CN106176659A - 一种坦度螺酮肠溶片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了坦度螺酮在肠道给药抗焦虑的药物中的用途。本发明还提供了一种坦度螺酮肠溶片及其制备方法，该坦度螺酮肠溶片是由坦度螺酮或其可药用盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料制成的，其制备方法是将坦度螺酮或其可药用盐与辅料混合，制粒，压片，制得片芯；再对片芯依次进行隔离层包衣、肠溶层包衣、修饰层包衣，最后打光上蜡，即得。本发明制得的坦度螺酮肠溶片质量稳定，崩解溶出性好，对消化道黏膜损伤少，副作用少，服药顺应性高，可用于治疗各种神经症所致的焦虑状态，原发性高血压、消化性溃疡等躯体疾病伴发的焦虑状态，轻、中度抑郁症，尤其适合消化系统疾病引起焦虑、胃黏膜损伤或易出血的患者、需长期服药的老年患者服用。

Description

一种坦度螺酮肠溶片及其制备方法

技术领域

本发明涉及坦度螺酮的新用途，以及一种坦度螺酮肠溶制剂及其制备方法，属药物领域。

背景技术

坦度螺酮是由日本住友制药株式会社研制成功的一种新型抗焦虑药，并于1996年在日本获准首先上市，2004年开始进入中国市场，在国内抗焦虑治疗领域的应用日益广泛。

坦度螺酮选择性作用于脑内5-HT_1A受体，作用部位集中在情感中枢的海马、杏仁核等大脑边缘系统并投射至5-HT能神经的中缝核，通过激活突触前5-HT_1A受体，抑制神经元放电，减少5-HT的合成，同时对突触后的5-HT_1A受体具有部分激动作用，从而达到综合调节突触的5-HT功能，发挥抗焦虑作用。长期使用同时还可以发挥抗抑郁作用。与传统镇静催眠药相比，其抗焦虑作用特异，副作用较少，镇静催眠作用弱，无肌肉松弛作用，无依懒性和停药戒断症状，长期应用后在体内无蓄积。经过长期临床应用验证，坦度螺酮对多种状况下的焦虑都有良好效果，在抗焦虑领域应用前景广阔。

坦度螺酮属于作用于中枢神经系统类药物，口服制剂需要先经过胃肠道吸收进入体循环，然后通过血脑屏障分布到大脑内的作用靶点才能发挥抗焦虑或抗抑郁作用。血脑屏障为大脑的一层防御性屏障，对物质的透过具有严格的限制作用，药物活性成分要通过这层屏障进入脑内，除了本身的透过性外，还受到血药浓度的制约。有临床研究数据显示，健康成人一次口服坦度螺酮20mg后，血浆中最高浓度仅为2.9～3.2ng/ml。根据坦度螺酮的用药指导原则，通常成人应用枸橼酸坦度螺酮片的剂量为口服每次10mg，每日3次，且每日剂量限制在不得超过60mg。

还有很重要的一点是坦度螺酮为具有刺激性的化合物。从现有坦度螺酮制剂临床使用时所报道的不良反应来看，发生率较高(发生率≥1％)的就是消化系统方面的不良反应，包括：恶心、呕吐、食欲不振、口渴、腹部不适感、胃痛、胃胀、腹胀、腹泻等，这对于由消化系统疾病引起焦虑的患者、胃黏膜损伤或易出血的患者、需长期服药的老年患者尤为不利。这些患者不仅对刺激性物质耐受性低，极易诱发消化系统不良反应，导致服药顺应性低，而且消化道功能失调，药物吸收差，药物生物利用度不高，会严重影响治疗效果。

迄今为止，坦度螺酮的上市制剂只有薄膜衣片，以及文献报道的口崩片(CN200610021715.0)、缓释片(CN200610021419.0)、渗透泵型控释片(US5185158、US5330762、US5858407)等口服剂型，以上现有技术均在胃部开始释放药物，未能解决服药后对消化道的刺激性问题，未能改善由消化系统疾病引起焦虑的患者、胃黏膜损伤或易出血的患者、需长期服药的老年患者的服药顺应性和治疗效果，而肠溶片剂却未见报道。

发明内容

本发明的技术方案是提供了坦度螺酮在肠道给药抗焦虑的药物中的用途以及一种坦度螺酮肠溶片及其制备方法。

本发明提供了坦度螺酮在肠道给药抗焦虑的药物中的用途。

本发明提供了一种坦度螺酮肠溶片，它是由坦度螺酮或其可药用盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而成；其中，每制剂单位含有坦度螺酮或其可药用盐5－60mg。

