WO2001074764A1 - Intermediaires de vitamine d et procedes de fabrication de ceux-ci - Google Patents

Intermediaires de vitamine d et procedes de fabrication de ceux-ci Download PDF

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Masahiro Koga
Toru Minoshima
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    • C07C2602/24—All rings being cycloaliphatic the ring system containing nine carbon atoms, e.g. perhydroindane

Definitions

  • the present invention relates to a synthetic intermediate of a vitamin D derivative useful as a pharmaceutical and a method for producing the same. More specifically, a 1 ⁇ -hydroxyvitamin D derivative is useful as a drug such as an osteogenesis promoter, a tumor cell growth inhibitor, an immunosuppressant, a hypercalcemic agent, or a therapeutic agent for inflammatory respiratory diseases.
  • the present invention relates to a synthetic intermediate and a method for producing the same. Background art
  • the coupling reaction between an acetylene compound and a triflate (R— ⁇ T f) is known as a style (St Ule) reaction (eg, Style et al., Journal of Organic Chemistry). (J. Org. Chem.), 1985, 50, 2302).
  • the reaction is carried out by converting an acetylene compound and a triflate compound to a solvent (eg, triethylamine, lithium chloride (L i C 1)) and an additive (eg, triethylamine, lithium chloride (L i C 1)) in the presence of a palladium catalyst (Pd (0) or Pd (II)).
  • a solvent eg, triethylamine, lithium chloride (L i C 1)
  • an additive eg, triethylamine, lithium chloride (L i C 1)
  • Pd (0) or Pd (II) palladium catalyst
  • an object of the present invention is to provide a novel synthetic intermediate of a 1 ⁇ -hydroxyvitamin D derivative.
  • an object of the present invention is to provide a novel method for producing an intermediate for synthesizing 1 ⁇ -hydroxyvitamin D derivative.
  • the present invention provides the following formula (1)
  • T f represents S_ ⁇ 2 CF 3.
  • R 2 are the same or different, a hydrogen atom, Application Benefits (C i one C 7 hydrocarbon) silyl group, diphenyl (C i one C 7 hydrocarbon) silyl group or an oxygen atom to which it is attached, Represents a group which forms an acetal bond or an ester bond together with.
  • R 2 is the same as the above formula (4).
  • R 2 is the same as the above formula (4).
  • R 2 is the same as the above formula (4).
  • the present invention relates to a synthetic intermediate of a biminmin D derivative used in the above-mentioned production method.
  • T f represents S 0 2 CF 3.
  • R 2 is the same as the above formula (4).
  • the production of the above diol form from vitamin D 2 is realized by the ozone oxidation reaction of vitamin D 2 with reference to a known method (J. Org. Chem., 1986, 51, 1264, etc.). Is done.
  • the following production of a protected primary hydroxyl group can be realized, for example, by introducing a t-butyldimethylsilyl group into the primary hydroxyl group.
  • the protecting group was introduced by stirring the t-butyldimethylsilyl chloride and the diol derivative in the presence of a basic compound such as imidazole in a solvent such as DMF, THF, or methylene chloride at around room temperature. This can be achieved.
  • t Monobutyldimethylsilyl chloride and the like are usually used in the range of 1 to 1.5 equivalents per equivalent of primary hydroxyl group.
  • the production of the following ketone body involves the oxidation of the secondary hydroxyl group of the protected primary hydroxyl group under various oxidation conditions, for example, MnO 2 in acetone solvent, Ru catalyst in acetone solvent and NM ⁇ (N-methylmorpholine). It can be carried out by an oxidation reaction using phosphorus N-oxide), oxalyl chloride and an oxidizing agent such as DMS ⁇ and triethylamine.
  • the compound represented by the above formula (1) can be produced by removing the protecting group of the primary hydroxyl group. Elimination of the protecting group protected by the silyl group can be realized by reacting in a solution of Bu 4 NF in THF or in an solution of HF.pyridine in acetonitrile. It is sufficient to use Bu 4 NF or HF ⁇ pyridine in an amount necessary for elimination of the protecting group.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 ° C to 80 ° C.
  • the compound represented by the above formula (4) is a known compound, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 1989, 54, 40. According to the method described in 27, it can be produced from (s)-(+) carvone by the following synthetic route.
  • the amounts of the compound represented by the above formula (1) and the compound represented by the above formula (.4) used in the coupling reaction for producing the compound represented by the above formula (2) are as follows. Equimolar amounts are used stoichiometrically, but in order to ensure the completion of the reaction, one of them is usually used, and the one which is easily available is usually used in a small excess.
  • Pd (II) or Pd (0) catalysts can be used as the palladium catalyst used in the above-described force-ring reaction. Typical examples thereof include Pd (OAc) PdC1 ? P h CN) P d (P h 3 P)
  • the amount of the palladium catalyst used at that time is in the range of 0.5 to 100 mol%, preferably 1.0 to 30 mol%, based on 1.0 mol of the compound represented by the above formula (1). is there.
  • triphenylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ene (dppe) was prepared in order to prepare a more active Pd (0) -tertiary phosphine complex in the reaction system.
  • the additives used in the force-purifying reaction include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, quinoline, and lithium chloride.
  • the amount of the additive to be used is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, per equivalent of palladium catalyst.
  • the reaction solvent include tetrahydrofuran, ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide and the like.
  • the amount of the solvent to be used is in the range of 1 to 500 mL, preferably 10 to 20 OmL, per 1 g of the compound represented by the above formula (1).
  • the reaction temperature generally ranges from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the reaction time varies depending on the reaction solvent and reaction temperature used, and is usually determined by monitoring the disappearance of raw materials and the production of the target product by thin-layer chromatography, HPLC, etc., but is usually 1 to 30 hours. It is about.
  • the compound represented by the above formula (2) produced by the method of the present invention can be derived to the compound represented by the above formula (3) by catalytic reduction and thermal isomerization as necessary.
  • the compound represented by the above formula (2) is first catalytically reduced.
  • New Laboratory Chemistry Vol. 15, Oxidation and Reduction, p. 25
  • Tetrahedron, 47, 3485 Etc. can be referred to.
  • solvents inert to catalytic reduction for example, hydrocarbon solvents such as pentane, hexane and isooctane; ether solvents such as getyl ether and THF; or Me eH, EtOH, etc.
  • a compound represented by the above formula (2) is dissolved in an alcoholic solvent of the formula (1), and a catalyst (Lind 1 ar catalyst is often used as a catalyst for selective reduction of carbon-carbon double bond to carbon-carbon triple bond).
  • a catalyst Lid 1 ar catalyst is often used as a catalyst for selective reduction of carbon-carbon double bond to carbon-carbon triple bond.
  • adding a basic compound such as quinoline for the purpose of reducing the activity of the catalyst, and applying hydrogen at normal pressure or pressure (it is not recommended to use excessively high pressure). I do.
