WO2002008239A1 - Nuevos disacaridos con accion antiartrosica - Google Patents

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WO2002008239A1
WO2002008239A1 PCT/ES2001/000265 ES0100265W WO0208239A1 WO 2002008239 A1 WO2002008239 A1 WO 2002008239A1 ES 0100265 W ES0100265 W ES 0100265W WO 0208239 A1 WO0208239 A1 WO 0208239A1
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hydrogen
methyl
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PCT/ES2001/000265
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Francisco Javier Vila Pahi
Francesc Flores Salgado
Ramon Ruhi Roura
Narcís ARNAU PASTOR
Original Assignee
Bioiberica, S.A.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/02—Acyclic radicals
    • C07H7/033—Uronic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages

Definitions

  • the present invention relates to new disaccharides, their pharmaceutically acceptable salts and solvates, and the pharmaceutical compositions containing them. Similarly, the present invention relates to a process for the preparation of the new disaccharides, as well as to their therapeutic use.
  • Osteoarthritis is the most common rheumatic joint disease that affects most people from 65 years of age, and is characterized by a gradual degradation of cartilaginous tissue, together with the presence of inflammation and pain.
  • the term osteoarthritis describes a picture in which the destruction of hyaline cartilage of the joints occurs.
  • the therapy focuses on the relief of symptoms, since so far no agent has been found that offers a proven reduction in the progression of cartilage deterioration, although there is some clinical evidence for chondroitin sulfate and acid hyaluronic
  • Symptomatic substances include: those that act quickly such as analgesics, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and corticosteroids, and those that act somewhat more slowly known as SYSADOA (Symptomatic slow acting drug for osteoarthritis (Drugs with slow symptomatic action for the treatment of osteoarthritis)) (MG Lequesne, Rev. Rhum. (Eng./Ed.), 61, 69-73 (1994)), among which they find hyaluronic acid, chondroitin sulfate and ina glucose sulfate.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • corticosteroids corticosteroids
  • Drugs with slow symptomatic action have additional safety advantages compared to NSAIDs (E. Maheu, European Journal of Rheumatology and Inflammation, 15, 17-24 (1995)), and longer action, even for some months after treatment suppression.
  • Hyaluronic acid is a non-sulfated glycosaminoglycan of natural origin, with a polymeric structure consisting of disaccharides of W-acetylglucosamine and glucuronic acid.
  • Hyaluronic acid is extracted from organs and / or tissues of mammalian animals.
  • a known problem is that, depending on the procedure for obtaining, the molecular weight of the product obtained may vary, which together with its origin may be different, causes several hyaluronic acids that may or may not have the same clinical effects.
  • the disaccharides of the present invention are structurally related to the dimers present in the polymer structure of hyaluronic acid, in that they are disaccharides with ⁇ - (1-3) bonds between glucuronic acid and glucosamine, but in the disaccharides of the present invention a sulfate group is always present in the C-4 and / or in the C-6 of the glucosamine ring.
  • J. R. Couchman et al. disclose esterified disaccharides, but differ from the compounds of the present invention in the nature of the alkyl radical of the ester group (-C00R '). Furthermore, said compounds also differ from those of the present invention in that they are useful for stimulating hair growth and for treating baldness.
  • the present invention provides new disaccharides of formula (I),
  • R is selected from the group consisting of: hydrogen, (C 1 -C 4 ) -linear or branched alkyl, phenylalkyl of less than ten carbon atoms and -COCH 3 ;
  • R is selected from the group consisting of: hydrogen, -COCH 3 and S0 3 M;
  • R 3 is selected from the group consisting of: hydrogen, (C 1 -C 4 ) -linear or branched alkyl, phenylalkyl of less than ten carbon atoms, -COCH 3 and -COPh, being Ph phenyl;
  • G is chosen from -COOR and -COOM, R being selected from the group consisting of: hydrogen, (C ⁇ -C 2 ) - alkyl and arylalkyl of less than sixteen carbon atoms;
  • A is selected from the group consisting of: hydrogen, -S0 3 H, -S0 3 M and -COCH 3 ;
  • B is selected from the group consisting of: hydrogen, -SO 3 H, -SO 3 M, and -COCH 3 , where necessarily or A or B is either -SO 3 H, or -SO 3 M, and M being an organic or metallic cation.
  • the compounds of formula (I) possess an anomeric carbon in their structure.
  • the present invention includes the ⁇ and ⁇ anomeric forms, as well as mixtures thereof.
  • the compounds of formula (I) are those where: G is -COOR 4 , or -COOM, where R (C ⁇ -C 2 ) -alkyl, or arylalkyl of less than sixteen carbon atoms, and M a metal cation
  • Particularly preferred embodiments of the present invention are those in which the compounds of formula (I) are any of the following: methyl 2-acetamido-2-deoxy-3-0- ( ⁇ -D-glucopyranosyl uronic) -6-O-sulfo- ⁇ -D-glucopyranoside, disodium salt; ethyl 2-acetamido-2-deoxy-3-0- ( ⁇ -D-glucopyranosyl uronic) -4-O-sulfo- ⁇ -D-glucopyranoside, disodium salt; methyl 2-acetamido-2-deoxy-3-0- ( ⁇ -D-glucopyranosyl uronic) -4,6-di-O-sulfo- -D-glucopyranoside, trisodium salt;
  • 2-acetamido-2-deoxy-3-0- ( ⁇ -D-glucopyranosyl uronic acid) - 6-O-sulfo-D-glucopyranoside, disodium salt
  • 2-acetamido-2-deoxy-3-0- ( ⁇ -D-glucopyranosyl uronic acid) - 4-O-sulfo-D-glucopyranoside, disodium salt
  • the compounds of general formula (I) are obtained from a process characterized in that a mono-saccharide of formula (II) is reacted,
  • R represents a reactive group that allows to establish a ⁇ - (l-3) bond with the free hydroxyl of the monosaccharide of formula (III)
  • R can be equivalent to the group R in (I) or be a protective group of carboxy groups that can be removed later, P1, P2 and P3 represent hydroxy protecting groups that can be subsequently removed, or else
  • R 7 may be equivalent to R1 in (I) or it may be a group that may or may not coincide with R, and post-
  • P 4 and P5 may be protective groups, together may constitute a cyclic protective group, or P 4 or P5 may be acetyl, in which case P 4 will be equivalent to B or P5 will be equivalent to A, to form an intermediate disaccharide of formula (IV):
  • reaction between (II) and (III) can be brought to for example, in an appropriate organic solvent, preferably dichloromethane, at a suitable temperature, preferably at room temperature, and in the presence of a catalyst such as silver triflate, a proton acceptor may also be present.
  • an appropriate organic solvent preferably dichloromethane
  • the condensation reaction between ⁇ -imidate (II) and alcohol (III) can be carried out in the presence of trimethylsilyl triflate, within an appropriate organic solvent , for example dichloromethane, and preferably at room temperature.
  • the groups P 1, P2 and P3 represent pivaloyl, benzoyl, acetyl or benzyl groups.
  • Groups P 4 and P5 preferably represent a cyclic protecting group such as benzylidene, which comes from the reaction of hydroxyls 4 and 6 of the glucosamine ring with benzaldehyde.
  • the group R preferably represents methyl.
  • the group R preferably represents methyl or benzyl.
  • the group R preferably represents acetyl, trichloroacetyl or benzyloxycarbonyl (BOC).
  • the intermediate disaccharide of formula (IV) is selectively protected.
  • the disaccharide of formula (IV) can be treated, for example, with ethanol-dichloromethane in the presence of p-toluenesulfonic acid , obtaining the intermediate disaccharide of formula (V),
  • P acetyl
  • the treatment is carried out, for example, with the sulfur-trimethylamine trioxide complex (S ⁇ 3 ⁇ e 3 ) in the sine of for example N, W-dimethylformamide, whereby it can obtain mostly the sulfated derivative in C- ⁇ , together with a smaller proportion of the disulfated derivative.
  • S ⁇ 3 ⁇ e 3 sulfur-trimethylamine trioxide complex
  • Scheme 3 shows the synthetic sequence to obtain some compounds of formula (I) in which R is hydrogen or benzyl.
