JPWO2005012269A1 - 新規アゾール化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
LPAは細胞外より細胞表面の受容体を介して作用する、いわゆる細胞間メッセンジャーとしての機能を持つことが解明されつつある。その受容体としてはG蛋白質共役型受容体であるEDG2(Endothelial differentiation gene 2)(別名:lpA1(Lysophophatidic acid receptor 1)またはVZG−1)(バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ(Biochemical and Biophysical Research Communications),(米国),1997年,第231号,p.619−622)、EDG4(別名:lpA2(Lysophophatidic acid receptor 2))、EDG7(別名:lpA3(Lysophophatidic acid receptor 3))遺伝子が現在までにクローニングされ(モレキュラー ファーマコロジー(Molecular Pharmacology),(米国),2000年,第58号,p.1188−1196)、これらがLPA特異的受容体であることが報告されている(フェブス レターズ(FEBS Letters),(オランダ国),2000年,第478号,p.159−165およびプロスタグランジンズ アンド アザー リピッド メディエーターズ(Prostaglandins & other Lipid Mediators),(米国),2001年,第64号,p.21−32)。
LPAの生理活性としては、例えば、細胞増殖促進作用、遊走浸潤能亢進作用、血小板凝集作用、細胞収縮作用などが知られ、下記に示すような臓器に対して、特に下記に示すような疾患/症状に対して有用である。
肝臓において、LPAは星細胞の増殖を亢進することが報告されている(バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ(Biochemical and Biophysical Research Communications),(米国),2000年,第248号,p.436−440)。LPAはまた、培養した活性化星細胞の収縮を引き起こすことが報告されている(バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ(Biochemical and Biophysical Research Communications),(米国),2000年,第277号,p.72−78)。肝障害により星細胞の収縮機能が亢進すると、肝類洞微小循環が障害され、肝臓への血流が妨げられるだけでなく、門脈圧亢進さらには食道静脈瘤の原因となると考えられている(セミナーズ イン リバー ディズィーズ(Seminars in Liver Disease),(米国),2001年,第21号,p.337−349およびガット(Gut),(英国),2002年,第50号,p.571−581)。またLPAは星細胞の遊走を惹起することも報告されている(ジャーナル オブ バイオメディカル サイエンス(Journal of Biomedical Science),(スイス国),2003年,第10号,p.352−358)。一方、実質細胞に対してLPAはHGF(hepatic growth factor)刺激による細胞増殖を阻害する活性が報告されている(バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ(Biochemical and Biophysical Research Communications),(米国),2000年,第248号,p.436−440)。
LPAが惹起する薬理作用の一つとしてラット結腸およびモルモット回腸の収縮現象が報告されている(ジャーナル オブ ファーマシー アンド ファーマコロジー(Journal of Pharmacy and Pharmacology),(英国),1982年,第34号,p.514−516およびジャーナル オブ ファーマシー アンド ファーマコロジー(Journal of Pharmacy and Pharmacology),(英国),1991年,第43号,p.774−778)。近年、LPAがアセチルコリンおよびhigh K+と同様に回腸の収縮を亢進することが示された(カナディアン ジャーナル オブ フィジオロジー アンド ファーマコロジー(Canadian journal of physiology and pharmacology),(カナダ国),2000年,第78号,p.729−736)。
膵臓においては、LPA受容体拮抗剤が膵液分泌抑制作用を有することが記載されている(国際公開第03/007991号パンフレット)。
LPAは血管平滑筋細胞の増殖を促進することが報告されている。また国際公開第01/060819号パンフレットにおいてEDG2拮抗作用が強いことが示されている実施例115の化合物(メチル3−([4−[4−([[1−(2−クロロフェニル)エトキシ]カルボニル]アミノ)−3−メチル−5−イソキサゾリル]ベンジル]スルファニル)プロパノエート)が末梢動脈閉塞症の動物モデルである乳酸誘発末梢循環障害モデルに対して改善作用を示したと記載されている。
LPAが膀胱より単離した膀胱平滑筋細胞への収縮作用を有すること(ザ ジャーナル オブ ウロロジー(The Journal of urology),(米国),1999年,第162号,p.1779−1784)、前立腺由来上皮細胞の増殖を亢進させること(ザ ジャーナル オブ ウロロジー(The Journal of urology),(米国),2000年,第163号,p.1027−1032)が報告されている。加えて、国際公開第02/062389号パンフレットにはLPAがインビトロにおいて尿道および前立腺を収縮させること、インビボにおいては尿道内圧を上昇させることを示している。
またLPA受容体を発現する前立腺間質細胞にLPAを作用させることにより該間質細胞が増殖すること、該間質細胞の増殖は結果として前立腺肥大の進行につながるという知見が報告されている(国際公開第03/013605号パンフレット)。
LPAは種々の臓器において線維芽細胞に代表されるような臓器の線維化を担う細胞の増殖に関与している多くの報告がある。例えば、平滑筋細胞(ザ アメリカン ジャーナル オブ フィジオロジー(The American journal of physiology),(米国),1994年,第267号,p.C204−C210およびアテロスクレローシス(Atherosclerosis),(アイルランド国),1997年,第130号,p.121−131)、腎臓メサンギウム細胞(クリニカル サイエンス(Clinical science),(英国),1999年,第96号,p.431−436)、肝臓星細胞(バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ(Biochemical and Biophysical Research Communications),(米国),2000年,第248号,p.436−440)、肺線維芽細胞(ザ ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エクスペリメンタル セラピューティックス(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics),(米国),2000年,第294号,p.1076−1982)、線維芽細胞(ナウニン−シュミーデベルクス アーカイブス オブ ファーマコロジー(Naunyn−Schmiedeberg’s archives of pharmacology),(ドイツ国),1997年,第355号,p.1−7)などである。一般的に、線維芽細胞が増殖すればコラーゲンの産生が亢進され、臓器の線維化が促進すると考えられる。よってLPA受容体拮抗剤は種々の臓器における線維化の治療および予防に有用である。
LPAは各種癌細胞の増殖促進作用を持ち、疾患との関連が示唆されているだけでなく、癌細胞の浸潤促進作用(バイオケミカル アンド バイオフィジカル リサーチ コミュニケーションズ(Biochemical and Biophysical Research Communications),(米国),1993年,第193号,p.497−503)などが観察されていることから、癌の浸潤転移との関連性も示唆されている。
LPAはヒト単球系細胞の遊走能を亢進すること(ザ ジャーナル オブ バイオロジカル ケミストリー(The Journal of Biological Chemistry),(米国),1995年,第270号,p.25549−25556)、またT細胞の増殖や浸潤に関与すること(バイオキミカ エト バイオフィジカ アクタ(Biochimica et Biophysica Acta),(オランダ国),2002年,第1582号,p.168−174)が報告されている。
LPAは神経細胞において神経突起の退縮や細胞死を引き起こすことも報告されており、特に出血時における神経細胞の障害に関与する可能性も示唆されている(ジャーナル オブ ニューロケミストリー(Journal of Neurochemistry),(英国),1993年,第61号,p.340−343およびジャーナル オブ ニューロケミストリー(Journal of Neurochemistry),(英国),1998年,第70号,p.66−76)。
上記のようなLPAの生理活性を阻害する薬剤は、臓器(肝臓、腎臓、肺など)の線維症、肝疾患(急性および慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝機能低下、肝血流障害など)、細胞増殖性疾患(癌(固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病など)および癌細胞の浸潤転移など)、炎症性疾患(乾癬、腎症、肺炎症など)、消化管疾患(過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、膵液分泌異常など)、腎疾患、泌尿器関連疾患(前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴なう症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路症(下部尿路の閉塞疾患など)、下部尿路の炎症性疾患、排尿困難、頻尿など)、膵臓疾患、異常な血管新生を伴なう疾患(動脈閉塞症など)、脳関連疾患(脳梗塞、脳溢血など)もしくは末梢神経障害等の予防や治療につながるものと考えられる。
ところで、本願発明のごときアゾール骨格を有する化合物としては、例えば、国際公開第01/060819号パンフレットには、下式で表されるLPA受容体拮抗作用を持つイソキサゾール化合物およびイソチアゾール化合物が開示されているが、そのR1ないしR2が水素原子であるとの記載は一切ない。
また、下式のイソチアゾール化合物の製造法が報告されている(ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー(Journal of Heterocyclic Chemistry),(米国),1977年,第14号,p.725)が、その生物活性については一切記載されていない。
また、本願発明のごときジアゾール骨格を有する化合物に関しては、これまでにいくつか製造法が報告されている。
例えば、欧州特許出願公開第0120821号明細書には、下式に表されるオキサジアゾール化合物が除草剤として報告されているが、本願明細書で記載するような医薬用途は一切記載されていない。
このようなオキサジアゾール化合物は他の文献(ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ,パーキン トランスアクションズ 2(Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 2),(英国),1992年,p.1643およびファルマコ エディツィオーネ シエンティフィカ(Farmaco,Edizione scientifica),(イタリア国),1971年,第26号,p.241等)でも、その製造法等が報告されているが、それらの生物活性は一切記載されていない。
また、南アフリカ共和国特許第6800779号明細書には、下式に表されるオキサジアゾール化合物が、中枢抑制作用、抗痙攣作用、筋弛緩作用を有する化合物の一つとして記載されているが、本願明細書で記載するようなLPAの生理活性の阻害に基づく疾患は記載されていない。
また、下式のN−オキシ−オキサジアゾール化合物の製造法が報告されているが(ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー(Journal of Heterocyclic Chemistry),(米国),1972年,第9号,p.837およびジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ,パーキン トランスアクションズ 2(Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 2),(英国),1973年,p.1613)、それらの生物活性は一切記載されていない。
また、下式のチアジアゾール化合物については、その製造法が報告されているが(ジャーナル オブ ザ ケミカル ソサイエティ(Journal of the Chemical Society),(英国),1965年,p.5166)、それらの生物活性については一切記載されていない。
また、下式のチアジアゾール化合物も、その製造法が記載されているが(ケミカル アンド ファーマシューティカル ブリテン(Chemical and Pharmaceutical Bulliten),(英国),1981年,第29号,p.1743)、それらの生物活性については一切記載されていない。
本発明は、また、上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、また、上記化合物を含有する、臓器(肝臓、腎臓、肺など)の線維症、肝疾患(急性および慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝機能低下、肝血流障害など)、細胞増殖性疾患(癌(固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病など)および癌細胞の浸潤転移など)、炎症性疾患(乾癬、腎症、肺炎症など)、消化管疾患(過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、膵液分泌異常など)、腎疾患、泌尿器関連疾患(前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴なう症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路症(下部尿路の閉塞疾患など)、下部尿路の炎症性疾患、排尿困難、頻尿など)、膵臓疾患、異常な血管新生を伴なう疾患(動脈閉塞症など)、脳関連疾患(脳梗塞、脳溢血など)もしくは末梢神経障害等の予防や治療を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために、種々のアゾール化合物を合成し、本明細書に記載された評価系(LPAによる細胞内Ca2+濃度上昇作用の評価系)においてその阻害活性を調べた結果、思いがけず、強い阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔1〕 下記式Iで示されるアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔式中、環Aは
を示し、
R1は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、R2は水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシル基のいずれかを示し、
R3は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、下記式IIで示される基のいずれかを示す。
(式中、R4は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、
R5およびR6は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかを示す。このうち、R5とR6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員環を形成してもよい。)〕
但し、以下(i)〜(viii)の場合を除く。
(i)環Aが(環−4)であり、R1がノルマルプロポキシ基であり、R2が水素原子であり、R3がイソプロピル基である場合、
(ii)環Aが(環−6)であり、R1がメチル基である場合、
(iii)環Aが(環−6)であり、R1がフェニル基であり、R2が水素原子であり、R3がエチル基である場合、
(iv)環Aが(環−6)であり、R1がm−トリフルオロメチルフェニル基であり、R2が水素原子であり、R3がエチル基である場合、
(v)環Aが(環−7)であり、R1がメチル基である場合、
(vi)環Aが(環−8)であり、R1がメチル基である場合、
(vii)環Aが(環−9)であり、R1がメチル基であり、R2が水素原子であり、R3がエチル基またはベンジル基のいずれかである場合、
(viii)環Aが(環−9)であり、R1がフェニル基であり、R2が水素原子またはメチル基のいずれかであり、R3がエチル基である場合。
〔2〕 式Iにおいて、
R1が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである上記〔1〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔3〕 式Iにおいて、
R2が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基、ヒドロキシル基のいずれかであり、
R3が下記式IIで示される基、
(式中、R4は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、
R5およびR6は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかを示す。このうち、R5とR6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員環を形成してもよい。)
である上記〔1〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔4〕 式Iにおいて、
R1が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである上記〔3〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔5〕 式Iにおいて、
R1の基の置換基が、シアノ基、または、下記式IIIで示される基のいずれかであり、
(式中、XおよびYは同一でも異なっていてもよく、各々置換または無置換の低級アルキレン基、置換または無置換の低級アルケニレン基、置換または無置換の低級アルキニレン基、置換または無置換のシクロアルキル環、置換または無置換のアリール環、置換または無置換のヘテロアリール環、置換または無置換の複素環、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、置換または無置換のアミノ基、結合手のいずれかであり、
Zは置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換の低級アルキニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基のいずれかであり、
該Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
R2が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかであり、
R5およびR6が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかである上記〔3〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔6〕 式Iにおいて、
R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれかであり、
(式中、Xは酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、Yはカルボニル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、Zは置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基のいずれかであり、
該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
R2が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかであり、
R5およびR6が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかである上記〔3〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔7〕 式Iにおいて、
R1が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかである上記〔5〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔8〕 式Iにおいて、
R1が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかである上記〔5〕または〔7〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔9〕 式Iにおいて、
R1が置換フェニル基であり、
R1の基の置換基が、シアノ基、または、下記式IIIで示される基のいずれかであり、
(式中、Xはメチレン基、エチレン基のいずれかであり、
Yは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基、メチレン基のいずれかであり、
Zは置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のトリアゾール基、置換または無置換のテトラゾール基のいずれかであり、
該Zの基の置換基が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フリル基、フェニル基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシ低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、フリル基で置換された低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、スルホン酸基、ピロリルカルボニル基、ピリジル基、ハロゲン原子のいずれかであり、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
R2が水素原子であり、
R3が下記式IIで示される基
(式中、R4が置換または無置換のフェニル基であり、該R4の基の置換基がハロゲン原子であり、R5が水素原子、低級アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基のいずれかであり、R6が水素原子である。)