  • the amount of the catalyst used here is 0.1 to 50 g, usually about 1.0 to 20 g, per 100 g of the substrate.
  • the basic compound is used in an amount of 0 to 50 g with respect to 1.0 g of the catalyst used.
  • the reaction temperature is generally in the range of room temperature to 40 ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction solvent, reaction temperature, and hydrogen pressure used. Therefore, it is preferable to determine while monitoring the termination of hydrogen consumption, the disappearance of the raw material by HPLC, and the production of the desired product.
  • the reduced product is often present as a mixture represented by the following formula, it is preferable to heat-isomerize the mixture to produce the desired compound represented by the above formula (3). .
  • the temperature of the thermal isomerization at this time is in the range of 200 ° C, preferably 80 to 150 ° C.
  • a power capable of directly heating the mixture itself is usually used.
  • a solvent having a boiling point in the range of 80 to 150 ° C is used.
  • a hydrocarbon solvent such as isooctane is particularly preferable, but any solvent that is inert to the mixture can be used as a solvent for thermal isomerization.
  • the amount of the solvent used is in the range of 0 to 1000 mL, preferably 0 to 20 OmL, per 1 g of the mixture.
  • the mixture can be heated immediately.
  • the mixture may be heated after separating the catalyst by filtration or the like.
  • evaporate the solvent and It may be thermally isomerized after substitution with a different solvent, or the purified product may be thermally isomerized after purification by silica gel chromatography or the like.
  • the compound represented by the above formula (3) produced by the method of the present invention can be led to a compound represented by the above formula (5) by oxidizing as necessary.
  • Derivation of the compound represented by the above formula (5) from the compound represented by the above formula (3) can be achieved by, for example, introducing the compound represented by the above formula (3) into, for example, the New Experimental Chemistry Course (Vol. J. Org. Cem., 1979, 44, 418; J. Org. Chem., 197 8, 43, 248 0; using oxalyl chloride, DMSO, and triethylamine as oxidizing agents, referring to well-known literature such as Synthesis, 19778 and 297, and using dichloromethane, toluene, acetone, and acetritrile as reaction solvents. And hexane. Also.
  • the following is an example of producing a 1 ⁇ -hydroxyvitamin D derivative.
  • the pharmaceutical composition containing the final product, 1 ⁇ -hydroxyvitamin D derivative is used as a therapeutic agent for inflammatory lung diseases.
  • inflammatory lung diseases include, for example, acute upper respiratory tract infection, chronic sinusitis, allergic rhinitis, chronic lower respiratory tract infection, emphysema, pneumonia, asthma, tuberculosis sequela, acute respiratory distress syndrome, cystic fibrosis And one or more inflammatory respiratory diseases selected from the group consisting of pulmonary fibrosis and pulmonary fibrosis.
  • the enol triflate (1) (0.685 g, 2.0 mmo 1) and the ring A (2 ⁇ ) (0.838 g, 2.2 mmo 1) were converted to THF (20 m L), then add Pd (PPh3) 4 (70 mg, 0.06 mmo1) (purified product obtained by recrystallizing a commercial product with a toluene solvent), and then at room temperature for 10 minutes. Stirred. Thereafter, Et 3 N (0.836 mL, 6.0 mmol) was added dropwise, and the mixture was heated and stirred at 75 ° C. for 16 hours. Saturated aqueous ammonium chloride was added to the reaction solution, and ethyl acetate was further added for extraction.
  • the Lind 1 ar catalyst (80 mg) was suspended in ethanol (30 mL) and quinoline (0.10 mL), activated with hydrogen gas, and then coupled with the coupling reaction product (3) (8).
  • the catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated to obtain a residue (0.933 g).
  • this purified product was a mixture of the compounds represented by the above formulas (4) and (5).
  • Triethylamine (8.34 mL, 59.8 mmo 1) was added to the flask, and the mixture was stirred at ⁇ 55 ° C. for 10 minutes, and further stirred at room temperature for 60 minutes.
  • the reaction solution was added to saturated aqueous ammonium chloride (25 O mL), and extracted with ethyl acetate (25 O mL).
  • the organic layer was washed with a 1 MHC1 aqueous solution (150 mL X 2), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (150 mL X 2), and a saturated saline solution (150 mL X 2).
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (15 O mL).
  • vitamin D 2 (VD 2 , 75.0 g, 189 mmol) was dissolved in methanol (4.5 L) and cooled to 178 ° C. Ozone was passed through an ozone generator to publish the generated ozone in a methanol solution for 9 hours. After addition was bubbled for 15 minutes with argon gas, a 4 5 g N a BH 4 was added to the reaction mixture was stirred over ⁇ . Methanol was distilled off under reduced pressure, 1 L of water was added to the residue, and the mixture was extracted three times with 2 L of ether. The extracted ether solution was washed with saturated saline (1 LX 2), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • the diol (7) (26.54 g, 125 mmo1) was dissolved in dichloromethane (375 mL), and imidazole (19.977 g, 293.3. 3 mm o 1), cool to 0 ° C, add t-BuMe 2 SiC 1 (22.675 g, 150 mm o 1) and add 1 at 0 ° C. Stirred for 0 minutes. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 50 O mL of water was added to the reaction solution, liquid separation and extraction were performed with 500 mL of ethyl acetate, and the aqueous layer was extracted with 25 O mL of ethyl acetate.
  • a toluene (20 mL) solution of oxalyl chloride (14.20 mL, 200 mmol) was added dropwise to the flask over 5 minutes. Then, the mixture was stirred at 55 ° C for 45 minutes, and a solution of the monosilyl ether compound (8) (16.33 g, 50.0 mmo1) in toluene (200 mL) was added to the solution. The mixture was added dropwise to the flask over a period of 50 minutes and stirred at 55 ° C for 50 minutes. Triethylamine (35 mL, 250 mMol) was added, and the mixture was stirred at —55 ° C. for 30 minutes and at room temperature for 90 minutes.
  • the reaction solution was added to a saturated aqueous ammonium chloride solution (100 mL), and the mixture was extracted with ethyl acetate (500 mL).
  • the organic layer was washed with a 1 MHC1 aqueous solution (500 mL X 2), a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (500 mL X 2), and a saturated saline solution (500 mL x 2), and the aqueous layer was washed with acetic acid. Extracted with ethyl (25 O mL). The obtained organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • a flask is charged with diisopropylamine (9.ll mL, 65.0 mmo1) and distilled THF (10 OmL), and the mixture is stirred under ice-cooling while stirring n-BuLi (60.OmmL). ol) was added dropwise, and the mixture was stirred under ice cooling for 30 minutes.
  • the ketosilyl ether compound (9) (16.23 g, 50.0 mmol) was dissolved in THF (125 mL), cooled on ice, and the above DA solution of DA was added dropwise. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 60 minutes. This was again ice-cooled and stirred.
