WO2001076557A1

WO2001076557A1 - Preparations a liberation prolongee

Info

Publication number: WO2001076557A1
Application number: PCT/JP2001/003024
Authority: WO
Inventors: Hiroyuki Nishii; Hirohisa Kobayashi; Kazuya Otoda
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date: 2000-04-10
Filing date: 2001-04-09
Publication date: 2001-10-18
Also published as: AU2001246861A1

Description

明細書

徐放性製剤

技術分野

本発明は、腸液での溶解度が胃液でのそれより低い塩基性薬物またはその塩の P H 非依存型徐放性製剤に関する。背景技術

塩基性薬物やその塩の多くは溶出液の P Hや液組成に依存して多様な溶解性を示す。従つて、これら薬物の徐放性製剤は消化管内の P H変動や消化液 p Hの個体差等により、放出性が不規則になる場合が多い。かかる問題点を解決するため、これまでに多くの試みがなされてきた。例えば、胃液 p H付近で溶解度が高く、腸液 p H側へ移行するにつれて溶解度が減少するような薬物では、腸溶性成分中に薬物を分散させる方法や製剤中に酸性成分を主薬と共存させる方法（特開平 2— 2 2 3 5 3 3、特開平 3— 2 0 4 8 1 0等）等が開示されている。

しかし、これらの技術では、マトリックスは放出制御をするために錠剤等のシングルユニットの製剤とせざるを得ず、また酸性成分との共存は、概して主薬の安定性を損なう場合が想定される。一方、より確実に広範囲の薬物に適用される方法として、浸透圧ポンプ（特開昭 5 8 - 1 6 2 5 9等）が知られているが、これらは、製造上非常に複雑な工程を必要とする場合が多い。また、内核に水不溶性高分子と腸溶性高分子を二層にコーティングする技術（特許第 2 6 5 7 0 5 7号）も開示されているが、これは腸内での選択的な溶出を達成するものであり、 p Hに依存しない溶出を示す製剤からはほど遠いものであった。

従って、通常の方法により製造可能であり、かつ薬物の放出が消化管内の p Hに左右されることのない p H非依存型徐放性製剤の開発が望まれている。発明の開示

本発明者らは前記課題を解決するため鋭意検討を行った結果、薬物を含有する内核に徐放性高分子からなる第一層、及び腸溶性高分子及び水溶性高分子からなる第二層をコ一ティングすることで、 p H非依存の溶出プロファイルを示す徐放性製剤が得られることを見いだし本発明を完成するに至つた。

即ち、本発明は以下の通りである。

[I] 薬物を含有する内核が、 1) 水不溶性高分子からなる第一層、 2) 腸溶性高分子及び水溶性高分子からなる第二層により被覆されていることを特徴とする徐放性製剤。

[2] 薬物が塩基性薬物又はその塩である [1] 記載の徐放性製剤。

[3] 第一層が水不溶性高分子及び水溶性物質からなる請求項 [1] 〜 [2] のいずれか記載の徐放性製剤。

[4]第一層の水不溶性高分子がェチルセルロース、アミノアルキルメタァクリレートコポリマーもしくは酢酸セルロースである [1] 〜 [3] のいずれか記載の徐放性製剤。

[5]第二層の腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、メタクリル酸メ夕クリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アクリル酸エヂルコポリマーである [1] 〜 [4] のいずれか記載の徐放性製剤

[6]第一層及び第二層の水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリビニルアルコールである [1] 〜 [5] のいずれか記載の徐放性製剤。