其中，所述的肠溶片包括含有坦度螺酮或其可药用盐的片芯、隔离层、肠溶层、修饰层；其中，片芯、隔离层、肠溶层、修饰层的重量配比为：

片芯148-1000份、隔离层0-60份、肠溶层56-148份、修饰层0-68份。

其中，所述的片芯是由下述重量配比的原辅料制备而成：

所述的隔离层是由下述重量配比的辅料制备而成：

羟丙甲基纤维素 12-48份

滑石粉 3-12份；

所述的肠溶层是由下述重量配比的辅料制备而成：

肠溶衣材 38-76份

增塑剂 9-36份

滑石粉 9-36份；

所述的修饰层是由下述重量配比的辅料制备而成：

进一步优选地，所述的片芯是由下述重量配比的原辅料制备而成：

所述的隔离层是由下述重量配比的辅料制备而成：

羟丙甲基纤维素 12-24份

滑石粉 3-6份；

所述的肠溶层是由下述重量配比的辅料制备而成：

肠溶衣材 38-56份

增塑剂 9-18份

滑石粉 9-18份；

所述的修饰层是由下述重量配比的辅料制备而成：

其中，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉或预胶化淀粉其中的一种或几种；

所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮其中的一种或几种；

所述的粘合剂为海藻酸钠、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000其中的一种或几种；

所述的助流剂为微粉硅胶；

所述的润滑剂为硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠或月桂醇硫酸镁；

所述的肠溶衣材料为丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素钛酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、醋酸纤维素钛酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、聚乙烯醇钛酸酯其中的一种或几种；

所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油、丙二醇、蓖麻油、精制椰子油、玉米油、聚乙二醇其中的一种或几种；

所述的着色剂为二氧化钛或三氧化二铁。

其中，所述的坦度螺酮肠溶片是由下述重量配比的原料及辅料制备而成：坦度螺酮或其可药用盐5份、微晶纤维素60份、淀粉40份、低取代羟丙基纤维素20份、聚乙烯醇20份、硬脂酸镁5份、羟丙甲基纤维素22份、滑石粉15份、醋酸纤维素钛酸酯38份、柠檬酸三乙酯9份、二氧化钛2份、巴西棕榈蜡2份；

或坦度螺酮或其可药用盐10份、淀粉135份、乳糖80份、羧甲基纤维素钙50份、聚维酮60份、微粉硅胶2份、硬脂酸镁3份、羟丙甲基纤维素30份、滑石粉20份、聚乙稀醇钛酸酯48份、甘油12份、二氧化钛3份、巴西棕榈蜡2份；

或坦度螺酮或其可药用盐20mg、微晶纤维素160mg、预胶化淀粉100mg、交联聚维酮50mg、羟丙基纤维素60mg、微粉硅胶5mg、月桂醇硫酸钠5mg、羟丙甲基纤维素44mg、滑石粉24mg、羟丙甲基纤维素钛酸酯58mg、丙二醇18mg、二氧化钛4mg、巴西棕榈蜡4mg。

本发明还提供了一种坦度螺酮肠溶片的制备方法，包括下述步骤：

a.制备片芯：将坦度螺酮或其可药用盐、填充剂和崩解剂一起混匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入助流剂和润滑剂混匀，压片；

b.包隔离层：将羟丙甲基纤维素用60-80℃热水分散溶解后，加入滑石粉，制成固含量约为10-20wt％的隔离层溶液；将片芯置于包衣锅中，调节进风温度使片床温度为30-40℃，雾化压力为0.2-0.6MPa，转速为10-14rpm，对片芯进行隔离层包衣；

c.包肠溶层：将肠溶衣材料加入水中并加入增塑剂制备成固含量约为10-30wt％的水分散体；调节进风温度使片床温度为25-35℃，雾化压力为0.2-0.6MPa，转速为10-14rpm，对片芯进行肠溶层包衣；

d.包修饰层：将羟丙甲基纤维素用60-80℃热水分散溶解后，加入滑石粉和二氧化钛，制成固含量约为10-30wt％的修饰层溶液；将片芯置于包衣锅中，调节进风温度使片床温度为30-40℃，雾化压力为0.2-0.6MPa，转速为10-14rpm，对片芯进行修饰层包衣，打光上蜡，即得。

