ES2267788T3 - Nuevos disacaridos con accion antiartrosica. - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos disacáridos de fórmula (I), donde R1 à se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, (C1 -C4 )-alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono y -COCH3 ; R2 à se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, - COCH3 y SO3 M; R3 à se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, (C1 -C4 )-alquilo lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono, - COCH3 y -COPh, siendo Ph fenilo; G se escoge entre - COOR4 à y -COOM, seleccionándose R4 à del grupo constituido por hidrógeno, (C1 -C2 )-alquilo y arilalquilo de menos de dieciseis átomos de carbono; A se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -SO3 H, -SO3 M y -COCH3 ; B se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, -SO3 H, -SO3 M y -COCH3 ; en donde necesariamente o A o B son o bien -SO3 H, o bien -SO3 M, y siendo M es un catión orgánico o metálico. Dichos compuestos pueden ser utilizados como antiartrósicos, antiinflamatorios o para controlar la coagulación sanguínea.
Description
Nuevos disacáridos con acción antiartrósica.
La presente invención se refiere a nuevos
disacáridos, a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, y
a las composiciones farmacéuticas que los contienen. De igual modo,
la presente invención se refiere a un procedimiento para la
preparación de los nuevos disacáridos, así como a su utilización
terapéutica.
La artrosis (osteoartritis) es la enfermedad
reumática articular más común que afecta a la mayoría de las
personas a partir de los 65 años de edad, y que se caracteriza por
una paulatina degradación del tejido cartilaginoso, unida a la
presencia de inflamación y dolor. El término artrosis describe un
cuadro en el que se produce la destrucción del cartílago hialino de
las articulaciones.
Actualmente, la terapia se centra en el alivio
de los síntomas, ya que hasta el momento no se ha encontrado ningún
agente que ofrezca una reducción probada de la progresión del
deterioro del cartílago, si bien existen algunas evidencias
clínicas para el condroitín sulfato y el ácido hialurónico.
Las sustancias de acción sintomática comprenden:
las que actúan de forma rápida como los analgésicos,
antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y los corticoides, y las
que actúan de forma algo más lenta conocidas como SYSADOA
(Symptomatic slow acting drug for osteoarthritis (Fármacos con
acción sintomática lenta para el tratamiento de la artrosis)) (M.G.
Lequesne, Rev. Rhum. (Eng./Ed.), 61,
69-73 (1994)), entre las que se encuentran el ácido
hialurónico, el condroitín sulfato y el sulfato de glucosamina.
Los fármacos con acción sintomática lenta
presentan como ventajas adicionales una mayor seguridad en
comparación con los AINE (E. Maheu, European Journal of
Rheumatology and Inflammation, 15, 17-24
(1995)), y una acción más prolongada, incluso durante algunos meses
después de la supresión del tratamiento.
Recientemente, ensayos clínicos realizados con
ácido hialurónico (V. Listrat et al., Osteoarthritis
Cart., 5, 153-160 (1997)) y con condroitín
sulfato (G. Verbruggen et al., Osteoarthritis Cart., 6
(Supplement A), 37-38 (1998)) han puesto en
evidencia por primera vez la posibilidad de que ambos compuestos
además de actuar como SYSADOA
puedan influir en el curso de la enfermedad artrósica, frenando o retrasando la enfermedad (agentes condropro-
tectores).
puedan influir en el curso de la enfermedad artrósica, frenando o retrasando la enfermedad (agentes condropro-
tectores).
El ácido hialurónico es un glicosaminoglicano no
sulfatado de origen natural, con una estructura polimérica
constituida por disacáridos de N-acetilglucosamina y ácido
glucurónico.
El ácido hialurónico se extrae de órganos y/o
tejidos de animales mamífero. Un conocido problema radica en que,
dependiendo del procedimiento de obtención, el peso molecular del
producto obtenido puede variar, lo cual unido a que su procedencia
puede ser distinta, hace que existan varios ácidos hialurónicos que
pueden o no tener los mismos efectos clínicos.
Los disacáridos de la presente invención están
estructuralmente relacionados con los dímeros presentes en la
estructura polimérica del ácido hialurónico, en cuanto a que se
trata de disacáridos con uniones \beta-(1\rightarrow3) entre
el ácido glucurónico y la glucosamina, pero en los disacáridos de la
presente invención está presente siempre un grupo sulfato en el
C-4 y/o en el C-6 del anillo de
glucosamina.
En la bibliografía han sido descritos algunos
compuestos que se pueden considerar también relacionados
estructuralmente con los compuestos de la presente invención.
J. R. Couchman et al. (EP 211610) dan a
conocer disacáridos esterificados, pero que difieren de los
compuestos de la presente invención en la naturaleza del radical
alquilo del grupo éster (-COOR'). Además dichos compuestos difieren
también de los de la presente invención en que son útiles para
estimular el crecimiento del cabello y para el tratamiento de la
calvicie.
Los disacáridos que se repiten en la estructura
del condroitín sulfato, tanto el derivado sulfatado en la posición 4
como en la posición 6 de la N-acetilgalactosamina son
asequibles comercialmente, y se obtienen por degradación de los
polímeros naturales o por síntesis química (J.C. Jacquinet,
Carbohydrate Research, 199, 153-181 (1990);
J.C. Jacquinet et al., Carbohydrate Research, 314,
283-288 (1998), pero difieren de los compuestos de
la presente invención por contener galactosamina en lugar de
glucosamina. Hasta el momento no se ha encontrado descrita la
actividad biológica de dichos disacáridos.
Hartung y otros (WO 9309766) describe un método
de tratamiento para las condiciones artropáticas dolorosas del ser
humano y del caballo administrando de forma parenteral,
intramuscular u transdermica una cantidad efectiva de una
composición que contiene por lo menos una sal de sulfato de
condrioitina. De igual forma, Nodelli y otros (EP 704216) describe
una composición farmacéutica en forma de gel que contiene sales de
sulfato de condrioitina para el tratamiento de la artrosis a través
de medios de administración oral. Los derivados de condriotina
descritos por Hartung y otros y Nocelli y otros difieren de los
compuestos de la presente invención en que se refieren a una
estructura polimérica y que contienen un grupo de galactosamina en
vez de glucosamina.
Por todo lo dicho es evidente que la obtención
de nuevos compuestos para el tratamiento de la artrosis y de sus
síntomas, como son la inflamación y el dolor, es todavía un problema
de la terapéutica.
