TWI288136B

TWI288136B - Novel isoxazole and thiazole compounds and use thereof as drugs

Info

Publication number: TWI288136B
Application number: TW090103844A
Authority: TW
Inventors: Akihiro Ueno; Rika Nagao; Tomoko Watanabe; Hideo Ohta; Mikio Yagi
Original assignee: Kirin Brewery
Priority date: 2000-02-18
Filing date: 2001-02-19
Publication date: 2007-10-11
Also published as: US6964975B2; EP1258484A4; AU2001232340A1; CY1110263T1; EP1258484B1; DE60137405D1; ATE420878T1; EP1258484A1; PT1258484E; WO2001060819A1; US20030114505A1; DK1258484T3; ES2320320T3

Description

1288136 A7 B7 五、發明說明（1 ) 技術領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係有關於新穎的異p惡峻及P塞峻化合物（以下稱爲峻化合物）或其鹽。本發明之唑化合物，可用於溶血磷脂酸 (LPA: lysophosphatidic acid)受體拮抗劑、以及細胞增殖性疾病、發炎性疾病、腎疾病、以及腦或末梢神經障礙之治療劑或預防劑。背景技術經濟部智慧財產局員工消費合作社印製溶血磷脂酸（LPA)係存在於生體内極微量之生理活性溶血嶙脂質，當包括血小板在内的各種細胞被細胞激素等生理活性物質所刺激時，溶血磷脂酸就會被產生而游離（J · Biol. Chem. 270: 12949 (1995); J. Biol. Chem. 267: 10988 (1992))。因此，在發炎部位以及出血部位，其LPA濃度被認爲較高。實際上，已知在血清中含有2〜20# Μ之LPA，並有報告指在腦内出血模型中，腦脊髓液中之LPA濃度上升至 3 " Μ左右（J. Neurochem· 67:2300 (1996)。另，最近亦有報告指出，人類動脈硬化巢病變部位LPA濃度上昇（1^〇(：· Natl· Acad. Sci· USA 96: 6931 (1999))。又，亦有報告指腹腔内播種性卵巢癌病患的腹水中以及多發性骨髓腫瘤病患之血中 LPA濃度’有上升之情形（Lipids 34: 17 (1999): Gynecol. Oncol· 98: 71 (364))。另一方面，有關於LPA之作用處雖尚不清楚，但最近LP A特異性細胞膜受體被選殖了出來 (Biochem. Biophys. Res. Commun. 231: 619 (1997))，因此已經瞭解LPA所導致之各種作用，例如細胞增殖作用、游走浸潤能力亢進作用、血小板凝集作用等，皆係透過細胞膜 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7_ 五、發明說明（2 ) 受體而作用者。有關細胞增殖作用，LPA已在平滑肌細胞 (Am. J. Physiol. 267: C204 (1994); Atherosclerosis 130: 121 (1997))、腎臟邁氏細胞（Clinical Sci· 96: 431 (1999))、肝臟星細胞（Biochem. Biophys· Res. Commun· 191: 675 (1998))、纖維芽細胞（Naunyn-Schmiedebergfs Arch Pharmacol 355: 1 (1997))或各種癌細胞上被報告，顯示其有參與這些細胞異常增殖所導致之病症之惡化。又，因爲觀察到人類單球系細胞有游走能力之亢進（J· Biol. Chem· 270: 25549 (1995))，纖維芽細胞有NF- % B之活性化以及纖維結合素結合促進作用（J. Biol· Chem. 274: 3828 (1999))或對於細胞表面之纖維連結蛋白結合促進作用（J· Biol· Chem· 274·· 27257 (1999); J Biol· Chem· 268: 23850 (1993))，以及癌細胞的浸潤促進作用（Biochem· Biophys. Res. Commun· 193: 497 (1993))等，所以亦顯示其與各種發炎性疾病以及癌症之浸潤移轉具有關聯性。進一步，有報告LP A亦會在神經細胞中引起神經突起之退縮以及細胞死亡，所以顯示特別在出血時，其亦可能參與神經細胞之傷害（J· Neurochem· 61: 340 (1993); J· Neurochem. 70: 66 (1998)) ° 抑制這種由LPA所引起之細胞活性化的藥劑，被認爲係與經皮性冠狀動脈形成術（PTCA)後之再狹窄、動脈硬化、動脈閉塞症、惡性及良性增殖性疾病、各種發炎性疾病、腎臟疾病、腫瘤細胞之增殖抑制、癌細胞之浸潤移轉、以及腦或末梢神經障礙之預防•治療等有所關聯，然而，到目前爲止並無任何報告有關該具有抑制活性之低分子化合物。 -5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^----r------------I---訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136 A7 ‘發明說明（3 ) 本發明之目的’係提供具有優良LPA受體拮抗作用之新穎的唑化合物，以及其在醫藥上之使用。發明之概要本發明者們’爲開發能抑制由LPA所引起之疾病的新穎藥劑，進仃深入研究之結果，發現了新穎的唑化合物，其可抑制由LPA受體所媒介之作用，從而完成本發明。亦即’本發明係由以下所構成。本發明之第一型態，係提供下述一般式[1]所表示之唑化合物或其鹽，

R3 Ύ R2 式〔1〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中， R1係表示可具有取代基之烷基、缔丙基、雜環基、燒氧基、烯丙氧基、烷基硫代基、烯丙基硫代基、或_素原子· R 2係表示可具有取代基之燒基、烯丙基、雜環基、户氧基、烯丙氧基、或鹵素刼子； R3係表示氫原子、低碳數燒基或自化嫁基； R4係表示由（1)可具有取代基之苯基、烯丙基、或雜@ 基，（II)取代或無取代之坑基，以及（III)取代或無取代之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（4 ) 鏈晞基，構成之群組中所選擇之基； X係表示氧原子或硫原子；但R3與R4，亦可與其等所結合之碳原子一起形成5〜10 員環構造，又，R3若爲氫原子時，r4則不爲甲基。]。本發明所提供之唑化合物或其鹽，其係在上述之式I；丨]中，R1爲可具有函原子、或由（I)烷氧基、（Π)烷基硫代基、 (III)烷胺基、（IV)氰基、（V)硝基、（VI)環胺基、以及 (VII)鹵原子構成之群組中所選擇者，作爲取代基之低碳數烷基； R2爲可具有由（I)卣原子、 (II) 由（1)羥基、（2)硫代基、（3)胺基、（4)烷氧基、（5) 烷基硫代基、（6)烷亞硫醯基、（7)烷磺醯基、（8)單或二烷胺基、（9)醯氧基、（10)醯硫代基、（11)醯胺基、（12)晞丙氧基、（1 3 )烯丙基硫代基、（1 4 )烯丙亞硫醯基、（1 5 )晞丙磺醯基、（16)烯丙胺基、（17)烷基或烯丙基磺醯胺基、 (18)烷基或晞丙基脲基、（19)烷氧基或烯丙氧基羰胺基、 (20)烷胺基或烯丙胺基羰氧基、（21)羧基、（22)硝基、 (23)雜環基、（24)氰基、（25)環胺基、以及（26)鹵原子構成之群組中所選擇者，作爲取代基之低碳數烷基； (III) 可_化之烷氧基、（IV)可卣化之烷基硫代基、（V) 環烷基、（VI)烯丙基、（VII)烯丙氧基、（VIII)醯胺基、（IX) 醯氧基、（X)羥基、（XI)硝基、（XII)氰基、（XIII)胺基、 (XIV)單或二烷胺基、（XV)烯丙胺基、（XVI)烷基或烯丙磺醯胺基、（XVII)烷基或烯丙脲基、（XVIII)烷氧基或烯丙氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ----— II 訂--I I I I---線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7 五、發明說明（5 ) 基羰胺基、（XIX)烷胺基或烯丙胺基羰氧基、（XX)烷氧基或晞丙氧基羰基、（XXI)醯基、（XXII)羧基、（XXIII)氨基甲醯基、（XXIV)單或二烷氨基甲醯基、（XXV)環胺基、以及 (XXVI)烷基或烯丙基磺醯基構成之群組中所選擇者，作爲取代基之烯丙基或芳香族雜環。本發明所提供之唑化合物或其鹽，其係在上述之式[1]中，R1爲可具有由（I)卣原子、 (II) 由（1)羥基、（2)硫代基、（3)胺基、（4)烷氧基、（5) 烷基硫代基、（6)烷亞硫醯基、（7)烷磺醯基、（8)單或二烷胺基、（9)酿氧基、（10)酸硫代基、（11)醯胺基、（12)晞丙氧基、（1 3 )烯丙基硫代基、（1 4 )烯丙亞硫醯基、（1 5 )晞丙磺醯基、（16)烯丙胺基、（17)烷基或烯丙基磺醯胺基、 (18)烷基或烯丙基脲基、（19)烷氧基或烯丙氧基羰胺基、 (20)烷胺基或烯丙胺基羰氧基、（21)羧基、（22)硝基、 (23)雜環基、（24)氰基、（25)環胺基、以及（26)鹵原子構成之群組中所選擇者，作爲取代基之低碳數烷基； (III) 可鹵化之烷氧基、（IV)可鹵化之烷基硫代基、（V)環烷基、（VI)烯丙基、（VII)烯丙氧基、（VIII)醯胺基、（IX)醯氧基、（X)羥基、（XI)硝基、（XII)氰基、（XIII)胺基、 (XIV)單或二烷胺基、（χ_ν)烯丙胺基、（XVI)烷基或烯丙磺醯胺基、（XVII)烷基或烯丙脲基、（XVIII)烷氧基或烯丙氧基羰胺基、（XIX)烷胺基或烯丙胺基羰氧基、（XX)烷氧基或烯丙氧基羰基、（XXI)醯基、（XXII)羧基、（XXIII)氨基甲醯基、（XXIV)單或二烷氨基甲醯基、（XXV)環胺基、以 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7 五、發明說明（6 ) 及（XXVI)烷基或烯丙基磺醯基構成之群組中所選擇者，作爲取代基之晞丙基或芳香族雜環； R2爲可具有_原子、或由（I)烷氧基、（II)烷基硫代基、 (III)烷胺基、（IV)氰基、（V)硝基、（VI)環胺基、以及 (VII)鹵原子構成之群組中所選擇者，作爲取代基之低碳數烷基。本發明之實施型態，係提供下述一般式[2]所表示之唑化合物或其鹽，

[式中，Rl、R3及R4係與上述同義； Υ及Ζ係各自獨立地，爲碳原子或氮原子； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5、R6、R7、R8、R9係各自獨立地，爲由（I)氫原子、（II)鹵原子、（III)由（1)羥基、（2)胺基、（3)烷氧基、 (4)燒基硫代基、（5)規亞硫醯基、（6)燒續醯基、（7)單或二烷胺基、（8)醯氧基、（9)醯胺基、（10)烯丙氧基、晞丙基硫代基、（1 2 )晞丙亞硫醯基、（1 3 )錦丙續醯基、 (14)晞丙胺基、（15)燒基或晞丙基續醯胺基、（丨6)燒基或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7 五、發明說明（7 ) 烯丙基脲基、（17)烷氧基或烯丙氧基羰胺基、（18)烷胺基或烯丙胺基羰氧基、（19)氰基、（20)環胺基、以及（21)鹵原子構成之群組中所選擇者，作爲取代基之低碳數烷基，· (IV)可#化之烷氧基、（V)環烷基、（VI)烯丙基、（VII)烯丙氧基、（VIII)醯胺基、（IX)醯氧基、（X)羥基、（XI)硝基、（XII)氰基、（XIII)胺基、（XIV)單或二烷胺基、（XV)烯丙胺基、（XVI)烷基或烯丙磺醯胺基、（XVII)烷基或烯丙脲基、（XVIII)烷氧基或烯丙氧基羰胺基、（XIX)烷胺基或烯丙胺基羰氧基、（XX)烷氧基或烯丙氧基羰基、（XXI)醯基、 (XXII)羧基、（XXIII)氨基甲醯基、（XXIV)單或二烷氨基甲醯基、（XXV)環胺基、以及（XXVI)烷基或烯丙基磺醯基構成之群組中所選擇之基，但，若Y爲氮原子時，R6係不存在，又，Z爲氮原子時，R 7係不存在。]。本發明所提供之唑化合物或其鹽，其係在上述之式[2]中，R1爲甲基或乙基； R3爲氫原子、甲基或三氟甲基，· R4爲由（I)鹵原子、（II)可鹵化之低碳數烷基；（ΙΠ)可鹵化之烷氧基、（IV)可鹵化之烷基硫代基、（V)環烷基、 (VI)晞丙基、（VII)烯丙$基、（VIII)醯胺基、（VIX)醯氧基、（X)羥基、（XI)硝基、（XII)氰基、（XIII)胺基、（XIV)單或二烷胺基、（XV)烯丙胺基、（XVI)烷基或烯丙磺醯胺基、（XVII)烷基或烯丙脲基、（XVIII)烷氧基或烯丙氧基羰胺基、（XIX)烷胺基或烯丙胺基羰氧基、（XX)烷氧基或烯丙氧 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) II訂！---線. 1288136 A7 ----- R7_ 五、發明說明（8 ) 基羰基、（XXI)醯基、（XXII)羧基、（χχΙΠ)氨基甲醯基、 (XXIV)單或二烷氨基甲醯基、（χχν)環胺基、以及（XXVI) 烷基或烯丙基磺醯基構成之群組中所選擇者，作爲取代基之苯基； γ及ζ爲碳原子； R6及R7之至少一者爲鹵原子、氣甲基、羥甲基、氰基、三氟甲氧基、下述式[3]所表示之基、 CH—Q-^-CH^RIO 式〔3〕 [式中，η爲0〜5 ; Q爲氧原子、硫原子、亞硫醯基、磺醯基； R10爲氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、烷基硫代基、單或二燒胺基、缔丙氧基、缔丙基硫代基、氯基、硝基、幾基、烷氧基或晞丙氧基羰基、氨基甲醯基、單或二烷氨基甲醯基、醯基、烯丙基、環胺基、以及雜環基構成之群組中所選擇之基。]或者，下述式[4]所表示之基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式 11\>CH f2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [式中，η及m各爲〇〜5 ; R11及R12係各自獨立地，爲氫原子、由原子、燒基、院氧基、烷基硫代基、單或二烷胺基、烯丙氧基、烯丙基硫代基、羥基、氰基、硝基、羧基、烷氧基或烯丙氧基羰基、氨基甲醯基、單或二烷氨基甲醯基、醯基、烯丙基、環胺基、以及雜環基構成之群組中所選擇之基；或者，Rn及 R12除氮原子以外，亦可一起形成含有^3個氧原子或硫原子之5〜9員雜環基。；|。本發明之另一實施型態，係提供下述一般式[5]所表示之峻化合物或其鹽， R6

[式中，R2、R3及R4係與上述同義； Y及Z係各自獨立地’爲碳原子或氮原子； R5、R6、R7、R8、R9係各自獨立地爲由（！）氫原子、（II)鹵原子、（III)由（1)羥基、胺基、（3)烷氧基、 (4)烷基硫代基、（5)烷亞硫醯基、（6)烷磺醯基、（7)單或二烷胺基、（8)醯氧基、（9)醯胺基、（10)烯丙氧基、（u) 烯丙基硫代基、（1 2 )烯丙亞硫醯基、（1 3 )烯丙橫g盛基、 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)a4規格（210 x 297公釐） --------^------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1(3) (14)晞丙胺基、（15)燒基或晞丙基橫驢胺基、（16)院基或烯丙基脲基、（17)烷氧基或缔丙氧基羰胺基、（18)烷胺基或烯丙胺基羰氧基、（19)氰基、（20)環胺基、以及（21)鹵原子構成之群組中所選擇者，作爲取代基之低碳數烷基； (IV)可自化之烷氧基、（V)環烷基、（VI)烯丙基、（VII)烯丙氧基、（VIII)醯胺基、（IX)醯氧基、（X)羥基、（XI)硝基、（XII)氰基、（XIII)胺基、（XIV)單或二烷胺基、（XV)烯丙胺基、（XVI)烷基或烯丙磺醯胺基、（XVII)烷基或烯丙脲基、（XVIII)烷氧基或烯丙氧基羰胺基、（XIX)烷胺基或烯丙胺基羰氧基、（XX)烷氧基或烯丙氧基羰基、（XXI)醯基、 (XXII)羧基、（XXIII)氨基甲醯基、（XXIV)單或二烷氨基甲醯基、（XXV)環胺基、以及（XXVI)烷基或烯丙基磺醯基構成之群組中所選擇之基，但，若Y爲氮原子時，R6係不存在，又，Z爲氮原子時， R7係不存在。；1。本發明所提供之唑化合物或其鹽，其係在上述之式[5]中，R2爲甲基或乙基； R3爲氫原子、甲基或三氟甲基； R4爲由（I)鹵原子、（II)可鹵化之低碳數烷基；（III)可鹵化之烷氧基、（IV)可鹵化之烷基硫代基、（V)環烷基、（VI)烯丙基、（VII)烯丙氧基、（VIII)醯胺基、（VIX)醯氧基、（X) 羥基、（XI)硝基、（XII)氰基、（XIII)胺基、（XIV)單或二烷胺基、（XV)烯丙胺基、（XVI)烷基或晞丙磺醯胺基、（XVII) 烷基或烯丙脲基、（XVIII)烷氧基或烯丙氧基羰胺基、（XIX) -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） *----：---I--------I--訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136 A7 B7 五、發明說明（11 ) 烷胺基或烯丙胺基羰氧基、（XX)烷氧基或烯丙氧基羰基、 (XXI)醯基、（XXII)羧基、（XXIII)氨基甲醯基、（XXIV)單或二烷氨基甲醯基、（XXV)環胺基、以及（XXVI)烷基或烯丙基磺醯基構成之群組中所選擇者，作爲取代基之苯基，· Y及Z係各自獨立地，爲碳原子； R6及R7之至少一者爲鹵原子、氯甲基、羥甲基、氰基、三氟甲氧基、下述式[3]所表示之基、式〔3〕 [式中，η爲0〜5 ; Q爲氧原子、硫原子、亞硫醯基、磺醯基； R10爲氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、烷基硫代基、單或二燒胺基、晞丙氧基、晞丙基硫代基、氰基、硝基、瘦基、烷氧基或烯丙氧基羰基、氨基甲醯基、單或二烷氨基甲醯基、醯基、烯丙基、環胺基、以及雜環基構成之群組中所選擇之基。]、或者，下述式[4]所表示之基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

