2， 1 3 7 9, 1 24 6, 1 1 6 5, 1 1 2 6, 1 0 9 9， 1 0 7 6 ， 1 0 3 8, 1 0 1 6 cm-1 ; HRMS (FAB) ：計算値 C 33H5SN〇！！ [ M + H] + 6 4 2. 3 8 5 3, 実測値 6 4 2. 3 8 6 6 実施例 3 1
デ （ 3' — N—メチル） ーデ [ 1 2— （ 1ーヒドロキシプロピル） ] 一 8， 9 —無水—シユードエリスロマイシン A 6， 9—へミケタール （EM75 1 ) の合成
Figure imgf000045_0001
EM751
EM 7 0 6 ( 3 8. 8mg, 0. 0 6 0 5 mm o l ) のメタノール （3. OmL) 溶液に、 水酸化ほう素ナトリウム （22. 9 mg, 0. 6 0 5 mm o 1 ) を 0°C下加え、 1時間攪拌した。 TLCで反応終了を確認した後、 ァセト ン （0. 5mL) を加え反応を停止し、 反応液は飽和食塩水一飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 （ 1 : 1， vZv) で希釈し、 ジクロロメタンで抽出した。 有 機層を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この 粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 [クロ口ホルム： メタノ ール：アンモニア水溶液- 1 5 : 1 : 0. 1 ] して、 標記化合物 EM 75 1 ( 3 1. 4111 、 収率8 1 %、 白色粉末） を得た。
EM75 1 ： m. p. ： 1 23 - 1 2 5 °C ; I R (K B r) : 3 5 04 . 0， 34 4 8. 1, 2 9 7 1. 8， 2 9 3 5. 1， 1 7 2 9. 8, 1 6 6 4 . 3, 1 5 9 4. 8， 1 4 5 7. 9， 1 3 7 8. 9, 1 3 44. 1, 1 2 6 5 • 1， 1 1 6 6. 7, 1 1 2 6. 2, 1 0 78. 0， 1 0 4 1. 4, 1 0 1 6 . 3 cm— 1； HRMS (FAB) m/z ：計算値 C 33H58NO !】 [M + H] + 6 4 4. 3 9 8 7, 実測値 6 4 4. 4 0 1 1 実施例 3 2
デ （ 3 - 0 - シル） ーデ （3， 一 N—メ^ル） — 8， 9—無水—シュ 一ドエ 6， 9一へミケ夕一ル （EM 7 54 ) の合成
Figure imgf000046_0001
E 754
EM 7 0 3 ( 1 3 2. 4 mg, 0. 1 8 9 mm o 1 ) のジメチルホル厶ァ ミ ド （3. 8mL) 溶液に、 p—トルエンスルホン酸 ·一水和物 （5 3. 9m g, 0. 2 8 3 mm o l ) を加え、 5 0 °Cで 6時間攪拌した。 T L Cで反応終 了を確認した後、 反応液は水で希釈し、 飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で p H を 8に調節した後、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を芒硝で脱水した後、 芒硝をろ過し、 溶媒を留去して粗物質を得た。 この粗物質をシリカゲルカラム クロマトグラフィ一で精製 [クロ口ホルム ： メタノール ： アンモニア水溶液 = 1 5 : 1 : 0. 1 ] して、 標記の化合物 EM 7 5 4 ( 5 0； 2mg、 収率 4 9 %, 白色粉末） を得た。
EM 7 5 4 ： m. p. ： 2 1.8 - 2 2 1 °C I R (KB r) ： 3 4 3 2
7, 2 9 6 9. 8， 2 9 2 7. 4, 2 8 5 8. 0, 1 7 0 8. 6， 1 6 2 9 6, 1 4 5 7. 9， 1 4 0 5. 9, 1 3 8 0. 8, 1 3 1 9. 1， 1 2 7 0 9， 1 2 3 2. 3， 1 1 3 0. 1 , 1 0 7 8. 0, 1 0 3 9. 4 cm— 1 ； H