である上記〔2〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔10〕 式Iにおいて、R1が置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれかであり、
(式中、Xは酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、Yはカルボニル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、Zは置換または無置換のアルキル基であり、該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
である上記〔6〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔11〕 式Iにおいて、
R1が置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、
R1の基の置換基が下記式IIIで示される基であり、
(式中、各記号は上記〔5〕記載の各記号と同義である)
R2が水素原子であり、
R4が置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、
R5が置換または無置換の低級アルキル基であり、
R6が水素原子である上記〔5〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔12〕 式Iにおいて、R4が置換または無置換のシクロアルケニル基である上記〔11〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔13〕 式Iにおいて、環Aが(環−1)である上記〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔14〕 式Iにおいて、環Aが(環−2)である上記〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔15〕 式Iにおいて、環Aが(環−3)である上記〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔16〕 式Iにおいて、環Aが(環−4)である上記〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔17〕 式Iにおいて、環Aが(環−5)である上記〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔18〕 式Iにおいて、環Aが(環−6)である上記〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔19〕 式Iにおいて、環Aが(環−7)である上記〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔20〕 式Iにおいて、環Aが(環−8)である上記〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔21〕 式Iにおいて、環Aが(環−9)である上記〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔22〕 式Iにおいて、環Aが(環−10)である上記〔1〕〜〔12〕のいずれかに記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔23〕 式Iにおいて、環Aが環−1、環−2のいずれかであり、R1が置換フェニル基であり、
R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれか、
(式中、Xは酸素原子、置換または無置換のアミノ基のいずれかであり、Yはカルボニル基、結合手のいずれかであり、Zは置換または無置換のアルキル基であり、
該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
である上記〔10〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔24〕 式Iにおいて、
環Aが(環−1),(環−2)のいずれかであり、
R1が置換フェニル基であり、
Xが置換または無置換のメチレン基、置換または無置換のエチレン基、置換または無置換のビニレン基のいずれかであり、
Yが硫黄原子、スルホニル基、置換または無置換のメチレン基、酸素原子のいずれかであり、
Zが置換メチル基、置換エチル基、置換プロピル基、置換カルバモイル基のいずれかであり、
該Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アセチルアミノ基、スルホン酸基、ヒドロキシル基のいずれかであり、ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
R4が置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基、置換チエニル基のいずれかであり、該R4の基の置換基が塩素原子、臭素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかであり、
R5がメチル基である上記〔11〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔25〕 式Iにおいて、
R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれか、
(式中、Xは酸素原子、置換または無置換のアミノ基のいずれかであり、Yはカルボニル基、結合手のいずれかであり、Zは置換または無置換のアルキル基であり、
該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アルカノイルオキシ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
である上記〔23〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔26〕 式Iにおいて、
Xがメチレン基、エチレン基、ビニレン基のいずれかであり、
Yが硫黄原子、スルホニル基、メチレン基、酸素原子のいずれかであり、
Zが置換メチル基、置換エチル基、置換プロピル基、置換カルバモイル基のいずれかであり、
該Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アセチルアミノ基、スルホン酸基のいずれかであり、ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
R4が置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基のいずれかであり、
該R4の基の置換基が塩素原子、臭素原子のいずれか
である上記〔24〕記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔27〕 上記〔1〕〜〔26〕のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
〔28〕 LPAの生理活性阻害剤である上記〔27〕記載の医薬。
〔29〕 肝疾患の治療剤または予防剤である上記〔27〕記載の医薬。
〔30〕 臓器の線維症の治療剤または予防剤である上記〔27〕記載の医薬。
〔31〕 肝機能の改善剤である上記〔27〕記載の医薬。
〔32〕 有効成分としての上記〔1〕〜〔26〕のいずれかに記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
〔33〕 有効量の上記〔1〕〜〔26〕のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、LPAの生理活性の阻害方法。
〔34〕 有効量の上記〔1〕〜〔26〕のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、肝疾患の治療または予防方法。
〔35〕 有効量の上記〔1〕〜〔26〕のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、臓器の線維症の治療または予防方法。
〔36〕 有効量の上記〔1〕〜〔26〕のいずれかに記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、肝機能の改善方法。
〔37〕 LPAの生理活性阻害剤を製造するための上記〔1〕〜〔26〕のいずれかに記載の化合物の使用。
〔38〕 肝疾患の治療剤または予防剤を製造するための上記〔1〕〜〔26〕のいずれかに記載の化合物の使用。
〔39〕 臓器の線維症の治療剤または予防剤を製造するための上記〔1〕〜〔26〕のいずれかに記載の化合物の使用。
〔40〕 肝機能の改善剤を製造するための上記〔1〕〜〔26〕のいずれかに記載の化合物の使用。
〔41〕 上記〔32〕記載の医薬組成物、および当該医薬組成物をLPAの生理活性の阻害用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
〔42〕 上記〔32〕記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を肝疾患の治療または予防用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
〔43〕 上記〔32〕記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を臓器の線維症の治療または予防用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
〔44〕 上記〔32〕記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を肝機能の改善用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
本発明における「肝機能の改善」とは、肝疾患時に悪化する検査値の改善を意味する。例えば、γ−GTP上昇の改善、総蛋白・アルブミン値低下の改善、プロトロンビン時間延長の改善、総コレステロール値低下の改善、胆汁酸値上昇の改善、ヒアルロン酸値上昇の改善、血小板数低下の改善などが挙げられる。
本発明における「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1−メチルプロピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、3,3−ジメチルプロピル、2−エチルブチル、n−ヘプチル、1−メチルヘプチル、1−エチルヘキシル、n−オクチル、1−メチルヘプチル、ノニル等の直鎖状または分岐鎖状のC1−10アルキル基等が挙げられる。
また、本発明における「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等の直鎖状のC1−6アルキル基、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の分岐鎖状のC1−6アルキル基等が挙げられる。
本発明における「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のC3−9シクロアルキル基等が挙げられる。
本発明における「シクロアルキル環」のシクロアルキル部分は、上記シクロアルキル基と同義である。
本発明における「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル等のC3−9シクロアルケニル基等が挙げられる。
本発明における「アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、2−メチルアリル、1−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニル、2−エチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−ヘプテニル、1−オクテニル等の直鎖状または分岐鎖状のC2−8アルケニル基等が挙げられる。
また、本発明における「低級アルケニル基」としては、直鎖状または分岐鎖状のC2−6アルケニル基等が挙げられる。
本発明における「アルキニル基」としては、例えばエチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−ヘプチニル、1−オクチニル等の直鎖状または分岐鎖状のC2−8アルキニル基が挙げられる。
また、本発明における「低級アルキニル基」としては、直鎖状または分岐鎖状のC2−6アルキニル基等が挙げられる。
本発明における「アルコキシ基」のアルキル部分は、上記アルキル基と同義であり、同様に、「低級アルコキシ基」のアルキル部分は上記低級アルキル基と同義である。
本発明における「アリール基」は、好ましくは炭素数6〜14の単環〜3環式芳香族炭化水素基である。更に好ましくはフェニル、ナフチル、インデニル等が挙げられる。
また、フェニル基に5〜8員のシクロアルキル環が縮環し、インダニル又はテトラヒドロナフチル基を形成してもよい。
本発明における「アリール環」のアリール部分は、上記アリール基と同義である。
本発明における「アリールオキシ基」のアリール部分は、上記アリール基と同義である。
本発明における「アリールカルボニル基」のアリール部分は、上記アリール基と同義である。
本発明における「アラルキル基」としては、アリールアルキル基を意味し、このうち、アリール部分およびアルキル部分は、上記アリール基および上記アルキル基と同義である。例えばベンジル、フェネチル等のC7−10アラルキル基等が挙げられる。
本発明における「ヘテロアリール基」としては、環原子として、炭素原子の他に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含有する5〜8員の単環〜3環式の芳香族ヘテロ環基を示す。このうち、硫黄原子又は窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキザゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、カルバゾリル、アクリジニル等が挙げられる。
本発明における「ヘテロアリール環」のヘテロアリール部分は、上記ヘテロアリール基と同義である。
本発明における「ヘテロアリールオキシ基」のヘテロアリール部分は、上記ヘテロアリール基と同義である。
本発明における「ヘテロアリールカルボニル基」のヘテロアリール部分は、上記ヘテロアリール基と同義である。
本発明における「複素環式基」としては、環原子として、炭素原子の他に、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択されるヘテロ原子を1〜4個含有する5〜8員の単環〜3環式ヘテロ環基を示す。このうち、環原子である任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよく、硫黄原子又は窒素原子が酸化されオキシドを形成してもよい。また、該ヘテロ環基はベンゼン環と縮環していてもよく、架橋されていてもよく、また、スピロ環を形成してもよい。好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾイル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキザゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ジオキソラニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−イル、3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−6−イル、7−アザビシクロ[2.2.1]ペプタン−2−イル、2−アザトリシクロ[3.3.1.1]デカン−4−イル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−2−イル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−3−イル、1−アザビシクロ[2.2.2]オクタン−4−イル、3−アザスピロ[5.5]ウンデカン−9−イル、2−アザスピロ[4.5]デカン−8−イル、2−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル、8−アザスピロ[4.5]デカン−2−イル等が挙げられる。
本発明における「複素環」の複素環部分は、上記複素環式基と同義である。
本発明における「アルキルチオ基」のアルキル部分は、上記アルキル基と同義である。
本発明における「アリールチオ基」のアリール部分は、上記アリール基と同義である。
本発明における「ヘテロアリールチオ基」のヘテロアリール部分は、上記ヘテロアリール基と同義である。
本発明における「アルカノイル基」としては、脂肪族のアシル基をいい、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等のC1−6アルカノイル基等が挙げられる。
本発明における「アルカノイルオキシ基」のアルカノイル部分は、上記アルカノイル基と同義である。
本発明における「アルキルアミノ基」としては、アミノ基の1個の水素原子が上記アルキル基で置換されたものが挙げられる。また、本発明における「ジアルキルアミノ基」としては、アミノ基の2個の水素原子が上記アルキル基で置換されたものが挙げられる。
本発明における「シクロアルキルアミノ基」としては、アミノ基の1個の水素原子が上記シクロアルキル基で置換されたものが挙げられる。また、本発明における「ジシクロアルキルアミノ基」としては、アミノ基の2個の水素原子が上記シクロアルキル基で置換されたものが挙げられる。
本発明における「アリールアミノ基」としては、アミノ基の1個の水素原子が上記アリール基で置換されたものが挙げられる。
本発明における「ヘテロアリールアミノ基」としては、アミノ基の1個の水素原子が上記ヘテロアリール基で置換されたものが挙げられる。
本発明における「カルボン酸エステル基」としては、例えばアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基等を挙げることができる。これらのアルコキシ部分、アリール部分およびアラルキル部分としては、それぞれ上記「アルコキシ基」、「アリール基」および「アラルキル基」と同義である。例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
本発明における「リン酸ジエステル基」としては、例えばジアルコキシホスホノ基、ジアリールオキシホスホノ基、ジアラルキルオキシホスホノ基等を挙げることができる。
本発明における「リン酸モノエステル基」としては、例えばアルコキシ−ヒドロキシ−ホスホノ基、アリールオキシ−ヒドロキシ−ホスホノ基、アラルキルオキシ−ヒドロキシ−ホスホノ基等が挙げられる。
これらアルコキシ部分、アリール部分およびアラルキル部分としては、それぞれ上記「アルコキシ基」、「アリール基」および「アラルキル基」と同義である。
本発明における「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を表す。
本発明における「低級アルキレン基」としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等の直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキレン基等が挙げられる。
本発明における「低級アルケニレン基」としては、例えばビニレン、プロピレン、1−ブテニレン、2−ブテニレン、1−ペンテニレン、2−ペンテニレン、3−ペンテニレン、1−ヘキセニレン等の直鎖状または分岐鎖状のC2−6アルケニレン基等が挙げられる。
本発明における「低級アルキニレン基」としては、例えばエチニレン、プロピニレン、1−ブチニレン、2−ブチニレン、1−ペンチニレン、2−ペンチニレン、3−ペンチニレン、1−ヘキシニレン等の直鎖状または分岐鎖状のC2−6アルキニレン基等が挙げられる。
本発明における「R5とR6が結合している炭素原子と一緒になって形成する3〜8員環」としては、例えばシクロアルカン(例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等)、シクロアルケン(例えばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン等)等の飽和または不飽和の炭化水素環、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の炭素原子の他にさらに窒素原子、酸素原子、イオウ原子を含む飽和または不飽和の複素環が挙げられる。
本発明における「アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基」における「アミノ保護基」とは、通常アミノ基を諸反応から保護する際に用いられる保護基である。例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基などのアシル基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、(フルオレン−9−イル)メトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基などが挙げられる。
本発明における置換アルキル基(低級アルキル基を含む)、置換アルコキシ基および置換アルカノイル基の置換基としては、例えば、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、チオ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミド基、アリール基、置換アリール基、複素環式基、置換複素環式基、下記式IIIで示される基
(式中、XおよびYは同一でも異なっていてもよく、各々置換または無置換の低級アルキレン基、置換または無置換の低級アルケニレン基、置換または無置換の低級アルキニレン基、置換または無置換のシクロアルキル環、置換または無置換のアリール環、置換または無置換のヘテロアリール環、置換または無置換の複素環、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、置換または無置換のアミノ基、結合手のいずれかであり、
Zは、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基のいずれかであり、
該Zの基の置換基は、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)等が挙げられる。
ここでいう低級アルキル、低級アルコキシ、アリールおよび複素環式基は、上記と同義である。また、式III中の各記号における各基も上記と同義である。
該置換アルキル基、置換アルコキシ基および置換アルカノイル基の置換数は1〜3個が好ましく、複数の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一または異なっていてもよい。
本発明における置換アルケニル基および置換アルキニル基の置換基としては、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、下記式IIIで示される基
(式中、各記号は上記と同義である)等が挙げられる。
ここでいう低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボン酸エステル基およびハロゲン原子は、上記と同義である。
該置換アルケニル基および置換アルキニル基の置換数は1〜3個が好ましく、複数の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一または異なっていてもよい。
