WO2001060819A1

WO2001060819A1 - Nouveaux composes d'isoxazole et de thiazole et leur utilisation en tant que medicaments

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Publication number: WO2001060819A1
Application number: PCT/JP2001/001173
Authority: WO
Inventors: Akihiro Ueno; Rika Nagao; Tomoko Watanabe; Hideo Ohta; Mikio Yagi
Original assignee: Kirin Beer Kabushiki Kaisha
Priority date: 2000-02-18
Filing date: 2001-02-19
Publication date: 2001-08-23
Also published as: US6964975B2; DK1258484T3; DE60137405D1; ATE420878T1; CY1110263T1; EP1258484A1; ES2320320T3; US20030114505A1; AU2001232340A1; EP1258484B1; TWI288136B; PT1258484E; EP1258484A4

Description

明細書新規イソキサゾ一ル及びチアゾ一ル化合物、並びにその医薬としての使用技術分野

本発明は、新規ィソキサゾ一ルおよびチアゾ一ル化合物（以下ァゾ一ル化合物と称する）またはその塩に関する。本発明のァゾ一ル化合物は、リゾホスファチジン酸 (LPA： lysophosphatidic acid) 受容体拮抗剤、並びに、細胞増殖性疾患、炎症性疾患、腎疾患、および脳あるいは末梢神経障害の治療剤または予防剤として有用である。背景技術

リゾホスファチジン酸（LPA) は生体内にごく微量存在する生理活性リゾリン脂質で、血小板を始めとする種々の細胞がサイトカインなど生理活性物質により刺激された時に産生遊離される（J. Biol. Chem. 270: 12949 (1995); J. Biol.

Chem. 267: 10988 (1992))。従って、炎症部位や出血部位などでは LPAの濃度が高まっているものと考えられている。実際に血清中には 2〜20μΜの LPAが含まれていることが明らかとなつておリ、脳内出血モデルでは脳脊髄液中の LPA濃度が 3 M程度にまで上昇することも報告されている（J. Neurochem. 67: 2300 (1996))。さらに最近になってヒトの動脈硬化巣病変部位での LPAの濃度が上昇していることも報告されている（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 6931 (1999))。また、腹腔内播種性卵巣癌患者の腹水中および多発性骨髄腫患者の血中 LPA濃度が上昇しているという報告もある（Lipids 34: 17 (1999); Gynecol. Oncol. 98: 71

(364))。一方、 LPAの作用点に関してはこれまでは不明であつたが、最近になつて LPA特異的細胞膜受容体がクロ一ニングされ（Biochem. Biophys. Res. Commun.

231: 619 (1997))、 LPAによる種々の作用、例えば細胞増殖作用、遊走浸潤能亢進作用、血小板凝集作用などは、細胞膜受容体を介していることが明らかになつてきている。細胞増殖作用に関しては、 LPAは平滑筋細胞（Am. J. Physiol. 267:

C204 (1994) ； Atherosclerosis 130: 121 (1997))、腎臓メサンギゥム細胞 (Clinical Sci. 96: 431 (1999))、肝臓星細胞（Biochem. Biophys. Res. Commun. 191: 675 (1998))、線維芽細胞（1^111^11-50111^6(16136 ，3 Arch Pharmacol 355: 1 (1997))あるいは各種癌細胞などで報告されており、それらの細胞の異常な増殖による病態の悪化に関与することが示唆されている。また、ヒト単球系細胞では遊走能の亢進（J. Biol. Chem. 270: 25549 (1995))、繊維芽細胞での NF- /c Bの活性化（J. Biol. Chem. 274: 3828 (1999))や細胞表面へのフイブロネクチン結合促進作用（J. Biol. Chem. 274: 27257 (1999); J Biol. Chem. 268: 23850 (1993))、癌細胞の浸潤促進作用（Biochem. Biophys. Res. Commun. 193: 497 (1993))などが観察されていることから、各種の炎症性疾患や癌の浸潤転移との関連性も示唆されている。さらに、 LPAは神経細胞において神経突起の退縮や細胞死を引き起こすことも報告されており、特に出血時における神経細胞の傷害に関与する可能性も示唆されている（J. Neurochem. 61: 340 (1993)； J. Neurochem. 70: 66 (1998))。

かかる LPAにより惹起される細胞活性化を阻害する薬剤は、経皮的冠動脈形成術 (PTCA)後の再狭窄、動脈硬化、動脈閉塞症、悪性および良性増殖性疾患、各種炎症性疾患、腎臓疾患、腫瘍細胞の増殖抑制、癌の浸潤転移、脳あるいは末梢神経障害などの予防 ·治療につながるものと考えられるが、これまでにそのような阻害活性を有する低分子化合物の報告はな ^、。

本発明は、優れた LPA受容体拮抗作用を有する新規ァゾ一ル化合物、並びにその医薬への使用を提供することを目的とする。発明の概要

本発明者らは、 LPAによって惹起される疾患を阻害する新規な薬剤を開発するために鋭意研究した結果、新規ァゾ一ル化合物が LPA受容体を介する作用を阻害することを見出し本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は以下のものからなる。

本発明は、第 1の態様において、下記の一般式〔1〕

〔1〕

[式中、

Rlは、置換基を有してもよい、アルキル基、ァリール基、複素環式基、アルキルォキシ基、ァリールォキシ基、アルキルチオ基、ァリ一ルチオ基、あるいはハロゲン原子を表し；

R2は、置換基を有してもよい、アルキル基、ァリール基、複素環式基、アルキルォキシ基、ァリールォキシ基、あるいはハロゲン原子を表し；

R3は、水素原子、低級アルキル基あるいはハロゲン化アルキル基を表し；

R4は、（I)置換基を有してもよい、フエニル基、ァリール基、あるいは複素環式基、（I I)置換あるいは無置換のアルキル基、および（I I I)置換あるいは無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；

Xは、酸素原子あるいは硫黄原子を表し；

但し、 R3と R4は、それらが結合している炭素原子と一緒になつて 5〜 1 0員環構造を形成してもよい、また、 R3が水素原子である場合、 R4がメチル基を除く基を表す。 ]

で表されるァゾ一ル化合物またはその塩を提供する。

本発明は、上記の式〔1〕において、 R 1が、ハロゲン原子、または（I )アルキルォキシ基、（Π )アルキルチオ基、（I I I)アルキルアミノ基、（IV)シァノ基、（V) ニトロ基、（VI) 環状アミノ基、および (VI I)ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよい低級アルキル基であり；

R2が、 ( I) ハロゲン原子、

( I I ) ( 1)ヒドロキシ基、（2)チォ一ル基、（3)アミノ基、（4)アルキルォキシ基、

(5)アルキルチオ基、（6)アルキルスルフィニル基、（7)アルキルスルホニル基、

(8) モノ—又はジーアルキルアミノ基、（9)ァシルォキシ基、（10)ァシルチオ基、 (11)ァシルァミノ基、（12)ァリールォキシ基、（13)ァリ一ルチオ基、（14)ァリ一ルスルフィニル基、（15)ァリ一ルスルホニル基、（16)ァリールアミノ基、（17)ァルキル—又はァリール—スルホニルァミノ基、（18) アルキル—又はァリール— ゥレイド基、（19)アルキルォキシ一又はァリールォキシ—カルボニルァミノ基、 (20)アルキルァミノ一又はァリ一ルアミノーカルボニルォキシ基、（21)カルボキシル基、（22)ニトロ基、（23)複素環式基、（24)シァノ基、（25) 環状アミノ基、および（26)ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、

( I I I ) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ基、（IV)ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（V)シクロアルキル基、（VI )ァリ一ル基、（VI I)ァリールォキシ基、（VI I I )ァシルァミノ基、（IX)ァシルォキシ基、（X)ヒドロキシ基、 (XI )ニトロ基、（XI I) シァノ基、（XI I I ) アミノ基、（XIV)モノ一又はジ一アルキルァミノ基、（XV)ァリ一ルァミノ基、（XVI)アルキル又はァリール—スルホニルアミノ基、（XVI I )アルキル—又はァリール一ウレイド基、（XVI I I )アルキルォキシ—又はァリールォキシ—カルボニルァミノ基、（XIX) アルキルァミノ—又はァリールアミノ—カルボニルォキシ基、（XX)アルキルォキシ一又はァリールォキシ一カルボニル基、（XXI)ァシル基、（ΠΙ Ι)カルボキシル基、（XXI I I)力ルバモイル基、（XXIV)モノ—又はジーアルキル力ルバモイル基、（XXV) 環状アミノ基、および ( XX V I )アルキル又はァリ一ルスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいァリール基または芳香族複素環である、ァゾ一ル化合物またはその塩を提供する。

本発明は、上記の式〔1〕において、 R1が、（I) ハロゲン原子、

( I I ) ( 1)ヒドロキシ基、（2)チオール基、（3)アミノ基、（4)アルキルォキシ基、

(8) モノ—又はジ一アルキルアミノ基、（9)ァシルォキシ基、（10)ァシルチオ基、

(11)ァシルァミノ基、（12)ァリールォキシ基、（13)ァリ一ルチオ基、（14)ァリ一ルスルフィニル基、（15)ァリ一ルスルホニル基、（16)ァリールアミノ基、（17)ァルキル—又はァリ一ルースルホニルァミノ基、（18) アルキル一又はァリール— ゥレイド基、（19)アルキルォキシ—又はァリールォキシ—カルボニルァミノ基、 (20)アルキルアミノ—又はァリ一ルァミノ—カルボニルォキシ基、（21)カルボキシル基、（22)ニトロ基、（23)複素環式基、（24)シァノ基、（25)環状アミノ基、および（26)ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級ァルキル基、

(III) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ基、（IV)ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（V)シクロアルキル基、（VI)ァリール基、（VII)ァリ —ルォキシ基、（VIII)ァシルァミノ基、（IX)ァシルォキシ基、（X)ヒドロキシ基、 (XI)ニトロ基、（XII) シァノ基、（XIII) アミノ基、（XIV)モノー又はジ一アルキルァミノ基、（XV)ァリールアミノ基、（XVI)アルキル又はァリ一ルースルホニルアミノ基、（XVII)アルキル—又はァリール—ウレイド基、（XVIII)アルキルォキシ—又はァリールォキシ—カルボニルァミノ基、（XIX) アルキルアミノー又はァリールアミノーカルボニルォキシ基、（XX)アルキルォキシ—又はァリールォキシ一カルボニル基、（XXI)ァシル基、（XXII)カルボキシル基、（XXIII)力ルバモイル基、（XXIV)モノ一又はジ—アルキル力ルバモイル基、（XXV) 環状アミノ基、および（XXV I )アルキル又はァリ一ルスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいァリール基または芳香族複素環であり；

R2が、ハロゲン原子、または（I)アルキルォキシ基、（II)アルキルチオ基、（III) アルキルアミノ基、（IV)シァノ基、（V)ニトロ基、（VI) 環状アミノ基、および (VII)ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよい低級アルキル基である、ァゾール化合物またはその塩を提供する。

本発明は、その実施態様において、下記の一般式〔2〕

〔²〕

[式中、 Rl、 R3および R4は上記と同義であり；

Yおよび Zはそれぞれ独立に、炭素原子あるいは窒素原子であり；

R5、 R6、 R7、 R8、及び R9はそれぞれ独立に、（I)水素原子、（I I)ハロゲン原子、 ( I I I ) (1)ヒドロキシ基、（2)アミノ基、（3)アルキルォキシ基、（4)アルキルチオ基、（5)アルキルスルフィニル基、（6)アルキルスルホニル基、（7) モノー又はジ —アルキルアミノ基、（8)ァシルォキシ基、（9)ァシルァミノ基、（10)ァリールォキシ基、（11)ァリ一ルチオ基、（12)ァリ一ルスルフィニル基、（13)ァリールスルホニル基、（14)ァリ一ルァミノ基、（15)アルキル—又はァリール—スルホニルァミノ基、（16) アルキル—又はァリール—ウレイド基、（17)アルキルォキシ一又はァリ一ルォキシーカルボニルァミノ基、（18)アルキルアミノ—又はァリ一ルアミノーカルボニルォキシ基、（19)シァノ基、（20)環状アミノ基、および（21)ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、

( IV) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ基、（V)シクロアルキル基、 (VI )ァリール基、（VI I)ァリールォキシ基、（VI I I)ァシルァミノ基、（IX)ァシルォキシ基、（X)ヒドロキシ基、（XI)ニトロ基、（XI I) シァノ基、（XI I I) アミノ基、 (XIV)モノー又はジ一アルキルアミノ基、（XV)ァリ一ルァミノ基、（XVI)アルキル又はァリールースルホニルァミノ基、（XVI I )アルキル—又はァリ一ルーウレィド基、（XVI I I)アルキルォキシ—又はァリ一ルォキシ—カルボニルァミノ基、

(XIX) アルキルアミノー又はァリ一ルァミノ—カルボニルォキシ基、（XX)アルキルォキシ一又はァリールォキシ—カルボニル基、（XXI)ァシル基、（XXI I )カルボキシル基、（XXI I I )力ルバモイル基、（XXIV)モノー又はジ—アルキルカルバモィル基、（XXV)環状アミノ基、および (XXVI )アルキル又はァリ一ルスルホニル基からなる群から選ばれる基であり、

但し、 Yが窒素原子である場合、 R6は存在しない、また、 Zが窒素原子である場合 R7は存在しない。 ]

で表される、ァゾール化合物またはその塩を提供する。

本発明は、上記の式〔2〕において、 R1が、メチル基あるいはェチル基であり； R3が、水素原子、メチル基あるいはトリフルォロメチル基であり；

R4が、（I)ハロゲン原子、（II) ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、 (III) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ基、（IV)ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（V)シクロアルキル基、（VI)ァリール基、（VII)ァリ —ルォキシ基、（VIII)ァシルァミノ基、（VIX)ァシルォキシ基、（X)ヒドロキシ基、 (XI)ニトロ基、（XII) シァノ基、（XIII) アミノ基、（XIV)モノ—又はジ一アルキルァミノ基、（XV)ァリールアミノ基、（XVI)アルキル又はァリールースルホニルアミノ基、（XVII)アルキル—又はァリール—ウレイド基、（χνιπ)アルキルォキシ一又はァリ一ルォキシ—カルボニルァミノ基、（XIX) アルキルァミノ—又はァリ一ルァミノ一カルボニルォキシ基、（XX)アルキルォキシ—又はァリールォキシ —カルボニル基、（XXI)ァシル基、（XXII)カルボキシル基、（XXI II)力ルバモイル基、（XXIV)モノー又はジ—アルキル力ルバモイル基、（XXV)環状アミノ基、および（XXVI)アルキル又はァリ一ルスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフエニル基であり；

Υおよび Ζが炭素原子であり；

R6および R7の少なくとも一方が、ハロゲン原子、クロロメチル基、ヒドロキシメチル基、シァノ基、トリフルォロメトキシ基、下記式〔3〕

式〔3〕

[式中、 nは 0〜 5であり； Qは、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、あるいはスルホニル基であり；

R10は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルォキシ基、アルキルチォ基、モノ—又はジーアルキルアミノ基、ァリールォキシ基、ァリールチオ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルォキシ—又はァリールォキシ一カルボニル基、力ルバモイル基、モノー又はジーアルキル力ルバモイル基、ァシル基、ァリール基、環状アミノ基、およびへテロ環式基からなる群から選ばれる基である。 ]で表される基、あるいは、下記式〔4〕

式〔4〕

[式中、 nおよび mはそれぞれ 0〜 5であり；

R11および R12はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルォキシ基、アルキルチオ基、モノー又はジ—アルキルアミノ基、ァリールォキシ基、ァリ一ルチオ基、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルォキシ—又はァリ一ルォキシ—カルボニル基、力ルバモイル基、モノ— 又はジ—アルキル力ルバモイル基、ァシル基、ァリ一ル基、環状アミノ基、およびへテロ環式基からなる群から選ばれる基であるか；あるいは、 R11および R12は一緒になつて窒素原子以外に、酸素原子または硫黄原子を 1 ~ 3個含み 5〜 9員の複素環式基を形成してもよい。 ]で表される基である、ァゾ一ル化合物またはその塩を提供する。

本発明は、別の実施態様において、下記の一般式〔5〕

〔5〕

[式中、 R2、 R3および R4は、上記と同義であり；

R5、 R6、 R7、 R8、及び R9はそれぞれ独立に、（I )水素原子、（Π )ハロゲン原子、 (III)(1)ヒドロキシ基、（2)アミノ基、（3)アルキルォキシ基、（4)アルキルチオ基、（5)アルキルスルフィニル基、（6)アルキルスルホニル基、（7) モノ—又はジ —アルキルアミノ基、（8)ァシルォキシ基、（9)ァシルァミノ基、（10)ァリ一ルォキシ基、（11)ァリ一ルチオ基、（12)ァリールスルフィニル基、（13)ァリ一ルスルホニル基、（14)ァリールアミノ基、（15)アルキル—又はァリール—スルホニルァミノ基、（16) アルキル—又はァリ一ルーウレイド基、（17)アルキルォキシ一又はァリールォキシ—カルボニルァミノ基、（18)アルキルアミノ—又はァリールアミノーカルボニルォキシ基、（19)シァノ基、（20)環状アミノ基、および（21)ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、

(IV) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ基、（V)シクロアルキル基、 (VI)ァリール基、（VII)ァリールォキシ基、（VI II)ァシルァミノ基、（IX)ァシルォキシ基、（¾ヒドロキシ基、（XI)ニトロ基、（XII) シァノ基、（XIII) アミノ基、 (XIV)モノ一又はジ一アルキルアミノ基、（XV)ァリ一ルァミノ基、（XVI)アルキル又はァリ一ルースルホニルアミノ基、（XVII)アルキル—又はァリール—ゥレイド基、（XVI Π )アルキルォキシ—又はァリールォキシ—カルボニルァミノ基、

(XIX) アルキルアミノ—又はァリ一ルァミノ—カルボニルォキシ基、（XX)アルキルォキシ一又はァリールォキシ—カルボニル基、（XXI)ァシル基、（XXII)カルボキシル基、（XXIII)力ルバモイル基、（XXIV)モノ—又はジーアルキルカルバモィル基、（XXV)環状アミノ基、および（XXVI)アルキル又はァリ一ルスルホニル基からなる群から選ばれる基であり、

で表される、ァゾ一ル化合物またはその塩を提供する。

本発明は、上記の式〔5〕において、 R2が、メチル基あるいはェチル基であ Ό ；

R3が、水素原子、メチル基あるいはトリフルォロメチル基であり；

R4が、（I)ハロゲン原子、（II) ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、

(III) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ基、 (IV)ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（V)シクロアルキル基、（VI)ァリール基、（VII)ァリ —ルォキシ基、（VIII)ァシルァミノ基、（VIX)ァシルォキシ基、（X)ヒドロキシ基、 (XI)ニトロ基、（XII) シァノ基、（XIII) アミノ基、（XIV)モノー又はジ一アルキルァミノ基、（XV)ァリールアミノ基、（XVI)アルキル又はァリ一ルースルホニルアミノ基、（XVII)アルキル一又はァリール—ウレイド基、（XVIII)アルキルォキシ—又はァリールォキシ—カルボニルァミノ基、（XIX) アルキルアミノー又はァリールァミノ—カルボニルォキシ基、（XX)アルキルォキシ—又はァリールォキシ —カルボニル基、（XXI)ァシル基、（XXII)カルボキシル基、（XXIII)力ルバモイル基、（XXIV)モノ—又はジ—アルキル力ルバモイル基、（XXV)環状アミノ基、および（XXVI)アルキル又はァリールスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフエニル基であり；

Yおよび Zがそれぞれ独立に、炭素原子であり；

R6あるいは R7の少なくとも一方が、ハロゲン原子、クロロメチル基、ヒドロキシメチル基、シァノ基、トリフルォロメトキシ基、下記式〔3〕

\

CH ₂— Q+CH R10 式〔3〕

[式中、 nは 0〜5であり；

Qは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、あるいはスルホニル基であり；

R10は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルォキシ基、アルキルチォ基、モノー又はジ—アルキルアミノ基、ァリ一ルォキシ基、ァリ一ルチオ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルォキシ—又はァリールォキシ一カルボニル基、力ルバモイル基、モノー又はジ—アルキル力ルバモイル基、ァシル基、ァリール基、環状アミノ基、およびへテロ環式基からなる群から選ばれる基である。 ]で表される基、あるいは、下記式〔4〕式〔4〕

[式中、 nおよび mはそれぞれ 0〜 5であり；

R11および R12はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルォキシ基、アルキルチオ基、モノ—又はジーアルキルアミノ基、ァリールォキシ基、ァリ一ルチオ基、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルォキシ—又はァリールォキシ—カルボニル基、力ルバモイル基、モノ— 又はジ—アルキル力ルバモイル基、ァシル基、ァリール基、環状アミノ基、およびへテロ環式基からなる群から選ばれる基であるか；あるいは、 R11および R12は一緒になって窒素原子以外に、酸素原子または硫黄原子を 1〜 3個含み 5〜 9員の複素環式基を形成してもよい。 ]で表される基である、ァゾ一ル化合物またはその塩を提供する。

本発明は、上記の式〔2〕または式〔5〕において、が、（I )ハロゲン原子、 ( I I)ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、（I I I )ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ基、（IV)ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、 (VI I I )ァシルァミノ基、（X)ヒドロキシ基、（XI )ニトロ基、（XI I)シァノ基、 (XI I I )アミノ基、（XIV)モノー又はジ一アルキルアミノ基、（XX)アルキルォキシ一又はァリールォキシ—カルボニル基、（XXI )ァシル基、（XXI I )カルボキシル基および（XXV)環状アミノ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基である、ァゾ一ル化合物またはその塩を提供する。

本発明は、上記の式〔2〕または式〔5〕において、 R4が、無置換フエニル、 2—クロ口フエニル、 2—ブロモフエニルあるいは 2—フルオロフェニルである、ァゾール化合物またはその塩を提供する。

本発明は、第 2の態様において、上記の新規ァゾ一ル化合物またはその塩を有効成分として含有するリゾホスファチジン酸（LPA) 受容体拮抗剤を提供する。本発明は、第 3の態様において、上記の新規ァゾ一ル化合物またはその塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患の治療剤または予防剤を提供する。本発明は、第 4の態様において、上記の新規ァゾール化合物またはその塩を有効成分として含有する炎症性疾患の治療剤または予防剤を提供する。