CH-I 乂 ch24tR”YcH士扣式〔4〕 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 五、發明說明（12 ) [式中，η及m各爲〇〜5 ; R11及R12係各自獨立地，爲氫原子、鹵原子、烷基、烷氧基、烷基硫代基、單或二烷胺基、烯丙氧基、烯丙基硫代基、遵基、氰基、硝基、羧基、烷氧基或烯丙氧基羰基、氨基甲醯基、單或二烷氨基甲醯基、醯基、烯丙基、環胺基、以及雜環基構成之群組中所選擇之基；或者，R1〗及 R12除氮原子以外，亦可一起形成含有1〜3個氧原子或硫原子之5〜9員雜環基。；|。本發明所提供之峻化合物或其鹽，其係在上述之式[2 ]或 [5]中，R4爲由（I)鹵原子、可鹵化之低碳數烷基； (111)可_化之烷氧基、（IV)可鹵化之烷基硫代基、（VIII)醯胺基、（X)經基、（XI)硝基、（XH)氰基、（xm)胺基、（χιν) 單或二烷胺基、（XX)烷氧基或烯丙氧基羰基、（χχι)醯基、 (XXII)羧基、以及（XX V)環胺基構成之群組中所選擇者，作爲取代基之苯基。本發明所提供之唑化合物或其鹽，其係在上述之式[2]或 [5]中’ R4爲典取代之苯基、2 -氯苯基、2 -漠苯基或2 -氟苯基。本發明之弟一型悲，係提供一種溶血鱗脂酸（lpa)受體拮抗劑，其係含有上述之新.穎唑化合物或其鹽作爲有效成分。本發明之第三型態，係提供一種細胞增殖性疾病之治療劑或預防劑，其係含有上述之新穎唑化合物或其鹽作爲有效成分。本發明之第四型態，係提供一種發炎性疾病之治療劑或 -15· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製預防劑，其係含有上述之新穎唑化合物或其鹽作爲有效成分。本發明之第五型態，係提供一種腎臟疾病之治療劑或預防劑，其係含有上述之新穎唑化合物或其鹽作爲有效成分。本發明之第六型態，係提供一種末梢神經障礙之治療劑或預防劑，其係含有上述之新穎唑化合物或其鹽作爲有效成分。本發明之第七型態，係提供一種動脈閉塞症之治療劑或預防劑，其係含有上述之新穎唑化合物或其鹽作爲有效成分0 本發明之第七型態，係提供一種抗腫瘤劑，其係含有上述之新穎峻化合物或其鹽作爲有效成分。附圖之簡單説明圖1 (A〜I)係表示化合物1〇3〜化合物169(後述實施例 103〜109中）之構造。圖2係表示化合物ι15對於LPA所致之培養癌細胞之增殖的抑制作用。圖2 A係表示對於人腦腫瘤細胞之抑制，而圖 2B則表示對於人卵巢癌細胞之抑制情形。發明之詳細説明本説明書中所謂的「可具有取代基」，係指可具有該基作爲取代基，或者不具有取代基之意。又，所謂的「可卣化」，則指可以至少一個_原子取代該基，或者不取代之意。本説明書中所使用之本發明的卣原子、各種的基以及取 -16 -

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）

n I- n · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線—▲ 1288136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14) 代基，可例示如以下者，但並不限定於這些。 _原子含有氟原子、.氯原子、溴原子或碘原子。跪基，例如含有甲基、乙基、η-丙基、iS0-丙基、n-丁基 iso 丁基、sec- 丁基、tert_ 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十基、十七基、十八基、十九基、以及二十基等直鏈狀或分枝狀之Cl_2〇烷基。環燒基’例如含有環丙基、環丁基、環戊基、以及環己基等<^3_6環燒基。燒氧基’例如含有甲氧基、乙氧基、n _丙氧基、is…丙氧基、n_ 丁氧基、iso- 丁氧基、sec- 丁氧基、tert- 丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等直鏈狀或分枝狀之Cl 2() 烷氧基。晞丙基，例如含有苯基、甲苯基、以及萘基。晞丙氧基，例如含有苯氧基、甲苯氧基、以及奈氧基等的婦丙基-0 -基。雜環基，含有芳香族雜環基以及非芳香族雜環基，例如叶丁淀基、p塞嗯基、吱喃基w比洛基、咪峻基、峨峡基、嘧峻基、異嘍唑基、噁唑基、異噁唑基、呋咱基、吡咯烷基、说咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、1，3,4 -嚼—峻琳基、1，2,3·ρ塞二峻基、1，2,4-τ»塞二峻基、1，3,4 -嘧二唑基、12,3 -三唑基、1，2,4·三唑基、四峻基、p塞二峻基、峨淀基、峨嗪基、喃淀基、噠嗪基、喊啶基、派嗪基、吡喃基、嗎啉基、1，2，4 -三嗪基、苯幷嘍 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ——--------訂·—線 i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136 A7 _______B7___ 五、發明說明（15 ) 嗯基、萘基嘧嗯基、苯幷呋喃基、異苯開呋喃基、色烯基、W p朵嗪基、異卜朵基、Θ卜朵基、Θ丨峻基、螺呤基、4琳基、異峻琳基、S太嗔基、茶鍵基、峻喔琳基、峻峻p林基、增啉基、蝶啶基、氮蒽基、異色滿基、色滿基、钊哚滿基、異啕哚滿基、苯幷噁唑酮基、三唑吡啶基、四唑噠嗪基、四唑嘧啶基、嘍唑噠嗪基、嘧二唑噠嗪基、三唑噠嗪基、苯幷咪唑基、苯幷嘍唑基、苯幷嘧唑二唑基、12,3,4-四氫喹啉基、咪唑[l，2-b][l，2,4]三嗪基以及奎寧基等的，含有由氧原子、氮原子、以及硫原子選擇出至少一個雜原子之4〜7員雜環基。醯基，例如含有甲醯基、乙醯基或丙醯基等的C2_ 1 2烷醯基、苯醯基或莕醯基等的芳醯基以及菸鹼醯基、嘧酚醯基、峨洛碳醯基或呋喃甲醯基等的雜環碳醯基等的醯基。單或二烷胺基，例如含有甲胺基、乙胺基、n•丙胺基、異丙胺基、η· 丁胺基、see_ 丁胺基、ter卜丁胺基、戊胺基、己胺基、二曱胺基、二乙胺基、二n -丙胺基、乙甲胺基、甲基η·丙胺基、丁乙胺基等的單或二直鏈狀或分枝狀Ci6 烷胺基。環胺基，例如含有，除氮原子以外尚可含有1〜3個氧原子、硫原子等的雜原子冬5〜9員環胺基，如pyrr〇Hdin〇基、旅淀基、嗎琳代基、碘嗎琳代基等。低碳數烷基，例如含有，甲基、乙基、n _丙基、異丙基、η- 丁基、sec- 丁基、異丁基、tert_ 丁基以及戊基等的直鏈狀或分枝狀Ci_6燒胺基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

P ------—訂--------線· 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 -18 1288136 A7 -----— 防 ___ 五、發明說明（16 ) 又上述般式[Π、[2]或[5]中，該r3及r4，在其與碳原子起形成之5〜1〇員環構造上，例如含有，可具有取代基之飽和，不飽和單環或縮合多環之破化氫基，或爲含有氮原子、氧原子、硫原子等的雜原子之單環或縮合雜環基，如環己烯基、茚滿基、四氫蓁基。本發明（化合物的鹽，可爲一般習知之胺基酸等的鹼性 f或羧基等酸性基之鹽類。鹼性基的鹽類例如有鹽酸、硫酸、硝酸以及磷酸等的礦酸之鹽類；甲酸、醋酸、三氯醋酸、二氟醋酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、擰檬酸以及酒石酸等的有機羧酸之鹽類；以及甲續酸、苯續酸、 P _甲苯續酸以及苯磺酸等的磺酸之鹽類；又，酸性基的鹽類例如有鈉及鉀等的鹼金屬之鹽類；鈣及鎂等的鹼土金屬之鹽類；銨鹽；以及三甲胺、三乙胺、三丁胺、N，n -二甲苯胺、N -甲哌啶、N-甲嗎啉、二乙胺、二環己胺、二苄胺、峨淀、胍、聯胺以及奎寧等的含氮有機鹼類之鹽類等。本發明之化合物的鹽，理想則有鹽酸、硫酸、硝酸、嶙酸、甲酸、醋酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、擰檬酸、磺酸酸以及酒石酸等的醫藥上可接受之鹽類。本發明之唑化合物之製造法係説明如下。以一般式[I]所表示之唑化合物，可利用以下之反應步驟 (I)所示之Curtius移轉，而加以製造0 該方法係將原料之峻羧酸溶解於適當之溶劑（例如甲苯）中，使其作用於迭氮化合物（二苯基磷酸迭氮）而成爲異氰酸酯之後，使其作用於適當之醇類後，而成爲氨基甲酸酯 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7 五、發明說明（17 ) 之方法（反應步驟（I))。反應步驟（I) R1 "R2 迭氮化合物

X (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [上述之流程圖中，Rl、R2、R3及R4之意義如前述] 在本發明之化合物上所必須之起始物質，其可使用市售者，或者如下述反應步驟（II)(Synthesis，1994,（9)，898〜以及 Heterocycles，1995, (41)，175〜）或反應步驟（III)之習知方法而製造者。反應步驟（II)

Rr 一 R13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1

13 -20- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

R1v3^H --------訂丨 ϋ ^^1 «ϋ mMKm 8 ϋ i -1·—« 11 tt —i ^________________ 1288136 A7 B7 五、發明說明（18 ) •[上述之流程圖中，R1、R2之意義如前述。又，R 1 3係直鏈狀或分枝狀之低碳數烷基] 反應步驟（III)

A

R1-"V0H 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [上述之流程圖中，R1 ‘、R2及R3之意義如前述] 本發明之化合物及其鹽，其可作爲溶血磷脂酸（LPA)受體之拮抗劑之用，並係相當適合作爲經皮性冠狀動脈形成術 (PTCA)後之再狹窄、動脈硬化、動脈閉塞症、惡性及良性增殖性疾病、各種發炎性疾病、腎臟疾病、腫瘤細胞之增殖抑制、癌細胞之浸潤移轉、以及腦或末梢神經障礙等: 預防·治療用之藥劑。又，LPA與上述疾病之關聯性，可參考上述之過去技術的説明中所引用之文獻。本發明之化合物作爲醫藥使用時，可與一般__製劑化使用之賦形劑、載體及稀釋和等的製劑輔助劑適當地加以混合，這些則可根據-般方法，以錠劑、散劑、顆粒、丸劑、懸浮劑、膠囊劑、糖漿劑、乳劑、液體製劑、粉體製劑、坐劑、軟膏劑、貼付劑或注射劑等的形態，經口或非經口地進行投與。又，投與方法、投與量以及投與次數，可 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •-------訂--------- 21 - 1288136

根據病患之年齡、體重以及症狀適當地加以選擇。對於一般成人，可以經口或非經口地（例如對於注射點滴、經皮及直腸部位之投與等）投與，在19内，於〇^毫克〜5〇〇〇毫克之範圍内，理想則於i毫克〜1000毫克之範圍内，而分割成單次至數次進行投與。上述各種藥劑，可以一般之方法加以製劑化，舉例來説，在錠劑、散劑、顆粒劑等的經口用固型製劑的形態成型上，載體可使用乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、無水第二磷酸鈣以及褐藻酸等的賦型劑；單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠液、聚乙晞醇、聚乙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、乙基纖維素、褐藻酸鋼、阿拉伯膠、幾丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、水及乙醇等之結合劑；乾燥殿粉、褐藻酸、洋菜粉末、澱粉、架橋聚乙晞吡咯烷酮、木橋瘦甲基纖維素鈉、複甲基纖維素舞以及殿粉乙醇酸鋼等的崩壞劑；硬脂醇、硬脂酸、可可油脂以及氫添加油等的崩壞抑制劑；第四級銨鹽以及月桂硫酸鈉等的吸收促進劑，澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、無水碎酸、含水二氧化矽、矽酸鋁酸鎂以及膠體狀矽酸等的吸收劑；精製滑石、硬脂酸鹽以及聚乙二气等的潤滑劑等。進一步，疑劑若有需要的話，亦可作成被覆有一般劑皮之錠劑，例如糖衣錠、明膠被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠以及水溶性薄膜被覆錠。膠囊劑’可以上述例示之各種載體相混合，充填於硬質 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # -------訂-----I---線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 ________ Β7__ _______ 五、發明說明（20 ) 明膠膠囊以及軟質膠囊等而製成。液體製劑，可爲水性或油性之懸浮液、溶液、糖聚以及香酒液劑（elixir)，這些可使用一般之添加劑，依據習知方法而加以製造。在坐劑之形態成型上，例如可在作爲載體之聚乙一醇可可脂、含水羊毛脂、高級醇類、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油劑以及衛特普醇（登記商標：黛納氏公司）等上，添加適當之吸收促進劑。在注射劑之形態成型上，其載體例如可使用水、乙一醇、馬克醇、丙二醇、擰檬酸、醋酸、蹲酸、乳酸、乳酸鋼、硫酸及氫化納等的稀釋劑；檸檬酸納、醋酸鋼及鱗酸鋼等的pH調整劑及緩衝劑；焦亞硫酸、乙撑二胺基四醋酸、硫甘醇酸及硫代乳酸等的安定化劑。又，此時，爲製備等張性之溶液，可於醫藥製劑中加入充分的食鹽、葡萄糖、甘露糖醇或甘油，亦可添加一般的溶解輔助劑、無痛化劑或局部麻醉劑等。軟膏劑，舉例來説，在製備糊劑、乳劑及凝膠時，可根據需要使用一般之基劑、安定劑、濕潤劑及保存劑等，並依一般方法而混合、製劑化。基劑，例如可使用白色凡士林、聚乙醇、石蠟、甘，、纖維素衍生物、聚乙二醇、碎、以及膨潤土等。保存劑則可使用對氧甲基安息香酸、對氧乙基安息香酸、對氧丙基安息香酸等。本發明可參考下述之實施例而具體地加以説明。但是，本發明之範圍並不限定於這些實施例。若參考本發明之上 -23 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I II I ! — 訂 — I!!· . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 ___B7 _ 五、發明說明（21 ) 述説明以及下述之具體例子，只要是習於此技藝者，都應該能創製包含於本發明之範圍友其均等範園内之各種化合物，且確認其效果。因此，只要是沒有脱離本發明之申請專利範園所規定之發明範園以外，其均等的範園皆係被包含者。實施例實施例1 化合物1 : 3-呋喃甲基N-(5-甲基-3_苯基-4-異噁唑基）氨基甲酸酯主合成- — 請先閱讀背之注意事項再填 % 本頁

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將5-甲基-3-苯基-4·異噁唑基羧酸（50毫克），溶解於無水甲苯（1.0毫升）中。然後，在室溫下各加入二苯基磷酸迭氮基（81毫克）、三乙基胺（30毫克），於12〇。(：下攪拌一小時°在室溫下之放置後，加入3 ·吱喃甲醇（24 mg)，再於 120°C下攪拌2小時。反辱結束後，在室溫下冷卻，加入蒸餾水，以氣仿進行分液萃取，再使用飽和食鹽水加以洗淨。以硫酸鈉使其乾燥，並進行濃縮。利用己燒-丙_系之管柱來純化殘渣，而得到標題之化合物1 (2 9毫克，回收率 40.0%) 〇 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 _B7_ 五、發明說明（22 ) iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.39-7.65 (5H，m)，6.23-6.47 (2H，m)，4.55-4.58 (3H，m)，1.61 (3H，s) 質量分析値（FD-MS)298 (M+ ) 實施例2 化合物2 :苄基N-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物2。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^7.61 (7H? d? J=6.83), 7.39 (2H? m)，4.91 (3H，bs)，2·17 (3H，bs) 質量分析値（ESI_MS)309 (M + + 1) 實施例3 化合物3 : 1-(2-氣苯基）乙基N-(3-甲基·5·苯基-4-異噁唑基）氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 五、發明說明（23 ) 將乙㈣（500毫克），溶解於二甲基甲酿胺（2毫升）中，在冰浴中，滴入溶解有N-漠琥拍醯亞胺（166克）之二甲基甲酿胺（4毫升）。在οχ：下擾掉3 〇分鐘後，將苯甲酿醋酸乙基（3.26克）溶解於甲醇中，進—步，添加加有金屬納（期毫克）之甲醇溶液，於該溫度下攪拌〗小時。反應結束之後，加入蒸餾水，以醋酸乙基進行分液萃取，再使甩飽和食鹽水加以洗淨。以硫酸鈉使其乾燥，並進行濃縮。利用己烷_ 醋酸乙基系之管柱來純化殘渣，而得到有用的中間體之乙基 3-甲基-5-苯基_4_異噁唑羧酸酯（1 45克，回收率74 4%)。將上述反應所得到之乙基3_甲基-5_苯基_4_異噁基羧酸酯（1·45克），溶解於乙醇（45亳升）、蒸餾水（15毫升），於室溫下加入氫化鉀（1 · 3克），在加熱迴流下攪拌一小時。反應結束後，將濃縮之乙醇除去之後，加入蒸餾水並以i %鹽酸水溶液調整酸性爲pH4。將這些反應溶液，以二氣甲烷進行分液萃取’再使用飽和食鹽水加以洗淨。以硫酸鈉使其乾燥’並進行濃縮。利用氯仿-甲烷系之管柱來純化殘渣，而得到作爲實施例1所示之Curtius反應原料的3_甲基-5-苳基_4_異噁唑幾酸酯（215毫克，回收率16.9%)。將3-甲基-5-苯基-4-異噁唑羧酸酯（70毫克），溶解於無水甲苯（0.7毫升）中。然，後，在室溫下各加入二苯基磷酸迭氮基（89" 1)、三乙基胺u，於i2〇cC下攪掉2小時。在室溫下放置後，加入2 -氣-α -甲基芊醇（46" 1)，再於12〇°C 下攪拌2小時。反應結束後，在室溫下冷卻，加入蒸餾水，以氯仿進行分液萃取，再使用飽和食鹽水加以洗淨。以硫 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 五、發明說明（24 酸鈉使其乾燥，並進行濃縮。利用己烷-丙酮系之管柱來純化殘渣，而得到標題之化合物3(18毫克，回收率14 6%)。 !H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 7.00-7.85 (9H? m)5 6.15-6.25 (2H，m)，2·23 (3H，s)，1·30·1·70 (3H，m) 質量分析値（FD-MS)356 (M+) 實施例4 化合物4 ·· l-(2_氯苯基）乙基N-(5-甲基_3_苯基-4-異噁唑基）氨基甲酸醋之合成

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物4。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : Θ 7.25.7.80 (9H，m)，6.19 (1H， bs)，5.88 (1H，bs)，2_40 (3H，s)，1.52-1.65 (3H，m) 質量分析値（FD-MS)356 (M + ) 實施例5 化合物5 : 1-(2-氣苯基）乙基N-[5_甲基-3-(4-甲苯基）·4_ 異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —— — — — — II ·11111111 - 1288136 A7 B7 五、發明說明（25 ) 使用與實施例3相同之方法，得到標題之化合物5。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 7.20-7.70 (8H, m), 6.18 (1H? bs)，5·87 (1H，bs)，2.40 (3H，s)，2.39 (3H，s)，1.50-1.64 (3H，m) 質量分析値（FD-MS)371 (M+) 實施例6 化合物6 : M2-氯苯基）乙基N_[5_甲基_3_(4_硝苯基）·4_ 異噁唑基）氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Ν-ο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例3相同之方法，得到檫題之化合物6。質量分析値（FD-MS)401 (Μ + ) 實施例7 化合物7 :芊基N-(3-甲基_5_1A μ 1 本基異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

28· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（ 26 使用與實施例3相同之方法，得到標題之化合物7。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ά 7.40-7.80 (10Η, m)? 6.00 (1H，bs)，5·22 (2H，s)，2·27 (3H，s) 質量分析値（FD-MS)308 (M + ) 實施例8 化合物8 : 1·(2·氯苯基）乙基ν_[3·[4_(羥甲基）苯基]_5_ 甲基-4_異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