RMS (FAB) m/z ：計算値 C28H4sN03 Na [M + Na] + 5 6 6. 3 3 0 5, 実測値 5 6 6. 3 3 1 1 発明の効果
本発明の新規シュ一ドエリスロマイシンは、 減少した抗菌活性と、 増加し た抗炎症作用を有し、 新たな抗炎症剤として期待される。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 下記一般式 [ I ]
Figure imgf000047_0001
式中、 および R2 は、 同じかまたは異なり、 それぞれ H, アルキル、 アルキ ニル、 ァシル、 スルホニルを示し、 これらは置換基を有していてもよい、 Meは メチルを示す、 で表される新規シユードエリスロマイシン誘導体。
2. デ （3， 一 N—メチル） 一 8, 9—無水ーシユードエリスロマイシン A 6， 9—へミケタール、 またはその塩である請求の範囲 i記載の化合物。
3. デ （3， — N—メチル） 一 3' — N—スルフォニル— 8, 9—無水一 シユードエリスロマイシン A 6， 9一へミケタール、 またはその塩である請求 の範囲 1記載の化合物。
4. デ （3' — N—メチル） 一 [3' — N— （ 3—ヒ ドロキシ一 1 —プロ ピル） ] 一 8， 9—無水一シュ一ドエリスロマイシン A 6， 9—へミケ夕一ル 、 またはその塩である請求の範囲 1記載の化合物。
5. デ （3' —N—メチル） — 3' -N- (2—ァセトキシェチル） 一 8 , 9一無水—シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール、 またはその 塩である請求の範囲 1記載の化合物。
6. デ （ 3， 一 N—メチル） 一 3' — N—シァノメチル一 8, 9—無水— シユードエリスロマイシン A 6， 9 _へミケタール、 またはその塩である ΐί求 の範囲 1記載の化合物。
7. デ （3， — Ν—メチル） 一 3' -Ν- (2—フルォロェチル） — 8,
9—無水—シユードエリスロマイシン A 6， 9—へミケタール、 またはその塩 である請求の範囲 1記載の化合物。
8. . ビス—デ （3， — N—メチル） — 8， 9 _無水—シユードエリスロマ イシン A 6, 9—へミケタール、 またはその塩である請求の範囲 1記載の化合 物。
9. ビス—デ （3， 一 N—メチル） — 3' — N—ェチル— 8， 9一無水— シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール、 またはその塩である請求 の範囲 1記載の化合物。
1 0. ビス—デ （3' — N—メチル） — 3' ， 3' — N, N—ジェチルー 8
， 9—無水—シユードエリスロマイシン A 6， 9一へミケタール、 またはその 塩である請求の範囲 1記載の化合物。
1 1. ビス—デ （3' —N—メチル） — 3' — N—ァリル— 8, 9—無水— シユードエリスロマイシン A 6， 9—へミケタール、 またはその塩である請求 の範囲 1記載の化合物。
1 2. ビス—デ （ 3' — N—メチル） 一 3' ， 3' -N, N—ジァリル一 8
， 9—無水一シュ一ドエリスロマイシン A 6， 9—へミケタール、 またはその 塩である請求の範囲 1記載の化合物。
1 3. ビス—デ （ 3' — N—メチル） — 3' — N—プロパルギル _ 8， 9 - 無水—シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケ夕一ル、 またはその塩であ る請求の範囲 1記載の化合物。
1 4. ビス—デ （3' — N—メチル） — 3' , 3' — N, N—ジプロパルギ ル— 8, 9 _無水—シュ一ドエリスロマイシン A 6， 9—へミケタール、 また はその塩である請求の範囲 1記載の化合物。
1 5. ビス—デ （3' — N—メチル） — 3' —N—プロピル一 8， 9—無水 —シユードエリスロマイシン A 6， 9 _へミケタール、 またはその塩である請 求の範囲 1記載の化合物。