其中，所述的隔离层、肠溶层和修饰层包衣方式均可采用现有技术中常用的锅包衣法、转动包衣法或流化包衣法进行包衣。

本发明制得的坦度螺酮肠溶片质量稳定，崩解溶出性好，对消化道黏膜损伤少，副作用少，服药顺应性高。可用于治疗患有如下疾病的患者：各种神经症所致的焦虑状态，原发性高血压、消化性溃疡等躯体疾病伴发的焦虑状态，轻、中度抑郁症，尤其适合消化系统疾病引起焦虑的患者、胃黏膜损伤或易出血的患者、需长期服药的老年患者服用。

以下通过具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但并不限制本发明，本领域技术人员根据本发明作出的各种改变和替换，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

具体实施方式

实施例1坦度螺酮肠溶片的制备

共制备5000片

制备工艺：

(1)片芯制备：将坦度螺酮或其可药用盐、填充剂和崩解剂一起混匀，加入粘合剂制软材，用20目筛网制颗粒，干燥，用20目筛网整粒，加入助流剂和润滑剂混匀，压片机压片，即得；

(2)包隔离层：将羟丙甲基纤维素用70℃热水分散溶解后，加入滑石粉，制成固含量约为15wt％的隔离层溶液；将片芯置于包衣锅中，调节进风温度使片床温度为35℃，雾化压力为0.4MPa，转速为12rpm，对片芯进行隔离层包衣；

(3)包肠溶层：将肠溶衣材料加入水中并加入增塑剂制备成固含量约为20wt％的水分散体；调节进风温度使片床温度为30℃，雾化压力为0.2MPa，转速为12rpm，对片芯进行肠溶层包衣；

(4)包修饰层：将羟丙甲基纤维素用70℃热水分散溶解后，加入滑石粉和二氧化钛，制成固含量约为20wt％的修饰层溶液；将片芯置于包衣锅中，调节进风温度使片床温度为35℃，雾化压力为0.5MPa，转速为14rpm，对片芯进行修饰层包衣，打光上蜡，即得。

实施例2坦度螺酮肠溶片的制备

共制备5000片

制备工艺：

采用实施例1中的制备方法进行制备，具体操作参数可根据原辅料性质作相应调节。

实施例3坦度螺酮肠溶片的制备

共制备5000片

制备工艺：

采用实施例1中的制备方法进行制备，具体操作参数可根据原辅料性质作相应调节。

实施例4坦度螺酮肠溶片的制备

共制备5000片

制备工艺：

采用实施例1中的制备方法进行制备，具体操作参数可根据原辅料性质作相应调节。

实施例5坦度螺酮肠溶片的制备

共制备5000片

制备工艺：

(1)片芯制备：将坦度螺酮或其可药用盐、填充剂和崩解剂一起混匀，加入粘合剂制软材，用20目筛网制颗粒，干燥，用20目筛网整粒，加入助流剂和润滑剂混匀，压片机压片，即得；

(2)包隔离层：将羟丙甲基纤维素用60℃热水分散溶解后，加入滑石粉，制成固含量约为10wt％的隔离层溶液；将片芯置于包衣锅中，调节进风温度使片床温度为30℃，雾化压力为0.2MPa，转速为10rpm，对片芯进行隔离层包衣；

(3)包肠溶层：将肠溶衣材料加入水中并加入增塑剂制备成固含量约为10wt％的水分散体；调节进风温度使片床温度为25℃，雾化压力为0.2MPa，转速为10rpm，对片芯进行肠溶层包衣；

(4)包修饰层：将羟丙甲基纤维素用60℃热水分散溶解后，加入滑石粉和二氧化钛，制成固含量约为10wt％的修饰层溶液；将片芯置于包衣锅中，调节进风温度使片床温度为30℃，雾化压力为0.2MPa，转速为10rpm，对片芯进行修饰层包衣，打光上蜡，即得。

实施例6坦度螺酮肠溶片的制备

共制备5000片

制备工艺：

采用实施例1中的制备方法进行制备，具体操作参数可根据原辅料性质作相应调节。

实施例7坦度螺酮肠溶片的制备

共制备5000片

制备工艺：

采用实施例1中的制备方法进行制备，具体操作参数可根据原辅料性质作相应调节。

实施例8坦度螺酮肠溶片的制备

共制备5000片

制备工艺：

采用实施例1中的制备方法进行制备，具体操作参数可根据原辅料性质作相应调节。

实施例9坦度螺酮肠溶片的制备

共制备5000片

制备工艺：

(1)片芯制备：将坦度螺酮或其可药用盐、填充剂和崩解剂一起混匀，加入粘合剂制软材，用20目筛网制颗粒，干燥，用20目筛网整粒，加入助流剂和润滑剂混匀，压片机压片，即得；

