KR100461302B1 - 신규 슈도에리쓰로마이신 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 감소된 항균활성과 증가한 항염증작용을 갖는 신규한 항염증제를 얻는 것에 있어서, 하기 일반식[I]

(식중, R₁은 수소원자, 알킬기, 알키닐기, 아실기, 술포닐기를 나타내고, R₂는 수소원자, 알킬기, 알키닐기, 아실기, 술포닐기를 나타내며, Me은 메틸기를 나타낸다. 단, R₁및 R₂가 각각 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기인 화합물을 제외한다.)로 표시되는 신규 슈도에리쓰로마이신 유도체이다.

Description

신규 슈도에리쓰로마이신 유도체 {NOVEL PSUDOERYTHROMYCIN DERIVATIVES}

에리쓰로마이신(Erythromycin; 이하, EM으로 칭하는 경우도 있다)은 14원환 마크로라이드계 항생 물질로서, 주로 그램양성균에 의한 감염증의 치료에 오랜 동안 사용되어 왔다. 과거 10 수년에 에리쓰로마이신은 세균 감염증에 대한 치료 작용과는 별도로, 비만성 범세 기관지염(diffuse panbronchiolitis)이나 기관지천식을 포함한 장기 만성 염증성 질환을 개선하는 것이 알려져 왔다(Kudo Shoji et al., 비만성 범세 기관지염에 대한 에리쓰로마이신 소량 장기 투여의 임상 성적에 관한 연구 - 4년간의 치료 성적, 日胸疾會誌 25: 632-642, 1987).

에리쓰로마이신은 항생물질이므로, 염증성 질환을 치료하는데 반드시 필요하지 않은 작용인 항균작용을 가지고 있다. 그 때문에, 투여된 환자에게 내성균이 생기거나 거기에 수반하여, 다른 기회에 감염증을 일으켰을 때에 치료의 장해가 되는 문제가 생기고 있었다.

전술한 바와 같이, 비만성 범세 기관지염이 에리쓰로마이신의 소량 장기 투여에 의해 개선되는 것이, 쿠도 쇼지 등 (비만성 범세 기관지염에 대한 에리쓰로마이신 소량 장기 투여의 임상 성적에 관한 연구-4년간의 치료 성적, 日胸疾會誌 25: 632-642, 1987)에 의해 밝혀지고 있다. l

근년, 이러한 에리쓰로마이신의 항생물질 이외의 작용이 주목되어 비만성 범세 기관지염에 한정되지 않고, 만성 부비강염이나 크론병(Crohn's disease) 등, 호흡기과 영역을 넘은 분야에서의 유용성이 보고되기 시작하고 있다. 에리쓰로마이신에 의한 비만성 범세 기관지염과 같은 만성 질환에 대한 작용기서는 본래의 항균작용에 의하는 것이 아니라고 생각되고 있다. 이런 생각하에서 연구가 진행중이지만, 만성 기도염증의 장을 둘러싼 면역 염증 세포를 통한 항염증 작용인 것이 시사되고 있다.

예를 들면, 호중구(好中球)에 직접 작용하여 감염 부위로 흘러 들어가는 것을 제어하거나, 또한 메디에이터나 사이토카인 등을 통하여 간접적으로 작용하여 호중구의 흘러 들어감을 제어하거나, 호중구로부터의 활성 산소의 방출을 제어한다고도 말해지고 있다. 더욱이, 임파구, 마크로파아지, 비만세포에도 작용하고, 그의 증식이나 사이토카인 산생을 제어한다든지, 또한 분화를 유도하는 작용이 보고되고 있다. (炎症· 免疫과 마크로라이드 UP T0 DATE, 淸水喜八郞, 大村智 감수, 工藤翔二 편, 醫藥 저널사, 오사카, 1996).

이상과 같이, 14원환 마크로라이드는 면역제어 및 항염증 작용을 나타내는 결과, 만성 호흡기 질환을 치유하는 것으로 생각되고 있다.

본 발명은 신규 슈도에리쓰로마이신 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.

제 1도는 본 발명 화합물의 합성 스킴의 일례를 나타낸 것이다.

제 2도는 본 발명의 화합물에 대해서, 인플루엔자 바이러스 감염에 의한 감염후 일수와 생존률과의 관계를 나타낸 폐렴의 억제 효과의 그래프이다.

제 3도는 본 발명의 화합물에 대해서, 블레오마이신의 폐섬유증의 억제 효과의 그래프이다.

그리하여, 본 발명자들은 에리쓰로마이신의 단구(單球)로부터 마크로파아지로 분화 유도 촉진작용(N. Keicho, S. Kudoh, H. Yotsumoto, K. Akagawa, Erythromycin promotes monocyte to macrophage differentiation, J. Antibiotics, 47, 80-89, 1994)에 착안하여 항균활성이 소실되고, 더욱이 분화 유도 촉진작용이 증강한 유도체의 창제를 목적으로 에리쓰로마이신 유도체를 합성하기로 하였다.

즉, 본 발명은 하기 일반식[I]

(식중, R₁및 R₂는 같거나 다른 것으로서, 각각 수소원자, 알킬기, 알키닐기, 아실기, 술포닐기를 나타내고, 이들은 치환기를 가지고 있어도 좋고, Me는 메틸기를 나타낸다.)로 표시되는 신규 슈도에리쓰로마이신 유도체에 관한 것이다.

각종 에리쓰로마이신 유도체의 합성법으로서는 예를 들면, 제 1도의 합성 스킴에 나타낸 바와 같이 하여 합성했다. 즉, 에리쓰로마이신 A를 문헌 (a) I. O. Kibwage, R. Busson, G. Janssen, J. Hoogmartens, H. Vanderhaeghe, Trans1actonization of Erythromycins, J. Org. Chem., 52, 990-996, 1987, (b) H. A. Kirst, J. A. Wind, J. W. Paschal, Synthesis of Ring-Constracted Derivatives of Erythromycin, J. Org. Chem., 52, 4359-4362, 1987에 따라, 우선 빙초산으로 처리하고, 에리쓰로마이신 A 에놀 에테르(EM201)로 유도하고, 이어서, 탄산칼륨 존재하 메탄올중 가열 환류함으로써, 슈도에리쓰로마이신 A 에놀 에테르(EM701)(공지 화합물)로 유도하였다.