CI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例3相同之方法，得到標題之化合物8。 W-NMR (CDC13，400 MHz) : 4 7.00-7.70 (8H，m)，6.18 (1H bs)，5.96 (1H，bs)，4.73 (2H，s)，2·39 (3H，s)，1.50-1.78 (3H m) 質量分析値（FD-MS)386 (M+) ’ 實施例9 化合物9 : (IR)-l-苯甲夸N-(5-甲基-3·苯基-4_異嚼峻基）氨基甲酸酯之合成 N、〇广 -29· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（27) 使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物9。 h-NMR (CDC13，400 MHz) : Θ7·00·7·70 (10H，m)，5·85 (1H， bs)，2·37 (3H，s)，1.58 (3H，bs) 質量分析値（FD-MS)322 (M+) 實施例1 0 化合物10 : (1S)_苯乙基N-(5-甲基_3-苯基-4_異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

·〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物1 〇。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz)： ^ 7.00-7.70 (10H? m), 5.85 (1H, bs)，2·37 (3H，s)，1.58 (3H，bs) 質量分析値（FD_MS)322 (M+) 實施例1 1 化合物11 : 1_(2-氯苯基）乙基N_(5-甲基_3[4_(三氟甲氧基）苯基;1-4-異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — —— — — 訂·！ I! 線 _ 1288136 A7 五、發明說明（M ) 使用與實施例3相同之方法，得到標題之化合物^。 ^-NMR (CDCI3, 400 MHz) ： ^7.〇〇.7.8〇 (8H? m)> 6 18 (m bs)，5·87 (1H，bs)，2·41 (3H，s)，1·5(Μ 65 (3H，m) 質量分析値（FD-MS)440 (M+ ) 實施例1 2 化合物12 : 1-苯乙基N-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物丨2。 i-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 7.00-7.70 (10H，m)，5.85 (1H， bs)，2.38 (3H，s)，1.52-1.66 (3H，m) 質量分析値（FD_MS)322 (M + ) 實施例1 3 化合物13 : 1-(2-氯苯基）乙基Ν·[3-(3-溴苯基）-5-甲基-4-異噁唑基）氨基甲酸醋之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -ϋ -i i_i -I 1_ 一SJ· ι ϋ ϋ ϋ ϋ I ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（29 ) 使用與實施例3相同之方法，得到標題之化合物1 3。 W-NMR (CDC13，400 MHz) ·· Θ 7.85 (1H，s)，7.26-7.60 (7H， M)，6.18 (1H，bs)，5.88 (1H，bs)，2.40 (3H，s)，1.50-1.65 (3H， m) 質量分析値（FD-MS)436 (M + ) 實施例1 4 化合物14 : 1-(2-甲苯基）乙基N-(5-甲基-3_苯基-4-異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

-8 使用與實施例3相同之方法，得到標題之化合物1 4。 iH-NMR (CDC13，400MHz) : 4 7.00-7.70 (9H，m)，6·05 (1H， bs)，5.84 (1H，bs)，2.38 (3H，s)，2.38 (3H，s)，1.54 (3H，bs) 質量分析値（FD-MS)336 (M+ ) 實施例1 5 化合物15 : 1_(2-氣苯基）乙基N-[5_甲基_3-[3_(三氟甲基 )苯基]-4-異噁唑基）氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7

五、發明說明（30 ) 使用與實施例3相同之方法，得到標題之化合物15。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ί 7.98 (1Η? s)9 7.86 (1Η, d? J=7.6 Hz)，7·71 (1H，d，J=8.0 Hz)，7.20-7.58 (5H，m)，6.19 (1H，’ bs)，5.89 (1H，bs)，2.42 (3H，s)，1·50_1·65 (3H，m) ’ 質量分析値（FD-MS)424 (M+ ) 實施例1 6 化合物16 : 1-(2-氯苯基）乙基Ν-[3·[4-(氟苯基）-5-甲基· 4 -異嚼峻基]氨某甲酸酯之_金_成

使用與實施例3相同之方法，得到標題之化合物i 6。 h-NMR (CDC13，400MHz) : β 7.07-7.70 (8H，m)，6·18 (1H， bs)，5.85 (1H，bs)，2·40 (3H，s)，1.50-1.65 (3H，m) 質量分析値（FD_MS)374 (M+) 實施例1 7 化合物17 : (lR)-l-(2-氣苯基）乙基N-(5-甲基-3·苯基- 4 -異噁唑基）氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線“ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 Α7 Β7 五、發明說明（31 ) 使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物17。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ί 7.00-7.72 (9Η? m), 6.19 (1Η? bs)，5.88 (1Η，bs)，2·41 (3Η，s)，1.52-1.65 (3Η，m) 質量分析値（FD-MS)356 (Μ+) 實施例1 8 化合物18 : (lR)-l-(2_氯苯基）乙基Ν·(3_甲基-5-苯基- 4-異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

使用與實施例3相同之方法，得到標題之化合物1 8。質量分析値（FD-MS)356 (Μ+) 實施例1 9 化合物19 : 1-(2_氟苯基）乙基Ν·(5_甲基-3_苯基-4-異噁峻基）氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

五、發明說明（32 ) 1使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物i 9。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^6.80-7.70 (9H? m), 6.08 (1H9 bs), 5.87 (1H，bs)，2·37 (3H，s)，1.50-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)341，342 (M+ + 1) 實施例2 0 化合物20 : 1_(2-氣苯基）乙基N-[3-(2_氟苯基）-5-甲基_ 4 -異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

使用與實施例3相同之方法，得到標題之化合物2〇。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^7.16-7.65 (8H, m)? 6.05-6.15 (2H，m)，2·41 (3H，s)，1·50·1·58 (3H，m) 質量分析値（FD-MS)374 (M+) 實施例2 1 化合物21 : 1-(2-氣苯基）乙基Ν· [3-(3-氟苯基）·5-甲基- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------ I 訂 i I — I I I I - i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 -異^1 惡也基]氨基甲酸醋之合成

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136

五、發明說明（33) 使用與實施例3相同之方法，得到標題之化合物2 1。 iNMR (CDC13, 400 MHz) : d 7.00-7.50 (8Η，m)，6.18 (1Η， bs)，5·89(1Η，bs)，2·40 (3H，s)，1·50·1·65 (3H，m) 質量分析値(FD-MS)374 (M+) 實施例2 2 化合物22 ·· (lR)-l-(2 -溴苯基）乙基N-(5_甲基_3_苯基- 4_ 異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

Vr9 使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物22。 (H-NMR (CDC13，400 MHz) : (ί6·75·7·70 (9H，m)，6.06 (1H， bs)，5·81(1Η，bs)，2.33 (3H，s)，1.20-1.70 (3H，m) 質量分析値（FD-MS)400, 402 (M+) 實施例2 3 化合物23 : 1-(2-溴苯基）乙基Ν-(5·甲基·3-苯基-4-異噁峻基）氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線j 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 、發明說明（34 ) 使用與實施例1相同之方法，得刭扭β lu w ]‘題之化合物23。 H-NMR (CDC13，400 MHz) : j 6 8〇 7， k、 · 〇_7·7〇 (9H，m)，6·11 (1H， M，5·86(1Η，bs)，2·38 (3H，s)，1·4Μ 62 (3h 質量分析値（ESI-MS)403 (M+ + 1 ) ’ m 實施例2 4 化合物 24 : (lR)-l-(2-溴苯基）r ^ v ) \ /天+丞）乙基KU(3·氯·5-(2·氯苯基）_4-異噁唑基）氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· —

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物2 4。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^7.10-7.52 (8H? m)? 6.21 (1H? bs)，5·99(1Η，q，J=6.5 Hz)，1·40·1·50 (3H，m) 質量分析値（FD-MS)470, 472 (M+ ) 實施例2 5 化合物25 : 1_苯乙基N-(3 -氣_5_(2_氣苯基)·4_異口惡竣基）氨基甲酸酯之合成

-37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7

五、發明說明（35 ) 1使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物25。 H-NMR (CDC13, 400 ΜΗζ) ·ΐ7·20-7·60 (9H，m)，6·21 (1H， bs)，5.73 (1H，q，J=6.6 Hz)，1.40-1.50 (3H，m) 質量分析値（FD-MS)392 〇l+) 實施例2 6 化合物26 ·· 1-(2-氟苯基）乙基n-(3-氯-5-(2-氯苯基）-4-異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物2 6。 W-NMR (CDC13，400 MHz) : d 6.98-7.50 (8H，m)，5·97 (1H， q，J=6.6Hz)，1.45-1.52 (3H，m) 質量分析値（FD-MS)410 (M+) 實施例2 7 化合物27 : 1-苯乙基N_[3_甲基- 5- (3 -甲苯基）_4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 — — — — — — — ^ 1111111 一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（36) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將甲基3-羰基丁酸酯（29.4克）溶解於甲醇（30毫升）中，在室溫中，滴入40%-甲胺-甲醇溶液（32亳升），攪掉一小時。反應結束之後，將反應液直接濃縮，除去，再以眞空幫浦使其乾燥，得到甲基3-(甲胺基）-2·丁烯鹽（31·8克，回收率97%)。然後，將甲基3-(甲胺基）_2-丁烯鹽（1 〇克）溶解於四氫呋喃（1 5毫升），在室溫中滴入吡啶（〇 63亳升）。在冰浴中，滴入間-甲苯醯氯化物（1.22亳升），並在室溫下擾掉一小時。反應結束後，加入蒸館水，以乙醚進行分液萃取，再以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉使其乾燥，並進行濃縮，於眞空幫浦中乾燥殘渣。然後，將殘渣溶解於醋酸 (15毫升）中，於室溫下添加鹽酸羥基胺（〇54克），並加熱迴流3 0分鐘。反應結束後，加入飽和碳酸氫納水溶液，將反應系内調整爲中性，並以乙醚進行分液萃取。將所得到之有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉使其乾燥，並進行縮。將殘淹以己燒·丙酮系之管柱進行純化，而得到甲基 3_甲基-5-(3-甲苯基）_4_異噁唑基羧酸酯（183毫克，回收率 10.2%) 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將甲基3 -甲基- 5- (3 -甲苯基）-4 -異嗯峻基痠酸g旨（183亳克）溶解於四氫呋喃/蒸餾水=4/1(2毫升），於室溫下添加鐘化氣（66·5 φ克），並在同溫度下攪拌2 0小時。反應結束後，加入5 %鹽酸水溶液，將反應系内調整爲中性，以氯仿進行分液萃取，並以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉使其乾燥 ’進行濃縮，並於眞空幫浦中乾燥殘渣，而得到有用中間體之3-甲基_5-(3-甲苯基）-4-異噁唑基羧酸（169毫克，回 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1288136 A7 — B7 五、發明說明（37 )收率98%)。將3 -甲基-5-(3 -甲苯基）-4-異噁唑基羧酸（80毫克）溶解於無水甲苯（2.0毫升）中。然後.，在室溫下各加入二苯基嶙酸迭氮基（95/^1)、三乙基胺（62//丨），於i2(rc下攪拌一小時。放置於室溫之後，加入•苯基·乙醇（67 " 1)，再於1 20 C下揽拌2小時。反應結束後，在室溫下冷卻，加入蒸餾水 ’以氣仿進行分液萃取，再使用飽和食鹽水加以洗淨。以硫酸鈉使其乾燥，並進行濃縮。利用己烷·丙酮系之管柱來純化殘渣，而得到標題之化合物27(65·9毫克，回收率 53.3%)。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : J7.20_7.60 (9H，m)，5.89 (2H， bs)，2·36 (3H，s)，2.23 (3H，s)，1.50-1.65 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)337 (M + + 1) 實施例2 8 .化合物28 : 1-(2-氣苯基）乙基N_[3_甲基-5_(3-甲苯基）-4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — 訂·！ I -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物2 8。iH-NMR (CDC13，400 MHz) : β 7.23-7.65 (8H，m)，6.18-6.28 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1288136 A7 _____Β7___ 五、發明說明（38 ) (1H，m)，5.98 (1H，bs)，2.38 (3H，s)，2.26(3H，s)，15〇·157 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)371 (M+ + 1) 實施例2 9 化合物29 : 1_苯乙基N-[5-(3 -氟苯基）-3·甲基異噁也基]氨基甲酸醋之合成

F 使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物2 9。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : 4 7.10-7.60 (9H，m)，6·22 (1H， q，J=6.5 Ηζ)，6·03 (1H，bs)，2.25 (3H，s)，ι·5(Μ·70 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)341 (M+ + 1) 實施例3 0 化合物30 : 1-(2-氣苯基）乙基Ν·[5-(3-氟苯基）-3-甲基-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 -I I I ^-----ΙΓ I I i — — — — — — ^ ·11111---線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（39) 使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物3 〇。 h-NMR (CDC13，400 MHz) : β 7·09-7·58 (8H，m)，5.87 (1H， q，J=6.6 Hz)，2.22 (3H，s)，1.50-1.69 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)375 (M+ + 1) 實施例3 1 ·化合物31 ·· 1-苯乙基N-[5-(2_吱喃基）-3·甲基·4-異噁唑基]氨基甲酸醋之合成

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物3 1。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^7.50 (1H? s)9 7.23-7.40 (5H, m)，6·82 (1H，s)，6.45-6.60 (1H，m)，6.26 (1H，bs)，5.87 (1H，q， J=6.6Hz)，2·24 (3H，s)，1.50-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)313 (M+ + 1). 實施例3 2 化合物32 : 1·(2·氣苯基）乙基Ν·[5-(2·呋喃基）_3 -甲基-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

-42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 -----B7___ 五、發明說明（40 ) 使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物3 2。 ^-NMR (CDC139 400 MHz) ： ί 7.53-7.57 (1Η, m)? 7.20-7.40 (4H，m)，6·86 (1H，s)，6·53 (1H，dd，J=1.7 Hz，J=3.4 Hz)，6.21 (1H，q, J=6.5 Hz)，2.27 (3H，s)，1.50-1.60 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)347 (M+ + 1) 實施例3 3 化合物33 : (1R)-1«_(2 -溪苯基）乙基Ν·[5_(3 -氟苯基）·3_ 甲基-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物3 3。 h-NMR (CDC13, 400 MHz) : ί 7.06-7.60 (8Η，m)，6.16 (1Η， q, J=6.5 Hz)? 6.08 (1H? bs), 2.25 (3H, s)5 1.50-1.70 (3H? m) 質量分析値（ESI-MS)419, 421 (M+ + 1) 實施例3 4 化合物34 : 1·(2_氟苯辱）乙基N_[5_(3-氟苯基）·3_甲基_ 4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^----r L---> ^------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136 A7 五、發明說明（41 ) 【使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物34。 H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : d 7 〇〇_7 6〇 (8h,⑷，6 〇〇 6 18 (2H，m)，2·24 (3H，s)，L50-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)359 (M + + l) 實施例3 5 化合物35 : 1-苯乙基N_[5-[4-(三氟甲氧基）苯基]_3_甲基 •4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物3 5。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： d 7.00-7.80 (9H? m)? 5.85(1H. q，J=6.6 Hz)，2.21 (3H，s)，1.45-1.65 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)407 (M+ + 1 ) 實施例3 6 化合物36 : 1_(2 -氯苯基）乙基N-[5_[4_(三氟甲氧基）苯基 ]-3 -甲基-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---I----訂·！I--I--線一 1288136 A7 ____ΒΤ^____五、發明說明（42 ) 使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物36。 'H-NMR (CDC13，400 MHz) : J7.72(2H，bs)，6·80-7·50 (6H， m)，6·15(1Η，q，J=6.5 Hz)，5·90 (1H，bs)，2.19 (3H，s)，1.42-1.60 (3H? m)質量分析値(ESI-MS)441 (M+ + 1)實施例3 7 化合物37 : 1·苯乙基ν_[3·甲.基-5-(4·甲苯基）_4_異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物3 7。 W-NMR (CDC13，400 MHz) ·· A7.62(2H，bs)，7.15-7.45 (7H， m)，5·80_5·92 (2Η，m)，2·39 (3Η，s)，2·21 (3Η，s)，1.50-1.67 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)337 (M + + 1) 實施例3 8化合物38 : 1-(2·氣苯基）乙基N-[3 -甲基- 5·(4_甲苯基）-4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --— — — — — 訂--------線 _ 1288136 A7 B7 五、發明說明（43 )

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物3 8。 H-NMR (CDC13，400 MHz) : d7.65(2H，bs)，6·90·7·60 (6H， m)，6·21 (1Η，q，j=6 4 jjz)，5.98 (1Η，bs)r 2.40 (3Η，s)，2.24 (3H，s)，1.50 _l.7〇 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)371 (M + + 1) 實施例3 9 化合物39 : 1-(2-氣苯基）乙基N-[5-(3_氣苯基）_3_甲基· 4 -異噁峻基]氨基甲酸酯之合成

<請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物3 9。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^ 7.7l(iH? s)5 7.20-7.65 (7H, m)? 6.16 (1H5 q5 J=6.6 Hz)? 5.91 (1H? bs)? 2.19 (3H, s)? 1.40 -1·60 (3H，m) -46 - ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1288136 A7 B7 五 '發明說明（44) 質量分析値（ESI-MS)391 (M + + 1) 實施例4 0 化合物40 : 1-苯乙基N-[5-(4 -氣本基）·3 -甲基_4_異嗔峻基]氨基甲酸自旨之合成

F 使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物4 0。 W-NMR (CDC13，400 MHz) : β7·70(2Η，bs)，7.00-7.50 (7Η， m)，5.80-5.95 (2H，m)，2·22 (3H，s)，1.50 ·1·65 (3Η，m) 質量分析値（ESI-MS)341 (M + + 1) 實施例4 1 化合物41 ·· 1-(2 -氯苯基）乙基N-[5-(4 -氟苯'基）-打-ψ基· 4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 ,----1- .1 丨丨 —r-----------訂 — !----線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

F -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136

五、發明說明（45 使用與㈣肪相同之核，得料題之化合物41β MR (CDC13? 400 MHz) ： (ί 7.75(2H, bs), 6.80-7.60 (6H; ，·22 (1H，q，I—6·5 Hz)，5 96 (1H，㈣，2 % _ 165 (3H, m)質量分析値（ESI-MS)375 (M + + i) 實施例4 2 化口物42 · 1-苯乙基Ν·[5-(2·氣苯基甲基小異噁峻基]氨基甲酸酯之合成

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物4 2。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^ 7.64-7.70 (m, m), 7.13-7.ί (8H，m)，6.18 (1H，bs), 5.82 (1H，q，J=6.6 Hz)，2.27 (3H，s 1.56 (3H，bs) 質量分析値（ESI-MS)341 (M+ + 1) 實施例4 3 化合物43 : 1-(2-氣苯基）乙基N-[5-(2-氟苯基）-3·甲基 4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線- 1288136 A7 B7 五、發明說明（46 )

F

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物4 3。 ^-NMR (CDC135 400 MHz) ： d 7.65-7.72 (1H? m), 7.15-7.50 (7H，m)，6.12-6.25 (2H，m)，2.29 (3H，s)，1.50-1.60 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)375 (M+ + 1) 實施例4 4 化合物44 : (lR)-l-(2-溴苯基）乙基Ν-[3·甲基-5-[4-(三氟甲氧基）苯基]-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