1 6. ビスーデ （3' —N—メチル） ー 3' ， 3' -N, N—ジプロピル— 8, 9 _無水ーシユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール、 またはそ の塩である請求の範囲 1記載の化合物。
1 7. ビス—デ （3' —N—メチル） — 3' —N—へキシル— 8， 9—無水 —シュ一ドエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール、 またはその塩である請 求の範囲 1記載の化合物。
1 8. ビスーデ （3， — N—メチル） — 3' ， 3' 一 N， N—ジへキシル— 8, 9—無水—シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール、 またはそ の塩である請求の範囲 1記載の化合物。
1 9. ビス—デ （3' —N—メチル） ー 3' —N—ベンジルー 8, 9—無水 —シュ一ドエリスロマイシン A 6， 9一へミケタール、 またはその塩である請 求の範囲 1記載の化合物。
2 0. ビス一デ （3， 一N—メチル） ー 3' ， 3' -N, N—ジベンジル一 8， 9—無水—シユードエリスロマイシン A 6, 9一へミケタール、 またはそ の塩である請求の範囲 1記載の化合物。
2 1. ビスーデ （3， 一 N—メチル） 一 3' -N- (2—プロピル） 一 8， 9—無水一シュ一ドエリスロマイシン A 6, 9—へミケタール、 またはその塩 である請求の範囲 1記載の化合物。
22. ビス—デ （3， 一 N—メチル） 一 3' ， 3' — N， N—ジ一 （ 1 0— ブロモー 1一デカニル） — 8 , 9—無水—シュ一ドエリスロマイシン A 6， 9 —へミケタール、 またはその塩である請求の範囲 1記載の化合物。
2 3. ビス—デ （3， — N—メチル） _ 3' —N—ァセチル— 8， 9一無水 —シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケ夕一またはその塩である請求の 範囲 1記載の化合物。
24. —般式 [ I ] で表される化合物が、 単球からマクロファージへの分化 誘導促進作用を有する請求の範囲 1記載の誘導体。
2 5. 一般式 [ I] で表される化合物が、 ブレオマイシン肺繊維症に対し抑 制効果を有する請求の範囲 1記載の誘導体。
2 6. —般式 [ I ] で表される化合物が、'インフルエンザウイルス感染によ る肺炎の抑制効果を有する請求の範囲 1記載の誘導体。
2 7. 下記一般式 [Π]
Figure imgf000051_0001
式中、 Rは、 Nを含むヘテロ環を示し、 これらは置換基を有していてもよい、 M eはメチルを示す、 で表される新規シュ一ドエリスロマイシン誘導体。
28. デ （ 3 ' —ジメチルァミノ） 一 3 ' —ピベリジノー 8 , 9—無水一シ ユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケ夕一ル、 またはその塩である請求の 範囲 27記載の化合物。
2 9. デ （3' —ジメチルァミノ） — 3' —ピロリジノ " 8, 9—無水一シ ユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケ夕一ル、 またはその塩である請求の 範囲 27記載の化合物。
3 0. デ （3， 一ジメチルァミノ） 一 3' —モルフォリノ一 8， 9一無水一 シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケタールまたはその塩である請求の 範囲 27記載の化合物。
3 1. デ （3， 一ジメチルァミノ） 一 3' ― [へキサヒドロー 1 ( 1 H) — ァゼピ二ル] — 8， 9—無水ーシユードエリズロマイシン A 6， 9—へミケ夕 —ル、 またはその塩である請求の範囲 27記載の化合物。