  • the silyl enol triflate (10) (4.566 g, 10.0 mmol) was dissolved in THF (20.0 mL), and Bu 4 NF ( (15.0 M THF solution) (15.0 mL, 15.0 mmol) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 4 hours.
  • the reaction solution was added to a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and extracted with ethyl acetate.
  • the desired compound (1) (3.085 g, 9.0 mmol, yield: 90%) was obtained.

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Description

明 細 書 ビタミン D中間体およびその製造方法 技術分野
本発明は医薬品として有用なビタミン D誘導体の合成中間体およ びその製造法に関する。 さらに詳しくは、 骨形成促進剤、 腫瘍細胞 増殖抑制剤、 免疫抑制剤、 高カルシウム血症剤、 炎症性呼吸器疾患 治療剤等の医薬品として有用な、 1 α —ヒ ドロキシビタミン D誘導 体の合成中間体およびその製造法に関する。 背景技術
ビタミン D化合物およびその代謝物が生体内のカルシウムゃリン 酸塩の物質代謝の制御物質として、 極めて重要な働きをしているこ とは、 今までに特許公報や一般文献中で開示されている。 かかるビ 夕ミン D化合物の製造法としては、 特公平 2 — 2 4 2 6 8号公報、 テトラへドロン ' レターズ （Tetrahedron Letters) 、 1 9 9 2、 3 3、 1 0 5による方法が知られている。 .
また、 ロバート · ヘンリー ' ヘッセらは、 ビタミン D 2から 9ェ 程で下記式 （ 5 )
-(5)
Figure imgf000003_0001
01/74764 2 で表されるビタミン D誘導体を製造する方法を開示しているが （特 公平 2 — 2 4 2 6 8号公報） 、 途中の水酸基'の導入の工程で毒性の 二酸化セレン （S e〇 2) を使用するため、 工業的な製造法とは言 い難い。
Figure imgf000004_0001
一方、 Mercedes Torne i ro, L. Cas tedo, W. H. Okamuraらは、 般式 （ 4 )
Figure imgf000005_0001
で表される化合物と下記一般式 （ 6 )
Figure imgf000005_0002
で表される誘導体とのカツプリ ング反応により、 下記式で表される ビタミン D誘導体
Figure imgf000005_0003
を製造する方法を開示している。 例えば、 テトラへドロン . レター ズ （Te ahedron Letters) 、 1 9 9 2 、 3 3 、 1 0 5では、 置換 基 Yの側鎖末端の第 3級水酸基をメ トキシメチル基 （M OM : - C H 2 O C H 3) で保護して反応する例が記載されている。
Figure imgf000006_0001
また、 テトラへドロン ' レタ一ズ （Tetrahedron Letters) 、 1 9 8 8 、 2 9、 1 2 0 3ゃテトラへドロン （Tetrahedron) , 1 9 9 1 、 4 7 、 3 4 8 5では、 置換基 Yの側鎖のカルボニル基をケタ ール化して保護して反応する例が記載されている。
Figure imgf000006_0002
また、 ジャーナル · ォブ ' アメリカン · ケミカル ' ソサイティ一 ( J. Am. Chem. Soc. ) 、 1 9 9 1 、 1 1 3 、 6 9 5 8では、 置換 基 Yの側鎖末端に第 3級水酸基を有する化合物との反応例が記載さ れている。
Figure imgf000007_0001
しかしながら、 置換基 Yの側鎖末端に第 1級水酸基を有する化合 物、 または第 1級水酸基を保護基で保護した化合物とのカップリ ン グの反応例は知られてない。
Figure imgf000007_0002
ところでアセチレン化合物と トリ フレート体 （R—〇T f ) との カップリ ング反応は、 スタイル （St U le) 反応として知られている 一 （例えばスタイルら、 ジャーナル · ォブ · オルガニック · ケミス トリ一 （J. Org. Chem. ) 、 1 9 8 5 、 5 0 、 2 3 0 2 ) 。 その反 応はアセチレン化合物と トリフレ一ト体をパラジウム触媒 （P d ( 0 ) または P d (II) ) および添加剤 （例えばトリェチルァミン、 塩化リチウム （L i C 1 ) ) の存在下、 溶媒 （例えばテトラヒ ドロ フラン、 エタノール、 ジメチルホルムアミ ド、 またはジメチルスル ホキシド） 中で加熱し、 目的とするカップリ ング生成物を製造する ものである。 この反応条件を利用してビタミン D 3誘導体を製造した例は、 ォ 力ムラらにより報告されている （例えばジャーナル · ォブ · ァメリ カン · ケミカル - ソサイティー U. Am. Chem. So ) 、 1 9 9 1 、 1 1 3、 6 9 5 8 ) 発明の開示
したがって、 本発明の目的は、 1 α—ヒ ドロキシビタミン D誘導 体の新規な合成中間体を提供することである。
さらに、 本発明の目的は、 1 α—ヒ ドロキシビタミン D誘導体合 成中間体の新規な製造方法を提供することである。
本発明者らは、 かかる目的で鋭意研究した結果、 以下の発明に到 達した。 すなわち、 本発明は、 下記式 （ 1 )
Figure imgf000008_0001
(式中、 T f は S〇 2 C F 3を表す。 ）
で表される化合物と、 下記式 4)
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 2は同一もしくは異なり、 水素原子、 ト リ （C i一 C 7炭化水素） シリル基、 ジフエニル （C i一 C 7炭化水素） シリル 基、 またはそれが結合している酸素原子とともにァセタール結合ま たはエステル結合を形成する基を表す。 ）
で表される化合物とをパラジウム触媒および添加剤の存在下に反応 させ、 下記式 （ 2 )
Figure imgf000009_0002
(式中、 および R 2は上記式 （4) に同じ。 ）
で表される化合物を製造する方法である。
また、 本発明は下記式 （ 2 )
Figure imgf000010_0001
(式中、 R 2は上記式 （ 4) に同じ。 ）
で表される化合物を L i n d 1 a r触媒および水素ガスの存在下、 必要により L i n d 1 a r触媒の活性を低下させる目的で塩基性化 合物を添加後、 接触還元し、 さらに、 加熱することにより下記式 （ 3 ) -
Figure imgf000010_0002
(式中、 R2は上記式 （4) に同じ。 ）
で表される化合物を製造する方法である。 さらに、 本発明は下記式 （ 3 )
Figure imgf000011_0001
(式中、 R 2は上記式 （ 4 ) に同じ。 ）
で表される化合物を酸化剤で酸化することにより、 下記式 （ 5 )
Figure imgf000011_0002
(式中、 R 2は上記式 （ 4 ) に同じ。 ）
で表される化合物を製造する方法.である。
このほか、 本発明は上記製造方法に用いられるビ夕ミン D誘導体 の合成中間体である、 下記式 （ 1 )
Figure imgf000012_0001
(式中、 T f は S 02 C F 3を表す。 ）
で表される化合物、
下記式 （ 2 )
Figure imgf000012_0002
(式中、 R i、 R 2は上記式 （ 4 ) 同じ。 ）
で表される化合物、
ならびに下記式 （ 3 )
Figure imgf000013_0001
(式中 R 2は上記式 （ 4 ) に同じ。 ）
で表される化合物である。 発明を実施するための最良の形態
本発明方法において原料として用いられる上記式 （ 1 ) で表され る化合物は、 ビタミン D 2から以下に示す合成経路により製造され る。
U.O.C.