La presente invención proporciona nuevos
disacáridos de fórmula (I),
en la
que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo
lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de
carbono y -COCH_{3};
R^{2} se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno, -COCH_{3} y SO_{3}M;
R^{3} se selecciona del grupo constituido
por: hidrógeno,
(C_{1}-C_{4})-alquilo lineal o
ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono,
-COCH_{3} y -COPh, siendo Ph fenilo;
G se escoge de entre -COOR^{4} y -COOM,
seleccionándose R^{4} del grupo constituido por: hidrógeno,
(C_{1}-C_{2})-alquilo y
arilalquilo de menos de dieciséis átomos de carbono;
A se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno, -SO_{3}H, -SO_{3}M y -COCH_{3}; y
B se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno, -SO_{3}H, -SO_{3}M, y -COCH_{3},
en donde necesariamente o A o B es o bien
-SO_{3}H, o bien -SO_{3}M, y siendo M un catión orgánico o
metálico.
La invención también incluye los solvatos y las
sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula
(I).
Los compuestos de fórmula (I) poseen un carbono
anomérico en su estructura. La presente invención incluye las formas
anoméricas \alpha y \beta, así como sus mezclas.
En una realización preferida, los compuestos de
fórmula (I) son aquellos donde: G es -COOR^{4}, o -COOM, siendo
R^{4} (C_{1}-C_{2})-alquilo, o
arilalquilo de menos de dieciséis átomos de carbono, y M un catión
metálico.
Más preferidos son los compuestos de fórmula (I)
donde: R^{1} es hidrógeno, R^{2} es -COCH_{3} y R^{3} es
hidrógeno. Igualmente preferidos son los compuestos de fórmula (I)
donde: R^{1} es metilo, R^{2} es -COCH_{3} y R^{3} es
hidrógeno.
Aún más preferidos son los compuestos de fórmula
(I) donde A es hidrógeno y B es -SO_{3}M, o donde A es
-SO_{3}M y B es hidrógeno, o donde A y B son -SO_{3}M, siendo M
un catión metálico.
Son especialmente preferidos los compuestos de
fórmula (I) donde: M es el catión sodio.
En particular son realizaciones especialmente
preferidas de la presente invención aquéllas en las que los
compuestos de fórmula (I) son alguno de los siguientes:
metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(\beta-D-glucopiranosil
urónico)-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal disódica;
metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(\beta-D-glucopiranosil
urónico)-4-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal disódica;
metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(\beta-D-glucopiranosil
urónico)-4,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal trisódica;
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(\beta-D-glucopiranosil
urónico)-6-O-sulfo-D-glucopiranosa,
sal disódica;
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(\beta-D-glucopiranosil
urónico)-4-O-sulfo-D-glucopiranosa,
sal disódica;
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(\beta-D-glucopiranosil
urónico)-4,6-di-O-sulfo-D-glucopiranosa,
sal trisódica.
Otra realización de la presente invención es un
procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I).
Según la presente invención, los compuestos de
fórmula general (I) se obtienen a partir de un procedimiento
caracterizado porque se hace reaccionar un monosacárido de fórmula
(II),
donde R^{5} representa un grupo
reactivo que permita establecer una unión \beta-(1\rightarrow3)
con el hidroxilo libre del monosacárido de fórmula (III), R^{6}
puede ser equivalente al grupo R^{4} en (I) o bien ser un grupo
protector de grupos carboxilos que se pueda eliminar posteriormente,
P^{1}, P^{2} y P^{3} representan grupos protectores de
hidroxilos que se puedan eliminar posteriormente, o bien pueden ser
equivalentes a R^{3} en (I), con un monosacárido de fórmula
(III),
donde R^{7} puede ser equivalente
a R^{1} en (I) o bien puede ser un grupo que puede coincidir o no
con R^{1}, y posteriormente eliminarse para que R^{1} = H en
(I), R^{8} puede ser un grupo equivalente a R^{2} en (I) o bien
un grupo protector de grupos amino, P^{4} y P^{5} pueden ser
grupos protectores, pudiendo conjuntamente constituir un grupo
protector cíclico, o bien P^{4} o P^{5} pueden ser acetilo, en
cuyo caso P^{4} será equivalente a B o P^{5} será equivalente a
A, para formar un disacárido intermedio de fórmula
(IV):
Cuando el grupo reactivo R^{5} en (II) es Br,
entonces la reacción entre (II) y (III) se puede llevar a cabo, por
ejemplo, en el seno de un disolvente orgánico apropiado,
preferiblemente diclorometano, a una temperatura adecuada,
preferiblemente a temperatura ambiente, y en presencia de un
catalizador como por ejemplo triflato de plata, pudiendo estar
presente también un aceptor de protones.
Cuando el grupo reactivo R^{5} en (II) es
-O-C(=NH)-CCl_{3}, la reacción de
condensación entre el \alpha-imidato (II) y el
alcohol (III) se puede llevar a cabo en presencia de triflato de
trimetilsililo, en el seno de un disolvente orgánico apropiado, por
ejemplo diclorometano, y preferiblemente a temperatura ambiente.
Preferiblemente, los grupos P^{1}, P^{2} y
P^{3} representan grupos pivaloílo, benzoílo, acetilo o
bencilo.
Los grupos P^{4} y P^{5} representan
preferiblemente un grupo protector cíclico como bencilideno, que
proviene de la reacción de los hidroxilos 4 y 6 del anillo de
glucosamina con el benzaldehido.
El grupo R^{6} representa preferiblemente
metilo.
El grupo R^{7} representa preferiblemente
metilo o bencilo.
El grupo R^{8} representa preferiblemente
acetilo, tricloroacetilo o benciloxicarbonilo (BOC).
El disacárido intermedio de fórmula (IV) se
desprotege selectivamente. Por ejemplo, en el caso de que los
hidroxilos 4 y 6 del anillo de glucosamina se encuentren protegidos
en forma de acetal, el disacárido de fórmula (IV) se puede tratar
por ejemplo con etanotiol/diclorometano en presencia de ácido
p-toluenosulfónico, obteniéndose el disacárido intermedio de
fórmula (V),
donde P^{1}, P^{2}, P^{3},
R^{6}, R^{7} y R^{8} representan los grupos antes
descritos.