本発明における置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロアリール基および置換複素環式基の置換基としては、例えば置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換の低級アルキニル基、置換または無置換の低級アルコキシ基、置換または無置換の低級アルキルチオ基、置換または無置換の低級アルキルスルフィニル基、置換または無置換の低級アルキルスルホニル基、置換または無置換の低級アルキルアミノ基、置換または無置換の低級アルカノイル基、ハロゲン原子、カルボキシル基、置換または無置換の低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、置換または無置換アミノ基、シアノ基、置換または無置換アミド基、下記式IIIで示される基
(式中、各記号は上記と同義である)等が挙げられる。
該置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル基、置換アリール基、置換ヘテロアリール基および置換複素環式基の置換数は1〜6個が好ましく、複数の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一または異なっていてもよい。
本発明における置換低級アルキレン基、置換低級アルケニレン基および置換低級アルキニレン基の置換基としては、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基等が挙げられる。ここでいう低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、カルボン酸エステル基およびハロゲン原子は、上記と同義である。
該置換低級アルキレン基、置換低級アルケニレン基および置換低級アルキニレン基の置換数は1〜3個が好ましく、複数の置換基で置換される場合、それらの置換基は同一または異なっていてもよい。
本発明における置換アルキルチオ基(低級アルキルチオ基を含む)、置換アルキルアミノ基、置換ジアルキルアミノ基および置換アラルキル基の置換アルキル部分(低級アルキル部分を含む)の置換基およびその数は、上記置換アルキル基と同様である。また、置換シクロアルキルアミノ基、置換ジシクロアルキルアミノ基、置換アラルキル基、置換アリールアミノ基、置換アリールオキシ基、置換アリールチオ基、置換ヘテロアリールオキシ基、置換ヘテロアリールチオ基および置換ヘテロアリールアミノ基の置換シクロアルキル部分、置換アリール部分および置換ヘテロアリール部分の置換基およびその数は、上記置換シクロアルキル基と同様である。
本発明における置換カルボン酸エステル基としては、置換アルコキシカルボニル基、置換アリールオキシカルボニル基、置換アラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。置換アルコキシカルボニル基の置換アルコキシ部分の置換基およびその数は、上記置換アルコキシ基と同様である。置換アリールオキシカルボニル基および置換アラルキルオキシカルボニル基の置換アリール部分の置換基およびその数は、上記置換アリール基と同様である。また、置換アラルキルオキシカルボニル基の置換アルキル部分の置換基およびその数は、上記置換アルキル基と同様である。
本発明における置換メチレン基の置換基は、上記置換アルキレン基と同様である。また、これらの基の置換基の数は、1または2個である。
本発明における置換カルバモイル基の置換基は、例えば、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基で置換されたアルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、およびそれらの置換基は、上記と同義である。
式I中の環Aとしては、(環−1)、(環−2)および(環−6)が好ましい。なかでも(環−1)、(環−2)が特に好ましい。
式I中のR1としては、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基が好ましく、なかでも置換または無置換のアリール基(特に置換または無置換のフェニル基)、置換または無置換のヘテロアリール基が特に好ましい。
式I中のR1の置換基としては、シアノ基、ヒドロキシル基、または下記式IIIで示される基
(式中、各記号は上記と同義である)が好ましい。
式III中のXとしては、置換または無置換の低級アルキレン基、置換または無置換の低級アルケニレン基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手が好ましい。なかでも置換または無置換のメチレン基、置換または無置換のエチレン基、置換または無置換のビニレン基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基が好ましく、無置換のメチレン基、無置換のエチレン基、無置換のビニレン基、酸素原子、無置換のアミノ基が特に好ましい。
式III中のYとしては、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換の低級アルキレン基、カルボニル基、結合手が好ましい。なかでも硫黄原子、スルホニル基、酸素原子、置換または無置換のメチレン基、カルボニル基、結合手が好ましく、硫黄原子、スルホニル基、無置換のメチレン基、カルボニル基、結合手が特に好ましい。
当業者は、式IIIにおいてどのようなXとYの組み合わせが可能であるかを理解し、適宜選択することができる。
式III中のZとしては、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環基が好ましい。なかでも置換メチル基、置換エチル基、置換プロピル基が好ましい。
該Zの基の置換基としては、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アルカノイルオキシ基、アミノ保護基で保護されていてもよいアミノ基(アセチルアミノ基を含む)、スルホン酸基、ヒドロキシル基が好ましく、その置換基数は1又は2が好ましい。
式I中のR2としては、水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基が好ましく、なかでも水素原子が特に好ましい。
式I中のR3としては、下記式IIで示される基
(式中、R4は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、
R5およびR6は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかを示す。このうち、R5とR6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員環を形成してもよい。)が好ましい。
式II中のR4としては、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子が好ましく、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基が特に好ましい。なかでも置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基、置換チエニル基が好ましく、置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基が特に好ましい。
該R4の基の置換基としては、ハロゲン原子(特に塩素原子、臭素原子)、置換または無置換の低級アルキル基が好ましく、塩素原子、臭素原子が特に好ましい。
式II中のR5としては、水素原子、置換または無置換の低級アルキル基が好ましく、なかでも置換または無置換の低級アルキル基(特にメチル基)が特に好ましい。
式II中のR6としては、水素原子、置換または無置換の低級アルキル基が好ましく、なかでも水素原子が特に好ましい。
本発明の式Iで表される化合物(以下、単に本発明の化合物と称する。)として好ましくは、以下の化合物が挙げられる。
(化合物A−1)
式Iにおいて、
R1が前記と同義であり、
R2が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基、ヒドロキシル基のいずれかであり、
R3が下記式IIで示される基、
(式中、R4は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、
R5およびR6は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかを示す。このうち、R5とR6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員環を形成してもよい。)である化合物。
化合物A−1のなかで好ましい化合物として、以下の化合物A−2が挙げられる。
(化合物A−2)
R1の基の置換基が、シアノ基、または、下記式IIIで示される基のいずれかであり、
(式中、各記号は上記と同義である)
R2が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかであり、
R5およびR6が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかである化合物。
化合物A−2のなかで好ましい化合物として、以下の化合物A−3が挙げられる。
(化合物A−3)
R1が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかである化合物。
また、化合物A−2のなかで好ましい化合物として、以下の化合物A−4も挙げられる。
(化合物A−4)
R1が置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、
R1の基の置換基が下記式IIIで示される基であり、
(式中、各記号は上記と同義である)
R2が水素原子であり、
R4が置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、
R5が置換または無置換の低級アルキル基であり、
R6が水素原子である化合物。
化合物A−4のなかで好ましい化合物として、以下の化合物A−5が挙げられる。
(化合物A−5)
R4が置換または無置換のシクロアルケニル基である化合物。
また、化合物A−4のなかで好ましい化合物として、以下の化合物A−6も挙げられる。
(化合物A−6)
環Aが(環−1),(環−2)のいずれかであり、
R1が置換フェニル基であり、
Xが置換または無置換のメチレン基、置換または無置換のエチレン基、置換または無置換のビニレン基のいずれかであり、
Yが硫黄原子、スルホニル基、置換または無置換のメチレン基、酸素原子のいずれかであり、
Zが置換メチル基、置換エチル基、置換プロピル基、置換カルバモイル基のいずれかであり、
該Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アセチルアミノ基、スルホン酸基、ヒドロキシル基のいずれかであり、ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
R4が置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基、置換チエニル基のいずれかであり、該R4の基の置換基が塩素原子、臭素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかであり、
R5がメチル基である化合物。
化合物A−6のなかで好ましい化合物として、以下の化合物A−7が挙げられる。
(化合物A−7)
Xがメチレン基、エチレン基、ビニレン基のいずれかであり、
Yが硫黄原子、スルホニル基、メチレン基、酸素原子のいずれかであり、
Zが置換メチル基、置換エチル基、置換プロピル基、置換カルバモイル基のいずれかであり、
該Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アセチルアミノ基、スルホン酸基のいずれかであり、ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
R4が置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基のいずれかであり、
該R4の基の置換基が塩素原子、臭素原子のいずれかである化合物。
また、本発明の化合物として好ましくは、以下の化合物B−1も挙げられる。
(化合物B−1)
式Iにおいて、
R1が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである化合物。
化合物B−1のなかで好ましい化合物として、以下の化合物B−2が挙げられる。
(化合物B−2)
R1が置換フェニル基であり、
R1の基の置換基が、シアノ基、または、下記式IIIで示される基のいずれかであり、
(式中、Xはメチレン基、エチレン基のいずれかであり、
Yは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基、メチレン基のいずれかであり、
Zは置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のトリアゾール基、置換または無置換のテトラゾール基のいずれかであり、
該Zの基の置換基が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フリル基、フェニル基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシ低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、フリル基で置換された低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、スルホン酸基、ピロリルカルボニル基、ピリジル基、ハロゲン原子のいずれかであり、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
R2が水素原子であり、
R3が下記式IIで示される基
(式中、R4が置換または無置換のフェニル基であり、該R4の基の置換基がハロゲン原子であり、R5が水素原子、低級アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基のいずれかであり、R6が水素原子である。)
である化合物。
また、化合物A−1のなかで好ましい化合物として、以下の化合物B−3も挙げられる。
(化合物B−3)
R1が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである化合物。
また、化合物A−2のなかで好ましい化合物として、以下の化合物B−4も挙げられる。
(化合物B−4)
式Iにおいて、
R1が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかである化合物。
また、化合物B−4のなかで好ましい化合物として、以下の化合物B−5が挙げられる。
(化合物B−5)
R1が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかである化合物。
また、化合物A−1のなかで好ましい化合物として、以下の化合物C−1が挙げられる。
(化合物C−1)
式Iにおいて、
R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれかであり、
(式中、Xは酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、Yはカルボニル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、Zは置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基のいずれかであり、
該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
R2が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかであり、
R5およびR6が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかである化合物。
また、化合物C−1のなかで好ましい化合物として、以下の化合物C−2が挙げられる。
(化合物C−2)
式Iにおいて、R1が置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、
R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれか、
(式中、Xは酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、Yはカルボニル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、Zは置換または無置換のアルキル基であり、該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
である化合物。
また、化合物C−2のなかで好ましい化合物として、以下の化合物C−3が挙げられる。
(化合物C−3)
式Iにおいて、環Aが環−1、環−2のいずれかであり、R1が置換フェニル基であり、R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれか、
(式中、Xは酸素原子、置換または無置換のアミノ基のいずれかであり、Yはカルボニル基、結合手のいずれかであり、Zは置換または無置換のアルキル基であり、
該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
である化合物。
また、化合物C−3のなかで好ましい化合物として、以下の化合物C−4が挙げられる。
(化合物C−4)
式Iにおいて、
R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれか、
(式中、Xは酸素原子、置換または無置換のアミノ基のいずれかであり、Yはカルボニル基、結合手のいずれかであり、Zは置換または無置換のアルキル基であり、
該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アルカノイルオキシ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
である化合物。
また、特に好ましい本発明の化合物として具体的には、
3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸 メチルエステル(化合物1)、
3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸(化合物2)、
3−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸(化合物3)、
N−アセチル−S−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジル)−L−システイン(化合物4)、
2−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−エタンスルホン酸(化合物5)、
3−(4−{4−[(1R)−1−(2−ブロモフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸(化合物6)、
N−アセチル−S−(4−{4−[(1R)−1−(2−ブロモフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジル)−L−システイン(化合物7)、
3−(4−{4−[1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)プロピオン酸(化合物8)、
3−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)プロピオン酸(化合物9)、
3−(4−{4−[1−(2−クロロ−1−シクロヘキセニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸(化合物10)、
3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジルスルホニル)プロピオン酸(化合物11)、
3−(4−{4−[(1R)−1−(2−ブロモフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジルスルホニル)プロピオン酸(化合物12)、
3−(4−{4−[1−(2−クロロ−1−シクロヘキセニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジルスルホニル)プロピオン酸(化合物13)、
{[2−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸(化合物14)、
{3−[2−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}プロピオン酸(化合物15)、
{[2−(4−{4−[1−(2−クロロシクロペンテニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸(化合物16)、
{[2−(4−{4−[1−(2−クロロシクロヘキセニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸(化合物17)、
3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−5−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸(化合物18)、
5−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−4−ペンタン酸(化合物19)、
3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸(化合物20)、
4−[(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−アミノ]−(2R)−2−ヒドロキシ−4−オキソブタン酸(化合物21)、
4−[4−({[1−(2−クロロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)−3−イソキサゾリル]フェニルアセテート(化合物22)、
1−(2−クロロフェニル)エチル3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−イソキサゾリルカルバメート(化合物23)、
5−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェノキシ)ペンタン酸(化合物24)、
4−[(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)アミノ]−4−オキソブタン酸(化合物25)、
(2R)−2−アセトキシ−4−[(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)アミノ]−4−オキソブタン酸(化合物26)、
{[2−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸(化合物27)、
3−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジルスルホニル)プロピオン酸(化合物28)、
{3−[2−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}プロピオン酸(化合物29)、
5−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−4−ペンテン酸(化合物30)、
5−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−4−ペンタン酸(化合物31)、