이어서 문헌(L. A. Friberg, 미국특허제 3,725,385호 명세서)에 따라, 요오드와 아세트산나트륨으로 처리하여 데-N-메틸 슈도에리쓰로마이신 A 에놀에테르(EM703)(신규 화합물)를 얻었다. 다시, 요오드와 나트륨메톡시드로 처리하여 비스(데-N-메틸)-슈도에리쓰로마이신 A 에놀 에테르(EM721)(신규 화합물)를 얻었다. EM703 및 EM721을 이용해 각종 알킬화, 아실화, 술포닐화하여 비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-에틸-8,9-언히드로 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM722)로부터 유도체를 합성했다.

본 발명 화합물의 합성 스킴의 일례는 제1도에 나타낸다. 즉, 에리쓰로마이신 A(EMA)→ 에리쓰로마이신 A 에놀 에테르(EM201)→ 슈도에리쓰로마이신 A 에놀 에테르(EM701)→ 데-N-메틸 슈도에리쓰로마이신 A 에놀 에테르(EM703)→ 비스(데-N-메틸) 슈도에리쓰로마이신 A 에놀 에테르(EM721)의 처리 공정에 의해 얻을 수 있다.

실시예에 나타낸 본 발명 화합물에 대해서 분화 유도 증강 효과를 확인하기 위하여 사람 단구로부터 마크로파아지에의 분화 유도 증강 작용을 측정했다. 방법은 아래와 같이 하였다.

THP-1 세포 배양액을 원심하여 모으고, 배지(RPMI 1640)에서 2×10⁵cell/㎖의 농도에 조정하고, 48 웰 플레이트의 각 웰에 500㎕씩 분주한다. 각 웰에 PMA 용액 10㎕와 샘플 용액 5㎕을 첨가하고, 가볍게 흔들어 교반한 후, 37℃, CO₂5%조건하에서 72∼96시간 인큐베이트한다. 다시 MTT 0.5mg/㎖용액을 300㎕/웰 첨가하고, 37℃, CO₂5% 조건하에서 3시간 인큐베이트한다. 주사통을 이용하여 상청만을 취하여 연속분주기로 DMSO 500㎕을 첨가하고, 포르마잔을 완전하게 용해시키고, 100㎕씩 96 웰 플레이트로 옮긴다. 이것을 플레이트 리더를 이용하여 흡광도 측정한다.

이상의 측정 방법에 따라서 측정한 사람 단구로부터 마크로파아지로의 분화 유도 증강 작용의 결과를 제 1표에 나타낸다.

제 1표

EM703 유사 유도체의 구조와 THP-1/MΦ계에 있어서의 활성 결과

제 1표중, Me:메틸, Pr:프로필, Et:에틸, Ac:아세틸 및 Ms:메탄술포닐을 각각 나타낸다. *ED₅₀: THP가 MΦ에 50% 분화 유도하는데 필요한 약제 농도(μM)를 나타내는 것이다.

제 1표중의 활성 표시는 EM 100μM의 분화 유도 증강 활성과의 비교로 나타낸 것이고, ++: 100% 이상 증강, +:50∼100% 증강, ±: 25∼50%증강, -: 활성 없음, /: 세포 독성을 발현, NT: not tested 또는 평가중을 각각 의미한다.

제 1표에 나타낸 바와 같이, ED₅₀값(μM)(THP-1로부터 MΦ로 50% 분화 유도하기 위해 필요한 최소 약제농도)의 수치가 작을수록, 화합물의 분화 유도 작용이 강한 것으로부터, 본 발명의 화합물은 THP-1로부터 MΦ에의 분화 유도 증강 작용을 갖는 것이 판명되었다.

다음에, 본 발명의 화합물 EM703에 대해서, 블레오마이신[Bleomycin(이하, 때로는 BLM라고 한다)]의 폐선유증의 억제 효과를 조사했다.

ICR 마우스 7주령을 이용하여 5% 아라비아 검에 현탁한 샘플 50mg/kg/day를 경구로 17일간(day -3 ∼ day 13) 투여하고, day 0에 블레오마이신 100 mg/kg를 꼬리 정맥에 투여한다. 그리고, day 28에 마취하에서 죽여, 샘플 비투여 마우스와 폐의 섬유화의 정도를 비교했다. 억제 효과는 제 2표에 나타낸다.

참고 문헌:

Azuma A., Furuta T., Enomoto T., Hashimoto Y., Uematsu K., Nukariya N., Murata A., Kudoh S., Preventive effect of erythromycin on experimental bleomycin - induced acute lung injury in rats Thorax53, 186-189, 1998

제 2표

[투여 스케줄]

BLM 100 mg/kg

↓

Day­3 -2 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 28

EM703 50mg/kg/day ↓

죽임

결과: 조직중 히드록시 프롤린농도

군별:

Cont(대조) 군(n=1).

BLM(블레오마이신 )군(n=2)

EM(에리쓰로마이신)군(n=4)

BLM(브레오마이신) +EM(에리쓰로마이신) 703군(n=5)

이상과 같이, 히드록시프롤린은 폐섬유화의 지표에서, 높은 숫자가 섬유화가 높은 것을 나타내고 있다. ELM 투여군에 있어서의 폐상해의 히드록시프롤린 농도는BLM+EM703 투여군에 있어서 감소하고 있었다.

다음에, 화합물 EM703에 대해서, 인플루엔자 바이러스 감염에 의한 폐렴의 억제 효과를 조사했다.