本発明は、第 5の態様において、上記の新規ァゾ一ル化合物またはその塩を有効成分として含有する腎疾患の治療剤または予防剤を提供する。

本発明は、第 6の態様において、上記の新規ァゾ一ル化合物またはその塩を有効成分として含有する脳あるいは末梢神経障害の治療剤または予防剤を提供する。本発明は、第 7の態様において、上記の新規ァゾ一ル化合物またはその塩を有効成分として含有する動脈閉塞症の治療剤または予防剤を提供する。

本発明は、第 7の態様において、上記の新規ァゾ一ル化合物またはその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤を提供する。図面の簡単な説明

図 1 (A〜I )は、化合物 103〜化合物 169 (後記実施例 103 169中）の構造を示す。図 2 (A、 B) は、 LPAによる培養癌細胞の増殖に対する化合物 115の抑制作用を示す。図 2Aはヒト脳腫瘍細胞に対する抑制を示し、図 2Bはヒト卵巣癌細胞に対する抑制を示す。発明の詳細な説明

本明細書中で使用する「置換基を有してもよい」とは、該当する基が置換基を有していてもよいし、あるいは置換基を有していなくてもよいことを意味する。また、「ハロゲン化されていてもよい」とは、該当する基が少なくとも 1個のハロゲン原子によって置換されていてもよいし、あるいは置換されていなくてもよいことを意味する。

本明細書中で使用する本発明に関わるハロゲン原子、瘇々の基および置換基は、以下のものを例示できるが、それらに限定されない。

ハロゲン原子には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が含まれる。

アルキル基には、たとえば、メチル、ェチル、 n-プロピル、 i so-プロピル、 n - ブチル、 iso-ブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル、へプチル、ォクチル、ノニル、デシル、ゥンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、へキサデシル、ヘプタデシル、ォクタデシル、ノナデシルおよびエイコシルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状の C _Qアルキル基が含まれる。シクロアルキル基には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロべンチルおよびシクロへキシルなどの c ₃_₆シクロアルキル基が含まれる。

アルコキシ基には、たとえば、メトキシ、エトキシ、 n-プロポキシ、 i so-プロポキシ、 n-ブトキシ、 i so-ブトキシ、 sec-ブトキシ、 tert-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ヘプチルォキシおよびォクチルォキシなどの直鎖状もしくは分岐鎖状の C卜 20アルコキシ基が含まれる。

ァリール基には、たとえば、フエニル、トリル、およびナフチル基が含まれる。ァリールォキシ基には、たとえば、フエノキシ、トリルォキシ、ナフチルォキシなどのァリール一 0—基が含まれる。

複素環式基には、芳香族複素環式基および非芳香族複素環式基、たとえば、ァゼチジニル、チェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、ィミダゾリジニル、ィミダゾリニル、ビラゾリジニル、ピラゾリニル、 1， 3， 4一ォキサジァゾリル、 1 , 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2， 4—チアジアゾリル、 1， 3， 4—チアジアゾリル、 1， 2， 3—トリァゾリル、 1， 2， 4—トリァゾリル、テトラゾリル、チアトリァゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ビラニル、モルホリニル、 1， 2， 4：—トリアジニル、ベンゾチェニル、ナフトチェニル、ベンゾフリル、イソべンゾフリル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フテリジニル、ァクリジニル、イソクロマニル、クロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾォキサゾリル、トリアゾ口ピリジル、テトラゾ口ピリダジニル、テトラゾ口ピリミジニル、チアゾロピリダジニル、チアジアゾロピリダジニル、トリアゾ口ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、 1， 2 , 3， 4—テトラヒドロキノリル、イミダゾ [ 1， 2— b ] [ 1， 2， 4 ] トリアジニルおよびキヌクリジニルなどの、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を含有する 4〜 7員または縮合複素環式基が含まれる。

ァシル基には、たとえば、ホルミル基、ァセチルもしくはプロピオニルなどの C _H。アルカノィル基、ベンゾィルもしくはナフトイルなどのァロイル基およびニコチノィル、テノィル、ピロリジノカルボニルもしくはフロイル基などの複素環カルボニル基などのァシル基が含まれる。

モノ一またはジ一アルキルアミノ基には、たとえば、メチルァミノ、ェチルァミノ、 n-プロピルァミノ、イソプロピルァミノ、 n-ブチルァミノ、 sec-ブチルァミノ、 tert-ブチルァミノ、ペンチルァミノ、へキシルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジ n-プロピルァミノ、ェチルメチルアミノ、メチル n -プロピルァミノ、プチルェチルァミノなどのモノーまたはジ一直鎖もしくは分枝鎖状 C卜 ₆ アルキルアミノ基が含まれる。

環状アミノ基には、たとえば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのへテ口原子を 1 ~ 3個含んでもよい 5〜 9員の環状アミノ基、たとえば、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ィオモルホリノ基などが含まれる。

低級アルキル基には、たとえば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、 sec-ブチル、イソブチル、 tert—ブチルおよびペンチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状の ( 卜₆アルキル基などが含まれる。

さらにまた、上記の一般式〔1〕、〔2〕または〔5〕において、 R3と R4が、それらが結合している炭素原子と一緒になつて形成される 5〜 1 0員環構造には、たとえば置換基を有してもょヽ飽和されたもしくは不飽和の単環式または縮合多環式炭化水素基、あるいは、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を含む単環または縮合複素環式基、たとえばシクロへキセニル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基などが含まれる。

本発明の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸、シユウ酸、フマル酸、マレイン酸、クェン酸および酒石酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 P —トルエンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリゥムおよびカリゥムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシゥムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニゥム塩；並びにトリメチルァミン、トリェチルァミン、トリプチルァミン、 N N—ジメチルァニリン、 N—メチルピぺリジン、 N—メチルモルリン、ジェチルァミン、ジシクロへキシルァミン、ジベンジルァミン、ピリジン、グァニジン、ヒドラジンおよびキニーネなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることできる。本発明の化合物の塩としては、好ましくは、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シユウ酸、フマル酸、マレイン酸、クェン酸、スルホン酸および酒石酸などの医薬上許容されうる塩が挙げられる。

本発明のァゾール化合物の製造法を以下に説明する。

一般式〔1〕で表されるァゾール化合物は、以下の反応経路（ I )に

示す Curtius転移を利用して、製造することが出来る。

原料である、ァゾ一ルカルボン酸を適当な溶媒 (例えばトルエン）に溶解させ、ァジド化合物（例えばジフエニルリン酸アジド）を作用させイソシアナ一トとした後、適当なアルコールを作用させ力ルバメートとする方法である（反応経路（ 1 ) )。反応経路（I )

[上記スキーム中、 Rl R2 R3および R4は上記の意味を有する。 ] 本発明による化合物の合成に必要な出発物質は市販されているか、または下記に示す反応経路（Π) (Synthesis, 1994, ( 9 )， 898〜及び、 Heterocycles, 1995， (41)， 175〜）あるいは、反応経路（III)の常法によって製造できる。反応経路 (II)

[上記スキーム中、 Rlおよび R2は上記の意味を有する。また R13は直鎖状あるいは分岐鎖状の低級アルキル基を表す。 ] 反応経路（ΙΠ)

R1

[上記スキーム中、 Rl、 R2および R13は上記の意味を有する。 ]

本発明の化合物およびその塩はリゾホスファチジン酸（LPA) 受容体の拮抗剤として有用であり、経皮的冠動脈形成術 (PTCA)後の再狭窄、動脈硬化、動脈閉塞症、悪性および良性増殖性疾患、各種炎症性疾患、腎臓疾患、腫瘍細胞の増殖抑制、癌の浸潤転移、脳または末梢神経障害などの予防、治療用の薬剤として優れた作用を示す。なお、 LPAと上記病態との関連については上記の従来の技術の項に引用された文献を参照できる。

本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法に従つて、錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、液体製剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴、経皮および直腸部位への投与など）的投与により、 1日、 0. 1mg〜5000mgの範囲で、好ましくは lmg〜1000mgの範囲で単回から数回に分割して投与することができる。

上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化されるが、たとえば、錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に成形するのに際しては、担体として、たとえば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウムおよびアルギン酸等の賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコ一ル、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ェチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ァラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル口一ス、水およびエタノール等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架撟ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセル口一スナトリゥム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウム等の崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバタ一および水素添加油等の崩壊抑制剤；第 4級アンモニゥム塩およびラゥリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケィ酸、含水二酸化ケィ秦、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥムおよびコロイド状ケィ酸等の吸収剤；精製タルク、ステアリン酸塩およびポリエチレンダリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、たとえば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。

カプセル剤は、上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセル等に充填して調製される。

液体製剤は、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。

坐剤の形態に成形するのに際しては、担体として、たとえば、ポリエチレングリコ一ル、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドおよびウイテップゾ一ル（登録商標：ダイナマイトノ一ベル社）等に適当な吸収促進剤を添加して使用できる。

注射剤の形態に成形するのに際しては、担体として、たとえば、水、ェチルァルコール、マクロゴール、プロピレングリコ一ル、クェン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウム等の希釈剤；クェン酸ナトリゥム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウム等の PH調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジァミン四酢酸、チォグリコール酸およびチォ乳酸等の安定化剤等が使用できる。なお、この場合、等張性の溶液を調整するに十分な量の食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンを医薬製剤中に含有してもよく、通常の溶解補助剤、無痛化剤または局所麻酔剤等を添加してもよい。

軟膏剤、たとえば、ペースト、クリームおよびゲルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤および保存剤等が必要に応じて配合され、常法にょリ混合、製剤化される。基剤としては、たとえば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコ一ル、シリコンおよびベントナイト等を使用できる。保存剤としては、パラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル等が使用できる。

本発明を、下記の実施例を参照しながらさらに具体的に説明する。しかし、本発明の範囲はそれら実施例に限定されないものとする。本発明に関する上記説明および下記の具体例を参照するならば、当業者であれば本発明の範囲およびその均等の範囲に含まれる種々の化合物を創製し、その効果を確認しうるはずである。よって、本発明は特許請求の範囲に規定される発明の範囲を逸脱しない限りその均等の範囲にも及ぶものとする。

実施例

実施例 1

化合物 1 ： 3 -フリルメチル N- (5-メチル -3-フエニル -4-イソキサゾリル）カルバメートの合成

5—メチルー 3—フエ二ルー 4一イソキサゾ一ルカルボン酸（50mg) を、無水トルエン（ 1. Om l ) に溶解させた。続いて、室温にてジフエニルリン酸アジド（8 1 mg：)、トリェチルァミン（3 Omg) をそれぞれ加え、 1 20 °C にて 1時間攪拌した。室温にて放置した後、 3—フランメタノール（24mg) を加え、再び 1 20°Cにて 2時間攪拌した。反応終了後、室温にて放冷後、蒸留水を加え、クロ口ホルムにて分液抽出し、飽和食塩水を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮を行ない、残查をへキサン一アセトン系のカラムで精製することにより、表題の化合物 1 (29mg，収率 40. 0%)を得た。

'H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 39— 7. 6 5 ( 5 H, m)、 6. 23 - 6. 47 ( 2 H, m)， 4. 5 5 - 4. 58 (3H， m), 1. 6 1

(3H， s )

質量分析値（FD— MS) 298 (M¹) 実施例 2 化合物 2 ：ベンジル N-(5-メチル -3-フエニル -4 -イソキサゾリル）カルバメトの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 2を得た。

^-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 6 1 ( 7 H, d， J = 6. 8 3)， 7. 39 (2H， m), 4. 9 1 (3H， b s)， 2. 1 7 (3H， b s ) 質量分析値（E S I—MS) 309 (M⁺+ 1 ) 実施例 3

化合物 3 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- (3-メチル -5-フエニル- 4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

ァセトアルドキシム（500mg) をジメチルホルムアミド（2m l ) に溶解させ、氷冷下にて、ジメチルホルムアミド（4m l ) に溶解させた N—プロモサクシンイミド（ 1. 66 g) を滴下した。 0°Cにて 30分攪拌した後、ベンゾィル酢酸ェチル（3. 26 g) をメタノールに溶かし、さらに金属ナトリウム（7

0 Omg) を加えたメタノール溶液を加え、そのままの温度で 1時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、酢酸ェチルにて分液抽出し、飽和食塩水を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて濃縮を行ない、残查をへキサン一酢酸ェチル系のカラムで精製することによリ、有用中間体である、ェチル 3—メチルー 5—フエ二ルー 4—イソキサゾ一ルカルボキシレート（ 1. 45 g，収率 7 4. 4%) を得た。

上記反応で得られたェチル 3—メチルー 5—フエニル— 4—イソキサゾ一ルカルボキシレート（ 1. 45 g) を、エタノール（45m 1 )、蒸留水（ 1 5m 1 ) に溶解させ、室温にて水酸化カリウム（ 1. 3 g) を加え、加熱還流下で 1 時間攪拌した。反応終了後、濃縮しエタノールを除去した後、蒸留水を加え 1 % —塩酸水を用いて酸性（PH=4) にした。これら反応溶液を、ジクロロメタンを用いて分液抽出し、飽和食塩水を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて濃縮を行ない、残査をクロ口ホルム一メタノール系のカラムで精製することにより、実施例 1で示す Curtius反応の原料となる、 3—メチル— 5—フエ二ルー 4一イソキサゾ一ルカルボン酸（2 1 5m g，収率 1 6. 9%) を得た。

3—メチルー 5—フエニル一 4—イソキサゾ一ルカルボン酸（70mg) を、無水トルエン（0. 7m l ) に溶解させた。続いて、室温にてジフエニルリン酸アジド（89 μ 1 )、トリェチルァミン（ 58 μ 1 ) をそれぞれ加え、 1 20°C にて 1時間攪拌した。室温にて放置した後、 2—クロ口— —メチルベンジルァルコール（46 1 ) を加え、再び 1 20°Cにて 2時間攪拌した。反応終了後、室温にて放冷後、蒸留水を加え、クロ口ホルムにて分液抽出し、飽和食塩水を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮を行ない、残査をへキサン一ァセトン系のカラムで精製することにより、表題の化合物 3 ( 1 8 m g，収率 1 4. 6%)を得た。

Ή-NMR (CDC 1 a, 400MH z) : 57. 00 - 7. 85 (9H， m), 6. 1 5 - 6. 25 ( 2H, m)， 2. 23 (3H， s)， 1. 30 - 1. 70 ( 3H， m)

質量分析値（FD— MS) 356 (M⁺) 実施例 4

化合物 4 ： 1-(2-クロ口フエニル）ェチル N- (5-メチル -3-フエニル- 4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 4を得た。

Ή-NMR (CDC 13 , 400MHz) : 57. 25 - 7. 80 ( 9H, m)， 6 1 9 ( 1H， b s ), 5. 88 ( 1 H, b s)， 2. 40 (3H， s)， 1. 52 - 1 65 ( 3H, m)

質量分析値（FD— MS) 356 (M^†) 実施例 5

化合物 5 ： 1-(2-クロ口フエニル）ェチル N-[5 -メチル -3- (4 -メチルフエニル） - 4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 3と同様な手法を用いて、表題の化合物 5を得た。

Ή-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 20 - 7. 70 (8H， m), 6. 1 8 ( 1 H， b s)， 5. 87 ( 1 H， b s)， 2. 40 ( 3 H, s)， 2.

39 (3H， s)， 1. 50 - 1. 64 (3 H， m)

質量分析値（FD— MS) 37 1 (M¹) 実施例 6

化合物 6 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5-メチル -3- (4-ニトロフエニル） - 4 -ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 3と同様な手法を用いて、表題の化合物 6を得た。

質量分析値（FD—MS)40 1 (M¹) 実施例 7

化合物 7 ：ベンジル N- (3-メチル -5-フエニル- 4-イソキサゾリル）カルバメトの合成

実施例 3と同様な手法を用いて、表題の化合物 7を得た。

Ή-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 40 - 7. 80 ( 1 0H， m)_; 6. 00 ( 1 H， b s)， 5. 22 ( 2 H, s)， 2. 27 (3H， s )

質量分析値（FD— MS) 308 (M⁺) 実施例 8

化合物 8 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [3- [4- (ヒドロェニル] - 5-メチル- 4 -ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 3と同様な手法を用いて、表題の化合物 8を得た。

NMR (C D C 1₃, 400MH z) : 57. 00— 7. 70 (8H， m)， 6. 1 8 ( 1 H， b s)， 5. 96 ( 1 H， b s)， 4. 73 (2H， s)， 2. 39 (3H， s)， 1. 50 - 1. 78 (3 H， m)

質量分析値（FD - MS) 386 (M¹) 実施例 9

化合物 9 ： (1R)-1-フエニルェチル N- (5-メチル -3-フエニル- 4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 9を得た。

Ή-NMR (CDC 1 a, 400MH z) : 57. 00— 7. 70 ( 1 0 H, m), 5. 85 ( 1 H, b s)， 2. 37 (3 H, s)， 1. 58 (3H， b s ) 質量分析値（FD - MS) 322 (M+) 実施例 1 o

化合物 1 0 ： (IS)- 1-フエニルェチル N- (5-メチル -3-フエニル- 4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 1 0を得た。

'H-NMR (CDC 1 3 , 400MH z) : 57. 00 - 7. 70 ( 1 0 H, m)_;

5. 85 ( 1 H， b s ), 2. 37 ( 3 H， s )， 58 (3H， b s ) 質量分析値（FD— MS) 322 (M⁺) 実施例 1 1

化合物 1 1 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5-メチル -3- [4- (トリフルォロメトキシ）フエニル] -4-ィソキサゾリリレ]力ルバメートの合成

実施例 3と同様な手法を用いて、表題の化合物 1 1を得た。

^!H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 7. 00 - 7. 80 (8Η， m)_; 6. 1 8 ( 1 Η， b s)， 5. 87 ( 1 Η， b s ), 2. 41 ( 3 Η, s)， 1 ,

50 - 1. 65 (3 Η, m)

質量分析値（FD—MS)440 (M^†) 実施例 1 2

化合物 1 2 ： 1-フエニルェチル N- (5-メチル -3-フエニル- 4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 1 2を得た。

Ή-NMR (C D C 1 3 , 40 OMH z ) ： 57. 00 - 7. 70 ( 1 0 H, m),

5. 8 5 ( 1 H， b s )， 2. 38 ( 3 H， s )， 1 52 - 1. 66 ( 3 H, m)

質量分析値（FD— MS) 322 (M+) 実施例 1 3

化合物 1 3 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N-[3- (3-ブロモフエニル） -5-メチル- 4 -ィソキサゾリノレ]力ルバメートの合成

実施例 3と同様な手法を用いて、表題の化合物 1 3を得た。

Ή-NMR (C DC 1₃, 400MH z) : 57. 85 ( 1 H， s)， 7. 26 - 7. 60 (7 H， M), 6. 1 8 ( 1 H, b s)， 5. 88 ( 1 H， b s )， 2.

40 (3 H, s)， 1. 50 - 1. 65 (3 H, m)

質量分析値（FD - MS)436 (M⁺) 実施例 14

化合物 14： 1-(2-メチルフエニル）ェチル N- (5-メチル -3-フエニル -4-イソキサゾリル）カルバメ一トの合成

実施例 3と同様な手法を用いて、表題の化合物 14を得た。

'H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 00 - 7. 70 (9H， m)， 6. 05 ( 1 H， b s)， 5. 84 ( 1 H， b s)， 2. 38 ( 3 H, s)， 2.