6−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−ヘキサン酸(化合物32)、
5−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−3,3−ジメチルペンタン酸(化合物33)、
5−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−2−メチル−ペンタン酸(化合物34)
が挙げられる。
本発明の化合物が塩の形態を成し得る場合、医薬的に許容し得る塩が好ましい。このような医薬的に許容し得る塩としては、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。
式I中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。塩を形成する方法としては、本発明の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
また、本発明の化合物には、その溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含まれる。
本発明の化合物には、存在する場合には、その光学異性体、立体異性体、位置異性体、互変異性体、回転異性体、あるいは、それらの任意比率による混合物も包含される。これらは自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。
例えば、光学異性体は、光学活性な合成中間体を用いる、または、合成中間体もしくは最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより得ることができる。
本発明の化合物は、プロドラッグ化することもできる。本発明におけるプロドラッグとは、体内で変換されて本発明の化合物を生成する化合物を表す。例えば、活性本体がカルボキシル基やリン酸基を含む場合はそれらのエステル、アミド等が挙げられ、活性本体がカルボキシル基を含む場合は、酸化代謝によりカルボキシル基に変換されるような基、例えばヒドロキシメチル基等が挙げられる。また、活性本体がアミノ基を含む場合にはそのアミド、カーバメート等が挙げられる。活性本体が水酸基を含む場合にはそのエステル、カーボネート、カーバメート等が挙げられる。本発明の化合物をプロドラッグ化する際にはアミノ酸、糖類と結合していてもよい。
本発明における代謝物とは、本発明の化合物が生体内の代謝酵素などで変換された化合物を表す。例えば、本発明の化合物のベンゼン環上に代謝によって水酸基が導入された物、本発明の化合物のアルコキシ基が代謝によって水酸基に変換された化合物、本発明の化合物のイソキサゾール環のN−O結合が代謝によって開裂した化合物等が挙げられる。本発明の化合物のカルボン酸部分、あるいは代謝によって付加された水酸基にグルクロン酸、グルコース、アミノ酸が結合した化合物等が挙げられる。
本発明の化合物またはその医薬的に許容し得る塩(以下、単に本発明の化合物と称する)は、毒性が低く、LPAの生理活性を阻害する作用を有するため、医薬として使用することができ、例えば、LPAの生理活性の阻害がその予防や治療に有用な疾患(LPA受容体の関与する疾患など)の予防・治療剤として使用することができる。より具体的には臓器(肝臓、腎臓、肺など)の線維症、肝疾患(急性および慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、肝機能低下、肝血流障害など)、細胞増殖性疾患(癌(固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病など)および癌細胞の浸潤転移など)、炎症性疾患(乾癬、腎症、肺炎症など)、消化管疾患(過敏性腸症候群(IBS)、炎症性腸疾患(IBD)、膵液分泌異常など)、腎疾患、泌尿器関連疾患(前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患に伴なう症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に起因する症状、下部尿路症(下部尿路の閉塞疾患など)、下部尿路の炎症性疾患、排尿困難、頻尿など)、膵臓疾患、異常な血管新生を伴なう疾患(動脈閉塞症など)、脳関連疾患(脳梗塞、脳溢血など)もしくは末梢神経障害等の治療剤または予防剤として使用することができる。特に、臓器(肝臓、腎臓、肺など)の線維症や肝疾患の治療剤または予防剤として使用することができる。
本発明化合物またはその塩は、そのまま、若しくは自体公知の方法に従って各種の医薬的に許容しうる担体ともに混合した医薬組成物として、経口もしくは非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内、坐薬、注腸、軟膏、貼布、舌下、点眼、吸入等のルート)により哺乳動物(ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サル等)に投与することができる。上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で1μg〜10g、非経口投与の場合で0.01μg〜1gを用いる。また、上記医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、組成物全体の約0.01重量%〜100重量%である。
本発明の医薬組成物における医薬的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩;液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等があげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
このような医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、座剤、液剤、糖衣剤、デボー剤、シロップ剤、懸濁剤、乳剤、トローチ剤、舌下剤、貼付剤、口腔内崩壊剤(錠)、吸入剤、注腸剤、軟膏剤、貼布剤、テープ剤、点眼剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
例えば、本発明の化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロースなどが、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
注射剤を調製する場合には必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内注射剤とする。
本発明の化合物は、所望する目的に応じて適宜他の医薬と併せて用いることができる。例えば、肝臓の線維症に対して本発明の化合物を用いる場合には、市販の肝臓病薬、例えばインターフェロン、グリチルリチン、ウルソと併せて治療に用いることができる。併用する場合にもその投与量は、併用する医薬の種類や薬効、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより適宜決定される。
次に、本発明の化合物の製造法を説明するが、本発明の化合物の製造法はこれに限定されるものではない。また、後述の反応を行う際に、当該部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取HPLC等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。
製造法の説明において使用する記号を以下に示す。また、各記号は、特に言及されている場合を除き、上記と同義である。
R’=カーバメート基、カルボン酸エステル基等
R’’,R’’’=カルボン酸エステルを形成する基(メチル基、エチル基等の低級アルキル基等)
X=ハロゲン原子(フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)
下式に示すように、本発明の化合物に包含される化合物(I−1)は、カルボン酸からのCurtius反応(反応A)や、文献(J.Org.Chem.,1993,58,2478およびこの文献中の引用文献)に従ったHofmann反応(反応B)、また文献(J.Heterocyclic.Chem.,1972,837およびJ.Heterocyclic.Chem.,1972,577)に従った転位反応(反応C)などを用いることで製造できる。また、これら反応で使用するアルコール(R3OH)として、光学活性体を使用することにより、光学活性な最終化合物を製造することができる。
原料となるアゾールカルボン酸およびジアゾールカルボン酸、あるいはそれらのエステルは、以下に示す既知の方法を用いることで製造できる。
1.イソキサゾールカルボン酸エステルおよびカルボン酸の一般的製造法
一般式(b)で表されるイソキサゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように文献(WO0240458)と同様の方法で製造することができる。すなわちケトンとジアルキルカーボネートとの反応で得られる1,3−ジカルボニル化合物について、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることでヒドロキシアクリル酸エステルを製造することができる。これをさらに塩酸ヒドロキシルアミンで処理することにより、一般式(b)で表されるイソキサゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
また、一般式(c)で表されるイソキサゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように文献(J.Heterocyclic.Chem.,2000,37,75)の方法に従って、製造することができる。すなわちプロパルギル酸エステルとp−ニトロ安息香酸とを適当な塩基(例えば、N−メチルモルホリンなど)存在下で反応させることにより得られるビニルエステルに対して、オキシムを適当なクロロ化試薬(例えば、N−クロロコハク酸イミドなど)で処理して得られるクロロオキシム体を反応させることにより、一般式(c)で表されるイソキサゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
同イソキサゾールカルボン酸エステル(一般式(c))は、文献(Bull.Chem.Soc.Jpn.,1999,72(10),2277)と同様の方法によっても製造することができる。すなわち、オキシムカルボン酸とプロパルギル酸エステルを硝酸セリウム(IV)アンモニウム(CAN)存在下で反応させることにより、製造することができる。
さらに同イソキサゾールカルボン酸エステル(一般式(c))は、文献(WO9828282)と同様な方法でも製造することができる。すなわちオキシムをN−クロロコハク酸イミドでクロロオキシムとした後に、ビニルエーテルカルボン酸エステルを作用させることにより、一般式(c)で表されるイソキサゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
2.イソチアゾールカルボン酸エステルおよびカルボン酸の一般的製造法
一般式(d)で表されるイソチアゾールカルボン酸は、下式に示したように文献(Bull.Chem.Soc.Jpn.,1968,41,965)と同様な方法で製造することができる。すなわち、適当なニトリルとn−プロピオニトリルをナトリウム存在下で反応させて、得られるイミンをさらに塩化チオニルと反応させることにより、イソチアゾールニトリルを製造することができる。これを濃硫酸、亜硫酸ナトリウムで処理することにより一般式(d)で表されるイソチアゾールカルボン酸を製造することができる。
一般式(e)で表されるイソチアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように既知の方法で製造することができる。すなわち文献(US5087631)記載の方法に従って、α−ブロモカルボン酸をチオ酢酸カリウムと反応させて、得られるα−チオアセチルカルボン酸をアンモニアで処理することで、α−メルカプトカルボン酸を製造することができる。さらに、これを亜硝酸t−ブチル、次いでジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)で処理して5員環化合物(f)とした後に、文献(Tetrahedron Lett.,1971,12(17),1281)と同様の方法で、プロパルギル酸エステルと反応させることで、一般式(e)で表されるイソチアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
一般式(e)で表されるイソチアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように、文献(Tetrahedron Lett.,1971,12(17),1281)と同様の方法によっても製造することができる。上記の方法で得られる5員環化合物(f)に対し、アセチレンジカルボン酸ジエステルを反応させてイソチアゾールジカルボン酸ジエステルとした後に、加水分解、さらに脱炭酸反応を行うことで、一般式(e)で表されるイソチアゾールカルボン酸を製造することができる。
ここで用いている5員環化合物(f)は、下式に示したような文献(Chem.Ber.,1972,105,188)記載の方法に従っても製造することができる。すなわち、α−ヒドロキシカルボン酸を塩化チオニルと作用させてα−クロロカルボン酸とした後に、塩基存在下で硫化水素を作用させることで、α−メルカプトカルボン酸を製造することができる。これに亜硝酸エチル、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を反応させることにより、一般式(f)で表される5員環化合物を製造することができる。
3.オキサジアゾールカルボン酸エステルおよびカルボン酸の一般的製造法
一般式(g)で表される1,2,3−オキサジアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したような既知の方法で製造することができる。すなわち、文献(J.Am.Chem.Soc.1938,60,1328)と同様の方法に従って、β−ケトカルボン酸エステルを酢酸存在下、亜硝酸ナトリウムで処理することで得られるオキシム体について、文献(Chem.Ber.1903,36,3612)と同様の方法で還元することにより、アミン体を製造することができる。これを文献(Chem.Ber.1903,36,3612)と同様の方法で、亜硝酸処理することで、一般式(g)で表される1,2,3−オキサジアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
一般式(h)で表される1,2,5−オキサジアゾールカルボン酸は、下式に示したように既知の方法で製造することができる。すなわち、文献(EP0389189)と同様の方法で、シアノメチルケトン体を酢酸中、亜硝酸ナトリウムと処理することで、オキシム体を製造することができる。さらにこれを文献(Gazz.Chim.Ital.,1931,61,943)と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液中で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させることにより、一般式(V)で表されるイソキサゾロンを製造することができる。これを文献(Chem.Ber.,1892,25,2142)と同様の方法で、炭酸ナトリウムで処理することにより、一般式(h)で表される1,2,5−オキサジアゾールカルボン酸を製造することができる。
4.N−オキシ−オキサジアゾールカルボン酸エステルおよびカルボン酸の一般的製造法
一般式(I−a,b)で表されるN−オキシ−1,2,5−オキサジアゾールカルボン酸は、下式に示したように文献(Liebigs Ann.Chem.,1991,1211)と同様の方法で製造することができる。すなわち、置換アリルアルコールを酢酸中で、亜硝酸ナトリウムと反応させることで、N−オキシ−1,2,5−オキサジアゾリルメタノール(J−a)を製造することができる。
これをJones酸化することにより、一般式(I−a)で表されるN−オキシ−1,2,5−オキサジアゾールカルボン酸を製造することができる。また、一般式(J−a)で表されるN−オキシ−1,2,5−オキサジアゾリルメタノールを溶媒中加熱することにより、一般式(J−b)で表されるN−オキシ−1,2,5−オキサジアゾリルメタノールを製造することができる。これをJones酸化することにより、一般式(I−b)で表されるN−オキシ−1,2,5−オキサジアゾールカルボン酸を製造することができる。
一般式(K−a,b)で表されるN−オキシ−1,2,5−オキサジアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したような文献(Chem.Ber.,1895,28,2675またはJ.Heterocyclic.Chem.,1972,577)と同様の方法によっても製造できる。ジオキシム体を亜硝酸処理することにより、一般式(K−b)で表されるN−オキシ−1,2,5−オキサジアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。これを溶媒中加熱することで、一般式(K−a)で表されるN−オキシ−1,2,5−オキサジアゾールカルボン酸エステルに変換することができる。
一般式(I−a)で表されるN−オキシ−1,2,5−オキサジアゾールカルボン酸は、下式に示したように文献(Liebigs.Ann.Chem.,1990,335)と同様の方法でも製造することができる。すなわち、一般式(V)で表されるイソオキサゾロンを次亜塩素酸カリウム、塩酸で処理することにより一般式(I−a)で表されるN−オキシ−1,2,5−オキサジアゾールカルボン酸を製造することができる。
5.チアジアゾールカルボン酸エステルおよびカルボン酸の一般的製造法
一般式(L)で表される1,2,3−チアジアゾールカルボン酸は、下式に示したように既知の方法で製造することができる。すなわち、アシルヒドラゾンを文献(Can.J.Chem.,1968,46,1057)と同様な方法で、塩化チオニルで処理することにより、1,2,3−チアジアゾールを製造することができる。これをさらに文献(Synthesis,1985,945)と同様な方法で、メチルリチウム存在下二酸化炭素で処理することにより、一般式(L)で表される1,2,3−チアジアゾールカルボン酸を製造することができる。
一般式(M)で表される1,2,3−チアジアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように文献(Chem.Ber.,1916,49,1978)と同様な方法で製造することができる。すなわち、ジアゾ酢酸エステルをカルボン酸ハライドで処理することで得られるジアゾケトンを、さらに硫化水素で処理することにより、一般式(M)で表される1,2,3−チアジアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
また一般式(L)で表される1,2,3−チアジアゾールカルボン酸は、下式に示したように文献(Annalen,1904,333,4)と同様な方法によっても製造することができる。すなわち、前述の方法によって製造した1,2,3−オキサジアゾールカルボン酸に対して、硫化アンモニウムを反応させることによって、一般式(L)で表される1,2,3−チオジアゾールカルボン酸を製造することができる。
一般式(N)で表される1,2,5−チアジアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように文献(J.Heterocyclic.Chem.,1979,1009)と同様な方法で製造することができる。すなわち、置換アセチレンカルボン酸エステルをテトラサルファーテトラナイトライドで処理することにより一般式(N)で表される1,2,5−チアジアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
一般式(O)で表される1,2,5−チアジアゾールカルボン酸は、下式に示したように既知の方法により製造することができる。すなわち、文献(Liebigs Ann.Chem.,1977,1183)と同様の方法で製造することができるジアミノカルボン酸を、文献(J.Org.Chem.,1967,32(9),2823)と同様の方法で塩化硫黄で処理することによって一般式(O)で表される1,2,5−チアジアゾールカルボン酸を製造することができる。
一般式(N)で表される1,2,5−チアジアゾールカルボン酸エステルは、下式に示したように文献(Heterocycles,2001,55(1),75)と同様な方法で製造することができる。すなわち、α−ハロケトンを塩酸ヒドロキシルアミンと処理することで得られるα−ハロオキシム体に対して、シアン化カリウムで処理することにより、イソキサゾールを製造することができる。これをテトラサルファーテトラナイトライドまたはテトラサルファーテトラナイトライド5塩化アンチモンで処理することで得られるチオジアゾールカルボン酸アミドに対して、トリフルオロボランで処理することにより、一般式(N)で表される1,2,5−チオジアゾールカルボン酸エステルを製造することができる。
6.その他
下式において一般式(P)で表される化合物は、Yがクロロ基、臭素基、ヨウ素基、トシル基、メシル基などの適当な脱離基である化合物(R)または(S)を、Y’が酸素原子、窒素原子、硫黄原子、電子吸引性置換基で活性化された炭素原子である適当な求核剤(T)または(U)と共に、塩基条件下で縮合させることで製造することができる。また、化合物(P)において、Y’が窒素原子である化合物は還元的アミノ化反応等を利用して製造することもでき、Y’が酸素原子である化合物は光延反応等を利用しても製造することができる。
また、本発明の化合物に包含される、下式において一般式(I−2)で表される化合物(式中、R2は置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基などを示す)は、例えば文献(Chem.Pharm.Bull.,1981,29(6),1743)の方法に従って、一般式(I−1)で表される化合物と、Yがクロロ基、臭素基、ヨウ素基、トシル基、メシル基などの適当な脱離基である化合物(W)とを、塩基条件下で縮合させることで製造することができる。
また、一般式(I−2)で表される化合物は、一般式(I−1)で表される化合物と適当なアルコール(Z)との光延反応等を利用しても製造することができる。
また、本発明の化合物に包含される、下式において一般式(I−3)で表される化合物は、文献(Tetrahedron Lett.2001,42,755)記載の方法によって製造することができる。
上記記載の方法とほぼ同様にして、または同業者にとって自明な方法を加えることにより、以下の本発明の代表例を合成できる。各構造式中のR1は表1および表2の置換基のいずれか、R3は表3のいずれかを示す。なお、R1、R3の置換基において、それらの光学活性体も含まれる。
[実施例1]:
3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸 メチルエステルの合成(化合物1)
標題化合物を以下に示す2つの方法(合成方法AおよびB)で合成した。
<合成方法A>
(工程A−1)4−ニトロ安息香酸2−メトキシカルボニルビニルエステルの合成
4−ニトロ安息香酸(10g,59.8mmol)およびプロパルギル酸 メチルエステル(5.5g,65.8mmol)をアセトニトリル(100ml)に溶解し、N−メチルモルホリン(3g,30mmol)を加えて40℃にて一晩撹拌した。減圧下にて反応液を濃縮し、残渣をエーテルで洗浄することにより、標題化合物(12.6g,50.2mmol,83.9%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=3.80(3H,s),5.98(1H,d,J=12.6Hz),8.25−8.38(4H,m),8.52(1H,d,J=12.6Hz).