샘플을 1%DMSO를 함유하는 생리 식염수로 용해하고, 마우스 인플루엔자 폐렴 모델에 대해 감염 1∼6 일째까지 사람의 경구 소량 장기 요법에 상당하는 양(0.3mg, 0. 03mg/mice)을 1일 1회 복강내 투여하고, 용매만을 투여한 대상군을 비교했다.

참고 문헌:

Sato K., Suga M., Akaike T. et a1: Therapeutic effect of erythromycin on influenza virus-induced 1ung injury in mice. Am. J. Respir Crit Care Med.157, 853-859, 1998.

결과를 제 2도 제 3도에 나타냈다. 이 계에서는 마우스는 폐렴을 일으켜, 감염 후 20일경에 대부분이 사망했다. 이에 반하여, 제 2도에 나타낸 바와 같이, EM703을 0.3mg/mice 투여함으로써, 폐렴이 치유되어 40%의 마우스가 생존하고 있다. 또, 제 3도에 나타낸 바와 같이, 약제 미처리(대조)의 것은 폐렴에 의해 마우스의 체중은 현저하게 감소하지만, EM703 투여에 의해 10일째부터 체중 증가를 나타냈다. 이것으로부터, 폐렴의 억제 효과가 일어나, 폐렴이 치유된 것을 나타낸다.

이상과 같이, 본 발명 화합물은 인플루엔자 바이러스 감염에 의한 폐렴의 억제 효과를 나타낸다.

이하, 참고예 실시예를 들어, 본 발명을 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

참고예 1

EM701의 합성

에리쓰로마이신(12.4g, 16.9mmol)의 빙초산 용액을 실온에서 2시간 교반한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 천천히 가하여 중화했다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=10: 0.5: 0.01→10: 1: 0.05)하여 EM201(7.7g, 63%)을 얻었다. 이어서 EM201(7.6g, 10.6mmol)의 메탄올 용액에 탄산칼륨(1.4g, 10.6mmol)을 더해 2시간 환류했다. 용매를 증류한 후, 잔사를 탄산수소나트륨 수용액에 용해하고, 클로로포름으로 추출했다. 망초로 탈수하고, 여과, 증류한 후, 얻어진 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제(클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=10: 0.5: 0.01→10: 1: 0.05)하여 표기 화합물 EM701(5.9g, 78%, 백색 분말)을 얻었다.

실시예 1

데(3'-N-메틸)-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM703)의 합성

EM701 (6.9g, 9.7mmol)의 메탄올(52.0㎖)-물(13.0㎖) 용액에, 실온하에서 아세트산나트륨(3.9g, 48.5mmol)과 요오드(2.5g, 9.7mmol)를 순차적으로 소량씩 가한 후, 50℃로 승온하고, 3시간 교반했다. 교반하는 동안, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하고, pH가 항상 8∼9가 되도록 조절했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액은 암모니아수(7.5㎖)-물(200㎖)로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초에서 탈수시킨 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=10: 0.5: 0.01 → 10: 1: 0.05]하여 표기 화합물 EM703 (4.8 g, 수율 70%, 백색 분말)을 얻었다.

EM703: 융점: 177∼180℃

실시예 2

비스-데(3'-N-메틸)-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM721)의 합성

나트륨(4.5g, 1.67mmol)을 메탄올(15㎖)에 가하고, 나트륨메톡시드의 메탄올 용액을 조제한 후, EM703 (195.4mg, 0.279mmol)과 요오드(353.6mg, 1.393mmol)를 0℃에서 순차적으로 가하고, 3시간 교반했다. TLC로 반응종료를 확인한 후, 티오황산나트륨(0.8g), 암모늄 수용액(0.5㎖), 그리고 물(80㎖)을 가하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=10: 0.5: 0.01→10: 1: 0.05]하여 표기 화합물 EM721(166.3mg, 수율 87%, 백색 분말)을 얻었다.

EM721: 융점: 134∼136℃;

IR(KBr) ν: 3467.4, 2973.7, 2935.1, 2879.2, 1700.9, 1637.3, 1457.9, 1380.8, 1265.1, 1166.7, 1126.2, 1079.9, 1037.5, 1016.3㎝^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₅H₆₁NO₁₂Na [M+Na]⁺

계산치 710.4091

실측치 710.4060.

실시예 3

비스-데(3'-N-에틸)-3'-N-에틸-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM722)의 합성

EM721 (21.0mg, 0.0305 mmol)의 디메틸포름아미드(1.0㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(26.6㎕, 0.153mmol)과 요오드화에틸(12.2㎕, 0.153mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=10: 0.5: 0.01 → 10: 1: 0.05]하여 표기 화합물 EM722(7.0mg, 수율 32%, 백색 분말)를 얻었다.

EM722: 융점: 124∼126℃

IR(KBr) ν: 3471.6, 2933.2, 1704.8, 1457.9, 1378.9, 1263.1, 1166.7, 1128.2, 1074.2, 1037.5, 1018.2cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₇H₆₅NO₁₂Na [M+Na]⁺

계산치 738.4404

실측치 738.4393

실시예 4

비스-데(3'-N-메틸)-3',3'-N,N-디에틸-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM723)의 합성

EM721 (21.0mg, 0.0305mmol)의 디메틸포름아미드(1.0㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(26.6㎕, 0.153m㎖)과 요오드화에틸(12.2㎕, 0.153mmol)을 가하고,실온에서 4시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=10: 0.5: 0.01→10: 1: 0.05]하여 표기 화합물 EM723 (10.3mg, 수율 45%, 백색 분말)을 얻었다.