38 (3H， s)， 1. 54 (3H， b s )

質量分析値（FD— MS) 336 (M⁺) 実施例 1 5

化合物 1 5 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5-メチル - 3-[3- (トリフルォロメチル）フェニル ]-4 -ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 3と同様な手法を用いて、表題の化合物 1 5を得た。

Ή-NMR (C D C 1 3 , 400MH z) : 5 7. 9 8 ( 1 H, s )， 7. 8 6 ( 1 H， d， J = 7. 6 H z), 7. 7 1 ( 1 H， d， J = 8. OH z), 7. 2 0— 7. 58 (5H， m)， 6. 1 9 ( 1 H， b s)， 5. 89 ( 1 H， b s)， 2. 42 (3H, s)， 1. 50 - 1. 65 ( 3 H, m)

質量分析値（FD— MS)424 (M⁺) 実施例 1 6

化合物 1 6 ： l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- [3-(4-フルオロフェニル）- 5-メチル -4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 3と同様な手法を用いて、表題の化合物 1 6を得た。

Ή-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 07 - 7. 70 (8H， m)_; 6. 1 8 ( 1 H， b s)， 5. 85 ( 1 H, b s)， 2. 40 (3H， s)， 1 , 50 - 1. 65 (3 H， m)

質量分析値（FD— MS) 374 (M⁺) 実施例 1 7 化合物 1 7 ： (1R)- 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- (5-メチル -3-フエニル -4- ィソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 1 7を得た。

Ή-NMR (C D C 1 ₃, 400MH z) : δ 7. 00— 7. 7 2 (9 H， m), 6. 1 9 ( 1 H， b s), 5. 8 8 ( 1 H， b s)， 2. 4 1 (3 H， s )， 1. 52 - 1. 6 5 ( 3 H， m)

質量分析値（FD— MS) 3 56 (M⁺) 実施例 1 8

化合物 1 8 ： (1R)-1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- (3-メチル -5-フエ二ル- 4- ィソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 3と同様な手法を用いて、表題の化合物 1 8を得た:

質量分析値（FD— MS) 3 56 (M¹) 実施例 1 9

化合物 1 9 ： 1- (2-フルオロフェニル）ェチル N-(5-メチル - 3-フエニル- 4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 19を得た。

^!H-NMR (CDC 1 3 , 400MH z) : 56. 80 - 7. 70 ( 9 H, m)， 6. 08 ( 1 H， b s ), 5. 87 ( 1 H， b s)， 2. 37 (3H， s)， 1. 50 - 1. 70 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I— MS) 341， 342 (M^÷+ 1 ) 実施例 20

化合物 20 ： 1- (2 -クロ口フエニル）ェチル N- [3- (2-フルオロフェニル）-5 -メチル- 4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 3と同様な手法を用いて、表題の化合物 20を得た。

'H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 1 6 - 7. 6 5 (8H， m)，

6. 0 5 - 6 1 5 ( 2 H, m)， 2. 4 1 ( 3 H, s)， 1. 50 1. 58 (3H， m)

質量分析値（FD— MS) 374 (M¹) 実施例 2 1

化合物 2 1 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [3- (3-フルオロフェニル）-5 -メチル- 4 -ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 3と同様な手法を用いて、表題の化合物 21を得た。

Ή-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 00 - 7. 50 (8H， m)， 6. 1 8 ( 1 H， b s )， 5. 89 ( 1 H， b s)， 2. 40 (3H， s), 1. 50 - 1. 6 5 ( 3 H, m)

質量分析値（FD— MS) 374 (M+) 実施例 22

化合物 22 ： (1R)- 1- (2-ブロモフエニル）ェチル N- (5-メチル -3-フエニル- 4- ィソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 22を得た。

^!H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 56. 75 - 7. 70 ( 9 H, m) 6. 06 ( 1 H， b s)， 5. 8 1 ( 1 H, b s)， 2. 33 (3H， s)， 1. 20 - 1. 70 ( 3 H， m)

質量分析値（FD— MS)400， 402 (M⁺) 実施例 23

化合物 23 ： 1- (2-ブロモフエニル）ェチル N- (5-メチル -3-フエニル- 4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 23を得た。

'H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 56. 80 - 7. 70 (9 H， m)， 6. 1 1 ( 1 H, b s), 5. 86 ( 1 H， b s ), 2. 38 (3 H， s)， 1. 45 - 1. 62 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)403 (M⁺+ 1 ) 実施例 24

化合物 24 ： (lR)-l-(2-ブロモフエニル）ェチル N-[3-クロ口- 5- (2-クロロフェニル） - 4-ィソチアゾリル]力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 24を得た。 Ή-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) : 57. 1 0 - 7. 52 ( 8 H, m)， 6. 2 1 ( 1 H, b s)， 5. 99 ( 1 H， q, J = 6. 5 H z), 1. 40 - 1. 50 ( 3 H， m)

質量分析値（FD— MS)470， 472 (M⁺) 実施例 25

化合物 25 ： 1-フエニルェチル N- [3-クロ口- 5-(2-クロ口フエニル） -4-イソチァゾリル]力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 25を得た。

!H— NMR (CDC 1₃, 40 OMH z )： 57. 20— 7. 60 (9 H， m)， 6. 2 1 ( 1 H， b s)， 5. 73 ( 1 H, q， J = 6. 6 H z), 1. 40- 1 , 50 ( 3 H, m)

質量分析値（FD— MS) 392 (M 実施例 26

化合物 26 ： 1- (2-フルオロフェニル）ェチル N-[3-クロ口- 5- (2-クロ口フエ二ル）- 4-ィソチアゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 26を得た。

'H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 56. 98 - 7. 50 (8H， m), 5. 97 ( 1 H， q， J = 6. 6 H z), 1. 5 - 1. 52 (3H, m) 質量分析値（FD— MS)41 0 (M ) 実施例 27

化合物 27 ： 1-フエニルェチル N- [3-メチル -5- (3-メチルフエニル） -4-イソキサゾリル]力ルバメートの合成

メチル 3—ォキソブタノエイト（29. 4 g) をメタノール（30m l ) に溶解させ、室温にて 40%—メチルァミン—メタノール溶液（32m 1 ) を滴下し、 1時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をそのまま濃縮、除去し、真空ボンプにて乾燥を行ない、メチル 3— (メチルァミノ）一2—ブテノエ一ト（3 1.

8 g，収率 97%) を得た。続いて、メチル 3— （メチルァミノ）一 2—ブテノエート（ 1. 0 g) をテトラヒドロフラン（ 1 5m l ) に溶解させ、室温にてピリジン（0. 6 3m l ) を滴下した。氷冷下にて、メタ一トルイルク口ライド

( 1. 22m l ) を滴下し、室温にて 1時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、エーテルにて分液抽出し、飽和食塩水を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮を行ない、残査を真空ポンプにて乾燥した。続いて、残査を酢酸（ 1

5m l ) に溶解し、室温にて塩酸ヒドロキシルァミン（0. 54 g) を添加し、

30分加熱還流した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応系内を中性にし、エーテルを用いて分液抽出を行なった。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮を行なった。残査をへキサン— アセトン系のカラムで精製することにより、メチル 3—メチル一5— （3—メチルフエニル）一 4一イソキサゾ一ルカルボキシレート（ 1 83m g，収率 1 0. 2%) を得た。

メチル 3—メチル— 5— (3—メチルフエニル） —4—イソキサゾ一ルカルボキシレート（ 1 83mg) をテトラヒドロフランノ蒸留水 =4ノ 1 (2m l ) に溶解させ、室温にて水酸化リチウム（66. 5mg) を添加し、同温度にて 2 0時間攪拌した。反応終了後、 5%—塩酸水を加え系内を酸性にし、クロ口ホルムにて分液抽出し、飽和食塩水を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮を行ない、残查を真空ポンプにて乾燥し、有用中間体である、 3—メチルー 5— (3—メチルフエニル） — 4一イソキサゾ一ルカルボン酸（ 1 69mg，収率 9 8%) を得た。

3—メチルー 5— (3—メチルフエニル）一 4一イソキサゾ一ルカルボン酸 (8 Omg) を、無水トルエン（2. Om l ) に溶解させた。続いて、室温にてジフエ二ルリン酸アジド（ 95 i 1 )、トリェチルアミン（ 62 μ 1 ) をそれぞれ加え、 1 20°Cにて 1時間攪拌した。室温にて放置した後、 1一フエ二ル一ェタノ一ル（67 1 ) を加え、再び 1 20°Cにて 2時間攪拌した。反応終了後、室温にて放冷後、蒸留水を加え、クロ口ホルムにて分液抽出し、飽和食塩水を用いて洗浄した。'硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮を行ない、残査をへキサン一ァセトン系のカラムで精製することにより、表題の化合物 27 (6 5. 9 mg，収率 5 3. 3%)を得た。

Ή-NMR (C D C 1₃, 400MH z) : 57. 20 - 7. 60 ( 9 H, m)， 5. 89 ( 2 H, b s)， 2. 36 (3H， s)， 2. 23 (3 H， s)， 1. 5

0 - 1. 65 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I -MS) 337 (M^†+ 1 ) 実施例 28

化合物 28 ：卜（2-クロ口フエニル）ェチル N- [3-メチル -5- (3-メチルフエ二ル）- 4-ィソキサゾリル]カルパメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 28を得た。

Ή-NMR (CDC 1 3 , 400 MH z )： δ 7. 23 - 7. 6 5 ( 8 Η, m), 6. 1 8 - 6. 28 ( 1 H， m)， 5. 9 8 ( 1 H， b s)， 2. 38 ( 3 H, s)， 2. 26 (3H， s)， 1. 50 - 1. 57 (3H， m)

質量分析値（E S I—MS) 37 1 (M++ 1) 実施例 29

化合物 29 ： 1-フエニルェチル N- [5- (3-フルオロフェニル）-3-メチル -4-イソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 29を得た。

^!H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 1 0 - 7. 60 (9 H， m)， 6. 22 ( 1 H， q， J = 6. 5H z)， 6. 03 (1 H， b s), 2. 25 (3 H， s )， 1. 50 - 1. 70 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I—MS) 34 1 (M^j+ 1 ) 実施例 30

化合物 30 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5- (3-フルオロフェニル）-3-メチル -4 -ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 30を得た。

Ή-NMR (CD C 1₃, 400MH z) : 57. 09 - 7. 58 (8 H, m)， 5. 87 (1 H， q, J = 6. 6 H z),

2. 22 (3H， s)， 1. 50 - 1. 69 (3H， m)

質量分析値（E S I— MS) 375 (M++ 1) 実施例 3 1

化合物 3 1 : 1-フエニルェチル N- [5- (2-フリル）- 3-メチル -4-イソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 3 1を得た。

Ή-NMR (CD C 1₃, 400MH z) : 57. 50 ( 1 H， s)， 7. 23 - 7. 40 (5H， m)， 6. 82 ( 1 H， s)， 6. 45 - 6. 60 ( 1 H， m)_: 6. 26 ( 1 H， b s)， 5. 87 ( 1 H， q, J = 6. 6 H z), 2. 24 (3

H， s )， 1. 50 - 1. 70 ( 3 H， m) 質量分析値（E S I—MS) 3 1 3 (M++ 1 ) 実施例 32

化合物 3 2 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5- (2-フリル）- 3-メチル -4-イソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 32を得た。

Ή-NMR (CDC 1 a, 400MH z) : 57. 53 - 7. 57 ( 1 H， m)， 7， 20- 7. 40 (4H， m)， 6. 86 ( 1 H， s)， 6. 53 ( 1 H， d d，

J = 1. 7H z, J = 3. 4 H z ), 6. 2 1 ( 1 H, q， J = 6. 5HZ)， 2.

27 (3H， s)， 1. 50 - 1. 60 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS) 347 (M++ 1) 実施例 33

化合物 33 ： (1R)-1- (2-ブロモフエニル）ェチル N-[5- (3-フルオロフェニル） - 3 -メチル- 4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 33を得た。

^]H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： 57. 06 - 7. 60 (8H， m)， 6. 1 6 ( 1 H， q， J = 6. 5 H z), 6. 08 ( 1 H， b s)， 2. 25 (3

H， s )， 1. 50 - 1. 70 ( 3 H, m)

質量分析値（E S I— MS)4 1 9， 421 (M⁺+ 1 ) 実施例 34

化合物 34 ： l-(2-フルオロフェニル）ェチル N- [5- (3-フルオロフェニル）-3- メチル- 4-ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 34を得た。

Ή-NMR (C D C 1 a , 400MH z) : 57. 00— 7. 60 ( 8 H, m)， 6. 00 - 6. 1 8 ( 2 H, m), 2. 24 (3 H, s)， 1. 50- 1. 70 (3H， m)

質量分析値（E S I— MS) 359 (M⁺+ 1 ) 実施例 35

化合物 3 5 ： 1-フエニルェチル N- [5- [4- (トリフルォロメトキシ）フエニル] - 3 -メチル- 4-ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 35を得た。

Ή-NMR (CDC 1 _3> 400MH z) : 57. 00 - 7. 80 (9H， m)， 5. 85 (1 H， q， J = 6. 6 HZ), 2. 2 1 ( 3 H, s)， 1， 45— 1.

65 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)407 (M++ 1 ) 実施例 36

化合物 3 6 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5-[4- (トリフルォロメトキシ）フエ二ル]- 3-メチル- 4-ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 36を得た。

Ή-NMR (C D C 1 a, 400MH z) : 57. 72 ( 2 H, b s)， 6. 80 - 7. 50 (6 H, m)， 6. 1 5 ( 1 H, q， J = 6. 5 H z), 5. 90 ( 1

H， b s)， 2. 1 9 (3H， s)， 1. 42 - 1. 60 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)441 (M⁺+ 1 ) 実施例 37

化合物 37 ： 1-フエニルェチル N- [3-メチル -5- (4-メチルフエ二ル）- 4-イソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 37を得た。

'H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z)： δ 7. 6 2 ( 2 Η, b s)， 7. 1 5 — 7. 45 (7 Η， m)， 5. 80— 5. 92 (2 Η， m)， 2. 39 (3 Η， s)， 2. 21 (3Η， s)， 1. 50— 1. 67 (3 Η， m)

質量分析値（Ε S I— MS) 337 (M⁺+ 1 ) 実施例 38

化合物 38 ： 1 -（2-クロ口フエニル）ェチル N- [3 -メチル -5- (4-メチルフエ二ル） - 4-ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 38を得た。

'H-NMR (C D C 13 , 40 OMH z)： 57. 6 5 (2H， b s)， 6. 90 —7. 60 (6 H, m), 6. 2 1 ( 1 H, q, J = 6. 4 H z ), 5 98 (1 H， b s)， 2. 40 (3H， s)， 2. 24 ( 3 H, s)， 1. 50 1. 70 (3 H， m)

質量分析値（E S I—MS) 37 1 (M⁺+ 1 ) 実施例 39

化合物 3 9 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5-(3-クロ口フエ二ル）- 3-メチルー 4ーィソキサゾリフレ]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 39を得た。

^!H-NMR (C D C 13 , 400MH z) : 57. 7 1 ( 1 H， s)， 7. 20 - 7. 65 (7H， m)， 6. 1 6 (1 H， q， J = 6. 6H z)， 5. 9 1 ( 1 H, b s)， 2. 1 9 (3H， s)， 1. 40 - 1. 60 (3 H， m)

質量分析値（E S I—MS) 39 1 (M^}+ 1 ) 実施例 40

化合物 40 ： 1-フエニルェチル N-[5- (4-フルオロフェニル）-3-メチル -4-イソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 40を得た。

Ή-NMR (C D C 1₃, 400MH z) : 57. 70 ( 2 H, b s ), 7. 00 - 7. 50 ( 7 H, m), 5. 80— 5. 95 (2 H， m), 2. 22 (3 H， s ) 1. 50— 1. 65 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS) 341 (M++ 1 ) 実施例 41

化合物 4 1 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N-[5- (4-フルオロフェニル）-3-メチル- 4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 41を得た。

^!H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： δ 7. 7 5 ( 2 Η, b s)， 6 80 一 7. 60 ( 6 Η, m), 6. 22 ( 1 Η, q， J = 6. 5 H z ), 5. 96 ( 1

H， b s)， 2. 25 (3H， s)， 1. 50— 1. 65 (3 H， m)

質量分析値（E S I—MS) 375 (M++ 1 ) 実施例 42

化合物 42 ： 1-フエニルェチル N- [5- (2-フルオロフェニル）-3-メチル -4-イソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 42を得た。

^[H-NMR (C D C 13 , 400MH z) : 57. 64 - 7. 70 ( 1 H， m), 7. 1 3- 7. 50 (8H, m), 6. 1 8 ( 1 H， b s ), 5. 82 ( 1 H， q J = 6. 6Hz)， 2. 27 (3H， s), 1. 56 (3H， b s )

質量分析値（E S I—MS) 341 (M++ 1) 実施例 43

化合物 43 ： l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- [5 -（2-フルオロフェニル）-3 -メチル- 4-ィソキサゾリル]カルパメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 43を得た。

Ή-NMR (CDC 13 , 40 OMH z)： 57. 65 - 7. 7 2 ( 1 H, m), 7. 1 5 - 7. 50 ( 7 H, m)， 6. 1 2 - 6 2 5 ( 2 H， m), 2. 29 (3H， s)， 1. 50 - 1. 60 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS) 375 (M⁺+ 1 ) 実施例 44

化合物 44 ： (1R)- 1- (2_ブロモフエニル）ェチル N-[3-メチル - 5- [4- (トリフルォロメトキシ）フエ二ル]- 4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 44を得た。

½— NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： 57. 72 (2H， b s)， 6 90 — 7. 55 (6H, m), 6. 1 0 (1 H， q， J = 6. 6Hz)， 5. 9 ( 1 H， b s), 2. 1 9 (3H， s)， 1. 40 - 1. 60 (3 H, m)

質量分析値（E S I— MS)485 (M⁺+ 1 ) 実施例 45

化合物 45 ： 1- (2-フルオロフェニル）ェチル N- [3-メチル -5- [4- (トリフルォロメトキシ）フェニル ]-4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 45を得た。

'H-NMR (CDC 1 ₃， 40 OMH z )： 5 7. 6 5 - 7. 8 0 ( 2 H, m)， 6. 90 - 7. 45 (6 H, m)， 6. 06 ( 1 H， q， J = 6. 7 H z), 5.

89 ( 1 H, b s)， 2. 1 8 (3H， s)， 1. 43 - 1. 6 5 (3 H, m) 質量分析値（E S I— MS)42 5 (M⁺+ 1 ) 実施例 46

化合物 46 ：フエニルェチル N- [5-(4-シァノフエニル） -3-メチル - 4-イソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 46を得た。

Ή-NMR (CDC 1 ₃, 400MH z) : 5 7. 7 5 - 7. 8 5 ( 2 H, m)， 7. 6 3 - 7. 6 8 ( 3 H, m), 7. 2 5 - 7. 50 (4H, m), 5. 9 9

( 1 H， b s)， 5. 86 ( 1 H， q, J = 6. 6 H z ), 2. 24 (3 H， s )

1. 50— 1. 67 (3H， m) 質量分析値（E S I—MS) 348 (M^†+ 1 ) 実施例 47

化合物 47 ： l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- [5 -（4-シァノフヱニル）- 3-メチルー ₄_ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 47を得た。

'H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 20— 7. 95 (8H， m)， 6, 22 ( 1 H， q， J = 6. 6 H z ), 6. 02 ( 1 H， b s)， 2. 27 (3H， s )， 1. 50 - 1. 70 (3 H， m)

質量分析値（FD— MS) 38 1 (M¹) 実施例 48

化合物 48 ： (1R)- 1_(2_ブロモフエニル）ェチル N - [3-メチル -5- (4-メチルフェニル） -4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 48を得た。

'H-NMR (CD C 13 , 400MH z) : 56. 90 - 7. 76 (8H， m), 6. 1 3 ( 1 H， q， J = 6. 6H z)， 6. 0 1 ( 1 H, b s)， 2. 39 (3

H， s)， 2. 23 (3H， s like), 1. 53 - 1. 72 ( 3 H， m) 質量分析値（E S I - MS)41 5 (M++ 1) 実施例 49

化合物 49 ： 1 -（2 -フルオロフェニル）ェチル N- [3-メチル - 5-(4-メチルフエ二ル）一 ₄—ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 49を得た。

^!H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 56. 90 - 7. 7 5 (8H， m), 6. 1 5 ( 1 H， q， J = 6. 4H z)， 6. 02 (1 H， b s ), 2. 39 (3

H， s)， 2. 24 (3H， s)， 1. 50 - 1. 70 (3 H, m)

質量分析値（E S I—MS) 355 (M⁺+ 1 ) 実施例 50

化合物 50 ： 1 -（2 -クロ口フエニル）ェチル N-[5- (4-メトキシフエ二ル）- 3-メチル- 4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 50を得た。

Ή-NMR (CDC 1₃, 400MH z) : 57. 68 ( 2 H, b s)， 7. 20 — 7. 55 (4H, m), 6. 92 (2H, d， J = 9. 0 H z), 5. 95 ( 1 H, b s)， 3. 83 (3H， s)， 2. 2 1 (3H， s)， 1. 35- 1. 6 5 (3H， m)

質量分析値（E S I - MS) 387， 389 (M⁺+ 1 ) 実施例 5 1

化合物 5 1 ： l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- [5- (2 -プロモフエニル） -3-メチル- 4-ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 5 1を得た。

Ή-NMR (CDC 1₃, 400MH z) : 37. 65 - 7. 70 ( 1 H， m)， 7. 1 6 - 7. 50 (7H， m), 6. 1 2 ( 1 H， q， J = 6. 5H z)， 6.

00— 6. 25 ( 1 H， m), 2. 28 (3H， s)， 1. 52 (3H， b s ) 質量分析値（E S I— MS)435， 437 (M⁺+ 1 ) 化合物 52 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5-(1，3-ベンゾジォキソ一ル -5- ィル) -3-メチル- 4-ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 52を得た。

^-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 56. 90 - 7. 60 ( 5 H, m)， 6. 84 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz)， 6. 20 ( 1 H, q, J = 6. 5 H z), 5. 9 8 - 6. 0 8 (3 H， m)， 2. 22 (3 H， s)， 1. 35 - 1. 70 ( 3 H, m)

質量分析値（E S I— MS)40 1 (M++ 1) 実施例 53

化合物 53 ： 1 -（2 -クロロフェニル）ェチル N - [3 -メチル -5-[3- (トリフルォロメトキシ）フェニル ]-4-ィソキサゾリノレ]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 53を得た, ^!H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) : 57. 55 - 7. 6 8 (2 H, m)， 7. 1 8— 7. 50 (6H, m), 6. 1 6 ( 1 H, q， J = 6. 5H z), 5. 92 ( 1 H, b s ), 2. 1 9 (3H， s)， 1. 40 - 1. 60 (3H, m) 質量分析値（E S I— MS)441 (M++ 1 ) 実施例 54

化合物 54 ： 1-フェニルェチル N- [3-メチル- 5-(4-二トロフェニル）-4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 54を得た。

Ή-NMR (CDC 1₃, 400MH z) : 58. 1 3— 8. 1 8 (2 H， m)， 7. 7 5 - 7. 8 5 ( 2 H， m), 7. 00 - 8. 00 ( 5 H, m), 5. 92 ( 1 H， b s)， 5. 80 ( 1 H, q, J = 6. 6H z)， 2. 1 9 (3H， s), 1. 0 - 1. 65 (3H， m)

質量分析値（E S I—MS) 368 (M^†+ 1 ) 実施例 55

化合物 55 ： l-(2-クロ口フエニル）ェチル N-[3-メチル -5- (4-ニトロフエ二ル） -4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 55を得た。

½—NMR (CDC 13 , 400MH z) : 58. 1 8 - 8. 23 ( 2 H, m), 7. 80 - 7. 90 (2 H， m)， 7. 1 5- 7. 50 (4 H, m), 6. 1 6 ( 1 H, q， J = 6. 6 H z), 2. 22 (3H， s)， 1. 40- 1. 62 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)402 (M⁺+ 1 ) 実施例 56

化合物 56 ： 1-フエニルェチル N- [3-メチル - 5-(2-チェ二ル）- 4-イソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 56を得た。

^!H-NMR (C D C 13 , 400MH z) : 57. 08 - 7. 60 (8H， m)， 5. 6 5 - 6. 00 ( 2 H, m), 2. 22 (3H， s)， 1. 52 - 1. 70

(3H， m)

質量分析値（E S I— MS) 329 (M⁺+ 1 ) P T/JP01/01173 実施例 57

化合物 57 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [3-メチル -5- (2-チェ二ル）- 4 -ィソキサゾリソレ]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 57を得た。

Ή-NMR (CD C 1₃, 400MH z) : 57. 00— 7. 6 5 (7 H, m)， 6. 22 ( 1 H, q, J = 6. 6 H z), 5. 98 ( 1 H， b s)， 2. 25 (3

H, s )， 1. 50 - 1. 70 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I— MS) 363 (M⁺+ 1 ) 実施例 58

化合物 58 : 1-フェニルェチル N-[3-メチル- 5- (3-二ト口フエニル） -4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 58を得た。

^!H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z)： 58. 59 - 8. 62 ( 1 H， m), 8. 20 - 8. 27 ( 1 H， m), 8. 00 - 8. 0 5 ( 1 H， m), 7. 58

( 1 H， d d， J = 8. l H z)， 7. 20 - 7. 40 ( 5 H, m), 6. 00 ( 1 H， b s)， 5. 85 ( 1 H， q， J = 6. 6 H z), 2. 24 (3H， s)， 1. 45 - 1. 70 (3H， m) 質量分析値（E S I—MS) 368 (M⁺+ 1 ) 実施例 59

化合物 59 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [3-メチル -5-(3-ニトロフエ二ル） - 4-ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 59を得た。

Ή-NMR (CDC 13 , 40 OMH z)： 58. 58 ( 1 H, d d， J = 2. 0 H z), 8. 1 8— 8. 23 ( 1 H, m), 8. 00 - 8. 05 ( 1 H， m)， 7.

56 ( 1 H， d d, J = 8. 0H z)， 7. 1 5 - 7. 35 (4 H, m), 6. 1

6 ( 1 H， q , J = 6. 6 H z ), 2. 22 ( 3 H, s)， 1. 30 - 1. 6 7 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)402 (M⁺+ 1 ) 実施例 60

化合物 60 ： l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- [5- (2， 4-ジフルオロフヱニル） - 3 -メチル -4-ィソキサゾリル]カルパメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 60を得た。

½- NMR (CDC 1₃， 40 OMH z ) ： 57. 6 1 - 7. 6 9 ( 1 H, m)， 7. 20 - 7. 50 (4 H, m)， 6. 86— 7. 03 ( 2 H, m), 6. 14

( 1 H， q， J = 6. 6 H z), 6. 05 - 6. 20 ( 1 H, m), 2. 26 (3

H， s )， 1. 45 - 1. 65 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I—MS) 393 (M++ 1 ) 実施例 6 1

化合物 6 1 ： 1-フエニルェチル N- [3-メチル -5-(4-ピリジル） -4-イソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 6 1を得た。

^-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： δ 8. 66 (2 Η, d， J = 5. 2 Η ζ)， 7. 57 (2 Η, b s)， 7. 25 - 7. 50 (5Η， m)， 6. 05 ( 1 Η, b s)， 5. 87 ( 1 Η， q, J = 6. 5Η ζ)， 2， 25 (3Η， s)， 1 , 50— 1. 70 ( 3 Η， m)

質量分析値（Ε S I—MS) 324 (Μ^}+ 1 ) 実施例 62

化合物 62 ： 1-(2-クロ口フエニル）ェチル N- [3-メチル -5- (4-ピリジル） -4 -ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 62を得た。

Ή-NMR (CDC 1₃， 40 OMH z)： 58. 69 ( 2 H, d, J = 5. 6 H z)， 7. 25— 7. 70 ( 6 H， m), 6. 23 ( 1 H， q， J = 6. 5 H z )_: 6. 1 4 ( 1 H, b s)， 2. 28 (3 H， s)， 1. 5 5 - 1. 70 (3 H， m)

質量分析値（E S I—MS) 358， 360 (M⁺+ 1 ) 実施例 63

化合物 63 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5- (6-クロ口- 3-ピリジル） -3-メチル -4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 63を得た Ή-NMR (C D C 13 , 400MH z) : 58, 7 9 ( 1 H， s)， 7. 92 - 8. 00 (1 H， m)， 7. 25 - 7. 50 ( 5 H, m), 6. 1 9 ( 1 H， q， J = 6. 5 H z ), 5. 99 ( 1 H, b s)， 2. 25 (3H， s), 1. 5- 1. 65 (3 H， m)

質量分析値（E S I—MS) 392， 394 (M++ 1 ) 実施例 64

化合物 64 ： 1-フェニルェチル N- [5- (4-ブチルフェニル）-3-メチル- 4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 64を得た。

'H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 1 8— 7. 70 (9Η， m)， 5. 65 - 6. 00 (2 Η， m), 2. 62 (2Η， t， J = 7. 7 Η ζ ), 2. 1 9 ( 3 Η, s)， 1. 29 - 1. 70 (7 Η, m), 0. 92 (3Η， t , J = 7. 3 Η ζ)

質量分析値（Ε S I— MS) 379 (Μ⁺+ 1 ) 実施例 65

化合物 6 5 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル Ν-[5- (4-ブチルフエニル） -3-メチル- 4-ィソキサゾリノレ]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 65を得た。

Ή-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 56. 90— 7. 70 (8H， m)， 6. 1 5 (1 H， q， J = 6. 4H z)， 5. 9 1 ( 1 H, b s)， 2. 58 (2

H， t， J = 7. 7 H z), 2. 1 8 (3H， s)， 1. 20 - 1. 60 (7 H， m) 0. 87 (3H， t， J = 7. 3 H z )

質量分析値（E S I— MS)41 3， 41 5 (M⁺+ 1 ) 実施例 66

化合物 6 6 ： 1-フエニルェチル N- [3-メチル -5- (3 -メチル -2-チェニル） -4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 66を得た。

'H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 25 - 7. 50 (6 H， m), 6. 72 - 6. 7 8 ( 1 H， m), 5. 80 - 5. 9 5 ( 1 H， m)， 2. 50

(3H， s i i k e), 2. 20 (3 H, s)， 1. 5— 1. 68 (3H， m) 質量分析値（E S I—MS) 343 (M^÷+ 1 ) 実施例 67

化合物 67 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [3-メチル -5- (3-メチル- 2-チェ二ル）- 4-ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 67を得た。

Ή-NMR (C D C 1₃, 400MH z) : 57. 00 - 7. 6 5 ( 5 H, m), 6. 75 - 6. 80 ( 1 H, m), 6. 22 ( 1 H, q, J = 6. 5 H z), 5. 94 ( 1 H， b s)， 2. 58 (3H， s i i k e), 2. 23 (3H， s), 1 55 - 1. 65 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I—MS) 377， 379 (M^†+ 1 ) 実施例 68

化合物 68 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N - [5- (3-フリル）- 3-メチル -4-イソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 68を得た Ή-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 76 ( 1 H， b s)， 7. 1 0 - 7. 50 (5H， m)， 6. 66 ( 1 H， b s)， 6. 1 5 ( 1 H， q， J = 6. 6 H z), 5. 86 ( 1 H, b s)， 2. 1 6 (3H， s)， 1， 54 (3H， b s)

質量分析値（E S I—MS) 347 (M^†+ 1 ) 実施例 69

化合物 69 ： l-(2-クロ口フエニル）ェチル N-[3-メチル -5-(5-メチル -2-チェニル） -4-ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 69を得た。

— NMR (C D C 1 3 , 400MH z) : 57. 20 - 7. 5 5 ( 5 H, m)， 6. 93 ( 1 H， d， J = 5. l H z)， 6. 2 1 ( 1 H, q， J = 6. 5H z),

5. 95 ( 1 H， s)， 2. 49 (3H， s)， 2. 2 5 ( 3 H, s)， 1. 50

— 1. 60 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I—MS) 377 (M^j+ 1 ) 実施例 70

化合物 70 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N-[5- [3- (クロロメチル）フエ二ル Ί- 3-メチル -4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 2 7と同様な手法を用いて、表題の化合物 7 0を得た。

Ή-NMR (C D C 1 3 , 4 0 0MH z ) : 5 7. 2 0 - 7. 8 5 ( 8 H， m)， 6. 2 3 ( 1 H, q， J = 6. 8 H z), 6. 04 ( 1 H, b s)， 4. 5 8 ( 2

H， s)， 2. 2 6 (3 H， s)， 1. 5 0 - 1. 7 0 (3 H， m)

質量分析値（E S I — MS)40 5， 40 7 (M^†+ 1 ) 実施例 7 1

化合物 7 1 ： l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- [5- (2-クロ口- 4-ピリジル） -3 -メチル -4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 2 7と同様な手法を用いて、表題の化合物 7 1を得た。

^!H-NMR (CDC 1 a, 4 0 0MH z ) : 5 8. 3 9 ( 1 H， d， J = 5. 4 H z)， 7. 2 0 - 7. 5 5 ( 5 H， m), 7. 6 2 ( 1 H， s)， 6. 1 6 ( 1 H q, J = 6. 6 H z)， 6. 0 0 ( 1 H， b s)， 2. 2 1 ( 3 H， s)， 1. 3 5— 1. 6 5 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I —MS) 3 9 2 , 3 94 (M + 1 ) 実施例 Ί 2

化合物 7 2 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル Ν-[5-(3-フエニル- 5-メチル- 4 ィソキサゾリル）- 3-メチル- 4-ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 72を得た。

Ή-NMR (C D C 13 , 40 ΟΜΗ ζ)： 587. 1 0 - 7. 50 (9Η, m), 5 85— 5. 95 ( lH， m)， 5. 1 7 ( 1 H, b s)， 2. 44 (3H， s)， 2

1 6 (3H， s)， 1. 36 (3H， d, J = 6. 3 H z )

質量分析値（E S I— MS)438 , 439 (M⁺+ 1 ) 実施例 73

化合物 7 3 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5- (5-ブロモ -2-フリル）- 3-メチル- 4 -ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 73を得た。

Ή-NMR (C D C 13 , 40 OMH z )： 51. 20 - 7. 55 (4 H, m)_; 6. 75 - 6. 80 ( 1 H, m)， 6. 43 ( 1 H， d, J = 3. 6 H z), 6 , 20 ( 1 H， q, J = 6. 5 H z), 2. 24 (3H， s)， 1. 45- 1. 70

(3H， m)

質量分析値（E S I— MS)427 (M++ 1) 実施例 74

化合物 74 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5- [4- (クロロメチル）フエ二ル] -3-メチル -4-ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 74を得た。

!H - NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z ) ： 57. 69 ( 2 H, b s)， 6. 7 5 — 7. 50 (6 H， m)， 6. 1 5 ( 1 H， q， J = 6. 4 H z ), 5. 95 ( 1

H， b s )， 4. 53 (2H， s), 2. 1 8 (3H， s)， 1. 5 - 1. 62

(3H， m)

質量分析値（E S I— MS)405 (M^}+ 1 ) 実施例 75

化合物 75 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [3-メチル -5- (3-チェ二ル）- 4 -ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 75を得た。

Ή-NMR (CD C 1₃, 400MH z) : 57. 75 ( 1 H， b s)， 7. 00 — 7. 60 (6H， m), 6. 22 ( 1 H， q, J = 6. 4H z), 5. 98 ( 1

H， b s)， 2. 24 (3H， s)， 1. 50 - 1. 70 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS) 36 1 (M⁺+ 1 ) 実施例 76

化合物 76 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- (3-ェチル -5-フエニル- 4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 76を得た。

'H-NMR (CD C 13 , 400MH z) : 56. 75 - 7. 85 (9 H， m), 6. 1 2 - 6. 2 5 ( 1 H， m), 5. 97 ( 1 H， b s), 2. 64 ( 2 H, m)， 1. 52— 1. 65 (2H, m), 1. 28 (3H， t , J = 7. 6 H z) 質量分析値（E S I—MS) 37 1 (M++ 1) 実施例 77 化合物 7 7 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N-[5- (4-シァノフエ二ル）- 3-ェチル- 4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 77を得た。

Ή-NMR (CDC 1₃, 400MH z) : 57. 85 ( 2 H, b s)， 7. 69 (H, d， J = 8. 3H z)， 7. 25 - 7. 55 (4H， m), 6. 2 1 ( 1 H, q， J = 6. 6H z)， 6. 0 1 ( 1 H， b s)， 2. 67 (2 H, q， J = 7. 6 H z), 1. 3 1 (3H， t , J = 7. 6 H z)

質量分析値（E S I—MS) 394, 396 (M⁺- 1 ) 実施例 7 8

化合物 7 8 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N-[3- (メトキシメチル）-5-フエ二ル- 4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 78を得た。

Ή-NMR (CDC 1_3> 400MH z) : 57. 20 - 7. 7 8 (9 H, m)， 6. 05 - 6. 1 9 ( 1 H， m)， 4. 43 -4. 60 ( 2 H, m)， 3. 3 1

( 3 H， s )， 1. 0 - 1. 50 ( 3 H， m) 質量分析値（E S I— MS) 387， 389 (M^†+ 1 ) 実施例 79

化合物 79 ： l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- [3-メチル -5- [4- (フエノキシメチル）フエ二ル]- 4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 79を得た。

^!H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 76 ( 2 H, b s)， 7. 43 — 7. 55 (3H， m), 7. 25 - 7. 43 ( 6 H, m), 6. 95- 7. 02

( 2 H, m)， 6. 22 ( 1 H， q， J = 6. 6 H z)， 6. 00 ( 1 H， b s ),

5. 1 1 ( 1 H, s)， 4. 60 ( 1 H, s)， 2. 56 (3H， s), 1. 50

— 1. 70 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)463 (M⁺+ 1 ) 実施例 80

化合物 80 ： 2，2，2-トリフルォ口-卜フエニルェチル N- (5-メチル -3-フエ二ル- 4 -ィソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 80を得た。

^-NMR (CDC 13 , 40 OMH z ) ： 57. 1 8 - 7. 60 ( 1 0H， m): 6. 00-6. 1 5 (2H， m), 2. 33 (3H， s )

質量分析値（E S I—MS) 375 (M++ 1) 実施例 8 1

化合物 8 1 ： 1-フエニルァリル N -（5-メチル -3-フエニル- 4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 81を得た。

Ή-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 00 - 7. 7 5 ( 1 0 H, m)_; 5. 00 - 6. 30 (4H， m), 2. 37 (3H， s )

質量分析値（E S I—MS) 335 (M++ 1 ) 実施例 82

化合物 82 ： l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- [5- (4- [[(4-フルォロベンジル）ォキシ]メチル]フエ二ル）- 3-メチル- 4 -ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 82を得た。

½ - NMR (C D C 1 3 , 400MH z) : 56. 90 - 7 . 80 ( 1 2 H, m), 6. 1 5-6. 25 ( 1 H， m)， 5. 98 ( 1 H， b s)， 4. 50-4. 58 (4 H, m), 2. 1 3 - 2. 1 7 (3 H， s)， 1. 20 - 1. 70 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)495 (M++ 1) 実施例 83

化合物 83 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5-(4- [[(2,6-ジフルォロベンジル）ォキシ]メチル]フエ二ル）- 3-メチル -4-ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 83を得た。

H-NMR (CD C 1₃, 400MH z) : 56. 8 5 - 7. 80 ( 1 1 H, m) 6. 1 9 ( 1 H， q， J = 6. 6H z)， 4. 65 (2 H, s)， 4. 59 (2 H, s)， 2. 23 (3H， s)， 1. 47 - 1. 65 (3 H， m)

質量分析値（E S I—MS) 51 3 (M⁺+ l) 実施例 84

化合物 84 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- (5- [4- [(2-フリルメトキシ）メチル]フエニル] - 3 -メチル- 4-ィソキサゾリル）カルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 84を得た。

Ή-NMR (C D C 1₃, 400MH z) : 56. 80 - 7. 80 (9H， m), 6. 3 1 - 6. 36 (2H， m), 6. 20 ( 1 H， q, J = 6. 5 H z ), 5. 9 8 ( 1 H, b s)， 4. 56 (2 H， s)， . 50 (2H， s)， 2. 23 ( 3 H, s)， 1. 48 - 1. 65 (3H， m)

質量分析値（E S I— MS)467 (M⁺+ 1 ) 実施例 85

化合物 85 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N-(5- [4-[(3-フリルメトキシ）メチル]フエ二ル]- 3-メチル -4-ィソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 8 5を得た。

Ή-NMR (C D C 1 ₃, 40 OMH z ) ： 5 6. 80 - 7. 8 0 ( 1 0 H, m)， 6. 43 (1 H， s), 6. 20 ( 1 H， q， J = 6. 5H z)， 4. 54 ( 3 H, s)， 4. 43 ( 3 H, s)， 2. 2 3 ( 3 H, s)， 1. 45 - 1. 7 0 ( 3 H, m)

質量分析値（E S I— MS)46 7 (M++ 1 ) 実施例 86

化合物 8 6 ： 2，2，2-トリフルォ口- 1 -フエニルェチル N-[5- (4-シァノフエ二ル）- 3-メチル- 4-ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 86を得た。

^!H-NMR (CDC 1 3 , 40 0MH z) : 5 7. 00 - 7. 8 0 (9 H， m)， 6. 22 ( 1 H， b s)， 6. 06 ( 1 H， q, J = 6. 7 H z)， 2. 20 (3 H, s) 質量分析値（E S I— MS)402 (M^†+ 1 ) 実施例 87

化合物 8 7 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5-[4- (メトキシメチル）フエ. ル] - 3-メチル- 4 -ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 87を得た。

^!H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 56. 80 - 7. 7 5 (8H， m)， 6. 1 5 ( 1 H， q， J = 6. 5 H z ), 5. 93 ( 1 H， b s)， 4. 43 ( 2 H， s )， 3. 3 5 (3 H， s )， 2. 1 8 (3 H， s )， 1. 30 - 1. 6 0 (3H, m)

質量分析値（E S I— MS)40 1 (M⁺+ 1 ) 実施例 88

化合物 8 8 ： 1 -(2-クロ口フエニル）ェチル N-[3-メチル - 5-[4- (モルフオリノメチル）フェニル ]-4-ィソキサゾリル]カルバメ一トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 88を得た。

Ή-NMR (C D C 1 a, 400MH z) : 5 6. 98— 7. 80 (8H, m)， 6, 00 - 6. 25 (2H， m)， 3. 7 1 (4H， t， J=4. 4 Hz), 3. 52 (2H， s)， 2. 4 1 -2. 47 ( 2H, m) , 2. 24 (3H， s)， 1. 35 - 1. 70 (3H， m)

質量分析値（E S I— MS)454 (M++ 1) 実施例 89

化合物 89 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- (5- [4- [(2，6-ジメチルモルフォリノ）メチル]フエニル] -3 -メチル -4 -ィソキサゾリル）カルバメ―トの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 89を得た。

'H-NMR (C D C 13 , 400MH z) : δ 6. 95 - 7. 80 ( 8H, m), 5. 95 - 6. 25 (2H, m), 3. 64 - 3. 74 (2H, m), 3. 49 (2H, s)，

2. 64 - 2. 72 (2H， m)， 2. 24 (3H， s)， 1. 55 - 1. 82 ( 5H, m)， 1. 1 3 (6H, d， J=6. 4 Hz)

質量分析値（E S I— MS)484 (M^j+ 1 ) 実施例 90

化合物 90 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N-(3-メチル - 5- [4-[([2- (2-ピリェニル ]-4-ィソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 90を得た。

Ή-NMR (CDC 1₃， 400MH z) : 58. 49 - 8. 55 (1H, m) , 6. 95 - 7. 80 (11H， m), 6. 50 ( 1 H, b s)， 6. 2 1 ( 1 H, q， J = 6 3 H z ), 3. 8 5 (2 H， s )， 2. 97— 3. 1 0 ( 4 H, m)， 2. 2 3 ( 3 H， s )， 1. 62 ( 3 H, b s )

質量分析値（E S I— MS)49 1， 493 (M^j+ 1 ) 実施例 9 1

化合物 9 1 ： l-(2-クロ口フエニル）ェチル N-[3-メチル -5-(4- [ [(テトラヒドロ- 2-フラニルメチル）ァミノ]メチル]フエ二ル）- 4-イソキサゾリル]カルバメ

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 9 1を得た。

Ή-NMR (CDC 1₃, 400MH z) : 56. 95 - 7. 80 ( 8 H, m)， 6. 53 ( 1 H， b s)， 6. 2 1 ( 1 H， q， J = 6. 2 H z ), 3. 99 -4.

07 ( 1 H， m), 3. 80 - 3. 87 (3 H， m)， 3. 70 - 3. 78 ( 1 H, m)， 2. 59— 2. 73 ( 2 H， m), 2. 23 (3 H, s)， 1. 83 - 2.

00 (4H， m), 1. 35 - 1. 75 ( 3 H， m)

(質量分析値（E S I— MS)470， 472 (M⁺+ 1 ) 実施例 92

化合物 92 ： 1 -(2-クロ口フエニル）ェチル N- [3-メチル -5- (4- [[(2-ピリジルメチル）ァミノ]メチル]フエニル） -4-ィソキサゾリル]力ルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 92を得た。

!H- NMR (CD C 13 , 400MH z) ： δ S. 54- 8. 58 ( 1 Η， m) 6. 90— 7. 75 ( 1 1 H, m), 6. 64 ( 1 H， b s)， 6. 2 1 (1 H， q， J = 6. 4 H z ), 3. 9 1 (2H， s)， 3. 86 (2 H, s)， 2. 22 (3 H, s)， 1. 30— 1. 70 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)477， 479 (M⁺+ 1 ) 実施例 93

化合物 93 ： 1 - (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5-(4- [[(2_フリルメチル）ァミノ]メチル]フエニル） -3-メチル- 4-ィソキサゾリル]カルバメートの合成

実施例 27と同様な手法を用いて、表題の化合物 93を得た。

Ή-NMR (CDC 1 ₃, 400MH z) : 56. 95 - 7. 80 ( 8 H, m)， 5. 98— 6. 35 (4 H, m)， 3. 8 1 ( 2 H, s), 3. 79 (2H， s)_: 2. 24 (3H， s)， 1. 30— 1. 75 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)466， 468 (M++ 1 ) 実施例 94

化合物 94 ： 2-シクロへキシル N- (5-メチル -3-フエニル -4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 94を得た。

^[H-NMR (CD C 13 , 400MH z) : 7. 60 ( 2 H, m), 7 36 (3 H， m), 2. 34 (3H， s)， 1. 59 (9H， m)

質量分析値（FD—MS) 298 (M+) 実施例 95

化合物 95 ： 2-メチルフエネチル N- (5-メチル -3-フエニル- 4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 95を得た。

H-NMR (CD C 1₃, 400MH z) : 7. 59 ( 2 H, d d， J = 4. 1 7 H z， J = 5. 6 1 H z), 7. 38 ( 2 H, d d， J = 3. 42 H z , J = 5 6 1 H z), 7. 09 ( 5 H, m), 3. 7 8 ( 2 H, t， J = 6. 83H z), 2. 83 ( 2 H, t， J = 6. 83H z)， 2. 34 (3 H， b s), 2. 27 (3H， s )

質量分析値（FD— MS) 336 (M⁺) 実施例 96 化合物 9 6 ：フエネチル N-(5-メチル -3-フエニル- 4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 96を得た。

H-NMR (C D C 1₃, 400MH z) : 7. 37 (2H, m), 7. 25 ( 2 H， m), 7. 1 8 (6 H， m), 3. 80 ( 2 H, t， J = 6. 59 H z ), 2 8 1 ( 2 H, t , J = 6. 59 H z), 2. 32 ( 3 H, s)， 2. 1 8 (3H， b s )

質量分析値（FD— MS) 322 (M^†) 実施例 97

化合物 97 ： 2， 3-ジヒドロ- 1H-1-インデニル N- (5-メチル -3-フエニル- 4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 97を得た

質量分析値（FD— MS) 334 (M⁺) 実施例 9 8

化合物 9 8 ： 1， 2， 3， 4-テトラヒドロ- 2-ナフタレニル N- (5-メチル -3-フエ. ル- 4-ィソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 9 8を得た。

質量分析値（F D— M S ) 3 4 8 (M 実施例 9 9

化合物 9 9 ：ペンチル N- (5-メチル -3 -フエニル- 4-イソキサゾリル）カルバメ —トの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 9 9を得た ₍

質量分析値（F D— M S ) 2 8 8 (M^}) 実施例 1 0 0

化合物 1 0 0 ：イソペンチル N- (5-メチル -3-フエニル- 4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 1 00を得た。

'H-NMR (CDC 1 a , 40 OMH z)： 57. 6 1 ( 2 H, b s ), 7 3 9 (3H， m), 4. 1 1 ( 2 H, m), 3. 36 (3H， s)， 1 49 ( 3 H, m)， 0. 83 ( 6 H， b s )

質量分析値（FD— MS) 2 8 8 (M¹) 実施例 1 01

化合物 1 0 1 ： 1-メチルペンチル N- (5-メチル -3-フエニル- 4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 1 0 1を得た。

'H-NMR (CDC 1 3 , 4 0 OMH z)： 57. 5 9 ( 2 H, b s)， 7. 3 6 (3H， m)， 4. 6 5 ( 1 H， m), 2. 33 (3H， s)， 1. 2 1 (8H， m)， 0. 77 (4H, m)

質量分析値（FD - MS) 3 0 2 (M+) 実施例 1 02

化合物 1 02 ： 4 -ペンテニル N- (5-メチル -3-フエニル -4-イソキサゾリル）力ルバメートの合成

実施例 1と同様な手法を用いて、表題の化合物 102を得た。

Ή-NMR (C D C 13 , 400MH z) : 57. 6 1 ( 2 H, b s)， 7. 39 (3H， m)， 4. 9 3 (3 H， m), 4. 09 (2H， m), 2. 36 ( 3 H, s)， 2. 10 (2H， m)， 1. 73 (2H， m)

質量分析値（FD— MS) 286 (M¹) 実施例 1 03

化合物 1 03 ： 1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- {3-メチル -5- [4- ({[2-(2-ピリジル）ェチル]アミノ }メチル）フエニル ]—₄—ィソキサゾリル}カルバメ一トの合成メチル 3—ォキソブタノエ一ト（29. 4 g) をメタノール（ 3 0. 0 m

1 ) に溶解させ、室温にて 40%—メチルァミン一メタノール溶液（32. 0 m

1 ) を滴下し、 1時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をそのまま濃縮、除去し、真空ポンプにて乾燥を行ない、メチル 3— (メチルァミノ）一2—ブテノエ一ト（3 1. 8 g，収率 97%) を得た。続いて、メチル 3— (メチルァミノ）一 2—ブテノエ一ト（5. 38 g) をテトラヒドロフラン（ 1 00m l ) に溶解させ、室温にてピリジン（5. Om l ) を滴下した。水冷下にて、パラークロ口メチルベンゾイルク口ライド（8. 0 g) を滴下し、室温にて 4時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、エーテルにて分液抽出し、飽和食塩水を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮を行ない、残査を真空ポンプにて乾燥した。続いて、残査を酢酸（30. Om l ) に溶解し、室温にて塩酸ヒドロキシルアミ 0101173 ン（2. 8 g) を添加し、 1時間 30分加熱還流した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応系内を中性にし、エーテルを用いて分液抽出を行なつ.た。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮を行なった。残査をへキサン—アセトン系のカラムで精製する事により、メチル 5— [4— （クロロメチル）フエニル] 一 3—メチル—4—イソキサゾールカルボキシレート（5. 42 g，収率 49. 0%) を得た。

メチル 5— [4— (クロロメチル）フエニル] — 3—メチル—4一イソキサゾ一ルカルボキシレート（5. 41 8 g) をテトラヒドロフラン/蒸留水 = 2 1 ( 1 00. 0m l ) に溶解させ、室温にて水酸化リチウム（ 1. 9 g) を添加し、同温度にて 7時間攪拌した。反応終了後、 5%—塩酸水を加え系内を酸性にし、クロ口ホルムにて分液抽出し、飽和食塩水を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮を行ない、残査を真空ポンプにて乾燥し、有用中間体である、メチル 5— [4— （クロロメチル）フエニル] 一 3—メチルー 4一イソキサゾ一ルカルボン酸（4. 82 g，収率 94. 0 %) を得た。

メチル 5— [4— (クロロメチル）フエニル] — 3—メチル—4一イソキサゾ一ルカルボン酸（4. 82 g) を、無水トルエン（ 1 00. 0m l ) に溶解させた。続いて、室温にてジフエニルリン酸アジド（5. 0m l ), トリェチルァミン（2. 9m l ) をそれぞれ加え、 1 20°Cにて 30分攪拌した。室温にて放置した後、 1— (2—クロ口フエニル）一 1—エタノール（2. 9m l ) を加え、再び 1 20°Gにて 2時間攪抨した。反応終了後、室温にて放冷後、蒸留水を加え、クロ口ホルムにて分液抽出し、飽和食塩水を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮を行ない、残査をへキサン一アセトン系のカラムで精製することによリ、 1一（2—クロ口フエニル）ェチル N— 5— [4一クロロメチル] フエ二ル] — 3—メチルー 4一イソキサゾリルカーバメート（3. 8 1 ，収率49. 0%)を得た。

続いて、得られた 1一（2—クロ口フエニル）ェチル N— 5— [4—クロロメチル] フエニル] 一 3—メチル一 4一イソキサゾリルカーバメート（ 1 00m g) を塩化メチレン（3. 0m l ) に溶解させ、室温にてトリエチルァミン（2

05. 0 /^ 1 )、 2 - ( 2—ピリジル）一 1—ェタノ一ルアミン（ 1 00 μ 1 ) を添カ卩し、同温度にて 1 2時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を加え、クロロホルムにて分液抽出し、飽和食塩水を用いて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮を行ない、残査をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製する事により、表題の化合物 1を（77mg， 63. 6 %) で得た。

^-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： 58. 5 1 ( 1 H, d, J =4. 9 H z)， 7. 0 0 - 7. 6 9 ( 1 1 H, m), 6. 50 ( 1 H， b s)， 6. 2 1 ( 1 H, q， J = 6. 3 H z), 3. 85 ( 2 H, s)， 2. 99-3. 0 1 (4 H， m)， 2. 23 (3H， s)， 1. 40 - 1. 70 (3H， m)

質量分析値（E S I— MS)49 1 (M++ 1) 実施例 1 04〜 1 69

実施例 1 03と同様な手法を用いて、下記の化合物 104〜 1 69を得た。これらの化合物の構造は図 1に示す。化合物 1 04

1-(2-クロ口フエニル）ェチル N- [3-メチル -5-(4- { [(テトラヒドロ- 2-フラニルメチル）ァミノ]メチル }フエ二ル）- 4-ィソキサゾリル]カルバメート

^-NMR (CD C 13 , 40 OMH z )： δ 7. 00 - 7. 80 (8Η， m),

6. 53 ( 1 Η, b s)， 6. 2 1 ( 1 Η， q， J = 6. 2 Η ζ ), 3. 99 -4. 06 (2Η， m)， 3. 70— 3, 85 (3 Η， m)， 2. 60 - 2. 73 (2 Η, ιιι), 2. 26 (3Η， s ), 1. 50 - 2. 00 (7 Η， m)

質量分析値（Ε S I— MS)470， 472 (M++ 1 ) 化合物 1 05

l-(2-クロ口フエニル）ェチル N - [3-メチル -5 -（4 - {[(2-ピリジルメチル）ァミノ] メチル }フエニル） -4-ィソキサゾリル]力ルバメート

^-NMR (CD C 13 , 40 OMH z)： § 8. 53 - 8. 58 ( 1 H， m)，

7. 00 - 7. 80 ( 1 1 H, m), 6. 64 ( 1 H， b s ), 6. 2 1 ( 1 H， q， J = 6. 4H z), 3. 9 1 (2H， s)， 3. 86 (2 H, s)， 2. 22 (3 H， s )， 1. 30 - 1. 70 (3 H, m)

質量分析値（E S I— MS)477， 479 (M ⁺ + 1 ) 化合物 1 06

l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- [5-(4-{[(2-フリルメチル）ァミノ]メチル }フエ二ル）- 3-メチル -4 -ィソキサゾリル]力ルバメート

^]H-NMR (CDC 1 a, 400MH z) : δ 7. 00 - 7. 80 (9Η， m)， 6. 00 - 6. 34 (4Η， m)， 3. 8 1 (3 Η， s)， 3. 79 (3Η， s) ， 2. 24 (3Η， s)， 1. 35 - 1. 75 (3Η， m)

質量分析値（Ε S I— MS)466， 468 (M++ 1 ) 化合物 107

l-(2 -クロ口フエニル）ェチル N- [5 -（4- {[(2-フリルメチル）スルファニル]メチル}フエ二ル）- 3 -メチル- 4-ィソキサゾリル]カルバメ一ト

^-NMR (CDC 1_3> 40 OMH z)： 57. 7 2 ( 1 H, b s)， 7. 25 一 7. 60 ( 8 H, m), 6. 32 - 6. 34 ( 1 H, m), 6. 22 ( 1 H， q, J = 6. 6H z), 6. 1 5 - 6. 1 8 ( 1 H， m), 3. 7 1 (2H， s) ， 3.

59 (2H， s)， 2. 25 ( 3 H, s)， 1. 35 - 1. 70 ( 3 H, m) 質量分析値（E S I— MS)483 (M⁺+ 1 ) 化合物 1 08

l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- (5- {4- [(ェチルスルファニル）メチル]フエ二ル}- 3-メチル- 4-ィソキサゾリル）カルバメ一ト

^-NMR (CDC 1 a, 400MH z) : 57. 00 - 7. 73 (8H， m)，

6. 2 1 ( 1 H, q， J = 6. 2 H z), 6. 09 (1 H， b s)， 3. 7 3 (2 H， s), 2. 43 (2H， q, J = 7. 3 H z), 2. 24 (3H， s)， 1. 30 - 1. 70 (3 H， m), 1. 24 (3H, t , J = 7. 3 H z)

質量分析値（E S I— MS)43 1 (M⁺+ 1 ) 化合物 1 09

卜（2-クロ口フエニル）ェチル N-(3-メチル -5-{4- [(ペンチルァミノ）メチル]フェ二ル} -4-ィソキサゾリル）力ルバメート

^JH-NMR (CDC 13 , 400MH z) : S 7. 00— 7. 7 5 (8Η， m)，

6. 46 ( 1 Η， b s ), 6. 2 1 ( 1 Η， q, J = 6. 4Η ζ), 3. 8 1 (2 Η, s)， 2. 62 ( 2 Η, t， J = 7. 3 Η ζ)， 2. 23 (3Η， s)， 1， 25 - 1. 62 (9 Η, m), 0. 89 (3Η， t , J = 6. 9 Η ζ)

質量分析値（Ε S I— MS)456 (M++ 1 ) 化合物 1 1 0

1 -（2-クロ口フエニル）ェチル N- {3-メチル - 5- [4-({[2- (3-ピリジル）ェチル]ァミノ〉メチル）フエニル ]-4 -イソキサゾリル } 力ルバメート

!H-NMR (CD C 13 , 40 OMH z )： 58. 42 - 8. 47 ( 2 H, m)，

7. 70 (2H， b s)， 7. 00 - 7. 55 ( 8 H, m)， 6. 50 ( 1 H, b s)， 6. 1 9 - 6. 25 ( 1 H， m), 3. 83 ( 2 H, s)， 2。 7 9— 2. 92 (4H, m), 2. 24 (3H， s)， 1. 30— 1. 75 ( 3 H， m) 質量分析値（E S I— MS)49 1， 493 (M⁺+ 1 )

化合物 1 1 1

l-(2-クロ口フエニル）ェチル N-{3-メチル -5- [4-({[2-(4-ピリジル）ェチル]ァミノ }メチル）フエニル] -4-イソキサゾリル } 力ルバメート

^-NMR (CD C 1 a , 400MH z) : 58. 47— 8. 49 (2H， m)， 7. 70 (2H， b s)， 7. 00— 7. 55 (8H， m), 6. 46 (1 H， b s)， 6. 2 1 ( 1 H， q， J = 6. 4H z)， 3. 82 (2 H, s) 2. 78 - 2. 95 (4H， m), 2. 24 (3H， s)， 1. 30- 1. 75 (3 H, m) 質量分析値（E S I— MS)49 1， 93 (M⁺+ 1 )

化合物 1 1 2

1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- [5 -（4- {[(2-フルォロェチル）ァミノ]メチル }フェニル）-3-メチル- 4-ィソキサゾリル]カルパメ一ト

^-NMR (CDC 13 , 40 OMH z)： 57. 72 (2 H, b s)， 7. 00 - 7. 50 ( 6 H, m)， 6. 22 ( 1 H， q， J = 6. 4H z), 6. 10 ( 1 H， b s)， 4. 63 ( 1 H， t , J = 4. 8H z)， 4. 5 1 ( 1 H, t , J = 4. 7 H z), 3. 88 ( 1 H， s)， 2. 96 ( 1 H， t， J = 4. 8 H z ), 2. 89 (1 H， t， J = 4. 8H z)， 2. 25 (3 H， s)， 1. 30— 1. 75 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)432， 434 (M + + 1 ) 化合物 1 13

ェチル 3 -（{4 - [4- ({[1- (2-ク口口フエニル）エトキシ]カルボ二ル}ァミノ）-3-メチル -5 -ィソキサゾリル]ベンジル }ァミノ）プロパノエ一ト

^-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 20— 7. 7 5 (8H， m)， 6. 2 1 (1 H， q， J = 6. 6H z)， 6. 00 ( 1 H， b s)， 4. 1 6 ( 2 H， q， J = 7. 2 H z), 3. 85 ( 2 H, s)， 2. 89 ( 2 H, t， J = 6 4H z), 2. 54 ( 2 H, t， J = 6. 4H z)， 2. 25 ( 3 H, s)， 1. 63 (3H， b s)， 1. 26 (3H， t， J = 7. 2 H z)

質量分析値（E S I— MS)486， 488 (M++ 1 ) 化合物 1 14

1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- {3-メチル -5- [4-({[(5-メチル -2-ビラジル）メチル]アミノ}メチル）フエニル] -4-イソキサゾリル } 力ルバメート

^-NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z ) ： 58. 47 ( 1 H, s)， 8. 4 1 ( 1 H, s)， 7. 20 - 7. 7 2 (8 H， m), 6. 1 5— 6. 25 ( 1 H， m), 6. 00 ( 1 H， b s)， 3. 94 ( 2 H, s)， 3. 89 (2H， s)， 2 56 (3H， s)， 2. 25 (3H， s)， 1. 00 - 1. 75 (3H， m) 質量分析値（E S I— MS)492， 494 (M++ 1 ) 化合物 1 1 5 メチル 3-({4- [4-({[l- (2-ク口口フエニル）ェトキシ]カルボ二ル}ァミノ） -3 -メチル- 5-ィソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）プロパノエート

^-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 7 1 ( 2 H, b s)， 7. 25 - 7. 55 (6 H, m), 6. 2 1 ( 1 H， q， J = 6. 6 H z), 6. 1 5 ( 1 H， b s)， 3. 7 5 ( 2 H, s)， 3. 68 (3 H， s)， 2. 66 - 2. 7 1 (2 H, m)， 2. 54 - 2. 60 ( 2 H, m)， 2. 24 ( 3 H, s), 1. 2

5— 1. 70 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)489 (M++ 1 ) 化合物 1 1 6

1 -（2-クロ口フエニル）ェチル N-(5- {4- [(ェチルァミノ）メチル]フエ二ル}- 3-メチル- 4-ィソキサゾリル）力ルバメート

^JH-NMR (C D C 1₃, 400MH z) : 57. 70 ( 2 H, b s)， 7. 20 — 7. 50 (6 H， m)， 6. 32 ( 1 H， b s)， 6. 2 1 ( 1 H， q, J = 6.

6 H z ), 3. 84 ( 3 H, s)， 2. 75 ( 2 H, q， J = 7. 0 H z ), 2. 23 (3 H， s)， 1. 35 - 1. 70 (3 H, m)， 1. 2 1 (3H， q, J =

7. 1 H z)

質量分析値（E S I— MS)414， 41 6 (M++ 1 ) 化合物 1 1 7

l-(2 -クロ口フエニル）ェチル N-(3-メチル -5- {4- [(プロピルスルファニル）メチル]フエ二ル} -4-ィソキサゾリル）力ルバメート

^JH-NMR (CDC 1 a , 40 OMH z)： 57. 7 1 (2 H, b s)， 7. 20 —7. 50 (6 H， m)， 6. 2 1 ( 1 H， q， J = 6. 4H z)， 6. 08 ( 1 H， b s ), 3. 7 1 (2H， s)， 2. 40 ( 2 H, t， J = 7. 3 H z)， 2.

24 (3H， s)， 1. 30— 1. 65 (5 H， m)， 0. 96 (3H， t , J = 7. 5 H z)

質量分析値（E S I— MS)445 (M++ 1) 化合物 1 1 8

メチル 2- ({4 - [4- ({[1- (2-ク口口フエニル）ェトキシ]カルボ二ル}アミノ）-3-メチル- 5-ィソキサゾリル]ベンジル }スルファニルアセテート

!H— NMR (CDC 13 , 40 OMH z)： 57. 72 ( 2 H, b s)， 7. 25 一 7. 55 (6H， m), 6. 2 1 ( 1 H， q， J = 6. 5 H z ), 6. 1 1 ( 1

H， b s)， 3. 84 (3H， s), 3. 72 (3H， s)， 3. 07 (2 H, s),

2. 24 (3 H, s)， 1. 35 - 1. 70 (3 H， m)

質量分析値（E S I—MS)475 (M++ 1) 化合物 1 1 9

ェチル 2-（{4- [4-（{[1 -（2-ク口口フエニル）ェトキシ]カルボ二ル}アミノ）-3-メチル -5-ィソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）ァセテ一ト

^-NMR (CD C 13 , 400MH z) : 57. 72 (2H， b s)， 7. 20 一 7. 55 ( 6 H, m)， 6. 2 1 ( 1 H， q， J = 6. l H z)， 6. 1 5 ( 1 H， b s)， 4. 1 8 ( 2 H, q， J = 7. l H z)， 3. 85 (2H, s)， 3.

05 (2H， s)， 2. 24 (3 H， s)， 1. 35 - 1. 70 ( 3 H， m)， 1. 29 ( 3 H, t， J = 7. 1 H z)

質量分析値（E S I— MS)489 (M⁺+ 1 ) 化合物 120

l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- [5- (4- {[(2-ヒドロキシェチル）スルファニル] メチル }フェニル）-3-メチル- 4-ィソキサゾリル]カルバメ一ト

^-NMR (CD C 13 , 40 OMH z)： 57. 7 1 (2 H, b s ), 7. 20 一 7. 60 ( 6 H, m), 6. 2 1 ( 1 H, q， 3 = 6. 5H z)， 6. 1 0 ( 1 H， b s)， 3. 74 (2 H, s)， 3. 69 (2H， t， J = 6. 0H z)， 2.

63 (2 H, t , J = 6. 0 H z), 2. 24 (3H， s)， 2. 1 1 ( 1 H， b s )， 1. 35 - 1. 70 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)447 (M++ 1 ) 化合物 1 2 1

2 -（{4-[4- ({[卜（2-ク口口フエニル）ェトキシ]カルボ二ル}ァミノ）-3-メチル -5 - イソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）ァセティックァシッド

NMR (CDC 1₃, 40 OMH z)： 56. 90 - 7. 70 (9H， m)， 6. 14 ( 1 H， q, J = 6. 4H z)， 3. 64 (2H， b s)， 3. 09 (2 H, b s)， 2. 1 6 (3H， s)， 1. 30— 1. 60 (3H, m)

質量分析値（E S I—MS)483 (M++ 23) 化合物 1 22

1- (2-クロ口フエニル）ェチル N-{5- [4- ({[(2R)- 2-ァミノ- 3-ェチル - 3-ブテニル]スルファニル }メチル）フエ二ル]- 3-メチル -4-ィソキサゾリル} 力ルバメート ^!H-NMR (C D C 13 , 400MH z) : 57. 72 (2H， b s)， 7. 00 — 7. 55 (6 H， m)， 6. 2 1 (1 H， q, J = 6. 6H z)， 4. 1 5-4. 25 ( 2 H, m)， 3. 76 (2 H, s)， 3. 57 - 3. 62 ( 1 H， m)， 2. 79 - 2. 85 ( 1 H, m), 2. 62— 2. 70 ( 1 H, m)， 2. 24 (3H， s)， 1. 35 - 1. 80 (3H， m)， 1. 26 (3H， t， J = 7. 1 H z) 質量分析値（E S I— MS) 5 1 8 (M++ 1 ) 化合物 1 23

1 -（2-クロ口フエニル）ェチル N-(5- {4- [(ァリルスルファニル）メチル]フエ二ル} -3-メチル -4-イソキサゾリル）力ルバメート

!H-NMR (CDC 1 a, 400MH z) : 57. 00 - 7. 80 (8H， m)， 6. 2 1 ( 1 H， q， J = 6. 4H z), 6. 09 (H， b s)， 5. 74- 5. 88 ( 1 H， m)， 5. 05 - 5. 1 8 ( 2 H, s)， 3. 67 ( 2 H, s)， 3.