(工程A−2)4−メチルベンズアルデヒドオキシムの合成
4−メチルベンズアルデヒド(20g,166mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(12.7g,183mmol)、酢酸ナトリウム(23.1g,282mmol)をエタノール(400ml)および水(150ml)の混合溶媒に溶解し、80℃で2時間撹拌した。減圧下にて反応液を濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で有機層を洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮することにより標題化合物(20.6g,152mmol,91.8%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=2.39(3H,s),7.21(2H,d,J=7.8Hz),7.47(2H,d,J=8.4Hz),8.05(1H bs),8.15(1H,s).
(工程A−3)3−p−トリル−イソキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステルの合成
N−クロロコハク酸イミド(9.87g,73.4mmol)およびピリジン(175mg,2.2mmol)をクロロホルム(100ml)に溶解し、4−メチルベンズアルデヒドオキシム(10g,73.4mmol)を加え、溶液が透明になるまで撹拌した。4−ニトロ安息香酸2−メトキシカルボニルビニルエステル(9.22g,36.7mmol)およびトリエチルアミン(12.9g,128mmol)のクロロホルム(180ml)溶液を0℃で2時間かけてゆっくりと滴下した後に、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:95)で精製して標題化合物(1.56g,7.19mmol,19.6%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=2.41(3H,s),3.83(3H,s),7.27(2H,d,J=9.0Hz),7.67(2H,d,J=8.4Hz),8.98(1H,s).
MS(ESI)m/z 218(M+H)+.
(工程A−4)3−p−トリル−イソキサゾール−4−カルボン酸の合成
3−p−トリル−イソキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(3.1g,14.3mmol)をTHF(50ml)に溶解し、2N水酸化リチウム水溶液(50ml)を加えて4時間撹拌した。その後、0℃にて1N塩酸(150ml)を加え、酢酸エチルで抽出した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して標題化合物(2.89g,14.3mmol,100%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=2.42(3H,s),7.28(2H,d,J=7.5Hz),7.66(2H,d,J=8.1Hz),9.09(1H,s).
MS(ESI)m/z 204(M+H)+.
(工程A−5)(3−p−トリル−4−イソキサゾリル)−カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)−エチルエステルの合成
3−p−トリル−イソキサゾール−4−カルボン酸(2g,9.90mmol)、1−(2−クロロフェニル)−エタノール(4.65g,29.7mmol)、ジフェニルリン酸アジド(3.06g,11.9mmol)およびトリエチルアミン(1.10g,10.9mmol)をトルエン(60ml)に溶解し、90℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=80:20〜10:90)で精製して標題化合物(2.07g,5.80mmol,58.6%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.58(3H,d,J=6.6Hz),2.45(3H,s),6.25(1H,q,J=6.6Hz),6.41(1H,s),7.10−7.60(8H,m),8.89(1H,s).
MS(ESI)m/z 357(M+H)+.
(工程A−6)[3−(4−ブロモメチルフェニル)−イソキサゾリル]−カルバミン酸1−(2−クロロフェニル)−エチルエステルの合成
(3−p−トリル−4−イソキサゾリル)−カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)−エチルエステル(2.07g,5.80mmol)、N−ブロモコハク酸イミド(1.55g,8.70mmol)および無水過安息香酸(187mg,0.58mmol)をベンゼン(50ml)に溶解し、一晩加熱還流した。その反応液に20%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=95:5〜85:15)で精製して標題化合物(1.62g,3.73mmol,64.4%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ=1.51(3H,s),4.77(2H,s),6.08(1H,m),7.15−7.80(8H,m),9.12(1H,s),9.44(1H,m).
(工程A−7)3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸 メチルエステルの合成
[3−(4−ブロモメチルフェニル)−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)−エチルエステル(615mg,1.41mmol)のジクロロメタン(18ml)溶液に、トリエチルアミン(855mg,8.47mmol)および3−メルカプトプロピオン酸メチルエステル(445mg,4.23mmol)を加え、室温にて一晩撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出し、その有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)を行って、標題化合物(58.5mg,0.123mmol,8.7%)を得た。
<合成方法B>
(工程B−1)4−クロロメチルベンズアルデヒドの合成
4−クロロメチル安息香酸(15.08g,88.40mmol)をアルゴン雰囲気下、THF(150ml)に溶解し、氷冷下1Mボラン・THF complex(135ml,135.00mmol)をゆっくり滴下した。室温で2時間撹拌した後に、1N硫酸(160ml)を加えて1時間撹拌し、酢酸エチル抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をジクロロメタン(300ml)に溶解し、二酸化マンガン(76.94g,885.0mmol)を加えて、室温で終夜撹拌した。セライトろ過後、ろ液を減圧下留去して、標題化合物(11.93g,87%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=4.64(2H,s),7.57(2H,d,J=6.9Hz),7.89(2H,d,J=6.9Hz),10.03(1H,s).
(工程B−2)4−クロロメチルベンズアルデヒドオキシムの合成
4−クロロメチルベンズアルデヒド(11.93g,77.17mmol)をエタノール(200ml)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(10.73g,154.41mmol)を加えて、50℃で3時間撹拌した。エタノールを減圧留去した後に、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、標題化合物(12.69g,97%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=4.59(2H,s),7.40(2H,d,J=7.2Hz),7.57(2H,d,J=7.2Hz),7.85−8.10(1H,m),8.14(H,s).
(工程B−3)N−ヒドロキシ−4−クロロメチルベンゼンカルボキシイミドイルクロライドの合成
4−クロロメチルベンズアルデヒドオキシム(12.69g,74.82mmol)をDMF(250ml)に溶解し、N−クロロコハク酸イミド(12.00g,89.87mmol)、次いで4N塩酸−1,4−ジオキサン(120ml)を加えて、室温で30分間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去して、標題化合物(15.27g,100%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=4.60(2H,s),7.43(2H,d,J=7.5Hz),7.84(2H,d,J=7.5Hz),8.12−8.19(1H,m).
(工程B−4)3−(4−クロロメチルフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステルの合成
N−ヒドロキシ−4−クロロメチルベンゼンカルボキシイミドイルクロライド(15.27g,74.82mmol)をジクロロメタン(300ml)に溶解し、3−メトキシアクリル酸メチル(10.43g,89.82mmol)を加えた後に、トリエチルアミン(21ml,151mmol)をゆっくり滴下し、室温で終夜撹拌した。水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、標題化合物(9.67g,51%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=3.84(3H,s),4.63(2H,s),7.49(2H,d,J=6.9Hz),7.70(2H,d,J=6.9Hz),9.01(1H,s).
(工程B−5)3−(4−クロロメチルフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸の合成
3−(4−クロロメチルフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(7.59g,30.16mmol)をTHF−水(2:1,225ml)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(5.06g,120.6mmol)を加えて室温で6時間撹拌した。THFを減圧下留去し、2N塩酸を加えて、反応液を弱酸性にしてから酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物(7.14g,100%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=4.70(2H,s),7.52(2H,d,J=8.4Hz),7.77(2H,d,J=8.4Hz),9.31(1H,s).
(工程B−6)[3−(4−クロロメチルフェニル)−イソキサゾリル]−カルバミン酸1−(2−クロロフェニル)−エチルエステルの合成
3−(4−クロロメチルフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸(5.78g,24.32mmol)、1−(2−クロロフェニル)−エタノール(7.66g,48.91mmol)、ジフェニルリン酸アジド(8.11g,29.47mmol)およびトリエチルアミン(3.71g,36.66mmol)をトルエン(70ml)に溶解し、90℃で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去してから水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して、標題化合物(6.78g,71%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ=1.57(3H,d,J=6.6Hz),4.62(2H,s),6.23(1H,q,J=6.6Hz),6.36(1H,brs),7.20−7.62(8H,m),8.89(1H,s).
MS(ESI)m/z 391(M+H)+.
(工程B−7)3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸 メチルエステルの合成
[3−(4−クロロメチルフェニル)−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)−メチルエステル(3.51g,8.97mmol)をジクロロメタン(70ml)に溶解し、3−メルカプトプロピオン酸 メチルエステル(4.46g,37.11mmol)およびトリエチルアミン(5.45g,53.86mmol)を加えて、室温で、終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して、標題化合物(2.80g,66%)を得た。なお、ここで得た化合物の1H−NMRおよびMSスペクトルは、実施例1工程A−7で得た化合物のスペクトルと一致した。
[実施例2]:
3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸の合成(化合物2)
実施例1に従って得た3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸 メチルエステル(37mg,0.078mmol)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液に、1N水酸化リチウム溶液(1ml)を加え、室温で2時間撹拌した。1N塩酸(1.5ml)を加えた後に、酢酸エチル(3ml)を加えて分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を濃縮することにより、標題化合物(35.0mg,0.076mmol,97%)を得た。
[実施例3]:
3−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸の合成(化合物3)
標題化合物を光学活性カラムを用いたクロマトグラフィーによるラセミ体の光学分割を利用した方法(合成方法A)および(1R)−1−(2−クロロフェニル)エタノールを用いたCurtius反応による方法(合成方法B)により合成した。
<合成方法A>
(工程A−1)光学分割法による3−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸メチルエステルの合成
3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸 メチルエステル(110mg,0.232mmol)をCHIRALCEL ODカラム(2cm I.D.x 25cm L;DAICEL CHEMICAL IND.,LTD)を用いて高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(ヘキサン:エタノール=8:2)で光学分割し、標題化合物(R体、54mg,49%)をそのS体(55mg,50%)と共に得た。光学純度は光学活性カラムを用いたHPLC分析にて決定した。
<R体>
MS(ESI)m/z 475(M+H)+.
光学純度=98%ee(HPLC分析:CHIRALCEL OD(0.46cm I.D.x 25cm L)、ヘキサン:エタノール=85:15、flow rate=1.0ml/min、保持時間9.54min)
<S体>
光学純度=90%ee(HPLC分析:CHIRALCEL OD(0.46cm I.D.x 25cm L)、ヘキサン:エタノール=85:15、flow rate=1.0ml/min、保持時間10.91min)
(工程A−2)3−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸の合成
3−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸 メチルエステル(42mg,0.0885mmol)から、実施例2の方法に従って、標題化合物(58mg,0.126mmol,100%)を得た。
<合成方法B>
(工程B−1)(R)−1−(2−クロロフェニル)エタノールの合成
2’−クロロアセトフェノン(11.90g,76.77mmol)と(+)−B−クロロジイソピノカンフェニルボラン((+)−DIP−Cl)(25.00g,77.88mmol)を用いて、文献(J.Org.Chem.,1985,50,5446;1988,53,2916)に従って反応を行い、標題化合物を得た(8.81g,72%)。光学純度はアセテート(無水酢酸、トリエチルアミン、ジクロロメタンにて)に誘導後、光学活性カラムを用いたHPLC分析にて決定した。
〔α〕D=57.8°(CH2Cl2,c=1.83)
光学純度=92%ee(HPLC分析:CHIRALCEL OD(0.46cm I.D.x 25cm L)、ヘキサン:エタノール=99:1、flow rate=1.0ml/min、保持時間R体4.85min(ピーク面積96.1%)、S体5.84min(ピーク面積3.9%)
(工程B−2)3−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸の合成
実施例1工程B−5で合成した3−(4−クロロメチルフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸と(R)−1−(2−クロロフェニル)エタノールを用いて、実施例1工程B−6および7と同様に反応を行い、更に実施例2と同様に加水分解して、標題化合物を得た。なお、ここで得た化合物の1H−NMRおよびMSスペクトルは、実施例3工程A−2で得た化合物のスペクトルと一致した。
[実施例4]:
N−アセチル−S−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジル)−L−システインの合成(化合物4)
化合物1とN−アセチル−L−システインを用いて、実施例1工程B−7と同様の反応を行い、標題化合物を得た。
[実施例5]:
2−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−エタンスルホン酸の合成(化合物5)
化合物1(100mg,0.256mmol)と2−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム塩(127mg,0.774mmol)を用いて、実施例1工程B−7と同様の反応を行い、標題化合物を得た(50mg,39%)。
[実施例6]:
3−(4−{4−[(1R)−1−(2−ブロモフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸の合成(化合物6)
(工程1)[3−(4−クロロメチルフェニル)−イソキサゾリル]−カルバミン酸(1R)−1−(2−ブロモフェニル)−エチルエステルの合成
3−(4−クロロメチルフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸(実施例1工程B−5化合物)(748mg,3.17mmol)と(R)−1−(2−ブロモフェニル)−エタノール(744mg,3.70mmol)を用いて、実施例1工程B−6の方法に従って反応を行い、標題化合物(649mg,47%)を得た。
(工程2)3−(4−{4−[(1R)−1−(2−ブロモフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸 メチルエステルの合成
[3−(4−クロロメチルフェニル)−イソキサゾリル]−カルバミン酸(1R)−1−(2−ブロモフェニル)−エチルエステル(287mg,8.97mmol)と3−メルカプトプロピオン酸 メチルエステル(240mg,2.00mmol)を用いて、実施例1工程B−7の方法に従って反応を行い、標題化合物(284mg,83%)を得た。
MS(ESI)m/z 519(M+H)+,521(M+2+H)+.