Figure imgf000013_0002
ビタミン D 2から上記ジオール体の製造は、 公知の方法 （J. Org . Chem.、 1 9 8 6、 5 1、 1 2 6 4等） を参考にして、 ビタミン D 2のオゾン酸化反応で実現される。 次の第 1級水酸基の保護体の製造は、 例えば t 一プチルジメチル シリル基の第 1級水酸基への導入により実現することができる。 そ のときの保護基の導入は t 一プチルジメチルシリルク口リ ドとジォ ール体をィミダゾール等の塩基性化合物存在下、 D M Fや TH F、 塩化メチレン等の溶媒中で常温付近で撹拌することにより実現でき る。 t 一プチルジメチルシリルクロリ ド等は通常、 第 1級水酸基 1 当量に対して 1〜 1. 5 当量の範囲で使用する。
次のケトン体の製造は、 第 1級水酸基の保護体の第 2級水酸基を 種々の酸化条件で、 例えばアセトン溶媒中 M n O 2、 アセトン溶媒 中 R u触媒と NM〇 （N—メチルモルフォリン N—ォキシド） 、 塩化ォキサリルと D M S〇およびトリェチルァミン等の酸化剤を用 いる酸化反応で実施することができる。
次のトリフレート体の製造は、 例えばケトン体と N—フエニルト リフルォロメタンスルホイミ ド （P h N ( C F 3 S O 2) 2) と L D A (リチウムジイソプロピルアミ ド） を T H F溶媒中で反応させる ことで実現できる。 このようなトリフレ一ト体の製造条件は、 例え ばジャーナル · ォブ · アメリカン · ケミカル · ソサイティ一 （ J. A m. Chem. So ） 、 1 9 9 1、 1 1 3、 6 9 5 8に記載されている ので、 これを参考に実施することができる。
続いて、 第 1級水酸基の保護基を脱離することにより、 上記式 （ 1 ) で表される化合物を製造することができる。 シリル基で保護さ れた保護基の脱離は、 B u 4N Fの TH F溶液や H F · ピリジンの ァセトニトリル溶液中で反応することにより実現できる。 B u 4 N Fや H F · ピリジンは、 保護基の脱離に必要な量を使用すれば十分 である。 反応温度は通常 0 °C〜 8 0 °Cの範囲で実施される。
上記式 （ 4 ) で表される化合物は公知の化合物であり、 例えばジ ャ一ナル · ォブ · オルガニック · ケミス トリー （ J. Org. Chem. ) 、 1 9 8 9、 5 4、 4 0 2 7 に記載の方法により、 （ s ) ― ( + ) 一 c a r v o n eから下記の合成経路により製造することができる
Figure imgf000015_0001
(S)-(+)-carvone
Figure imgf000015_0002
上記式 （ 2 ) で表される化合物の製造のためのカップリ ング反応 に使用される上記式 （ 1 ) で表される化合物と上記式 （.4) で表さ れる化合物の使用量は、 化学量論的には等モル使用するが、 反応を 確実に完結させるためにどちらか一方、 普通は入手容易な方を小過 剰使用する。
上記力ップリ ング反応に使用されるパラジウム触媒としては、 P d (II) や P d ( 0 ) の触媒を用いることができ、 その代表例とし て P d (OA c ) P d C 1 ? ( P h C N) P d ( P h 3 P )
C 1 P d ? ( d b a ) P d ( P h , P ) 、 P d ( d p p e
) 2、 などが挙げられる。
そのとき使用されるパラジウム触媒量は、 上記式 （ 1 ) で表され る化合物 1. 0モルに対して 0. 5〜 1 0 0モル％、 好ましくは 1 . 0〜 3 0モル％の範囲である。 そのとき、 反応系中により活性な P d ( 0 ) —第三級ホスフィ ン錯体を調製する目的で、 ト リフエ二 ルホスフィ ン、 1， 2—ビス （ジフエニルフォスフイ ノ） ェ夕ン （ d p p e ) 等のリン化合物を添加して反応することもできる。 力ップリ ング反応で使用される添加剤としては、 ト リェチルアミ ン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 キノ リ ン、 塩化リチ ゥムなどを挙げることができる。 添加剤の使用量は、 パラジウム触 媒 1 当量に対して 1〜 2 0当量、 好ましくは 1〜 5当量である。 反応溶媒としては、 例えばテ トラヒ ドロフラン、 エタノール、 ジ メチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシドなどを挙げることがで きる。 溶媒の使用量は上記式 （ 1 ) で表される化合物 1 gに対して 、 1〜 5 0 0 mL、 好ましくは 1 0〜 2 0 O mLの範囲である。' 反 応温度は、 一般に室温から溶媒の沸点の範囲が使用される。 反応時 間は使用する反応溶媒および反応温度により異なり、 通常、 薄層ク 口マ トグラフィーゃ H P L C等で原料消失と目的物の生成をモニタ 一しながら決定するが、 通常は 1〜 3 0時間程度である。
本発明方法により製造される上記式 （ 2 ) で表される化合物は、 必要により接触還元、 熱異性化することで、 上記式 （ 3 ) で表され る化合物へと誘導することができる。
上記式 （ 2 ) で表される化合物から上記式 （ 3 ) で表される化合 物への誘導は、 上記式 （ 2 ) で表される化合物をまず接触還元する 。 例えば、 新実験化学講座 （第 1 5巻、 酸化と還元、 4 2 5頁） ； J. Chem. So （C) 、 1 9 7 1、 2 9 6 3 ; Tetrahedron, 4 7、 3 4 8 5等の公知文献を参考にできる。
具体的には、 接触還元に不活性な溶媒、 例えばペンタン、 へキサ ン、 イソオクタン等の炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 TH F 等のエーテル系溶媒、 または M e 〇H、 E t OH等のアルコール系 溶媒等に、 上記式 （ 2 ) で表される化合物を溶解し、 触媒 （炭素一 炭素二重結合の炭素一炭素三重結合への選択還元の触媒は、 L i n d 1 a r触媒がよく用いられる） 、 および必要により触媒の活性を 低下させる目的でキノ リ ン等の塩基性化合物を添加し、 水素を常圧 または加圧して （むやみに高圧で使用するのは好ましくない） 接触 斑兀する。 ここで使用する触媒量は、 基質 1 0 0 gに対して 0. l〜 5 0 g 、 通常は 1. 0〜 2 0 g程度が使用される。 塩基性化合物の添加量 は、 使用する触媒量 1. 0 gに対して 0〜 5 0 gの範囲で使用され る。 反応温度は一般に室温から 4 0 °Cの範囲が用いられる。 反応時 間は使用する反応溶媒、 反応温度、 水素圧力により異なるので、 水 素の消費量の停止や H P L Cによる原料消失と目的物の生成をモニ ターしながら決定するのが好ましい。
還元された生成物は、 下記式で表される混合物として存在してい る場合が多いので、 混合物を加熱により熱異性化し、 目的の上記式 ( 3 ) で表される化合物を製造するのが好ましい。
Figure imgf000017_0001