EM723: 융점: 165∼168℃

IR(KBr) ν: 3473.7, 2935.1, 1699.0, 1382.7, 1317.1, 1267.0, 1166.7, 1126.2, 1108.9, 1078.0, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₉H₆₉NO₁₂Na [M+Na]⁺

계산치 766.4717

실측치 766.4710

실시예 5

비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-알릴-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM724)의 합성

EM721(117.8mg, 0.171mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(298.6㎕, 1.714 mmol)을 가한 디클로로메탄(5.7㎖) 용액에, 0℃에서 브롬화알릴(148.3㎕, 1.714mmol)을 가하고, 실온으로 승온한 후, 2시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=10: 0.5: 0.01 →10: 1: 0.05]하여 표기 화합물 EM724 (21.9mg, 수율: 30%, 백색 분말)를 얻었다.

EM724: 융점: 106∼109℃

IR(KBr) ν: 3448.8, 2971.8, 2933.2, 1718.3, 1637.3, 1380.8, 1265.1, 1166.7, 1126.2, 1078.0, 1037.5, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₈H₆₅NO₁₂Na [M+Na]⁺

계산치 750.4404

실측치 750.4420

실시예 6

비스-데(3'-N-메틸)-3',3'-N,N-디알릴-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM725)의 합성

EM721(117.8㎎, 0.171mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(298.6㎕, 1.714mmol)을 가한 디클로로메탄(5.7㎖) 용액에, 0℃에서 브롬화알릴(148.3㎕, 1.714mmol)을 가하고, 실온으로 승온한 후, 2시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=10: 0.5: 0.01→10: 1: 0.05]하여 표기 화합물 EM725(64.3mg, 수율 59%, 백색 분말)를 얻었다.

EM725: 융점: 140∼142℃

IR(KBr) ν: 3471.7 2971.8, 2927.4, 1700.9, 1637.3, 1380.8, 1317.1, 1265.1, 1166.7, 1124.3, 1114.7, 1049.1, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₄₁H₆₉NO₁₂Na [M+Na]⁺

계산치 790.4717

실측치 790.4716

실시예 7

비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-아세틸-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM726)의 합성

EM721 (34.8mg, 0.0506mmol)의 디클로로메탄(1.6㎖) 용액에, 0℃에서 무수 아세트산(8.4㎕, 0.0759mmol)를 가하고, 10분간 교반한 후 실온으로 승온하고, 다시 30분간 교반했다. TLC로 반응종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올 =100: 1→20: 1]하여 표기 화합물 EM726 (33.4mg, 수율 91%, 백색 분말)을 얻었다.

EM726: 융점: 137∼139℃

IR(KBr) ν: 3417.2, 2973.7, 2935.1, 1699.0, 1454.1, 1376.9, 1317.1, 1268.9, 1166.7, 1124.3, 1076.1, 1033.7, 1018.2, 1000.9cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₇H₆₃NO₁₃Na [M+Na]⁺

계산치 752.4197

실측치 752.4202

실시예 8

데(3'-N-메틸)-3'-N-술포닐-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 (EM727)의 합성

EM703 (87.6mg, 0.125mmol)의 디클로로메탄(4.2㎖) 용액에, 0℃에서 메탄술포닐클로라이드(9.3㎕, 0.249mmo1)를 가하고, 3시간 교반했다. TLC로 반응 종료를확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올 =100: 1→20: 1]하여 표기 화합물 EM727(37.2 mg, 수율 91%, 백색 분말)을 얻었다.

EM727: 융점: 225∼228℃

IR(KBr) ν: 3497.6, 2973.7, 2935.1, 1704.8, 1463.7, 1380.8, 1326.8, 1319.1, 1265.1, 1166.7, 1141.7, 1074.2, 1041.4, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₇H₆₅NO₁₄SNa [M+Na]⁺

계산치 802.4023

실측치 802.3995

실시예 9

비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-프로파르길-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 9-헤미케탈(EM728)의 합성

EM721(106.3mg, 0.155mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(269.3㎕, 1. 546mmol)의 디클로로메탄(5.2㎖) 용액에 3-브로모프로핀(137.8㎕, 1.546mmol)을 가하고, 실온에서 24시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액= 10: 0.5: 0.01→10: 1: 0.05]하여 표기 화합물 EM728(41.3mg, 수율 37%, 백색 분말)을 얻었다.

EM728: 융점: 113∼115℃

IR(KBr) ν: 3413.0, 2973.7, 2935.1, 1706.8, 1457.9, 1382.7, 1263.1, 1166.7, 1126.2, 1078.0, 1039.4, 1016.5cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₈H₆₃NO₁₂Na [M+Na]⁺

계산치 748.4248

실측치 748.4260

실시예 10

비스-데(3'-N-메틸)-3',3'-N,N-디프로파르길-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A6,9-헤미케탈(EM729)의 합성

EM721(106.3㎎, 0.155mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(269.3㎕, 1.546mmol)의 디클로로메탄(5.2㎖) 용액에 3-브로모프로핀(137.8㎕, 1.546mmol)을 가하고, 실온에서 24시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액= 10: 0.5: 0.01 → 10: 1: 0.05]하여 표기 화합물 EM729(27.9mg, 수율 24%, 백색 분말)를 얻었다.

EM729: 융점: 123∼125℃

IR(KBr) ν: 3415.0, 3309.2, 2971.8, 2933.2, 2877.3, 1706.7, 1457.9, 1375.0, 1263.1, 1166.7, 1116.6, 1072.2, 1049.1, 1035.6, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₄₁H₆₅NO₁₂Na [M+Na]⁺

계산치 786.4404

실측치 786.4404

실시예 11

비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-프로필-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM730)의 합성

EM721(23.5mg, 0.0342mmol)과 아세토니트릴(2.3㎖) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(59.6㎕, 0.342mmol)과 1-요오드프로판(33.3㎕, 0.342mmol)을 순차적으로 가하고, 80℃에서 20시간 환류했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=15: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM730(5.7 mg, 수율 23%, 백색 분말)을 얻었다.