(工程3)3−(4−{4−[(1R)−1−(2−ブロモフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸の合成
3−(4−{4−[(1R)−1−(2−ブロモフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸 メチルエステル(138mg,0.266mmol)を用いて、実施例2と同様に反応を行って、標題化合物(70mg,52%)を得た。
[実施例7]:
N−アセチル−S−(4−{4−[(1R)−1−(2−ブロモフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジル)−L−システインの合成(化合物7)
[3−(4−クロロメチルフェニル)−イソキサゾリル]−カルバミン酸(1R)−1−(2−ブロモフェニル)−エチルエステル(実施例6工程1化合物)(102mg,0.234mmol)とN−アセチル−L−システインを用いて、実施例1工程B−7と同様に反応を行って、標題化合物(88mg,67%)を得た。
[実施例8]:
3−(4−{4−[1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)プロピオン酸の合成(化合物8)
(工程1)2−クロロ−1−シクロペンテン−カルボアルデヒドの合成
アルゴン雰囲気下、シクロペンタノン(500mg,5.94mmol)を無水トルエン(10ml)に溶解し、無水ジメチルホルムアミド(687μl,8.91mmol)とオキシ塩化リン(830μl,8.91mmol)を滴下して、室温で2時間撹拌した。水(15ml)を加えて30分撹拌した後、4N水酸化ナトリウム水溶液(9ml)を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物(636mg,4.87mmol,82.0%)を得た。
(工程2)1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)−エタノールの合成
アルゴン雰囲気下、2−クロロ−1−シクロペンテン−カルボアルデヒド(630mg,4.82mmol)を無水テトラヒドロフラン(19ml)に溶解し、0℃にてメチルマグネシウムブロマイド(1.4M トルエン溶液、4.1ml)を滴下し、室温にて30分撹拌した。0℃でイソプロパノール(2ml)を加え、減圧下溶媒を留去した後、1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜6:1)することにより、標題化合物(294mg,2.01mmol,41.6%)を得た。
(工程3)[3−(4−クロロメチル−フェニル)−4−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)エチルエステルの合成
3−(4−クロロメチル−フェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸(500mg,2.10mmol)と1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)−エタノール(243mg,1.68mmol)より、実施例1工程B−6の方法に従って、標題化合物(435mg,1.14mmol,67.9%)を得た。
MS(ESI)m/z 381(M+H)+.
(工程4)3−(4−{4−[1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル−プロピオン酸 メチルエステルの合成
[3−(4−クロロメチル−フェニル)−4−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)エチルエステル(375mg,0.989mmol)と3−メルカプトプロピオン酸 メチルエステル(329μl,2.97mmol)より、実施例1工程B−7の方法に従って、標題化合物(324mg,0.697mmol,70.4%)を得た。
MS(ESI)m/z 465(M+H)+.
(工程5)3−(4−{4−[1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸の合成
3−(4−{4−[1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸 メチルエステル(100mg,0.215mmol)より、実施例2の方法に従って、標題化合物(56.3mg,0.125mmol,58.1%)を得た。
[実施例9]:
3−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)プロピオン酸の合成(化合物9)
(工程1)3−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル−プロピオン酸 メチルエステルの合成
3−(4−{4−[1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル−プロピオン酸 メチルエステル(156mg,0.336mmol)をCHIRALCEL ODカラム(2cm I.D.x 25cm L;DAICEL CHEMICAL IND.,LTD)を用いて高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(ヘキサン:イソプロパノール=9:1)で光学分割し、標題化合物(R体、30mg,19%)をそのS体(38mg,25%)と共に得た。光学純度は光学活性カラムを用いたHPLC分析にて決定した。
<R体>
MS(ESI)m/z 465(M+H)+.
〔α〕D=−27.6°(MeOH,c=0.590)
光学純度=95%ee(HPLC:CHIRALCEL OD(0.46cm I.D.x 25cm L)、ヘキサン:イソプロパノール=9:1、flow rate=1.0ml/min、保持時間16.34min)
<S体>
〔α〕D=25.5°(MeOH,c=0.675)
光学純度=93%ee(HPLC:CHIRALCEL OD(0.46cm I.D.x 25cm L)、ヘキサン:イソプロパノール=9:1、flow rate=1.0ml/min、保持時間18.54min)
(工程2)3−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸の合成
3−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロ−1−シクロペンテニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル−プロピオン酸 メチルエステル(21.9mg,0.0471mmol)より、実施例2の方法に従って、標題化合物(20.5mg,0.0455mmol,96.7%)を得た。
[実施例10]:
3−(4−{4−[1−(2−クロロ−1−シクロヘキセニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸の合成(化合物10)
(工程1)2−クロロ−1−シクロヘキセン−カルボアルデヒドの合成
シクロヘキサノン(1.0g,10.2mmol)より、実施例8工程1と同様の方法に従って、標題化合物(1.32g,9.13mmol,92.3%)を得た。
(工程2)1−(2−クロロ−1−シクロヘキセニル)−エタノールの合成
2−クロロ−1−シクロヘキセン−カルボアルデヒド(650mg,4.50mmol)より、実施例8工程2と同様の方法に従って、標題化合物(335mg,2.09mmol,46.3%)を得た。
(工程3)[3−(4−クロロメチル−フェニル)−4−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロ−1−シクロヘキセニル)エチルエステルの合成
3−(4−クロロメチル−フェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸(500mg,2.10mmol)と1−(2−クロロ−1−シクロヘキセニル)−エタノール(270mg,1.68mmol)より、実施例1工程B−6の方法に従って、標題化合物(521mg,1.32mmol,78.4%)を得た。
MS(ESI)m/z 396(M+H)+.
(工程4)3−(4−{4−[1−(2−クロロ−1−シクロヘキセニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸 メチルエステルの合成
[3−(4−クロロメチル−フェニル)−4−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロ−1−シクロヘキセニル)エチルエステル(435mg,1.15mmol)と3−メルカプトプロピオン酸 メチルエステル(380μl,3.44mmol)より、実施例1工程B−7の方法に従って、標題化合物(437mg,0.913mmol,79.6%)を得た。
MS(ESI)m/z 479(M+H)+.
(工程5)3−(4−{4−[1−(2−クロロ−1−シクロヘキセニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)プロピオン酸の合成
3−(4−{4−[1−(2−クロロ−1−シクロヘキセニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル−プロピオン酸 メチルエステル(103mg,0.215mmol)より、実施例2の方法に従って、標題化合物(94.7mg,0.204mmol,94.9%)を得た。
[実施例11]:
3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジルスルホニル)プロピオン酸の合成(化合物11)
(工程1)3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジルスルホニル)プロピオン酸 メチルエステルの合成
3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸 メチルエステル(化合物1)(82mg,0.173mmol)のジクロロメタン溶液(10ml)に、m−クロロ過安息香酸(92mg,0.533mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応液に1N炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して、標題化合物(83mg,95%)を得た。
MS(ESI)m/z 507(M+H)+.
(工程2)3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジルスルホニル)プロピオン酸の合成
3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジルスルホニル)プロピオン酸 メチルエステルを用いて、実施例2と同様に反応を行って、標題化合物(24mg,30%)を得た。
[実施例12]:
3−(4−{4−[(1R)−1−(2−ブロモフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジルスルホニル)プロピオン酸の合成(化合物12)
3−(4−{4−[(1R)−1−(2−ブロモフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)プロピオン酸 メチルエステル(実施例6工程2化合物)を用いて、実施例11と同様に反応を行って、標題化合物を得た(55mg,76%)。
[実施例13]:
3−(4−{4−[1−(2−クロロ−1−シクロヘキセニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジルスルホニル)プロピオン酸の合成(化合物13)
3−(4−{4−[1−(2−クロロ−1−シクロヘキセニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)プロピオン酸 メチルエステル(実施例10工程4化合物)を用いて、実施例11と同様に反応を行って、標題化合物を得た(6.2mg,11%)。
[実施例14]:
{[2−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸の合成(化合物14)
(工程1)4−(2−クロロエチル)ベンズアルデヒドの合成
4−(2−クロロエチル)−安息香酸(2.00g,10.83mmol)をアルゴン雰囲気下、THF(40ml)に溶解し、氷冷下1M ボラン・THF complex(16ml,16.00mmol)をゆっくり滴下した。室温で2時間撹拌した後に、1N 硫酸(36ml)を加えて1時間撹拌し、酢酸エチルで抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をジクロロメタン(50ml)に溶解し、二酸化マンガン(10.00g)を加えて、室温で終夜撹拌した。セライトろ過し、ろ液を減圧下留去して、標題化合物(1.71g,91%)を得た。
(工程2)4−(2−クロロエチル)ベンズアルデヒドオキシムの合成
4−(2−クロロエチル)ベンズアルデヒド(1.70g,10.08mmol)をエタノール(35ml)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.05g,15.11mmol)を加えて、50℃で2時間撹拌した。エタノールを減圧留去した後に、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、標題化合物(1.75g,95%)を得た。
(工程3)N−ヒドロキシ−4−(2−クロロエチル)ベンゼンカルボキシイミドイルクロライドの合成
4−(2−クロロエチル)ベンズアルデヒドオキシム(1.74g,9.48mmol)をDMF(40ml)に溶解し、N−クロロコハク酸イミド(1.52g,11.38mmol)、次いで4N 塩酸−1,4−ジオキサン(20ml)を加えて、室温で1時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、減圧下溶媒を留去して、標題化合物(2.07g,100%)を得た。
(工程4)3−(4−(2−クロロエチル)フェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステルの合成
N−ヒドロキシ−4−(2−クロロエチル)ベンゼンカルボキシイミドイルクロライド(2.07g,9.48mmol)をジクロロメタン(5ml)に溶解し、3−メトキシアクリル酸 メチルエステル(1.32g,11.37mmol)を加えた後に、トリエチルアミン(1.92g,18.97mmol)をゆっくり滴下し、室温で終夜撹拌した。水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、標題化合物(1.46g,58%)を得た。
MS(ESI)m/z 266(M+H)+.
(工程5)3−(4−(2−クロロエチル)フェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸の合成
3−(4−(2−クロロエチル)フェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(1.46g,5.49mmol)をTHF−水(2:1,30ml)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(922mg,21.97mmol)を加えて室温で6時間撹拌した。THFを減圧下留去し、2N 塩酸を加えて、反応液を弱酸性にしてから酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物(1.38g,100%)を得た。
MS(ESI)m/z 252(M+H)+.
(工程6)[3−(4−(2−クロロエチル)フェニル)−イソキサゾリル]−カルバミン酸1−(2−クロロフェニル)−エチルエステルの合成
3−(4−(2−クロロエチル)フェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸(710mg,2.82mmol)、1−(2−クロロフェニル)−エタノール(530mg,3.38mmol)、ジフェニルリン酸アジド(930mg,3.38mmol)、トリエチルアミン(1.43g,14.13mmol)をトルエン(15ml)に溶解し、90℃で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去してから水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、標題化合物(963mg,84%)を得た。
MS(ESI)m/z 405(M+H)+.
(工程7){[2−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸 メチルエステルの合成
[3−(4−(2−クロロエチル)フェニル)−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)−エチルエステル(481mg,1.19mmol)をクロロホルム(10ml)に溶解し、メチルチオグリコレート(379mg,3.57mmol)、トリエチルアミン(600mg,5.93mmol)を加えて、50℃で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して、標題化合物(190mg,34%)を得た。
MS(ESI)m/z 475(M+H)+.
(工程8){[2−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸の合成
{[2−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸メチルエステル(183mg,0.385mmol)を用いて、実施例2と同様に反応を行って、標題化合物を得た(123mg,69%)。
[実施例15]:
{3−[2−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}プロピオン酸の合成(化合物15)
(工程1){3−[2−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}プロピオン酸 メチルエステルの合成
実施例14工程6で得られた[3−(4−(2−クロロエチル)フェニル)−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)−エチルエステル(481mg,1.19mmol)と3−メルカプトプロピオン酸 メチルエステル(430mg,3.58mmol)を用いて、実施例14工程7と同様に反応を行って、標題化合物(44mg,8%)を得た。
MS(ESI)m/z 489(M+H)+.
(工程2){3−[2−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}プロピオン酸の合成
{3−[2−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}プロピオン酸 メチルエステル(44mg,0.090mmol)を用いて、実施例2と同様に反応を行い、標題化合物を得た(29mg,68%)。
[実施例16]:
{[2−(4−{4−[1−(2−クロロシクロペンテニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸の合成(化合物16)
(工程1){3−[4−(2−クロロエチル)フェニル]−イソキサゾリル}−カルバミン酸 1−(2−クロロシクロペンテニル)−エチルエステルの合成
3−(4−(2−クロロエチル)フェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸(308mg,1.22mmol)と1−(2−クロロシクロペンテニル)−エタノール(270mg,1.84mmol)を用いて、実施例1工程B−6と同様に反応を行って、標題化合物(482mg,100%)を得た。
MS(ESI)m/z 395(M+H)+
(工程2){[2−(4−{4−[1−(2−クロロシクロペンテニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸 メチルエステルの合成
{3−[4−(2−クロロエチル)フェニル]−イソキサゾリル}カルバミン酸 1−(2−クロロシクロペンテニル)−エチルエステル(482mg,1.22mmol)を用いて、実施例14工程7と同様に反応を行って、標題化合物(69mg,12%)を得た。
MS(ESI)m/z 465(M+H)+.
(工程3){[2−(4−{4−[1−(2−クロロシクロペンテニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸の合成
{[2−(4−{4−[1−(2−クロロシクロペンテニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸 メチルエステル(69mg,0.148mmol)を用いて、実施例2と同様に反応を行って、標題化合物を得た(36mg,54%)。
[実施例17]:
{[2−(4−{4−[1−(2−クロロシクロヘキセニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸の合成(化合物17)
(工程1)[3−(4−(2−クロロエチル)フェニル)−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロシクロヘキセニル)−エチルエステルの合成
3−(4−(2−クロロエチル)フェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸(262mg,1.04mmol)と1−(2−クロロシクロヘキセニル)−エタノール(256mg,1.59mmol)を用いて、実施例1工程B−6と同様に反応を行って、標題化合物(396mg,93%)を得た。
MS(ESI)m/z 409(M+H)+.