このときの熱異性化の反応温度は、 低すぎると熱異性化が非常に 遅いか進行しない問題があり、 一方、 高すぎると異性化した化合物 の熱分解を生じるおそれがあるため、 5 0〜 2 0 0 °C、 好ましくは 8 0〜 1 5 0 °Cの範囲である。 熱異性化のためには混合物そのもの を直接加熱することもできる力 通常は 8 0〜 1 5 0 °Cの範囲の沸 点を有する溶媒が使用される。 溶媒としては、 特にイソオクタン等 の炭化水素系溶媒がよいが、 混合物に対して不活性な溶媒であれば 熱異性化の溶媒として使用できる。 その溶媒の使用量は混合物 1 g に対して 0 ~ 1 0 0 0 mL、 好ましくは 0〜 2 0 O mLの範囲であ る。 還元反応終了後、 ただちに加熱することもできるが、 触媒をろ 過等で分離後、 混合物を加熱してもよい。 または溶媒を留去し、 異 なる溶媒に置換後に熱異性化してもよいし、 シリ力ゲルクロマ トグ ラフィ一等で精製後、 その精製品を熱異性化してもよい。
本発明方法により製造される上記式 （ 3 ) で表される化合物は、 必要により酸化することで、 上記式 （ 5 ) で表される化合物へと誘 導することができる。
上記式 （ 3 ) で表される化合物から上記式 （ 5 ) で表される化合 物への誘導は、 上記式 （ 3 ) で表される化合物を、 例えば新実験化 学講座 （第 1 5巻、 酸化と還元、 8 0 2頁） ； J. Org. C em.、 1 9 7 9、 4 4、 4 1 4 8 ; J. Org. Chem.、 1 9 7 8、 4 3、 2 4 8 0 ； Synthesis, 1 9 7 8、 2 9 7等の公知文献を参考にして、 塩化ォキサリル、 DM S O、 トリェチルァミンを酸化剤として使用 し、 反応溶媒としてジクロロメタン、 トルエン、 アセ トン、 ァセ ト リ トリル、 へキサンを用いて行う ことができる。 ま.た、 いわゆる S w、e r n酸化反応条件での酸化反応、 KMn〇4、 M n〇 2、 J o n e s試薬、 C o 1 1 i n s試薬、 アセトン溶媒中 R u触媒と NM 〇 （N—メチルモルフォリ ン N—ォキシド） の酸化剤での酸化に より実現できる。
以下に、 1 α—ヒ ドロキシビタミン D誘導体の製造例を示す。
Figure imgf000019_0001
L I
εεοζο/oodiv丄:) d この最終生成物たる 1 α—ヒ ドロキシビタミン D誘導体を含有す る医薬組成物は、 炎症性肺疾患の治療剤として用いられる。 かかる 炎症性肺疾患としては、 例えば急性上気道感染症、 慢性副鼻腔炎、 アレルギー性鼻炎、 慢性下気道感染症、 肺気腫、 肺炎、 喘息、 肺結 核後遺症、 急性呼吸窮迫症候群、 嚢胞性線維症、 および肺線維症か らなる群から選ばれる 1種または 2種以上の炎症性呼吸器疾患を挙 げることができる。 実施例
(実施例 1 )
Figure imgf000020_0001
ェノールトリフレート体 （ 1 ) ( 0. 6 8 5 g、 2. 0 mm o 1 ) および A環 （ 2· ) ( 0. 8 3 8 g、 2. 2 mm o 1 ) を T H F ( 2 0 m L ) に溶解し、 次に P d ( P P h 3 ) 4 ( 7 0 m g、 0. 0 6 mm o 1 ) (市販品をトルエン溶媒で再結晶した精製品） を加え 、 室温で 1 0分間撹拌した。 その後、 E t 3 N ( 0. 8 3 6 mL、 6. O mm o l ) を滴下し、 7 5 °Cで 1 6時間加温撹拌した。 飽和 塩化アンモニゥム水を反応液に加え、 さらに酢酸ェチルを加えて抽 出した。 有機層は飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥、 濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ 一精製すると （へキサン Z酢酸ェチル = 5 Z 1 ) 、 目的とする化 合物 （ 3 ) 1. 0 3 g ( 9 0 %) が得られた。 Ή-NMR (200 MHz) (CDC13, δ ) ：
0.04 (s, 6H) , 0.05 (s, 6H) , 0.7 (s, 3H)， 0.9 (s, 18H) , 1.05 (d, 3H, J = 8Hz) , 1.2〜2.5 (m, 19H) , 3.3〜3.4 (m, 1H) , 3.6〜3. 7 (m, 1H) , 4.05〜4.2 (m, 2H) , 5.9〜6.0 (d, 1H, J = 2Hz)
(実施例 2 )
Figure imgf000021_0001
フラスコに P d ( P P h 3 ) 4 ( 7 0 mg、 0. 0 6 mm o 1 ： 3. 0 m o 1 %) を仕込み、 THF ( l O mL) を加え、 次に d p p e ( 1， 2—ビスジフエ二ルホスフイ ノェタン） （ 5 2 mg、 0 . 1 3 mm o 1 ) の THF ( 5 m L ) 溶液をフラスコに加え、 室温 で 1 0分間撹拌した。 ェノールトリフレート体 （ 1 ) ( 0. 6 8 4 7 g、 2. 0 mm o 1 ) の TH F ( 5 m L ) 溶液をフラスコに加え 、 室温で 1 0分間撹拌した。 A環 （ 2 ) を TH F ( 1 0 mL) に溶 解し、 E t 3N ( 0. 8 3 6 mL、 6. O O mm o l ) を加えた後 、 その混合溶液をフラスコに滴下し、 7 5 °Cで 1 6時間加熱撹拌し た。 飽和塩化アンモニゥム水を反応液に加え、 さらに酢酸ェチルを 加えて抽出した。 有機層は飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一精製 （へキサン/酢酸ェチル = 5 / 1 ) すると、 目的 とする化合物 （ 3 ) 1. 1 4 g ( 9 9 %) が得られた。 (実施例 3 )
Figure imgf000022_0001
(3) (4)
混合物
L i n d 1 a r触媒 （ 8 0 mg ) をエタノール （ 3 0 mL) とキ ノ リン （ 0. 1 0 mL) に懸濁し、 水素ガスで活性化した後、 カツ プリング反応生成物 （ 3 ) ( 8 0 0 mg、 1. 3 9 6 mm o 1 ) お よびエタノール （4 0 mL) の溶液を、 室温で上記 L i n d 1 a r 触媒のエタノール懸濁液に加え、 水素ガス雰囲気下、 4時間撹拌し た。 反応槽を窒素置換後、 触媒をろ別し、 ろ液を濃縮して残渣 （ 0 . 9 3 g) を得た。 濃縮残渣をカラム精製し （シリカゲル ： ダイソ 一ゲル I R— 6 0 N o 1 0 0 1 2 0. g、 充填溶媒 ： へキサン Z 酢酸ェチル = 4 1、 溶離液 ： へキサン Z酢酸ェチル = 4 Z 1 ) 、 生成物 （ 0. 7 2 0 g、 1. 2 6 mm o I 、 収率 ： 9 0 %) を得た 。 この精製品は NM R測定の結果、 上記式 （4) と上記式 （ 5 ) で 表される化合物の混合物であった。
(実施例 4 )
Figure imgf000023_0001
(4) (5) (3)
L i n d l a r触媒 （ 8 0 m g ) をエタノール （ 3 0 mL ) とキ ノ リン （ 0. 1 0 mL ) に懸濁し、 水素ガスで活性化した後、 カツ プリ ング反応生成物 （ 3 ) ( 8 0 0 m g、 1 . 3 9 6 mm o l ) お よびエタノール （ 4 0 mL ) の溶液を、 室温で上記 L i n d 1 a r 触媒のエタノール懸濁液に加え、 4時間撹拌した。 反応槽を窒素置 換後、 触媒をろ別し、 ろ液を濃縮して残渣 （ 0. 9 3 1 g ) を得た 。 濃縮残渣にイソオクタン （ 5 0 mL ) を加え、 2時間加熱撹拌し 、 放冷後、 濃縮して残渣 （ 0 . 9 3 2 g ) を得た。 濃縮残渣をカラ ム精製し （シリ力ゲル ： ダイソ一ゲル I R— 6 0 N o 1 0 0 1 2 0 g、 充填溶媒 ： へキサン Z酢酸ェチル = 4 Z 1 、 溶離液 ： へキ サン 酢酸ェチル = 4 / 1 ) 、 目的とする化合物 （ 5 ) ( 0 . 6 1 9 g、 1 . 0 8 mm o 1 , 2工程収率 ： 7 7 %) を得た。
Ή-NMR (200 MHz) (CDC13， δ ) ：
0.04 (s, 6H) , 0. 05 (s, 6Η) , 0. 55 (s, 3Η) , 0. 9 (s, 18Η) , 1.05 (d, 3Η, J = 8Hz) , 1. 2〜2. 1 (m, 14Hし 2. 1〜2. 2 (m, 1H) , 2. 35〜2 . 5 (m, 1H) , 2. 7〜2. 9 (m, 2H) , 3. 2〜3, 4 (m, 1H) , 4.05〜4. 2 (m , 1H) , 4. 3〜4.4 (m, 1H) , 4. 85 (d, 1H, J = 2Hz) , 5. 2 (d, 1H, 2Hz) , 5. 9〜6. 3 (d, 1H, J = 14Hz, ) , 6. 15〜6. 25 (d, 1H, J = 14Hz, ) IR ( r - disk) ： 3240cm—1 ( v OH) (実施例 5 )
Figure imgf000024_0001
フラスコに塩化ォキサリル （ 1. 9 6 mL、 2 2. 4 mm o 1 ) を仕込み、 トルエン （ 1 5 0 mL) を加え、 一 5 5 °Cに冷却し、 D MS O ( 3. 1 9 mL、 44. 9 mm o 1 ) のトルエン （ 1 5 mL ) 溶液を 5分間で滴下し、 一 5 5 °Cで 4 5分間撹拌した。 次にヒ ド 口キシメチル体 （ 5 ) (4. 3 0 g、 7. 4 8 mm o 1 ) のトルェ ン （ 1 0 0 m L ) 溶液を 1 0分間でフラスコに滴下し、 一 5 5 °Cで 6 0分間撹拌した。 トリェチルァミン （ 8. 3 4mL、 5 9. 8 m m o 1 ) をフラスコに加え、 — 5 5 °Cで 1 0分間撹拌し、 さらに室 温で 6 0分間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水 （ 2 5 O mL) に 反応液を加え、 酢酸ェチル （ 2 5 O mL) で抽出した。 有機層は 1 M H C 1水溶液 （ 1 5 0 mL X 2 ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 （ 1 5 0 m L X 2 ) 、 飽和食塩水 （ 1 5 0 m L X 2 ) で洗浄し た。 水層は酢酸ェチル （ 1 5 O mL) で抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥、 濃縮し、 得られた粗生成物 （ 5. 4 8 g ) をカラム精製し （シリカゲル ： ダイソ一ゲル I R— 6 0 N o l O 0 1 1 1 7 g、 充填溶媒 ： へキサン Z酢酸ェチル = 1 0 / 1、 溶 離液 ： へキサン/酢酸ェチル = 1 0 / 1 ) 、 目的とする化合物 （ 6 ) (4. 0 7 8 g、 7. 1 2 mmo l 、 収率 ： 9 5 %) を得た。 Ή-NMR (200 MHz) (CDCh, δ ) ： 0. 04 (s, 6H) , 0. 05 (s, 6H) , 0. 55 (s, 3H) , 0. 85 (s, 18H) , 1. 1
5 (d, 3H, J = 8Hz) , 1. 2〜2. 9 (m, 16H) , 4, 05〜4. 25 (m, 2H) , 4. 3 〜4. 4 (m, 1H) , 4. 85 (d, 1H, J = 2Hz) , 5. 15 (d, 1H, 2Hz) , 5. 9 5〜6. 10 (d, 1H, J-HHz, ) , 6, 15〜6. 25 (d, 1H, J = 14Hz, ) , 9. 60 ( d, 1H, J = 2Hz, )
IR (KBr-disk) ： 1728cm"1 ( v C = 0) (参考例 1 )
Figure imgf000025_0001
窒素雰囲気下、 ビタミン D 2 ( V D 2、 7 5 . 0 g、 1 8 9 mm o l ) をメタノール （4 . 5 L ) に溶解し、 一 7 8 °Cに冷却した。 オゾン発装置に酸素を通じ、 発生したオゾンを 9時間メタノール溶 液にパブリングした。 さらにアルゴンガスを 1 5分間バブリングし た後、 4 5 gの N a B H 4を反応混合物に添加し、 ー晚撹拌した。 メタノールを減圧下、 留去し、 残渣に水 1 Lを加え、 エーテル 2 L で 3回抽出した。 抽出したエーテル溶液を飽和食塩水 （ 1 L X 2 ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 得られた粗生 成物をカラム精製し （シリカゲル ： ダイソ一ゲル I R— 6 0 N o 1 0 0 1 1 . O k g、 充填溶媒 ： へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1 、 溶離液 ： へキサン Z酢酸ェチル = 3 Z 1 〜 2ノ 3 ) 、 目的とする 化合物 （ 7 ) ( 3 0 . 4 5 g、 1 4 4 mm o l 、 収率 ： 7 6 % ) を 得た。
Ή-NMR (200 MHz) (CDC13, δ )： 0. 95 (s, 3H) , 1.05 (d. 3H, J = 8Hz) , 1. 1〜2. 1 (m, 15H) , 3. 3' 3.4 (m, 1H) , 3. 6〜3. 7 (m, 1H) , 4. 1 (b. s, 1H)
(実施例 6 )
Figure imgf000026_0001
フラスコ中、 ジオール体 （ 7 ) ( 2 6 . 5 4 g、 1 2 5 mm o 1 ) をジクロロメタン （ 3 7 5 mL ) に溶解し、 イミダゾ一ル （ 1 9 . 9 7 g、 2 9 3 . 3 mm o 1 ) を加え、 0 °Cに冷却し、 t 一 B u M e 2 S i C 1 ( 2 2 . 6 7 5 g、 1 5 0 mm o 1 ) を加え、 0 °C で 1 0分間撹拌した。 その後、 室温で 2時間撹拌した。 反応液に水 5 0 O mLを加え、 酢酸ェチル 5 0 0 mLで分液、 抽出し、 水層を 酢酸ェチル 2 5 O mLで抽出した。 有機層を水 5 0 O mL , 飽和食 塩水 （ 5 0 0 mL X 2 ) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮し、 得られた粗生成物 （粗体重量 4 7 . 3 6 g ) をカラム精製 し （シリカゲル ： ダイソーゲルレ R— 6 0 N o 1 0 0 1 1 . 0 k g、 充填溶媒 ： へキサン/酢酸ェチル = 1 0 / 1、 溶離液 ： へキ サン 酢酸ェチル = 1 0 / 1 ) 、 目的とする化合物 （ 8 ) ( 3 9 . 8 1 g、 1 2 1 . 9 mm o 1 、 収率 ： 9 8 %) を得た。