EM730: 융점: 109∼111℃

IR(KBr) ν: 3435.0, 2971.8, 2935.1, 2879.2, 1706.7, 1459.8, 1380.8, 1263.1, 1166.7, 1126.2, 1078.0, 1035.6, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₈H₆₇NO₁₂Na [M+Na]⁺

계산치 752.4560

실측치 752.4564

실시예 12

비스-데(3'-N-메틸)-3',3'-N,N-디프로필-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM731)의 합성

EM721(23.5mg, 0.0342mmol)과 아세토니트릴(2.3㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(59.6㎕, 0.342mmol)과 1-요오드 프로판(33.3㎕, 0.342mmol)을 순차적으로 가하고, 80℃로 20시간 환류했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액= 15: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM731(12.0 mg, 수율 40%, 백색 분말)을 얻었다.

EM731: 융점: 148∼151℃

IR(KBr) ν: 3435.0, 2964.1, 2933.2, 2873.4, 1706.7, 1457.9, 1376.9, 1319.1, 1263.1, 1166.7, 1110.8, 1081.9, 1049.1, 1035.6, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₄₁H₇₃NO₁₂Na [M+Na]⁺

계산치 794.5030

실측치 794.5005

실시예 13

비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-벤질-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM732)의 합성

EM721(88.8mg, 0.129mmol)과 N,N-디이소로필에틸아민(450.1㎕, 2.584mmol)의 디클로로메탄(4.3㎖) 용액에 벤질클로라이드(297.3㎕, 2.584mmol)를 실온에서 가하고, 96시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=15: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM732(49.9mg, 수율 50%, 백색 분말)를 얻었다.

EM732: 융점: 126∼128℃

IR(KBr) ν: 3410.0, 2971.8, 2935.1, 1706.7, 1456.0, 1378.9, 1263.1, 1166.7, 1124.3, 1078.0, 1049.1, 1039.4, 1016.3, 983.5, 937.2, 808.0, 752.1cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₄₂H₆₇NO₁₂Na [M+Na]⁺

계산치 800.4560

실측치 800.4565

실시예 14

비스-데(3'-N-메틸)-3',3'-N,N-디벤질-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM733)의 합성

EM721(26.8mg, 0.0390mmol)과 아세토니트릴(1.3㎖) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(135.9㎕, 0.780mmol)과 벤질클로라이드(89.7㎕, 0.780mmol)를 순차적으로 가하고, 80℃에서 60시간 환류했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=20: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM733(19.6 mg, 수율 58%, 백색 분말)을 얻었다.

EM733: 융점: 149∼152℃

IR(KBr) ν: 3420.6, 2969.8, 2935.1, 1700.9, 1454.1, 1375.0, 1324.9, 1263.1, 1166.7, 1116.6, 1076.1, 1049.1, 1016.3, 752.1, 700.0cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₄₉H₇₃NO₁₂Na [M+Na]⁺

계산치 890.5032

실측치 890.5032

실시예 15

데(3'-디메틸아미노)-3'-피페리디노-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM734)의 합성

EM721(16.8mg, 0.0244mmol)의 아세토니트릴(4.9㎖) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(42.5㎕, 0.244mmol)과 1,5-디브로모펜탄(33.2㎕, 0.244mmol)을 순차적으로 가하고, 800℃에서 24시간 환류했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=15: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM734(13.3 mg, 수율 72%, 백색 분말)를 얻었다.

EM734: 융점: 128∼130℃

IR(KBr) ν: 3420.0, 2971.8, 2935.1, 2858.0, 1710.6, 1454.1 1380.8, 1319.1, 1263.1, 1164.8, 1110.8, 1074.2, 1047.2, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₄₀H₇₀NO₁₂[M+Na]⁺

계산치 756.4897

실측치 756.4901

실시예 16

데(3'-디메틸아미노)-3'-피롤리디노-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM735)의 합성

EM721(15.9mg, 0.0231mmol)의 아세토니트릴(4.6㎖) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(40.2㎕, 0.231mmol)과 1,4-디브로모부탄(27.6㎕, 0.231mmol)을 순차적으로 가하고, 80℃에서 24시간 환류했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=10: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM735(11.9mg, 수율 70%, 백색분말)를 얻었다.

EM735: 융점: 127∼129℃

IR(KBr) ν: 3420.0, 2971.8, 2937.1, 1702.8, 1457.9, 1382.7, 1265.1, 1166.7, 1124.3, 1076.1, 1049.1, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₉H₆₈NO₁₂[M+Na]⁺

계산치 742.4741

실측치 742.4743

실시예 17

비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-(2-프로필)-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM736)의 합성

EM721(90.6mg, 0.132mmol)의 아세토니트릴(4.4㎖) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(459.2㎕, 2.636mmol)과 2-브로모프로판(247.5㎕, 2.636mmol)을 순차적으로 가하고, 80℃에서 72시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=10: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM736(25.3 mg, 수율 26%, 백색 분말)을 얻었다. 그리고 원료의 EM721을 47.1mg회수했다(수율52%).

EM736: 융점: 102∼104℃

IR(KBr) ν: 3420.0, 2971.8, 2933.2, 2877.3, 1718.3, 1459.8, 1380.8,1263.1, 1166.7, 1126.2, 1078.0, 1049.1, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₈H₆₇NO₁₂Na [M+Na]⁺

계산치 752.4560

실측치 752.4576

실시예 18

데(3-O-클라디노실)-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 9-헤미케탈(EM737)의 합성

EM701(201.6mg, 0.282mmol)의 디메틸포름아미드(5.6㎖) 용액에, p-톨루엔술폰산·1수화물(80.3mg, 0.422mmol)을 가하고, 50℃에서 8시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인 한 후, 반응액을 물로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8.0에 조절한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=20: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM737(84.7 mg, 수율 54%, 백색 분말)을 얻었다.

EM737: 융점: 109∼111℃

IR(KBr) ν: 3486.7, 2973.7, 2937.1, 2877.3, 1708.6, 1631.5, 1457.9, 1382.7, 1265.1, 1164.8, 1110.8, 1076.1, 1039.4cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₂₉H₅₂NO₉[M+H]⁺

계산치 558.3641

실측치 558.3616

실시예 19

비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-헥실-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 9-헤미케탈 (EM738)의 합성

EM721(80.6mg, 0.117mmol)의 아세토니트릴(3.9㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(408.5㎕, 2.345mmol)과 1-브로모헥산(328.7㎕, 2.345mmol)을 순차적으로 가하고, 60℃에서 24시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=15: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM738(33.7 mg, 수율 45%, 백색 분말)을 얻었다. 그리고 원료의 EM721을 24.6 mg회수했다(수율 31%).

EM738: 융점: 115∼118℃;

IR(KBr) ν: 3430.3, 2969.8, 2933.2, 2858.0, 1712.5, 1459.8, 1378.9, 1317.1, 1263.1, 1166.7, 1126.2, 1078.0, 1047.2, 1039.4, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₄₁H₇₄NO₁₂[M+H]⁺

계산치 772.5210

실측치 772.5214

실시예 20

비스-데(3'-N-메틸)-3',3'-N,N-디헥실-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM739)의 합성

EM721(22.9mg, 0.0333mmol)의 아세토니트릴(1.1㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(116.0㎕, 0.666mmol)과 1-브로모헥산(93.6㎕, 0.666mmol)을 순차적으로 가하고, 60℃에서 72시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=20: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM739(20.1 mg, 수율 71%, 백색 분말)를 얻었다.

EM739: 융점: 158∼160℃

IR(KBr) ν: 3490.0, 2958.3, 2931.3, 2871.5, 2858.0, 1702.8, 1459.8, 1376.9, 1319.1, 1265.1, 1166.7, 1126.2, 1083.8, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₄₇H₈₆NO₁₂[M+H]⁺

계산치 856.6149

실측치 856,6132

실시예 21

비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-(2-플루오로에틸)-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A6,9-헤미케탈(EM740)의 합성

EM703(70.0mg, 0.0998mmol)의 디메틸포름아미드(3.3㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(347.7㎕, 1.996mmol)과 1-브로모-2­플루오로에탄(148.6㎕, 1.996mmol)을 실온에서 가하고, 48시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액 =20: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM740(36.0 mg, 수율 48%, 백색 분말)을 얻었다. 그리고, 원료의 EM703을 25.5 mg회수했다(수율 36%).

EM740: 융점: 138∼140℃

IR(KBr) ν: 3480.8, 2973.7, 2937.1, 2879.2, 1704.8, 1457.9, 1376.9, 1319.1, 1265.1, 1166.7, 1126.2, 1114.7, 1076.1, 1049.1, 1035.6, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₈H₆₆NO₁₂FNa [M+Na]⁺

계산치 770.4467

실측치 770.4469

실시예 22

데(3'-N-메틸)-3'-시아노메틸-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 9-헤미케탈 (EM742)의 합성

EM703(64.6mg, 0.0921mmol)의 디메틸포름아미드(3.1㎖) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(320.9㎕, 1.847mmol)과 브로모아세토니트릴(128.3㎕, 1.847mmol)을 실온에서 가하고, 4시간 교반한 후, TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액= 20: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM742(53.1mg, 수율 78%, 백색 분말)를 얻었다.

EM742: 융점: 110∼112℃

IR(KBr) ν: 3485.5, 2973.7, 2935.1, 2863.8, 1702.8, 1456.0, 1382.7, 1319.1, 1265.1, 1166.7, 1126.2, 1074.2, 1037.5, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₈H₆₄N₂O₁₂Na [M+Na]⁺

계산치 763.4356

실측치 763.4377

참고예 2

데(12-히드록시)-데[12-(1-히드록시프로필)]-12-옥소-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM705)의 합성

EM701(508.0mg, 0.701mmol)의 디클로로메탄(24.0㎖) 용액에, 4아세트산납 (508.0mg, 1.136mmol)을 가하고, 실온에서 40분간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액은 포화 식염수-포화 탄산수소나트륨 수용액(1:1 v/v)으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액= 10: 0.5: 0.01]하여 표기 화합물 EM705(282.7mg, 수율 61%, 백색 분말)를 얻었다.

EM705: 융점: 108∼112℃

IR(KBr) ν: 3488, 2972, 2937, 2883, 1740, 1724, 1458, 1379, 1244, 1165, 1107, 1093, 1076, 1055, 1034, 1016cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₄H₅₈NO₁₁[M+H]⁺

계산치 656.4010

실측치 656.4021

실시예 23

데(12-히드록시)-데[12-(1-히드록시프로필)]-12-히드록시옥심-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염(EM743)의 합성

EM705(116.5mg, 0.1781mmol)와 히드록실아민 염산염(32.0mg, 0.533mmol)을 가한 에탄올(0.9㎖) 용액에, 피리딘(0.9㎖)을 0℃에서 천천히 가하고, 3시간 교반했다. TLC로 반응종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액=10: 0.5: 0.01→10: 1: 0.05]하여 표기 화합물 EM743(114.5 mg, 수율 96%, 백색 분말)을 얻었다.

EM743: 융점: 141∼143℃

IR(KBr) ν: 3485.8, 2971.8, 2937.1, 2883.1, 1737.5, 1459.8, 1378.9, 1255.4, 1247.7, 1166.7, 1112.7, 1089.6, 1076.1, 1037.5, 1014.4cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₄H₅₉N₂O₁₁[M+H]⁺

계산치 671.4112

실측치 671.4108

실시예 24

데(3'-N-메틸)-[3'-N-(3-히드록시-1-프로필)]-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM744)의 합성

EM703(68.1mg, 0.0971mmol)의 디메틸포름아미드(3.3㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(338.3㎕, 1.942mmol)과 3-브로모-1-프로판올(175.6㎕, 1.942mmol)을 실온에서 가하고, 48시간 교반했다. TLC로 반응종료를 확인한 후, 반응액을 물로희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액= 15: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM744(27.7 mg, 수율 38%, 백색 분말)를 얻었다. 그리고 원료의 EM703을 22.5 mg회수했다(수율 33%).