•— l· l· —-------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物44 W-NMR (CDC13，400 ΜΗζ) ·17·72 (2H，bs)，6.90-7.55 m)，6·10 (1Η，q，J=6.6 Ηζ)，5.91 (1Η，bs)，2·19 (3Η，s)，1·40 1·60 (3H，m) (6H5 -49- 1288136 A7 _B7__ 五、發明說明（47 ) 質量分析値（ESI_MS)485 (M + + 1) 實施例4 5 化合物45 : 1-(2-氟苯基）乙基Ν_[3·甲基-5_[4-(三氟甲氧基）苯基]-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物45。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : β 7.65-7.80 (2Η，ηι)；Ό〇_7·45 (6Η，m)，6·06 (1Η，q，J=6.7 Ηζ)，5.89 (1Η，bs), 2.18 (3Η，s)， 1.43-1.65 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)425 (M+ + 1) 實施例4 6 化合物46 :1-苯乙基Ν-[5-(4·氰苯基）-3 -甲基-4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 .—^-----—--------訂---------線^^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 p______B7____ 五、發明說明（48 ) 使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物4 6。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^ 7.75-7.85 (2H? m)? 7.63-7.68 (3H，m)，7.25-7.50 (4H，m)，5.99 (1H，bs)，5·86 (1H，q，J=6.6 Hz)，2·24 (3H，s)，1.50-1.67 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)348 (M + + 1) 實施例4 7 化合物47 : 1-(2-氯苯基）乙基Ν·[5-(4_氰苯基）-3_甲基-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物4 7。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 7.20-7.95 (8H? m)? 6.22 (1H, q，J=6.6 Hz)，6.02 (1H，bs)，2.27 (3H，s)，1.50-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)381 (M + ) 實施例4 8 化合物48 : (1R)-1_(2 -溪苯基）乙基Ν-[3·甲基- 5- (4 -甲苯基）-4 -異嚼峻基]氨基甲酸醋之合成 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •---t l·---.---------I--訂---------線^^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 --—--—__B7 五、發明說明（49 ) 《T°r9 1使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物48。 H-NMR (CDC13，400 MHz) : d6.90_7.76 (8H，m)，6.13 (1Η， q? 1=6.6 Hz), 6.01 〇Η? bs)? 2.39 (3H? s)? 2.23 (3H, slike), 1.53-1.72 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)415 (M + + 1) 實施例4 9 化合物49 : 1-(2·氟苯基）乙基N-[3_甲基甲苯基）_ 4-異噁峻基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物4 9。 iNMR (CDCl3, 400 MHz) ·· j 6孤7 75 (8H，㈨，6 15 (m， q，J=6.4Hz)，6.02(lH，bs)，2.39(3H，s)，2.24(3H，s)，1.50- 1.70 (3H，m) -52 - 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • .----------I ^---111--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136 A7 b/ 五、發明說明（50 ) 質量分析値（ESI-MS)3 55 (M+ + 1) 實施例5 0 化合物5〇:1_(2_氟苯基)乙基Ν_[5·(”氧苯基)小甲基 -4-異嗔峻基]氨基甲酸酯之合成

^使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物5〇。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^7.68 (2H, bs), 7.20-7.55 (4H, m), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz), 5.95 (1H, bs), 3.83 (3H, s), 2.21 (3H，s)，1·35·1·65 (3H，m) 質量分析値(ESI-MS)387, 389 (M + +1 ) 實施例5 1 化合物5 1: 1_(2·氟苯基）乙基N-[5-(2-溴苯基）-3 -甲基· 4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-53- M氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

1使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物51。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^ 7.65-7.70 (1H, m), 7.16-7.5<);： 1288136 五、發明說明（51 ) (H, m), 6.12 (1H, q, J=6.5 Hz), 6.00-6.25 (1H, m)，2.28 (3H，... S)，1.52 (3H, bs) ’ ’ 質量分析値（ESI-MS)43 5, 437 (M + + 1 ) 實施例5 2 化合物52 : i-G·氟苯基）乙基n_[5_(13_苯幷二噁茂_5_ 基）-3-甲基-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物52。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^6.90-7.60 (5H, m)? 6.84 (1 d, J=8.3 Hz), 6.20 (1H? q? J=6.5 Hz), 5.98-6.08 (3H, m)； 2. (3H，s)，1.35-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)401 (M + + 1) 實施例5 3 化合物53 : 1-(2-氯苯基）乙基Ν·[3_甲基·5_[3-(三氟甲基）苯基]-4 -異〃惡峻基]氨基甲酸醋之合成 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） .--I Γ I I I —Γ I I — — — — — —I— ^ i — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7 五、發明說明（52 )

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物5 3。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : J 7.55-7.68 (2H，m)，7·18·7·5< (6Η，m)，6·16 (1Η，q，J=6.5 Ηζ)，5.92 (1Η，bs)，2·19 (3Η，s) 1.40-1.60 (3H5 m) 質量分析値（ESI-MS)441 (M + + 1) 實施例5 4 化合物54 : 1-苯乙基N_[3_甲基_5_(4·硝苯基）·4-異噁峻基]氣基甲酸g旨之合成_

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線赢經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物5 4。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^8.13-8.18 (2H? m)? 7.75-7.8 (2H，m)，7.00-8.00 (5H，m)，5.92 (1H，bs)，5.80 (1H，q，J=6. Hz)，2.19 (3H，s)，1.40-1.65 (3H，m) -55_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（53) 質量分析値（ESI-MS)368 (M+ + 1) 實施例5 5 化合物55 : 1_(2·氯苯基）乙基Ν-[3·甲基-5-_(4_硝苯基）-4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物55。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^8.18-8.23 (2H? m)? 7.80-7.90 (2H，m)，7.15-7.50 (4H，m)，6·16 (1H，q，J=6.6 Hz)，2.22 (3H， s)，1·40_1.62 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)402 ( M ++ 1 ) 實施例5 6 化合物56 : 1-苯乙基Ν·[3_甲基-5-(2-嘧嗯基）-4-異禮竣— 基]氨基甲酸酯之合成 ----Γ K----'-----------—訂---------線赢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製·

-56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 五、發明說明（54 ) 五使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物％。 H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^ 7.〇8.7.6〇 (8H? m)? 5 65_6 〇〇 (2H, m), 2.22 s)? 1.52-1.70 (3H? m) 質量分析値（ESI_MS)329 (M+ + 1 ) 實施例5 7 化合物57 : !_(2_氣苯基）乙基N_[3_甲基_5·(2”塞嗯基卜 4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 .… ：

使用與實施例27相同之方法，得到襟題之化合物 h-NMR (CDCl3, 400 MHz) m7 65 (7η，㈣，6 η “Η q，J=6.6 Hz)，5.98 (1H，bs)，2.25 (3H，s)，i 5(M 7() (3h ，質量分析値（ESI-MS)363 (M + + 1) 實施例5 8 化合物58 苯乙顧_[3_甲基_5_(3·靖苯基卜^里㈠

基]氨基甲酸酯之合成 U ----Γ l· I----------I--^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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-57. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 一 -------- 五、發明說明（55 ) 使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物5 8。 ^-NMR (CDC139 400 MHz) ： ^8.59-8.62 (1H, m)5 8.20-8.27 (1H，m)，8.00-8.05 (1H，m)，7·58 (1H，dd，J=8.1 Hz)，7·20_7·40 (5H，m)，6.00 (1H，bs)，5·85 (1H，q，J==㈣ Ήζ)，2 24 (3H，s)， 1·45_1·70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)368 (M++ 1 ) 實施例5 9 化合物59 : ^(2-氯苯基）乙基N_[h甲基-5_(3-硝苯基p 4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物59。 ^-NMR (CDC139 400 MHz) ： ^8.58 (iH? dd? J=2>〇 Hz)? 8 18_ 8.23(1H，m)，8.00-8.05(1H，m)，7.56(1H，dd，j=8〇Hz)7i5-7·35 (4H，m)，6·16 (1H，+ J=6.6 Hz)，2.22 (3H，s)，1 3(M 67 (3H? m) 質量分析値（ESI-MS)402 (M+ + 1 ) 實施例6 0 化合物60 : 1-(2-氣苯基）乙基N-[5_(2,私二氟苯基）_3-甲 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準\CNS)A4規格（210 X 297公釐） .---^--------1^__^-------—訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136

五、發明說明（56) 基-4_異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

N

使用與實施例2 7相同之方法，措 1 χτ …m …〜 ^ ^ 7¾ ^ Ίυ ^ ^ 〇 U 〇H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 7 ^ / 、 7·61-7·69 (1H，m)，7.20-7.50 (4H，m)，6.86-7.03 (2H，m)，6.14 (1H T “ u< n UH，q，J=6.6 Hz)，6.05-6.20 (1H? m)? 2.26 (3H? s)9 1.45-1.65 (3H9 m)質量分析値（ESI-MS)393 (M + + i ) 實施例6 1 化合物61 : 1-苯乙基N•丨3甲其 1 甲基·5-(4·吡啶基）-4 -異噁唑基]氨基甲酸醋支合成標題之化合物6 0

-----ί-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i使用與實碎例27相㈤之方法，得到標題之化合物61。H NMR (CDC13，400 1MHz) : J 8.66 (2H，d，J=5.2 Hz)，7.57 (2H，bs)，7.25-7.50 (5H，m)，6.05 (1H，bs)，5·87 (1H，q，J=6.5 -59 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 Α7 Β7 五、發明說明（57) Ηζ)，2·25 (3H，s)，1·50·1·70 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)324 (M++ 1 ) 實施例62 化合物62 : 1-(2-氯苯基）乙基N-[3-甲基-5-(4-吡啶基）- 4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物62。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： (ί 8.69 (2Η? d? J=5.6 Ηζ)? 7.25-7.70 (6Η，m)，6.23 (1Η，q，J=6.5 Ηζ)，6· 14 (1Η，bs)，2.28 (3Η， s)，1.55-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)358, 360 (M + + 1) 實施例6 3 化合物63 ·· 1-(2-氯苯基）乙基Ν·[5-(6-氯_3·吡啶基）-3· 甲基-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 .-------------------訂---------線^^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（58) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物6 3。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : J8.79 (1H，s)，7.92-8.00 (1H， m)，7.25-7.50 (5H，m)，6·19 (1H，q，J=6.5 Ηζ)，5·99 (1H，bs)， 2·25 (3H，s)5 1.45-1.65 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)392, 394 (M+ + 1) 實施例64 化合物64 : 1-苯乙基N_[5_(4 -丁苯基）_3 -甲基-4-異嗔咬基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物6 4。 W-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.18-7.70 (9H，m)，5.65-6.00 (2H，m)，2.62 (2H，t，J=7.7 Hz)，2·19 (3H，s)，1.29-1.70 (7H， m)，0·92 (3H，t，J=7.3 Hz) 質量分析値（ESI-MS)379 (M + + 1) ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例6 5 化合物65 : l-(2_氣苯基）乙基Ν-[5_(4· 丁苯基）-3_甲基- 4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7

五、發明說明（59) T°r9 使用與實施例27相同之方法，得到標題之；化合物65。 /H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： , 6.9〇.7.7〇 (8H, m), 6.15 (m? q, J=6.4 Hz), 5.91 (1H, bs), 2.58 (2H, t, J=7.7 Hz), 2.18 (3H, s)，1.20-1.60 (7H，m)，0.87 (3H，t，J=7.3 Hz) 質量分析値（ESI-MS)413, 415 (M+ + 1) 實施例6 6 化合物66 :苯乙基N-[3-甲基_5_(3_甲基_2_嘧嗯基）_4· 異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物6 6。 'H-NMR (CDC139 400 MHz) ： ^ 7.25-7.50 (6H, m)9 6.72-6.78 (1H，m)，5.80-5.95 (1H，m)，2·50 (3H，slike)，2·20 (3H，s)，1.5- -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） .——l· ———------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7 五、發明說明（6G) 1·68 (3H，m) 質量分析値(ESI-MS)343 (M+ + 1 ) 實施例6 7 化合物67 : 1·(2_氯苯基）乙基Ν-[3·甲基-5-(3•甲基-2-嘧嗯基）-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物6 7。 ^H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^ 7.00-7.65 (5H, m)? 6.75-6.80 (1H，m)，6.22 (1H，q，J=6.5 Hz)，5.94 (1H, bs)，2·58 (3H，slike)， 2·23 (3H，s)，1.55-1.65 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)377, 379 (M+ + 1) 實施例6 8 化合物68 : 1_(2_氯苯基）乙基N-[5_(3_呋喃基）_3_甲基- 4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂---------線在經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-63 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（61) 使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物6 8。 iH_NMR (CDC13，400 MHz) : J7.76 (1H，bs)，7·10_7·50 (5H， m)，6·66 (1H, bs)，6.15 (1H，q，J=6.6 Ηζ)，5·86 (1H，bs)，2.16 (3H，s)，1.54 (3H，bs) 質量分析値（ESI_MS)347 (M + + 1 ) 實施例6 9 化合物69 : 1_(2-氣苯基）乙基N-[3-甲基·5_(5·甲基-2-嘧嗯基）-4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物6 9。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ά 7.20-7.55 (5Η, m)9 6.93 (1Η, d，J=5.1 Hz)，6·21 (1H，q，J=6.5 Hz)，5·95 (1H，s)，2.49 (3H，s)， 2.25 (3H，s)，1.50-1.60 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)377 (M+ + 1 ) 實施例7 0 化合物70 : 1-(2-氯苯基）乙基N-[5-[3-(氣甲基）苯基]-3- 甲基-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 -64 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1288136 A7 B7 五、發明說明（62)

使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物70。 W-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.20-7.85 (8H，m)，6.23 (1H， q，J=6.8Hz)，6.04(lH，bs)，4.58(2H，s)，2.26(3H，s)，1.50· 1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)405, 407 (M+ + 1 ) 實施例7 1 化合物71 : 1-(2-氯苯基）乙基N-[5_(2 -氯-4- p比淀基） 3 _ 甲基·4·異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物7 1。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ά 8.39 (1Η, d? J=5.4 Hz), 7.20-7.55 (5H，m)，7·62 (1H，s)，6.16 (1H，q，J=6.6 Hz)，6.00 (1H， bs)，2.21 (3H，s)9 1.35-1.65 (3H，m) -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（63) 質量分析値（ESI-MS)392, 394 (M+ + 1) 實施例7 2 化合物72 ·· 1-(2-氯苯基）乙基Ν_[5·(3-苯基_5_甲基-4-異噁唑基）-3 -甲基-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物72。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ά 87.10-7.50 (9Η? m)? 5.85-5·95 (1Η，m)，5.17 (1Η，bs)，2·44 (3Η，s)，2·16 (3Η，s)，1·36 (3H，d，J=6.3 Hz) 質量分析値（ESI-MS)438, 439 (M + + 1) 實施例7 3 化合物73 : 1-(2-氯苯基）乙基N-[5-(5-溴-2-呋喃基）-3- 甲基-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成、---^-----------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7

五、發明說明（64 ) 夏使用與實施例27相同之方法，得爿標題之化合物73。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： d 7.20.7.55 (4H, m), 6.75-6.80 OH, m), 6.43 (1H, d, 1=3.6 Hz), 6.20 (1H, q, J=6.5 Hz), 2.24 (3H，s)，1.45-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)427 (M+ + 1 ) 實施例74 化合物74 : 1·(2_氣苯基）乙基氯甲基）苯基士甲基_4_異噁唑基]氨基甲酸酯之合声

CI 使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物74。 W-NMR (CDC13，400 MHz) : 4 7.69 (2H，bs)，6.75-7.50 (6H， m)，6·15 (1H，q，J=6.4 Hz)，5.95 (1H，bs)，4·53 (2H，s)，2·18 (3H，s)，1·45·1·62 (3H，m) 質量分析値(ESI-MS)405 (M++1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例7 5 化合物75 : 1-(2-氯苯基）乙基N-[3-甲基-5-(3-嘧嗯基）- 4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136

丄使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物75。H-NMR (CDC13, 400 MHz) j7.75 (1H，bs)，7.00-7.60 (6H， 6.22 (1H? q? J=6.4 Hz)? 5.98 (1H? bs)? 2.24 (3H? s)? 1.50-170 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)361 (M + + 1) 實施例7 6 化合物76 氯苯基）乙基N-(3-乙基-5_苯基-4_異噁峻基）氨基甲酸、@旨之合成

•—————_——--------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例27相同之方法，得到標題之化f物76。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^ 6.75-7.85 (9HV m)? 6.12-6.25 (1H，m)，5.97 (1H，bs)，2·64 (2H，m)，1.52-1.65 (2H，m)，1.28 (3H，t，J=7.6 Hz) -68- 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（66 ) 質量分析値（ESI-MS)371 (ΜΊ) 實施例7 7 化合物77 : 1-(2-氯苯基）乙基Ν-[5-(4·氰苯基）·3_乙基異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物77。 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^ 7.85 (2H? bs), 7.69 (H, d? J=8.3 Hz), 7.25-7.55 (4H? m), 6.21 (1H5 q? J=6.6 Hz), 6.01 (1H, bs)，2·67 (2H，q，J=7.6 Hz)，1·31 (3H，t，J=7.6 Hz) 質量分析値（ESI-MS)394，396(M + + 1) 實施例7 8 化合物78 ·· 1-(2 -氣苯基）乙基N_[3-(甲氧乙基）_5•苯基· 4_異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !丨丨丨—訂i- . 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-69- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1288136 A7

使用與„實施例27相同之方法，得到標題之化合物78。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^ 7.20-7.78 (9H, m), 6.05-6.19 五、發明說明（67 ) (1H，m)，4.43-4.60 (2H，m)，3.31 (3H，s)，ι·4〇·ι·5〇 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)387, 389 (M + + 1) ’ 實施例79 化合物79 : 1-(2-氯苯基）乙基N-[3_甲氧· 5-[4•(苯氧甲基)苯基]-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 '

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物79。 W-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 7.76 (2H，bs)，7.43-7.55 (3H， m)，7·25·7·43 (6H，m)，6·95·7·02 (2H，m)，6·22 (1H，q，J=6.6 Hz)，6·〇β (1Η，bs)，5.11 (1H，s)，4.60 (1H，s)，2·56 (3H，s)， 1.50-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)463 (M++ 1 ) 0 實施例8 0 化合物80 : 2,2,2-三氟·1·苯乙基N_(5-甲基_3-苯基_4-異噁唑基）氨基甲酸酯之合成 -70 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • ---1---丨訂---------. 〆· 1288136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（ 68

使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物80。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 7.18-7.60 (10H? bs), 6.00-6·15 (2H，m)，2·33 (3H，s) 質量分析値（ESI-MS)375 (M + + 1) 實施例8 1 化合物81 : 1-苯烯丙基N-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物8 1。 iH-NMR (CDC13, 400 MHz):汐 7.00-7·75 (10H，m)，5.00-6.30 (4H，m)，2·37 (3H，s) 質量分析値（ESI-MS)335 (M + + 1) 實施例8 2 71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝--------訂---------· 1288136 A7 __B7____五、發明說明（69 ) 化合物82 : 1_(2_氯苯基）乙基Ν·[5_(4-[[(4_氟苄基）氧基 ]甲基]苯基）_3 vfL基異噁唑基）氦基甲酸酯之合成

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物8 2。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz)： ^ 6.90-7.80 (12H5 m), 6.15-6.25 (1H，m)，5.98 (1H，bs)，4.50-4.58 (4H，m)，2.13-2.17 (3H，s)， 1.20-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)495 (M + + 1) 實施例8 3化合物83 : 1-(2-氯苯基）乙基Ν·[5_(4-[[(2, 6·二氟苄基 )氧基]甲基]苯基）-3 -甲基-4-異鳴、峻基）氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

F 使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物83。 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- 1288136 A7 ____ B7_____五、發明說明（70 ) ^-NMR (CDC139 400 MHz) : ^ 6.85-7.80 (11H? m)? 6.19 (1H，q，J=6.6 Hz)，4.65 (2H，s)，4.59 (2H，s)，2.23 (3H，s)，1·47-1·65 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)513 (M + + 1) 實施例84 化合物84 : 1-(2-氣苯基）乙基N-(5-[4_[(2呋喃甲氧基）甲基]苯基）·3 -甲基-4_異邊峻基）氨基甲酸酯之合成