(工程2){[2−(4−{4−[1−(2−クロロシクロヘキセニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸 メチルエステルの合成
[3−(4−(2−クロロエチル)フェニル)−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロシクロヘキセニル)−エチルエステル(396mg,0.97mmol)を用いて、実施例14工程7と同様に反応を行って、標題化合物(108mg,23%)を得た。
MS(ESI)m/z 479(M+H)+.
(工程3){[2−(4−{4−[1−(2−クロロシクロヘキセニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸の合成
{[2−(4−{4−[1−(2−クロロシクロヘキセニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸 メチルエステル(100mg,0.209mmol)を用いて、実施例2と同様に反応を行って、標題化合物を得た(79mg,81%)。
[実施例18]:
3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−5−イソキサゾリル}−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸の合成(化合物18)
(工程1)3−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ−3−(4−クロロメチルフェニル)プロピオン酸 tert−ブチルエステルの合成
アルゴン雰囲気下−78℃で、Bu2Sn(OTf)2(690mg,1.30mmol)のジクロロメタン懸濁液(50ml)に4−クロロメチルベンズアルデヒド(2.00g,12.94mmol)のジクロロメタン溶液(10ml)を滴下し、次いで1−tert−ブトキシ−1−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]エテン(6.10g,26.47mmol)のジクロロメタン溶液(10ml)を滴下して、そのまま2時間撹拌した。水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1)で精製して、標題化合物(4.96g,100%)を得た。
(工程2)3−ヒドロキシ−3−(4−{[(3−メトキシ−3−オキソプロピル)チオ]メチル}フェニル)プロピオン酸 tert−ブチルエステルの合成
3−(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ−3−(4−クロロメチルフェニル)プロピオン酸 tert−ブチルエステル(3.25g,8.44mmol)のクロロホルム溶液(40ml)に、3−メルカプトプロピオン酸メチル(1.12g,9.32mmol)、トリエチルアミン(2.4ml,17.29mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド(156mg,0.42mmol)を加えて、50℃で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を再び留去した。得られた粗生成物をTHF(35ml)に溶解し、1M テトラブチルアンモニウムフルオリド−THF溶液(8.5ml,8.50mmol)を加えて、室温で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製して、標題化合物(711mg,24%)を得た。
(工程3)3−(4−{[(3−メトキシ−3−オキソプロピル)チオ]メチル}フェニル)−3−オキソ−プロピオン酸 tert−ブチルエステルの合成
3−ヒドロキシ−3−(4−{[(3−メトキシ−3−オキソプロピル)チオ]メチル}フェニル)プロピオン酸 tert−ブチルエステル(695mg,1.96mmol)のジクロロメタン溶液(15ml)に、酢酸ナトリウム(810mg,9.87mmol)、ピリジニウムジクロメート(885mg,2.35mmol)を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液にエチルエーテルを加えてろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、標題化合物(494mg,71%)を得た。
(工程4)5−(4−{[(3−メトキシ−3−オキソプロピル)チオ]メチル}フェニル)イソキサゾール−4−カルボン酸 tert−ブチルエステルの合成
3−(4−{[(3−メトキシ−3−オキソプロピル)チオ]メチル}フェニル)−3−オキソ−プロピオン酸 tert−ブチルエステル(472mg,1.34mmol)にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5ml)を加えて、100℃で1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後に、残渣をエタノール(10ml)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(280mg,4.03mmol)を加えて70℃で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製して、標題化合物(330mg,65%)を得た。
(工程5)5−(4−{[(3−メトキシ−3−オキソプロピル)チオ]メチル}フェニル)イソキサゾール−4−カルボン酸の合成
5−(4−{[(3−メトキシ−3−オキソプロピル)チオ]メチル}フェニル)イソキサゾール−4−カルボン酸 tert−ブチルエステル(300mg,0.80mmol)に4N 塩酸−1,4−ジオキサン(10ml)を加えて、100℃で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去して、標題化合物(250mg,98%)を得た。
(工程6)3−(4−[4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−5−イソキサゾリル]−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸メチルエステルの合成
5−(4−{[(3−メトキシ−3−オキソプロピル)チオ]メチル}フェニル)イソキサゾール−4−カルボン酸(81mg,0.25mmol)と1−(2−クロロフェニル)−エタノール(57mg,0.36mmol)を用いて、実施例1工程B−6と同様に反応を行い、標題化合物(24mg,20%)を得た。
MS(ESI)m/z 475(M+H)+.
(工程7)3−(4−[4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−5−イソキサゾリル]−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸の合成
3−(4−[4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−5−イソキサゾリル]−ベンジルスルファニル)−プロピオン酸 メチルエステル(22mg,0.046mmol)のエタノール溶液(1ml)に、2N 塩酸(2ml)を加えて、50℃で4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=9:1)で精製して、標題化合物(10mg,47%)を得た。
[実施例19]:
5−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−4−ペンタン酸の合成(化合物19)
(工程1)4−ヨード−ベンズアルデヒド−オキシムの合成
4−ヨード−ベンズアルデヒド(1.54g,6.63mmol)より、実施例1工程B−2と同様の方法に従って、標題化合物(1.58g,6.40mmol,96.3%)を得た。
MS(ESI)m/z 248(M+H)+.
(工程2)N−ヒドロキシ−4−ヨードベンゼン−カルボキシイミドイルクロライドの合成
4−ヨード−ベンズアルデヒド−オキシム(1.57g,6.36mmol)より、実施例1工程B−3と同様の方法に従って、標題化合物(1.79g,6.36mmol,100%)を得た。
MS(ESI)m/z 282(M+H)+.
(工程3)3−(4−ヨード−フェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステルの合成
N−ヒドロキシ−4−ヨードベンゼン−カルボキシイミドイルクロライド(1.79g,6.36mmol)より、実施例1工程B−4と同様の方法に従って、標題化合物(1.14g,3.47mmol,54.7%)を得た。
MS(ESI)m/z 330(M+H)+.
(工程4)3−(4−ヨード−フェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸の合成
3−(4−ヨード−フェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステル(1.14g,3.47mmol)より、実施例1工程B−5と同様の方法に従って、標題化合物(1.22g,3.87mmol,100%)を得た。
MS(ESI)m/z 316(M+H)+.
(工程5)[3−(4−ヨード−フェニル)−4−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)−エチルエステルの合成
3−(4−ヨード−フェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸(430mg,1.37mmol)と2−クロロ−α−メチル−ベンジルアルコール(127μl,0.956mmol)より、実施例1工程B−6の方法に従って、標題化合物(394mg,0.841mmol,87.9%)を得た。
MS(ESI)m/z 469(M+H)+.
(工程6)5−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−4−ペンテン酸 メチルエステルの合成
[3−(4−ヨード−フェニル)−4−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)−エチルエステル(250mg,0.534mmol)をジエチルイソプロピルアミン(2.5ml)、1,4−ジオキサン(12.5ml)に溶解し、4−ペンテン酸エチルエステル(96mg,0.748mmol)、トリ−o−トリル−ホスフィン(65mg,0.214mmol)、酢酸パラジウム(12mg,0.0534mmol)を加え、100℃にて4時間撹拌した。1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより、標題化合物(159mg,0.340mmol,63.6%)を得た。
MS(ESI)m/z 469(M+H)+.
(工程7)5−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−4−ペンタン酸 メチルエステルの合成
5−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−4−ペンテン酸 メチルエステル(160mg,0.299mmol)を酢酸エチル(10ml)に溶解し、パラジウム炭素(dry、25mg)を加え、室温にて1時間水素添加反応を行った。セライト濾過し、減圧下にて溶媒を留去することにより、標題化合物(148mg,0.315mmol,92.2%)を得た。
MS(ESI)m/z 471(M+H)+.
(工程8)5−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−4−ペンタン酸の合成
5−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−4−ペンタン酸 メチルエステル(92mg,0.195mmol)より、実施例2の方法に従って、標題化合物(63.3mg,0.143mmol,73.3%)を得た。
[実施例20]:
3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸の合成(化合物20)
(工程1)3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸 メチルエステルの合成
実施例1工程B−6で得られた[3−(4−クロロメチルフェニル)−4−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)−エチルエステル(1.0g,2.56mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、3−アミノプロピオン酸 メチルエステル塩酸塩(1.07g,7.67mmol)と炭酸カリウム(2.12g,15.3mmol)を加えて50℃にて一晩撹拌した。0℃で1N 塩酸を加えて反応系を弱酸性とし、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィー(メタノール:ジクロロメタン=1:20)にて精製を行って、標題化合物(138mg,11%)を得た。
MS(ESI)m/z 502(M+H)+.
(工程2)3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸の合成
3−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−プロピオン酸 メチルエステル(97.5mg,0.194mmol)より、実施例2と同様の方法に従って、標題化合物(94.6mg,quant.)を得た。
[実施例21]:
4−[(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−アミノ]−(2R)−2−ヒドロキシ−4−オキソブタン酸の合成(化合物21)
(2R)−2−アセトキシ−4−[(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−アミノ]−4−オキソブタン酸(132mg,0.256mmol)をメタノール(2.5ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(2.5ml)を加え、室温にて1時間撹拌した。0℃にて1N 塩酸(2.6ml)を加えて反応系を弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を濃縮することにより、標題化合物(111mg,92%)を得た。
[実施例22]:
4−[4−({[1−(2−クロロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)−3−イソキサゾリル]フェニル アセテートの合成(化合物22)
(工程1)4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−ベンズアルデヒドオキシムの合成
4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−ベンズアルデヒドを用いて、実施例1工程B−2と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
(工程2)4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライドの合成
4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−ベンズアルデヒドオキシムを用いて、実施例1工程B−3と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
(工程3)3−(4−[tert−ブチルジメチルシリルオキシ]フェニル)イソキサゾール−4−カルボン酸メチルエステルの合成
4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−N−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライドを用いて、実施例1工程B−4と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
(工程4)3−(4−ヒドロキシフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸の合成
3−(4−[tert−ブチルジメチルシリルオキシ]フェニル)イソキサゾール−4−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例1工程B−5と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
(工程5)3−(4−アセトキシフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸の合成
3−(4−ヒドロキシフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸(1.39g,6.77mmol)のジクロロメタン溶液(120ml)に、無水酢酸(2.07g,20.28mmol)、トリエチルアミン(3.43g,33.90mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン(84mg,0.676mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、水を加えて、酢酸エチルで抽出を行い、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して、標題化合物を得た(1.50g,78%)。
(工程6)4−[4−({[1−(2−クロロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)−3−イソキサゾリル]フェニル アセテートの合成
3−(4−アセトキシフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸を用いて、実施例1工程B−6と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
[実施例23]:
1−(2−クロロフェニル)エチル 3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−イソキサゾリルカルバメートの合成(化合物23)
4−[4−({[1−(2−クロロフェニル)エトキシ]カルボニル}アミノ)−3−イソキサゾリル]フェニルアセテート(2.11g,5.26mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20ml)に、1M 水酸化ナトリウム水溶液(7.0ml)を加えて、室温で7時間撹拌した。反応液を減圧下留去し、水を加え、1M 塩酸で中和した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、標題化合物を得た(1.82g,96%)。
[実施例24]:
5−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェノキシ)ペンタン酸の合成(化合物24)
(工程1)5−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェノキシ)ペンタン酸 エチルエステルの合成
1−(2−クロロフェニル)エチル 3−(4−ヒドロキシフェニル)−4−イソキサゾリルカルバメート(80mg,0.223mmol)のN,N−ジメチルホルミアミド溶液(2ml)に、炭酸カリウム(60mg,0.435mmol)と5−ブロモバレリン酸エチルエステル(60mg,0.287mmol)を加えて、100℃で1時間撹拌した。水を加えて、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)で精製して、標題化合物を得た(59mg,55%)。
(工程2)5−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェノキシ)ペンタン酸の合成
5−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェノキシ)ペンタン酸 エチルエステル(58mg,0.12mmol)より、実施例2と同様の方法に従って、標題化合物(31mg,57%)を得た。
[実施例25]:
4−[(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)アミノ]−4−オキソブタン酸の合成(化合物25)
(工程1)4−ニトロベンズアルデヒドオキシムの合成
4−ニトロベンズアルデヒドを用いて、実施例1工程B−2と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
(工程2)N−ヒドロキシ−4−ニトロベンゼンカルボキシイミドイルクロライドの合成
4−ニトロベンズアルデヒドオキシムを用いて、実施例1工程B−3と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
(工程3)3−(4−ニトロフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステルの合成
N−ヒドロキシ−4−ニトロベンゼンカルボキシイミドイルクロライドを用いて、実施例1工程B−4と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
(工程4)3−(4−ニトロフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸の合成
3−(4−ニトロフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸 メチルエステルを用いて、実施例1工程B−5と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
(工程5)[3−(4−ニトロフェニル)−4−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)エチルエステルの合成
3−(4−ニトロフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸を用いて、実施例1工程B−6と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
(工程6)[3−(4−アミノフェニル)−4−イソキサゾリル]カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)エチルエステルの合成
[3−(4−ニトロフェニル)−4−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)エチルエステルのエタノール溶液に5%Pd−Cを加えて、室温で1時間水素添加反応を行った。反応液をろ過、減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製を行って、標題化合物を得た。
(工程7)4−[(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)アミノ]−4−オキソブタン酸の合成
[3−(4−アミノフェニル)−4−イソキサゾリル]カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)エチルエステルおよび無水コハク酸をアセトンに溶かし、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧下留去し、逆相HPLCにて精製をおこなって、標題化合物を得た。
[実施例26]:
(2R)−2−アセトキシ−4−[(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)アミノ]−4−オキソブタン酸の合成(化合物26)
実施例25工程6で得られた[3−(4−アミノフェニル)−4−イソキサゾリル]カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)エチルエステル(150mg,0.42mmol)と(S)−(−)−0−2−アセトキシコハク酸無水物(133mg,0.84mmol)より、実施例25工程7と同様の方法に従って、標題化合物(188mg,87%)を得た。
[実施例27]:
{[2−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}酢酸の合成(化合物27)
(1R)−1−(2−クロロフェニル)エタノールを用いて、実施例14と同様に反応を行い、標題化合物を得た。
[実施例28]:
3−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}ベンジルスルホニル)プロピオン酸の合成(化合物28)
(1R)−1−(2−クロロフェニル)エタノールを用いて、実施例11と同様に反応を行い、標題化合物を得た。
[実施例29]:
{3−[2−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}フェニル)エチル]チオ}プロピオン酸の合成(化合物29)
(1R)−1−(2−クロロフェニル)エタノールを用いて、実施例15と同様に反応を行い、標題化合物を得た。
[実施例30]:
5−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−4−ペンテン酸の合成(化合物30)
3−(4−ヨードフェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸と(R)−2−クロロ−α−メチルベンジルアルコールを用いて、実施例19工程5および6と同様の方法に従って、5−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−4−ペンテン酸 メチルエステルを合成し、実施例2と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
[実施例31]:
5−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−4−ペンタン酸の合成(化合物31)
実施例30で得た5−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−4−ペンテン酸 メチルエステルを用いて、実施例19工程7および8と同様にして反応を行って、標題化合物を得た。
[実施例32]:
6−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−ヘキサン酸の合成(化合物32)
(工程1)3−[4−(5−メトキシカルボニル−1−ペンテニル)−フェニル]−イソキサゾール−4−カルボン酸の合成
3−(4−ヨード−フェニル)−イソキサゾール−4−カルボン酸(315mg,1.0mmol)を1,4−ジオキサン(5ml)、ジエチルイソプロピルアミン(2.5ml)に溶解し、5−ヘキセン酸 メチルエステル(179mg,1.4mmol)、トリ−(o−トリル)−ホスフィン(122mg,0.4mmol)、酢酸パラジウム(22.4mg,0.1mmol)を加え、100℃にて一晩撹拌した。1N 塩酸を加え、酢酸エチルで1回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製(ヘキサン:酢酸エチル=7:3〜6:4)することにより、標題化合物(250mg,79%)を得た。
MS(ESI)m/z 316(M+H)+.