EM: 융점: l42∼145℃

IR(KBr) ν: 3478.8, 2973.7, 2937.1, 2877.3, 1700.9, 1635.3, 1459.8, 1403.9, 1382.7, 1317.1, 1267.0, 1166.7, 1126.2, 1114.7, 1076.1, 1049.1, 1035.6, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₉H₆₉NO₁₃Na [M+Na]⁺

계산치 782.4666

실측치 782.4667

실시예 25

데(3'-N-메틸)-3'-N-(2-아세톡시에틸)-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM745)의 합성

EM703(2l.5mg, 0.0307mmol)의 디메틸포름아미드(1.0㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(106.8㎕, 0.613mmol)과 2-브로모에틸아세테이트(67.6㎕, 0.613mmol)를 실온에서 가하고, 48시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액= 20: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM745(6.0mg, 수율 25%, 백색 분말)를 얻었다.

EM745: 융점: 131∼133℃

IR(KBr) ν: 3500.2, 3477.0, 2973.7, 2937.1, 2877.3, 1735.6, 1700.9, 1457.9, 1376.9, 1319.1, 1265.1, 1166.7, 1126.2, 1078.0, 1037.5, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₄₀H₆₉NO₁₄Na [M+Na]⁺

계산치 810.4615

실측치 810.4629

실시예 26

데[12-(히드록시프로필)]-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 (EM746)의 합성

-78℃에서 EM705(37.7mg, 0.0575mmol)의 메탄올(2.9㎖) 용액에 수산화붕소나트륨(21.8mg, 0.575mmol)을 가하고, 30분간 교반했다. 이어서, 0℃로 승온하고, 다시 30분간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 아세톤(0.5㎖)을 가하여 반응을 정지하고, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액= 15: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM746(35.8mg, 수율 95%, 백색 분말)을 얻었다.

EM746: 융점: 116∼118℃

IR(KBr) ν: 3457.7, 2971.3, 2939.0, 1731.8, 1631.5, 1457.9, 1378.9, 1265.1, 1166.7, 1110.8, 1078.0, 1041.4, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₄H₅₉NO₁₁Na [M+Na]⁺

계산치 680.3963

실측치 680.3963

실시예 27

데(3'-디메틸아미노)-3'-몰포리노-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM747)의 합성

EM721(18.1mg, 0.0263mmol)의 아세토니트릴(2.6㎖) 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민(45.8㎕, 0.263mmol)과 비스(2-브로모에틸)에테르(33.1㎕, 0.263mmol)를 순차적으로 가하고, 80℃에서 24시간 교반했다. TLC로 반응종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액= 20: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM747(12.0 mg, 수율 60%, 백색 분말)을 얻었다.

EM747: 융점: 139∼142℃

IR(KBr) ν: 3452.0, 2971.8, 2937.1, 2865.7, 1700.9, 1646.9, 1457.9,1380.8, 1319.1, 1265.1, 1166.7, 1110.8, 1072.2, 1049.1, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₉H₆₇NO₁₃Na [M+Na]⁺

계산치 780.4510

실측치 780.4529

실시예 28

데(3'-디메틸아미노)-3'-[헥사히드로-1(1H)-아제피닐-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM748)의 합성

EM721(19.5mg, 0.0284mmol)의 아세토니트릴(2.8㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(49.5㎕, 0.284mmol)과 1,6-디브로모헥산(43.6㎕, 0.284mmol)을 순차적으로 가하고, 80℃에서 24시간 환류했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액= 20: 1: 0.1]하여 표기 화합물EM748(11.7mg 수율 54%, 백색 분말)을 얻었다.

EM748: 융점: 120∼123℃

IR(KBr) ν: 3430.7, 2971.8, 2933.2, 2858.0, 1708.6, 1629.6, 1457.9, 1378.9, 1319.1, 1263.1, 1166.7, 1112.7, 1083.8, 1047.2, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₄₁H₇₂NO₁₂[M+H]⁺

계산치 770.5054

실측치 770.5062

실시예 29

비스-데(3'-N-메틸)-3',3'-N,N-디(10-브로모-1-데카닐)-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM749)의 합성

EM721(18.0mg, 0.0262mmol)의 아세토니트릴(2.6㎖) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(45.6㎕, 0.262mmol)과 1,10-디브로모데칸(58.9㎕, 0.262mmol)을 순차적으로 가하고, 80℃에서 36시간 환류했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액= 20: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM749(14.9 mg, 수율 51%, 백색 분말)를 얻었다.

EM749: 융점: 132∼134℃

IR(KBr) ν: 3448.1, 2929.3, 1700.9, 1629.6, 1459.8, 1375.0, 1319.1, 1267.0, 1166.7, 1126.2, 1081.9, 1049.1, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₅₅H₁₀₀NO₁₂Br₂[M+H]⁺

계산치 1126

실측치 1126

실시예 30

데(12-히드록시)-데[12-(히드록시프로필)]-12-아미노-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM750)의 합성

EM743(15.5mg, 0.0231mmol)의 에탄올(2.3㎖) 용액에 산화몰리브덴(IV) (10.0mg, 0.0694mmol)과 수산화붕소나트륨(10.5mg, 0.277mmol)을 0℃에서 가하고,4시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 아세톤(0.5㎖)을 가하여 반응을 정지하고, 반응액을 포화 식염수-포화 탄산수소나트륨 수용액(1:1 v/v)으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액 =10: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM750(13.4mg, 수율 88%, 백색 분말)을 얻었다.