02 (2 H, d， J = 7. l Hz)， 2. 24 (3 H, s)， 1. 30— 1. 70 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)465 (M++ 23)， 443 (M⁺+ 1 ) 化合物 1 24 1 -（2 -クロ口フエニル）ェチル N- (3-メチル -5- {4- [(フエネチルスルファニル）メチル]フエ二ル} - 4 -ィソキサゾリル）力ルバメート

^-NMR (C D C 13 , 400MH z) : 57. 1 0— 7. 80 ( 1 3 H, m)， 6. 2 1 ( 1 H, q, J = 6. 4H z), 3. 70 ( 2 H, s)， 2. 82-2. 88 ( 2 H, m)， 2. 63 - 2. 69 ( 2 H, m)， 2. 23 (3H， s)， 1.

25- 1. 70 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I -MS) 529 (M++ 23) 化合物 1 25

1 -（2-クロ口フエニル）ェチル N- (5- {4 -[(プチルスルファニル）メチル]フエ二ル} - 3-メチル -4 -ィソキサゾリル）力ルバメート

質量分析値（E S I— MS)48 1， 483 (M + +23) 化合物 1 26

3 -（{4-[4 -（{[1- (2 -クロ口フエニル）エトキシ]カルボ二ル}アミノ）- 3-メチル- 5 - イソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）プロパノイツクァシッド

XH-NMR (C D C 13 , 400MH z) : 56. 80— 7. 7 5 ( 8 H, m)， 6. 38 ( 1 H， b s)， 6. 1 9 ( 1 H， q， J = 6. 1 H z), 3. 7 1 (2 H， s)， 2. 50 - 2. 70 (4 H, m)， 2. 22 ( 3 H, s)， 1. 30 - 1. 70 (3H， m)

質量分析値（E S I— MS)497 (M++23) 化合物 1 27

N - [2 -（{4-[4-({[1- (2-ク口口フエニル）ェトキシ]カルボ二ル}ァミノ )-3 -メチル- 5 -ィソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）プロパノィル]カルバミックァシッ K

^-NMR (CD C 13 , 400MH z) : 57. 00— 7. 75 ( 8 H, m)，

6. 1 7 ( 1 H， q, J = 6. 4H z)， 3. 25 - 3. 80 ( 3 H, m), 2.

96 - 3. 20 ( 2 H, m), 2. 1 8 ( 3 H, s)， 1. 38 (3H， s)， 1. 38 (3H， d， J = 6. 4H z), 1. 23 (3H， t , J = 7. 2 H z) 質量分析値（E S I—MS) 554 (M++23) 化合物 1 28

卜（2-クロ口フエニル）ェチル N-{5 - [3- (メトキシメチル）フエ二ル]- 3-メチル- 4 -イソキサゾリル } 力ルバメート

^-NMR (CDC 1₃， 40 OMH z )： 57. 20 - 7. 7 5 (8H， m), 6. 1 7— 6. 25 ( 1 H, m), 4. 46 ( 2 H, s)， 3. 38 (3H， s), 2. 24 (3H， s)， 1. 0 - 1. 70 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)423 (M++23) 化合物 1 29

1 -（2-クロ口フエニル）ェチル N- {5-[3 -（エトキシメチル）フエ二ル]- 3-メチル- 4-イソキサゾリル } 力ルバメート

!H-NMR (C D C 13 , 400MH z) : δ 7. 20 - 7. 80 (8H， m)， 6. 20 ( 1 Η， q, J = 6. 6 H z ), 4. 50 (2H， s)， 3. 53 ( 2 H_; q, J = 7. 1 H z ), 2. 24 (3 H， s)， 1. 47 - 1. 55 ( 3 H， m), 1. 23 (3H， t， J = 7. 0Hz)

質量分析値（E S I— MS)437 (M++23) 化合物 1 30

メチル 2- ({3- [4-({[l-(2-ク口口フエニル）ェトキシ]カルボ二ル}アミノ）-3-メチル- 5-ィソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）アセテート

!H-NMR (CD C 13 , 40 OMH z)： δ 7. 00 - 7. 7 5 (8Η， m)， 6. 24 ( 1 Η, b s)， 6. 1 5 ( 1 H， q, J = 6. 5H z)， 3. 76 (2 H， s)， 3. 60 (3 H, s)， 2. 98 (2 H, s)， 2. 20 (3H， s)， 1. 45 - 1. 60 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I—MS)497 (M++23) 化合物 1 3 1

1 -（2-クロ口フエニル）ェチル N- [5- (3- {[(2-ヒドロキシェチル）スルファニル] メチル }フエ二ル）- 3-メチル- 4-ィソキサゾリル]カルバメ一ト

^-NMR (CDC 1 a, 40 OMH z)： 56. 90— 7. 7 5 (8H， m)，

6. 1 6 (1 H， q， J = 6. 4H z)， 3. 66 (2H， s)， 3. 54- 3. 62 ( 2 H, m)， 2. 52 ( 2 H, b s)， 2. 1 9 (3H， s)， 1. 35 - 1. 70 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)469 (M++23) 化合物 1 32

l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- (5- {3- [(ェチルスルファニル）メチル]フエ二ル}-3-メチル -4-ィソキサゾリル）カルバメ一ト

^-NMR (CDC 1_3> 40 OMH z)： 57. 00 - 7. 80 (8H， m), 6. 2 1 (1 H， q, J = 6. l H z)， 6. 00 ( 1 H， b s ), 3. 70 (2 H， s)， 2. 39 (2H， q， J = 7. 3 H z)， 2. 23 (3H， s)， 1. 30 - 1. 70 (3H， m)， 1. 1 9 (3H， t， J = 7. 3 H z)

質量分析値（E S I— MS)454 (M++23) 化合物 1 33

メチル 2- ({4-[4- ({[1- (2-クロロフェニル）ェトキシ]カルボ二ル}アミノ）-3 -メチル- 5-ィソキサゾリル]ベンジル }スルフォニル）アセテート

^-NMR (CDC 1 _{3 >} 400MH z) : 57. 80 (2H， s)， 7. 57 (2H， d， J = 8. 0 H z), 7. 00- 7. 45 (4H, m), 6. 2 1 ( 1 H， q, J = 6. 4 H z), 6. 08 ( 1 H， b s)， 4. 56 (2H, s)， 3. 87 (3 H， s)， 3. 80 ( 2 H, s)， 2. 26 (3 H， s)， 1. 50 - 1.

70 (3 H， m)

質量分析値（E S I—MS) 529 (M++23) 化合物 1 34 メチル 2- ({4-[4- ({[1- (2-ク口口フエニル）エトキシ]カルボ二ル}ァミノ）-3 -メチル -5-ィソキサゾリル]ベンジル }スルフィニル）アセテート

^-NMR (CD C 13 , 400MH z) : 57. 1 0-7. 80 (8H， m)， 6. 1 5 (1 H， q， J = 6. 5H z)， 6. 03 ( 1 H， b s)， 4. 2 1 ( 1 H， d， J = 1 3. l H z)， 4. 05 ( 1 H, d， J = 1 3. 0H z), 3. 7 4 (3H， s)， 3. 54 ( 1 H, d， J = 1 3. 0 H z), 3. 44 ( 1 H， d， J = 1 3. 0H z)， 2. 1 9 (3H， s)， 1. 53 (3H， b s )

質量分析値（E S I— MS) 5 1 3 (M⁺+ 23) 化合物 1 35

l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- [5- (4- {[(2， 3-ジヒドロキシプロピル）スルファニル]メチル }フェニル）-3-メチル- 4-ィソキサゾリル]カルバメ一ト

'H-NMR (CD C 1 a , 40 OMH z)： δ 7. 72 ( 2 Η, b s ), 7. 20 一 7. 60 (6 H, m), 6. 2 1 ( 1 H， q， J = 6. 5H z)， 6. 1 1 ( 1 H， b s)， 3. 76 (3H， s)， 3. 45 - 3. 75 ( 2 H, m), 2. 50 — 2. 70 (3 H， m), 2. 24 ( 3 H, s)， 2. 02 ( 1 H， b s)， 1.

60 ( 3 H， b s )

質量分析値（E S 1— MS)499 (M++23) 化合物 1 36

1- (2-クロ口フエニル）ェチル N -（3-メチル -5- {4-[(1Η- 1，2，4-トリァゾール- 3- ィルスルファニル）メチル]フエ二ル} -4-ィソキサゾリル）力ルバメート

!H-NMR (CDC 13 , 40 OMH z)： 58. 09 ( 1 H, s)， 7. 20 -

7. 75 (8H, m)， 6. 2 1 ( 1 H, q， J = 6. 6 H z), 6. 1 1 ( 1 H, b s)， 4. 36 (2H, s)， 2. 24 ( 3 H, s)， 1. 30 - 1. 75 (3 H, m)

質量分析値（E S I— MS)492 (M++ 23) 化合物 1 37 l-(2-クロ口フエニル) ェチル -[3-メチル-5-(4-{[(1-メチル-111-1，2，3，4-テトラゾール -5-ィル）スルファニル]メチル }フェニル）-4-ィソキサゾリル]力ルバメート

!H-NMR (CD C 13 , 40 OMH z)： 57. 72 (2H， b s ), 7. 25 - 7. 55 (6H， m), 6. 2 1 ( 1 H， q， J = 6. 5H z), 5. 99 ( 1 H， b s), 4. 56 (2H, s)， 3. 94 (3H， s)， 2. 25 (3H， s)' 1. 30— 1. 70 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I— MS) 507 (M + +23) 化合物 1 38

l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- {3-メチル - 5-[4- ({[2- (メチルァミノ）- 2-ォキソェチル]スルファニル }メチル）フエニル] - 4-ィソキサゾリル} 力ルバメート !H-NMR (CD C 13 , 40 OMH z)： 57. 73 (2 H, b s)， 7. 20 一 7. 55 ( 6 H, m), 6. 54 ( 1 H, b s)， 6. 2 1 ( 1 H, q, J = 6. 5H z)， 6. 1 2 ( 1 H， b s ), 3. 74 (2H， s)， 3. 1 2 (2H， s ), 2. 75 (3H， d , J = 4. 9H z)， 2. 25 (3H， s)， 1. 30— 1. 70 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)474 (M++ l )， 496 (M++ 23) 化合物 1 39

1- (2-クロ口フエニル）ェチル N- (5-{4- [( - [(2-フリルメチル）ァミノ] - 2-ォキソェチル}スルファニル）メチル]フエ二ル} -3 -メチル- 4-ィソキサゾリル）力ルバメート

^-NMR (CD C 13 , 40 OMH z)： δ 7. 20 - 7. 7 5 (9Η， m)， 6. 83 ( 1 Η， b s)， 6. 1 0- 6. 26 (4Η, m)， 4. 32 (2 Η, d, J = 5. 4 H z), 3. 64 ( 2 H, s)， 3. 05 (2 H, s)， 2. 1 7 (3 H， s)， 1. 30 - 1. 65 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS) 562 (M++23) 化合物 140

ェチル 2- ({3-[4- ({[1 -（2-ク口口フエニル）ェトキシ]カルボ二ル}ァミノ）-3-メチル -5-ィソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）アセテート

^-NMR (CD C 13 , 400MH z) : 57. 00 - 7. 80 (8H， m)，

6. 32 ( 1 H， b s)， 6. 20 ( 1 H， q， J = 6. 4H z)， 4. 05-4.

20 (2 H, m), 3. 8 1 (2 H, s)， 3. 02 ( 2 H, s )， 2. 24 (3

H， s)， 1. 30— 1. 70 ( 3 H, m), 1. 24 (3H， t， J = 7. 2 H z)

質量分析値（E S I— MS)487 (M+— 1)， 5 1 1 (M + +23) 化合物 14 1

卜（2 -クロ口フエニル）ェチル N- (5 - {3- [(ァリルスルファニル）メチル]フエ二ル}- 3-メチル -4-ィソキサゾリル）力ルバメート

^-NMR (CD C 13 , 400MH z) : δ 7. 00 - 7. 7 5 (8Η， m)， 6. 1 6 ( 1 Η， q， J = 6. 6 Η ζ)， 5. 95 ( 1 Η， b s)， 5. 65- 5. 77 ( 1 Η, m), 4. 97 - 5. 1 0 (2H， m), 3. 60 (2H， s )， 2. 95 ( 2 H, d t， J = 7. 1 H z , J = 1. l H z)， 2. 1 9 (3H， s)， 1. 45— 1. 60 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)441 (M+— 1)， 465 (M++23) 化合物 142

l-(2 -クロ口フエニル）ェチル N-(3-メチル -5- {3- [(フエネチルスルファニル）メチル]フエ二ル} -4-ィソキサゾリル）力ルバメート

H— NMR (CD C 13 , 40 OMH z) ： 57. 00 - 7. 7 5 ( 1 3H， m)， 6. 1 5 ( 1 H, q， J = 6. 4H z), 5. 90 ( 1 H, b s ), 3. 64 (2 H， s)， 2. 76 (2H， t， J = 7. 8H z)， 2. 59 (2H， t， J = 7. 8Hz)， 2. 1 9 (3H， s)， 1. 45 - 1. 52 (3 H， m)

質量分析値（E S I—MS) 505 (M+— 1 )， 529 (M++23) 化合物 143

1 -（2 -クロ口フエニル）ェチル N -（3-メチル -5- {3-[(1Η- 1，2，4-トリァゾール- 3- ィルスルファニル）メチル]フエ二ル}- 4-ィソキサゾリル）カルバメ一ト

JH-NMR (CD C 1₃₍ 400 MH z) : 56. 00 - 8. 00 (1 1 H， m)， 4. 23 ( 2 H, s)， 2. 23 (3H， s)， 1. 00 - 1. 65 (3 H， m) 質量分析値（E S I— MS)468 (M+ - 1)， 492 (M++23) 化合物 144

4 - [4- ({[1-(2-ク口口フエニル）エトキシ]カルボ二ル}ァミノ）-3-メチル -5-ィソキサゾリル]ベンジルエタンチォエイト

^-NMR (CD C 13 , 400MH z) : δ 7. 20 - 7. 7 5 (8Η， m)， 6. 05 - 6. 1 5 ( 2 Η, m)， 4. 04 (2Η， s)， 2. 28 ( 3 Η, s), 2. 1 5 (3Η， s)， 1. 25 - 1. 65 (3 Η, m)

質量分析値（Ε S I— MS)445 (M + + 1 ) 化合物 145

l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- {5- [4-({[2- (ァセチルァミノ）ェチル]スルファ二ル}メチル）フエニル] - 3-メチル -4-ィソキサゾリル} 力ルバメート

^-NMR (CDC 13 , 40 OMH z)： 56. 80 - 7. 75 (8 H, m)， 6. 54 (1 H， b s)， 6. 1 3 (1 H， q， J = 6. 3 H z), 5. 84 ( I H， b s)， 3. 64 (2 H, s)， 3, 24 (2H， d, J = 5. 8 H z), 2. 46 ( 2 H, t , J = 5. 8H z)， 2. 1 6 (3H， s)， 1. 86 (3H， s s )， 1. 25 - 1. 70 ( 3 H, m)

質量分析値（E S I— MS)488 (M + + l)， 5 1 0 (M++23) 化合物 146

メチル 3- ({4- [4-({[l-(2-ク口口フエニル）ェトキシ]カルボ二ル}ァミノ）-3-ェチル- 5-ィソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）プロパノエート

^-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 00 - 7. 80 (8 H, m), 6. 2 1 (1 H， q， J = 6. 4H z)， 5. 97 ( 1 H， b s)， 3. 75 (2

H, s)， 3. 69 (3H， s)， 2. 54 - 2. 7 3 (6 H， m)， 1. 50-

I . 70 (3H， m)， 1. 30 (3 H, t， J = 7. 6 H z)

質量分析値（E S I— MS) 503 (M++ l)， 525 (M⁺+ 23) 化合物 147

3 -（{4- [4 -(([卜（2-クロ口フエニル）エトキシ]カルボ二ル}アミノ）- 3-ェチル- 5 - イソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）プロパノイツクァシッド

^-NMR (CDC 13 , 40 OMH z)： 56. 70 - 7. 7 5 ( 8 H, m)， 6. 00 - 6. 1 8 (2H， m)， 3. 6 7 ( 2 H, s)， 2. 49 - 2. 64 (6 H， m)， 1. 1 6— 1. 60 (6 H, m)

質量分析値（E S I— MS)489 (M++ 1 )， 5 1 1 (M++23) 化合物 148

2- ({4- [4- ({[1-(2-ク口口フエニル）ェトキシ]カルボ二ル}ァミノ）-3-メチル- 5- イソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）プロパノイツクァシッド

^-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 64 (2H， b s)， 6. 80 —7. 50 (6 H, m)， 6. 14 ( 1 H， q, J = 6. 5H z)， 3. 86 ( 1 H, d， J = 1 3. 7H z)， 3. 74 ( 1 H， d, J = 1 3„ 7 H ), 3. 2 1 ( I P丄， q， J = 7. 3H z), 2. 1 7 (3 H， s)， 1. 30— 1. 60 (3H， m)， 1. 33 (3H， d， J = 7. 3 H z)

質量分析値（E S I— MS)475 (M++ l)， 97 (M⁺+ 23) 化合物 149

l-(2-クロ口フエニル) ェチル N-(3-メチル- 5-{4- [({2- [(1H-2-ピロリルカルボニル）アミノ]ェチル }スルファニル）メ.チル]フエ二ル}- 4-ィソキサゾリル）力ルバメート

^-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 6 8 ( 2 H, d， J = 8. 3

H z), 7. 00 - 7. 5 5 ( 7 H, m), 6. 89 ( 1 H， b s )， 6. 52 ( 1 H， s )， 5. 9 5 - 6. 40 (3 H， m)， 3. 76 ( 2 H, s)， 3. 4 5 ( 1 H， b s )， 3. 1 1 ( 1 H， b s )， 2. 6 3 ( 2 H, s )， 2. 2 5 ( 3 H， s )， 1. 59 (3 H， s )

質量分析値（E S I - MS) 53 9 (M++ 1 ) 化合物 1 50

l-(2-クロ口フエニル）ェチル N- [5- (4- {[(2-クロロェチル）スルファニル]メチル}フエ二ル）- 3-メチル -4-ィソキサゾリル]カルバメ一ト

^-NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z ) ： δ 7. 7 1 (2 Η, b s)， 7. 00 — 7. 60 (6Η， m), 6. 20 ( 1 Η, q, J = 6. 5Η ζ)， 5. 9 6 ( 1 Η， b s)， 3. 7 2 ( 2 Η, t， J = 7. 2 Η ζ), 3. 09 (2Η， t , J =

7. 2Η ζ)， 2. 23 (3Η， s ), 1. 30— 1. 70 (3 Η， m)

質量分析値（Ε S I - MS)4 1 7， 4 1 9 (M++ 1 ), 4 1 (M++ 2 3) 化合物 1 5 1

2 -（{4- [4- ({[1- (2-ク口口フエニル）エトキシ]カルボ二ル}ァミノ）-3-メチル- 5 - イソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）-1-エタンスルフォニックァシッド JH-NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z ) ： δ 9. 44 ( 1 Η, s)， 7. 40 -

8. 00 (8Η， m)， 6. 05 ( 1 Η， q， J = 6. 4Η ζ), 4. 5 7 ( 1 Η， s)， 3. 85 ( 1 Η， s)， 3. 2 5 - 3. 30 (2 Η， m)， 2. 7 0 (3 Η， s)， 2. 1 5- 2. 2 5 (2Η, m), 1. 30 - 1. 5 (3H， m) 質量分析値（E S I - MS) 509， 5 1 1 (M+— 1 ) 化合物 1 52

3-({4- [4- ({[1- (2 -クロロフェニル）ェトキシ]カルボ二ル}ァミノ )-3-メチル- 5 - イソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）-1-プロパンスルフォニックァシッド ^-NMR (CD C 1 3 , 400 MH z) : 5 9. 7 0 ( 1 H， s)， 7. 3 0— 7. 9 0 (8H， m), 5. 90— 6. 0 5 ( 1 H, m), 4. 52 ( 1 H， s)，

3. 7 6 ( 1 H， s )， 3. 1 - 3. 2 3 ( 2 H, m), 2. 48— 2. 5 3 ( 3 H, m)， 2. 0 9 - 2. 1 7 ( 2 H, m), 1. 7 5 - 1. 90 ( 2 H, m), 1. 32 (3H， t， J = 7. 2 H z)

質量分析値（E S I—MS) 523 (M+— 1) 化合物 1 53

メチル 2- ({4- [4- ({[1-(2-ク口口フエニル）ェトキシ]カルボ二ル}アミノ）-3 -ェチル- 5-ィソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）ァセテ一ト

NMR (CD C 13 , 40 OMH z)： 57. 25 - 7. 80 ( 8 H, m)， 6. 2 1 ( 1 H, q， J = 6. 6 H z), 5. 97 (1 H， b s)， 3. 85 (2 H， s)， 3. 73 ( 3 H, s)， 3. 07 (2 H, s)， 2. 66 ( 2 H, q， J = 7. 6H z)， 1. 50— 1. 70 (3 H， m)， 1. 30 (3H， t , J = 7. 6 H z)

質量分析値（E S I— MS) 51 1 (M++ 23) 化合物 1 54

2 -（{4-[4- ({[1- (2-ク口口フエニル）エトキシ]カルボ二ル}ァミノ）-3-ェチル -5 - イソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）ァセティックァシッド

^-NMR (CDC 13 , 40 OMH z )： δ 6. 75 - 7. 60 ( 9 Η, m), 6. 03 ( 1 Η, q, J = 6. 4Η ζ)， 3. 40 - 3. 65 ( 2 Η, m)， 3. 02 (2Η， b s), 2. 40 - 2. 55 (2Η， m), 1. 10- 1. 46 (6 Η， m)

質量分析値（Ε S I— MS)497 (M++23) 化合物 1 55

1 -（2 -フルオロフェニル）ェチル N-{5- [4- (ク口ロメチル）フエ二ル]- 3-メチル -4- イソキサゾリル } 力ルバメート

^-NMR (CDC 13 , 40 OMH z)： 57. 74 (2H， b s ), 6. 90 一 7. 50 ( 6 H, m)， 6. 1 3 ( 1 H， q， J = 6. 6 H z), 6. 02 ( 1

H， b s )， 4. 60 (2H， s)， 2. 24 (3H， s)， 1. 50- 1. 70 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I— MS) 387 (M+— 1 ) 化合物 1 56

メチル 3- ({4- [4- ({[1- (2-フルオロフェニル）エトキシ]カルボ二ル}ァミノ） -3- メチル- 5-ィソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）プロパノエ一ト

^-NMR (CD C 13 , 400MH z) : 5 7. 64 (2 H， b s)， 6. 80 — 7. 40 ( 6 H, m)， 6. 06 ( 1 H, q, J = 6. 6 H z), 5. 9 9 ( 1 H， b s)， 3. 6 8 (2 H, s )， 3. 6 1 (3 H， s)， 2. 59 - 2. 60 (2H， m), 2. 47 - 2. 5 2 (2 H， m)， 2. 1 6 ( 3 H, s )， 1. 4 8 - 1. 65 ( 3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)495 (M++ 23) 化合物 1 57

3- ({4-[4-({[1-（2-フルオロフェニル）エトキシ]カルボ二ル}ァミノ）-3-メチル- 5-イソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）プロパノイツクアシッド

!H-NMR (CDC 1 a , 40 OMH z) ： 5 7. 6 2 (2 H， b s ) , 6. 7 0 - 7. 50 ( 6 H, m)， 6. 1 2 ( 1 H, b s)， 6. 05 ( 1 H， q, J = 6. 4 H z ), 3. 6 7 (2 H， s )， 2. 4 8 - 2. 6 5 ( 4 H, m)， 2. 1 6 (3H， s)， 2. 1 0 (2 H, s)， 1. 1 6— 1. 64 (3 H, m)

質量分析値（E S I—MS)48 1 (M++ 23) 化合物 1 58

2-（{3 - [4 -（{[1- (2 -クロロフェニル）ェトキシ]カルボ二ル}ァミノ）-3-メチル- 5- イソキサゾリル]ベンジル }スルファ二ル）-卜エタンスルフォニックァシッド ^-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 56. 90— 8. 2 0 ( 8 H, m)，

6. 0 0— 6. 2 0 ( 2 H, m)， 4. 4 3 ( 1 H， b s )， 3. 5 7 (2 H， s )， 2. 5 5 - 3. 20 (4 H, m), 2. 0 9 (3 H， s)， 1. 00 - 1.