(2)包隔离层：将羟丙甲基纤维素用80℃热水分散溶解后，加入滑石粉，制成固含量约为20wt％的隔离层溶液；将片芯置于包衣锅中，调节进风温度使片床温度为40℃，雾化压力为0.6MPa，转速为14rpm，对片芯进行隔离层包衣；

(3)包肠溶层：将肠溶衣材料加入水中并加入增塑剂制备成固含量约为30wt％的水分散体；调节进风温度使片床温度为40℃，雾化压力为0.6MPa，转速为14rpm，对片芯进行肠溶层包衣；

(4)包修饰层：将羟丙甲基纤维素用70℃热水分散溶解后，加入滑石粉和二氧化钛，制成固含量约为20wt％的修饰层溶液；将片芯置于包衣锅中，调节进风温度使片床温度为35℃，雾化压力为0.5MPa，转速为14rpm，对片芯进行修饰层包衣，打光上蜡，即得。

实施例10坦度螺酮肠溶片的制备

共制备5000片

制备工艺：

采用实施例1中的制备方法进行制备，具体操作参数可根据原辅料性质作相应调节。

实验例1填充剂筛选试验

按表1所列的原辅料组合来制备肠溶片片芯，制备工艺：将坦度螺酮或其可药用盐、填充剂和崩解剂一起混匀，加入粘合剂制软材，用20目筛网制颗粒，干燥，用20目筛网整粒，加入助流剂和润滑剂混匀，压片机压片，即得，并测定表中所列指标以考察物料的适用性：

表1

从填充剂筛选试验结果可以看出，采用种类不同的填充剂会对物料的流动性造成实质性影响，最终将影响压片成形性。另外填充剂选择不当还会影响最终制剂中活性成分的稳定性，导致有关物质超标，影响制剂疗效。

实验例2崩解剂筛选试验

按表2所列的原辅料组合来制备肠溶片片芯，制备工艺：将坦度螺酮或其可药用盐、填充剂和崩解剂一起混匀，加入粘合剂制软材，用20目筛网制颗粒，干燥，用20目筛网整粒，加入助流剂和润滑剂混匀，压片机压片，即得，并测定表中所列指标以考察物料的适用性：

表2

优良的崩解效果是提高药物吸收效率，更好地发挥药物疗效的一个关键。从崩解剂筛选试验结果可以看出，采用合适的崩解剂可以使肠溶片心的崩解时间缩短近10倍，可以显著提高制剂崩解效率和活性成分溶出效率，保证制剂的疗效。

实验例3粘合剂筛选试验

按表3所列的原辅料组合来制备肠溶片片芯，制备工艺：将坦度螺酮或其可药用盐、填充剂和崩解剂一起混匀，加入粘合剂制软材，用20目筛网制颗粒，干燥，用20目筛网整粒，加入助流剂和润滑剂混匀，压片机压片，即得，并测定表中所列指标以考察物料的适用性：

表3

粘合剂是制备片剂过程中对无黏性或黏性不足的物料给予黏性，从而使物料聚结成型不易碎裂的功能性辅料，由于其用量与产生黏合力大小的影响，对片剂的成形性、崩解度、溶出度等有重要影响。如黏性不足会使片子难以成型或是一碰即裂，黏性过大却会使片剂内聚力过大而难以崩解，因此要得到崩解性能优良的坦度螺酮肠溶片，对粘合剂的选择非常重要。

实验例4有关物质测定：

参照高效液相色谱法：中国药典2005年版二部附录VD测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(60：40)为流动相，检测波长为243nm，理论板数按坦度螺酮峰计算应不低于5000。

取坦度螺酮或其可药用盐含量约在50mg左右的样品，加流动相溶解过滤，滤液转移至100ml量瓶中，并用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；取有关物质A对照品适量，加流动相制成每1ml中约含2.5μg的对照溶液。精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20～25％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中的杂质峰不得过对照溶液色谱图中的主峰面积(0.5％)。检测结果见表4。