Ή-NMR (200 MHz) (CDC13, δ ) ：
0.02 (s, 6H) , 0. 9 (s, 3Η) , 0. 95 (s, 9Η) , 0. 95 (d, 3Η, J-8Hz) , 1· 1〜2. 1 (m, 14H) , 3. 2〜3. 3 (m, 1Η) , 3. 5〜3. 6 (m, 1Η) , 4. 1 (b. s, 1H) (実施例 7 )
Figure imgf000027_0001
フラスコに塩化ォキサリル （ 1 4. 2 0 m L、 2 0 0 mm o 1 ) のトルエン （ 2 0 mL ) 溶液を 5分間でフラスコに滴下した。 その 後、 一 5 5 °Cで 4 5分間撹拌し、 モノシリルエーテル体 （ 8 ) ( 1 6. 3 3 g、 5 0. 0 mm o 1 ) のトルエン （ 2 0 0 m L ) 溶液を 1 0分間でフラスコに滴下し、 — 5 5 °Cで 5 0分間撹拌した。 トリ ェチルァミン （ 3 5 mL、 2 5 0. O mm o l ) を加え、 — 5 5 °C で 3 0分間、 室温で 9 0分間撹拌した。 飽和塩化アンモニム水 （ 1 0 0 O mL ) に反応液を加え、 酢酸ェチル （ 5 0 0 mL ) で抽出し た。 有機層は 1 M H C 1 水溶液 （ 5 0 0 mL X 2 ) 、 飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液 （ 5 0 0 mL X 2 ) 、 飽和食塩水 （ 5 0 O mL X 2 ) で洗浄し、 水層は酢酸ェチル （ 2 5 O mL) で抽出した。 得 られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 得られた 粗生成物 （粗体重量 2 1 . 4 2 g ) をカラム精製し （シリカゲル ： ダイソ一ゲル I R— 6 0 N o 1 0 0 1 4 3 0 g、 充填溶媒 ： へ キサン Z酢酸ェチル == 1 0 / 1、 溶離液 ： へキサン/酢酸ェチル = 1 0 / 1 ) , 目的とする化合物 （ 9 ) ( 1 5. 5 0 g、 4 7 . 7 6 mm o し 収率 ： 9 5 . 5 %) を得た。
Ή-NMR (200 MHz) (CDC13, δ ) ：
0.02 (s, 6H) , 0. 6 (s, 3Η) , 0. 9 (s, 9Η) , 1.0 (d, 3Η, J = 8Hz) , 1.3〜2, 5 (m, 13H) , 3. 2〜3· 4 (m, 1H) , 3.5〜3. 6 (m, 1H)
IR (KBr-disk) ： 17170cm-' (ソ C = 0) (実施例 8 )
Figure imgf000028_0001
フラスコにジイソプロピルアミン （ 9 . l l mL、 6 5 . 0 mm o 1 ) および蒸留 T H F ( 1 0 O m L ) を仕込み、 氷冷下、 撹拌し ながら n— B u L i ( 6 0 . O mm o l ) を滴下し、 氷冷下で 3 0 分間撹拌した。 ケトシリルエーテル体 （ 9 ) ( 1 6 . 2 3 g、 5 0 . 0 mm o 1 ) を T H F ( 1 2 5 m L ) に溶解し、 氷冷し、 上記 D Aの T H F溶液を滴下した。 その後、 室温で 6 0分間撹拌した。 これを再び氷冷し、 撹拌した。 P h N (T f ) 2 ( 1 9 . 6 5 g、 5 5. 0 mm o 1 ) の T H F ( 1 2 5 mL ) 溶液を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液に反応液を加え、 へ キサンで分液、 抽出し、 水層をへキサン 3 5 0 mLで抽出した。 飽 和食塩水 3 5 0 mL X 2で洗浄し、 得られた有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥、 濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ一精製 （へキサン/酢酸ェチル = 1 0 / 1 ) すると 、 目的とする化合物 （ 1 0 ) ( 1 9. 9 0 g、 4 3. 6 mm o l 、 収率 ： 8 7 %) が得られた。
Ή-NMR (200 MHz) (CDC13, δ )
0.02 (s, 6H) , 0. 8 (s, 3Η) , 0. 9 (s, 9Η) , 1.0 (d, 3Η, J = 8Hz) , 1. 3〜2. 1 (m, 8H) , 1Λ〜1Λ (m, 2H) , 2.4〜2. 6 (m, 1H) , 3. 3〜3 .4 (m, 1H) , 3.5〜3.6 (m, 1H) , 5. 6 (d. d, 1H, J = 2Hz)
IR (KBr-disk) ： 1678cm-' ( v C = C) (実施例 9 )
Figure imgf000029_0001
シリルエノールトリフレート体 （ 1 0 ) ( 4. 5 6 6 g、 1 0 . O mm o l ) を T H F ( 2 0. 0 m L ) に溶解し、 室温で撹拌しな 力 ら B u 4 N F ( 1 . 0 M TH F溶液） （ 1 5 . 0 m L、 1 5 . 0 mm o 1 ) を滴下後、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を飽和塩化 アンモニゥム水溶液に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は水で 洗浄し、 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮し、 得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一精製 （へ キサン Z酢酸ェチル = 2 Z 1 ) すると、 目的とする化合物 （ 1 ) ( 3. 0 8 5 g、 9 . 0 mm o l 、 収率 ： 9 0 %) が得られた。 Ή-NMR (200 MHz) (CDC13, δ )：
0. 8 (s, 3H) , 1. 1 (d, 3Η, J = 8Hz) , 1. 2〜1. 9 (m, 7H) , 1. 9〜2. 1 ( m, 2H) , 2. 2〜2.4 (m, 2H) , 2.4〜2. 6 (m, 1H) , 3. 3-3. 5 (m, 1H) , 3.6〜3. 7 (m, 1H) , 5. 6 (d. d, 1H, J = 2Hz)
IR (KBr-disk) ： 3300cm"1 ( v OH) , 1678cm"1 ( v C = C)

Claims

δ冃 求 の 範 囲 下記式 （ 1 )
Figure imgf000030_0001
(式中、 T f は S〇 2 C F 3を表す。 ）
で表される化合物。
2 . 下記式 （ 2 )
Figure imgf000030_0002
(式中、 R 2は同一もしくは異なり、 水素原子、 トリ （d— C 7炭化水素） シリル基、 ジフエニル 一 C 7炭化水素） シリル 基、 またはそれが結合している酸素原子とともにァセタール結合ま たはエステル結合を形成する基を表す。 ）
で表される化合物。
3. 下記式 （ 3 )
Figure imgf000031_0001
(式中、 R 2は同一もしくは異なり、 水素原子、 トリ （C i — C 7炭化水素） シリル基、 ジフエニル 一 C 7炭化水素） シリル 基、 またはそれが結合している酸素原子とともにァセタール結合ま たはエステル結合を形成する基を表す。 ）
で表される化合物。
4. 下記式 （ 1 )
Figure imgf000031_0002
(式中、 T f は S〇 2 C F 3を表す。 ）
で表される化合物と、 下記式 （ 4 )
Figure imgf000031_0003
(式中、 R 2は同一もしくは異なり、 水素原子、 ト リ （C i— C 7炭化水素） シリル基、 ジフエニル （C — C 7炭化水素） シリル 基、 またはそれが結合している酸素原子とともにァセタール結合ま たはエステル結合を形成する基を表す。 ）
で表される化合物とをパラジウム触媒および添加剤の存在下に反応 させることを特徴とする、 下記式 （ 2 )
Figure imgf000032_0001
(式中、 R 、 R 2は上記式 （4 ) に同じ。 ）
で表される化合物の製造方法。
5. 下記式，（ 2 )
Figure imgf000032_0002
(式中、 R 2は同一もしくは異なり、 水素原子、 トリ （C ! — C 7炭化水素） シリル基、 ジフエ二ル （C — C ?炭化水素） シリル 基、 またはそれが結合している酸素原子とともにァセ夕一ル結合ま たはエステル結合を形成する基を表す。 ）
で表される化合物を L i n d 1 a r触媒および水素ガスの存在下で 接触還元し、 さらに加熱することを特徴とする下記式 （ 3 )
Figure imgf000033_0001
(式中、 R 2は上記式 （ 2 ) に同じ。 ）
で表される化合物の製造方法。
6. 下記式 （ 3 )
Figure imgf000033_0002
(式中、 R 2は同一もしくは異なり、 水素原子、 トリ （C^一 C 7炭化水素） シリル基、 ジフエ二ル （C i— C^炭化水素） シリル 基、 またはそれが結合している酸素原子とともにァセタール結合ま たはエス,テル結合を形成する基を表す。 ）
で表される化合物を酸化剤で酸化することを特徴とする、 下記式 （ 5 )
Figure imgf000034_0001
(式中'、 R ! , R 2は上記式 （ 3 ) に同じ。 ） で表される化合物の製造方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002145814A (ja) * 2000-11-02 2002-05-22 Kuraray Co Ltd 二重結合を有する化合物の製造方法
WO2006137134A1 (ja) * 2005-06-22 2006-12-28 Kaneka Corporation 熱可塑性樹脂組成物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH023695A (ja) * 1988-06-18 1990-01-09 Kuraray Co Ltd ステロイド誘導体及びその製造方法
WO1997037972A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-16 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Novel vitamin d analogues

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63208568A (ja) * 1987-02-26 1988-08-30 Chugai Pharmaceut Co Ltd 新規なビタミンｄ誘導体
US4847012A (en) * 1988-04-29 1989-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Vitamin D related compounds and processes for their preparation
US5250523A (en) * 1988-04-29 1993-10-05 Wisconsin Alumni Research Foundation Side chain unsaturated 1α-hydroxyvitanim D homologs
JPH0667898B2 (ja) * 1989-02-15 1994-08-31 大同ほくさん株式会社 ２２，２３―セコビタミンｄ若しくはその活性型またはそれらの誘導体の製造方法
US5089641A (en) * 1991-03-11 1992-02-18 Wisconsin Alumni Research Foundation Synthesis of 1α-hydroxy-secosterol compounds
CA2289209C (en) * 1997-05-16 2006-07-25 Women & Infants Hospital Cyclic ether vitamin d3 compounds, 1.alpha. (oh) 3-epi-vitamin d3 compounds and uses thereof
US6043385A (en) * 1997-12-16 2000-03-28 Hoffman-La Roche Inc. Vitamin D derivatives
AU755701B2 (en) * 1998-05-29 2002-12-19 Bone Care International, Inc. Method for making hydroxy-25-ene-vitamin D compounds
JP2000191637A (ja) * 1998-12-24 2000-07-11 Teijin Ltd ビタミンｄ中間体およびその製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH023695A (ja) * 1988-06-18 1990-01-09 Kuraray Co Ltd ステロイド誘導体及びその製造方法
WO1997037972A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-16 Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Løvens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) Novel vitamin d analogues

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1270556A4 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002145814A (ja) * 2000-11-02 2002-05-22 Kuraray Co Ltd 二重結合を有する化合物の製造方法
JP4606566B2 (ja) * 2000-11-02 2011-01-05 株式会社クラレ 二重結合を有する化合物の製造方法
WO2006137134A1 (ja) * 2005-06-22 2006-12-28 Kaneka Corporation 熱可塑性樹脂組成物

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