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物84。 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： d 6.80-7.80 (9H? m)? 6.31-6.36 (2H，m)，6.20 (1H，q，J==6.5 Hz)，5·98 (1H，bs)，4 56 (2H s) 4.50 (2H，s)，2·23 (3H，s)，1.48-1.65 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)467 (M+ + 1) 實施例8 5 化合物85 : l-(2_氣苯基）乙基Ν-(5-[4·[(3吱喃甲氧基）甲基]苯基）-3 -甲基-4-異噁唑基）氨基甲酸酯之合成 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

ϋ ϋ an n ϋ ϋ I I an mmmmmw ϋ ·ϋ ϋ I I288136

、發明說明（71) tfrrV 1使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物85。 ^-NMR (CDC135 400 MHz) ： d 6.80-7.80 (10H, m)9 6.43 (1H? s)，6.20 (1H，q，J=6.5 Hz)，4.54 (3H，s)，4.43 (3H，s)，2·23 (3H， s)，1·45_1·70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)467 (M+ + l) 實施例8 6 化合物86 : 2,2,2-三氟-1_苯乙基贝_[5_(4_氰苯基卜3_甲基-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物86。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^7.00.7.80 (9H5 m), 6.22 (1H bs)，6.06 (1H，q，J=6.7 Hz)，2.20 (3H，s) -74- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - I---I--訂---------. 1288136 A7 五、發明說明（72 質量分析値（ESI-MS)4〇2 (M + + 1) 實施例8 7 化合物87 : 1-(2_氣苯基）乙基N-[5_[4_(甲氧乙基）苯基] 3·甲基-4-異噁唑基]氨基酯之合成土

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物8 7。 W-NMR (CDC13, 400 MHz) : 6 6.80-7.75 (8Η，m)，6.15 (1Η， q，J=6.5 Ηζ)，5·93 (1H，bs)，4.43 (2H，s)，3.35 (3H，s)，2.18 (3H，s)，1·30_1·60 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)401 (M + + 1) 實施例8 8 化合物88 ·· 1-(2-氯苯基）乙基N-[3-甲基-5-[4·(嗎啉甲基 )苯基]-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-75- Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（73) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物8 8。 H-NMR (CDC13，400 MHz) : J 6.98-7.80 (8H，m)，6·00·6·25 (2Η，m)，3·71 (4Η，t，J=4.4 Ηζ)，3.52 (2Η，s)，2.41-2.47 (2Η， m)，2.24 (3H，s)，1.35-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)454 (M + + 1) 實施例8 9 化合物89 : 1-(2-氯苯基）乙基N_(5-[4-[(2，6_二甲基嗎琳基）甲基]苯基]-3 -甲基-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例27相同之方法，得到標題之化合物89。 j-NMR (CDC13，400 MHz) : d 6.95-7.80 (8H，m)，5.95-6.25 (2H，m)，3·64-3·74 (2H，m)，3·49 (2H，s)，2.64-2.72 (2H，m)， 2.24 (3H，s)，1.55-1.82 (5H，m)，1.13 (6H，d，J=6.4 Hz) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製質量分析値（ESI-MS)484 (M+ + 1) 實施例9 0 化合物90 : 1-(2-氯苯基）乙基N-(3_甲基-5-[4-[([2-(2- 吡啶基）乙基】胺基）甲基]苯基]-4 -異噁唑基]氨基甲酸酯之合成 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（74 )

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物9 0。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 8.49-8.55 (1H, m), 6.95-7.80 (11H，m)，6.50 (1H, bs)，6.21 (1H，q，J=6.3 Hz)，3.85 (2H，s)， 2.97-3.10 (4H，m)，2·23 (3H，s)，1.62 (3H，bs) 質量分析値（ESI_MS)491，493 (M + + 1) 實施例9,1 化合物91 : 1-(2-氯苯基）乙基N-[3-甲基_5-(4-[[(四羥基 -2-呋喃甲基）胺基]甲基]苯基）-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之，合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 零 ^^ · ! ! ! I 訂· I I I ! ! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____ 五、發明說明（75 ) 使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物9 1。 A-NMR (CDC13，400 MHz) ·· d 6.95-7.80 (8H，m)，6·53 (1H， bs)，6·21 (1H，q，J=6.2 Hz)，3.99-4.07 (1H，m)，3.80-3.87 (3H， m),3.70-3.78 (lH，m)，2.59-2.73 (2H，m)，2.23(3H，s)，1.83-2 00 (4H，m)，1.35-1.75 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)470, 472 (M+ + 1 ) 實施例9 2 化合物92 : 1-(2-氯苯基）乙基Ν·[3-甲基_5_(4·[[(2·吡啶甲基）胺基]甲基]苯基）-4-異噁唑基]氨基甲酸酯之合成

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物9 2。 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^ 8.54-8.58 (1H? m)5 6.90-7.75 (11H，m)，6·64 (1H，bs)，6.21 (1H，q，J=6.4 Hz)，3·9ΐ (2H s) 3.86 (2H，s)，2·22 (3H，s)，1.30-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)477, 479 (M+ + 1 ) 實施例9 3 化合物93 : 1-(2-氣苯基）乙基N-[5_(4-[[(2-呋喃甲基）胺基]甲基]苯基）-3-甲基-4-異噁唑基]氨基甲酸醣之合成 -78 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f -- 1288136 五、發明說明（76)

使用與實施例2 7相同之方法，得到標題之化合物9 3。H-NMR (CDC13，400 MHz) : j 6.95-7.80 (8H，m)，5.98-6.35 (4H，m)，3.81 (2H，s)，3·79 (2H，s)，2·24 (3H，s)，1·30-1·75 (3H,m) 質量分析値（ESI_MS)466，468 (M + + 1) 實施例9 4 化合物94 : 2·環己基N-(5-甲基-3 _苯基-4-異噁唑基）氨基甲酸酯之合成 %!；：°〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --^^裝--------訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物94。 h-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.60 (2H，m)，7.36 (3H，m)， 2·34 (3H，s)，1.59 (9H，m) 質量分析値（FD-MS)298 (M + ) -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1288136 A7 B7_ 五、發明說明（77 ) 實施例9 5 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 化合物95 : 2-甲苯乙基N-(5-甲基-3-苯基-4_異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

h3c 使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物9 5。 1H-NMR (CDC13，400 MHz) ·· d 7·59 (2H，dd，J=4.17 Hz J=5.61 Hz)，7·38 (2H，dd，J=3.42 Hz，J=5.61 Hz)，7.09 (5H，m)， 3.78 (2H，t，J=6.83 Hz)，2.83 (2H，t，J=6.83 Hz)，2·34 (3H，bs)， 2.27 (3H? s) 質量分析値（FD-MS)336 (M + ) 實施例9 6 化合物96 ··苯乙基N-(5-甲基-3_苯基-4_異噁唑基）氨基甲酸酯之合成經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（78 ) _ 使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物96。 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ά 7.37 (2Η, m)? 7.25 (2Η? m), 718 (6Η，m)，3·80 (2Η，t，J=6.59 Ηζ)，2.81 (2Η，t，J=6.59 Ηζ)， 2·32 (3H，s)，2·18 (3H，bs) 質量分析値（FD-MS)322 (M + ) 實施例9 7 化合物97 : 2,3·二羥基-1H-1-茚基N_(5-甲基-3-苯基_4- 異"惡峻基）氨基甲酸酯之合成

使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物9 7。質量分析値（FD-MS)334 (M + ) 實施例9 8 化合物98 : 1，2,3,4-四羥基-2-萘基N-(5-甲基_3_苯基_4_ 異噁唑基）氨基甲酸酯之合成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（79 ) 使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物98。質量分析値（FD-MS)348 (Μ + ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例9 9 化合物99 :異戊基Ν-(5-甲基_3_苯基異噁唑基）氨基甲酸酯之舍成

使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物9 9。質量分析値（FD-MS)288 (Μ + ) 實施例100 化合物100:異戊基Ν·(5 -甲基_3_苯基_4_異噁唑基）氨基甲酸酯之合成 CH, 〇^CH、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 νόΆ 使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物1〇〇。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d7.61 (2H，bs)，7·39 (3H，m)， -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7_ 五、發明說明（8G) 4.11 (2H，m)，3·36 (3H，s)，1·49 (3H，m)，0.83 (6H，bs) 質量分析値（FD-MS)288 (M + ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例101 化合物101 : 1 -甲戊基N-(5-甲基-3_苯基-4·異噁唑基）氨基甲酸酯之合成

使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物101。 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : ί7·59 (2Η，bs)，7·36 (3Η，m)， 4.65 (1H，m)，2.33 (3H，s)，1.21 (8H，m)，0.77 (4H，m) 質量分析値（FD_MS)302 (M + ) 實施例102 化合物102 : 4 -戊烯基Ν-(5·甲基-3_苯基-4·異噁唑基）氨基甲酸酯之合成經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-83 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136

五、發明說明（81) 使用與實施例1相同之方法，得到標題之化合物1〇2。 ^NMR (CDC13, 400 MHz) 17.61 (2H，bs)，7·39 (3H，m), 4.93 (3H, m)，4.09 (2H，m)，2.36 (3H，s)，2·10 (2H, m) ’i 73’ (2H，m) 質量分析値（FD-MS)286 (M + ) 實施例103 化合物103 : 1-(2-氯苯基）乙基Ν·{3·甲基吡咬基）乙基]胺基}甲基）苯基]_4·異噁唑基}氨基甲酸酯之合成將甲基3 -羰基丁酸酯（29.4克）溶解於甲醇（3〇〇毫升）中，在室溫中，滴入4 0〇/〇_甲胺甲醇溶液（32〇亳升），攪拌一小時。反應結束之後，將反應液直接濃縮，除去，再以眞空幫浦使其乾燥，得到甲基3-(甲胺基）-2_ 丁烯鹽（31 8克，回收率97%)。然後，將甲基3·(甲胺基）_2_丁烯鹽（5 38克 )溶解於四氫呋喃（100毫升），在室溫中滴入吡啶（5〇毫升）。在冰浴中，滴入間-氯甲基苯醯基氣化物（8.0克），並在 1：溫下攪拌4小時。反應結束後，加入蒸餾水，以乙醚進行分液萃取’再以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉使其乾燥，並進行濃縮，於眞空幫浦中乾燥殘渣。然後，將殘渣溶解於醋酸（30.0亳升）中，於室溫下添加鹽酸羥基胺（28克），並加熱迴流1小時3 0分鐘。反應結束後，加入飽和碳酸氫納水;容液’將反應系内調整爲中性，並以乙醚進行分液萃取。將所得到之有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉使其乾燥’並進行濃縮。將殘渣以己烷-丙酮系之管柱進行純化， -84 - 本紙張尺㈣财關家標準（CNS)A4規格（21〇x 297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7

五、發明說明（82 ) 而得到甲基5-[4-(氯甲基）苯基]-3 -甲基-4·異噁唑基羧酸酯（5.42克，回收率49.0%)。將甲基5-[4-(氣甲基）苯基]-3 -甲基-4-異噁唑基叛酸酯 (5.418克）溶解於四氫吱喃/蒸館水=2 /1 ( loo.o毫升），於室溫下添加鋰化氫（1 · 9克），並在同溫度下攪拌7小時。反應結束後，加入5 %鹽酸水溶液，將反應系内調整爲酸性，以氯仿進行分液萃取，並以飽和食鹽水洗淨。以硫酸鈉使其乾燥，進行濃縮，並於眞空幫浦中乾燥殘渣，而得到有用中間體之甲基5-[4-(氯甲基）苯基]-3-甲基-4-異噁唑基羧酸（4.82克，回收率94.0%)。將甲基5-[4-(氯甲基）苯基]-3 -甲基-4-異嗔峻基致酸 (4.82克）溶解於無水甲苯（100.0毫升）中。然後，在室溫下各加入二苯基磷酸迭氮基（5.0毫升）、三乙基胺（2.9毫升），於120°C下攪拌30分鐘。放置於室溫之後，加入1_(2_氣苯基）-1·乙醇（2.9毫升），再於120°C下攪拌2小時。反應結束後，在室溫下冷卻，加入蒸餾水，以氣仿進行分液萃取，再使用飽和食鹽水加以洗淨。以硫酸鈉使其乾燥，並進行濃縮。利用己烷丙酮系之管柱來純化殘渣，而得到1 - (2-氯苯基）乙基N_ 5-[4-氣甲基]苯基]-3·甲基-4-異噁唑基氨基甲酸酯（3·81克，回收率49.0%)。然後，將得到之1 - (2 -氯苯基）乙基Ν-5-[4 -氯甲基]苯基 ]-3-甲基-4-異噁唑基氨基甲酸酯（1〇〇毫克），溶解於二氯乙烷（3.0毫升）中，在室溫下添加三乙基胺（205.0 " 1)、2-(2-吡啶基）_1_乙醇胺（100/Η)，在同溫度下攪摔12小時。 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝-------訂·----111 — · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（83 反應結束後’加入蒸館水，以讀佚乳仿進行分液萃取，並以飴和食鹽水洗淨。以硫酸鈉使其乾像」、+取卫以飽、乾燥，進行濃縮，將殘清以矽凝膠管柱層析法進行純化，而得一向件到檩題之化合物1 ( 7 7毫克，63.6%)。、 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 8 5WlTJ』 ’ 〇851(lH，d，J=4.9Hz)，7.00· 7.69 (11H，m)，6·50 (1H bs) 6 V n，DS)，6.21 (1H，q，J=6 3 Hz)，3 85 (2H， s), 2.99-3.01 (4H? m), 2.23 (3H5 s)9 1.40-1.7〇 (3H, m) 質量分析値（ESI_MS)491 (M+ + 1) ’ 實施例104〜169 使用與實施例103相同之方法，得到下述之化合物 104〜169。這些化合物之構造則係表示於圖1。化合物104 1-(2·氯苯基）乙基Ν·[3 -甲基-5_(4-{[(四經基-2-吱喃甲基）胺基]甲基}苯基）-4 -異嗔峻基]氨基甲酸酯 1h_NMR (CDC13，400 MHz) : J 7.00-7.80 (8H，m)，6·53 (1H， bs)，6.21 (1H，q，J=6.2 Hz)，3.99-4.06 (2H，m)，3.70-3.85 (3H， m)，2·60·2·73 (2H，m)，2·26 (3H，s)，1.50-2.00 (7H，m) 質量分析値（ESI-MS)470，472 (M + + 1) 化合物105 1-(2-氣苯基）乙基N-[3:甲基-5·(4-{[(2-吡啶甲基）胺基] 甲基}苯基）-4 -異噁唑基]氨基曱酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 8.53-8.58 (1H，m)，7.00-7.80 (11H，m)，6·64 (1H，bs)，6·21 (1H，q，J=6.4 Hz)，3·91 (2H，s)， 3.86 (2H，s)，2·22 (3H，s)，1.30-1.70 (3H，m) -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） ,---^--------4^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136 A7 B7 五、發明說明（84) 質量分析値（ESI-MS)477，479 (M + + 1) 化合物106 1-( 2·氯苯基）乙基N-[5-(4-{[(2-呋喃甲基）胺基]甲基}苯基）-3 -甲基-4-異嗔峻基]氨基甲酸醋 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.00-7.80 (9H，m)，6.00-6.34 (4H，m)，3.81 (3H，s)，3.79 (3H，s)，2.24 (3H，s)，1.35-1.75 (3H， m) 質量分析値（ESI-MS)466，468 (M + + 1) 化合物107 l-(2_氯苯基）乙基N-[5_(4_{[(2-呋喃甲基）磺胺基]甲基} 苯基）-3 -甲基-4·異噁唑基]氨基甲酸酯 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： 6 1.12 (1H9 bs)9 7.25-7.60 (8H9 m)，6.32-6.34 (1H，m)，6.22 (1H，q，J=6.6 Hz), 6.15-6.18 (1H， m)，3·71 (2H，s)，3.59 (2H，s)，2·25 (3H，s)，1·35-1·70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)483 (M + + 1) 化合物108 1-(2-氯苯基）乙基N-(5_{4_ [(乙磺胺基）甲基]苯基}-3_甲基-4-異噁唑基）氨基甲酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.00-7.73 (8H，m)，6·21 (1H， q，J=6.2 Hz)，6·09 (1H，bs)，3·73 (2H，s)，2·43 (2H，q，J=7.3 Hz)，2.24 (3H，s)，1.30-1.70 (3H，m)，1.24 (3H，t，J=7.3 Hz) 質量分析値（ESI-MS)431 (M + + 1) 化合物109 1-(2·氣苯基）乙基N_(3 -乙基-5_{4-[(戊胺基）甲基]苯基 -87 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝 — II 訂·！！ — si. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7 五、發明說明（85) }·4_異噁唑基）氨基甲酸酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) h-NMR (CDC13，400 MHz) ·· d 7.00-7.75 (8Η，m)，6·46 (1Η, bs)，6·21 (1H，q，J=6.4 Hz)，3·81 (2H，s)，2·62 (2H，t, J=7.3 Hz)，2.23 (3H，s)，1.25-1.62 (9H，m)，0.89 (3H, t，J=6.9 Hz) 質量分析値（ESI-MS)456 (M + + 1) 化合物110 1-(2_氯苯基）乙基1^-{3-乙基_5-[4-({[2-(3-吡啶基）乙基 ]胺基}甲基）苯基]-4-異噁唑基}氨基甲酸酯 1H-NMR (CDC13，400 MHz) ·· d 8.42-8.47 (2H，m)，7.70 (2H， bs)，7.00-7.55 (8H，m)，6.50 (1H，bs)，6.19-6.25 (1H，m)，3.83 (2H，s)，2.79-2.92 (4H，m)，2.24 (3H，s)，1.30-1.75 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)491，493 (M+ + 1) 化合物111 1-(2-氣苯基）乙基1^_{3-乙基-5-[4_({[2-(4-吡啶基）乙基 ]胺基}甲基）苯基]-4-異噁唑基}氨基甲酸酯 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 8.47-8.49 (2H? m)? 7.70 (2H, bs)，7·00·7·55 (8H，m)，6.46 (1H，bs)，6.21 (1H，q，J=6.4 Hz)， 3·82 (2H，s)，2.78-2.95 (4H，m)，2.24 (3H，s)，1.30-1.75 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)491，493 (M + + 1) 化合物112 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1-(2-氣苯基）乙基N_[5 = (4_{[(2 -氟乙基）胺基]甲基}苯基 )_3_甲基-4_異噁唑基]氨基甲酸酯 1H-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.72 (2H, bs)，7·00·7·50 (6H， m)，6·22 (1H，q，J=6.4 Hz)，6.10 (1H，bs)，4.63 (1H，t，J=4.8 -88 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7 五、發明說明（86 ) Ηζ)，4·51 (1H，t，J=4.7 Hz)，3.88 (1H，s)，2.96 (1H，t，J=4.8 Hz)，2·89 (1H，t，J=4.8 Hz)，2.25 (3H，s)，1.30-1.75 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)432, 434 (M+ + 1 ) 化合物113 乙基3-({4_[4-({[1·(2·氣苯基）乙氧基]羰基}胺基）·3·甲基-5-異噁唑基]苄基}胺基）丙酸酯 h-NMR (CDC13，400 MHz) ·· β 7.20-7.75 (8Η，m)，6.21 (1Η， q，J=6.6 Ηζ)，6·00 (1Η，bs)，4.16 (2Η，q，J=7.2 Ηζ)，3·85 (2Η, s)，2.89 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·54 (2H，t，J=6.4 Hz)，2·25 (3H，s)， 1·63 (3H, bs)，1.26 (3H，t，J=7.2 Hz) 質量分析値（ESI-MS)486，488 (M + +1) 化合物114 1-(2-氯苯基）乙基1^-{3-甲基-5-[4-({[(5_甲基-2-吡嗪基 )甲基]胺基}甲基）苯基]-4-異噁唑基}氨基甲酸酯 W-NMR (CDC13，400 MHz) : β 8·47 (1H，s)，8.41 (1H，s)， 7.20-7.72 (8Η，m)，6.15-6.25 (1Η，m)，6.00 (1Η，bs)，3·94 (2Η， s)，3.89 (2H，s)，2.56 (3H，s)，2.25 (3H，s)，1.00-1.75 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)492，494 (M + + 1) 化合物115 甲基3-({4-[4-({[l-(2-氣苯基）乙氧基]羰基}胺基）_3_甲基-5-異噁唑基]苄基}磺酸基）丙酸酯 h-NMR (CDC13, 400 MHz) : β7·71 (2H，bs)，7.25-7.55 (6H， m)，6.21 (1H，q，J=6.6 Hz)，6.15 (1H，bs)，3·75 (2H，s)，3·68 (3H，s)，2.66-2.71 (2H，m)，2.54-2.60 (2H，m)，2·24 (3H，s)， -89 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) —：--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136 A7 __B7 五、發明說明（87 ) 1.25-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)489 (M + + 1) 化合物116 1-(2·氣苯基）乙基N-(5-{4-[(乙胺基）甲基]苯基}-3 -甲基 -4 -異噁唑基）氨基甲酸酯 W-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.70 (2H，bs)，7.20-7.50 (6H, m), 6.32 (1H，bs)，6·21 (1H，q，J=6.6 Hz)，3·84 (3H，s)，2·75 (2H，q，J=7.0 Hz), 2·23 (3H，s)，1.35-1.70 (3H，m)，1.21 (3H，q， J=7.1 Hz) 質量分析値（ESI-MS)414，416(M + + 1) 化合物1 1 7 1-(2-氯苯基）乙基N-(3 -甲基-5-{4_[(丙磺酸基）甲基]苯基}-4-異噁唑基）氨基甲酸酯 ^-NMR (CDC139 400 MHz) ： d 7.71 (2H, bs), 7.20-7.50 (6H, m)，6·21 (1H，q，J=6.4 Hz)，6.08 (1H，bs)，3.71 (2H，s)，2·40 (2H，t，J=7.3 Hz)，2·24 (3H，s)，1.30-1.65 (5H，m)，0.96 (3H，t， J=7.5 Hz) 質量分析値（ESI-MS)445 (M+ + 1) 化合物118 甲基2_({4-[4_({[l-(2-氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3 -甲基·5-異噁唑基]芊基}磺胺基）乙酸酯 'H-NMR (CDC13, 400 MHz) ： δ 1Π2 (2Η, bs)? 7.25-7.55 (6Η? m)，6·21 (1Η, q，J=6.5 Ηζ)，6·11 (1Η，bs)，3·84 (3Η，s)，3·72 (3Η，s)，3·07 (2Η，s)，2·24 (3Η，s)，1.35-1.70 (3Η，m) -90 - 本紙張尺度適用中國國^票準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱Ί~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7___ 五、發明說明（88 ) 質量分析値（ESI-MS)475 (M+ + 1 ) 化合物119 乙基2-({4-[4-({[1-(2_氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3 -甲基_5·異噁唑基]苄基}磺胺基）乙酸酯 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^7.72 (2H? bs), 7.20-7.55 (6H? m), 6.21 (1H，q，J=6.1 Hz)，6.15 (1H，bs)，4·18 (2H，q，J=7.1 Hz)，3.85 (2H，s)，3.05 (2H，s)，2·24 (3H，s)，1·35·1·70 (3H，m)， 1.29 (3H，t，J=7.1 Hz) 質量分析値（ESI-MS)489 (M + + 1) 化合物120 1_(2-氣苯基）乙基1^-[5-(4-{[(2-羥乙基）磺胺基]甲基}苯基）-3-甲基-4-異噁唑基]氨基甲酸酯 W-NMR (CDC13，400 MHz) : 6 7.71 (2H，bs)，7·20_7·60 (6H， m)，6·21 (1Η，q，J=6.5 Ηζ)，6·10 (1Η，bs)，3.74 (2Η，s)，3.69 (2H，t，J=6.0 Hz)，2.63 (2H，t，J=6.0 Hz)，2.24 (3H，s)，2.11 (1H，bs)，1.35-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)447 (M + + 1) 化合物1 2 1 2-({4-[4-({[1_(2-氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3_甲基_ 5-異噁唑基]芊基}磺胺基）乙酸 iH-NMR (CDC13，400 MHz) ·· Θ 6.90-7.70 (9H，m)，6.14 (1H， q，J=6.4 Hz)，3·64 (2H，bs)，3·09 (2H，bs)，2·16 (3H，s)，1·3〇-1·60 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)483 (M + + 23) -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