  • the starting monosaccharide of formula (II) can be obtained starting from the commercial compound D- ⁇ ;> / .. sj ⁇ i
  • the starting monosaccharide of formula (III) can be obtained from the commercial compound D-glucosamine hydrochloride of formula (XII), by means of a series of selective hydroxyl protection reactions.
  • R benzyl
  • Another aspect of the present invention is its usefulness in human therapy, finding application in the prevention or treatment of osteoarthritis (osteoarthritis), and of inflammatory diseases such as inflammatory arthritis, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, fever rheumatic, palynchromic rheumatism, Reiter's syndrome, lupus erythomatosus and ankylosing spondylitis.
  • the compounds of the present invention can also be used to control blood coagulation.
  • the present invention also relates to a method for preparing a medicament effective in the prevention or treatment of osteoarthritis, inflammatory diseases and blood coagulation, said method comprising the step of mixing a pharmaceutically acceptable vehicle and a therapeutically amount. effective of a compound of formula
  • compositions of the invention are formulated in suitable pharmaceutical compositions, using conventional techniques and excipients, such as those described in Remington's Pharmaceutical Science Handboock, Mack Pub. Co., NY, USA.
  • the new pharmaceutical compositions of the invention can be administered to the patient in suitable doses.
  • the administration of the compositions can be carried out by different routes, for example, oral, intravenous, intraperitoneal, intraarticular, subcutaneous, intramuscular, topical, intradermal or intranasal.
  • the pharmaceutical compositions of the invention include a therapeutically effective amount of a compound of the invention, said amount depending on many factors, such as, for example, the physical condition of the patient, age, sex, particular compound, route of administration and other factors. known in the art.
  • said active compound dosage can be administered in single or multiple dose units to provide the desired therapeutic effects.
  • other therapeutic agents may be employed in conjunction with those provided by the present invention.
  • the compounds of the invention are preferably administered to the patient by means of a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier Such vehicles are well known in the art and will generally be in solid or liquid form.
  • Pharmaceutical preparations in solid form that can be prepared in accordance with the present invention include powders, mini-granules (pellets), tablets, dispersible granules, capsules, seals, suppositories and other solid galenic forms.
  • Liquid form preparations include solutions, suspensions, emulsions and microspheres.
  • preparations of solid forms that are to be converted, immediately before being used, into preparations in liquid form for oral, parenteral or intra-articular administration. Such liquid forms include solutions, suspensions and emulsions.
  • glycosaminoglycans such as hyaluronic acid
  • Example 1 Methyl 2-acetamido-2-deoxy-3-0- ( ⁇ -D-uronic glucopyranosyl) -6-O-sulfo- ⁇ -D-glucopyranoside, disodium salt (Ib) 1A Methyl 1,2,3,4-tetra-O-pivaloyl- ⁇ -D-glucopyranosyl uronate (Xa)
  • ID-Acetylglucosamine (Xllla) D-glucosamine hydrochloride (100 g, 0.46 mol) is added to a 0.6M solution of MeONa / MeOH and allowed to stir for 5 minutes. Acetic anhydride (48 ml) is then added and after 30 minutes a white precipitate appears, which is filtered and washed with cold ethanol. The mother liquors are recrystallized from absolute ethanol. 79.3 g of the title compound are obtained (quantitative).
  • reaction is neutralized by adding saturated NaHC ⁇ 3 solution, diluted with CH 2 CI 2 and the organic phase is washed with H 2 0 (3 x 100 ml). The organic extracts are dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo.
  • the crude obtained is purified by silica gel column chromatography (toluene / acetone 5: 1), obtaining 7.8 g of methyl 2-acetamido-4,6-benzylidene-2-deoxy-3-0- (methyl 2 , 3, 4-tri-O-pivaloyl- ⁇ -D-glucopyranosyluronate) - ⁇ -D-glucopyranoside (80% yield) and 1.4 g (14%) of methyl 2-acetamido-4,6-benzylidene -2-deoxy- ⁇ -D-glucopyranoside recovered.
  • Methyl 2-acetamido-2-deoxy-3-0- (methyl 2,3,4-tri-O-pivaloyl- ⁇ -D-glucopyranosyluronate) -6-sulfo- ⁇ -D-glucopyranoside, sodium salt (Vllb)
  • a solution of methyl 2-acetamido-2-deoxy-3-0- (methyl 2, 3, 4-tri-O-pivaloyl- ⁇ -D-glucopyranosyluronate) - ⁇ -D-glucopyranoside (75 mg, 0.11 mmol ) in dry DMF (2 ml) is stirred for 2 days in the presence of the SO 3 -NMe 3 complex (200 mg, 1,437 mmol) at 55 ° C under an argon atmosphere.
  • the two resulting fractions are passed through DOWEX-50 W X4 (Na) (MeOH / H 2 ⁇ 9: 1) to give methyl 2-acetamido-2-deoxy-3-0- (methyl 2, 3, 4-tri- O-pivaloyl- ⁇ -D-glucopyranosyluronate) - 6-sulfo- ⁇ -D-glucopyranoside, sodium salt (62.4 mg, 68% off) and methyl 2-acetamido-2-deoxy-3-0- (methyl 2,3,4-tri-O-pivaloyl- ⁇ -D-glucopyranosyluronate) -4,6-disulfo- ⁇ -D-glucopyranoside, disodium salt (13 mg, 15% off).
  • Example 2 Methyl 2-acetamido-2-deoxy-3-Q- ( ⁇ -D-glucopyranosyl uronic) -4,6-di-O-sulfo- ⁇ -D-glucopyranoside, trisodium salt (le) To a solution of methyl 2-acetamido-2-deoxy-3-0- (methyl 2,3, 4-tri-O-pivaloyl- ⁇ -D-glucopyranosyluronate) -4, 6- disulfo- ⁇ -D-glucopyranoside, disodium salt (13 mg, 0.01 mmol) in 2 ml of a mixture (MeOH / H 2 ⁇ 5: 1) 1.5 ml of a 3M sodium hydroxide solution is added, left under stirring at room temperature for 2 days.
  • a mixture MeOH / H 2 ⁇ 5: 1

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos disacáridos de fórmula (I), donde R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, (C¿1?-C4)-alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono y -COCH3; R?2¿ se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, - COCH¿3? y SO3M; R?3¿ se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, (C¿1?-C4)-alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono, - COCH3 y -COPh, siendo Ph fenilo; G se escoge entre - COOR?4¿ y -COOM, seleccionándose R4 del grupo constituido por hidrógeno, (C¿1?-C2)-alquilo y arilalquilo de menos de dieciseis átomos de carbono; A se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -SO3H, -SO3M y -COCH3; B se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -SO3H, -SO3M y -COCH3; en donde necesariamente o A o B son o bien -SO3H, o bien -SO3M, y siendo M es un catión orgánico o metálico. Dichos compuestos pueden ser utilizados como antiartrósicos, antiinflamatorios o para controlar la coagulación sanguínea.

Description

NUEVOS DISACÁRIDOS CON ACCIÓN ANTIARTRÓSICA
La presente invención se refiere a nuevos disacáridos, a sus sales y solvatos farmacéuticamente acepta- bles, y a las composiciones farmacéuticas que los contienen. De igual modo, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los nuevos disacáridos, asi como a su utilización terapéutica.
ESTADO DE LA TÉCNICA RELATIVO A LA INVENCIÓN
La artrosis (osteoartritis) es la enfermedad reumática articular más común que afecta a la mayoría de las personas a partir de los 65 años de edad, y que se caracteriza por una paulatina degradación del tejido cartilaginoso, unida a la presencia de inflamación y dolor. El término artrosis describe un cuadro en el que se produce la destrucción del cartílago hialino dé las articulaciones . Actualmente, la terapia se centra en el alivio de los síntomas, ya que hasta el momento no se ha encontrado ningún agente que ofrezca una reducción probada de la progresión del deterioro del cartílago, si bien existen algunas evidencias clínicas para el condroitin sulfato y el ácido hialurónico.