[7] 第一層の水不溶性高分子と水溶性高分子の重量比が 1 ： 0〜： L ： 1である [1] 〜 [6] のいずれか記載の徐放性製剤。

[ 8 ]第二層の腸溶性高分子と水溶性高分子の重量比が 1 : 0. 05〜 1 : 1である [1] 〜 [7] のいずれか記載の徐放性製剤。

[9] 第一層と第二層の重量比が 1 : 0. 1力 ^ら 1 ： 2である [1] 〜 [8] のいずれか記載の徐放性製剤。

[10] 内核が顆粒、細粒もしくは錠剤である [1] 〜 [9] のいずれか記載の徐放性製剤。

[I I] 薬物としてタンドスピロン、ぺロスピロン、ァロチノロール、（1 R, 2 R, 3 R, 4 S) -N- [ (1 R, 2 R) — 2— [4— (1, 2—ベンズイソチアゾル— 3 —ィル） _ 1ーピペラジニルーメチル] — 1—シクロへキシルメチル] —2， 3—ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ夕ンジカルボキシミド（以下 SM— 13496と略す）、 3— [1 S— 1—2—フルォロビフエ二ルー 4一ィル] ェチル） — 5_ { [ァミノ（モルホリン一 4—ィル）メチレン] アミノ} イソキサゾ一ル（以下 SMP— 1 14と略す）、二フエジピン、レポフロキサシン又はそれらの塩を含む [1] 〜 [10] のいずれか記載の徐放性製剤。

[12] 薬物としてタンドスピロン、ぺロスピロン、ァロチノロール、 SM— 1 349 6、 SMP— 1 14又はそれらの塩を含む [1] 〜 [10] のいずれか記載の徐放性製剤。

[1 3] 薬物としてタンドスピロン又はその塩を含む [1] 〜 [10] のいずれか記載の徐放性製剤。詳細な説明

薬効成分としては、経口投与を目的とするものであれば特に限定されないが、胃液よりも腸液で低い溶解度を示す薬剤、すなわち塩基性薬物又はその塩が特に好ましい。利用価値の高い薬剤として、例えば、塩酸フルラゼバム、アルプラゾラム、クェン酸タンドスピロン、塩酸リルマザホン等の抗不安薬、塩酸ジフエ二ルビラリン、マレイン酸クロルフェニラミン、シメチジン、塩酸イソチペンジル等の抗ヒスタミン剤、塩酸フエ二レフリン、塩酸プロ力インアミド、硫酸キニジン、硝酸イソソルビド、ニコランジル等の循環器用剤、ベシル酸アムロジピン、二フエジピン、塩酸二カルジピン、ニルパジピン、塩酸ァロチノロール等の高血圧用剤、塩酸ぺロスピロン（(：15^-[4-[4-(1，2 61121 sothiazol - 3 - yl) - 1 - piperazinyl]butyl」cyclohexane - 1， 2 - dicarboximide · Hし ι · H₂ 0 ) 等の精神安定剤、レポフロキサシン等の抗菌剤、セファレキシン、塩酸セフカペンピポキシル、アンピシリン等の抗生物質、その他塩酸チクロビジン、クェン酸カルべ夕ペンタン、塩酸フエニルプロパノールァミン、塩酸セチリジン等の薬物が挙げられる。水不溶性高分子及び必要に応じて水溶性高分子からなる第一層は皮膜の内層を形成し、この層で基本的な溶出速度の調整を行う。即ち、水不溶性高分子及び水溶性高分子の配合比や被覆する皮膜総量を調整することで薬物の目的とする溶出速度を達成するものである。

一方、腸溶性高分子及び水溶性高分子からなる第二層は皮膜の外層を形成し、この層で胃液中及び腸液中での溶出速度の差を改善する。即ち、腸溶性高分子及び水溶性高分子の配合比や被覆する皮膜総量を調整することで薬物の溶出速度の P H依存性を改善する。第二層は胃液中での溶出速度を低下させるが、腸液中の溶出速度に影響しない。従って、腸溶性皮膜層はその溶解度が腸液中よりも胃液中で高い薬物を徐放化する際、通常起こる胃液中と腸液中での溶出速度の違いを、胃液中での溶出速度のみを選択的に低下させることで p H非依存の溶出速度を達成する。

第一層の水不溶性高分子と水溶性高分子の重量比は 1 ： 0〜1 ： 2の範囲で使用できるが、特に 1 ： 0〜1 ： 1の範囲が好ましい。

第二層の腸溶性高分子と水溶性高分子の重量比は 1 : 0 . 0 1〜1 ： 2の範囲で使用できるが、特に 1 ： 0 . 0 5〜1 ： 1の範囲が好ましい。

第一層と第二層の重量比は 1 : 0 . 0 1〜1 ： 5の範囲で使用できるが、特に 1 ： 0 . 1〜： L ： 2の範囲が好ましい。また、第一層および第二層には皮膜の形成を良好ならしめる目的で、クェン酸トリエチル、マクロゴール、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン、トリァセチン等の適当な可塑剤、およびコーティング工程での製剤の凝集を防止するためにタルク、軽質無水ケィ酸等の付着防止剤を添加することも可能である。