EM750: 융점: 104∼107℃

IR(KBr) ν: 3448.1, 2971.8, 2935.1, 1729.8, 1629.6, 1457.9, 1378.9, 1259.3, 1166.7, 1114.7, 1078.0, 1039.4, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₄H₆₀N₂O₁₀Na [M+Na]⁺

계산치 679.4145

실측치 679.4117

참고예 3

데(3'-N-메틸)-데(12-히드록시)-데-[12-(1-히드록시프로필)]-12-옥소-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM706)의 합성

EM701(508.0mg, 0.701mmol)의 디클로로메탄(24.0㎖) 용액에 4아세트산납 (508.0mg, 1.136mmol)을 가하고, 실온에서 40분간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액은 포화 식염수-포화 탄산수소나트륨 수용액(1:1 v/v)으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액= 10: 0.5: 0.01]하여 화합물 EM706(71.6mg, 수율16%, 백색 분말)을 얻었다.

EM706: 융점: 176∼179℃

IR(KBr) ν: 3468, 2966, 2926, 2852, 2360, 1736, 1718, 1558, 1462, 1379, 1246, 1165, 1126, 1099, 1076, 1038, 1016cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₃H₅₆NO₁₁[M+H]⁺

계산치 642.3853

실측치 642.3866

실시예 31

데(3'-N-메틸)-데[12-(1-히드록시프로필)]-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM751)의 합성

EM706(38.8mg, 0.0605mmol)의 메탄올(3.0㎖) 용액에 수산화붕소나트륨 (22.9mg, 0.605mmol)을 0℃에서 가하고, 1시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 아세톤(0.5㎖)을 가하여 반응을 정지하고, 반응액을 포화 식염수-포화 탄산수소나트륨 수용액(1:1, v/v)으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액= 15: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM751(31.4 mg, 수율 81%, 백색 분말)을 얻었다.

EM751: 융점: 123∼125℃

IR(KBr) ν: 3504.0, 3448.1, 2971.8, 2935.1, 1729.8, 1664.3, 1594.8, 1457.9, 1378.9, 1344.1, 1265.1, 1166.7, 1126.2, 1078.0, 1041.4, 1016.3cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₃₃H₅₈NO₁₁[M+H]⁺

계산치 644.3987

실측치 644.4011

실시예 32

데(3-O-클라디노실)-데(3'-N-메틸)-8,9-무수 슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈(EM754)의 합성

EM703(132.4mg, 0.189mmol)의 디메틸포름아미드(3.8㎖) 용액에 p-톨루엔술폰산·1수화물(53.9mg, 0.283mmol)을 가하고, 50℃에서 6시간 교반했다. TLC로 반응 종료를 확인한 후, 반응액을 물로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 조절한 후, 디클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 망초로 탈수한 후, 망초를 여과하고, 용매를 증류하여 조물질을 얻었다. 이 조물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제[클로로포름: 메탄올: 암모니아 수용액= 15: 1: 0.1]하여 표기 화합물 EM754(50.2 mg, 수율 49%, 백색 분말)를 얻었다.

EM754: 융점: 218∼221℃

IR(KBr) ν: 3432.7, 2969.8, 2927.4, 2858.0, 1708.6, 1629.6, 1457.9,1405.9, 1380.8, 1319.1, 1270.9, 1232.3, 1130.1, 1078.0, 1039.4cm^-1

HRMS(FAB) m/z: C₂₈H₄₉NO₉Na [M+Na]⁺

계산치 566.3305

실측치 566.3311

본 발명의 신규 슈도에리쓰로마이신은 감소된 항균활성과 증가한 항염증 작용을 가지며, 새로운 항염증제로서 기대된다.

Claims (52)

1. 하기 일반식 (I)

   (식중, R₁및 R₂는 같거나 또는 다르고, 각각 수소원자, C_1-6알킬기, C_2-4알케닐기, C_2-4알키닐기,C_1-3아실기, 술포닐기, 또는 할로겐원자, 시아노기, 히드록실기, 이세톡시기 및 페닐기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나로 치환된 C_1-10알킬기를 나타내며, Me은 메틸기를 나타낸다. 단, R₁및 R₂가 각각 수소원자, 메틸기, 에틸기 또는 프로필기로 이루어진 군에서 선택된 치환기인 화합물은 제외한다.)로 표시되는 신규 슈도에리쓰로마이신 유도체.
2. 삭제
3. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 데(3'-N-메틸)-3'-N-술포닐-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
4. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 데(3'-N-메틸)-[3'-N-(3-히드록시-1-프로필)]-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
5. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 데(3'-N-메틸)-3'-N-(2-아세톡시에틸)-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
6. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 데(3'-N-메틸)-3'-N-시아노메틸-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
7. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 데(3'-N-메틸)-3'-N-(2-플루오로에틸)-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-알릴-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
12. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 비스-데(3'-N-메틸)-3',3'-N,N-디알릴-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
13. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-프로파르길-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
14. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 비스-데(3'-N-메틸)-3',3'-N,N-디프로파르길-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
15. 삭제
16. 삭제
17. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-헥실-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
18. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 비스-데(3'-N-메틸)-3',3'-N,N-디헥실-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
19. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-벤질-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
20. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 비스-데(3'-N-메틸)-3',3'-N,N-디벤질-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
21. 삭제
22. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 비스-데(3'-N-메틸)-3',3'-N,N-디-(10-브로모-1-데카닐)-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
23. 제 1항에 있어서, 슈도에리쓰로마이신 유도체가 비스-데(3'-N-메틸)-3'-N-아세틸-8,9-무수-슈도에리쓰로마이신 A 6,9-헤미케탈 또는 그 염인 화합물.
24. 제 1항 기재의 일반식(I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하고 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 단구로부터 마크로파아지로 분화 유도 촉진작용을 갖는 의약조성물.
25. 제 1항 기재의 일반식(I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하고 약학적으로 허용하는 담체를 함유하는 블레오마이신 폐섬유증에 대하여 억제효과를 갖는 의약조성물.
26. 제 1항 기재의 일반식(I)로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하고 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염에 의한 폐렴의 억제효과를 갖는 의약조성물.
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