(工程2)6−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−5−ヘキセン酸 メチルエステルの合成
3−[4−(5−メトキシカルボニル−1−ペンテニル)−フェニル]−イソキサゾール−4−カルボン酸(250mg,0.79mmol)と(1R)−1−(2−クロロフェニル)エタノール(149mg,0.95mmol)より、実施例19工程5および6と同様の方法に従って、標題化合物(99mg,27%)を得た。
MS(ESI)m/z 469(M+H)+.
(工程3)6−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)ヘキサン酸の合成
6−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−5−ヘキセン酸 メチルエステルを用いて、実施例19工程7および8と同様に反応を行って、標題化合物を得た。
[実施例33]:
5−(4−{4−[1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−3,3−ジメチルペンタン酸の合成(化合物33)
[3−(4−ヨード−フェニル)−4−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)−エチルエステルおよび3,3−ジメチル4−ペンテン酸 メチルエステルを用いて、実施例19工程6−8と同様の方法に従って反応を行い、標題化合物を得た。
[実施例34]:
5−(4−{4−[(1R)−1−(2−クロロフェニル)−エトキシカルボニルアミノ]−3−イソキサゾリル}−フェニル)−2−メチル−ペンタン酸の合成(化合物34)
[3−(4−ヨード−フェニル)−4−イソキサゾリル]−カルバミン酸 1−(2−クロロフェニル)−エチルエステルおよび2−メチル−4−ペンテン酸エチルエステルより、実施例19工程6−8と同様の方法に従って反応を行い、標題化合物を得た。
以下、実施例1〜34の化合物の構造式および物理化学的データを表4〜10に示す。なお、表中、次に示す略号を用いる。Ex:実施例番号、Dat:物理化学的データ。
実験例1
(1)ラット肝臓星細胞画分由来Myofibroblast様細胞株の樹立
雄性Wistarラット肝臓より定法(European J.Biochem.,1993,213,p.815)に従って星細胞画分を得た。数代継代培養した後、限界希釈法により単細胞化した。コロニーを形成した増殖の良い24クローンを得た。これらのクローンをαSMA抗体で染色したところ、すべて陽性でありMyofibroblast様の性質を持つことを確認した。これらの細胞に対するLPAによるCa2+上昇作用、細胞増殖作用などを調べ、LPAに対する反応性の良いクローンを1種選択し、下記の実施例における活性測定のために使用した。
(2)細胞活性化作用(細胞内Ca2+濃度上昇作用)阻害活性の測定
上記細胞を24,000cells/wellで384穴プレートにて一晩培養後、培地を除去し、4μMのFluo−3,AM(Biotium)を含むAssay buffer(0.1% BSA、20mM HEPES、1×HBSS、2.5mM Probenecid)を添加し、37℃で1時間染色した。染色試薬入りのbufferを除去した後、Assay bufferを添加し、細胞内Ca2+濃度の測定をFLIPR(Molecular Devices)で行った。Assay bufferに被験物質を添加し、次いでLPAを終濃度5μMで添加して披験物質のLPAによる細胞内Ca2+濃度上昇阻害作用を検討した。被験物質無添加の場合のLPA添加による細胞内Ca2+濃度上昇を100%、LPA無添加時を0%とし、細胞内Ca2+濃度上昇を50%阻害する濃度(IC50)を求めた。
結果を表11にまとめる。
本出願は、日本で出願された特願2003−287234号、特願2004−034300号および特願2004−197389号を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。
Claims (44)
- 下記式Iで示されるアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
〔式中、環Aは
を示し、
R1は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、
R2は水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、ヒドロキシル基のいずれかを示し、
R3は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、下記式IIで示される基のいずれかを示す。
(式中、R4は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、
R5およびR6は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかを示す。このうち、R5とR6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員環を形成してもよい。)〕
但し、以下(i)〜(viii)の場合を除く。
(i)環Aが(環−4)であり、R1がノルマルプロポキシ基であり、R2が水素原子であり、R3がイソプロピル基である場合、
(ii)環Aが(環−6)であり、R1がメチル基である場合、
(iii)環Aが(環−6)であり、R1がフェニル基であり、R2が水素原子であり、R3がエチル基である場合、
(iv)環Aが(環−6)であり、R1がm−トリフルオロメチルフェニル基であり、R2が水素原子であり、R3がエチル基である場合、
(v)環Aが(環−7)であり、R1がメチル基である場合、
(vi)環Aが(環−8)であり、R1がメチル基である場合、
(vii)環Aが(環−9)であり、R1がメチル基であり、R2が水素原子であり、R3がエチル基またはベンジル基のいずれかである場合、
(viii)環Aが(環−9)であり、R1がフェニル基であり、R2が水素原子またはメチル基のいずれかであり、R3がエチル基である場合。 - 式Iにおいて、
R1が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである請求項1記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、
R2が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基、ヒドロキシル基のいずれかであり、
R3が下記式IIで示される基
(式中、R4は置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかを示し、
R5およびR6は同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかを示す。このうち、R5とR6はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜8員環を形成してもよい。)
である請求項1記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、
R1が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである請求項3記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、
R1の基の置換基が、シアノ基、または、下記式IIIで示される基のいずれかであり、
(式中、XおよびYは同一でも異なっていてもよく、各々置換または無置換の低級アルキレン基、置換または無置換の低級アルケニレン基、置換または無置換の低級アルキニレン基、置換または無置換のシクロアルキル環、置換または無置換のアリール環、置換または無置換のヘテロアリール環、置換または無置換の複素環、カルボニル基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、置換または無置換のアミノ基、結合手のいずれかであり、
Zは置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換の低級アルキニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基のいずれかであり、
該Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
R2が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかであり、
R5およびR6が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかである請求項3記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、
R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれかであり、
(式中、Xは酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、Yはカルボニル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、Zは置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基のいずれかであり、
該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
R2が水素原子、置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかであり、
R5およびR6が同一でも異なっていてもよく、各々水素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかである請求項3記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、
R1が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアリールオキシ基、置換または無置換のヘテロアリールオキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアリールチオ基、置換または無置換のヘテロアリールチオ基、置換または無置換のアルキルアミノ基、置換または無置換のジアルキルアミノ基、置換または無置換のシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のジシクロアルキルアミノ基、置換または無置換のアリールアミノ基、置換または無置換のヘテロアリールアミノ基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のカルボン酸エステル基、置換または無置換のカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかであり、
R4が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、ハロゲン原子のいずれかである請求項5記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、
R1が置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアラルキル基のいずれかである請求項5または7記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、
R1が置換フェニル基であり、
R1の基の置換基が、シアノ基、または、下記式IIIで示される基のいずれかであり、
(式中、Xはメチレン基、エチレン基のいずれかであり、
Yは硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、酸素原子、置換または無置換のアミノ基、メチレン基のいずれかであり、
Zは置換または無置換の低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のトリアゾール基、置換または無置換のテトラゾール基のいずれかであり、
該Zの基の置換基が、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、フリル基、フェニル基、ヒドロキシル基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、カルボキシ低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、フリル基で置換された低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、スルホン酸基、ピロリルカルボニル基、ピリジル基、ハロゲン原子のいずれかであり、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
R2が水素原子であり、
R3が下記式IIで示される基
(式中、R4が置換または無置換のフェニル基であり、該R4の基の置換基がハロゲン原子であり、R5が水素原子、低級アルキル基、1〜3個のハロゲン原子で置換された低級アルキル基のいずれかであり、R6が水素原子である。)
である請求項2記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、R1が置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、
R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれか、
(式中、Xは酸素原子、置換または無置換のアミノ基、硫黄原子、結合手のいずれかであり、Yはカルボニル基、スルホニル基、結合手のいずれかであり、Zは置換または無置換のアルキル基であり、該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
である請求項6記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、
R1が置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、
R1の基の置換基が下記式IIIで示される基であり、
(式中、各記号は請求項5記載の各記号と同義である)
R2が水素原子であり、
R4が置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のシクロアルケニル基のいずれかであり、
R5が置換または無置換の低級アルキル基であり、
R6が水素原子である請求項5記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、R4が置換または無置換のシクロアルケニル基である請求項11記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式Iにおいて、環Aが(環−1)である請求項1〜12のいずれか1項に記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式Iにおいて、環Aが(環−2)である請求項1〜12のいずれか1項に記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式Iにおいて、環Aが(環−3)である請求項1〜12のいずれか1項に記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式Iにおいて、環Aが(環−4)である請求項1〜12のいずれか1項に記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式Iにおいて、環Aが(環−5)である請求項1〜12のいずれか1項に記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式Iにおいて、環Aが(環−6)である請求項1〜12のいずれか1項に記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式Iにおいて、環Aが(環−7)である請求項1〜12のいずれか1項に記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式Iにおいて、環Aが(環−8)である請求項1〜12のいずれか1項に記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式Iにおいて、環Aが(環−9)である請求項1〜12のいずれか1項に記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式Iにおいて、環Aが(環−10)である請求項1〜12のいずれか1項に記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。
- 式Iにおいて、環Aが環−1、環−2のいずれかであり、R1が置換フェニル基であり、R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれか、
(式中、Xは酸素原子、置換または無置換のアミノ基のいずれかであり、Yはカルボニル基、結合手のいずれかであり、Zは置換または無置換のアルキル基であり、
該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、置換または無置換のアルカノイルオキシ基、置換または無置換のカルバモイル基、シアノ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、リン酸基、リン酸モノエステル基、リン酸ジエステル基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基、チオール基、ハロゲン原子、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換の複素環式基、置換または無置換のアルカノイル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
である請求項10記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、
環Aが(環−1),(環−2)のいずれかであり、
R1が置換フェニル基であり、
Xが置換または無置換のメチレン基、置換または無置換のエチレン基、置換または無置換のビニレン基のいずれかであり、
Yが硫黄原子、スルホニル基、置換または無置換のメチレン基、酸素原子のいずれかであり、
Zが置換メチル基、置換エチル基、置換プロピル基、置換カルバモイル基のいずれかであり、
該Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アセチルアミノ基、スルホン酸基、ヒドロキシル基のいずれかであり、ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
R4が置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基、置換チエニル基のいずれかであり、該R4の基の置換基が塩素原子、臭素原子、置換または無置換の低級アルキル基のいずれかであり、
R5がメチル基である請求項11記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、
R1の基の置換基が、ヒドロキシル基、または、下記式IIIで示される基のいずれか、
(式中、Xは酸素原子、置換または無置換のアミノ基のいずれかであり、Yはカルボニル基、結合手のいずれかであり、Zは置換または無置換のアルキル基であり、
該Zの基の置換基が、低級アルキル基、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アルカノイルオキシ基、ヒドロキシル基、スルホン酸基、アミノ保護基で置換されていてもよいアミノ基のいずれかである。ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
この場合、これらは同一または異なっていてもよい。)
である請求項23記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式Iにおいて、
Xがメチレン基、エチレン基、ビニレン基のいずれかであり、
Yが硫黄原子、スルホニル基、メチレン基、酸素原子のいずれかであり、
Zが置換メチル基、置換エチル基、置換プロピル基、置換カルバモイル基のいずれかであり、
該Zの基の置換基が、カルボキシル基、カルボン酸エステル基、アセチルアミノ基、スルホン酸基のいずれかであり、ここで、該置換基は該Zの基に複数個置換していてもよく、
R4が置換フェニル基、置換シクロペンテニル基、置換シクロヘキセニル基のいずれかであり、
該R4の基の置換基が塩素原子、臭素原子のいずれかである請求項24記載のアゾール化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬。
- LPAの生理活性阻害剤である請求項27記載の医薬。
- 肝疾患の治療剤または予防剤である請求項27記載の医薬。
- 臓器の線維症の治療剤または予防剤である請求項27記載の医薬。
- 肝機能の改善剤である請求項27記載の医薬。
- 有効成分としての請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、LPAの生理活性の阻害方法。
- 有効量の請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、肝疾患の治療または予防方法。
- 有効量の請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、臓器の線維症の治療または予防方法。
- 有効量の請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、肝機能の改善方法。
- LPAの生理活性阻害剤を製造するための請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 肝疾患の治療剤または予防剤を製造するための請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 臓器の線維症の治療剤または予防剤を製造するための請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 肝機能の改善剤を製造するための請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項32記載の医薬組成物、および当該医薬組成物をLPAの生理活性の阻害用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
- 請求項32記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を肝疾患の治療または予防用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
- 請求項32記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を臓器の線維症の治療または予防用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
- 請求項32記載の医薬組成物、および当該医薬組成物を肝機能の改善用途に使用することができる、または使用すべきであることを記載した当該医薬組成物に関する記載物を含む商業パッケージ。
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