ここで、水不溶性高分子としては、特に限定されないが例えばェチルセルロース、ァミノアルキルメタァクリレートコポリマーもしくは酢酸セルロース等が挙げられる。特にェチルセルロースの使用が好ましい。ェチルセルロースはェチルセルロース、セチルアルコールおよびラゥリル硫酸ナトリゥムを含有するェチルセルロース水懸濁液（ F M C社製）と呼ばれるものが主に使用される。

水溶性高分子としては、特に限定されないが例えばヒドロキシプロピルメチルセル口ース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリビニルアルコール等が挙げられる。特に、第一層においてはヒドロキシプロピルメチルセルロースが、第二層においてはポリビエルピロリドンが好ましい。腸溶性高分子としてはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテ一トサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フ夕ル酸セルロース、メ夕クリル酸メ夕クリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ァクリル酸ェチルコポリマー等が挙げられる。特にメタクリル酸ァクリル酸ェチルコポリマーの使用が好ましい。メ夕クリル酸アクリル酸ェチルコポリマーはメ夕クリル酸コポリマー L D (レーム ·ファーマ社製）と呼ばれる、メタクリル酸とアクリル酸ェチルの、ポリソルべ一ト 8 0及びラウリル硫酸ナトリウム水溶液中で得られた共重合体の乳濁液が使用される。本発明の徐放性製剤は上記成分以外に製剤分野において通常使用される添加剤を添加することもできる。例えば、乳糖、マンニトール、エリスリトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、ブドウ糖、白糖、タルク、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロース、白糖 ·デンプン球状顆粒、結晶セルロース（粒）等の賦形剤、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、ゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等の滑沢剤、カルポキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシメチルセルロース等の崩壊剤、軽質無水ケィ酸等の流動化剤、その他着色剤、矯味，矯臭剤、防腐剤、安定化剤、帯電防止剤、発泡剤等が挙げられる。以下、本発明の徐放性製剤の製造法を説明するが必ずしもこれに限定されるものではない。

薬物を含有する内核（顆粒、細粒もしくは錠剤）は一般的な製造法、例えば、薬物と陚形剤等の添加剤を混合し、結合剤溶液を用いて、流動層造粒法、湿式破砕造粒法、押し出し造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法等により顆粒または細粒に製することも可能であるし、これらの顆粒または細粒を圧縮成形することで錠剤に製することも可能である。特に内核を粒状に製する場合は、結晶セルロース（粒）または白糖 ·デンプン球状顆粒を核とし、結合剤溶液を噴霧しながら、薬物と賦形剤、崩壊剤等の適当な添加剤との混合物を繰り返し振りかけることで、粒子径の均一な粒状の内核を製することができる。第一層および第二層のコーティングに関しては、一般的な製造法により実施可能である。例えば、内核を流動層或いは転動流動層型のコーティング装置或いはパン型のコーティング装置等に仕込み、コーティング液をスプレーし、乾燥することで内核表面に第一層及び第二層を形成することができる。図面の簡単な説明

図 1は比較例 1の溶出試験結果を表わす図である。

図 2は比較例 2の溶出試験結果を表わす図である。

図 3は実施例 1の溶出試験結果を表わす図である。実施例

以下に参考例、比較例、実験例及び実施例を挙げて具体的に説明するが、本発明を何ら限定するものではない。

参考例 1

結晶セルロース（粒） 6 7 5 gを糖衣パンに仕込み、転動させながら、ポリビニルビロリドン 1 5重量％溶液（水：エタノール = 2 ： 8 ) 2 0 0 gをスプレーしながら、クェン酸タンドスピロン 1 0 0 g、コーンスターチ 1 0 4 g及び軽質無水ケィ酸 1 gの混合物を振りかけ、結晶セルロース（粒）の表面に薬物を積層する。この操作を混合物が無くなるまで実施し、箱形の通気乾燥機で 4 0 °Cで 1 2時間乾燥することで、クェン酸タンドスピロンを含有する核顆粒約 9 1 0 gを得た。