3 2. —般式 [I] で表される化合物が、 単球からマクロファージへの分化 誘導促進作用を有する請求の範囲 27記載の誘導体。
3 3. 一般式 [E] で表される化合物が、 ブレオマイシン肺繊維症に対し抑 制効果を有する請求の範囲 2 7記載の誘導体。
3 4. 一般式 [ΊΙ] で表される化合物が、 インフルエンザウイルス感染によ る肺炎の抑制効果を有する請求の範囲 2 7記載の誘導体。
3 5. 下記一般式 [Π]
Figure imgf000052_0001
式中、 R3 は〇または NOH、 Meはメチルを示す、 で表される新規シュ一ドエ リスロマイシン誘導体。
3 6. デ （ 1 2—ヒドロキシ） 一デ [ 1 2— （ 1—ヒドロキシプロピル） ] — 1 2—ヒドロキシォキシム— 8， 9—無水—シユードエリスロマイシン A 6 ， 9一へミケタール、 またはその塩である請求の範囲 3 5記載の化合物。
3 7. —般式. [M] で表される化合物が、 単球からマクロファージへの分化 誘導促進作用を有する請求の範囲 3 5記載の誘導体。
3 8. —般式 [Π] で表される化合物が、 ブレオマイシン肺繊維症に対し抑 制効果を有する請求の範囲 3 5記載の誘導体。
3 9. —般式 [m]で表される化合物が、 インフルエンザウイルス感染によ る肺炎の抑制効果を有する請求の範囲 3 5記載の誘導体。
4 0. 下記一般式 [ Π
Figure imgf000053_0001
式中、 および R2 は、 同じかまたは異なり、 それぞれ H、 メチルを示し、 R 3 および R4 は、 それぞれ H、 水酸基、 アミノ基を示す、 Meはメチル、 で表さ れる新規シユードエリスロマイシン誘導体。 -.
4 1. デ [ 1 2— ( 1—ヒドロキシプロピル） ] — 8, 9—無水—シュ一ド エリスロマイシン A 6， 9一へミケタール、 またはその塩である請求の範囲 4 0記載の化合物。
4 2. デ （ 1 2—ヒドロキシ） 一デ [ 1 2— ( 1—ヒドロキシプロピル） ] — 1 2—ァミノ一 8， 9一無水一シユードエリスロマイシン A 6, 9—へミケ タール、 またはその塩である請求の範囲 4 0記載の化合物。
4 3. デ （3' — N—メチル） —デ [ 1 2— ( 1—ヒドロキシプロピル） ] ー 8， 9—無水—シユードエリスロマイシン A 6， 9—へミケ夕一ル、 または その塩である請求の範囲 4 0記載の化合物。
4 4. 一般式 [ΙΠ で表される化合物が、 単球からマクロファージへの分化 誘導促進作用を有する請求の範囲 4 0記載の誘導体。
4 5. 一般式 [W] で表される化合物が、 ブレオマイシン肺繊維症に対し抑 制効果を有する請求の範囲 4 0記載の誘導体。
4 6. —般式 [ΙΠ で表される化合物が、 インフルエンザウイルス感染によ る肺炎の抑制効果を有する請求の範囲 4 0記載の誘導体。
4 7. 下記一般式 [V]
Figure imgf000054_0001
式中、 および R2 は、 同じかまたは異なり、 それぞれ H、 メチルを示し、 M eはメチルを示す、 で表される新規シユードエリスロマイシン誘導体。
4 8. デ （3—〇一クラジノシル） 一 8, 9—無水ーシユードエリス口マイ シン A 6, 9一へミケ夕一ル、 またはその塩である請求の範囲 4 7記載の化合 物。
4 9. デ （3— 0—クラジノシル） 一デ （3' —N—メチル） 一 8, 9—無 水一シユ一ドエリスロマイシン A 6 , 9—へミケ夕一ル、 またはその塩である 請求の範囲 4 7記載の化合物。
5 0. 一般式 [V] で表される化合物が、 単球からマクロファージへの分化 誘導促進作用を有する請求の範囲 4 7記載の誘導体。
5 1. 一般式 [V] で表される化合物が、 ブレオマイシン肺繊維症に対し抑 制効果を有する請求の範囲 4 7記載の誘導体。
5 2 . —般式 [V] で表される化合物が、 インフルエンザウイルス感染によ る肺炎の抑制効果を有する請求の範囲 4 7記載の誘導体。
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