表4

测试样品	总有关物质A含量(％)	测试结果
			市售坦度螺酮片	0.44	符合规定：≤0.5％
实施例1	0.35	符合规定：≤0.5％
			实施例2	0.35	符合规定：≤0.5％
实施例3	0.36	符合规定：≤0.5％
			实施例4	0.36	符合规定：≤0.5％
实施例5	0.34	符合规定：≤0.5％
			实施例6	0.35	符合规定：≤0.5％
实施例7	0.36	符合规定：≤0.5％
			实施例8	0.36	符合规定：≤0.5％
实施例9	0.35	符合规定：≤0.5％
			实施例10	0.36	符合规定：≤0.5％

实验例5制剂评价试验：

取本品，照溶出度测定法(桨板法)，以pH6.8缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，精密量取续滤液适量，加水稀释制成每1ml中含5.6μg的溶液，作为供试品溶液。另精密称取预经105℃减压干燥3小时的枸橼酸坦度螺酮对照品0.022g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置200ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各50μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算每片的溶出量，进而计算溶出度(％)。

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.1％庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调pH值至3.0)-乙腈(7:3)为流动相，检测波长为239nm，设定柱温为40℃，调整流速使坦度螺酮峰保留时间约为6分钟，理论板数按坦度螺酮峰计算应不低于3000，拖尾因子应不大于2.0。测定结果见表5，显示市售坦度螺酮片在人工胃液与人工肠液中的崩解时间没有明显差异，而本发明的坦度螺酮肠溶片具有在人工胃液中不崩解，而在人工肠液中具有快速崩解(≤1min)的效果，同时体外溶出度也显著提高。

表5

实验例6临床药效试验：

在研究期间病人被禁止使用其它镇静剂、抗炎药、肌松剂、降压药、抗精神病药、抗抑郁药或抗焦虑药。采用多中心的随机、双盲、安慰剂平行对照研究的临床试验，病人总例数为200人，随机分为10组，年龄从24～65岁，入组标准为中度或以上的焦虑患者并符合患有消化系统疾病、胃黏膜损伤或易出血、年龄50岁以上其中至少一个条件。分别服用安慰剂、坦度螺酮普通片、实施例1肠溶片、实施例2肠溶片、实施例3肠溶片、实施例5肠溶片、实施例6肠溶片、实施例7肠溶片、实施例8肠溶片、实施例9肠溶片，给药剂量均为30mg/3次/日。服药30天后，进行疗效(抗焦虑疗效根据汉密尔顿焦虑量表进行评价分析)和不良反应评价。结果列于表6。

表6

结果表明，普通片和肠溶片与安慰剂组相比，均表现出明显疗效。而较之普通片，肠溶片质量更稳定，崩解溶出性更好，其有效率均明显高于普通片；加之肠溶片具有在肠道开始释放药物的性质，解决了坦度螺酮在胃部给药后对消化道产生刺激性的问题，对消化道黏膜损伤少，副作用少，服药顺应性高，不良反应率明显低于普通片，更适用于治疗各种神经症所致的焦虑状态，原发性高血压、消化性溃疡等躯体疾病伴发的焦虑状态，轻、中度抑郁症，尤其适合消化系统疾病引起焦虑的患者、胃黏膜损伤或易出血的患者、需长期服药的老年患者服用。

Claims (10)

1.坦度螺酮在制备肠道给药抗焦虑的药物中的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：每制剂单位含有坦度螺酮或其可药用盐5-60mg。

3.一种坦度螺酮制剂，其特征在于：它是由坦度螺酮或其可药用盐为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而成的肠溶片；其中，每制剂单位含有坦度螺酮或其可药用盐5-60mg。

4.根据权利要求3所述的坦度螺酮制剂，其特征在于：所述的肠溶片包括含有坦度螺酮或其可药用盐的片芯、隔离层、肠溶层、修饰层；其中，片芯、隔离层、肠溶层、修饰层的重量配比为：

片芯148-1000份、隔离层0-60份、肠溶层56-148份、修饰层0-68份。

5.根据权利要求4所述的坦度螺酮制剂，其特征在于：所述的片芯是由下述重量配比的原辅料制备而成：

所述的隔离层是由下述重量配比的辅料制备而成：

羟丙甲基纤维素 12-48份

滑石粉 3-12份；

所述的肠溶层是由下述重量配比的辅料制备而成：

肠溶衣材 38-76份

增塑剂 9-36份

滑石粉 9-36份；

所述的修饰层是由下述重量配比的辅料制备而成：

6.根据权利要求5所述的坦度螺酮制剂，其特征在于：所述的片芯是由下述重量配比的原辅料制备而成：

所述的隔离层是由下述重量配比的辅料制备而成：

羟丙甲基纤维素 12-24份

滑石粉 3-6份；

所述的肠溶层是由下述重量配比的辅料制备而成：

肠溶衣材 38-56份

增塑剂 9-18份

滑石粉 9-18份；

所述的修饰层是由下述重量配比的辅料制备而成：

7.根据权利要求5或6所述的坦度螺酮制剂，其特征在于：所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉或预胶化淀粉其中的一种或几种；

所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或交联聚维酮其中的一种或几种；

所述的粘合剂为海藻酸钠、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000其中的一种或几种；

所述的助流剂为微粉硅胶；

所述的润滑剂为硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠或月桂醇硫酸镁；

所述的肠溶衣材料为丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素钛酸酯、羟丙甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、醋酸纤维素钛酸酯、醋酸纤维素苯三酸酯、聚乙烯醇钛酸酯其中的一种或几种；

所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、甘油、丙二醇、蓖麻油、精制椰子油、玉米油、聚乙二醇其中的一种或几种；

所述的着色剂为二氧化钛或三氧化二铁。

8.根据权利要求7所述的坦度螺酮制剂，其特征在于：所述的肠溶片是由下述重量配比的原料及辅料制备而成：坦度螺酮或其可药用盐5份、微晶纤维素60份、淀粉40份、低取代羟丙基纤维素20份、聚乙烯醇20份、硬脂酸镁5份、羟丙甲基纤维素22份、滑石粉15份、醋酸纤维素钛酸酯38份、柠檬酸三乙酯9份、二氧化钛2份、巴西棕榈蜡2份；

或坦度螺酮或其可药用盐10份、淀粉135份、乳糖80份、羧甲基纤维素钙50份、聚维酮60份、微粉硅胶2份、硬脂酸镁3份、羟丙甲基纤维素30份、滑石粉20份、聚乙稀醇钛酸酯48份、甘油12份、二氧化钛3份、巴西棕榈蜡2份；

或坦度螺酮或其可药用盐20份、微晶纤维素160份、预胶化淀粉100份、交联聚维酮50份、羟丙基纤维素60份、微粉硅胶5份、月桂醇硫酸钠5份、羟丙甲基纤维素44份、滑石粉30份、羟丙甲基纤维素钛酸酯58份、丙二醇18份、二氧化钛4份、巴西棕榈蜡4份。

9.一种权利要求4-8任意一项所述的坦度螺酮制剂的制备方法，其特征在于：所述的坦度螺酮肠溶片包括下述步骤制备而成：

a.制备片芯：将坦度螺酮或其可药用盐、填充剂和崩解剂一起混匀，加入粘合剂制软材，过筛制粒，干燥，整粒，加入助流剂和润滑剂混匀，压片；

b.包隔离层：将羟丙甲基纤维素用水分散溶解后，加入滑石粉，制成隔离层溶液，对步骤a的片芯进行隔离层包衣；

c.包肠溶层：将肠溶衣材料加入水中并加入增塑剂制备成水分散体，对步骤b的片芯进行肠溶层包衣；

d.包修饰层：将羟丙甲基纤维素用水分散溶解后，加入滑石粉和着色剂，制成修饰层溶液，对步骤c的片芯进行修饰层包衣，打光上蜡即得坦度螺酮肠溶片。

10.根据权利要求9所述的坦度螺酮肠溶制剂的制备方法，其特征在于：

所述的隔离层是将羟丙甲基纤维素用60-80℃热水分散溶解后加入滑石粉制成的含量约为10-20wt％的溶液；进行隔离层包衣时，片床温度为30-40℃，雾化压力为0.2-0.6MPa，转速为10-14rpm；

所述的肠溶层是将肠溶衣材料加入水中并加入增塑剂制备成的固含量约为10-30wt％的水分散体；进行肠溶层包衣时，片床温度为25-35℃，雾化压力为0.2-0.6MPa，转速为10-14rpm；

所述的修饰层是将羟丙甲基纤维素用60-80℃热水分散溶解后，加入滑石粉和二氧化钛制成的固含量约为10-30wt％的溶液；进行修饰层包衣时，片床温度为30-40℃，雾化压力为0.2-0.6MPa，转速为10-14rpm。