比較例 1

参考例 1で作製した核顆粒 9 1 0 gをマルチプレックス MP- 01 (バウレック社製）に仕込み、転動流動させながら、組成（1 ) のコーティング液をスプレーし、約 1 0 5 6 gの第一層コーティング顆粒を得た。

組成 ( 1 ) ェチルセルロース水懸濁液 337. 5 g (固形分： 101. 25 g) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 1 1. 25 g

クェン酸トリェチル 33. 75 g

精製水 (367. 5 g)

固形分合計 146. 25 g

【0014】

比較例 2

比較例 1で作成した第一層コーティング顆粒 1056 gをマルチプレックス（MP-0 1)に仕込み、転動流動させながら、組成（2) のコーティング液をスプレーし、約 1 1 35 gの第二層コ一ティング顆粒を得た。

組成 (2)

メタクリル酸コポリマー LD 240 g (固形分： 72 g) ショ糖脂肪酸エステル 4 3 g

マクロゴール 6000 4 3 g

精製水 (231 4一 g)

固形分合計 78. 6 g 実施例 1

比較例 1で作製した第一層コーティング顆粒 1056 gをマルチプレックス MP-01 (パゥレック社製）に仕込み、転動流動させながら、組成（3) のコーティング液をスプレーし、約 1 157 gの第二層コーティング顆粒を得た。

組成（3)

メ夕クリル酸コポリマー LD 240 g (固形分： 72 g) ポリビニルピロリドン K30 18

ショ糖脂肪酸エステル 5 4 g

マクロゴール 6000 5 4 g

精製水 (631 2 g)

固形分合計 00. 8 g 【0015】

実施例 2

クェン酸タンドスピロンを塩酸べロスピロンに変更した以外は参考例 1と同様の方法により、塩酸べロスピロンを含有する核顆粒 91 O gを得た（なお、塩酸べロスピロンは特公平 6-25181に記載の方法により製造した）。

核顆粒 600 gをマルチプレックス MP- 01 (パゥレック社製）に仕込み、転動流動させながら、組成（4) のコーティング液をスプレーし、更に組成（5) のコ一ティング液をスプレーすることで約 771 gの第二層コーティング顆粒を得た。

組成（4)

ェチルセルロース 60 g

タルク 15 g

クェン酸トリェチル 12 g

エタノール（89. 8 g)

精製水（22. 5 g)

固形分合計 87 g 組成 (5)

メタクリル酸コポリマー LD 200 g (固形分： 60 g) ポリビニルピロリドン K30 15 g

ショ糖脂肪酸エステル 4. 5 g

マクロゴール 6000 4. 5 g

精製水 (526 一 g) _

固形分合計 84 実施例 3

クェン酸タンドスピロンを塩酸ァロチノロールに変更した以外は参考例 1と同様の方法により、塩酸ァロチノロールを含有する核顆粒 91 O gを得た。核顆粒 600 gをマルチプレックス MP-01 (バウレック社製）に仕込み、転動流動させながら、組成（6) のコーティング液をスプレーし、更に組成（7) のコーティング液をスプレーすることで約 814 gの第二層コーティング顆粒を得た。

組成 (6)

ェチルセルロース水懸濁液 300 g (固形分： 90 g) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10 g

クェン酸トリェチル 30 g

精製水 (210 g)

固形分合計 30 組成 (7)

ショ糖脂肪酸エステル 4. 5 g

マクロゴール 6000 4. 5 g

精製水 (140 g)

固形分合計 84 実施例 4

クェン酸タンドスピロンを SM— 13496塩酸塩（（1R， 2S, 3R, 4S)-N-[(1R, ZI -

Z-I^- (1, 2-benzisothiazol-3-yl)-l-pi erazinyl-methyl]-l-cyclohexylmethyl]-2, 3- bicyclo[2.2. ljheptanedicarboximide hydrochloride)に変更した以外は参考例 1と同様の方法により、 SM— 13496塩酸塩を含有する核顆粒 910 gを得た（なお、 S M- 13496塩酸塩は、日本特許第 2800953号に記載の方法により製造した）。