7 5 ( 3 H, m) 質量分析値（E S I— MS) 509 , 5 1 1 (M++ 1 ) 化合物 1 59

3 -（{3- [4- ({[1-(2-ク口口フエニル）エトキシ]カルボ二ル}ァミノ）-3-メチル -5 - イソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）プロパノイツクァシッド

^-NMR (CDC 1 a , 40 OMH z)： 57. 00 - 7. 90 (8H， m)， 6. 28 (1 H， b s)， 6. 1 8 (1 H， q， J = 6. 4 H z), 3. 67 (2

H, s)， 2. 45 - 2. 6 5 (4 H, m)， 2. 20 (3H， s)， 1. 40—

I . 60 (3 H， m)

質量分析値（E S I— MS)473 (M- 1 ) 497 (M++23) 化合物 1 60

l-(2-フルオロフェニル）ェチル N-{5-[4- (ク口ロメチル）フエ二ル]- 3-ェチル -4- ィソキサゾリル} 力ルバメート

^-NMR (CDC 13 , 40 OMH z)：' δ 7. 7 1 (2 Η, b s)， 6. 90 — 7. 50 ( 6 Η, m), 6. 1 0 ( 1 Η， q， J = 6. 6Η ζ)， 5. 95 ( 1 Η, b s ), 4. 58 (2 Η, s)， 2. 6 3 (2 Η, q, J = 7. 6H z), 1. 50 - 1. 70 (3 H， m)， 1. 27 (3 H, t， J = 7. 6 H z)

質量分析値（E S I— MS)40 1 (M⁺- 1 ) 化合物 1 61

2， 2， 2-トリフルオロ- 1-フエニルェチル N- {5- [4- (クロロメチル）フエニル] -3-メチル- 4-ィソキサゾリル} 力ルバメート

^-NMR (CDC 1 a , 400MH z) : 7. 6 9 ( 2 H, d， J = 7. 3 H z)， 7. 20 - 7. 60 (7 H， m)， 6. 32 ( 1 H, b s)， 6. 1 0 - 6. 20 ( 1 H， m)， 4. 59 (2H， s)， 2. 24 (3H， s )

質量分析値（E S I— MS)425 (M++ l )， 445, 447 (M++23) 化合物 1 62 メチル 3-{[4-(3-メチル -4- {[(2，2，2-トリフルォ口- 1-フエニルエトキシ）カルボニル]アミノ 5 -イソキサゾリル）ベンジル]スルファニル }プロパノエート

NMR (CDC 1₃, 40 OMH z) ： 57. 20 - 7. 7 5 ( 9 H, m)， 6. 2 5 ( 1 H， b s)， 6. 1 0 - 6. 20 ( l H， m)， 3. 7 5 ( 2 H, s )， 3. 6 9 (3 H， s)， 2. 6 6 - 2. 72 (2 H， m), 2. 5 3 - 2.

5 9 (2 H, m)， 2. 24 (3H， s )

質量分析値（E S I— MS) 53 1， 5 32 (M++ 2 3) 化合物 1 63

3-{[4- (3-メチル- 4- {[(2， 2， 2-トリフルォ口- 1-フェニルェトキシ）カルボニル]ァミノ }-5-イソキサゾリル）ベンジル]スルファニル }プロパノイツクァシッド ^-NMR (C D C 13 , 40 OMH z ) ： 57. 20 - 7. 7 5 ( 9 H, m),

6. 54 ( 1 H， b s )， 6. 1 0 - 6. 20 ( 1 H， m)， 3. 7 2 ( 2 H, s)， 2. 50 - 2. 80 (4 H, m), 2. 23 (3H， s )

質量分析値（E S I— MS)49 3 (M+— 1 ) 化合物 1 64

2， 2， 2-トリフルォロ- 1-フエニルェチル N- {5-[4- (クロロメチル）フエニル] -3-ェチル- 4-イソキサゾリル } 力ルバメート

^-NMR (CDC 13 , 40 OMH z) ： 57. 00 - 7. 7 5 ( 9 H, m)， 6. 1 6 - 6. 2 6 ( l H， m)， 6. 00— 6. 1 2 ( 1 H, m), 4. 5 2 (2 H， s)， 2. 57 (2 H， q, J = 7. 5H z)， 1. 2 1 (3H， t， J = 7. 5 H z)

質量分析値（E S I—MS) 437 (M⁺- 1 ) 化合物 1 65

メチル 3-({4- [3-ェチル - 4- ({[1-(2-フルオロフェニル）エトキシ]カルボ二ル}ァミノ） - 5-イソキサゾリル]ベンジル }スルファニル）プロパノエート

^-NMR (CDC 1 3 , 40 OMH z) ： 5 6. 80 - 7. 7 5 ( 8 H, m), 6. 06 ( 1 H， q， J = 6. 6 H z), 5. 90 ( 1 H， b s ), 3. 68 ( 2 H， s)， 3. 62 (3H， s)， 2. 54 - 2. 65 (4 H, m), 2. 7 - 2. 53 (2H， m)， 1. 30 - 1. 65 (3H， m)， 1. 2 1 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z)

質量分析値（E S I— MS)485 (M+— l)， 509 (M++23) 化合物 1 66

メチル 3- {[4- (3-ェチル -4- {[(2， 2, 2-トリフルォロ- 1-フエニルエトキシ）カルボニル]アミノ } -5 -イソキサゾリル）ベンジル]スルファニル }プロパノエ一ト

!H-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 57. 1 0— 7. 70 ( 9 H, m)， 6. 20 ( 1 H, b s), 6. 00 - 6. 1 3 ( 1 H， m)， 3. 67 (2 H， s), 3. 6 1 ( 3 H, s)， 2. 46 - 2. 64 ( 6 H， m), 1. 2 1 (3H， t , J = 7. 4 H z )

質量分析値（E S I—MS) 52 1 (M+ - 1 )， 545 (M++ 23) 化合物 1 67

3-（{4-[3-ェチル - 4- ({[1- (2-フルオロフェニル）エトキシ]カルボ二ル}アミノ：) - 5-イソキサゾリソレ]ベンジル }スルファニル）プロパノイツクァシッド

^-NMR (CDC 13 , 400MH z) : 56. 80— 7. 70 ( 8 H, m)， 6. 05 (1 H， q， J = 6. 6H z), 5. 94 ( 1 H， b s)， 3. 69 ( 2 H， s)， 2. 49 - 2. 65 ( 6 H, m)， 1. 25— 1. 70 (3 H， m)， 1. 2 1 (3H， t , J = 7. 6 H z)

質量分析値（E S I— MS)47 1 (M⁺— l )， 495 (M++23) 化合物 1 68

ェチル 2- ({4-[4-({[1- (2 -ク口口フエニル）ェトキシ]カルボ二ル}ァミノ）-3-メチル- 5 -ィソキサゾリル]ベンジル }ォキシ）アセテート

NMR (CDC 1₃, 400MH z) : 57. 75 (2 H, b s)， 7. 25

- 7. 55 (6H, m)， 6. 22 ( 1 H， q， J = 6. 5H z)， 6. 03 ( 1 H， b s)， 4. 67 (2H， s), 4. 24 (2H， q, J = 7. 2H z)， 4.

1 2 (2 H, s )， 2. 25 ( 3 H, s), 1. 40— 1. 70 ( 3 H， m)， 1.

30 (3H， t， J = 7. 2H z)

質量分析値（E S I— MS)495 (M++23)

化合物 1 69

ェチル 2- {[4- (3-メチル - 4-{[(2，2，2-トリフルォ口-卜フエニルエトキシ）カルボニル]アミノ } -5-ィソキサゾリル）ベンジル]ォキシ }アセテート

^-NMR (CDC 1 a, 400MH z) : 57. 65 - 7. 75 (2H， m)， 7. 20 - 7. 60 (7 H, m), 6. 44 ( 1 H， b s)， 6. 10- 6. 20 ( 1 H， m)， 4. 66 ( 2 H, s)， 4. 25 (2H， q, J = 7. 2 H z ), 4. 1 3 (2 H, s)， 2. 23 (3H， s)， 1. 30 (3H， t， J = 7. 2 H z)

質量分析値（E S I— MS)49 1 (M+— 1) 実施例 1 70

ヒト型 EDG- 2発現 HepG2細胞株の樹立

PCR (polymerase chain reaction)法により human brain cDNA library (Clontech Laboratories Inc., USA)力ら Anらの報告 (Biochem. Biophys. Res. Commun.231: 619 (1997))に相当する約 360bpの DNA断片を得た。全塩基配列を DNA シークェンサ一により決定し Anらの報告（Biochem. Biophys. Res. Commun.231: 619 (1997))と完全に一致していることを確認した。クローン化されたヒト型 EDG- 2を cDNAを動物発現用ベクターである pEFneo (Proc. Natl. Acad. Sci. Sci. USA 91: 158 (1994))に導入し、ヒト型 EDG-2発現プラスミドを得た。ヒト型 EDG- 2発現プラスミドを電気穿孔法によって HepG2細胞に導入した。導入後 3〜4日ごとに選択培地を交換しながら培養を継続し、出現したコロニーを得た。これらの細胞に対する LPAによる Ca上昇作用、細胞増殖作用、 [¾]LPAの結合量などを調べて、ヒト型 EDG- 2を高発現している細胞株（ヒト型 EDG-2/HepG2)を得、下記の実施例

104、 105における活性測定のために使用した。実施例 1 7 1

細胞活性化作用（細胞内 Ca²⁺濃度上昇作用）阻害活性の測定

ヒト型 EDG-2/HepG2細胞を 0. 1 % BSA(bovine serum albumin)を含む HEPES bufferで洗浄したのち、 0. 1% BSA含有 HEPES bufferに懸濁させた。蛍光指示薬である fura— 2/AM (和光純薬）を添加して室温で 45分間振とうすることにより細胞内に取り込ませた。細胞を洗浄したあと 0. 1% BSA含有 HEPES bufferに懸濁し、細胞内 Ca²⁺濃度の測定を FDSS2000 (浜松ホトニクス）で行った。なお、被験化合物として、化合物 No. 1〜102については実施例 1〜102によって得られたものを用いた。細胞懸濁液に被験物質を添加し、その後 LPAを添加して被験物質の LPAによる細胞内 Ca ⁺濃度上昇作用阻害作用を検討した。被検物質を添加しない場合の LPAによる細胞内 Ca 濃度上昇を 100%、添加する前を 0%とし、細胞内 Ca²濃度上昇を 50 阻害する濃度（1 ¾値）を求めた。 1 ¾値が低い化合物ほど LPA受容体拮抗作用が高いことを示す。結果を表 1に示す。

1

化合物 No. IC₅₀( M) 化合物 1 100 化合物 2 30〜100 化合物 3 3 化合物 4 3 化合物 5 10〜30 化合物 6 10 化合物 7 30 化合物 8 3〜10 化合物 9 10~30 化合物 10 100〜化合物 1 1 10〜30 化合物 12 30〜100 化合物 13 30 化合物 14 30〜100 化合物 15 30 化合物 16 3〜10 化合物 17 3 化合物 18 3 化合物 19 3- 10 化合物 20 3 化合物 21 3 化合物 22 3~10 化合物 23 10 化合物 24 100 化合物 25 30〜100 化合物 26 100 化合物 27 30 化合物 28 10〜30 化合物 29 10 化合物 30 3〜10 化合物 31 10 化合物 32 3 化合物 33 3〜10 化合物 34 10 化合物 35 3〜10 化合物 36 3〜10 化合物 37 30 化合物 38 10 化合物 39 10 化合物 40 10 化合物 41 3〜10 化合物 42 10 化合物 43 3〜10 化合物 44 3 化合物 45 3 化合物 46 3〜10 化合物 47 1 化合物 48 3〜10 化合物 49 10〜30 化合物 50 10〜30 化合物 51 10〜30 化合物 52 30 化合物 53 30 化合物 54 10〜30 化合物 55 3〜10 化合物 56 3〜10 化合物 57 3 化合物 58 10 化合物 59 3〜10 化合物 60 1 -3 化合物 61 3〜10 化合物 62 3 化合物 63 30 化合物 64 10〜30 化合物 65 10〜30 化合物 66 10 化合物 67 3

1のつづき

化合物 No. IC₅₀ M) 化合物 68 3〜10 化合物 69 3〜10 ィヒきキ勿フ o 1 ~3 化合物 71 3 化合物 72 10〜30 化合物 73 1〜3 化合物 74 1〜3 化合物 75 3〜10 化合物 76 1〜3 化合物 77 1 ~3 化合物 78 30 化合物 79 3 化合物 80 1 ~3 化合物 81 30〜100 化合物 82 10〜30 化合物 83 10 化合物 84 3〜10 化合物 85 3〜10 化合物 86 1〜3 化合物 87 3 化合物 88 3〜10 化合物 89 10〜30 化合物 90 10 化合物 91 10-30 化合物 92 10-30 化合物 93 3~ 10 化合物 94 30〜100 化合物 95 30~100 化合物 96 30〜100 化合物 97 30〜100 化合物 98 30~ 100 化合物 99 30〜100 化合物 100 30〜100 化合物 101 30~ 100 化合物 102 30~ 100 1のつづき

化合物 No. IC₅₀(jL/M) 化合物 103 10 化合物 104 10-30 化合物 105 10〜30 化合物 106 3〜10 化合物 107 3~10 化合物 108 3〜10 化合物 109 10〜30 化合物 110 10〜30 化合物 111 10〜30 化合物 112 10〜30 化合物 113 10-30 化合物 114 10-30 化合物 115 1〜3 化合物 116 30〜100 化合物 117 3〜10 化合物 118 1〜3 化合物 119 3~10 化合物 120 3〜10 化合物 121 3〜10 化合物 122 3~10 化合物 123 3~10 化合物 124 10〜30 化合物 125 10〜30 化合物 126 3-10 化合物 127 3〜10 化合物 128 3〜10 化合物 129 3~10 化合物 130 3〜10 化合物 131 3 化合物 132 3 化合物 133 10 化合物 134 3〜10 化合物 135 3〜10 化合物 136 3~10 化合物 137 3〜10 化合物 138 3〜10 化合物 139 10 化合物 140 3〜10 化合物 141 3〜10 化合物 142 3〜10 化合物 143 3〜10 化合物 144 1〜3 化合物 145 3-10 化合物 146 3〜10

化合物 147 3〜10

化合物 148 10〜30

化合物 149 10〜30

化合物 150 3

化合物 151 3~ 10

化合物 152 3〜10

化合物 153 3〜10

化合物 1 54 3〜10

化合物 1 55 3〜10

化合物 156 10

化合物 157 3

化合物 158 3〜10

化合物 159 3

化合物 160 3〜10

化合物 161 3〜10

化合物 162 3〜10

化合物 163 3〜10

化合物 164 3〜10

化合物 165 3~ 10

化合物 166 10

化合物 167 3~ 10

化合物 168 3〜10

化合物 169 3〜10 上記の表 1から明らかなように、試験した化合物のほとんどが Ι ΙΟΟ ^ Μ以下であり、特に化合物 No. 3， 4， 6， 8, 16， 17， 18， 19， 20, 21， 22， 23， 29， 30，

31， 32， 33， 34， 35， 36， 38， 39, 40， 41, 42, 43， 44， 45, 46， 47， 48， 55，

56， 57， 58， 59， 60， 61， 62, 66， 67， 68， 69, 70， 71， 73， 74， 75， 76， 77，

79， 80， 83， 84， 85， 86， 87， 88， 90， 93， 103， 106〜108， 115， 117〜123， 126〜147， 150〜169は I 10 / M以下であり、 LPA受容体拮抗作用が高いことがわかる。実施例 1 7 2

[¾]チミジン取リこみ促進作用に対する阻害作用の測定

10%ゥシ血清を含む DMEM(Dulbecco，s modi f i ed eagle medium)に懸濁したヒト型 EDG-2/HepG2細胞を 96穴プレートに播種し、翌日無血清 DMEMに交換した。 24時間後に LPA含有あるいは不含蘭 EMに交換して 16時間培養したのち [¾]チミジンを添加した。 [¾]チミジン添加よリ 8時間培養したのちに PBS (Phosphate-buffered sal ine)で細胞を洗浄し、細胞に取りこまれた [¾]チミジンを Betapl ateフィルタカウンタシステム（アマシャムフアルマシアバイオテク）によって測定した。

LPA添加ゥエルでの [¾]チミジン取りこみと LPA非添加ゥエルでの [¾]チミジン取りこみの差を LPAによる [¾]チミジン取リこみ促進分とした。被験化合物を添加しない場合の [³H]チミジン取りこみ促進を 100%とし、これを 50 抑制する被験化合物の濃度（1(½)を求めた。被験化合物は LPA添加直前に添加した。その結果を表 2に示す。表 2

化合物 No. 増殖阻害 IG₅。( M)

化合物 4 1

化合物 20 1

化合物 32 1

化合物 47 0.3

化合物 62 3

化合物 67 1

化合物 71 1

2のつづき

化合物 No 増殖阻害 IC M) 化合物 103 0.3 化合物 104 3 化合物 105 1 化合物 10fi 1 3リ

1 0 Π'ί'^Ω 1

1 7J 1 n 1 Π 3 ィ k会 ifcfei 1 no 1

n 11 ィ μム 111

1匚ロ寸ク J 1 11 1 I l ^ -l i

Idロ寸ク J I 1 z Π U.O " I

1u。寸^ Π l Π U.1 I

U.U I U.U i

7

ム 4η 11 n n -^n 1 ルム 4n 11 Q

U. I U.*i

1 vb n>†fc¾6n 111 i oy n n *3

1 口十ク J f Ui.1 I nU.* *33

1じ口 W 1 I U.U*i U. I 口十ク J 1 " Π U.1 I n ¾

1し口寸ク」 I" n 1 I n o ィ会 ί¾711 n 1 n Q ィ卜物1ク 5 n 1 n 3 ィ卜会物 1ク fi π ni n n*¾

1 O 1 , n 1 n 3 化^ *物 128 01 03 化合物 129 0.3 1 化合物 130 0.3 1 化合物 132 0.3 1 化合物 133 0·· 0.3 化合物 134 0.1~0.3 化合物 135 0·· 0.3 化合物 136 0·1 0.3 化合物 137 0.· 0.3 化合物 138 0.1 0.3 化合物 139 0.03 0.1 化合物 140 0.3 1 化合物 141 0.3~1 化合物 142 0.3 化合物 143 0.1 0.3 化合物 144 0.03 0·1 化合物 145 0.3-1 化合物 146 0.03~0.3

化合物 147 0.03-0.1

化合物 148 0.1-0.3

化合物 149 0.03

化合物 150 0.1-0.3

化合物 151 0.1

化合物 152 0.3

化合物 153 0.3

化合物 154 0.1~0.3

化合物 156 0.3〜1

化合物 157 0·3〜1

化合物 158 1

化合物 159 0.3

化合物 161 1~3

化合物 162 0.03~0.1

化合物 163 0.03〜0.1

化合物 164 0.3 ~1

化合物 165 0.1〜0.3

化合物 166 0.1

化合物 167 0.03〜0.1

化合物 168 1

化合物 169 1~3 上記の表 2から明らかなように、本発明の化合物は細胞への [¾]チミジンの取り込みを著しく阻害することがわかる。このことは本発明の化合物が細胞増殖阻害作用を有することを示すものである。表 2に示される化合物は単なる代表例であり、表 1に示す他の化合物も同様に [¾]チミジンの取り込みを阻害する。実施例 1 73

乳酸誘発末梢循環障害モデルに対する作用の評価

臨床上の閉塞性動脈硬化症（AS0) をはじめとする末梢動脈閉塞症は共通して下肢に潰瘍ないし壊死をしばしば伴う慢性疾患であり、患部上流の動脈の血栓性閉塞により病変が悪化する。したがって、上記疾患に対する治療の目標は虚血症状の進行を抑え消失させることであり、そのために抗血小板薬ゃ抗血液凝固薬がしばしば用いられる。リゾホスファチジン酸（LPA)は活性化された血小板から放出されることが知られているので、本発明に係る化合物が上記疾患に対する治療効果を示すことは十分に期待できる。そこで、末梢動脈閉塞症の動物モデルとして用いられるラットの乳酸誘発末梢循環障害モデルに対し、本発明に係る化合物の一つである ID3016511 (化合物 115) を一例として選択して、該化合物を該モデルに連日投与し、その薬効について検討した。

試験には 13週齢のウイスタ一系雄性ラットを 1群 10匹として使用した。ペントパルビタ一ルナトリウム 40 mg/kgの腹腔内投与麻酔下に背位に固定後、左大腿部を切開して大腿動脈内に 5%乳酸溶液を 0. 1 ml投与した。乳酸投与部位に外科用接着剤を滴下して止血後、感染防止のためべニシリン G溶液を滴下して切開部を縫合した。白色粉末で水に難溶性の被験化合物 ID3016511は 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム（0. 5%CMC- Na) 水溶液に懸濁させ、最高用量が 60 mg/5 ml /kg (body weight), 低用量が 20 mg/5 ml /kg (body weight)になるように被験液を調製した。溶媒および被験液は乳酸投与 2時間前、その後 1日 2回 7時間以上の間隔をあけて 13日間反復経口投与した。なお、陽性対照物質としてチクロビジン

(シグマ) を使用し、 0. 5%CMC-Na水溶液で 300 mg/5 ml /kg (body weight)になるように調製した。陽性対照は乳酸投与 3時間前に投与した後は、上記被験化合物と同様に 1日 2回ずつ 13日間反復経口投与した。足肢病変進行度の観察は、乳酸投与 3日後、 7日後、および 14日後に行ない、次の 0〜4の基準によリスコア化した。

(スコア）

0 病変なし

黒変が爪先部に限られる

2 黒変が指部におよぶ

3 指の壊死

4 指の脱落各指毎にスコア付けを行い、各指のスコアの総和を病変指数とした。さらに障害が足躕部におよぶ場合は 5ボイントを加えた。

本試験の結果を表 3に示す。試験結果は平均土標準誤差で表示した。対照群と被験物質群の有意差検定は、ノンパラメトリックな Dunnetの検定を行なった。対照群と陽性対照物質群の有意差検定には、ノンパラメトリック検定法として

WU coxon検定を行なった。対照群の病変指数は、乳酸投与後 3日後で 2. 5 土 0. 5、 7日後で 4.3 土 0.9、 14日後で 7.7 土 1.5を示した。 ID3016511 20 mg/kgの 14日間反復投与では、対照群と同程度の病変の進行が認められた。 ID3016511 60 mg/kgの反復投与では、乳酸投与 3日後より病変指数の抑制傾向を示し、乳酸投与 14日後で病変指数を有意に抑制した。陽性対照物質であるチクロビジン 300 mg/kgの単回投与では、乳酸投与 3日後よリ病変指数を有意に抑制した。

以上の結果より、本発明に係る化合物 ID3016511 (化合物 115) は 60 mg/kgでは足肢病変の進行を抑制した。化合物 115と構造的に類似の表 1記載の他の化合物もまた同様の作用を示すと考えられる。表 3 ラットにおける乳酸誘発末梢循環障害に対する ID3016511及びチクロビジン (ticlopidine)の効果

病変のスコア

薬剤動物の乳酸注入後の日数

数

(mg/kg, 2回/日） 3 7 14

対照 ^a) 10 2.5 ± 0.5 4.3 ± 0.9 7.7 ± 1.5

ID3016511 20 10 2.6 土 0.8 4.3 土 1.0 6.9 土 1.4 60 10 1.1 土 0.4 1.9 土 0.5 3.2 土 0.7* チクロピジ 300 10 0.4 土 0.2*» 1.2 ± 0.4^# 1.6 土 0.4^M ン ^b)

a)： 0.5% CMC - Na (5 mL/kg, p. o. )

b) : チクロビジンは乳酸処理の 3時間後に 1回投与された。

各値は平均土 S.E.を示す。

*: 対照との有意差（Pく 0.05) (ノンパラメトリック Dunnett検定）

# and ##: 対照との有意差（各々 Pく 0.05 及び Pく 0.01) (Wilcoxon検定）実施例 174

BrdU取りこみ促進作用に対する阻害作用の測定

無血清 DMEMに懸濁したヒト脳腫瘍細胞 (U87MG) および卵巣癌細胞 (SK0V3) を

96穴プレートに播種し、 24時間後に化合物 115および LPA (3μΜ) を添加して 16時間培養したのち BrdUを添加した。 BrdU添加より 3時間培養し、 Cell prol iferation EL ISA system (RPN250、 Amersham LIFE SCIENCE) を用いて細胞に取リこまれた BrdUを 450nmにおける吸光度で測定した。その結果を図 2 Aおよび図 2 Bに示す。

これらの図から明らかなように、化合物 115は癌細胞の増殖を 0. 3μΜ以上の濃度で濃度依存的に抑制した。産業上の利用可能性

本発明は LPA受容体拮抗作用を有するァゾール化合物およびその薬学的に許容される塩を含有してなる製剤を提供する。該製剤は経皮的冠動脈形成術 (PTCA)後の再狭窄、動脈硬化、動脈閉塞症、悪性および良性増殖性疾患、各種炎症性疾患、腎臓疾患、腫瘍細胞の増殖抑制、癌の浸潤転移、脳あるいは末梢神経障害などの予防 ·治療として優れた作用を示す。上記において、本発明を具体例を挙げながら説明してきたが、本発明は、上記の実施例に限定されることなく添付の請求の範囲に記載される本発明の思想および範囲を逸脱しない限り、均等の範囲内で変形および変更が可能であると理解されるべきである。さらにまた、本明細書中で引用された種々の文献（特許および特許出願を含む。）は、その全体を本明細書に参照として含めるものとする。

Claims

請求の範囲一般式〔1〕

13

[式中、

R1は、置換基を有してもよい、アルキル基、ァリール基、複素環式基、アルキルォキシ基、ァリールォキシ基、アルキルチオ基、ァリ一ルチオ基、あるいはハロゲン原子を表し；

R4は、（I)置換基を有してもよい、フエニル基、ァリール基、あるいは複素環式基、（II)置換あるいは無置換のアルキル基、および（ΠΙ)置換あるいは無置換のアルケニル基からなる群から選択される基を表し；

Xは、酸素原子あるいは硫黄原子を表し；

で表される化合物またはその塩。

2. R1力ハロゲン原子、または（I)アルキルォキシ基、（Π)アルキルチオ基、 (III)アルキルアミノ基、（IV)シァノ基、（V)ニトロ基、（VI) 環状アミノ基、および（VII)ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよい低級アルキル基であり；

R2が、 (I) ハロゲン原子、 (I I) (1)ヒドロキシ基、（2)チオール基、（3)アミノ基、（4)アルキルォキシ基、 (5)アルキルチオ基、（6)アルキルスルフィニル基、（7)アルキルスルホニル基、 (8) モノ一又はジ—アルキルアミノ基、（9)ァシルォキシ基、（10)ァシルチオ基、 (11)ァシルァミノ基、（12)ァリールォキシ基、（13)ァリールチオ基、（14)ァリ一ルスルフィニル基、（15)ァリールスルホニル基、（16)ァリ一ルァミノ基、（17)ァルキルー又はァリールースルホニルァミノ基、（18) アルキル—又はァリール一ゥレイド基、（19)アルキルォキシ一又はァリールォキシ—カルボニルァミノ基、 (20)アルキルアミノ一又はァリ一ルァミノ一カルボニルォキシ基、（21)カルボキシル基、（22)ニトロ基、（23)複素環式基、（24)シァノ基、（25) 環状アミノ基、および（26)ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、

( I I I ) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ基、（IV)ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（V)シクロアルキル基、（VI)ァリ一ル基、（VI I)ァリ —ルォキシ基、（VI I I)ァシルァミノ基、（IX)ァシルォキシ基、（X)ヒドロキシ基、 (XI)ニトロ基、（XI I ) シァノ基、（XI I I ) アミノ基、（XIV)モノ一又はジーアルキルァミノ基、（XV)ァリ一ルァミノ基、（XVI)アルキル又はァリール—スルホニルアミノ基、（XVI I)アルキル一又はァリール—ウレイド基、（XVI I I)アルキルォキシ—又はァリールォキシ一カルボニルァミノ基、（XIX) アルキルアミノー又はァリールアミノ—カルボニルォキシ基、（XX)アルキルォキシ—又はァリールォキシ一カルボニル基、（XXI)ァシル基、（XXI I )カルボキシル基、（XXI I I)力ルバモイル基、（XXIV)モノ—又はジ—アルキル力ルバモイル基、（XXV) 環状アミノ基、および (XXVI)アルキル又はァリ一ルスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいァリ一ル基または芳香族複素環である、請求項 1記載の化合物またはその塩。

3 . R1が、（I) ハロゲン原子、

( I I) (1)ヒドロキシ基、（2)チオール基、（3)アミノ基、（4)アルキルォキシ基、

(8) モノー又はジーアルキルアミノ基、（9)ァシルォキシ基、（10)ァシルチオ基、

(11)ァシルァミノ基、（12)ァリールォキシ基、（13)ァリ一ルチオ基、（14)ァリ一ルスルフィニル基、（15)ァリ一ルスルホニル基、（16)ァリ一ルァミノ基、（17)ァルキル—又はァリ一ルースルホニルァミノ基、（18) アルキル—又はァリール— ゥレイド基、（19)アルキルォキシ一又はァリールォキシ—カルボニルァミノ基、 (20)アルキルアミノ一又はァリ一ルァミノ一カルボニルォキシ基、（21)カルボキシル基、（22)ニトロ基、（23)複素環式基、（24)シァノ基、（25)環状アミノ基、および（26)ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級ァルキル基、

(III) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ基、（IV)ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（V)シクロアルキル基、（VI)ァリール基、（VII)ァリールォキシ基、（VIII)ァシルァミノ基、（IX)ァシルォキシ基、（X)ヒドロキシ基、 (XI)ニトロ基、（ΧΠ) シァノ基、（XIII) アミノ基、（XIV)モノ—又はジ—アルキルァミノ基、（XV)ァリ一ルァミノ基、（XVI)アルキル又はァリ一ルースルホニルアミノ基、（XVII)アルキル一又はァリール—ウレイド基、（XVIII)アルキルォキシ一又はァリールォキシ—カルボニルァミノ基、（XIX) アルキルアミノー又はァリールアミノーカルボニルォキシ基、（XX)アルキルォキシ—又はァリールォキシ一カルボニル基、（XXI)ァシル基、（XXII)カルボキシル基、（XXI II)力ルバモイル基、（XXIV)モノー又はジ—アルキル力ルバモイル基、（XXV) 環状アミノ基、および（XXV I )アルキル又はァリ一ルスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいァリール基または芳香族複素環であり；

R2が、ハロゲン原子、または（I)アルキルォキシ基、（II)アルキルチオ基、（III) アルキルアミノ基、（IV)シァノ基、（V)ニトロ基、（VI) 環状アミノ基、および (VII)ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有してもよい低級アルキル基である、請求項 1記載の化合物またはその塩。

4. Xが酸素原子である、請求項 2または 3記載の化合物またはその塩。

5. 一般式〔2〕

式〔2〕

[式中、 Rl、 R3および R4は上記と同義であり；

Yおよび Zはそれぞれ独立に、炭素原子あるいは窒素原子でぁリ；

R5、 R6、 R7、 R8、及び R9はそれぞれ独立に、（I)水素原子、（I I)ハロゲン原子、

( Ι Π) (1)ヒドロキシ基、（2)アミノ基、（3)アルキルォキシ基、（4)アルキルチオ基、（5)アルキルスルフィニル基、（6)アルキルスルホニル基、（7) モノー又はジ一アルキルアミノ基、（8)ァシルォキシ基、（9)ァシルァミノ基、（10)ァリールォキシ基、（11)ァリールチオ基、（12)ァリールスルフィニル基、（13)ァリールスルホニル基、（14)ァリ一ルァミノ基、（15)アルキル一又はァリ一ルースルホニルァミノ基、（16) アルキル—又はァリール—ウレイド基、（Π)アルキルォキシ一又はァリ一ルォキシーカルボニルァミノ基、（18)アルキルアミノ—又はァリ一ルアミノーカルボニルォキシ基、（19)シァノ基、（20)環状アミノ基、および (21)ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、

( IV) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ基、（V)シクロアルキル基、

(VI )ァリール基、（VI I )ァリールォキシ基、（VI I I )ァシルァミノ基、（IX)ァシルォキシ基、（X)ヒドロキシ基、（XI )ニトロ基、（XI I) シァノ基、（ΧΙ Π) アミノ基、

(XIV)モノ—又はジーアルキルアミノ基、（XV)ァリールアミノ基、（XVI)アルキル又はァリール—スルホニルァミノ基、（XVI I)アルキル一又はァリ一ルーゥレイド基、（XVI I I)アルキルォキシ—又はァリールォキシ—カルボニルァミノ基、 (XIX) アルキルァミノ—又はァリールァミノ—カルボニルォキシ基、（XX)アルキルォキシ—又はァリールォキシ一カルボニル基、（XXI)ァシル基、（XXII)カルボキシル基、（XXIII)力ルバモイル基、（XXIV)モノ—又はジ—アルキルカルバモィル基、（XXV)環状アミノ基、および（XXVI)アルキル又はァリ一ルスルホニル基からなる群から選ばれる基であり、

で表される、請求項 2記載の化合物またはその塩。

6. R1が、メチル基あるいはェチル基であり；

R4が、（I)ハロゲン原子、（II) ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、 (111) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ基、（IV)ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（V)シクロアルキル基、（VI)ァリール基、（VII)ァリールォキシ基、（VI II)ァシルァミノ基、（VIX)ァシルォキシ基、（X)ヒドロキシ基、 (XI)ニトロ基、（XII) シァノ基、（XIII) アミノ基、（XIV)モノ—又はジーアルキルァミノ基、（XV)ァリ一ルァミノ基、（XVI)アルキル又はァリ一ルースルホニルアミノ基、（XVII)アルキル—又はァリール—ウレイド基、（XVIII)アルキルォキシ—又はァリールォキシ—カルボニルァミノ基、（XIX) アルキルアミノー又はァリールァミノ—カルボニルォキシ基、（XX)アルキルォキシ—又はァリールォキシ —カルボニル基、（XXI)ァシル基、（XXII)カルボキシル基、（ΧΧΠΙ)力ルバモイル基、（XXIV)モノ—又はジ—アルキル力ルバモイル基、（XXV)環状アミノ基、および（XXVI )ァルキル又はァリ一ルスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフエニル基であり；

Yおよび Zが炭素原子であり；

式〔3〕

R10は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルォキシ基、アルキルチォ基、モノー又はジ—アルキルアミノ基、ァリールォキシ基、ァリ一ルチオ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルォキシ一又はァリ一ルォキシーカルボニル基、力ルバモイル基、モノー又はジーアルキル力ルバモイル基、ァシル基、ァリール基、環状アミノ基、および複素環式基からなる群から選ばれる基である。 ]で表される基、あるいは、下記式〔4〕

式〔4〕

[式中、 nおよび mはそれぞれ 0〜 5であり；

R11および R12はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルォキシ基、アルキルチオ基、モノ—又はジ—アルキルアミノ基、ァリ一ルォキシ基、ァリ一ルチオ基、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルォキシ—又はァリールォキシ—カルボニル基、力ルバモイル基、モノ— 又はジーアルキル力ルバモイル基、ァシル基、ァリール基、環状アミノ基、およびへテロ環式基からなる群から選ばれる基であるか；あるいは、 R11および R12は一緒になつて窒素原子以外に、酸素原子または硫黄原子を 1〜 3個含み 5〜 9員の複素環式基を形成してもよい。 ]で表される基である、請求項 5記載の化合物またはその塩。

7. 一般式〔5〕

〔5〕

[式中、 R2、 R3および R4は、上記と同義であり；

R5、 R6、 R7、 R8、及び R9はそれぞれ独立に、（I)水素原子、（II)ハロゲン原子、

(III)(1)ヒドロキシ基、（2)アミノ基、（3)アルキルォキシ基、（4)アルキルチオ基、（5)アルキルスルフィニル基、（6)アルキルスルホニル基、（7) モノ—又はジ

—アルキルアミノ基、（8)ァシルォキシ基、（9)ァシルァミノ基、（10)ァリールォキシ基、（11)ァリ一ルチオ基、（12)ァリ一ルスルフィニル基、（13)ァリールスルホニル基、（14)ァリ一ルァミノ基、（15)アルキル一又はァリール—スルホニルァミノ基、（16) アルキル一又はァリール—ウレイド基、（17)アルキルォキシ一又はァリ一ルォキシ—カルボニルアミノ基、（18)アルキルアミノ—又はァリールァミノ—カルボニルォキシ基、（19)シァノ基、（20)環状アミノ基、および（21)ハロゲン原子からなる群から選ばれる置換基を有していてもよい低級アルキル基、

(IV) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ基、（V)シクロアルキル基、

(VI)ァリール基、（VII)ァリールォキシ基、（VIII)ァシルァミノ基、（IX)ァシルォキシ基、（X)ヒドロキシ基、（XI)ニトロ基、（XII) シァノ基、（ΧΙΠ) アミノ基、

(XIV)モノー又はジ—アルキルアミノ基、（XV)ァリールァミノ基、（XVI)アルキル又はァリールースルホニルァミノ基、（XVII)アルキル—又はァリール—ゥレイド基、（XVIII)アルキルォキシ一又はァリ一ルォキシ—カルボニルアミノ基、

(XIX) アルキルアミノー又はァリ一ルァミノ—カルボニルォキシ基、（XX)アルキルォキシ—又はァリールォキシ一カルボニル基、（XXI)ァシル基、（XXII)カルボキシル基、（XXI 11)力ルバモイル基、（XXIV)モノー又はジーアルキルカルバモィル基、（XXV)環状アミノ基、および（XXVI)アルキル又はァリ一ルスルホニル基からなる群から選ばれる基であリ、

で表される、請求項 3記載の化合物またはその塩。

8. R2が、メチル基あるいはェチル基であり；

R4が、（I)ハロゲン原子、（II) ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、 (III) ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ基、（IV)ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（V)シクロアルキル基、（VI)ァリ一ル基、（VII)ァリ —ルォキシ基、（VIII)ァシルァミノ基、（VIX)ァシルォキシ基、（X)ヒドロキシ基、 (XI)ニトロ基、（XII) シァノ基、（XIII) アミノ基、（XIV)モノ—又はジーアルキルァミノ基、（XV)ァリールアミノ基、（XVI)アルキル又はァリ一ルースルホニルアミノ基、（XVII)アルキル—又はァリ一ルーウレイド基、（XVIII)アルキルォキシ—又はァリールォキシ一カルボニルァミノ基、（XIX) アルキルアミノー又はァリールアミノーカルボニルォキシ基、（XX)アルキルォキシ—又はァリ一ルォキシ —カルボニル基、（XXI)ァシル基、（XXII)カルボキシル基、（XXIII)力ルバモイル基、（XXIV)モノ一又はジ—アルキル力ルバモイル基、（XXV)環状アミノ基、および (XXV I )アルキル又はァリールスルホニル基からなる群から選ばれる置換基を有してもよいフエニル基であり；

Yおよび Zがそれぞれ独立に、炭素原子であり；

式〔3〕 [式中、 nは 0〜5であり；

Qは酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、あるいはスルホニル基であり； R10は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルォキシ基、アルキルチォ基、モノ—又はジーアルキルアミノ基、ァリールォキシ基、ァリールチオ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルォキシ一又はァリールォキシ一カルボニル基、力ルバモイル基、モノー又はジ—アルキル力ルバモイル基、ァシル基、ァリール基、環状アミノ基、および複素環式基からなる群から選ばれる基である。 ]で表される基、あるいは、下記式〔4〕

式〔4〕

[式中、 ηおよび inはそれぞれ 0〜5であり；

R11および R12はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルォキシ基、アルキルチオ基、モノ—又はジ—アルキルアミノ基、ァリ一ルォキシ基、ァリ一ルチオ基、ヒドロキシ基、シァノ基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルォキシ—又はァリールォキシ—カルボニル基、力ルバモイル基、モノ— 又はジ—アルキル力ルバモイル基、ァシル基、ァリール基、環状アミノ基、およびへテロ環式基からなる群から選ばれる基であるか；あるいは、 R11および R12は一緒になつて窒素原子以外に、酸素原子または硫黄原子を 1〜3個含み 5〜9員の複素環式基を形成してもよい。 ]で表される基である、請求項 7記載の化合物またはその塩。

9 . R4が、（I)ハロゲン原子、（Π )ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基、（I I I )ハロゲン化されていてもよいアルキルォキシ基、（IV)ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（VI I I)ァシルァミノ基、（X)ヒドロキシ基、（XI ) ニトロ基、（XI I)シァノ基、（XI I I )アミノ基、（XIV)モノー又はジ—アルキルアミノ基、（XX)アルキルォキシ—又はァリ一ルォキシーカルボニル基、（XXI)ァシル基、（XXII)カルボキシル基および（XXV)環状アミノ基からなる群から選ばれる置換基を有していてもよいフエニル基である、請求項 5〜 8のいずれかに記載の化合物またはその塩。

1 0. R4が、無置換フエニル、 2—クロ口フエニル、 2—ブロモフエニルあるいは 2—フルオロフェニルである、請求項 5〜 8のいずれかに記載の化合物またはその塩。

1 1. 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有するリゾホスファチジン酸（LPA) 受容体拮抗剤。

1 2. 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する細胞増殖性疾患の治療剤または予防剤。

1 3. 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する炎症性疾患の治療剤または予防剤。

14. 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する腎疾患の治療剤または予防剤。

1 5. 請求項 1〜1 0のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する脳あるいは末梢神経障害の治療剤または予防剤。

1 6. 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する動脈閉塞症の治療剤または予防剤。

1 7. 請求項 1〜 1 0のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。