▼裝--------訂-----I _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 ___Β7 ____ 五、發明說明（89 ) 化合物122 1-(2-氯苯基）乙基N-{5-[4_({[(2R)-2-氨基-3_ 乙基-丁烯基]磺胺基}甲基）苯基]-3 -甲基-4_異噁唑基}氨基甲酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7·72 (2Η，bs)，7.00-7.55 (6Η， m)，6·21 (1H，q，J=6.6 Hz)，4.15-4.25 (2H，m)，3.76 (2H，s)， 3·57·3·62 (1H，m), 2.79-2.85 (1H，m)，2·62_2·70 (1H，m)，2.24 (3H，s)，1·35_1·80 (3H，m)，1.26 (3H，t，J=7.1 Hz) 質量分析値（ESI_MS)518 (M + + 1) 化合物123 1-(2-氣苯基）乙基^[_(5-{4-[(烯丙磺胺基）甲基]苯基}-3-甲基-4-異噁唑基）氨基甲酸酯 1H-NMR (CDC13，400 MHz):汐 7.00-7.80 (8H，m)，6.21 (1H， q，J=6.4 Hz)，6·09 (H，bs)，5.74-5.88 (1H，m)，5.05-5.18 (2H，s)， 3.67 (2H，s)，3.02 (2H，q，J=7.1 Hz)，2.24 (3H, s)，1.30-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)465 (M++23)，443 (M++1) 化合物1 2 4 1-(2-氣苯基）乙基N-(3_甲基-5-{4_[(苯乙磺胺基）甲基] 苯基}·4 -異鳴、峻基）氨基甲酸酉旨 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 7.10-7.80 (13H? m), 6.21 (1H? q，J=6.4 Hz)，3.70 (2H，s)，2.82-2.88 (2H, m)，2.63-2.69 (2H， m)，2.23 (3H，s)，1·25·1·70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)529 (M + + 2 3 ) 化合物125 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） *--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136 A7 B7___ 五、發明說明（9Q ) 1_(2·氣苯基）乙基N-(5-{4-[(丁磺胺基）甲基]苯基}_3_甲基-4-異噁唑基）氨基甲酸酯質量分析値（ESI-MS)481，483 (M+ + 23) 化合物126 3-({4·[4-({[1_(2-氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3-甲基· 5 -異噁唑基]苄基}磺胺基）丙酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : β 6.80-7.75 (8H，m)，6·38 (1H， bs)，6.19 (1H，q，J=6.1 Hz)，3.71 (2H，s)，2.50-2.70 (4H，m)， 2·22 (3H，s)，1·30·1·70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)497 (M+ + 2 3 ) 化合物127 Ν-[2_({4-[4_({[1·(2-氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3_甲基-5-異噁唑基]苄基}磺胺基）丙酸基]氨基甲酸 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： d 7.00-7.75 (8H, m), 6.17 (1H? q，J=6.4 Hz)，3.25-3.80 (3H，m)，2.96-3.20 (2H，m)，2.18 (3H， s)，1.38 (3H，s)，1·38 (3H，q，J=6.4 Hz)，1.23 (3H，q，J=7.2 Hz) 質量分析値（ESI-MS)554 (M+ + 23) 化合物128 l-(2_氯苯基）乙基Ν-{5·[3-(甲氧甲基）苯基]-3_曱基·4_ 異噁唑基}氨基甲酸酯 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ¢^ 7.20-7.75 (8H, m), 6.17-6.25 (1H，m)，4.46 (2H，s)，3.38 (3H，s)，2.24 (3H，s)，l.4(M.7〇 (3H， m) 質量分析値(ESI-MS)423 (M+ + 2 3 ) -93- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π 裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7 五、發明說明（91) 化合物129 1-(2-氣苯基）乙基Ν_{5_[3·(乙氧甲基）苯基]-3 -甲基-4- <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 異噁唑基}氨基甲酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.20-7.80 (8Η，m)，6.20 (1Η， q，J=6.6 Hz)，4·50 (2H，s)，3·53 (2H，q，J=7.1 Hz)，2.24 (3H，s)， 1.47-1.55 (3H，m)，1·23 (3H，t，J=7.0 Hz) 質量分析値（ESI-MS)437 (M + + 2 3) 化合物130 甲基2-({3-[4-({[1-(2-氣苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3_甲基-5-異噁唑基]芊基}磺胺基）乙酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : 6 7·00·7·75 (8H，m)，6·24 (1H， bs)，6.15 (1H，q，J=6.5 Hz)，3.76 (2H，s)，3·60 (3H，s)，2·98 (2H，s)，2.20 (3H，s)，1.45-1.60 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)497 (M+ + 2 3 ) 化合物131 1-(2_氣苯基）乙基1^_[5_(3-{[(2-羥乙基）磺胺基]甲基}苯基）-3 -甲基-4_異噁唑基]氨基甲酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 6.90-7.75 (8H，m)，6·16 (1H， q，J=6.4 Hz)，3.66 (2H，s)，3.54-3.62 (2H，m)，2·52 (2Η，bs)，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2.19 (3H，s)，1.35-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)469 (M + + 23) 化合物132 1-(2-氣苯基）乙基N_(5-{3-[(乙磺胺基）甲基]苯基}_3-甲基-4-異噁唑基）氨基甲酸酯 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7_ 五、發明說明（92 ) iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.00-7.80 (8H，m)，6.21 (1H， q，J=6.1 Hz)，6.00 (1H，bs)，3·70 (2H，s)，2.39 (2H，q，J=7.3 Hz)，2.23 (3H，s)，1.30-1.70 (3H，m)，1.19 (3H，t，J=7.3 Hz) 質量分析値（ESI-MS)454 (M + + 23) 化合物133 甲基2-({4-[4-({[1-(2-氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3-甲基-巧-異^7惡峻基]节基}續酿基）乙酸酉旨 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7·80 (2H，s)，7.57 (2H，d， J=8.0 Hz)，7.00-7.45 (4H，m)，6.21 (1H，q，J=6.4 Hz)，6·08 (1H， bs)，4.56 (2H，s)，3.87 (3H，s)，3.80 (2H，s)，2·26 (3H，s)，1.50-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)529 (M+ + 23) 化合物134 甲基2-({4_[4-({[l_(2_氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3•甲基-5-異鳴、峻基]爷基}亞硫醯基）乙酸酉| iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.10-7.80 (8H，m)，6.15 (1H， q，J=6.5 Hz)，6.03 (1H，bs)，4.21 (1H，d，J=13.1 Hz)，4·05 (1H， d，J=13.0 Hz)，3.74 (3H，s)，3.54 (1H，d，J=13.0 Hz)，3.44 (1H， d，J=13.0 Hz)，2.19 (3H，s)，1.53 (3H，bs) 質量分析値（ESI-MS)513 (M + + 23) 化合物135 1-(2-氯苯基）乙基Ν-[5-(4_{[(2,3·二羥丙基）磺胺基]甲基}苯基）-3 -甲基-4·異噁唑基]氨基甲酸酯 W-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.72 (2H，bs)，7·20_7·60 (6H， -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---‘--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（93) m)，6.21(lH，q，J=6.5Hz),6.11(lH，bs)，3.76(3H，s)，3.45- 3.75 (2H，m)，2·50-2·70 (3H，m)，2.24 (3H，s)，2.02 (1H，bs)， 1·60 (3H，bs) 質量分析値（ESI-MS)499 (M+ + 23) 化合物136 1-(2-氣苯基）乙基N-(3 -甲基-5_{4-[(1Η·1，2,4-三峻-3- 基磺胺基）甲基]苯基卜4-異噁唑基）氨基甲酸酯 W-NMR (CDC13，400 MHz) : β8·09 (1Η，s), 7·2〇·7·75 (8Η， m)，6.21 (1Η，q，J=6.6 Ηζ)，6.11 (1Η，bs)，4.36 (2Η，s)，2·24 (3H，s)，1.30-1.75 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)492 (M + + 23) 化合物137 1-(2-氯苯基）乙基N-[3_甲基-5-(4-{[(l -甲基-1H-1，2,3,4_四唑·5-基）磺胺基]甲基}苯基）·4-異噁唑基]氨基甲酸酯 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： δ 1.12 (2Η? bs)? 7.25-7.55 (6Η, m)，6·21 (1Η，q，J=6.5 Ηζ)，5·99 (1Η，bs)，4.56 (2Η，s)，3·94 (3H，s)，2.25 (3H，s), 1.30-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)507 (M + + 23) 化合物138 1-(2 -氯苯基）乙基Ν·{3_甲基·5_[4-({[2_(甲胺基）-2 -談甲基]磺胺基}甲基）苯基]-4-異噁唑基}氨基甲酸酯 iH-NMR (CDC13, 400 MHz) : d 7.73 (2H，bs)，7.20-7.55 (6H， m)，6.54 (1H，bs)，6·21 (1H，q，J=6.5 Hz)，6.12 (1H，bs)，3.74 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —Γ——：—•裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明說明（94 ) (2H，s)，3.12 (2H，s)，2.75 (3H，d，J=4.9 Hz)，2.25 (3H，s)，1_30-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)474 (M + + 1)，496 (M + + 23) 化合物139 1_(2-氣苯基）乙基1^_(5-{4-[({2-[(2-呋喃甲基）胺基卜2- 羰甲基}磺胺基）甲基]苯基}-3 -甲基-4-異噁唑基）氨基甲酸酯 W-NMR (CDC13，400 MHz) : β7·20_7·75 (9H，m)，6.83 (1H， bs)，6.10-6.26 (4H，m)，4.32 (2H，d，J=5.4 Hz)，3·64 (2H，s)， 3.05 (2H，s)，2.17 (3H，s)，1.30-1.65 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)562 (M + + 23) 化合物140 乙基2-({3-[4-({[l-(2-氣苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3 -甲基_5_異噁唑基]苄基}磺胺基）乙酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : J 7.00-7.80 (8H，m)，6.32 (1H， bs)，6·20 (1H，q，J=6.4 Ηζ)，4·05·4.20 (2H，m)，3·81 (2H，s)， 3.02 (2H，s)，2.24 (3H，s)，1·30·1·70 (3H，m)，1.24 (3H，t，J=7.2