核顆粒 600 gをマルチプレックス MP-01 (パゥレック社製）に仕込み、転動流動させながら、組成（8) のコーティング液をスプレーし、更に組成（9) のコーティング液をスプレーすることで約 719 gの第二層コ一ティング顆粒を得た。

組成 (8) ェチルセルロース水懸濁液 100 g (固形分： 30 g) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10

クェン酸トリェチル 12

精製水 ( 70 g)

固形分合計 52 g 組成 (9)

メタクリ.ル酸コポリマー LD 180 g (固形分： 54 g) ポリビニルピロリドン K30 6

ショ糖脂肪酸エステル 3. 5 g

マクロゴール 6000 3. 5 g

精製水 (126 g)

固形分合計 67 g 実施例 5

クェン酸タンドスピロンを SMP— 1 14 (3-[lS-l-2-fluorobiphenyl-4-yl]eth y 1] -5- {[amino (morpho 1 in-4-yl) methylene] amino} isoxazole)に変更した以外は参考例 1と同様の方法により、 SMP— 1 14を含有する核顆粒 910 gを得た（なお、 SM P— 1 14は特開平 1 1-240873に記載の方法により製造した）。

核顆粒 600 gをマルチプレックス MP-01 (パゥレック社製）に仕込み、転動流動させながら、組成（10) のコーティング液をスプレーし、更に組成（1 1) のコーティング液をスプレーすることで約 695 gの第二層コーティング顆粒を得た。

組成（10)

ェチルセルロース水懸濁液 70 g (固形分： 21 g) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 9 g

クェン酸トリェチル 9 g

精製水 ( 70 g)

固形分合計 39 g 組成（1 1)

メタクリル酸コポリマー LD 150 g (固形分： 45 g) ポリビエルピロリドン K30 5

ショ糖脂肪酸エステル 3 g

クェン酸トリェチル 3

—精製水 (126 g)

固形分合計 56 g

実施例 6

クェン酸タンドスピロンを二フエジピンに変更した以外は参考例 1と同様の方法により、二フエジピンを含有する核顆粒 910 gを得た。

核顆粒 600 gをマルチプレックス MP-01 (パゥレック社製）に仕込み、転動流動させながら、組成（12) のコーティング液をスプレーし、更に組成（13) のコーティング液をスプレーすることで約 702 gの第二層コーティング顆粒を得た。

組成（12)

ェチルセルロース水懸濁液 90 gg ((固1 形分： 27 g) ヒドロキシプロピルメチルセルロ -ス 9 g

クェン酸トリェチル 10 g

( 70 g)

固形分合計 46 g 組成（13)

メタクリル酸コポリマー LD 150 g (1

ポリビニルピロリドン K30 5 g

ショ糖脂肪酸エステル 3 g

クェン酸卜リエチル 3 g

( 126 g)

固形分合計 56 g 実施例 7

クェン酸タンドスピロンをレポフロキサシンに変更した以外は参考例 1と同様の方法により、レポフロキサシンを含有する核顆粒 91 O gを得た。

核顆粒 600 gをマルチプレックス MP-01 (パゥレック社製）に仕込み、転動流動させながら、組成（14) のコーティング液をスプレーし、更に組成（15) のコーティング液をスプレーすることで約 814 gの第二層コーティング顆粒を得た。

組成（14)

クェン酸トリェチル 30 g

精製水 (210— g)

固形分合計 30 組成（ 15 )

メ夕クリル酸コポリマー LD 200 g (固形分： 60 g) ポリビニルピロリドン K30 15 g

ショ糖脂肪酸エステル 4. 5 g

マクロゴール 6000 4. 5 g

精製水 (140 g)

固形分合計 84

実験例 1 (溶出試験）

比較例 1、 2及び実施例 1により得られた顆粒を用いて、第 13局改正日本薬局方溶出試験法の第 2法（パドル法）に従って溶出試験を行った。回転数は毎分 100回転、試験液は日本薬局方崩壊試験法の第 1液（PHI. 2) 及び第 2液（pH6. 8) 90 OmLを用いた。溶出試験開始後、経時的にサンプリングし、 UV法によりクェン酸タンドスピロンの溶出量を求めた。溶出試験結果（溶出率％) を図 1〜3に示した。比較例 1では日局 1 液及び 2液の溶出率に顕著な差が認められ、また比較例 2では日局 1液での溶出開始時間のみ遅らせ、日局 2液と同等な溶出率は得られなかった。一方、実施例 1では日局 1 液と 2液の溶出率はほぼ同等であり、目的とする p H非依存の溶出パターンを得ることができた。産業上の利用の可能性

本発明の徐放性製剤は薬物の溶出が溶出液性の影響を受けにくいことから、患者に投与した際には、消化液の液性によって薬物の溶出が変化せず、血中薬物濃度の個体内及び個体間でのばらつきを最小限に留めることが出来る。従って本発明は P H依存性の溶解度を示す薬物について、 P H非依存化を図ることによって、

一の向上した安全かつ有用な徐放性製剤の提供を可能としたものである。

Claims

'請求の範囲

I. 薬物を含有する内核が、 1) 水不溶性高分子からなる第一層、 2) 腸溶性高分子及び水溶性高分子からなる第二層により被覆されていることを特徴とする徐放性製剤。

2. 薬物が塩基性薬物又はその塩である請求項 1記載の徐放性製剤。

3.第一層が水不溶性高分子及び水溶性高分子からなる請求項 1〜 2のいずれか記載の徐放性製剤。

4. 第一層の水不溶性高分子がェチルセルロース、アミノアルキルメタァクリレートコポリマーもしくは酢酸セルロースである請求項 1〜 3のいずれか記載の徐放性製剤。

5. 第二層の腸溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロース、酢酸フ夕ル酸セルロース、メ夕クリル酸メ夕クリル酸メチルコポリマー、もしくはメタクリル酸アクリル酸ェチルコポリマ一である請求項 1〜4のいずれか記載の徐放性製剤。

6. 第一層及び第二層の水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンもしくはポリビニルアルコールである請求項 1〜 5のいずれか記載の徐放性製剤。

7. 第一層の水不溶性高分子と水溶性高分子の重量比が 1 ： 0〜1 ： 1である請求項 1 〜 6のいずれか記載の徐放性製剤。

8. 第二層の腸溶性高分子と水溶性高分子の重量比が 1 : 0. 05〜1 ： 1である請求項 1〜7のいずれか記載の徐放性製剤。

9. 第一層と第二層の重量比が 1 : 0. 1から 1 ： 2である請求項 1〜8のいずれか記載の徐放性製剤。

10. 内核が顆粒、細粒もしくは錠剤である請求項 1〜9のいずれか記載の徐放性製剤。

I I. 薬物としてタンドスピロン、ぺロスピロン、ァロチノロール、（1 R， 2 R, 3 R， 4 S) -N- [ (1 R, 2 R) —2— [4— (1， 2 _ベンズイソチアゾル— 3— ィル）一 1—ピペラジニル一メチル] — 1—シクロへキシルメチル] —2, 3—ビシク口 [2. 2. 1] ヘプ夕ンジカルボキシミド（以下 SM— 13496と略す）、 3— [ 1 S— 1— 2—フルォロビフエニル— 4—ィル] ェチル） _5— { [ァミノ（モルホリン一 4一ィル）メチレン] アミノ} イソキサゾール（以下 S MP— 1 14と略す）、ニフェジピン、レポフロキサシン又はそれらの塩を含む請求項 1〜10のいずれか記載の徐放性製剤。

12. 薬物としてタンドスピロン、ぺロスピロン、ァロチノロール、 SM— 13496、 S MP— 114又はそれらの塩を含む請求項 1〜10のいずれか記載の徐放性製剤。

13.薬物としてタンドスピロン又はその塩を含む請求項 1〜10のいずれか記載の徐放性製剤。