A partir del disacárido intermedio de fórmula
(V) se pueden introducir sucesivamente los grupos funcionales
deseados.
Por ejemplo, para llevar a cabo la
O-sulfonación en el C-4 del anillo
de glucosamina, el alcohol primario de la posición 6 se puede
proteger por ejemplo con un grupo acetilo (en cuyo caso se obtendrá
CH_{2}OP^{5}, siendo P^{5}=acetilo), mediante la adición de
anhídrido acético en el seno de un disolvente apropiado como por
ejemplo piridina, y a una temperatura por debajo de 0ºC, o con un
grupo benzoílo, llevando a cabo la reacción con por ejemplo cianuro
de benzoílo en el seno de, por ejemplo, piridina, y a continuación
el hidroxilo libre en el C-4 se puede hacer
reaccionar con, por ejemplo, el complejo trióxido de
azufre-trimetilamina
(SO_{3}-NMe_{3}) en el seno de por ejemplo
N,N-dimetilformamida y a una temperatura adecuada,
preferiblemente comprendida entre 40 y 60ºC.
Si se desea llevar a cabo la
O-sulfonación del hidroxilo en C-6
del disacárido intermedio de fórmula (V), se procede al tratamiento
con por ejemplo el complejo trióxido de
azufre-trimetilamina
(SO_{3}-NMe_{3}) en el seno de por ejemplo
N,N-dimetilformamida, con lo que se puede obtener
mayoritariamente el derivado sulfatado en C-6, junto
con una menor proporción del derivado disulfatado. Ajustando las
condiciones de reacción se puede conseguir aumentar la proporción
del derivado disulfatado (en C-4 y en
C-6 del anillo de glucosamina).
Una vez introducidos los grupos sulfato en
C-4 y/o en C-6 del anillo de
glucosamina, si los grupos P^{1}, P^{2}, P^{3}, P^{4},
P^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} no son equivalentes a los
correspondientes grupos en la fórmula (I), se procederá a la
desprotección total o selectiva para obtener los compuestos de
fórmula (I), y cuando se requiera, después de la desprotección se
procederá a la reacción posterior del grupo o grupos para obtener
los compuestos de fórmula (I).
Por ejemplo, si se desea obtener un compuesto de
fórmula (I) en el que R^{2} sea SO_{3}M, una vez introducido el
grupo sulfato en C-4, o en C-6, o en
C-4 y C-6, en el caso de que R^{8}
sea por ejemplo benciloxicarbonilo (BOC), se procederá a una
hidrogenolisis, para posteriormente hacer reaccionar a pH básico el
grupo amino obtenido con por ejemplo el complejo trióxido de
azufre-trimetilamina.
Si se desea obtener un compuesto de fórmula (I)
en el que R^{1} sea hidrógeno, se puede partir de otro compuesto
de fórmula (I) en el que R^{1} sea bencilo, y posteriormente
proceder a su desbencilación mediante hidrogenolisis, utilizando
por ejemplo Pd-C en presencia de un disolvente
adecuado como por ejemplo metanol acuoso.
Para ilustrar el procedimiento descrito, en los
Esquemas 1 y 2 se muestran las secuencias sintéticas para obtener
algunos compuestos de fórmula (I).
\newpage
Esquema
1
\newpage
Esquema
2
Asimismo, para ilustrar también el procedimiento
descrito, en el Esquema 3 se muestra la secuencia sintética para
obtener algunos compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} sea
hidrógeno o bencilo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siugiente)
\newpage
Esquema
3
El monosacárido de partida de fórmula (II) se
puede obtener partiendo del compuesto comercial
D-glucurono-3,6-lactona
de fórmula (IX), mediante una secuencia de reacciones bien conocidas
en la química de carbohidratos.
Para ilustrar dicha secuencia, en el Esquema 4
se muestra la obtención del compuesto de fórmula (IIa)(II con
R^{5} = -O-C(=NH)-CCl_{3},
P^{1}, P^{2} y P^{3} = pivaloílo y R^{6} = metilo) cuya
síntesis se describe en los Ejemplos.
\newpage
Esquema
4
El monosacárido de partida de fórmula (III) se
puede obtener a partir del compuesto comercial clorhidrato de
D-glucosamina de fórmula (XII), mediante una serie
de reacciones de protección selectiva de los hidroxilos.
Para ilustrar dicha secuencia sintética, en el
Esquema 5 se muestra la obtención del compuesto de fórmula
(IIIa)(III con P^{4} y P^{5} = bencilideno, R^{7} = metilo y
R^{8} = acetilo)cuya síntesis se describe en los
Ejemplos.
Si R^{7} = bencilo, entonces se puede proceder
a la bencilación del hidroxilo anomérico del compuesto (XIIIa) con
alcohol bencílico, en presencia de cloruro de hidrógeno gaseoso, y a
una temperatura comprendida entre, por ejemplo, 50 y 80ºC.
Esquema
5
Otro aspecto de la presente invención es su
utilidad en terapia humana, encontrando aplicación en la prevención
o en el tratamiento de la artrosis (osteoartritis), y de
enfermedades inflamatorias como la artritis inflamatoria, la
artritis reumatoide, la artritis psoriática, la fiebre reumática, el
reumatismo palindrómico, el síndrome de Reiter, el lupus
eritomatosus y la espondilitis anquilosante.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden utilizar para controlar la coagulación sanguínea.
La presente invención se refiere también a un
procedimiento para preparar un medicamento eficaz en la prevención
o tratamiento de la artrosis, de las enfermedades inflamatorias y de
la coagulación sanguínea, comprendiendo dicho procedimiento la etapa
de la mezcla de un vehículo farmacéuticamente aceptable y una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Para utilizar terapéuticamente los compuestos de
la presente invención, éstos son formulados en composiciones
farmacéuticas adecuadas, recurriendo a técnicas y excipientes
convencionales, como los descritos en Remington's Pharmaceutical
Science Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., USA.
Las nuevas composiciones farmacéuticas de la
invención pueden administrarse al paciente en dosis adecuadas. La
administración de las composiciones puede efectuarse por diferentes
vías, por ejemplo, oral, intravenosa, intraperitoneal,
intraarticular, subcutánea, intramuscular, tópica, intradermal o
intranasal. Las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
invención, dependiendo dicha cantidad de muchos factores, como por
ejemplo, el estado físico del paciente, edad, sexo, compuesto
particular, vía de administración y de otros factores bien conocidos
en la técnica. Además, se entenderá que dicha dosificación de
compuesto activo puede administrarse en unidades de dosis única o
múltiple para proporcionar los efectos terapéuticos deseados. Si se
desea, pueden emplearse otros agentes terapéuticos junto con los
proporcionados por la presente invención.
Los compuestos de la invención se administran
preferiblemente al paciente por medio de un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Dichos vehículos son bien conocidos en
la técnica y generalmente estarán en forma sólida o líquida. Entre
las preparaciones farmacéuticas en forma sólida que pueden
prepararse de acuerdo con la presente invención se incluyen polvos,
minigránulos (pellets), comprimidos, gránulos dispersables,
cápsulas, sellos, supositorios y otras formas galénicas sólidas.
Entre las preparaciones en forma líquida se incluyen soluciones,
suspensiones, emulsiones y microesferas. Se contemplan también las
preparaciones de formas sólidas que se desean convertir,
inmediatamente antes de ser utilizadas, en preparaciones en forma
líquida para la administración por vía oral, parenteral o
intraarticular. Dichas formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Una ventaja de la presente invención respecto a
los glicosaminoglicanos como el ácido hialurónico radica en que,
debido a que es un producto sintético, no existen limitaciones de
producción.
Los siguientes ejemplos no son limitativos e
ilustran la preparación de los compuestos de la presente
invención.
A una solución 0,01 M de hidróxido de sodio en
metanol (400 ml) se añade
D-glucurono-3,6-lactona
(60 g, 0,288 mmol), y la mezcla se agita durante 1 h a temperatura
ambiente. Al cabo de este tiempo la disolución amarilla se
concentra y el residuo se disuelve en una mezcla de piridina (500
ml) y cloroformo (100 ml) y se enfría a 0ºC. Se adiciona a
continuación lentamente cloruro de pivaloílo (284 ml, 2,30 mmol) con
agitación, y la agitación se mantiene durante 6 días a temperatura
ambiente. La mezcla se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3x200 ml) y los
extractos orgánicos se secan con MgSO_{4} y se concentra al vacío.
El crudo se purifica por cromatografía en columna (hexano/AcOEt
12:1), obteniéndose 102,5 g del producto del título (65% de
rdto.)
R.M.N. ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 5,736 (d, 1H, J_{12} = 8 Hz, H-1), 5,403 (t,
1H, J_{34} = J_{45} = 9,5 Hz, H-3), 5,249 (m,
2H, H-2, H-4), 4,16 (d, 1H, J_{45}
= 10 Hz, H-5), 3,70 (s, 3H, COOMe), 1,16,
1,11, 1,10 (3s, 36H, 4-OPiv).
Una solución de metil
1,2,3,4-tetra-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiluronato
(40 g, 73,44 mmol) y acetato de hidrazinio (13,53 g, 146,9 mmol) se
disuelve en DMF seca (120 ml) y se mantiene en agitación durante 2 h
a temperatura ambiente. La mezcla se diluye con acetato de etilo
(100 ml) y se lava con agua (3x100 ml), los extractos orgánicos se
secan con MgSO_{4} y se concentran al vacío. El residuo resultante
se purifica por cromatografía en columna (hexano/AcOEt 3:1) para dar
25,5 g (75% de rdto.) del compuesto del título y un 20% de producto
de partida.
R.M.N. ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: \beta-5,40 (t, 1H, J_{34} = J_{23} = 9,5
Hz, H-3), 5,23 (t, 1H, J_{45} = J_{34} = 10 Hz,
H-4), 4,93 (dd, 1H, J_{12} = 8 Hz, J_{23} = 9,5
Hz, H-2), 4,75 (d, 1H, J_{12} = 8 Hz), 4,1 (d, 1H,
J_{34} = 10 Hz H-5), \alpha-5,48
(d, 1H, J_{12} = 3,5 Hz, H-1), 5,19 (t, 1H,
J_{45} = J_{43} = 10 Hz, H-4), 4,85 (dd, 1H,
J_{12} = 3,5 Hz, J_{23} = 10 Hz, H-2), 4,56 (d,
1H, J_{54} = 10 Hz, H-5), 3,67 (s, 6H,
2COOMe), 1,0 y 1,3 (3s, 40H,
6-OPiv).
\newpage
A una solución de metil
2,3,4-tri-O-pivaloil-D-glucopiranosiluronato
(22 g, 47,76 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (40 ml) y
tricloroacetonitrilo (72 ml, 716,45 mmol) se le añade
1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno
(0,5 ml) y la mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura
ambiente, después de lo cual se concentra al vacío. El residuo se
purifica por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt
5:1 con 1% de NEt_{3}) para dar 22,5 g del compuesto del título
(87% de rdto.).
R.M.N. ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 8,69 (s, 1H, NH), 6,58(d, 1H, J_{12} = 3,5 Hz,
H-1), 5,63 (t, 1H, J_{32} = J_{34} = 10 Hz,
H-3), 5,24 (t, 1H, J_{43} = J_{45} = 10 Hz,
H-4), 5,12 (dd, 1H, J_{21} = 3,5 Hz, J_{23} = 10
Hz H-2), 4,42 (d, 1H, J_{45} = 10 Hz,
H-5), 3,62 (s, 3H, COOMe), 1,12, 1,11, 1,07
(3s, 27H, 3-OPiv).
D-glucosamina clorhidrato (100
g, 0,46 mol) se añade a una solución 0,6M de MeONa/MeOH y se deja en
agitación durante 5 minutos. A continuación se añade anhídrido
acético (48 ml) y al cabo de 30 minutos aparece un precipitado de
color blanco, que se filtra y se lava con etanol frío. Las aguas
madres se recristalizan de etanol absoluto. Se obtienen 79,3 g del
compuesto del título (cuantitativo).
R.M.N. ^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta ppm:
5,06(d, 1H, J_{12} = 3,44 Hz, H-1),
3,76-3,53 (m, 5H,
H-2,H-3, H-4,
H-6, H-6'), 3,27 (m,
1H,H-5), 1,90 (s, 3H, CH_{3}CONH-).
A una solución de N-acetilglucosamina (50
g, 0,22 mmol) en MeOH (50 ml) se le añade una cantidad catalítica de
resina Amberlite IR-120 H^{+}, y la mezcla se
calienta durante 2 días. La mezcla se filtra, se concentra y se
purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 5:1). Se obtienen 10 g del anómero \alpha
metil
2-acetamido-2-desoxi-\alpha-D-glucopiranósido
(25%) y 40 g del anómero \beta que se isomeriza para dar el
\alpha metil
2-acetamido-2-desoxi-\alpha-D-glucopiranósido
en las mismas condiciones de reacción (70% de rdto.).
R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD) \delta
ppm: 4,64(d, 1H, J_{12} = 3,5 Hz, H-1),
3,89 (dd, 1H, J_{21} = 3,5 Hz, J_{23} = 8,8 Hz,
H-2), 3,81 (dd, 1H, J_{65} = 2,5 Hz, J_{66'} =
12 Hz, H-6), 3,67 (dd, 1H, J_{6'5} = 5 Hz,
J_{66'} = 12 Hz H-6'), 3,62 (dd, 1H, J_{34} =
10,5 Hz, J_{32} = 8,5 Hz H-3), 3,36 (s, 3H,
MeO), 3,29 (m, 1H, H-4), 1,96 (s, 3H,
CH_{3}CONH-).
A una solución de metil
2-acetamido-2-desoxi-\alpha-D-glucopiranósido
(0,88 g, 3,74 mmol) en DMF seca (10 ml), se añade ácido
p-toluenosulfónico en cantidades catalíticas, y
PhCH(OMe)_{2} (1,014 ml, 5,61 mmol) y la mezcla se
calienta durante 12 h a una temperatura de 55ºC. Posteriormente se
neutraliza con una solución saturada de NaHCO_{3}, se diluye con
CH_{2}Cl_{2} y se lava con agua (2x50 ml). Los extractos
orgánicos se secan con MgSO_{4} y se concentran al vacío. El crudo
resultante se purifica en columna de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 25:1) para dar 1,079 g del compuesto del
título (90% de rdto.).
R.M.N. ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 7,5-7,3 (m, 5H, Ph), 5,83(d, 1H,
J_{NH,2} = 8,5 Hz, NH-), 5,55 (s, 1H, H_{ipso}), 4,70 (d, 1H,
J_{12} = 3,5 Hz, H-1), 4,27 (dd, 1H, J_{65} =
3,5 Hz, J_{66'} = 12 Hz H-6), 4,21 (ddd, 1H,
J_{21} = 3,5 Hz, J_{2,NH} = 8,5 Hz, J_{23} = 9 Hz
H-2), 3,89 (ddd, 1H, J_{3,OH} = 3,5 Hz, J_{34} =
J_{32} = 9 Hz H-3), 3,76 (m, 2H,
H-5, H-6'), 3,57 (t, 1H, J_{43} =
J_{45} = 9 Hz H-4), 3,40 (s, 3H, MeO), 2,97
(d, 1H, J_{3,OH} = 3,5 Hz, OH), 2,06 (s, 3H,
CH_{3}CONH-).
A una mezcla de metil
(2,3,4-tri-O-pivaloil-D-glucopiranosil
tricloroacetimidato)uronato (10 g, 16,54 mmol) y de metil
2-acetamido-4,6-benciliden-2-desoxi-\alpha-D-glucopiranósido
(4,1 g, 12,73 mmol) disueltos en CH_{2}Cl_{2} seco (80 ml) a
temperatura ambiente, se añade trifluorometanosulfonato de
trimetilsililo (0,3 ml, 0,1 eq.) y la mezcla se agita durante 1 h.
Posteriormente la reacción se neutraliza añadiendo solución
saturada de NaHCO_{3}, se diluye con CH_{2}Cl_{2} y se lava la
fase orgánica con H_{2}O (3x100 ml). Los extractos orgánicos se
secan sobre MgSO_{4} y se concentran al vacío. El crudo obtenido
se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
(tolueno/acetona 5:1), obteniéndose 7,8 g de metil
2-acetamido-4,6-benciliden-2-desoxi-3-O-(metil
2,3,4-tri-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiluronato)-\alpha-D-glucopiranósido
(80% de rdto.) y 1,4 g (14%) de metil
2-acetamido-4,6-benciliden-2-desoxi-\alpha-D-glucopiranósido
recuperado.
R.M.N. ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 7,5-7,3 (m, 5H, Ph), 5,59(d, 1H,
J_{NH,2} = 7 Hz, NH-), 5,5 (s, 1H, H_{ipso}), 5,22 (t, 1H,
J_{34} = J_{32} = 9,5 Hz, H-3), 5,1 (t, 1H,
J_{43} = J_{45} = 9,5 Hz H-4), 4,97 (t, 1H,
J_{21} = 8 Hz, H-2), 4,88 (d, 1H, J_{12} = 3 Hz,
H-1'), 4,87 (d, 1H, J_{12} = 8 Hz,
H-1), 4,22 (m, 1H, H-5'), 4,11 (m,
1H, H-2'), 3,92 (t, 1H, J_{34} = J_{32} = 9 Hz,
H-3'), 3,82 (t, 1H, J_{34} = J_{32} = 9 Hz,
H-4'), 3,76 (m, 2H, H-5,
H-6'), 3,70 (m, 1H, H-6'), 3,64 (s,
3H, COOMe), 3,32 (s, 3H, OMe), 2,00 (s, 3H,
MeCONH-), 1,4-1,0 (3s, 27 H,
3-OPiv).
A una solución de metil
2-acetamido-4,6-benciliden-2-desoxi-3-O-(metil
2,3,4-tri-O-pivaloil-\beta-D-gluco-piranosiluronato)-\alpha-D-glucopiranósido
(100 mg, 0,13 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml) y una cantidad
catalítica de ácido p-toluenosulfónico, se le añade EtSH
(48 \mul, 0,65 mmol) lentamente y se deja agitando a temperatura
ambiente durante 5 h. Al cabo de este tiempo se neutraliza
añadiendo solución saturada de NaHCO_{3}, se diluye con
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) y se lava la fase orgánica con H_{2}O
(2x25 ml). Los extractos orgánicos se secan con MgSO_{4} y se
concentran al vacío. El crudo resultante se purifica por
cromatografía en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH
25:1), obteniéndose 78,4 mg del compuesto del título (89% de
rdto.).
R.M.N. ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 5,89(d, 1H, J_{NH,2} = 7 Hz, NH), 5,34 (t, 1H,
J_{34} = J_{32} = 9,5 Hz, H-3), 5,27 (t, 1H,
J_{43} = J_{45} = 9 Hz H-4), 4,88 (t, 1H,
J_{21} = 5 Hz, H-2), 4,80 (d, 1H, J_{12} = 6 Hz,
H-1), 4,68 (d, 1H, J_{12} = 3,5 Hz,
H-1'), 4,16 (d, 1H, J_{54} = 9,5 Hz
H-5), 4,07 (m, 1H, H-2), 3,86 (dd,
1H, J_{65} = 6 Hz, J_{66'} = 12 Hz, H-6'), 3,77
(dd, 1H, J_{6'5} = 5 Hz, J_{6'6} = 12 Hz, H-6),
3,71 (s, 3H, COOMe), 3,70 (m, 1H, H-3'), 3,57
(t, 1H, H-4'), 3,56 (m, 1H, H-3'),
3,31 (s, 3H, OMe), 2,00 (s, 3H, MeCONH-),
1,4-1,0 (3s, 27 H,
3-OPiv).
Una solución de metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(metil
2,3,4-tri-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiluronato)-\alpha-D-glucopiranósido
(75 mg, 0,11 mmol) en DMF seca (2 ml) se agita durante 2 días en
presencia del complejo SO_{3}-NMe_{3} (200 mg,
1,437 mmol) a 55ºC bajo atmósfera de argón. La mezcla se enfría y se
le añade MeOH (1 ml) y H_{2}O (1 ml). La solución se pasa por una
columna de Sephadex LH-20 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH
1:1). Las fracciones obtenidas conteniendo los dos disacáridos se
concentran y se pasan por una columna de gel de sílice (AcOEt/MeOH
5:1) para separar el mono- del disulfatado. Las dos fracciones
resultantes se pasan por DOWEX-50 W X4 (Na^{+})
(MeOH/H_{2}O 9:1) para dar metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(metil
2,3,4-tri-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiluronato)-6-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal sódica (62,4 mg, 68% rdto.) y metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(metil
2,3,4-tri-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiluronato)-4,6-disulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal disódica (13 mg, 15% rdto.).
R.M.N. ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) de metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(metil
2,3,4-tri-O-pivaloil-\beta-D-gluco-piranosiluronato)-6-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido
(VIIb), sal sódica \delta ppm: 5,35 (t, 1H, J_{34} = J_{32} =
9,5 Hz, H-3), 5,17 (t, 1H, J_{43} = J_{45} = 9
Hz H-4), 5,00 (m, 2H, H-2,
H-1), 4,61 (d, 1H, J_{12} = 6 Hz,
H-1'), 4,34 (dd, 1H, J_{65} = 2 Hz, J_{66'} =
10,5 Hz H-6'), 4,27 (d, 1H, J_{54} = 10 Hz
H-5), 4,10 (dd, 1H, J_{65} = 6 Hz, J_{66'} = 11
Hz H-6'), 3,94 (m, 2H, H-2',
H-3'), 3,79 (m, 1H, H-5'), 3,74 (s,
3H, COOMe), 3,41 (m, 2H, H-2,
H-4'), 3,38 (s, 3H, OMe), 1,97 (s, 3H,
MeCONH-), 1,2-1,0 (3s, 27H,
3-OPiv).
R.M.N. ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) de metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(metil
2,3,4-tri-O-pivaloil-\beta-D-gluco-piranosiluronato)-4,6-disulfo-\alpha-D-glucopiranósido
(VIIc), sal disódica \delta ppm: 7,80 (d, 1H, J_{NH,2} = 9 Hz,
NH), 5,38 (t, 1H, J_{34} = J_{32} = 9 Hz, H-3),
5,22 (t, 1H, J_{43} = J_{45} = 10 Hz H-4), 5,11
(d, 1H, J_{12} = 7,5 Hz, H-1), 5,01 (dd, 1H,
J_{21} = 8 Hz, J_{23} = 9,5 Hz H-2), 4,68 (d,
1H, J_{12} = 3 Hz, H-1'), 4,57 (d, 1H, J_{45} =
J_{43} = 9,5 Hz H-4'), 4,28 (m, 2H,
H-6, H-5), 4,14 (m, 3H,
H-3, H-5, H-6'),
4,10 (m, 1H, H-2'), 3,73 (s, 3H, COOMe),
3,41 (s, 3H, OMe), 2,05 (s, 3H, MeCONH-),
1,2-1,0 (3s, 27H,
3-OPiv).
A una solución de metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(metil
2,3,4-tri-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiluronato)-6-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal sódica (60 mg, 0,07 mmol) en 2 ml de una mezcla (MeOH/H_{2}O
5:1) se le añaden 1,5 ml de una solución de hidróxido de sodio 3M,
se deja en agitación a temperatura ambiente durante 2 días. A
continuación, se neutraliza con ácido acético hasta pH 8, se
concentra al vacío y el crudo resultante se purifica por
cromatografía en columna de Sephadex G-10
(H_{2}O/EtOH 9:1), se obtienen 40 mg (rdto. cuantitativo) del
compuesto del título como un sólido blanco de punto de fusión 250ºC
con desc.
IR (KBr): 3429, 2915, 1627, 1553, 1422, 1381,
1232, 1106, 1061, 950, 820 cm^{-1}.
R.M.N. ^{1}H (500 MHz, D_{2}O) \delta ppm:
4,76 (d, 1H, J_{12} = 3,5 Hz, H-1'),
4,52(d, 1H, J_{12} = 8 Hz, H-1), 4,37 (dd,
1H, J_{56} = 2 Hz, J_{66'} = 11,5 Hz, H-6), 4,29
(dd, 1H, J_{6'5} = 5,5 Hz, J_{66'} = 11,5 Hz
H-6'), 4,15 (dd, 1H, J_{21} = 3,5 Hz, J_{23} =
10,5 Hz H-2'), 3,94 (m, 2H, H-5',
H-3'), 3,73 (m, 1H, H-4), 3,63 (t,
1H, J_{43} = J_{45} = 9,5 Hz, H-4'), 3,53 (m,
2H, H-3, H-5), 3,45 (s, 3H,
MeO), 3,37 (dd, 1H, J_{21} = 8 Hz, J_{23} = 9,5 Hz
H-2), 1,94 (s, 3H, CH_{3}CONH-).
A una solución de metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(metil
2,3,4-tri-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiluronato)-4,6-disulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal disódica (13 mg, 0,01 mmol) en 2 ml de una mezcla (MeOH/H_{2}O
5:1) se le añaden 1,5 ml de una solución de hidróxido de sodio 3M,
se deja con agitación a temperatura ambiente durante 2 días. A
continuación se neutraliza con ácido acético hasta pH 8, se
concentra al vacío y el crudo resultante se purifica por
cromatografía en columna de Sephadex G-10
(H_{2}O/EtOH 9:1), se obtienen 8,5 mg (92% de rdto.) del compuesto
del título como un sólido blanco de punto de fusión
249-250ºC con desc.
IR (KBr): 3436, 2918, 1632, 1555, 1429, 1381,
1257, 1109, 1060, 950, 811 cm^{-1}.
R.M.N. ^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta ppm:
4,80 (m, 2H, H-1, H-1'), 4,19 (t,
1H, J_{43} = J_{45} = 9 Hz, H-4'), 3,98 (t, 1H,
J_{34} = J_{32} = 9,3 Hz H-3'), 3,75 (m, 3H,
H-6, H-6', H-5'),
3,57 (m, 1H, H-5), 3,42 (m, 2H, H-4,
H-3), 3,31 (s, 4H, H-2, MeO),
2,95 (dd, 1H, J_{21} = 3,6 Hz, J_{23} = 10,2 Hz
H-2'), 1,83 (s, 3H, CH_{3}CONH-).
A una solución de metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(metil
2,3,4-tri-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosiluronato)-\alpha-D-glucopiranósido
(100 mg, 0,147 mmol) en piridina (2 ml) a -10ºC se le añaden 0,016
ml de anhídrido acético (0,162 mmol) y se deja a esta temperatura
durante 2 días. Después de este tiempo se añade CH_{2}Cl_{2} y
se lava la fase orgánica con H_{2}O (2x25 ml). Los extractos
orgánicos se secan con MgSO_{4} y se concentran al vacío. El
crudo se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH 40:1), obteniéndose 73 mg del compuesto del
título (70% de rdto.), más 14,6 mg de producto de partida (15% de
rdto.).
R.M.N. ^{1}H (500 MHz, CDCl_{3}) \delta
ppm: 6,16 (d, 1H, J_{NH,2} = 8,5 Hz, NH), 5,23 (t, 1H, J_{34} =
J_{32} = 9 Hz, H-3), 5,12 (t, 1H, J_{43} =
J_{45} = 9 Hz H-4), 4,84 (t, 1H, J_{21} =
J_{23} = 8 Hz H-2), 4,75 (d, 1H, J_{12} = 6,5
Hz, H-1), 4,56 (d, 1H, J_{12} = 3,5 Hz
H-1'), 4,39 (dd, 1H, J_{6'5} = 1,5 Hz, J_{6'6} =
11,5 Hz H-6), 4,12 (dd, 1H, J_{65} = 5,5 Hz,
J_{6'6} = 12 Hz H-6', H-6), 4,076
(d, 1H, J_{54} = 10 Hz H-5), 3,96 (m, 1H,
H-2'), 3,92 (d, 1H, H-5'), 3,62 (t,
1H, J_{32} = J_{34} = 8,5 Hz H-3'), 3,57 (s, 1H,
OH), 3,58 (s, 3H, COOMe), 3,38 (t, 1H, J_{45} = J_{43} =
10 Hz H-4'), 3,31 (s, 3H, OMe), 1,95 (s, 3H,
MeCONH-), 1,85 (s, 3H, MeCO), 1,4-1,0
(3s, 27H, 3-OPiv).
Una solución de metil
2-acetamido-6-O-acetil-2-desoxi-3-O-(metil
2,3,4-tri-O-pivaloil-\beta-D-glucopiranosil-uronato)-\alpha-D-glucopiranósido
(1 g, 1,39 mmol) en DMF seca (15 ml) se agita durante 24 horas en
presencia del complejo SO_{3}-NMe_{3} (1,93 g,
13,90 mmol) a 55ºC bajo atmósfera de argón. La mezcla se enfría y se
le añade MeOH (10 ml) y H_{2}O (5 ml). La solución se pasa por
una columna de Sephadex LH-20 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH
1:1). La mezcla de reacción que contiene tres productos se purifica
por cromatografía en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH
15:1), obteniéndose las siguientes fracciones: a) producto de
partida con sales de amonio, b) producto de R_{f} intermedio sin
sulfato y diacetilado, c) producto de R_{f} inferior que
corresponde al producto del título (500 mg).
Siguiendo el mismo procedimiento ya descrito
para los compuestos Ib y Ic, el compuesto metil
2-acetamido-6-O-acetil-3-O-(metil
2,3,4-tri-O-pivaloil-\beta-D-gluco-piranosiluronato)-4-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido
se somete a hidrólisis básica dando lugar al compuesto del título
como un sólido blanco de punto de fusión 203ºC con desc.
IR (KBr): 3430, 2958, 1622, 1553, 1484, 1413,
1361, 1229, 1112, 1049, 904, 803 cm^{-1}.
R.M.N. ^{1}H (500 MHz, D_{2}O) \delta ppm:
4,74 (m, 2H, J_{12} = 3,5 Hz, J_{12} = 8 Hz
H-1, H-1'), 4,24 (t, 1H, J_{43} =
J_{45} = 9 Hz, H-4), 4,02 (t, 1H, J_{43} =
J_{32} = 9 Hz H-3), 3,89 (m, 1H,
H-6), 3,80 (m, 2H, H-5',
H-6'), 3,65 (m, 1H, H-5), 3,48 (m,
2H, H-4, H-3), 3,34 (s, 4H,
H-2, MeO), 2,99 (dd, 1H, J_{21} = 3,5 Hz,
J_{23} = 10 Hz H-2'), 1,87 (s, 3H,
CH_{3}CONH-).
Claims (15)
1. Un disacárido con acción antiartrósica,
caracterizado por la fórmula (I),
en la
que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno, (C_{1}-C_{4})-alquilo
lineal o ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de
carbono y -COCH_{3};
R^{2} se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno, -COCH_{3} y SO_{3}M;
R^{3} se selecciona del grupo constituido
por: hidrógeno,
(C_{1}-C_{4})-alquilo lineal o
ramificado, fenilalquilo de menos de diez átomos de carbono,
-COCH_{3} y -COPh, siendo Ph fenilo;
G se escoge de entre -COOR^{4} y -COOM,
seleccionándose R^{4} del grupo constituido por: hidrógeno,
(C_{1}-C_{2})-alquilo y
arilalquilo de menos de dieciséis átomos de carbono;
A se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno, -SO_{3}H, -SO_{3}M y -COCH_{3}; y
B se selecciona del grupo constituido por:
hidrógeno, -SO_{3}H, -SO_{3}M, y -COCH_{3},
en donde necesariamente o A o B es o bien
-SO_{3}H, o bien -SO_{3}M, y siendo M un catión orgánico o
metálico;
así como sus solvatos y sus sales
farmacéuticamente aceptables.
2. El disacárido según la reivindicación 1,
donde G es -COOR^{4}, o -COOM, siendo R^{4}
(C_{1}-C_{2})-alquilo, o
arilalquilo de menos de dieciséis átomos de carbono y M un catión
metálico.
3. El disacárido según la reivindicación 2,
donde R^{1} es hidrógeno, R^{2} es -COCH_{3} y R^{3} es
hidrógeno.
4. El disacárido según la reivindicación 2,
donde R^{1} es metilo, R^{2} es -COCH_{3} y R^{3} es
hidrógeno.
5. El disacárido según la reivindicación 3 ó la
reivindicación 4, donde A es hidrógeno y B es -SO_{3}M, siendo M
un catión metálico.
6. El disacárido según la reivindicación 3 ó la
reivindicación 4, donde A es -SO_{3}M y B es hidrógeno, siendo M
un catión metálico.
7. El disacárido según la reivindicación 3 ó la
reivindicación 4, donde A y B son -SO_{3}M, siendo M un catión
metálico.
8. El disacárido según las reivindicaciones
anteriores, donde M es el catión sodio.
9. El disacárido según la fórmula I de la
reivindicación 1, seleccionado de entre los siguientes:
metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(\beta-D-glucopiranosil
urónico)-6-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal disódica;
metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(\beta-D-glucopiranosil
urónico)-4-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal disódica;
metil
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(\beta-D-glucopiranosil
urónico)-4,6-di-O-sulfo-\alpha-D-glucopiranósido,
sal trisódica;
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(\beta-D-glucopiranosil
urónico)-6-O-sulfo-D-glucopiranosa,
sal disódica;
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(\beta-D-glucopiranosil
urónico)-4-O-sulfo-D-glucopiranosa,
sal disódica;
2-acetamido-2-desoxi-3-O-(\beta-D-glucopiranosil
urónico)-4,6-di-O-sulfo-D-glucopiranosa,
sal trisódica
10. Procedimiento de preparación del disácarido
de fórmula general (I), definido en la reivindicación 1,
caracterizado porque:
a) se hace reaccionar un monosacárido de fórmula
(II),
donde R^{5} representa un grupo
reactivo que permita establecer una unión \beta-(1\rightarrow3)
con el hidroxilo libre del monosacárido de fórmula (III), R^{6}
puede ser equivalente al grupo R^{4} en (I) o bien ser un grupo
protector de grupos carboxilos que se pueda eliminar posteriormente,
P^{1}, P^{2} y P^{3} representan grupos protectores de
hidroxilos que se puedan eliminar posteriormente o bien pueden ser
equivalentes a R^{3} en (I), con un monosacárido de fórmula
(III),
donde R^{7} puede ser equivalente
a R^{1} en (I) o bien puede ser un grupo que puede coincidir o no
con R^{1}, y posteriormente eliminarse para que R^{1} = H en
(I), R^{8} puede ser un grupo equivalente a R^{2} en (I) o bien
un grupo protector de grupos amino, P^{4} y P^{5} pueden ser
grupos protectores, pudiendo conjuntamente constituir un grupo
protector cíclico, o bien P^{4} o P^{5} pueden ser acetilo, en
cuyo caso P^{4} será equivalente a B o P^{5} será equivalente a
A, para formar un disacárido intermedio de fórmula
(IV),
b) se desprotege selectivamente el
disacárido intermedio de fórmula (IV) para obtener el disacárido
intermedio de fórmula
(V),
donde P^{1}, P^{2}, P^{3},
R^{6}, R^{7} y R^{8} representan los grupos antes
descritos;
c) se procede a la introducción del grupo o
grupos sulfato en el anillo de glucosamina, y en el caso de
proceder a la O-sulfonación en el
C-4 del anillo de glucosamina, el alcohol primario
de la posición 6 se puede proteger, por ejemplo con un grupo acetilo
(en cuyo caso se obtendrá CH_{2}OP^{5}, siendo P^{5}=acetilo),
y a continuación se procede a la O-sulfonación del
hidroxilo libre en el C-4, mientras que en el caso
de llevar a cabo la O-sulfonación del hidroxilo en
C-6 del anillo de glucosamina, se parte del
disacárido intermedio de fórmula (V), pudiéndose conseguir la
obtención del derivado disulfatado (en C-4 y en
C-6) por ajuste de las condiciones de reacción;
d) una vez introducidos los grupos sulfato en
C-4 y/o en C-6, si los grupos
P^{1}, P^{2}, P^{3} P^{4}, P^{5}, R^{6}, R^{7} y
R^{8} no son equivalentes a los correspondientes grupos en la
fórmula (I), se procede a la desprotección total o selectiva para
obtener un disacárido representado por la fórmula (I) y cuando se
requiera, después de la desprotección se procede a la reacción
posterior del grupo o grupos para obtener un disacárido representado
en la fórmula (I).
11. Uso de un disacárido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de la artrosis.
12. Uso de un disácarido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades de tipo inflamatorio.
13. Uso de un disacárido según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para
controlar la coagulación sanguínea.
14. Procedimiento para preparar un medicamento
eficaz en la prevención o tratamiento de la artrosis, de las
enfermedades inflamatorias y de la coagulación sanguínea,
comprendiendo dicho procedimiento la etapa de la mezcla de un
vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente
eficaz de un disacárido de fórmula (I).
15. Una composición farmacéutica que comprende
un disacárido representado en la fórmula (I) de la reivindicación 1
y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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