Hz) 質量分析値（ESI-MS)487 (M+_l)，511 (M + + 23) 化合物141 l-(2_氯苯基）乙基Ν-(5·{3-[(烯丙磺胺基）甲基]苯基卜3- 甲基-4-異嗯峻基）氨基甲酸酉旨 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.00-7.75 (8H，m)，6.16 (1H q，J=6.6 Ηζ)，5·95 (1H，bs)，5.65-5.77 (1H，m)，4.97-5.10 (2H， -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） " --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ 裝 -----—訂----I---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 _B7_ —----- 五、發明說明（95 ) m)，3·60 (2H，s)，2·95 (2H，dt，J=7.1 Hz，J：=1」Hz)，2 i9 (3h s)，1.45-1.60 (3H，m) ’ 質量分析値（ESI-MS)441 (M+-1)，465 (M + + 23) 化合物142 1_(2-氯苯基）乙基N-(3_甲基·5·{3-[(苯乙磺胺基）甲基] 苯基}-4·異噁唑基）氨基甲酸酯 iH.NMR (CDC13，'400 MHz) : 4 7·00·7·75 (13Η，m)，6 15 (1Η q，J=6.4 Ηζ)，5.90 (1Η，bs)，3.64 (2Η，s)，2.76 (2Η，t，J=7 8 Hz)，2.59 (2H，t，J=7.8 Hz)，2.19 (3H，s)，1·45-1·52 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)505 (M+-1)，529 (M+ + 2 3) 化合物143 1-(2_氣苯基）乙基>1_(3-甲基-5_{3-[(111_1，2,4-三唑_3_ 基磺胺基）甲基]苯基}-4-異噁唑基）氨基甲酸酯 !H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 6.00-8.00 (11H? m)? 4.23 (2H? s)，2·23 (3H，s)，1·00·1.65 (3H，m) 質量分析値(ESI-MS)468 (M+-1)，492 (M+ + 23) 化合物144 心[4-({[1· (2 _氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3 -甲基-5-異喔峻基]爷基硫代乙酸酉旨 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^ 7.20-7.75 (8H? m)? 6.05-6.15 (2H，m)，4.04 (2H，s)，2·28 (3H，s)，2·15 (3H，s)，1.25-1.65 (3H， m) 質量分析値（ESI-MS)445 (M + + l) 化合物145 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' · •裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7 五、發明說明（96 ) 1- (2-氣苯基）乙基1^-{5-[4-({[2-(乙醯胺基）乙基]磺胺基 }甲基）苯基]-3-甲基-4-異噁唑基}氨基甲酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : 6 6.80-7.75 (8H，m)，6.54 (1H， bs)，6.13 (1H，q，J=6.3 Ηζ)，5·84 (1H，bs)，3·64 (2H，s)，3·24 (2H，d，J=5.8 Hz)，2·46 (2H，t，J=5.8 Hz)，2.16 (3H，s)，1.86 (3H，ss)，1·25-1·70 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)488 (M + + 1)，510 (M + + 23) 化合物146 乙基3_({4-[4-({[l-(2_氣苯基）乙氧基]羰基}胺基）_3•乙基-5-異噁唑基]苄基}磺胺基）丙酸酯 1H-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.00-7.80 (8H，m)，6·21 (1H， q，J=6.4Hz)，5.97(lH，bs)，3.75(2H，s)，3.69(3H，s)，2.54-2.73 (6Η，m)，1.50-1.70 (3Η，m)，1.30 (3Η，t，J=7.6 Hz) 質量分析値（ESI-MS)503 (M + + 1)，525 (M + + 23) 化合物147 3_({4_[4·({[1·(2·氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）·3 -乙基· 5·異鳴、峻基]爷基}續胺基）丙酸 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 6.70-7.75 (8H, m)? 6.00-6.18 (2H，m)，3·67 (2H，s)，2.49-2.64 (6H，m)，1.16-1.60 (6H，m) 質量分析値（ESI-MS)489 (M + + 1)，511 (M + + 23) 化合物148 2- ({4-[4·({[1_(2_氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）_3 -甲基· 5 -異噁唑基]苄基}磺胺基）丙酸 W-NMR (CDC13，400 MHz) : d7.64 (2H，bs)，6.80-7.50 (6H， -99- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —·-----^—•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 ___B7 五、發明說明（97 ) m)，6.14 (1H，q，J=6.5 Hz)，3.86 (1H，d，J=i3.7 Ηζ)，3·74 (1H， d，J=13.7 Hz)，3.21 (1H，q，J=7.3 Hz)，2.17 (3H，s)，1.30-1.60 (3H，m)，1.33 (3H，d，J=7.3 Hz) 質量分析値（ESI-MS)475 (M + + 1)，497 (M + + 23) 化合物149 1-(2 -氣苯基）乙基N-(3 -甲基_5-{4-[({2-[(lH-2-吡咯羧基）胺基]乙基}續胺基）甲基]苯基}-4 -異嗔峻基）氣基甲酸酯 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^7.68 (2H? d, J=8.3 Hz), 7.00-7·55 (7H，m)，6·89 (1H，bs)，6·52 (1H，s)，5·95·6·40 (3H，m)， 3.76 (2H，s)，3·45 (1H，bs)，3·11 (1H，bs)，2.63 (2H，s)，2.25 (3H，s)，1.59 (3H，s) 質量分析値（ESI-MS)539 (M + + 1) 化合物150 1- (2_氣苯基）乙基Ν_[5·(4-{[(2 -氣乙基）橫胺基]甲基}苯基）-3-甲基·4_異噁唑基]氨基甲酸酯 W-NMR (CDC13，400 MHz) ·· θ 7·71 (2Η，bs)，7.00-7.60 (6Η， m)，6.20 (1H，q，J=6.5 Hz)，5.96 (1H，bs)，3·72 (2H，t，J=7.2 Hz)，3.09 (2H，t，J=7.2 Hz)，2.23 (3H，s)，1.30-1.70 (3H, m) 質量分析値（ESI-MS)417, 419 (M + +1), 441 (M+ + 23) 化合物151 2- ({4-[4_({[l-(2_氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3 -甲基· 5-異噁唑基]苄基}磺胺基）_1-乙基磺醯酸 ^-NMR (CDC13, 400 MHz) ： ^9.44 (1H? s)? 7.40-8.00 (8H? 100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — II ! — — 裝--------^« — — — — — 1 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136 A7 _____B7 五、發明說明（98 ) m)，6.05 (1H，q，J=6.4 Hz)，4.57 (1H，s)，3·85 (1H，s)，3.25-3.30 (2H，m)，2·70 (3H，s)，2.15-2.25 (2H，m)，1·30-1·45 (3H，m) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 質量分析値（ESI_MS)5〇9, 511 (M+-1) 化合物152 3-({4·[4_({[1·(2_氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3-甲基· 5-異噁唑基]苄基}磺胺基）-1-丙磺酸 h-NMR (CDC13，400 MHz) : d 9·70 (1H，s)5 7.30-7.90 (8H， m)，5.90-6.05 (1H，m)，4.52 (1H，s)，3.76 (1H，s)，3.14-3.23 (2H，m)，2.48-2.53 (3H，m)，2.09-2.17 (2H，m)，1.75-1.90 (2H， m)，1.32 (3H，t，J=7.2 Hz) 質量分析値（ESI-MS)523 (M+ _ 1) 化合物153 甲基2-({4-[4-({[l-(2-氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3 -甲基-5-異噁唑基]苄基}磺酸基）乙酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.25麵7.80 (8H，m)，6.21 (1H， q，J=6.6 Hz)，5.97 (1H，bs)，3.85 (2H，s)，3.73 (3H，s)，3·07 (2H，s)，2·66 (2H，q，J=7.6 Hz), 1.50-1.70 (3H，m)，1.30 (3H，t， J=7.6 Hz) 質量分析値（ESI-MS)511 (M+ + 23) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物154 2-({4_[4-({[1_(2_氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3-乙基· 5-異噁唑基]苄基}磺胺基）乙酸 1H-NMR (CDC13，400 MHz) : d 6.75-7.60 (9H，m)，6.03 (1H， q，J=6.4 Hz)，3.40-3.65 (2H，m)，3.02 (2H，bs)，2·40·2·55 (2H， -101 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 __B7______ 五、發明說明（"） m)，1.10-1.46 (6H，m) 質量分析値（ESI-MS)497 (M+ + 2 3 ) 化合物155 1-(2-氟苯基）乙基Ν-{5·[4-(氯甲基）苯基]_3·甲基_4·異噁唑基}氨基甲酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : β 7·74 (2Η，bs)，6·90-7·50 (6Η， m)，6·13 (1H，q，J=6.6 Hz)，6.02 (1H，bs)，4·60 (2H，s)，2.24 (3H，s)，1.50-1.70 (3H，m) 質量分析値（ESI_MS)387 (M+-1) 化合物156 甲基3-({4-[4-({[l_(2-氟苯基）乙氧基]羰基}胺基）_3 -曱基-5-異0惡峻基]爷基}橫胺基）丙酸醋 iH-NMR (CDC13，400 MHz) ·· d 7.64 (2Η，bs)，6.80-7.40 (6Η， m)，6.06 (1H，q，J=6.6 Hz)，5·99 (1H，bs)，3.68 (2H，s)，3.61 (3H，s)，2.59-2.60 (2H，m)，2_47·2·52 (2H，m)，2·16 (3H，s)， 1.48_1·65 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)495 (M + + 23) 化合物157 3-({4-[4·({[1_(2 -氟苯基）乙氧基]魏基}胺基）_3_甲基- 5-異噁唑基]苄基}磺胺基）丙酸 'H-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 7.62 (2H? bs)? 6.70-7.50 (6H, m)，6.12(lH，bs)，6.05(lH，q，J=6.4Hz)，3.67(2H，s)，2.48-2.65 (4H，m)，2.16 (3H，s)，2·10 (2H，s)，1·16-1·64 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)481 (M + + 23) -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---·--I-----裝---！ — —訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136 A7 B7 五、發明說明（1QQ) 化合物158 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 2-({3-[4-({[1-(2-氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）-3-甲基-5 -異惡峻基]爷基}續胺基）-1-乙基續酿酸 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： d 6.90-8.20 (8H? m), 6.00-6.20 (2H，m)，4.43 (1H，bs)，3.57 (2H，s)，2.55-3.20 (4H，m)，2·09 (3H，s)，1.00-1.75 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)509，511 (M+ + 1) 化合物159 3·({3·[4·({[1-(2-氯苯基）乙氧基]羰基}胺基）_3_甲基· 5·異噁唑基]苄基}磺胺基）丙酸 W-NMR (CDC13，400 MHz) : β 7.00-7.90 (8H，m)，6.28 (1H， bs)，6.18 (1H，q，J=6.4 Hz)，3.67 (2H，s)5 2.45-2.65 (4H，m)， 2.20 (3H，s)，1.40-1.60 (3H，m) 質量分析値（ESI-MS)473 (M-l) 497 (M + + 23) 化合物160 1-(2 -氟苯基）乙基Ν·{5-[4·(氣甲基）苯基]-3_乙基-4 -異噁唑基}氨基甲酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : 7.71 (2H，bs)，6.90-7.50 (6H，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 m)，6.10 (1H，q，J=6.6 Hz)，5.95 (1H，bs)，4.58 (2H，s)，2.63 (2H，q，J=7.6 Hz)，1·50·1·70 (3H，m)，1·27 (3H，t，J=7.6 Hz) 質量分析値（ESI_MS)401 (M+_l) 化合物161 2,2,2-三氟-1-苯乙基1^-{5-[4_(氣甲基）苯基]-3_甲基-4- 異噁唑基}氨基甲酸酯 -103 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（ιοί) ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^7.69 (2H, d? J=7.3 Hz), 7.20-7.60 (7H，m)，6.32 (1H，bs)，6.10-6.20 (1H，m)，4.59 (2H，s)， 2·24 (3H，s) 質量分析値（ESI-MS)425 (M+ + 1)，445, 447 (M+ + 23) 化合物162 甲基3_{ [4-(3-甲基-4-{ [(2，2,2-三氟-1-苯乙氧基）羰基] 胺基卜5 -異0惡峻基）爷基]續胺基}丙酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.20-7.75 (9H，m)，6·25 (1H， bs)，6·10-6·20 (1H，m)，3·75 (2H，s)，3.69 (3H，s)，2.66-2.72 (2H，m)，2.53-2.59 (2H，m)，2.24 (3H，s) 質量分析値（ESI-MS)531，532 (M+ + 23) 化合物163 3·{[4_(3甲基_4·{[(2,2,2-三氟-1-苯乙氧基）羰基]胺基 }-5-異噁唑基）芊基]磺胺基}丙酸 W-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.20-7.75 (9Η，m)，6·54 (1Η, bs) 6.10-6.20 (1H? m)? 3.72 (2H, s)5 2.50-2.80 (4H? m)? 2.23 (3H，s) 質量分析値（ESI-MS)493 (M+-1) 化合物164 2,2,2_三敷-1-苯乙基Ν_{5·[4·(氣甲基）苯基]-3 -乙基-4- 異噁唑基}氨基甲酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : d 7.00-7.75 (9H，m)，6.16-6.26 (1H，m)，6.00-6.12 (1H，m)，4.52 (2H，s)，2.57 (2H，q，J=7.5 Hz)，1.21 (3H，t，J=7.5 Hz) -104 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7_ 五、發明說明（1G2) 質量分析値（ESI-MS)437 (M + -1) 化合物165 甲基3_({4_[3_乙基-4-({[l-(2-氟苯基）乙氧基]羰基}胺基）-5-異噁唑基]芊基}磺胺基）丙酸酯 ^-NMR (CDC13? 400 MHz) ： ^ 6.80-7.75 (8H? m), 6.06 (1H? q，J=6.6Hz)，5.90(lH，bs)，3.68(2H，s)，3.62(3H，s)，2.54· 2.65 (4H，m)，2.47-2.53 (2H，m)，1·30·1·65 (3H，m)，1.21 (3H， t，J=7.6 Hz) 質量分析値（ESI-MS)485 (M+-1)，509 (M + + 23) 化合物166 甲基3_{[4·(3·乙基- 4·{[(2，2，2 -三氣-1·苯乙氧基）後基 ]胺基} - 5 -異噁唑基）苄基]磺胺基}丙酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : Θ7·10·7·70 (9Η，m)，6.20 (1Η， bs)，6·00·6·13 (1H，m)，3·67 (2H，s)，3·61 (3H，s)，2.46-2.64 (6H，m)，1.21 (3H，t，J=7.4 Hz) 質量分析値（ESI-MS)521 (M+-1)，545 (M + + 23) 化合物167 3-({4-[3-乙基-4_({[1_(2-氟苯基）乙氧基]羰基}胺基）- 5-異噁唑基]苄基}磺胺基）丙酸 j-NMR (CDC13，400 MHz) : “·80·7_70 (8H，m)，6·05 (1H， q，J=6.6 Hz)，5.94 (1H，bs)，3·69 (2H，s)，2.49-2.65 (6H，m)， 1.25-1.70 (3H，m)，1.21 (3H，t，J=7.6 Hz) 質量分析値（ESI_MS)471 (M+_l)，495 (M + + 23) 化合物168 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------裝--------tr--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7___ 五、發明說明（1Q3) 乙基2-({4·[4-({[1-(2·氟苯基）乙氧基]羰基}胺基）_3_甲基-5-異噁唑基]苄基}羥基）乙酸酯 iH-NMR (CDC13，400 MHz) : 6 7.75 (2Η，bs)，7.25-7.55 (6Η， m)，6·22 (1H，q，J=6.5 Ηζ)，6·03 (1H，bs)，4.67 (2H，s)，4.24 (2H，q，J=7.2 Hz), 4.12 (2H，s)，2·25 (3H，s)，1.40-1.70 (3H，m)， 1.30 (3H，t，J=7.2 Hz) 質量分析値(ESI-MS)495 (M+ + 2 3 ) 化合物169 乙基2-{[4_(3 -甲基_4_{[(2,2,2_三氟_1-苯乙氧基）羰基] 胺基}-5-異噁唑基）苄基]羥基}乙酸酯 W-NMR (CDC13，400 MHz) : β 7.65-7.75 (2H，m)，7.20-7.60 (7H，m)，6.44 (1H，bs)，6.10-6.20 (1H，m)，4·66 (2H，s)，4.25 (2H，q，J=7.2 Hz)，4.13 (2H，s)，2.23 (3H，s)，1.30 (3H，t，J=7.2 Hz) 質量分析値（ESI-MS)491 (M + -1) 實施例170 人類型EDG_2表現HepG2細胞株之樹立以 PCR(Polymerase chain reaction)法，由人腦 cDNA資料庫 (Clontech Laboratories Inc·，USA)，得到相當於 An 等人報告 (Biochem· Biophys· Res· Commun. 231: 619 (1997))之約 360 bp之DNA片段。以DNA定序儀來決定全鹼基序列，而確認了其係與 An 等人報告者（Biochem· Biophys· Res. Commun. 231: 619 (1997))係完全一致。將作成選殖株之人類型EDG-2以cDNA導入動物表現用載體之pEFneo (Proc· Natl· Acad. 106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------裝--------訂---------^一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7_ 五、發明說明（Μ)