Las sustancias de acción sintomática comprenden: las que actúan de forma rápida como los analgésicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los corticoi- des, y las que actúan de forma algo más lenta conocidas como SYSADOA (Symptomatic slow acting drug for os- teoarthritis (Fármacos con acción sintomática lenta para el tratamiento de la artrosis)) (M.G. Lequesne, Rev. Rhum . (Eng./Ed.), 61 , 69-73 (1994)), entre las que se encuentran el ácido hialurónico, el condroitin sulfato y el sulfato de glucosa ina.
Los fármacos con acción sintomática lenta presentan como ventajas adicionales una mayor seguridad en comparación con los AINE (E. Maheu, European Journal of Rheumatology and Inflamma tion, 15, 17-24 (1995)), y una acción más prolongada, incluso durante algunos meses después de la supresión del tratamiento.
Recientemente, ensayos clínicos realizados con ácido hialurónico (V. Listrat et al . , Osteoarthritis Cart . , 5, 153-160 (1997)) y con condroitin sulfato (G. Verbruggen et al . , Osteoarthritis Cart . , 6 (Supplement A), 37-38 (1998)) han puesto en evidencia por primera vez la posibilidad de que ambos compuestos además de actuar como SYSADOA puedan influir en el curso de la enfermedad artrósica, frenando o retrasando la enfermedad (agentes condroprotectores) .
El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano no sulfatado de origen natural, con una estructura polimé- rica constituida por disacáridos de W-acetilglucosamina y ácido glucurónico.
El ácido hialurónico se extrae de órganos y/o tejidos de animales mamífero. Un conocido problema radica en que, dependiendo del procedimiento de obtención, el peso molecular del producto obtenido puede variar, lo cual unido a que su procedencia puede ser distinta, hace que existan varios ácidos hialurónicos que pueden o no tener los mismos efectos clínicos.
Los disacáridos de la presente invención están es- tructuralmente relacionados con los dimeros presentes en la estructura polimérica del ácido hialurónico, en cuanto a que se trata de disacáridos con uniones β-(l- 3) entre el ácido glucurónico y la glucosamina, pero en los disacáridos de la presente invención está presente siempre un grupo sulfato en el C-4 y/o en el C-6 del anillo de glucosamina.
En la bibliografía han sido descritos algunos com- puestos que se pueden considerar también relacionados estructuralmente con los compuestos de la presente invención.
J. R. Couchman et al . (EP 211610) dan a conocer disacáridos esterificados, pero que difieren de los compuestos de la presente invención en la naturaleza del radical alquilo del grupo éster (-C00R'). Además dichos compuestos difieren también de los de la presente invención en que son útiles para estimular el crecimiento del cabello y para el tratamiento de la calvi- cié.
Los disacáridos que se repiten en la estructura del condroitin sulfato, tanto el derivado sulfatado en la posición 4 como en la posición 6 de la N- acetilgalactosamina son asequibles comercialmente, y se obtienen por degradación de los polímeros naturales o por síntesis química (J.C. Jacquinet, Carbohydrate Research, 199, 153-181 (1990); J.C. Jacquinet et al . , Carbohydrate Research, 314, 283-288 (1998), pero difieren de los compuestos de la presente invención por con- tener galactosamina en lugar de glucosamina. Hasta el momento no se ha encontrado descrita la actividad biológica de dichos disacáridos.
Por todo lo dicho se desprende que la obtención de nuevos compuestos para el tratamiento de la artrosis y de los síntomas que conlleva, como son la inflamación y el dolor, es todavía un problema de la terapéutica. EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona nuevos disacáridos de fórmula (I) ,
Figure imgf000006_0001
(i)
en la que:
R se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, (C1-C4) -alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono y -COCH3;
R se selecciona del grupo constituido por: hidró- geno, -COCH3 y S03M;
R 3 se selecciona del grupo constituido por: hi.drógeno, (C1-C4) -alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono, -COCH3 y -COPh, siendo Ph fenilo; G se escoge de entre -COOR y -COOM, seleccionándose R del grupo constituido por: hidrógeno, (Cι-C2)- alquilo y arilalquilo de menos de dieciséis átomos de carbono;
A se selecciona del grupo constituido por: hidró- geno, -S03H, -S03M y -COCH3; y
B se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, -SO3H, -SO3M, y -COCH3, en donde necesariamente o A o B es o bien -SO3H, o bien -SO3M, y siendo M un catión orgánico o metálico.
También son objeto de la presente invención los solvatos y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) .
Los compuestos de fórmula (I) poseen un carbono anomérico en su estructura. La presente invención incluye las formas anoméricas α yβ, asi como sus mezclas. En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) son aquellos donde: G es -COOR4, o -COOM, siendo R (Cι-C2) -alquilo, o arilalquilo de menos de dieciséis átomos de carbono, y M un catión metálico.
Más preferidos son los compuestos de fórmula (I) donde: R es hidrógeno, R es -COCH3 y R es hidrógeno. Igualmente preferidos son los compuestos de fórmula
(I) donde: R 1 es metilo, R2 es -COCH3 y R3 es hidrógeno.
Aún más preferidos son los compuestos de fórmula (I) donde A es hidrógeno y B es -SO3M, o donde A es -SO3M y B es hidrógeno, o donde A y B son -SO3M, siendo M un catión metálico.
Son especialmente preferidos los compuestos de fórmula (I) donde: M es el catión sodio. En particular son realizaciones especialmente preferidas de la presente invención aquéllas en las que los compuestos de fórmula (I) son alguno de los siguientes: metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D-glucopiranosil uró- nico) -6-O-sulfo-α-D-glucopiranósido, sal disódica; etil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D-glucopiranosil urónico) -4-O-sulfo-α-D-glucopiranósido, sal disódica; metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D-glucopiranosil urónico) -4, 6-di-O-sulfo- -D-glucopiranósido, sal trisódi- ca;
2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D-glucopiranosil urónico) - 6-O-sulfo-D-glucopiranosa, sal disódica; 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D-glucopiranosil urónico) - 4-O-sulfo-D-glucopiranosa, sal disódica; 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D-glucopiranosil urónico) - 4, 6-di-O-sulfo-D-glucopiranosa, sal trisódica
Otra realización de la presente invención es un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula
(I) • Según la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) se obtienen a partir de un procedimiento caracterizado porque se hace reaccionar un mono- sacárido de fórmula (II) ,
Figure imgf000008_0001
(ID
donde R representa un grupo reactivo que permita establecer una unión β-(l- 3) con el hidroxilo libre del monosacárido de fórmula (III) , R puede ser equivalente al grupo R en (I) o bien ser un grupo protector de grupos carboxilos que se pueda eliminar posteriormente, P1, P2 y P3 representan grupos protectores de hidroxi- los que se puedan eliminar posteriormente, o bien pue¬
3 ddeenn sseerr eeqquuiivvaalleerntes a R en (I), con un monosacarido de fórmula (III) ,
Figure imgf000009_0001
(III)
donde R 7 puede ser equivalente a R1 en (I) o bien puede ser un grupo que puede coincidir o no con R , y poste-
1 8 riormente eliminarse para que R = H en (I), R puede
2 ser un grupo equivalente a R en (I) o bien un grupo protector de grupos animo, P 4 y P5 pueden ser grupos protectores, pudiendo conjuntamente constituir un grupo protector cíclico, o bien P 4 o P5 pueden ser acetilo, en cuyo caso P 4 será equivalente a B o P5 será equivalente a A, para formar un disacárido intermedio de fórmula (IV) :
™
Figure imgf000009_0002
(IV)
Cuando el grupo reactivo R en (II) es Br, entonces la reacción entre (II) y (III) se puede llevar a cabo, por ejemplo, en el seno de un disolvente orgánico apropiado, preferiblemente diclorometano, a una temperatura adecuada, preferiblemente a temperatura ambiente, y en presencia de un catalizador como por ejemplo triflato de plata, pudiendo estar presente también un aceptor de protones.
Cuando el grupo reactivo R en (II) es
-0-C (=NH) -CC13, la reacción de condensación entre el α- imidato (II) y el alcohol (III) se puede llevar a cabo en presencia de triflato de trimetilsililo, en el seno de un disolvente orgánico apropiado, por ejemplo diclorometano, y preferiblemente a temperatura ambiente. Preferiblemente, los grupos P 1, P2 y P3 representan grupos pivaloilo, benzoilo, acetilo o bencilo. Los grupos P 4 y P5 representan preferiblemente un grupo protector cíclico como bencilideno, que proviene de la reacción de los hidroxilos 4 y 6 del anillo de glucosamina con el benzaldehido.
El grupo R representa preferiblemente metilo. η El grupo R representa preferiblemente metilo o bencilo. p
El grupo R representa preferiblemente acetilo, tricloroacetilo o benciloxicarbonilo (BOC) .
El disacárido intermedio de fórmula (IV) se des- protege selectivamente. Por ejemplo, en el caso de que los hidroxilos 4 y 6 del anillo de glucosamina se encuentren protegidos en forma de acetal, el disacárido de fórmula (IV) se puede tratar por ejemplo con etano- tiol/diclorometano en presencia de ácido p- toluenosulfónico, obteniéndose el disacárido intermedio de fórmula (V) ,
Figure imgf000011_0001
(V)
donde P , P , P , R , R y R representan los grupos an- tes descritos.
A partir del disacárido intermedio de fórmula (V) se pueden introducir sucesivamente los grupos funcionales deseados.
Por ejemplo, para llevar a cabo la O-sulfonación en el C-4 del anillo de glucosamina, el alcohol primario de la posición 6 se puede proteger por ejemplo con un grupo acetilo (en cuyo caso se obtendrá CHOP , siendo P =acetilo) , mediante la adición de anhídrido acético en el seno de un disolvente apropiado como por ejemplo piridina, y a una temperatura por debajo de 0°C, o con un grupo benzoilo, llevando a cabo la reacción con por ejemplo cianuro de benzoilo en el seno de, por ejemplo, piridina, y a continuación el hidroxilo libre en el C-4 se puede hacer reaccionar con, por ejemplo, el complejo trióxido de azufre-trimetilamina (Sθ3~NMe3) en el seno de por ejemplo N, N- dimetilformamida y a una temperatura adecuada, preferiblemente comprendida entre 40 y 60°C.
Si se desea llevar a cabo la O-sulfonación del hi- droxilo en C-6 del disacárido intermedio de fórmula (V), se procede al tratamiento con por ejemplo el complejo trióxido de azufre-trimetilamina (Sθ3~ e3) en el seno de por ejemplo N, W-dimetilformamida, con lo que se puede obtener mayoritariamente el derivado sulfatado en C-β, junto con una menor proporción del derivado disulfatado. Ajusfando las condiciones de reacción se puede conseguir aumentar la proporción del derivado disulfa- tado (en C-4 y en C-6 del anillo de glucosamina) .
Una vez introducidos los grupos sulfato en C-4 y/o en C-6 del anillo de glucosamina, si los grupos P , P , P , P , P , R, R y R no son equivalentes a los correspondientes grupos en la fórmula (I) , se procederá a la desprotección total o selectiva para obtener los compuestos de fórmula (I) , y cuando se requiera, después de la desprotección se procederá a la reacción posterior del grupo o grupos para obtener los compuestos de fórmula (I) . Por ejemplo, si se desea obtener un compuesto de fórmula (I) en el que R sea SO3M, una vez introducido el grupo sulfato en C-4, o en C-6, o en C-4 y C-6, en el caso de que R8 sea por ejemplo benciloxicarbonilo (BOC) , se procederá a una hidrogenolisis, para poste- rior ente hacer reaccionar a pH básico el grupo amino obtenido con por ejemplo el complejo trióxido de azufre-trimetilamina.
Si se desea obtener un compuesto de fórmula (I) en el que R 1 sea hidrogeno, se puede parti 'r de otro com- puesto de fórmula (I) en el que R sea bencilo, y posteriormente proceder a su desbencilación mediante hidrogenolisis, utilizando por ejemplo Pd-C en presencia de un disolvente adecuado como por ejemplo metanol acuoso. Para ilustrar el procedimiento descrito, en los Esquemas 1 y 2 se muestran las secuencias sintéticas para obtener algunos compuestos de fórmula (I) . ESQUEMA 1
Figure imgf000013_0001
(lia) (Illa)
Figure imgf000013_0002
(IVa) (Va)
Figure imgf000013_0003
(Via)
Figure imgf000013_0004
(la) ESQUEMA 2
Figure imgf000014_0001
(Va) (Vllb): B1=H (VI le): Bi=S03NMe3
Figure imgf000014_0002
(Ib): B=H (le): B=S03Na
Asimismo, para ilustrar también el procedimiento descrito, en el Esquema 3 se muestra la secuencia sintética para obtener algunos compuestos de fórmula (I) en los que R sea hidrógeno o bencilo.
ESQUEMA 3
Figure imgf000015_0001
(Vd) (Vid)
Figure imgf000015_0002
El monosacárido de partida de fórmula ( II) se puede obtener partiendo del compuesto comercial D- ρ ;> / .. sj υ i
- 14 - glucurono-3, 6-lactona de fórmula (IX), mediante una secuencia de reacciones bien conocidas en la química de carbohidratos .
Para ilustrar dicha secuencia, en el Esquema 4 se muestra la obtención del compuesto de fórmula (lia) (II con R5 = -0-C(=NH)-CCl3,P1,P2 y P3 = pivaloilo y R6 = metilo) cuya síntesis se describe en los Ejemplos.
ESQUEMA 4
Figure imgf000016_0001
El monosacárido de partida de fórmula (III) se puede obtener a partir del compuesto comercial clorhi- drato de D-glucosamina de fórmula (XII) , mediante una serie de reacciones de protección selectiva de los hidroxilos.
Para ilustrar dicha secuencia sintética, en el Esquema 5 se muestra la obtención del compuesto de fórmu- la (Illa) (III con P4 y P5 = bencilideno, R7 = metilo y
R = acetilo) cuya síntesis se describe en los Ejemplos. i v i i
- 15 -
7
Si lo que se desea es que R = bencilo, entonces se puede proceder a la bencilación del hidroxilo anomé- rico del compuesto (XlIIa) con alcohol bencílico, en presencia de cloruro de hidrógeno gaseoso, y a una temperatura comprendida entre, por ejemplo, 50 y 80°C.
ESQUEMA 5
Figure imgf000017_0001
(XII) (XIIla)
Figure imgf000017_0002
Otro aspecto de la presente invención es su utilidad en terapia humana, encontrando aplicación en la prevención o en el tratamiento de la artrosis (osteoar- tritis) , y de enfermedades inflamatorias como la artritis inflamatoria, la artritis reumatoide, la artritis psoriática, la fiebre reumática, el reumatismo palin- drómico, el síndrome de Reiter, el lupus eritomatosus y la espondilitis anquilosante. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para controlar la coagulación sanguínea. La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar un medicamento eficaz en la prevención o tratamiento de la artrosis, de las enfermedades inflamatorias y de la coagulación sanguínea, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de la mezcla de un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
(I).
Para utilizar terapéuticamente los compuestos de la presente invención, éstos son formulados en composiciones farmacéuticas adecuadas, recurriendo a técnicas y excipientes convencionales, como los descritos en Re- mington's Pharmaceutical Science Handboock, Mack Pub. Co., N.Y., USA. Las nuevas composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse al paciente en dosis adecuadas. La administración de las composiciones puede efectuarse por diferentes vias, por ejemplo, oral, intravenosa, intraperitoneal, intraarticular, subcutánea, intramuscular, tópica, intradermal o intranasal. Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, dependiendo dicha cantidad de muchos factores, como por ejemplo, el estado fisico del paciente, edad, sexo, compuesto particular, via de administración y de otros factores bien conocidos en la técnica. Además, se entenderá que dicha dosificación de compuesto activo puede administrarse en unidades de dosis única o múltiple para proporcionar los efectos terapéuticos de- seados. Si se desea, pueden emplearse otros agentes terapéuticos junto con los proporcionados por la presente invención. Los compuestos de la invención se administran preferiblemente al paciente por medio de un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichos vehículos son bien conocidos en la técnica y generalmente estarán en forma sólida o liquida. Entre las preparaciones farmacéuticas en forma sólida que pueden prepararse de acuerdo con la presente invención se incluyen polvos, minigránulos (pellets) , comprimidos, granulos dispersables, cápsulas, sellos, supositorios y otras formas galénicas só- lidas. Entre las preparaciones en forma liquida se incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones y microes- feras. Se contemplan también las preparaciones de formas sólidas que se desean convertir, inmediatamente antes de ser utilizadas, en preparaciones en forma liqui- da para la administración por via oral, parenteral o intraarticular . Dichas formas liquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Una ventaja de la presente invención respecto a los glicosaminoglicanos como el ácido hialurónico radi- ca en que, debido a que es un producto sintético, no existen limitaciones de producción.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS REALIZACIONES PREFERIDAS
Los siguientes ejemplos no son limitativos e ilus- tran la preparación de los compuestos de la presente invención.
Ejemplo 1: Metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D- glucopiranosil urónico) -6-O-sulfo-α-D-glucopiranósido, sal disódica (Ib) 1A Metil 1,2, 3, 4-tetra-O-pivaloil-β-D-glucopiranosil- uronato (Xa)
A una solución 0,01 M de hidróxido de sodio en metanol (400 mi) se añade D-glucurono-3, 6-lactona (60 g, 0,288 mmol) , y la mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Al cabo de este tiempo la disolución amarilla se concentra y el residuo se disuelve en una mezcla de piridina (500 mi) y cloroformo (100 mi) y se enfria a 0°C. Se adiciona a continuación lentamente cloruro de pivaloilo (284 mi, 2,30 mmol) con agitación, y la agitación se mantiene durante 6 días a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con CH2CI2 (3x200 mi) y los extractos orgánicos se secan con MgS04 y se concentra al vacio. El crudo se purifica por cromatografía en colu - na (hexano/AcOEt 12:1), obteniéndose 102,5 g del producto del titulo (65% de rdto.)
R.M.N. XH (500 MHz, CDCI3) δpp : 5,736 (d, 1H, J12 = 8Hz, H-l), 5,403 (t, 1H, J34 = J45 = 9,5Hz, H-3) , 5,249 (m, 2H, H-2, H-4), 4,16 (d, 1H, J45 = 10Hz, H-5) , 3,70 (s, 3H, COOΛfe) , 1,16, 1,11, 1,10 (3s, 36H, 4-OPiv) .
IB Metil 2, 3, 4-tri-O-pivaloil-D-glucopiranosiluronato
(Xla)
Una solución de metil 1, 2, 3, 4-tetra-O-pivaloil-β-D- glucopiranosiluronato (40 g, 73,44 mmol) y acetato de hidrazinio (13,53 g, 146,9 mmol) se disuelve en DMF seca (120 mi) y se mantiene en agitación durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con acetato de etilo (100 mi) y se lava con agua (3x100 mi) , los extractos orgánicos se secan con MgS04 y se concentran al vacio. El residuo resultante se purifica por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 3:1) para dar 25,5 g (75% de rdto.) del compuesto del titulo y un 20% de producto de partida.
R.M.N. ^Η (500 MHz, CDC13) δppm: β-5,40 (t, 1H, J34 =
J23 = 9,5Hz, H-3), 5,23 (t, 1H, J45 = J34 = 10Hz, H-4), 4,93 (dd, 1H, J12 = 8Hz, J23 = 9,5Hz, H-2) , 4,75 (d,
1H, Ji2 = 8Hz), 4,1 (d, 1H, J34 = 10Hz H-5) , α-5,48 (d,
1H, Ji2 = 3,5Hz, H-l), 5,19 (t, 1H, J45 = J43 = 10Hz,
H-4), 4,85 (dd, 1H, J12 = 3,5Hz, J23 = 10Hz, H-2) , 4,56
(d, 1H, J54 = 10Hz, H-5), 3,67 (s, 6H, 2COO e) , 1,0 y 1,3 (3s, 40H, 6-OPiv) .
1C Metil (2, 3, 4-tri-O-pivaloil-D-glucopiranosil triclo- roacetimidato) uronato (lia)
A una solución de metil 2, 3, 4-tri-O-pivaloil-D- glucopiranosiluronato (22 g, 47,76 mmol) en CH2CI2 seco (40 mi) y tricloroacetonitrilo (72 mi, 716,45 mmol) se le añade 1, 8-diazabiciclo (5.4.0) undec-7-eno (0,5 mi) y la mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, después de lo cual se concentra al vacio. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt 5:1 con 1% de Et3) para dar 22,5 g del compuesto del título (87% de rdto.). R.M.N. 1H (500 MHz, CDCI3) δppm: 8,69 (s, 1H, NH) , 6,58(d, 1H, J12 = 3,5Hz, H-l), 5,63 (t, 1H, J32 = J34 = 10Hz, H-3), 5,24 (t, 1H, J43 = J45 = 10Hz, H-4), 5,12 (dd, 1H, J2ι = 3,5Hz, J23 = 10Hz H-2) , 4,42 (d, 1H, J45 = 10Hz, H-5), 3,62 (s, 3H, COO e) , 1,12, 1,11, 1,07 (3s, 27H, 3-OPiv) .
ID -Acetilglucosamina (Xllla) D-glucosamina clorhidrato (100 g, 0,46 mol) se añade a una solución 0,6M de MeONa/MeOH y se deja en agitación durante 5 minutos . A continuación se añade anhídrido acético (48 mi) y al cabo de 30 minutos aparece un pre- cipitado de color blanco, que se filtra y se lava con etanol frió. Las aguas madres se recristalizan de eta- nol absoluto. Se obtienen 79,3 g del compuesto del título (cuantitativo) .
R.M.N. 1E (300 MHz, D20) δppm: 5,06(d, 1H, J12 = 3,44Hz, H-l), 3,76-3,53 (m, 5H, H-2,H-3, H-4, H-6, H- 6'), 3,27 (m, lH,H-5), 1,90 (s, 3H, Cff3C0NH-) .
1E Metil 2-acetamido-2-desoxi- -D-glucopiranósido (XI- Va) A una solución de N-acetilglucosamina (50 g, 0,22 mmol) en MeOH (50 mi) se le añade una cantidad catalítica de resina Amberlite IR-120 H , y la mezcla se calienta durante 2 días. La mezcla se filtra, se concentra y se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 5:1). Se obtienen 10 g del anómero α metil 2-acetamido-2-desoxi-α-D-glucopiranósido (25%) y 40 g del anómero β que se isomeriza para dar el α metil 2- acetamido-2-desoxi-α-D-glucopiranósido en las mismas condiciones de reacción (70% de rdto.). R.M.N. 1H (300 MHz, CD3OD) δppm: 4,64(d, 1H, J12 = 3,5Hz, H-l), 3,89 (dd, 1H, J21 = 3,5Hz, J23 = 8,8Hz, H- 2), 3,81 (dd, 1H, J65 = 2,5Hz, J66- = 12Hz, H-6) , 3,67 (dd, 1H, J6'5 = 5Hz, J66- = 12Hz H-6'), 3,62 (dd, 1H, J34 = 10,5Hz, J32 = 8,5Hz H-3) , 3,36 (s, 3H, MeO) , 3,29 (m, 1H, H-4), 1,96 (s, 3H, CH3CONH-) . 1F Metil 2-acetamido-4, 6-benciliden-2-desoxi- -D- glucopiranósido (Illa)
A una solución de metil 2-acetamido-2-desoxi-α-D- glucopiranósido (0,88 g, 3,74 mmol) en DMF seca (10 mi) , se añade ácido p-toluenosulfónico en cantidades catalíticas, y PhCH(0Me)2 (1,014 mi, 5,61 mmol) y la mezcla se calienta durante 12 h a una temperatura de 55°C. Posteriormente se neutraliza con una solución saturada de NaHC03, se diluye con CHC12 y se lava con agua (2x50 mi) . Los extractos orgánicos se secan con MgSÜ4 y se concentran al vacio. El crudo resultante se purifica en columna de gel de sílice (CH2Cl /MeOH 25:1) para dar 1,079 g del compuesto del titulo (90% de rdto. ) . R.M.N. 1H (500 MHz, CDC13) δppm: 7,5-7,3 (m, 5H, Ph) , 5,83(d, 1H, JNH,2 = 8,5Hz, NH-) , 5,55 (s, 1H, Hipso) , 4,70 (d, 1H, J12 = 3,5Hz, H-l), 4,27 (dd, 1H, J65 = 3,5Hz, J66- = 12Hz H-6) , 4,21 (ddd, 1H, J21 = 3,5Hz, J2, H = 8,5Hz, J23 = 9Hz H-2), 3,89 (ddd, 1H, J3,0H = 3,5Hz, J34 = J32 = 9Hz H-3) , 3,76 (m, 2H, H-5, H-6'), 3,57 (t, 1H, J43 = J45 = 9Hz H-4), 3,40 (s, 3H, eO) , 2,97 (d, 1H, J3,OH = 3,5Hz, OH), 2,06 (s, 3H, CΗ3CONH-) .
1G Metil 2-acetamido-4, 6-benciliden-2-desoxi-3-Q- (metil 2, 3, 4-tri-O-pivaloil-β-D-glucopiranosiluronato) -α-D- glucopiranósido (IVa)
A una mezcla de metil (2, 3, 4-tri-O-pivaloil-D- glucopiranosil tricloroacetimidato) uronato (10 g, 16,54 mmol) y de metil 2-acetamido-4, 6-benciliden-2-desoxi-α- D-glucopiranósido (4,1 g, 12,73 mmol) disueltos en CH2CI2 seco (80 mi) a temperatura ambiente, se añade trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,3 mi, 0,1 eq.) y la mezcla se agita durante 1 h. Posteriormente la reacción se neutraliza añadiendo solución saturada de NaHCθ3, se diluye con CH2CI2 y se lava la fase orgánica con H20 (3x100 mi) . Los extractos orgánicos se secan sobre MgS04 y se concentran al vacío. El crudo obtenido se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno/acetona 5:1), obteniéndose 7,8 g de metil 2-acetamido-4, 6-benciliden-2-desoxi-3-0- (metil 2, 3, 4-tri-O-pivaloil-β-D-glucopiranosiluronato) -α-D- glucopiranósido (80% de rdto.) y 1,4 g (14%) de metil 2-acetamido-4, 6-benciliden-2-desoxi-α-D-glucopiranósido recuperado. R.M.N. 1H (500 MHz, CDC13) δppm: 7,5-7,3 ( , 5H, Ph) , 5,59(d, 1H, JNH,2 = 7Hz, NH-) , 5,5 (s, 1H, Hipso) , 5,22 (t, 1H, J34 = J32 = 9,5Hz, H-3), 5,1 (t, 1H, J43 = J5 = 9,5Hz H-4), 4,97 (t, 1H, J21 = 8Hz, H-2) , 4,88 (d, 1H, J12 = 3Hz, H-l'), 4,87 (d, 1H, J12 = 8Hz, H-l), 4,22 (m, 1H, H-5'), 4,11 (m, 1H, H-2 ' ) , 3,92 (t, 1H, J34 = J32 = 9Hz, H-3'), 3,82 (t, 1H, J34 = J32 = 9Hz, H-4 ' ) , 3,76 (m, 2H, H-5, H-6'), 3,70 (m, 1H, H-6'), 3,64 (s, 3H, COOMe) , 3,32 (s, 3H, OAfe) , 2,00 (s, 3H, eCONH-) , 1,4-1,0 (3s, 27 H, 3-OPiv) .
1H Metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (metil 2, 3, 4-tri-O- pivaloil-β-D-glucopiranosiluronato) -α-D-glucopiranósido (Va) A una solución de metil 2-acetamido-4, 6-benciliden- -2-desoxi-3-0- (metil 2, 3, 4-tri-O-pivaloil-β-D-gluco- piranosiluronato) -α-D-glucopiranósido (100 mg, 0,13 mmol) en CH2C12 seco (2 mi) y una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico, se le añade EtSH (48 μl, 0,65 mmol) lentamente y se deja agitando a temperatura ambiente durante 5 h. Al cabo de este tiempo se neutraliza añadiendo solución saturada de NaHC03, se diluye con CH2CI2 (25 mi) y se lava la fase orgánica con H2O (2x25 mi) . Los extractos orgánicos se secan con MgS04 y se concentran al vacio. El crudo resultante se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
(CH2Cl2/MeOH 25:1), obteniéndose 78,4 mg del compuesto del titulo (89% de rdto.).
R.M.N. 1H (500 MHz, CDCI3) δppm: 5,89(d, 1H, JNH,2 = 7Hz, NH) , 5,34 (t, 1H, J34 = J32 = 9,5Hz, H-3) , 5,27 (t, 1H, J43 = J45 = 9Hz H-4), 4,88 (t, 1H, J21 = 5Hz, H- 2), 4,80 (d, 1H, Ji2 = 6Hz, H-l), 4,68 (d, 1H, J12 = 3,5Hz, H-l'), 4,16 (d, 1H, J54 = 9,5Hz H-5) , 4,07 (m, 1H, H-2), 3,86 (dd, 1H, J65 = 6Hz, J66- = 12Hz, H-6'), 3,77 (dd, 1H, J6-5 = 5Hz, J6-6 = 12Hz, H-6) , 3,71 (s, 3H, COOMe) , 3,70 (m, 1H, H-3'), 3,57 (t, 1H, H-4'), 3,56 (m, 1H, H-3'), 3,31 (s, 3H, OMe) , 2,00 (s, 3H, Me- CONH-), 1,4-1,0 (3s, 27 H, 3-OPiv) .
II Metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (metil 2,3,4-tri-O- pivaloil-β-D-glucopiranosiluronato) -4, 6-disulfo-α-D- glucopiranósido, sal disódica (VIIc)
Metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (metil 2,3,4-tri-O- pivaloil-β-D-glucopiranosiluronato) -6-sulfo-α-D- glucopiranósido, sal sódica (Vllb) Una solución de metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (metil 2, 3, 4-tri-O-pivaloil-β-D-glucopiranosiluronato) -α-D- glucopiranósido (75 mg, 0,11 mmol) en DMF seca (2 mi) se agita durante 2 días en presencia del complejo SO3- NMe3 (200 mg, 1,437 mmol) a 55°C bajo atmósfera de argón. La mezcla se enfría y se le añade MeOH (1 mi) y H2O (1 mi) . La solución se pasa por una columna de Se- phadex LH-20 (CH2Cl2/MeOH 1:1). Las fracciones obtenidas conteniendo los dos disacáridos se concentran y se pasan por una columna de gel de sílice (AcOEt/MeOH 5:1) para separar el mono- del disulfatado. Las dos fracciones resultantes se pasan por DOWEX-50 W X4 (Na ) (MeOH/H2θ 9:1) para dar metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (metil 2, 3, 4-tri-O-pivaloil-β-D-glucopiranosiluronato) - 6-sulfo-α-D-glucopiranósido, sal sódica (62,4 mg, 68% rdto.) y metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (metil 2,3,4- tri-O-pivaloil-β-D-glucopiranosiluronato) -4, 6-disulfo- α-D-glucopiranósido, sal disódica (13 mg, 15% rdto.). R.M.N. 1H (500 MHz, CDC13) de metil 2-acetamido-2- desoxi-3-O- (metil 2, 3, 4-tri-0-pivaloil-β=-D-gluco- piranosiluronato) -6-sulfo-α-D-glucopiranósido (Vllb) , sal sódica δppm: 5,35 (t, 1H, J34 = J32 = 9,5Hz, H-3), 5,17 (t, 1H, J43 = J45 = 9Hz H-4), 5,00 (m, 2H, H-2, H- 1), 4,61 (d, 1H, J12 = 6Hz, H-l'), 4,34 (dd, 1H, J65 = 2Hz, J66- = 10,5Hz H-6'), 4,27 (d, 1H, J54 = 10Hz H-5) , 4,10 (dd, 1H, J65 = 6Hz, J66- = 11Hz H-6'), 3,94 (m, 2H, H-2', H-3'), 3,79 (m, 1H, H-5 ' ) , 3,74 (s, 3H, COOMe) , 3,41 ( , 2H, H-2, H-4'), 3,38 (s, 3H, OMe), 1,97 (s, 3H, MeCONH-), 1,2-1,0 (3s, 27H, 3-OPiv) . R.M.N. XH (500 MHz, CDC13) de metil 2-acetamido-2- desoxi-3-O- (metil 2, 3, 4-tri-O-pivaloil-β-D-gluco- piranosiluronato) -4, 6-disulfo-α-D-glucopiranósido (VIIc) , sal disódica δppm: 7,80 (d, 1H, JNH,2 = 9Hz NH) , 5,38 (t, 1H, J34 = J32 = 9Hz, H-3) , 5,22 (t, 1H J43 = J 5 = 10Hz H-4), 5,11 (d, 1H, J12 = 7,5Hz, H-l) 5,01 (dd, 1H, J2ι = 8Hz, J23 = 9,5Hz H-2), 4,68 (d, 1H J12 = 3Hz, H-l'), 4,57 (d, 1H, J45 = J43 = 9,5Hz H-4 ' ) 4,28 (m, 2H, H-6, H-5) , 4,14 (m, 3H, H-3, H-5, H-6') 4,10 (m, 1H, H-2 ' ) , 3,73 (s, 3H, COOMe) , 3,41 (s, 3H OMe), 2,05 (s, 3H, MeCONH-) , 1,2-1,0 (3s, 27H, 3-OPiv) .
1J Metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D-glucopiranosil urónico) -6-O-sulfo-α-D-glucopiranósido, sal disódica (Ib)
A una solución de metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (metil 2,3, 4-tri-O-pivaloil-β-D-glucopiranosiluronato) -6- sulfo-α-D-glucopiranósido, sal sódica (60 mg, 0,07 mmol) en 2 mi de una mezcla (MeOH/H2θ 5:1) se le añaden 1,5 mi de una solución de hidróxido de sodio 3M, se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 dias. A continuación, se neutraliza con ácido acético hasta pH 8, se concentra al vacío y el crudo resultante se purifica por cromatografía en columna de Sephadex G-10 (H2θ/EtOH 9:1), se obtienen 40 mg (rdto. cuantitativo) del compuesto del titulo como un sólido blanco de punto de fusión 250°C con desc.
IR (KBr) : 3429, 2915, 1627, 1553, 1422, 1381, 1232, 1106, 1061, 950, 820 can"1. R.M.N. ^Η (500 MHz, D20) δppm: 4,76 (d, 1H, J12 = 3,5Hz, H-l'), 4,52 (d, 1H, J12 = 8Hz, H-l), 4,37 (dd, 1H, J56 = 2Hz, J66' = 11,5Hz, H-6) , 4,29 (dd, 1H, J6-5 = 5,5Hz, J66- = 11,5Hz H-6'), 4,15 (dd, 1H, J21 = 3,5Hz, J23 = 10,5Hz H-2 ' ) , 3,94 (m, 2H, H-5', H-3'), 3,73 (m, 1H, H-4), 3,63 (t, 1H, J43 = J45 = 9,5Hz, H- 4'), 3,53 (m, 2H, H-3, H-5) , 3,45 (s, 3H, MeO) , 3,37 (dd, 1H, J21 = 8Hz, J23 = 9,5Hz H-2) , 1,94 (s, 3H, CF3CONH-) .
Ejemplo 2: Metil 2-acetamido-2-desoxi-3-Q- (β-D-glucopiranosil urónico) -4, 6-di-O-sulfo-α-D-glucopiranósido, sal trisódica (le) A una solución de metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (metil 2,3, 4-tri-O-pivaloil-β-D-glucopiranosiluronato) -4, 6- disulfo-α-D-glucopiranósido, sal disódica (13 mg, 0,01 mmol) en 2 mi de una mezcla (MeOH/H2θ 5:1) se le añaden 1,5 mi de una solución de hidróxido de sodio 3M, se deja con agitación a temperatura ambiente durante 2 días. A continuación se neutraliza con ácido acético hasta pH 8, se concentra al vacío y el crudo resultante se purifica por cromatografía en columna de Sephadex G-10 (H20/EtOH 9:1), se obtienen 8,5 mg (92% de rdto.) del compuesto del título como un sólido blanco de punto de fusión 249-250°C con desc.
IR (KBr) : 3436, 2918, 1632, 1555, 1429, 1381, 1257, 1109, 1060, 950, 811 cm"1.
R.M.N. 1H (300 MHz, D20) δppm: 4,80 (m, 2H, H-l, H-l'),
4,19 (t, 1H, J43 = J45 = 9Hz, H-4'), 3,98 (t, 1H, J34 = J32 = 9,3Hz H-3'), 3,75 (m, 3H, H-6, H-6', H-5'), 3,57 (m, 1H, H-5 ) , 3 , 42 (m, 2H, H-4 , H-3 ) , 3 , 31 ( s , 4H, H-2 , MeO) , 2 , 95 (dd, 1H, J21 = 3 , 6Hz , J23 = 10 , 2Hz H-2 ' ) , 1 , 83 ( s , 3H, CJÍ3C0NH- ) .
Ejemplo 3: Metil 2-acetamido-2-desoxi-3-Q- (β-D- glucopiranosil urónico) -4-O-sulfo- -D-glucopiranósido, sal disódica (la)
3A Metil 2-acetamido-6-Q-acetil-2-desoxi-3-0- (metil 2,3, 4-tri-O-pivaloil-β-D-glucopiranosiluronato) -α-D- glucopiranósido (Vía)
A una solución de metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (metil 2, 3, 4-tri-O-pivaloil-β-D-glucopiranosiluronato) -α-D- glucopiranósido (100 mg, 0,147 mmol) en piridina (2 mi) a -10°C se le añaden 0,016 mi de anhídrido acético (0,162 mmol) y se deja a esta temperatura durante 2 di- as. Después de este tiempo se añade CH2CI2 y se lava la fase orgánica con H2O (2x25 mi) . Los extractos orgánicos se secan con MgSÜ4 y se concentran al vacío. El crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 40:1), obteniéndose 73 mg del compuesto del titulo (70% de rdto.), más 14,6 mg de producto de partida (15% de rdto.). R.M.N. 1H (500 MHz, CDC13) δppm: 6,16 (d, 1H, JNH,2 = 8,5Hz, NH) , 5,23 (t, 1H, J34 = J32 = 9Hz, H-3) , 5,12 (t, 1H, J43 = J45 = 9Hz H-4), 4,84 (t, 1H, J21 = J23 = 8Hz H-2), 4,75 (d, 1H, J12 = 6,5Hz, H-l), 4,56 (d, 1H, Ji2 = 3,5Hz H-l'), 4,39 (dd, 1H, J6-5 = Í,5Hz, J6'6 = 11,5Hz H-6), 4,12 (dd, 1H, J65 = 5,5Hz, J6-6 = 12Hz H-6', H-6), 4,076 (d, 1H, J54 = 10Hz H-5) , 3,96 (m, 1H, H-2'), 3,92 (d, 1H, H-5'), 3,62 (t, 1H, J32 = J34 = 8,5Hz H-3'), 3,57 (s, 1H, OH), 3,58 (s, 3H, COOMe) , 3,38 (t, 1H, J45 = J43 = 10Hz H-4 ' ) , 3,31 (s, 3H, OMe), 1,95 (s, 3H, MeCONH-), 1,85 (s, 3H, MeCO) , 1,4-1,0 (3s, 27H, 3-OPiv) .
3B Metil 2-acetamido-6-Q-acetil-3-0- (metil 2,3,4-tri-O- pivaloil-β-D-glucopiranosiluronato) -4-O-sulfo-α-D- glucopiranósido Una solución de metil 2-acetamido-6-0-acetil-2-desoxi- 3-0- (metil 2,3, 4-tri-O-pivaloil-β-D-glucopiranosil- uronato) -α-D-glucopiranósido (1 g, 1,39 mmol) en DMF seca (15 mi) se agita durante 24 horas en presencia del complejo S03-NMe3 (1,93 g, 13,90 mmol) a 55°C bajo at- mósfera de argón. La mezcla se enfría y se le añade MeOH (10 mi) y H20 (5 mi) . La solución se pasa por una columna de Sephadex LH-20 (CH2Cl2/MeOH 1:1). La mezcla de reacción que contiene tres productos se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 15:1), obteniéndose las siguientes fracciones: a) producto de partida con sales de amonio, b) producto de Rf intermedio sin sulfato y diacetilado, c) producto de Rf inferior que corresponde al producto del titulo (500 mg) .
3C Metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D-glucopiranosil urónico) -4-O-sulfo-α-D-glucopiranósido, sal disódica
(la)
Siguiendo el mismo procedimiento ya descrito para los compuestos Ib y le, el compuesto metil 2-acetamido-6-0- acetil-3-O- (metil 2, 3, -tri-Opivaloil-β-D-gluco- piranosiluronato) -4-0-sulfo-α-D-glucopiranósido se somete a hidrólisis básica dando lugar al compuesto del título como un sólido blanco de punto de fusión 203°C con desc. IR (KBr) : 3430, 2958, 1622, 1553, 1484, 1413, 1361, 1229, 1112, 1049, 904, 803 cπf1.
R.M.N. XH (500 MHz, D20) δppm: 4,74 (m, 2H, Ji2 = 3,5Hz, J12 = 8Hz H-l, H-l'), 4,24 (t, 1H, J43 = J45 = 9Hz, H-4), 4,02 (t, 1H, J43 = J32 = 9Hz H-3) , 3,89 (m, 1H, H-6), 3,80 (m, 2H, H-5', H-6'), 3,65 (m, 1H, H-5) , 3,48 (m, 2H, H-4, H-3), 3,34 (s, 4H, H-2, MeO) , 2,99 (dd, 1H, J21 = 3,5Hz, J23 = 10Hz H-2 ' ) , 1,87 (s, 3H, CΗ3CONH-) .

Claims

REIVINDICACIONES
1. Nuevos disacáridos con acción antiartrósica, caracterizados porque son de fórmula (I) ,
Figure imgf000032_0001
(I)
en la que:
R se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, (Cι-C4) -alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono y -COCH3;
R se selecciona del grupo constituido por: hidró- geno, -COCH3 y S03M;
R 3 se selecci•ona del grupo constituido por: hidrógeno, (C!-C4) -alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono, -COCH3 y -COPh, siendo Ph fenilo; G se escoge de entre -COOR y -COOM, seleccionándose R del grupo constituido por: hidrógeno, (C1-C2)- alquilo y arilalquilo de menos de dieciséis átomos de carbono;
A se selecciona del grupo constituido por: hidró- geno, -S03H, -S03M y -COCH3; y
B se selecciona del grupo constituido por: hidrógeno, -SO3H, -SO3M, y -COCH3, en donde necesariamente o A o B es o bien -S03H, o bien -SO3M, y siendo M un catión orgánico o metálico; así como sus solvatos y sus sales farmacéuticamente aceptables .
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde G es -COOR4, o -COOM, siendo R4 (Cι~C2) -alquilo, o arilalqui- lo de menos de dieciséis átomos de carbono y M un catión metálico.
3. Compuesto según la reivindicación 2, donde R es hi- dro ,geno, R2 es -COCH3 y R3 es hi.drogeno.
4. Compuesto según la reivindicación 2, donde R es me- tilo, R2 es -COCH3 y R3 es hidrógeno.
5. Compuesto según la reivindicación 3 ó la reivindicación 4, donde A es hidrógeno y B es -S03M, siendo M un catión metálico.
6. Compuesto según la reivindicación 3 ó la reivindicación 4, donde A es -S03M y B es hidrógeno, siendo M un catión metálico.
7. Compuesto según la reivindicación 3 ó la reivindicación 4, donde A y B son -S03M, siendo M un catión metálico.
8. Compuesto según las reivindicaciones anteriores, donde M es el catión sodio.
9. Compuesto según la fórmula I de la reivindicación 1, seleccionado de entre los siguientes: metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D-glucopiranosil urónico) -6-O-sulfo-α-D-glucopiranósido, sal disódica; metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D-glucopiranosil urónico) -4-O-sulfo-α-D-glucopiranósido, sal disódica; metil 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D-glucopiranosil urónico) -4, 6-di-O-sulfo-α-D-glucopiranósido, sal trisódi- ca; 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D-glucopiranosil urónico) - 6-O-sulfo-D-glucopiranosa, sal disódica; 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D-glucopiranosil urónico) - 4-O-sulfo-D-glucopiranosa, sal disódica; 2-acetamido-2-desoxi-3-0- (β-D-glucopiranosil urónico) - 4, 6-di-O-sulfo-D-glucopiranosa, sal trisódica
10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I) , definido en la reivindicación 1, caracterizado porque: a) se hace reaccionar un monosacárido de fórmula (II),
Figure imgf000034_0001
(II)
donde R 5 representa un grupo reacti•vo que permita establecer una unión β-(l->3) con el hidroxilo libre del monosacárido de fórmula (III) , R puede ser equivalente al grupo R en (I) o bien ser un grupo protector de grupos carboxilos que se pueda eliminar posteriormente,
P 1, P2 y P3 representan grupos protectores de hidroxi- los que se puedan eliminar posteriormente o bien pueden
3 sseerr eeqquuiivvaalleennbtes a R en (I) , con un monosacarido de fórmula (III) ,
Figure imgf000035_0001
(III)
donde R 7 puede ser equivalente a R1 en (I) o b en puede ser un grupo que puede coincidir o no con R , y poste- riormente eliminarse para que R 1 = H en (I) , R8 puede
2 ser un grupo equivalente a R en (I) o bien un grupo
4 5 protector de grupos amino, P y P pueden ser grupos protectores, pudiendo conjuntamente constituir un grupo protector cíclico, o bien P 4 o P5 pueden ser acetilo,
4 5 en cuyo caso P será equivalente a B o P será equivalente a A, para formar un disacárido intermedio de fórmula ( IV) ,
Figure imgf000035_0002
(IV) b) se desprotege selectivamente el disacárido intermedio de fórmula (IV) para obtener el disacárido intermedio de fórmula (V) ,
Figure imgf000036_0001
(V)
~ * fc "7 P donde P , P , P , R , R y R representan los grupos antes descritos; c) se procede a la introducción del grupo o grupos sulfato en el anillo de glucosamina, y en el caso de proceder a la O-sulfonación en el C-4 del anillo de glucosamina, el alcohol primario de la posición 6 se puede proteger, por ejemplo con un grupo acetilo (en cuyo caso se obtendrá , CH20P5, si.endo P5=acetilo) , y a continuación se procede a la O-sulfonación del hidroxi- lo libre en el C-4, mientras que en el caso de llevar a cabo la O-sulfonación del hidroxilo en C-6 del anillo de glucosamina, se parte del disacárido intermedio de fórmula (V) , pudiéndose conseguir la obtención del derivado disulfatado (en C-4 y en C-6) por ajuste de las condiciones de reacción; d) una vez introducidos los grupos sulfato en C-4 y/o en C-6, si los grupos P1, P2, P3 P4, P5, R6, R7 y R8 no son equivalentes a los correspondientes grupos en la fórmula (I) , se procede a la desprotección total o selectiva para obtener los compuestos de fórmula (I) y cuando se requiera, después de la desprotección se pro- cede a la reacción posterior del grupo o grupos para obtener los compuestos de fórmula (I) .
11. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la artrosis.
12. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medícamentó para el tratamiento de enfermedades de tipo inflamatorio.
13. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un edica- mentó para controlar la coagulación sanguínea.
14. Procedimiento para preparar un medicamento eficaz en la prevención o tratamiento de la artrosis, de las enfermedades inflamatorias y de la coagulación sanguí- nea, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de la mezcla de un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) .
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