Sci. Sci. USA 91: 158 (1994))，而得到人類型 EDG-2 表現質體。利用電穿孔法將人類型EDG-2表現質體導入HepG2細胞中。在導入之後，每3〜4日更換選擇性培養基，繼續進行培養，以得到該菌落。調查針對這些細胞之LP A所產生之 Ca上升作用、細胞增殖作用、[3H]LPA之結合量等，得到高表現之人類型EDG_2的細胞株（人類型EDG-2/HepG2)，而用於下述實施例104、105中的活性測定之用。實施例171 細胞活性化作用（細胞内Ca2+濃度上升作用）抑制活性之測定以含有0· 1 %BSA(牛血清白蛋白）之HEPES缓衝液，將人類型EDG-2/HepG2細胞洗淨之後，並懸浮於含有0.1%BSA 之HEPES緩衝液中。添加螢光指示劑之fura-2/AM(和光純藥），於室溫下震盪4 5分鐘，以使其被吸收至細胞内。將細胞洗淨之後，懸浮於含有0.1%BSA之HEPES缓衝液中，再以FDSS2000(濱松霍尼可斯）進行細胞内Ca2+濃度之測定。又，化合物No. 1〜102係使用實施例1〜102所得到者，並作爲受測化合物之用。將受測物質添加於細胞懸浮液中，其後，添加LPA並檢測由受測物質之LPA所致之細胞内Ca2+濃度上升作用之抑制作用。將沒有添加受測物質之情況下，由LPA所致之細胞内Ca2+濃度上升情形作爲100%，添加前則作爲0 %，而求出抑希i細胞内Ca2+濃度上升5 0 %之濃度 (IC5G値）。其顯示化合物若IC5G値較低者，LPA受體拮抗作用就較高。該結果並示於表1。 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1288136 A7 B7 五、發明說明（1Q5) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表1 化合物No. IC5〇 (μ Μ) 化合物1 100 化合物2 3 0 〜100 化合物3 3 化合物4 3 化合物5 1 0〜30 化合物6 10 化合物7 30 化合物8 3〜1 0 化合物9 10 〜30 化合物1 0 100〜化合物1 1 1 0〜30 化合物1 2 30 〜100 化合物1 3 3 0 化合物1 4 30 〜100 化合物1 5 3 0 化合物1 6 3〜1 0 化合物1 7 3 化合物1 8 3 化合物1 9 3〜1 0 化合物2 0 3 化合物2 1 3 化合物22 3〜1 0 -108- —.--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 _B7 五、發明說明（1G6) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物2 3 10 化合物2 4 100 化合物2 5 3 0 〜100 化合物2 6 100 化合物2 7 30 化合物2 8 10 〜30 化合物2 9 10 化合物3 0 3〜1 0 化合物3 1 10 化合物3 2 3 化合物3 3 3〜1 0 化合物3 4 10 化合物3 5 3〜1 0 化合物3 6 3〜1 0 化合物3 7 30 化合物3 8 10 化合物3 9 10 化合物4 0 10 化合物4 1 3〜1 0 化合物4 2 10 化合物4 3 3〜1 0 化合物44 3 化合物4 5 3 化合物4 6 3〜1 0 -109 - —.--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 _B7 五、發明說明（1Q7) 化合物4 7 1 化合物4 8 3〜1 0 化合物4 9 10 〜30 化合物5 0 10 〜30 化合物5 1 1 0〜3 0 化合物5 2 30 化合物5 3 3 0 化合物5 4 1 0〜30 化合物5 5 3〜1 0 化合物5 6 3〜1 0 化合物5 7 3 化合物5 8 10 化合物5 9 3〜1 0 化合物6 0 1〜3 化合物6 1 3〜1 0 化合物6 2 3 化合物6 3 3 0 化合物6 4 1 0〜30 化合物6 5 1 0〜30 化合物6 6 10 化合物6 7 3 化合物6 8 3〜1 0 化合物6 9 3〜1 0 化合物7 0 1〜3 -110- —.--------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 _B7 五、發明說明（1Q8) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物7 1 3 化合物72 1 0〜30 化合物7 3 1〜3 化合物7 4 1〜3 化合物7 5 3〜1 0 化合物76 1〜3 化合物7 7 1〜3 化合物7 8 30 化合物7 9 3 化合物8 0 1〜3 化合物8 1 30 〜100 化合物8 2 1 0〜30 化合物8 3 10 化合物8 4 3〜1 0 化合物8 5 3〜1 0 化合物8 6 1〜3 化合物8 7 3 化合物8 8 3〜1 0 化合物8 9 10 〜30 化合物9 0 10 化合物9 1 1 0 〜30 化合物9 2 1 0〜30 化合物9 3 3〜10 化合物9 4 30 〜100 -111- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 _B7 五、發明說明（1Q9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物9 5 30 〜100 化合物9 6 30 〜100 化合物9 7 30 〜100 化合物9 8 30 〜100 化合物9 9 3 0 〜100 化合物100 30 〜100 化合物101 3 0 〜100 化合物102 3 0 〜100 化合物103 10 化合物104 10 〜30 化合物105 10 〜30 化合物106 3〜1 0 化合物107 3〜1 0 化合物108 3〜1 0 化合物109 1 0 〜30 化合物110 10 〜30 化合物111 1 0 〜3 0 化合物112 1 0〜3 0 化合物113 10 〜30 化合物114 10^30 化合物115 1〜3 化合物116 30 〜100 化合物117 3〜1 0 化合物118 1〜3 -112- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 _B7 五、發明說明（11Q) 化合物119 3〜1 0 化合物120 3〜1 0 化合物121 3〜1 0 化合物122 3〜1 0 化合物123 3〜1 0 化合物124 1 0 〜30 化合物125 10 〜30 化合物126 3〜1 0 化合物127 3〜1 0 化合物128 3〜1 0 化合物129 3〜1 0 化合物130 3〜1 0 化合物131 3 化合物132 3 化合物133 10 化合物134 3〜1 0 化合物135 3〜1 0 化合物136 3〜1 0 化合物137 3〜1 0 化合物138 3^10 化合物139 10 化合物140 3〜1 0 化合物141 3〜1 0 化合物142 3〜1 0 -113- -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 _B7 五、發明說明（111 ) 化合物143 3〜1 0 化合物144 1〜3 化合物145 3〜1 0 化合物146 3〜1 0 化合物147 3〜1 0 化合物148 10 〜30 化合物149 1 0 〜30 化合物150 3 化合物151 3〜1 0 化合物152 3〜1 0 化合物153 3〜1 0 化合物154 3〜1 0 化合物155 3〜1 0 化合物156 10 化合物157 3 化合物158 3〜1 0 化合物159 3 化合物1 60 3〜1 0 化合物161 3〜1 0 化合物162 3^10 化合物163 3〜1 0 化合物164 3〜1 0 化合物165 3〜1 0 化合物166 10 -114- —*--------裝--------訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 五、發明說明（112) 化合物167 化合物168 化合物169 10 10 3〜1 0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如上述表1所明示者，受測之化合物幾乎都在IC5Qi〇〇"M 以下，特別是化合物No. 3，4，6，8，16，17 18 19 2〇, 2U 22, 23, 29, 30, 3 1，32, 3 3, 34, ”, 3 6: 3 8 : 39, 40, 4 1, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 55, 56, 57, 58，59, 60, 6 1，62, 66, 67, 68, 69, 70, 71，73，74, 75, 76, 77, 79, 80, 83, 84, 85, 86, 87, 8 8, 9〇, 93, 103, 106〜108, 115, 117〜123, 126〜147, 15〇〜169 都在 IC5’〇 10β Μ以下，從而其LPA受體拮抗作用較強。實施例172 測定對於[3H]胸腺嘧啶吸收促進作用之抑制作用將人類型EDG· 2 /HepG2細胞懸浮於含有1 〇 %牛血清之 DMEM(Dulbecco，s modified eagle medium)，接種於96 孔培養盤中，翌日再更換爲無血清DMEM。在2 4小時之後，更換爲含有或不含有LPA之DMEM培養1 6小時，其後，添加 [Η ]胸腺嘧哫。在添加[3 H ]胸腺嘧啶之後培養8小時，以PBS(Phosphate-buffered s?line)將細胞洗淨，再利用 Betaplate 遽膜计數系統（亞馬孫法馬西亞生技），來測定被細胞吸收之[3H]胸腺嘧啶。針對有添加LpA之井的[3H]胸腺嘧啶吸收情形’以及沒有添加LPA之井的[3 Η ]胸腺嘧啶吸收情形 ’计算其兩者之差’而作爲由LPA所致之[3 Η ]胸腺ρ密淀吸 -115- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 B7 五、發明說明（113) 收促進之部分。將沒有添加受測化合物之情況下，[3h]胸腺嘧啶吸收促進之情形作爲100%，而求出受測化合物被抑制5 0%之濃度（IC5〇値）。受測化合物係於LPA添加前才予添加。該結果並示於表2。表2 化合物No. 增殖抑制IC5〇 ("M) 化合物4 1 化合物20 1 化合物32 1 化合物47 0.3 化合物62 3 化合物67 1 化合物71 1 化合物103 0.3 化合物104 3 化合物105 1 化合物106 1〜3 化合物107 0.03 〜0.1 化合物108 0-· 1 〜0.3 化合物109 1〜3 化合物110 0.3 〜1 化合物111 1〜3 化合物112 0.3 〜1 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 _B7 五、發明說明（114) 化合物113 0· 1 〜0.3 化合物114 0.3 〜1 化合物115 0.01〜0.03 化合物116 0.3〜1 化合物117 0.03 〜0.1 化合物118 0.1 〜0.3 化合物119 0· 1 〜0.3 化合物120 0· 1 〜0.3 化合物121 0.03 〜0.1 化合物122 0· 1 〜0.3 化合物123 0· 1 〜0.3 化合物124 0· 1 〜0.3 化合物125 0.1 〜0.3 化合物126 0.01〜0.03 化合物127 0· 1 〜0.3 化合物128 0. 1 〜0.3 化合物129 0.3〜1 化合物130 (K 3 〜1 化合物132 0.3〜1 化合物133 (T. 1 〜0.3 化合物134 0· 1 〜0.3 化合物135 0· 1 〜0.3 化合物136 0_ 1 〜0.3 化合物137 0· 1 〜0.3 -117- —--------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1288136 A7 _B7 五、發明說明（115) 化合物138 0· 1 〜0.3 化合物139 0.03 〜0.1 化合物140 0.3 〜1 化合物141 0.3 〜1 化合物142 0.3 化合物143 0.1 〜0.3 化合物144 0.03 〜0· 1 化合物145 0· 3 〜1 化合物146 0.03 〜0.3 化合物147 0.03 〜0.1 化合物148 0· 1 〜0.3 化合物149 0.03 化合物150 0. 1 〜0.3 化合物151 0.1 化合物152 0.3 化合物153 0.3 化合物154 0· 1 〜0.3 化合物156 0.3〜1 化合物157 0.3 〜1 化合物158 • 1 化合物159 0.3 化合物161 1〜3 化合物162 0.03 〜0· 1 化合物163 0.03 〜0.1 -118- -----------裝--------訂------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7 B7 五、發明說明（116) 化合物164 0.3〜1 化合物165 0· 1 〜0.3 化合物166 0.1 化合物167 0.03-0.1 化合物168 1 化合物169 1〜3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如上述表2所明示者·，本發明之化合物明顯地抑制了 [3 η ] 胸腺嘧淀被吸收至細胞。此顯示本發明之化合物具有細胞增殖抑制作用。表2所示之化合物僅爲代表例，表1所示之其他化合物亦同樣地會抑制[3 Η ]胸腺嘧啶之吸收。實施例173 許估對於乳酸謗發末梢循環障礙模型之作用末梢動脈硬化症，包括臨床上的閉塞性動脈硬化症（As〇) ，其共通點就是其係一種常常下肢伴隨著潰瘍或壞死之慢性疾病，並由於患部上方的動脈之血栓性閉塞，使得病變產生惡化。因此，對於上述疾病的治療目標就是要抑制虛血症狀之進行並使其消失，從而，常常必須要使用抗血小板藥劑以及抗血液凝固藥劑。溶血磷脂酸（LPA)已知係由活性化血小板所釋放者，祆可以相當期待地，本發明之化合物對於上述疾病具有治療效果。基此，將大鼠之乳酸謗發末梢循環障礙模型作爲末梢動脈閉塞症之動物模型，並以本發明化合物之一（ID3016511，（化合物115))作爲一個例子進行選擇，而將該化合物對於該模型進行連日投與，並檢 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝--------訂i 1288136 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ^~~---^---- 五、發明說明（1口）討其藥效。試驗係使用i3週大的韋斯特系雄性大鼠，且1群1〇隹。在^巴比妥鈉鹽40毫克/公斤在腹腔内投與麻醉之後^定其背部，切開其左大腿部，並將5%乳酸溶液投與〇1毫升至其大腿動脈内。在乳酸投與部位滴入外科用接著劑使其止血之後，爲防止感染而滴入盤尼西林〇溶液，再缝合該切開之部位。將白色粉末之對水爲難溶性的受測化合物仍3 〇16511，懸浮於〇 · 5 %羧甲基纖歇素納鹽（0.5 % CMC_ Na)水落液中，並製備成最高用量爲6〇毫克/5毫升/公斤… 重），低用量則爲20毫克/5毫升/公斤（體重）之受測液。溶劑及受測液係於乳酸投與2小時前，其後則爲ig2次、7小時以上的間隔，在13日内反覆地進行經口投與。又，陽性對照物質係使用西夸錠（西格馬），而以〇 5%cmc長水容液製備成3。。毫克/5毫升/公斤（體重）。於乳酸投與3小時後 ’將陽性對照組進行投與，然後再與上述受測化合物相同 ’進行每日2次連續13日的反覆、經口投與。足肢部病變進行度之觀察，係於乳酸投與後3日、7日、以及14日進行， .並係依據以下0〜4之基準加以分級。 (分級）〇 :無病變 1 :只有爪的前端部有變黑 2:變黑部位及於指部 3 :指部壞死 4 :指部脱落 -120- --------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1288136

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、於各指部進行分級評分，並將評分之數。進-步，障礙若有及於足底部則加5分。丙4 本試驗之結果係示於表3。試驗結果係表示平均二：照群：與受測物質群組，其統計上有意義二檢 1 。以典、文數的Dunnet檢測行之。在對照群組與陽性對照物質群組，其統計上有意義之差的檢測，則以無變數的 Wdcoxcm檢測行之。對照群組之病變指數，在乳酸投與3曰後係2·5±0·5，7日後係43±〇9，14日後係77±1 $。在 ID3016511 20毫克/公斤的η日反覆投與部分，確認了其病變程度之進行，係與對照群組具有同一情形。在仍3〇16511 60¾克/公斤的反覆投與部分，其由乳酸投與3日後起，顯示具有病變指數之抑制傾向，在乳酸投與1 4日後，則爲統计上有意義地抑制了病變指數。而陽性對照物質之西夸錠 3〇〇耄克/公斤的單次投與，係由乳酸投與3日後起，顯示統計上有意義地抑制了病變指數。基於以上之結果，本發明之化合物ID30165U(化合物115) 係於60毫克/公斤下，抑制足肢部病變之進行。而與化合物 Π5構造上類似的表1所記載之其他化合物，亦顯示具有相同之作用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製表3 ID3016511以及西夸錠（ticlopidine)對於大鼠中乳酸謗發末梢循環障礙之效果_ 病變之評分動物數目乳酸注入後之日數_ 藥劑用量 -121 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1288136 A7

對照組a) 10 2·5±〇·5 4.3土 0·9 7·7±1·5 ID3016511 20 10 2.6±0.8 4·3±1·0 6·9±1·4 60 10 1· 1±0.4 1·9±0·5 3·2±0·7* 西夸錠b) 300 10 〇.4±〇·2## 1·2±0·4# 1·6±0·4## 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a) : 0.5% CMC-Na (5 mL/kg，ρ·〇·) b) :西夸錠係於乳酸處理3小時後投與1次。各値係表示平均土 S . E.。 * ··與對照組之統計上有意義之差（p < 〇〇5)(無變數 Dunnett檢測） #與## :與對照組之統計上有意義之差（各爲P < 〇〇5以及P < 0.01) (Wilcoxon檢測）實施例174 測定BrdU吸收促進作用之抑制作用將懸浮於無血清中DMEM之人腦腫瘤細胞（U87MG)以及卵巢癌細胞（SK0V3)，接種於9 6孔培養盤中，於2 4小時後添加化合物115以及LP A(3 " M)，培養1 6小時之後，添加 BrdU。在添加BrdU之後培養3小時，使用細胞增生ELISA系統（RPN250，亞馬孫生技），以測定被細胞吸收之Brdu在 450 nm下之吸光度。其知果如圖2A以及圖2B所示。如這些圖所明白表示者，化合物115在0.3 " Μ以上之濃度 ’係濃度依存性地抑制了癌細胞之增殖。產業上利用性 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂----

ϋ n ϋ I I Φ. -122- 1288136 A7 ------------B7 _ 五、發明說明（12Q) 本發明係提供一種藥劑，其係含有具有LpA受體拮抗作用 I唑化合物及其藥學上可接受之鹽。該製劑於經皮性冠狀動脈形成術（PTCA)後之再狹有、動脈硬化、動脈閉塞症、惡性及良性增殖性疾病、各種發炎性疾病、腎臟疾病、腫瘤細胞之增殖抑制、癌細胞之浸潤移轉、以及腦或末梢神經障礙之預防•治療等，顯示具有優良之效果。上述之中，雖將本發明以具體例子加以説明，但本發明並不限足於上述實施例，其應該被理解爲，只要是沒有脱離本發明之申請專利冑圍所記載之本發明的思想以及範園，其在均等的範園内被變形或變更者皆包含於本發明之範圍内。甚且，本説明書中所引用之各種文獻（含有專利及專利申請），其全部亦作爲本説明書之參考而被含有於其中。 —裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I 3 2 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

12 8 8_涉& 03844號專利申請案中文申請專利範圍替換本(96年5月）六、申請專利範圍 1 · 一種化合物或其鹽，其係由一般式[1 ]所示：

[式中， R1表函素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧C1-6烷基、或可經取代之苯基（取代基為C1-6烷基、N02、羥基-C1-6烷基、〇CF3、CF3或鹵素原子）； R2表（I)Cl-6烷基、（Π)可經取代之苯基、（in)可經鹵素原子取代之呋喃基）、（IV)可經C1-6烷基取代之噻嗯基、（V)可經自素原子取代之吡啶基、（VI) 苯基或（VII)可經C1-6烷基取代之異噁唑基；上述 (II)可經取代之苯基之取代基為（1)齒素原子、 (2)Cl-6 烷基、（3)OCF3、（4)CN、（5)Cl-6 烷氧基、（6)1，3_ 二氧亞甲基、（7)N02、（8)Cl-6 鹵化烷基、（9)苯醯氧C1-6烷基、（10)可經C1-6烷基取代之苯氧C1-6烷基、（1 1)鹵化苯基-Cl_6烷氧C1-6 烷基、（12)呋喃基-C1-6烷氧基Cl_6烷基、 (13)Cl-6烷氧基C1-6烷基、（14)可經C1-6烷基取代之嗎啉代C 1 - 6烷基、（1 5 )吡啶基_ C 1 - 6烷氨C 1 _ 6 烷基、（16)四氫呋喃基-C1-6烷氨C1-6烷基、（17) 呋喃基_Cl-6烷氨Cl_6烷基、（18)呋喃基-C1-6烷本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1288136 I D8____ 六、申請專利範圍硫 Cl_6 烷基、（19)Cl-6 烷硫 C1-6 烷基、（20)Cl-6 烷氨C1-6烷基、（21)函化C1-6烷氨C1-6烷基、 (22)Cl-6烷氧羰C1-6烷氨Cl_6烷基、（23)可經 C1-4烷基取代之嘧啶基- C1-6烷氨C1-6烷基、 (24)Cl-6烷氧羰C1-6烷硫C1-6烷基、（25)—或二羥基-C1-6烷硫C1-6烷基、（26)羧基_Cl-6烷硫 C1-6烷基、（27)Cl-6烷氧羰Cl-6(氨基）烷硫C1-6 烷基、（28)C2-6烯基C卜6烷硫C1-6烷基、（29)苯基-C1-6烷硫C1-6烷基、（30)羧基-C1-6烷氨基甲醯基C 1-6烷硫C 1-6烷基、（3 1 )C 1-6烷氧羰C 1-6烷磺醯C1-6烷基、（32)C 1-6烷氧羰C1-6烷亞硫醯 C1-6烷基、（33)可經C 1-6烷基取代之四唑硫C 1-6 烷基、（34)Cl-6烷氨基甲醯C1-6烷硫C1-6烷基、 (35) 呋喃基-C1-6烷氨基甲醯C1-6烷硫C1-6烷基、 (36) 三唑硫C1-6烷基、（37)C1_6烷醯硫C1-6烷基、（38)Cl-6醯氨C1-6烷硫C1-6烷基、（39)吡咯-羰氨C1-6烷硫Cl_6烷基或（40)磺酸基C1-6烷硫 C1-6烷基）； R3表氫原子、C1-6烷基、鹵素_Cl-6烷基或C2-6烯基， R4表C1-6烷基、烯丙基、可經取代之苯基（取代基為鹵素、C1-6烷基）或可經C1-6烷基取代之苯基- C1-6烷基；或是R3與R4—起形成環己稀基、二氫茚基、四氫 69376-960504.doc -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1288136 A、申請專利範圍萘基； X表氧原子或硫原子]。如申W專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中該X為氧原子。 ' ’、 3·如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中該尺丨為^) 甲基或（II)乙基；R3為（I)氫原子、（11)甲基或（ΠΙ)三氟甲基。 4 ·如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其係由一般式 [2 ]所示：

[式中，Rl、R3及R4係如上所定義； Υ及Ζ表碳原子； R5、R8及R9表氫原子； R6及R7中之至少一者表（1)鹵素原子、（2)ci-6烷基、 (3)OCF3、（4)CN、（5)Cl-6 烷氧基、（6)1，3-二氧亞甲基、（7)N02、（8)Cl-6鹵化烷基、（9)苯醯氧C1-6烷基、（10)可經C1-6烷基取代之苯氧Cl_6烷基、（11)鹵化苯基-C 1-6烷氧C 1-6烷基、（12)呋喃基-C1-6烷氧基 69376-960504.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 1288136 έβ8 C8 D8 ___ 六、申請專利範園 C1-6烷基、（13)Cl-6烷氧基C1-6烷基、（14)可經C1-6烷基取代之嗎啉代C1-6烷基、（15)吡啶基-C1-6烷氨 C1-6烷基、（16)四氫呋喃基-C1-6烷氨Cl_6烷基、 (17)呋喃基-C 1-6烷氨C 1-6烷基、（18)呋喃基-C 1-6烷硫 C1-6 烷基、（19)Cl-6 烷硫 C1-6 烷基、（20)Cl-6 烷氨C1-6烷基、（2 1)鹵化C1-6烷氨C1-6烷基、（22)C1-6烷氧羰C1-6烷氨C1-6烷基、（2 3)可經C1-4烷基取代之嘧啶基-C 1-6烷氨C 1-6烷基、（24)C 1-6烷氧羰C 1-6 烷硫Cl_6烷基、（25) —或二羥基- C1-6烷硫C1-6烷基、（26)羧基-Cl_6烷硫Cl_6烷基、（27)Cl-6烷氧羰 Cl-6(氨基）烷硫C1-6烷基、（28)C2-6烯基C1-6烷硫 C1-6烷基、（29)苯基-C1-6烷硫C1-6烷基、（30)羧基-Cl_6烷氨基甲醯基C1-6烷硫C1-6烷基、（31)Cl-6烷氧羰C1-6烷磺醯C1-6烷基、（32)Cl-6烷氧羰C1-6烷亞硫醯C1-6烧基、（33)可經C1-6烧基取代之四ϋ坐硫 Cl_6烷基、（34)Cl-6烷氨基甲醯C1-6烷硫C1-6烷基、（35)呋喃基- C1-6烷氨基甲醯Cl_6烷硫C1-6烷基、（3 6)三唑硫C1-6烷基、（3 7)C1_6烷醯硫C1-6烷基、（38)Cl-6醢氨Cl_6烧硫C1-6烧基、（39)吼洛幾氨Cl_6烷硫C1-6烷基或（40)續酸基C1-6烧硫C1-6烷基）。 5 ·如申請專利範圍第2項之化合物或其鹽，其中該r 2為甲基或乙基；R3為氫原子、甲基或三氟甲基。 6.如申請專利範圍第5項之化合物或其鹽，其中該ri為（I) -4- 69376-960504.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1288136

苯基或具有取代基之苯基（取代基為（l)Cl-6烷基、 (2)N02、（3)羥基-C16 烷基、⑷ 〇cF3、⑺ Cf3 或 (6)鹵素原子）。 7 ·如申明專利範圍第1〜6項中任一項之化合物或其鹽，其中该R4為未取代苯基、2V氣苯基、2-溴苯基或2-氟苯基。 8· 一種用於治療溶血磷脂酸（LPA)所引起的疾病之醫藥組合物，其係含有申請專利範圍第i〜7項中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 9 · 一種用於治療細胞增殖性疾病之醫藥組合物，其係含有申請專利範圍第1〜7項中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 1 〇 · —種用於治療發炎性疾病之醫藥組合物，其係含有申請專利範圍第1〜7項中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 1 1 · 一種用於治療腎臟疾病之醫藥組合物，其係含有申請專利範圍第1〜7項中任一項之化合物或其鹽作為有=成分。 1 2 · —種用於治療末梢神經障礙之醫藥組合物，其係含有申請專利範圍第1〜7項中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 … 1 3 · —種用於治療動脈閉塞症之醫藥組合物，其係含有申嚐專利範圍第1〜7項中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 69376-960504.doc

1288136 έβ8 C8 D8 六、申請專利範園 1 4 . 一種用於治療腫瘤之醫藥組合物，其係含有申請專利範圍第1〜7項中任一項之化合物或其鹽作為有效成分。 69376-960504.doc -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐)