JP2008518999A - １１β−ＨＳＤ１阻害剤 - Google Patents

１１β−ＨＳＤ１阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は式(Ｉ)
【化１】
Figure 2008518999

（式中、Ａ、Ｙ、Z1、Z2、R1〜R3およびX1〜X4は本明細書で定義された意味を有する）の化合物に関する。例えば、Ａは4'−フルオロビフェン−4−イルであり；Ｙは−S(O)2NH−であり；R1、R2はＨであり；X1、X2、X4はCHであり；X3はC−Fであり；Z1は＝Oであり；そしてZ2−R3はN(CH2CH3)2である。前記化合物は11β−HSD1阻害剤として有用である。本発明はまた、このような化合物の製造、並びに薬剤としての製造および使用に関する。

Description

本発明は特によく非インシュリン依存性糖尿病(NIDDM)と呼ばれる２型糖尿病やこの疾患と関連することの多い症状、例えばメタボリック症候群、肥満症および脂質障害の治療において治療用化合物として有用な化合物およびその薬学的に許容しうる塩を含む新規な11β−HSD1阻害剤に関する。本発明はまた、前記化合物の製造法に関する。
糖尿病は多数の原因から発生し、空腹時または経口ブドウ糖負荷試験のブドウ糖投与後に血漿グルコース値の上昇(高血糖)を示す疾患である。一般には２つのタイプの糖尿病が知られている。１型糖尿病、すなわちインシュリン依存性糖尿病(IDDM)では、患者はブドウ糖の利用を調節するホルモンであるインシュリンを殆んどまたは全く作ることができない。２型糖尿病、すなわち非インシュリン依存性糖尿病(NIDDM)では、インシュリンはまだ体内で作られる。患者は高インシュリン血症(非糖尿病患者と比較して同一またはむしろより高い血漿中インシュリン濃度)であることが多い；しかしながら、これらの患者は主要なインシュリン感受性組織、すなわち筋肉、肝臓および脂肪組織のグルコースおよび脂質代謝を刺激するインシュリン作用に対する抵抗性であるインシュリン抵抗性を引き起こしている。インシュリン抵抗性であるが糖尿病ではない患者は血清グルコース値が上昇しないようにインシュリン抵抗性を補う高いインシュリン値を示す。NIDDMの患者では、血漿中インシュリン濃度はそれらが上昇した時でも著しいインシュリン抵抗性を克服するのには不十分である。
インシュリン抵抗性は主にインシュリン受容体数の減少によるものではなく、まだ十分に分かっていないが、インシュリン受容体結合後の欠陥が原因である。このインシュリン反応性に対する抵抗性はグルコース摂取、酸化および筋肉内貯蔵の不十分なインシュリン活性化、並びに脂肪組織での脂肪分解や肝臓でのグルコース産生および分泌(グルコース新生およびグリコーゲン分解)の不適切なインシュリン抑制をもたらす。
糖尿病で起こる持続したまたはコントロール不良の高血糖は早期の罹患および死亡の増加と関連する。 異常なグルコース恒常性は直接的かつ間接的に肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質代謝の変化や他の代謝性および血行性疾患と関連することが多い。したがって、２型糖尿病の患者はアテローム性動脈硬化症、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害および網膜症を含む大血管および微小血管合併症のリスクが特に高い。
したがって、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満症および高血圧の治療的コントロールは糖尿病およびメタボリック症候群の臨床管理および治療において非常に重要である。
インシュリン抵抗性であるが２型糖尿病ではない患者の多くはＸ症候群と呼ばれることの多い一連の症状から選択される少なくとも幾つかの症状、すなわちメタボリック症候群を発現するリスクがある。
この症候群はインシュリン抵抗性、腹部／内臓肥満症、高インシュリン血症、高血圧、低HDLおよび高VLDL(異常脂質血症)を特徴とする。これらの患者は顕性糖尿病を発現するかどうかに関わらず上記で挙げた２型糖尿病の大血管および微小血管合併症(例えばアテローム性動脈硬化症および冠動脈性心疾患／心臓血管疾患)のリスクが高い。
メタボリック症候群は重大な内臓肥満症をもたらす継続した体重増加から始まることが多い。エネルギー貯蔵器官であるだけでなくホルモンを分泌し、分子をシグナル伝達する重要な内分泌器官でもある内臓脂肪組織の量の増加はメタボリック症候群、特に異常脂質血症、高血圧、インシュリン抵抗性およびβ−細胞機能障害と要約されている全疾患の発現に関する主な原因と考えられている。内臓肥満症の進行は耐糖能異常および最終的には２型糖尿病を引き起こすインシュリン抵抗性を誘発する。糖尿病、異常脂質血症および高血圧は心臓血管疾患の主要なリスク要因であり、西欧諸国では主要な死亡原因である。
マウス脂肪組織の過剰発現は内臓肥満症および最終的にはヒトのメタボリック症候群を示す疾患状態を引き起こすために、脂肪細胞の増大した11β−HSD1活性は内臓脂肪組織量の増加に関与する根本的な要因の１つと考えられている(Masuzaki, H.ら、2001年)。さらに、内臓脂肪組織の増大した11β−HSD1活性は内臓肥満症および／または２型糖尿病の患者やメタボリック症候群の患者に見られる。
一方、マウスにおける11β−HSD1活性の欠失は食餌性肥満および関連疾患、例えば耐糖能異常、インシュリン抵抗性、２型糖尿病およびメタボリック症候群から保護し(Kotelevtsev, Y.ら、1997年；Morton, NM.ら、2001年および2004年)、さらに加齢による学習障害を改善する(Yau, JLW.ら、2001年)。
長年、２型糖尿病の可能な治療は実質的に変わらず、これらの治療には限界があると認識されている。運動と食餌療法によるカロリー摂取の減少は糖尿病の症状を劇的に改善することが多いが、この治療法のコンプライアンスは定着した体を動かすことの少ないライフスタイルや特に多量の糖分および飽和脂肪を含有する食品の食べ過ぎのため非常に良くない。膵臓β−細胞を刺激してより多くのインシュリンを分泌させるスルホニル尿素(例えばトルブタミドおよびグリピジド)またはメグリチニドの投与による、並びに／あるいはスルホニル尿素またはメグリチニドが有効でない場合のインシュリン注射による血漿中インシュリン濃度の増加はインシュリン抵抗性の高い組織を刺激するのに十分高いインシュリン濃度をもたらす。
しかしながら、危険なほど低いレベルの血漿グルコース値はインシュリンまたはインシュリン分泌促進物質(スルホニル尿素またはメグリチニド)の投与により起こり得、さらに高い血漿中インシュリン濃度によりインシュリン抵抗性のレベルが上昇し得る。ビグアニドはインシュリン感受性を高めて高血糖を幾らか改善する。
しかしながら、２種のビグアニド剤、フェンホルミンおよびメトホルミンは乳酸アシドーシスおよび吐き気／下痢を引き起こすことがある。メトホルミンはフェンホルミンより副作用が少なく、２型糖尿病の治療によく処方される。
グリタゾン(すなわち5−ベンジルチアゾリジン−2,4−ジオン)は高血糖および他の２型糖尿病の症状を改善する可能性のある新しい化合物群である。これらの物質は幾つかの２型糖尿病の動物モデルにおいて筋肉内、肝臓および脂肪組織のインシュリン感受性を実質的に増加させて、上昇した血漿中グルコース濃度を低血糖が発生することなく部分的または完全に改善する。現在市販されているグリタゾンはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)γサブタイプのアゴニストである。PPARγアゴニスト作用は一般にグリタゾンで観察されるインシュリン感受性の改善に関与すると考えられている。これらのプラス効果の他に、グリタゾンは脂肪細胞分化を促進して望ましくない体重増加をもたらす。２型糖尿病および／または異常脂質血症の治療のために開発されている新しいPPARアゴニストはPPARα、γおよびδサブタイプの１種またはそれ以上のアゴニストである。
疾患を治療するための新しい方法が継続的に必要とされている。
最近導入されたまたは開発中の新しい生化学的アプローチにはα−グルコシダーゼ阻害剤(例えばアカルボース)、プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤およびジペプチジルペプチダーゼ−IV(DPP−IV)酵素阻害剤による治療がある。アンチセンスオリゴヌクレオチドの使用によるPTP−1B発現の阻害もまた研究中である。
文献で提案されている他の２型糖尿病の治療法は11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素(11β−HSD1)の阻害剤を使用してグルコースが代謝される組織で活性グルココルチコイドの量を減少させることである。
単環式および二環式チアゾールスルホンアミドはWO−A 01/90090、WO−A 01/90091、WO−A 01/90092、WO−A 01/90093、WO−A 01/90094、WO−A 03/043999およびWO−A 2004/037251において開示されている。チオフェンおよびチアジアゾールスルホンアミドはWO−A 03/044009およびWO−A 03/044000から知られている。さらに、トリアゾール部分を含有する化合物はWO−A 03/065983およびWO−A 03/104208から知られている。
アリールおよびヘテロアリールケトンはWO−A 04/011410から知られている。1,4−二置換ピペリジンはWO−A 04/033427から知られており、また2−オキソ−エタンスルホンアミドはWO−A 04/041264から知られている。アダマンチルアセトアミドはWO−A 04/056744およびWO−A 04/056745から知られている。アミド誘導体はWO−A 04/065351から知られている。
同じ構造を持つが異なる技術分野に関連している化合物はWO 03/078398、R. ZiesselらのSynthesis, 14, 2145〜2154(2003年)およびY.A. AizinaらのRussian Journal of Organic Chemisty, 38, 235〜238(2002年)から知られている。
このように、本発明の目的は２型糖尿病、メタボリック症候群および他の11β−HSD1変調疾患の治療において有効な11β−HSD1阻害剤としての新規な化合物群を提供することである。
したがって、本発明は式(Ｉ)
Figure 2008518999
 ［式中、X1、X2、X3、X4は独立してＮおよびCR4からなる群より選択され、前記R4は独立してＨ、ハロゲン、CN、C(O)OR4a、C(O)N(R4aR4b)、OR4a、N(R4aR4b)、フェニル、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり、前記C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R4a、R4bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され；
R1、R2は独立してＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、前記C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合によりハロゲンで置換され；
場合によりR1、R2は一体化してオキソ(＝O)を形成し；
Ｙは−N(R1a)S(O)2−、−S(O)2N(R1b)−または−N(R1a)S(O)2N(R1b)−であり；
ＡはＴまたはC1-6アルキルであり、前記C1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR5で置換され、前記R5は独立してハロゲン、CN、COOR6、OR6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、SR6、N(R6R6a)、OC(O)R6、N(R6)C(O)R6a、N(R6)S(O)2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(CO)OR6a、OC(O)N(R6R6a)またはＴであり；
R1a、R1bは独立してＨ、アリル、ベンジル、CH2−C(O)NH2、CH2−COOH、CH2−C(O)O−C1-6アルキル、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、前記C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR1cで置換され、前記R1cは独立してハロゲン、C1-6アルキル、−CH＝CH2、フェニル、C(O)NH2、COOH、C(O)O−C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり；
場合によりＡおよびR1aはそれらが結合している窒素と一緒になって、場合により１個またはそれ以上の同一または異なるR7で置換されるヘテロ環またはヘテロ二環を形成し；
R6、R6a、R6bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびＴからなる群より選択され、前記C1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
ＴはC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、前記Ｔは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるR7で置換され；
R7は独立してハロゲン、CN、COOR8、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R8、T1またはC1-6アルキルであり、前記C1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR9で置換され；
R8、R8a、R8bは独立してＨ、T1およびC1-6アルキルからなる群より選択され、前記C1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR10で置換され；
R9、R10は独立してハロゲン、CN、COOR11、OR11、C(O)R11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)SO2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a、OC(O)N(R11R11a)およびT1からなる群より選択され；
R11、R11a、R11bは独立してＨ、C1-6 アルキルおよびT1からなる群より選択され；
T1はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、前記T1は場合により１個またはそれ以上のR12で置換され、前記R12は独立してハロゲン、CN、COOR13、OR13、C(O)N(R13R13a)、S(O)2N(R13R13a)、S(O)N(R13R13a)、S(O)2R13、N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、SR13、N(R13R13a)、OC(O)R13、N(R13)C(O)R13a、N(R13)S(O)2R13a、N(R13)S(O)R13a、N(R13)C(O)N(R13aR13b)、N(R13)C(O)OR13a、OC(O)N(R13R13a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R13、C1-6 アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、前記C1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R13、R13a、R13bは独立してＨ、C1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、前記C1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
Z1は＝Oまたは＝Sであり；
場合によりZ1は＝N−R15であり、またR15、R3はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、前記ヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR16で置換され；
Z2はＯ、ＳまたはN−R14であり；
R3、R14は独立してＨ、T2、C1-6アルキルからなる群より選択され、前記C1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR17で置換されるが、但しR3およびR14の一方がＨであって他方がエチルである場合、R17は−COOH以外であり；
場合によりR3、R14はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、前記ヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR18で置換され；
T2はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、前記T2は場合により１個またはそれ以上の R19で置換されるが、但しＡがフェニルであり、Ｙが−S(O)2NH−(ここで硫黄はＡに結合している)であり、R1、R2はＨであり、X1、X3、X4はCHであり、X2はC−R4であり、前記R4はOCH3であり、Z1は＝Oであり、そしてZ2はNHである場合は、T2は未置換フェニル以外であり；
R16、R18、R19は独立してハロゲン、CN、COOR20、OR20、C(O)N(R20R20a)、S(O)2N(R20R20a)、S(O)N(R20R20a)、S(O)2R20、N(R20)S(O)2N(R20aR20b)、SR20、N(R20R20a)、OC(O)R20、N(R20)C(O)R20a、N(R20)S(O)2R20a、N(R20)S(O)R20a、N(R20)C(O)N(R20aR20b)、N(R20)C(O)OR20a、OC(O)N(R20R20a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R20、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、前記C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR21で置換され；
R20、R20a、R20bは独立してＨ、フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルからなる群より選択され、前記フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R17、R21は独立してハロゲン、CN、COOR22、OR22、C(O)R22、C(O)N(R22R22a)、S(O)2N(R22R22a)、S(O)N(R22R22a)、S(O)2R22、N(R22)S(O)2N(R22aR22b)、SR22、N(R22R22a)、OC(O)R22、N(R22)C(O)R22a、N(R22)SO2R22a、N(R22)S(O)R22a、N(R22)C(O)N(R22aR22b)、N(R22)C(O)OR22a、OC(O)N(R22R22a)、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、前記C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR23で置換され；
R22、R22a、R22bは独立してＨ、フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6 アルキルからなる群より選択され、前記フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR23aで置換され；
R23、R23aは独立してハロゲン、CN、COOR24、OR24、C(O)R24、C(O)N(R24R24a)、S(O)2N(R24R24a)、S(O)N(R24R24a)、S(O)2R24、N(R24)S(O)2N(R24aR24b)、SR24、N(R24R24a)、OC(O)R24、N(R24)C(O)R24a、N(R24)SO2R24a、N(R24)S(O)R24a、N(R24)C(O)N(R24aR24b)、N(R24)C(O)OR24a、OC(O)N(R24R24a)およびC1-6アルキルからなる群より選択され、前記C1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
R24、R24a、R24bは独立してＨ、C1-6アルキルからなる群より選択され、前記C1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換される］の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物を提供する。
本発明の式(Ｉ)の化合物に関して、次の化合物が除外されることが好ましい：
・ヘテロ環が
Figure 2008518999
 である場合、Z1は＝N−R15であり、またR15、R3はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、前記ヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR16で置換される化合物；
・ヘテロ二環が未置、または３、６および／または７位が置換された1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよびその4−オキサ、チア、アザおよび／または8−アザ誘導体である場合、R3、R14はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、前記ヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR18で置換される化合物；並びに
・N−[1−(3−アミノカルボニル−4−ヒドロキシフェニル)−2,2,2−トリクロロエチル]−4−クロロベンゼンスルホンアミド。
薬剤として、さらに医薬組成物の活性成分としてのみ使用される本発明の式(Ｉ)の化合物に関して、次の化合物が除外されることが好ましい：
・ヘテロ二環が未置換、または３、６および／または７位が置換された1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよびその4−オキサ、チア、アザおよび／または8−アザ誘導体である場合、R3、R14はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、前記ヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR18で置換される化合物。
変数または置換基が種々の可変数または可変基から選択され、このような変数または置換基が２回以上存在する場合、それぞれの可変数または可変基は同一または異なるものである。
本発明の定義に関して、各用語は次の通りに使用される：
「アルキル」は二重または三重結合を含有することがある直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。一般に、アルキルは二重または三重結合を含有しないことが好ましい。アルキル炭素上の各水素は置換基に置き換えることができる。
「C1-4アルキル」は１〜４個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在するならばメチル、エチル、−CH＝CH2、−C(CH、ｎ−プロピル、イソプロピル、−CH＝CH−CH3、−CH2−CH＝CH2、ｎ−ブチル、イソブチル、−CH＝CH−CH2−CH3、−CH＝CH−CH＝CH2、sec−ブチル、ｔ−ブチル、あるいは分子の２つの部分がアルキル基により結合している場合は例えば−CH2−、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−CH(CH3)−、−C(CH2)−、−CH2−CH2−CH2−、−CH(C2H5)−、−CH(CH3)2−である。C1-4アルキル炭素上の各水素は置換基に置き換えることができる。
「C1-6アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、例えば分子の末端に存在するならばC1-4アルキル、メチル、エチル、−CH＝CH2、−C(CH、ｎ−プロピル、イソプロピル、−CH＝CH−CH3、−CH2−CH＝CH2、n−ブチル、イソブチル、−CH＝CH−CH2−CH3、−CH＝CH−CH＝CH2、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン
、あるいは分子の２つの部分がアルキル基により結合している場合は例えば−CH2−、−CH2−CH2−、−CH＝CH−、−CH(CH3)−、−C(CH2)−、−CH2−CH2−CH2−、−CH(C2H5)−、−CH(CH3)2−である。C1-6アルキル炭素上の各水素は置換基に置き換えることができる。
「C3-7シクロアルキル」または「C3-7シクロアルキル環」は３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルを意味する。シクロアルキル炭素上の各水素は置換基に置き換えることができる。
「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。一般に、ハロゲンはフルオロまたはクロロであることが好ましい。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環」は最大数までの二重結合を含有する環(完全にまたは部分的に飽和、または不飽和である芳香族または非芳香族環)であり、少なくとも１個の炭素原子から最大４個の炭素原子が硫黄(−S(O)−、−S(O)2−を含む)、酸素および窒素(＝N(O)−を含む)からなる群より選択されるヘテロ原子により置換され、さらに前記環は炭素または窒素原子を通して分子の残りの部分と結合しているシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環を意味する。ヘテロ環の例はフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、アゼピンまたはホモピペラジンである。「ヘテロ環」はアゼチジンもまた包含する。
「ヘテロビシクリル」または「ヘテロ二環」はフェニル、C3-7シクロアルキルまたは他のヘテロ環と縮合して二環式環系を形成するヘテロ環を意味する。二環式環を形成する「縮合」とは２個の環が２個の環原子を共有することにより互いに結合していることを意味する。ヘテロ二環の例はインドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンゾアゼピン、プリンまたはプテリジンである。
好ましい式(Ｉ)の化合物はその中に含まれる１個またはそれ以上の基が下記の意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義の組合せはすべて本発明の範囲内である。すべての好ましい式(Ｉ)の化合物に関して、本発明はすべての互変異性体および立体異性体およびすべての比率のその混合物、並びにそれらの薬学的に許容しうる塩もまた包含する。
本発明の好ましい態様において、式(Ｉ)の置換基Ａ、Ｙ、Z1、Z2、R1〜R3およびX1〜X4は独立して次の意味を有する。したがって、置換基Ａ、Ｙ、Z1、Z2、R1〜R3およびX1〜X4の１個またはそれ以上は下記の好ましいまたはより好ましい意味を有することができる。
好ましくは、X1、X2、X3およびX4のうち３個以下がＮであり；より好ましくはX1、X2、X3およびX4のうち１個以下がＮである。
好ましくは、R1およびR2はＨであるか、または一体化して＝Oを形成する。
好ましくは、R4はＦ、Cl、Br、CH3、OCH3、NH2またはフェニルである。
好ましくは、Ｙは−*S(O)2−NH−または−*S(O2)−N(CH3)−であり、星印の付いた原子はＡに結合している。
好ましくは、Ａはフェニル、アダマンチル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはC1-6アルキルであり、前記C1-6アルキルは場合によりＴで置換される。より好ましくは、Ａはフェニル、シクロヘキシル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ナフチル、ジアゾリルまたはピリジルである。
また好ましくは、ＡはＴであり、Ｔは場合により最大３個のR7で置換され、独立してＦ、Cl、CH3、OCH3、N(CH3)2、T1、OT1またはNHT1である。
好ましくは、T1はフェニルであり、それは場合により最大３個のハロゲンで置換され、該ハロゲンは独立してＦまたはClである。
また好ましくは、ＡはＴであり、Ｔはヘテロビシクリルであり、より好ましくはＴはデカヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリンであり、環窒素はＹを表すスルホンアミド基の硫黄に直接結合している。
好ましくは、Z1は＝Oであり、Z2は−NR14である。
好ましくは、R14はＨである。
好ましくは、R3はフェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルまたはC1-6アルキルであり、前記C1-6アルキルは場合によりO−C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルで置換される。
また好ましくは、R3はT2であり、T2は最大３個のR19で置換され、独立してＦ、Cl、CH3、OCH3、N(CH3)2、COOH、COOCH3、CF3またはC(O)NH2である。
好ましくは、T2はフェニル、シクロヘキシルまたはピリジルである。
好ましくは、R3、R14は独立してＨ、または独立してエチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルからなる群より選択されるC1-6アルキルであり、前記C1-6アルキルは場合によりN(CH3)2またはN(C2H5)2で置換される。
また好ましくは、Z1は＝N−R15であり、またR15、R3は一緒になってヘテロ環を形成する。好ましくは、ヘテロ環はオキサゾール、オキサジアゾール、ジアゾールまたはトリアゾールであり、前記ヘテロ環は場合により１個のR16で置換され、該R16は場合によりN(CH3)2またはN(CH2CH3)2で置換されるC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルである。
より好ましくは、R16はメチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニルまたはピペリジニルである。
また好ましくは、R3、R14は一緒になってヘテロ環を形成する。好ましくは、ヘテロ環はピペラジン、モルホリン、ピペリジンまたはピロリジンであり、前記ヘテロ環は場合によりメチルで置換される。
幾つかまたはすべての上記の基が好ましいかまたはより好ましい意味を有する式(Ｉ)の化合物もまた本発明の対象である。
本発明の化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲内である。
「プロドラッグ」は生体内の生理条件下で酵素、胃酸などとの反応により、例えばそれぞれ酵素的に行なわれる酸化、還元、加水分解などにより本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は本発明の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化またはホスホリル化されて例えばエイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを生成する、あるいはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化またはホスホリル化されて例えばアセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシを生成する、またはそのボレートに変換される、あるいはカルボキシル基がエステル化またはアミド化される化合物である。これらの化合物はよく知られている方法に従って本発明の化合物から製造することができる。
式(Ｉ)の化合物の代謝物もまた本発明の範囲内である。
一般式(Ｉ)の化合物について例えばケト−エノール互変異性のような互変異性が存在する場合、例えばケトおよびエノール形態のような個々の形態は、別々に存在しても、何れかの比率の混合物として一緒に存在してもよい。同じことが立体異性体、例えばエナンチオマー、シス／トランス異性体、配座異性体などにも当てはまる。
所望ならば、異性体は当該技術分野でよく知られている方法により、例えば液体クロマトグラフィーにより分離することができる。同じことが例えばキラル固定相を使用することによりエナンチオマーにも当てはまる。さらに、エナンチオマーはそれらをジアステレオマーに変換することにより、すなわちエナンチオマー的に純粋な補助化合物と結合させ、得られるジアステレオマーを分離し、補助基を分解することにより単離することができる。別法として、式(Ｉ)の化合物のエナンチオマーは光学的に純粋な出発物質を使用して立体選択的な合成から得られる。
式(Ｉ)の化合物が１個またはそれ以上の酸性または塩基性基を含有する場合、本発明はまたそれらの相当する薬学的にまたは毒物学的に許容しうる塩、特にそれらの薬学的に利用できる塩を包含する。したがって、酸性基を含有する式(Ｉ)の化合物は本発明で例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩またはアンモニウム塩として使用することができる。このような塩のより明確な例はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、あるいはアンモニアまたは有機アミン、例えばエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミンまたはアミノ酸との塩である。１個またはそれ以上の塩基性基、すなわちプロトン化できる基を含有する式(Ｉ)の化合物はそれらの無機または有機酸との付加塩の形態で存在し、本発明で使用することができる。適当な酸の例は塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸および当業者に知られている他の酸である。式(Ｉ)の化合物が分子中に酸性および塩基性基を同時に含有する場合、本発明は上記の塩形態の他に分子内塩またはベタイン(両性イオン)もまた包含する。式(Ｉ)のそれぞれの塩は当業者に知られている慣用の方法により、例えばこれらを溶媒または分散剤中で有機または無機酸または塩基と接触させることにより、あるいは他の塩とのアニオン交換またはカチオン交換により得られる。本発明はまた、生理学的な適合性が低いため直接薬剤として使用するのに適していないが例えば化学反応の中間体としてまたは薬学的に許容しうる塩の製造のために使用することができる式(Ｉ)の化合物のすべての塩を包含する。
本発明は11β−HSD1阻害剤としての一般式(Ｉ)の化合物を提供する。11β−HSD1酵素が関与する生化学的機序はWO−A 03/065983において第18頁から始まる段落「生化学的機序（Biochemical Mechanism）」でより詳細に記載されており、その段落は参照により本明細書に加入される。
したがって、組織特異的11β−HSD1酵素およびそのカウンターパート11β−HSD2はグルココルチコイド濃度の調節に関与する。グルココルチコイド(コルチコステロイドとも呼ばれる)はヒトを含む哺乳動物で重要な役割を果たすステロイドホルモンである。グルココルチコイド活性の制御または調節は幅広い組織および器官の生理的過程を調整するのに重要である。11β−HSD1および11β−HSD2は異なる補酵素要求性および基質親和性を有する。11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ２型酵素(11β−HSD2)は一般に好ましい補酵素としてNAD+を使用する高い親和性の酵素であり、迅速に11β−ヒドロキシ−グルココルチコイド、例えばコルチゾールを脱水素化して11−ケトグルココルチコイド、例えばコルチゾンを与える。11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型酵素(11β−HSD1)は一般に補酵素としてNAD+ではなくNADP+／NADPHを使用する低い親和性の酵素である(AgarwalらのJ. Biol. Chem., 269：25959〜25962(1994年))。インビトロ試験から11β−HSD1はレダクターゼおよびデヒドロゲナーゼの両方として作用することができることがわかっている。したがって、選択性が11β−HSD1の阻害剤に関して重要となり得る。しかしながら、11β−HSD1は生体内で主として11−ケトグルココルチコイド、例えばコルチゾンを11β−ヒドロキシグルココルチコイド、例えばコルチゾールに変換するレダクターゼとして作用する。そのため、11β−HSD1はヒト、特に肝臓および脂肪組織のような代謝的に活性な組織においてインシュリンアンタゴニスト11β−ヒドロキシグルココルチコイド、例えばコルチゾールの細胞内プールを調整する。したがって、増大した11β−HSD1活性は２型糖尿病、メタボリック症候群および関連疾患、例えば肥満症、心臓血管疾患および高血圧の発症原因となりうる。
11β−HSD1酵素が関連するまたは調節する疾患はまた、WO−A 03/065983において第20頁から始まる段落「有用性（Utilities）」でより詳細に記載されており、その段落は参照により本明細書に加入される。
11β−HSD1酵素に関連する他の疾患はアルツハイマー病、および老化の共通点であるが現時点では治療不可能な軽度認知機能障害(MCI)である(Ritchie, K. & Touchon, J. 2000年)。MCIおよびアルツハイマー病は高齢者の不良な生活の質および自立の喪失と関係があり、巨額の社会経済コストをもたらす(Fillit, H.ら、2002年)。高齢の動物および人間において、認知機能の個体差は長期間のグルココルチコイド露出の変動によるものである(Lupien, S. J.ら、1998年；Seckl, J. R. & Olsson, T. 1995年)。海馬は長く持続する記憶の形成において中心的な役割を果たし、齧歯動物(Reul, J. M. H. M. & de Kloet, E. R. 1985年)および人間(Seckl, J. R.ら、1991年)においてグルココルチコイドの受容体を高く発現し、また慢性のグルココルチコイド過剰の有害な作用に対して特に感受性である(Landfield, P. W.ら、1978年；Meaney, M. J.ら、1995年)。上昇したグルココルチコイド濃度に対する慢性的に増加した海馬の暴露の原因となる視床下部−下垂体−副腎(HPA)軸の調節異常は海馬神経におけるグルココルチコイドの悪影響により加齢に伴なう認知機能低下の一因になると仮説を立てられている(McEwen, B. S. & Sapolsky, R. M. 1995年；McEwen, B. S. 1999年)。アルツハイマー病の人および正常な高齢者を含む人間集団では、より高いコルチゾール濃度はより悪い記憶力および海馬の収縮／神経欠損と関係がある(Lupien, S. J.ら、1998年；Newcomer, J. W.ら、1994年；de Leon, M. J.ら、1988年)。11β−HSDは成体ラット脳でもまた発現し(Moisan, M.−P.ら、1990年；Lakshmi, V.ら、1991年；Sakai, R. R.ら、1992年)、そこで11β−HSD1は豊富であるが、11β−HSD2は殆んど存在しない(Roland, B. L.ら、1995年)。単独に11β−HSD1イソ酵素を発現する初代培養の無傷のラット海馬細胞において、触媒される反応は還元である。このような11β−HSD1によるグルココルチコイドの再活性化はカイニン酸が誘発する神経毒性を増強するのに本質的に不活性な11−ケトステロイドに活性グルココルチコイドを模倣させることができる(Rajan, V.ら、1996年)。11β−HSDのイソ酵素を試験管内および生体内の両方で非特異的に阻害するカルベノキソロン(Stewart, P. M.ら、1990年)は11β−HSD1によるグルココルチコイドの再生を防止し、それにより初代培養の海馬細胞をグルココルチコイドが関与する興奮性アミノ酸神経毒性の悪化から保護する(Rajan, V.ら、1996年)。11β−HSD1ノックアアウトマウスはグルココルチコイドが関連する加齢に伴なう海馬機能障害から保護されるため、神経細胞内での11β−HSD1によるグルココルチコイドの再生は生体内で重要であると思われる(Yau, J. L. W.ら、2001年)。したがって、11β−HSD1の特異的な阻害はまた、加齢による認知障害を保護し得る。さらに、11β−HSD阻害剤カルベノキソロンの投与は健康な高齢者の言葉の流ちょうさを改善し、また２型糖尿病患者の言葉の記憶力を改善した(Sandeep T. C.ら、2004年)。
ヒト免疫不全ウィルス(HIV)に感染した患者の強力な抗レトロウイルス療法(HAART)はクッシング症候群に似ているが、血漿コルチゾールが高くない、まだよく理解されていないリポジストロフィー症候群および高トリグリセリド血症の症候群に関連している。これらのHAART関連リポジストロフィー患者の脂肪組織において、11β−HSD1 mRNAは増加し、その濃度はインシュリン抵抗性と関係がある。したがって、強力な抗レトロウイルス療法(HAART)関連リポジストロフィーは酵素11β−HSD1により触媒される、脂肪組織内の不活性なコルチゾンからのコルチゾールの局所的な再生の増加により説明することができる(Sutinen J.ら、Diabetologia , Epub, 2004年9月29日)。
11β−HSD1は骨芽細胞および破骨細胞の両方で発現する(J.W. Tomlinson、 Minerva Endocrinol, 第30巻, 37〜46(2005年))。その活性は初代培養の骨芽細胞において経時的に増加するため、加齢による骨量減少(骨粗鬆症)の発症に関ると思われる(M.S. Cooperら、J Bone Miner Res, 第17巻, 979〜86(2002年))。
グルココルチコイドは未分化細胞の増殖や前駆体細胞の完全に分化した細胞への分化を調節することが知られている(T.M. Stulnigら、Diabetologica, 47, 1〜11(2004年))。したがって、11β−HSD1の活性はガン細胞の発現および腫瘍の増殖の一因となりうる。
異常なコルチコステロイド濃度は特定の海馬神経細胞の脆弱性を高める。海馬のグルココルチコイド受容体免疫活性は発作抵抗性のアレチネズミと比較して発作感受性がより高いことがわかった(I.K. HwangらのNeurosci Res., 53, 14〜24(2005年))。したがって、11β−HSD1活性によりグルココルチコイド濃度を調節することはてんかんの治療に使用することができる。
11β−HSD1活性は鬱病の治療に使用できることもまた考えられる(WO−A 2005/060963；WO−A 2005/047250；WO−A 2005/075471)。
したがって、本発明は薬剤として使用される式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
さらに、本発明は非インシュリン依存性糖尿病、高血糖、低耐糖能、インシュリン抵抗性、β−細胞機能障害、肥満症、脂質障害、異常脂質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL濃度、高LDL濃度、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満症、神経変性疾患、網膜症、腎症、神経障害、Ｘ症候群、アルツハイマー病、骨粗鬆症、ガン、てんかん、鬱病、HAART関連リポジストロフィー、あるいはインシュリン抵抗性が関与する、または11β−HSD1酵素の阻害により治療することができる他の疾患および障害を治療または予防するための薬剤の製造における式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
本発明はまた、治療の必要な哺乳動物患者に治療的に有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、前記患者の非インシュリン依存性糖尿病の発病、高血糖、低耐糖能、インシュリン抵抗性、β−細胞機能障害、肥満症、脂質障害、異常脂質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL濃度、高LDL濃度、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満症、神経変性疾患、網膜症、腎症、神経障害、Ｘ症候群、アルツハイマー病、骨粗鬆症、ガン、てんかん、鬱病、HAART関連リポジストロフィー、並びにインシュリン抵抗性が関与する、または11β−HSD1酵素の阻害により治療することができる他の疾患および障害からなる群より選択される１種またはそれ以上の疾患を治療、抑制、遅延または予防する方法を提供する。
本発明は活性成分として式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と一緒に、場合により１種またはそれ以上の他の医薬組成物と組合せて含有する医薬組成物を提供する。
「医薬組成物」とは１種またはそれ以上の活性成分と担体を構成する１種またはそれ以上の不活性成分、並びに２種またはそれ以上の成分の混合、錯体生成または凝集から、あるいは１種またはそれ以上の成分の解離から、あるいは１種またはそれ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接的または間接的に得られる製剤を意味する。したがって、本発明の医薬組成物は本発明の化合物および薬学的に許容しうる担体を混合することにより製造される組成物を包含する。
本発明の医薬組成物は活性成分として組成物中の第1化合物ではない１種またはそれ以上の式(Ｉ)の化合物または他の11β−HSD1阻害剤のような１種またはそれ以上の追加化合物を含有することができる。
他の活性成分は例えばWO−A 03/065983において第27頁から始まる段落「併用療法（Combination Therapy）」で記載されており、その段落は参照により本明細書に加入される。
したがって、他の活性成分はDPP−IV阻害剤；インシュリン増感剤、例えばPPARアゴニストおよびビグアニド剤；インシュリンおよびインシュリン模倣剤；スルホニル尿素および他のインシュリン分泌促進剤；α−グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；GLP−1、GLP−1模倣剤およびGLP−1受容体アゴニスト；GIP、GIP模倣剤およびGIP受容体アゴニスト；PACAP、PACAP模倣剤およびPACAP受容体３アゴニスト；コレステロール低下剤、例えばHMG−CoAレダクターゼ阻害剤、金属イオン封鎮剤（sequestrant）、ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、PPARγアゴニスト、PPARα／γデュアルアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、アシルCoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および抗酸化剤；PPARアゴニスト；抗肥満症化合物；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；抗炎症剤；あるいはプロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤であってよい。
他の活性成分は抗高血圧化合物、または心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症を治療するための化合物であってよい。
活性成分は１種またはそれ以上の異なる医薬組成物(医薬組成物の組合せ)に含まれてもよい。
「薬学的に許容しうる塩」なる用語は無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む非毒性の薬学的に許容しうる塩基または酸から製造される塩を意味する。
本組成物は経口、経腸、局所、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、眼内(点眼)、肺(鼻腔内または口腔内吸入)、あるいは鼻腔内投与に適した組成物を包含するが、各症例で最適な経路は治療する疾患の性質および重症度や活性成分の性質に依存する。これらは好都合には単位投与形態で存在し、製薬分野でよく知られている方法により製造することができる。
実際の使用において、式(Ｉ)の化合物は活性成分として慣用の製薬法に従って薬用担体と密に混合して組み合わせることができる。担体は投与、例えば経口または非経口(静脈内を含む)投与に適した製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。経口投与形態のための組成物の製造において、例えば懸濁剤、エリキシル剤および液剤のような経口液体製剤の場合は通常の薬用媒体、例えば水、グリコール、油、アルコール、芳香剤、保存剤、着色剤など；あるいは粉末、硬質および軟質カプセル剤や錠剤のような経口固体製剤の場合はスターチ、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を使用することができ、固体の経口製剤の方が液体製剤よりも好ましい。
それらの投与の簡便性のため、錠剤およびカプセル剤は最も有利な経口投与単位形態であり、その場合は明らかに固体の薬用担体が使用される。必要に応じて、錠剤は標準的な湿式または乾式の方法によりコーティングすることができる。このような組成物および製剤は少なくとも0.1％の活性化合物を含有する。これらの組成物に含まれる活性化合物の割合はもちろん変動してもよく、好都合には投与単位の重量の約２％〜約60％である。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は有効投与量となるような量である。活性化合物は例えば液滴またはスプレーとして鼻腔内的に投与することもできる。
錠剤、丸剤、カプセル剤などはさらにトラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤；第２リン酸カルシウムのような賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味剤を含有することができる。投与単位形態がカプセル剤である場合、それは上記タイプの物質の他に脂肪油のような液体担体を含有することができる。
他の様々な物質がコーティングとして、または投与単位の物理的形態を変えるために存在することができる。例えば、錠剤はセラック、糖または両方でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤は活性成分の他に甘味剤としてスクロース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、着色剤およびチェリーまたはオレンジフレーバーのような芳香剤を含有することができる。
式(Ｉ)の化合物は非経口的に投与することもできる。これらの活性化合物の液剤または懸濁製剤はヒドロキシプロピル−セルロースのような界面活性剤と適当に混合した水中で製造することができる。分散製剤もまたグリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物中で製造することができる。通常の保存および使用条件下、これらの製剤は微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。
注射剤として使用するのに適した製剤形態には無菌の水性液剤または分散製剤および即座に無菌の注射可能な液剤または分散製剤を製造するための滅菌粉末がある。すべての場合において、その形態は無菌でなければならず、また容易に注射できる(syringability)程流動性でなければならない。それは製造および保存条件下で安定でなければならず、バクテリアおよび菌類のような微生物の汚染作用に対して保存しなければならない。担体は例えば水、エタノール、ポリオール(例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール)、それらの適当な混合物および植物油を含有する溶剤または分散媒であってよい。
適当な投与経路を使用して哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を投与することができる。例えば、経口、経腸、局所、非経口、眼内、肺、鼻腔内投与などを行なうことができる。投与形態には錠剤、トローチ剤、分散製剤、懸濁製剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などがある。好ましくは、式(Ｉ)の化合物は経口的に投与される。
使用される活性成分の有効投与量は使用される特定の化合物、投与方法、治療される疾患および治療される疾患の重症度に応じて変動する。このような投与量は当業者により容易に確定することができる。
糖尿病および／または高血糖または高トリグリセリド血症または式(Ｉ)の化合物が適用される他の疾患を治療または予防する場合、満足度の高い結果が得られるのは一般に本発明の化合物を動物の体重１kgにつき約0.1mg〜約100mgの１日量で、好ましくは単回投与または１日に２〜６回の分割投与により、あるいは徐放性形態で投与することができる。殆んどの大型哺乳動物の場合、１日の全投与量は約1.0mg〜約1000mg、好ましくは約１mg〜約50mgである。70kgの成人の場合、１日の全投与量は一般に約７mg〜約350mgである。この投与量を調整して最適な治療効果を達成することができる。
本明細書で使用される幾つかの略語は次の通りである。
略語
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Boc tブトキシカルボニル
Boc2O ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート
nBuLi ｎ−ブチルリチウム
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FMPE 2−(4−ホルミル−3−メトキシフェノキシ)エチルポリスチレン
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH メタノール
STAB トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMOF トリメチルオルトホルメート
TMSCHN2 (トリメチルシリル)ジアゾメタン
本発明の好ましい態様の合成のために使用できる出発物質は式(II)のアミンおよび式(III)の塩化スルホニルである。これらはArray、Sigma、Aldrich、Fluka、ABCRのような商業的に入手できる製造業者から購入することができ、または当業者により合成することができる。
一般に、好ましい式(Ｉ)の化合物
Figure 2008518999
 （式中、各可変基は上記の意味を有する）は式(II)
Figure 2008518999
 の化合物を還元し；そして得られるアミン(III)
Figure 2008518999
 をA−Y−Cl(式中、ＡはＴまたはC1-6アルキルである)、またはA−H(式中、ＡはT−N(R1c)−である)およびSO2Cl2と結合させることにより製造することができる。
本発明の好ましい態様の化合物を製造するための具体的な経路をスキームＡ〜Ｉで説明する。
スキームＡの反応で例示した条件については実験部分に記載する−経路１
Figure 2008518999
これらの化合物への別の経路が固相試薬を使用して研究されている(J. Comb. Chem., 2, 66〜74(2000年)； Tetrahedron Lett., 43, 4741〜4745(2002年))。主要中間体１Ｃ(経路１に記載のようにして製造された)をベンズアルデヒド樹脂に負荷してから残りの反応を行なう(スキームＢ)。
Figure 2008518999
スキームＣの反応で例示した条件については実験部分に記載する(R4＝Ｆ)−経路２
Figure 2008518999
文献に記載の方法を使用して主要中間体１Ｃから出発してスルファミド部分を導入することができる(J. Med. Chem., 15, 5, 538(1972年))。
Figure 2008518999
カルボン酸およびアミドキシムからのオキサジアゾールの合成はTetrahedron Lett., 42, 1495〜1498(2001年)およびJ. Org. Chem., 68, 7316〜7321(2003年)に記載されている。カルボン酸前駆体は経路１により製造することができる。
Figure 2008518999
ベンジル(中心)環のピリジル置換
窒素が中心環の異なる位置を占める３シリーズの化合物を下記に示す。
シリーズ１
主要なニトリル中間体は文献記載の手順に従ってピルビン酸エチルおよび4−シアノピリジンを反応させることにより合成することができる(Tet. Lett., 645(1973年))。残りの合成はすでに経路１で説明した方法を使用することが予想される。
Figure 2008518999
シリーズ２
5−ブロモニコチン酸エチルをシアン化銅と反応させて臭素原子を置換してニトリルを導入することができる。ニトリルを手にして、残りの経路の方法は経路１に従う。
Figure 2008518999
シリーズ３
これらの化合物の合成経路では出発物質が2−ブロモニコチン酸エチルであることを除けばシリーズ２と同じ条件を使用して合成することができる。その後の工程は経路１に従う。
Figure 2008518999
ベンジル(中心)環のピリミジニル置換
本合成の主要中間体への経路は4−クロロ置換基のシアニド置換を包含し(Bioorg. Med.
Chem. Lett., 9, 1973〜1978(1999年))、その後加水分解およびメチルエステル生成により所望の官能基が得られる。加水分解中に、2−クロロ置換基もまた加水分解され、それはPOCl3を使用して再導入され、その後シアン化ナトリウムと第２の置換が行なわれる。その後、残りの経路は経路１と同じ方法を使用する。
Figure 2008518999
〔実施例１〕
3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−N,N−ジエチルベンズアミドの製造(経路１)
Figure 2008518999
１Ａ. 3−シアノ−安息香酸メチルエステル
DCM／MeOH(80ml／20ml)中における3−シアノ安息香酸(7.35ｇ、50ミリモル)の溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(2Mエーテル溶液；１当量、50ミリモル)を加え、混合物を１時間撹拌した。黄色が消えるまで酢酸を滴加した。次に、溶媒を真空下で除去した。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して表題化合物(５ｇ、62％)を得た。LC/MS：93％ MH+、m/z 非イオン化、Rt＝1.14分。
１Ｂ. 3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸メチルエステル
500mlの圧力ボンベにおいて酢酸エチル(25ml)中における表題化合物１Ａ、3−シアノ−安息香酸メチルエステル(5.80ｇ、36.0ミリモル)の溶液にジ−t−ブチル−ジカーボネート(1.2当量、43.2ミリモル)および10％パラジウム／炭素(580mg)を加え、容器を５気圧の水素で満たし、一晩撹拌した。容器を再び水素で満たし、さらに５時間撹拌した。セライトに通して混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して表題化合物(10.01ｇ、＞100％、出発物質が残存)を得た。LC/MS：＞75％ MH+、m/z 非イオン化、Rt＝1.36分。
１Ｃ. 3−アミノメチル−安息香酸メチルエステル
DCM(40ml)中における表題化合物１Ｂ、3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸メチルエステル(４ｇ、15.1ミリモル)の溶液にジオキサン中の4M HCl(４当量、60.4ミリモル)を加え、混合物を室温で4.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をDCMに再溶解し、カーボネート樹脂を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を真空下で除去して表題化合物を得、それを精製することなく使用した。LC/MS：86％ MH+、m/z 166、Rt＝0.69分。
１Ｄ. 3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
DCM(30ml)中における表題化合物１Ｃ、3−アミノメチル−安息香酸メチルエステル(１ｇ、6.06ミリモル)および塩化3−クロロ−2−メチルフェニルスルホニル(1.1当量、6.66ミリモル)の溶液にピリジン(３当量、18.18ミリモル)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をDCMに再溶解し、水で洗浄した。有機層を1M HClで酸性にし、DCMで洗浄した。水相を1M NaOH溶液で塩基性にし、DCMで抽出した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮して表題化合物(1.33ｇ、62％)を得た。LC/MS：55％ MH+、m/z 354、Rt＝1.49分。
１Ｅ. 3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
THF／MeOH(3：2、50ml)中における表題化合物１Ｄ、3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル(1.13ｇ、3.2ミリモル)の溶液に水酸化リチウム(５当量、16.06ミリモル)を加え、混合物を50℃で32時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルおよび水に溶解した。水相を酢酸エチルで洗浄した。水相を2M HClで酸性にし、酢酸エチルで再抽出した。合一した有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮して表題化合物(0.91ｇ、83％)を得た。
１Ｆ. 3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
THF(９ml)中における表題化合物１Ｅ、3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸(0.6ｇ、1.77ミリモル)の溶液に塩化チオニル(４当量、7.07ミリモル)および数滴のDMFを加え、混合物を室温で撹拌した。反応終了後、その混合物を真空下で濃縮した。ジエチルアミン(１当量、0.42ミリモル)をDCM(２ml)に溶解し、DCM(３ml)中における酸塩化物(150mg、0.42ミリモル)の溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてDCM／MeOH(グラジエント０〜２％)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(77.6mg、47％)を得た。LC/MS：94％ MH+、m/z 395、Rt＝1.41分。
〔実施例２〕
N,N−ジエチル−3−フルオロ−5−[(4'−フルオロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミドの製造(経路２)
Figure 2008518999
２Ａ. 3−ブロモ−5−フルオロ安息香酸メチルエステル
DCM／MeOH(20ml／５ml)中における3−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(２ｇ、9.13ミリモル)の溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(2Mエーテル溶液；１当量、9.13ミリモル)を加え、混合物を１時間撹拌した。黄色が消えるまで酢酸を滴加した。次に、溶媒を真空下で除去した。残留物をDCMに溶解し、K2CO3で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して表題化合物(1.5ｇ、71％)を得た。LC/MS：91％ MH+、m/z 非イオン化、Rt＝1.55分。
２Ｂ. 3−シアノ−5−フルオロ安息香酸メチルエステル
シュレンク管中でガス抜きしたDMF(５ml)中における表題化合物２Ａ、3−ブロモ−5−フルオロ安息香酸メチルエステル(１ｇ、３ミリモル)の溶液にシアン化銅(1.1当量、3.3ミリモル)を加えた。混合物を160℃で18時間加熱した。冷却した後、反応混合物を1M K2C
O3および酢酸エチルに注いだ。分離を良くするためにNH4OH溶液(５ml)を加え、水相を酢酸エチルで再抽出した。合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてDCM／MeOH(99：1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.47ｇ、60％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 非イオン化、Rt＝1.24分。
２Ｃ. 3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−5−フルオロ−安息香酸メチルエステル
酢酸エチル(20ml)中における表題化合物2B、3−シアノ−5−フルオロ安息香酸メチルエステル(0.8ｇ、4.47ミリモル)の溶液にジ−t−ブチル−ジカーボネート(1.2当量、5.36ミリモル)および10％パラジウム／炭素(0.1当量)を加え、容器を水素で満たし、一晩撹拌した。容器を再び水素で満たし、さらに5時間撹拌した。セライトに通して混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル(85：15)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.41ｇ、32％)を得た。LC/MS：94％ MH+、m/z 非イオン化、Rt＝1.43分。
２Ｄ. 3−アミノメチル−5−フルオロ−安息香酸メチルエステル
DCM(10ml)中における表題化合物２Ｃ、3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−5−フルオロ−安息香酸メチルエステル(0.41ｇ、1.45ミリモル)の溶液にジオキサン中の4M HCl(４当量、5.65ミリモル)を加え、混合物を室温で4.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をDCMに再溶解し、カーボネート樹脂を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を真空下で除去して表題化合物(0.25ｇ、94％)を得た。LC/MS：48％ MH+、m/z 184、Rt＝0.76分。
２Ｅ. 3−フルオロ−5−[(4'−フルオロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]安息香酸メチルエステル
DCM(10ml)中における表題化合物２Ｄ、3−アミノメチル−5−フルオロ−安息香酸メチルエステル(0.25ｇ、1.37ミリモル)および塩化4−フルオロビフェニルスルホニル(1.0当量、1.37ミリモル)の溶液にDMAP(1.1当量、1.50ミリモル)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して表題化合物(0.57ｇ、100％)を得た。LC/MS：48％ MH+、m/z 418、Rt＝1.57分。
２Ｆ. 3−フルオロ−5−[(4'−フルオロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]安息香酸
THF／H2O(2：1、５ml：2.5ml)中における表題化合物2E、3−フルオロ−5−[(4'−フルオロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]安息香酸メチルエステル(0.57ｇ、1.37ミリモル)の溶液に水酸化リチウム(２当量、2.73ミリモル)を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をDCMおよび水に溶解した。水相をDCMで洗浄した。水相を1M HClで酸性にしてpH＝４とし、DCMで再抽出した。固体がDCM相から沈殿し、それをろ過により集めて表題化合物(0.16ｇ、29％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 404、Rt＝1.40分。
２Ｇ. N,N−ジエチル−3−フルオロ−5−[(4'−フルオロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
DCM(２ml)中における表題化合物２Ｆ、3−フルオロ−5−[(4'−フルオロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]安息香酸(0.08ｇ、0.19ミリモル)の溶液にEDC(１当量、0.19ミリモル)およびHOBt(１当量、0.19ミリモル)を加えた。ジエチルアミン(１当量、0.19ミリモル)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を溶離剤としてDCM／MeOH(グラジエント0.5〜１％)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(22mg、25％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 459、Rt＝1.52分。
〔実施例３〕
3−アミノメチル−安息香酸メチルエステル−中間体１Ｃの合成
Figure 2008518999
１Ａ. 3−シアノ−安息香酸メチルエステル
DCM／MeOH(80ml／20ml)中における3−シアノ安息香酸(7.35ｇ、50ミリモル)の溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(2Mエーテル溶液；１当量)を加え、混合物を１時間撹拌した。黄色が消えるまで酢酸を滴加した。次に、溶媒を真空下で除去した。残留物をDCMに溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して表題化合物(５ｇ、62％)を得た。LC/MS：93％ MH+、m/z 非イオン化、Rt＝1.14分。
１Ｂ. 3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸メチルエステル
500mlの圧力ボンベにおいて酢酸エチル(25ml)中における表題化合物１Ａ、3−シアノ−安息香酸メチルエステル(5.80ｇ、36.0ミリモル)の溶液にジ−t−ブチル−ジカーボネート(1.2当量)および10％パラジウム／炭素(580mg)を加え、容器を５気圧の水素で満たし、一晩撹拌した。容器を再び水素で満たし、さらに５時間撹拌した。セライトに通して混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮して表題化合物(10.01ｇ、＞100％、出発物質が残存)を得た。LC/MS：＞75％ MH+、m/z 非イオン化、Rt＝1.36分。
１Ｃ. 3−アミノメチル−安息香酸メチルエステル
DCM(40ml)中における表題化合物１Ｂ、3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)安息香酸メチルエステル(４ｇ、15.1ミリモル)の溶液にジオキサン(４当量)中の4M HClを加え、混合物を室温で4.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をDCMに再溶解し、カーボネート樹脂を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を真空下で除去して表題化合物を得、それを精製することなく使用した。LC/MS：86％ MH+、m/z 166、Rt＝0.69分。
合成経路１−液相合成
Figure 2008518999
方法Ｄ：スルホンアミド生成
DCM(30ml)中における3−アミノメチル−安息香酸メチルエステル１Ｃ(6.06ミリモル)および塩化スルホニル(1.2当量)の溶液にピリジン(20当量)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCMに再溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮した。粗製混合物を溶離剤としてDCM／EtOAcを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
方法Ｅ：ケン化
THF／H2O(3：2 50ml)中における表題中間体Ｄ(3.2ミリモル)の溶液に水酸化リチウム(２当量)を加え、混合物を50℃で５時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解した。水相を1M HClで酸性にしてpH＝２にし、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
方法Ｆ：アミド生成
THF(９ml)中における表題中間体Ｅ(1.77ミリモル)の溶液に塩化チオニル(４当量)および数滴のDMFを加え、混合物を室温で撹拌した。反応終了後、その混合物を真空下で濃縮した。アミン(１当量)をDCM(２ml)に溶解し、DCM(３ml)中における酸塩化物の溶液(0.42ミリモル)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてDCM／MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
方法Ｇ：アミド生成
DMF／DCM(1：2、4.5ml)中における表題中間体Ｅ(0.45ミリモル)の溶液にHBTU(1.2当量)およびHOBt(1.2当量)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。アミン(1.2当量)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてDCM／MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
方法Ｈ：アミド生成
DMF／DCM(1：2、4.5ml)中における表題中間体Ｅ(0.45ミリモル)の溶液にHBTU(1.2当量)およびHOBt(1.2当量)を加え、混合物を室温で10分間撹拌した。アミンのHCl塩(1.2当量)
およびDIPEA(1.2当量)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてDCM／MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
経路１により合成した化合物を下記に列挙する：
１Ｄ. 3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
方法Ｄを使用して化合物を合成して表題化合物１Ｄ(3.21g、32％)を得た。LC/MS：98％
MH+、m/z 382、Rt＝1.56分。
１Ｅ. 3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法Ｅを使用して化合物を合成して表題化合物１Ｅ(3.67ｇ、100％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 368、Rt＝1.40分。
１Ｆ１. 3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
方法Ｆを使用して化合物を合成して表題化合物１Ｆ１(10.5mg、６％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 423、 Rt＝1.51分。
１Ｆ２. ビフェニル−4−スルホン酸3−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジルアミド
方法Ｆを使用して化合物を合成して表題化合物１Ｆ２(15.8mg、９％)を得た。LC/MS：96％ MH+、m/z 437、Rt＝1.36分。
１Ｆ３. ビフェニル−4−スルホン酸 3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジルアミド
方法Ｆを使用して化合物を合成して表題化合物１Ｆ３(15.7mg、８％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 450、Rt＝1.17分。
２Ｄ. 3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
方法Ｄを使用して化合物を合成して表題化合物２Ｄ(0.34ｇ、38％)を得た。LC/MS：96％ MH+、m/z 354、Rt＝1.55分。
２Ｅ. 3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法Ｅを使用して化合物を合成して表題化合物２Ｅ(0.14ｇ、100％)を得た。LC/MS：84％ MH+、m/z 340、Rt＝1.35分。
２Ｆ１. 3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
方法Ｆを使用して化合物を合成して表題化合物２Ｆ１(10.7mg、６％)を得た。LC/MS：94％ MH+、m/z 395、Rt＝1.41分。
２Ｇ２. 3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド
方法Ｆを使用して化合物を合成して表題化合物２Ｇ２(34.4mg、34％)を得た。LC/MS：96％ MH+、m/z 497、Rt＝2.41分。
２Ｇ３. 4−(｛3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ｝−メチル)−安息香酸メチルエステル
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２Ｇ３(105.5mg、100％)を得た。LC/MS：65％ MH+、m/z 486、Rt＝2.13分。
３Ｄ. 3−[(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
方法Ｄを使用して化合物を合成して表題化合物３Ｄ(1.93ｇ、42％)を得た。LC/MS：90％ MH+、m/z 356、Rt＝1.47分。
４Ｄ. 3−[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
方法Ｄを使用して化合物を合成して表題化合物４Ｄ(1.5ｇ、41％)を得た。LC/MS：95％
MH+、m/z 362、Rt＝1.54分。
５Ｄ. 3−[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
方法Ｄを使用して化合物を合成して表題化合物５Ｄ(2.7ｇ、44％)を得た。LC/MS：86％
MH+、m/z 非イオン化、Rt＝1.68分。
５Ｅ. 3−[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法Ｅを使用して化合物を合成して表題化合物５Ｅ(1.4ｇ、＞100％)を得た。LC/MS：76％ MH+、m/z 396、Rt＝1.50分。
５Ｇ１. 3−[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物５Ｇ１(23mg、40％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 451、Rt＝2.35分。
５Ｇ２. 3−[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−N−シクロヘキシル−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物５Ｇ２(22mg、37％)を得た。LC/MS：82％ MH+、m/z 477、Rt＝2.47分。
５Ｇ３. 4−(｛3−[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ｝−メチル)−安息香酸メチルエステル
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物５Ｇ３(22mg、32％)を得た。LC/MS：98％ MH+、m/z 543、Rt＝2.38分。
合成経路２
Figure 2008518999
方法Ｉ：3−[(4−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
DCM(120ml)中における表題中間体１Ｃ(３ｇ、14.88ミリモル)および塩化4−ブロモフェニルスルホニル(1.2当量)の溶液にピリジン(20当量)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCMに再溶解し、水で洗浄した。有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮した。粗製混合物を溶離剤としてDCMを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(2.51ｇ、44％)を得た。LC/MS： 85％ MH+、m/z 386、Rt＝1.52分。
方法Ｊ：Suzuki反応
トルエン／EtOH(2：1、２ml：１ml)中におけるスルホンアミド中間体Ｉ(110mg、0.29ミリモル)およびボロン酸(1.5当量)の溶液をアルゴン下でガス抜きした。Pd(PPh3)4(0.1当量)および炭酸カリウム(1.5当量)を加え、混合物をアルゴン下でガス抜きし、混合物を95℃で16時間加熱した。冷却した後、セライトに通して混合物をろ過し、真空下で濃縮した。粗製残留物を溶離剤としてDCMを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
方法Ｅ：ケン化
合成経路１に記載のようにして中間体Ｅを得た。
方法Ｇ：アミド生成
合成経路１に記載のようにして化合物Ｇを得た。
経路２により合成した化合物を下記に列挙する：
６Ｊ. 3−[(4'−シアノ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
方法Ｊを使用して化合物を合成して表題化合物６Ｊ(0.76ｇ、31％)を得た。LC/MS：60％ MH+、m/z 407、Rt＝2.16分。
６Ｅ. 3−[(4'−シアノ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法Ｅを使用して化合物を合成して表題化合物６Ｅ(0.24ｇ、68％)を得た。MS：m/z 392
６Ｇ１. 3−[(4'−シアノ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物６Ｇ１(24mg、42％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 448、Rt＝2.20分。
６Ｇ２. 3−[(4'−シアノ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−N−シクロヘキシル−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物６Ｇ２(24mg、40％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 474、Rt＝2.30分。
６Ｇ３. 3−[(4'−シアノ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−N−シクロヘキシルメチル−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物６Ｇ３(31mg、50％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 488、Rt＝2.39分。
６Ｇ４. 4−(｛3−[(4'−シアノ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ｝−メチル)−安息香酸
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物６Ｇ４(24mg、36％)を得た。LC/MS：88％ MH+、m/z 526、Rt＝2.06分。
合成経路３−固相合成
Figure 2008518999
方法Ｋ：樹脂負荷
3−アミノメチル−安息香酸メチルエステル１ＣのHCl塩を飽和炭酸水素ナトリウムおよびDCMに溶解した。相を分離し、水相をDCMで抽出した。有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して遊離アミンを遊離させた。
THF(50ml)およびTMOF(５ml)中における3−アミノメチル−安息香酸メチルエステル１Ｃ(9.1ミリモル、1.5当量)、FMPE樹脂(１当量)および酢酸(１当量)の溶液を室温で45分間振騰した。STAB(1.5当量)を加え、混合物を室温で一晩振騰した。樹脂をろ過し、MeOH、水、DMF、[MeOH、DCM]×２で洗浄し、樹脂を真空下で乾燥した。
方法Ｌ：スルホンアミド生成
DCM(４ml)およびピリジン(10当量)中における樹脂を負荷した3−アミノメチル−安息香酸メチルエステルK(0.13ミリモル)の懸濁液に塩化スルホニル(1.5当量)を加え、混合物を室温で一晩振騰した。少量試料の樹脂をDMF、MeOH、DCMで洗浄し、クロラニルで染色して遊離NHの存在を確認した。反応終了後、樹脂をろ過し、DCM、MeOH、[DMF、DCM、MeOH]×３、DCM、MeOHで洗浄し、樹脂を真空下で乾燥した。
方法Ｍ：ケン化
1,4−ジオキサン(20ml)中における樹脂L(0.65ミリモル)の懸濁液に1M水酸化リチウム(20当量)を加え、混合物を50℃で一晩振騰した。少量試料の樹脂を60％TFA／DCMで分解し、LCMSで分析した。反応終了後、樹脂をろ過し、[水、DMF]×２、[DCM、MeOH]×３で洗浄し、樹脂を真空下で乾燥した。
方法Ｎ：アミド生成
DMF(５ml)中における樹脂M(0.24ミリモル)の懸濁液にHBTU(５当量)およびHOBt(５当量)を加え、混合物を室温で10分間振騰した。アミン(５当量)を加え、混合物を室温で一晩振騰した。少量試料の樹脂をDCM中の40％TFAを使用して分解し、LCMSで分析した。反応が不完全な場合、さらに５当量のHBTU、HOBtおよびアミンを加え、振騰をさらに24時間続けた。反応終了後、樹脂をろ過し、DMF、５％Na2CO3(水性)、H2O、H2O／アセトン、MeOH、DCM、MeOH、DCM、MeOHで洗浄した。最終化合物をDCM(２ml、３回)中の60％TFAを使用して樹脂から分解し、得られた溶液を濃縮した。典型的には、粗製混合物を溶離剤としてDCM／EtOAC(20％以下のEtOAc)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して最終化合物を得た。
経路３を使用して合成した化合物を下記に列挙する：
７Ｍ. PS−3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物７Ｍを得た。
７Ｎ１. ビフェニル−4−スルホン酸3−(ピペリジン−1−カルボニル)−ベンジルアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物７Ｎ１(2.3mg、４％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 435、Rt＝1.55分。
７Ｎ２. N−ベンジル−3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物７Ｎ2〔1.9mg、３％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 457、Rt＝1.73分。
７Ｎ３. 3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−N−メチル−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物７Ｎ３(0.9mg、１％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 381、Rt＝1.45分。
７Ｎ４. 3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−N−(3−メトキシ−プロピル)−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物７Ｎ４(5.8mg、７％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 439、Rt＝1.38分。
７Ｎ５. 3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−N−シクロヘキシル−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物７Ｎ５(７mg、９％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 449、Rt＝1.57分。
７Ｎ６. 3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−N−シクロヘキシルメチル−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物７Ｎ６(2.6mg、３％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 463、Rt＝1.69分。
７Ｎ７. 3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−N−p−トリル−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物７Ｎ７(5.8mg、7％)を得た。LC/MS：95％ MH+、m/z 457、Rt＝2.21分。
７Ｎ８. 4−(｛3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ｝−メチル)−安息香酸
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物７Ｎ８(3.9mg、4％)を得た。LC/MS：95％ MH+、m/z 501、Rt＝1.45分。
７Ｎ９. 3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−N,N−ジメチル−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物７Ｎ９(7.7mg、10％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 395、Rt＝1.47分。
７Ｎ１０. ビフェニル−4−スルホン酸3−(ピロリジン−1−カルボニル)−ベンジルアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物７Ｎ１０(10.6mg、13％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 421、Rt＝2.04分。
８Ｍ. PS−3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物８Ｍを得た。LC/MS：91％ MH+、m/z 340、Rt＝1.31分。
８Ｎ１. 3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−N−シクロヘキシル−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物８Ｎ１(10.6mg、13％)を得た。LC/MS：95％ MH+、m/z 421、Rt＝2.11分。
８Ｎ２. 3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−N−シクロヘキシルメチル−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物８Ｎ２(6.7mg、８％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 435、Rt＝2.43分。
９Ｍ. PS−3−[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物９Ｍを得た。LC/MS：35％ MH+、m/z 348、Rt＝1.32分。
９Ｎ１. 3−[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物９Ｎ１(2.2mg、３％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 403、Rt＝2.03分。
９Ｎ２. ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジルアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物９Ｎ２(6.4mg、８％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 430、Rt＝1.74分。
９Ｎ３. 3−[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−N−シクロヘキシル−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物９Ｎ３(10.8mg、13％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 429、Rt＝2.12分。
９Ｎ４. 3−[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−N−シクロヘキシルメチル−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物９Ｎ４(9.7mg、11％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 443、Rt＝2.18分。
１０Ｍ. PS−3−[(トルエン−4−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物１０Ｍを得た。LC/MS：79％ MH+、m/z 306、Rt＝1.21分。
１０Ｎ１. N,N−ジエチル−3−[(トルエン−4−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１０Ｎ１(9.8mg、14％)を得た。LC/MS：97％ MH+、m/z 361、Rt＝1.32分。
１１Ｍ. PS−3−[(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物１１Ｍを得た。LC/MS：82％ MH+、m/z 322、Rt＝1.16分。
１１Ｎ１. N,N−ジエチル−3−[(4−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１１Ｎ１(4.6mg、6％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 377、Rt＝1.27分。
１１Ｎ２. 4−メトキシ−N−[3−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１１Ｎ２(6.4mg、12％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 391、Rt＝1.12分。
１２Ｍ. PS−3−[(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物１２Ｍを得た。LC/MS：98％ MH+、m/z 326、Rt＝1.25分。
１２Ｎ１. 3−[(4−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１２Ｎ１(15.4mg、20％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 381、Rt＝1.35分。
１３Ｍ. PS−3−[(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物１３Ｍを得た。LC/MS：86％ MH+、m/z 298、Rt＝1.12分。
１３Ｎ１. N,N−ジエチル−3−[(チオフェン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１３Ｎ１(14.9mg、21％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 353、Rt＝1.24分。
１４Ｍ. PS−3−[(3−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物１４Ｍを得た。LC/MS：96％ MH+、m/z 326、Rt＝1.27分。
１４Ｎ１. 3−[(3−クロロベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１４Ｎ１(11.4mg、23％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 381、Rt＝1.98分。
１５Ｍ. PS−3−[(トルエン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物１５Ｍを得た。LC/MS：97％ MH+、m/z 306、Rt＝1.23分。
１５Ｎ１. N,N−ジエチル−3−[(トルエン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１５Ｎ１(11.7mg、24％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 361、Rt＝1.94分。
１６Ｍ. PS−3−[(3−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物１６Ｍを得た。LC/MS：93％ MH+、m/z 322、Rt＝1.20分。
１６Ｎ１. N,N−ジエチル−3−[(3−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１６Ｎ１(12.8mg、26％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 377、Rt＝1.90分。
１７Ｍ. PS−3−(ベンゼンスルホニルアミノ−メチル)−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物１７Ｍを得た。LC/MS：98％ MH+、m/z 292、Rt＝1.16分。
１７Ｎ１. 3−(ベンゼンスルホニルアミノ−メチル)−N,N−ジエチルベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１７Ｎ１(9.9mg、14％)を得た。LC/MS：97％ MH+、m/z 347、Rt＝1.88分。
１８Ｍ. PS−3−[(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物１８Ｍを得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 342、Rt＝1.31分。
１８Ｎ１. N,N−ジエチル−3−[(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１８Ｎ１(14.6mg、22％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 397、Rt＝2.03分。
１８Ｎ２. ナフタレン−2−スルホン酸3−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジルアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１８Ｎ２(4.4mg、6％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 411、Rt＝1.89分。
１８Ｎ３. N−シクロヘキシル−3−[(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１８Ｎ３(30mg、28％)を得た。LC/MS：88％ MH+、m/z 423、Rt＝2.28分。
１８Ｎ４. N−シクロヘキシルメチル−3−[(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１８Ｎ４(48mg、44％)を得た。LC/MS：94％ MH+、m/z 437、Rt＝2.36分。
１８Ｎ５. 4−(｛3−[(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ｝−メチル)−安息香酸
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１８Ｎ５(26mg、22％)を得た。LC/MS：90％ MH+、m/z 475、Rt＝2.02分。
１８Ｎ６. 3−[(ナフタレン−2−スルホニルアミノ)−メチル]−N−p−トリル−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１８Ｎ６(20mg、19％)を得た。LC/MS：95％ MH+、m/z 431、Rt＝2.33分。
19M. PS−3−[(ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物１９Ｍを得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 342、Rt＝1.28分。
１９Ｎ１. N,N−ジエチル−3−[(ナフタレン−1−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１９Ｎ１(17.5mg、26％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 397、Rt＝2.00分。
１９Ｎ２. ナフタレン−1−スルホン酸3−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジルアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物１９Ｎ２(15.7mg、23％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 411、Rt＝1.86分。
２０Ｍ. PS−3−[(4−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物２０Ｍを得た。
２０Ｎ１. N,N−ジエチル−3−[(4−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物２０Ｎ１(11.9mg、20％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 439、Rt＝1.49分。
２０Ｎ２. N−[3−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジル]−4−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物２０Ｎ２(9.1mg、15％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 453、Rt＝1.98分。
２１Ｍ. PS−3−[(6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物２１Ｍを得た。
２１Ｎ１. N,N−ジエチル−3−[(6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物２１Ｎ１(9.2mg、16％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 440、Rt＝1.40分。
２１Ｎ２. 6−フェノキシ−ピリジン−3−スルホン酸3−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジルアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物２１Ｎ２(10.1mg、17％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 454、Rt＝1.28分。
２２Ｍ. PS−3−[(4−フェニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＬおよびＭを使用して化合物を合成して表題化合物２２Ｍを得た。
２２Ｎ１. N,N−ジエチル−3−[(4−フェニルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物２２Ｎ１(12.4mg、21％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 438、Rt＝1.47分。
２２Ｎ２. N−[3−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジル]−4−フェニルアミノ−ベンゼンスルホンアミド
方法Ｎを使用して化合物を合成して表題化合物２２Ｎ２(6.8mg、11％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 452、Rt＝1.29分。
合成経路４
Figure 2008518999
方法Ｏ：Ｎ−メチル化
THF(50ml)中における表題中間体Ｄ(4.2ミリモル)の溶液を０℃でTHF(30ml)中におけるNaH(1.5当量)の懸濁液に加え、混合物を1.5時間撹拌した。沃化メチル(２当量)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水(40ml)でクエンチし、THFを真空下で除去した。残留物をEtOAcおよび水に分配し、水相をEtOAcで抽出した。合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。Ｎ−メチル化反応によりＮ−メチル化メチルエステルおよびカルボン酸の混合物を得、それをさらに精製することなくケン化した。
方法Ｅ：ケン化
合成経路１に記載のようにして中間体Ｅを得た。
方法Ｇ：アミド生成
合成経路１に記載のようにして化合物Ｇを得た。
経路４により合成した化合物を下記に列挙する：
２３Ｏ. 3−｛[(ビフェニル−4−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−安息香酸メチルエステル
方法Ｏを使用して中間体１Ｄから化合物を合成して表題化合物２３Ｏ(0.52ｇ、100％、エステルおよび酸の混合物)を得た。LC/MS：６％エステル：82％酸 MH+、m/z 395、Rt＝1.71分。
２３Ｅ. 3−｛[(ビフェニル−4−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−安息香酸
方法Ｅを使用して化合物を合成して表題化合物２３Ｅ(0.49ｇ、97％)を得た。LC/MS：95％ MH+、m/z 382、Rt＝1.65分。
２３Ｇ１. ビフェニル−4−スルホン酸メチル−[3−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジル]−アミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２３Ｇ１(16.9mg、14％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 451、Rt＝2.07分。
２４Ｏ. 3−｛[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−安息香酸メチルエステル
方法Ｏを使用して中間体２Ｄから化合物を合成して表題化合物２４Ｏ(2.1ｇ、＞100％、エステルおよび酸の混合物)を得た。LC/MS：15％エステル：74％酸 MH+、m/z 368、Rt＝1.65分。
２４Ｅ. 3−｛[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−安息香酸
方法Ｅを使用して化合物を合成して表題化合物２４Ｅ(1.39ｇ、93％)を得た。LC/MS：89％ MH+、m/z 354、Rt＝1.52分。
２４Ｇ１. 3−｛[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２４Ｇ１(12mg、10％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 409、Rt＝1.63分。
２４Ｇ２. 3−クロロ−2,N−ジメチル−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジル]−ベンゼンスルホンアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２４Ｇ２(41mg、33％)を得た。LC/MS：96％ MH+、m/z 436、Rt＝1.31分。
２４Ｇ３. 3−｛[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−N−シクロヘキシルメチル−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２４Ｇ３(26mg、41％)を得た。LC/MS：96％ MH+、m/z 449、Rt＝4.40分。
２４Ｇ４. 4−[(3−｛[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−ベンゾイルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２４Ｇ４(40mg、58％)を得た。LC/MS：91％ MH+、m/z 487、Rt＝2.19分。
２４Ｇ５. 3−｛[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−N−シクロヘキシル−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２４Ｇ５(25mg、41％)を得た。LC/MS：90％ MH+、m/z 435、Rt＝4.25分。
２４Ｇ６. 4−[(3−｛[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−ベンゾイルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２４Ｇ６(30mg、42％)を得た。LC/MS：96％ MH+、m/z 501、Rt＝3.45分。
２５Ｏ. 3−｛[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−安息香酸メチルエステル
方法Ｏを使用して中間体４Ｄから化合物を合成して表題化合物２５Ｏ(0.21ｇ、100％)を得た。LC/MS：88％ MH+、m/z 376、Rt＝1.65分。
２５Ｅ. 3−｛[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−安息香酸
方法Ｅを使用して化合物を合成して表題化合物２５Ｅ(0.2ｇ、100％)を得た。LC/MS：97％ MH+、m/z 362、Rt＝1.47分。
２５Ｇ１. 3−｛[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２５Ｇ１(93.6mg、41％)を得た。LC/MS：95％ MH+、m/z 417、Rt＝2.15分。
２５Ｇ２. 3−｛[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−N−シクロヘキシル−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２５Ｇ２(24mg、39％)を得た。LC/MS：95％ MH+、m/z 443、Rt＝3.52分。
２５Ｇ３. 3−｛[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−N−シクロヘキシルメチル−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２５Ｇ３(25mg、40％)を得た。LC/MS：89％ MH+、m/z 457、Rt＝3.88分。
２５Ｇ４. 3−｛[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２５Ｇ４(24mg、33％)を得た。LC/MS：97％ MH+、m/z 519、Rt＝3.99分。
２５Ｇ５. 4−[(3−｛[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−ベンゾイルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２５Ｇ５(26mg、37％)を得た。LC/MS：96％ MH+、m/z 509、Rt＝2.95分。
２５Ｇ６. 4−[(3−｛[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−ベンゾイルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２５Ｇ６(43mg、63％)を得た。LC/MS：93％ MH+、m/z 494、Rt＝1.90分。
２５Ｇ７. 3−｛[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−N−p−トリル−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２５Ｇ７(28mg、45％)を得た。LC/MS：97％ MH+、m/z 451、Rt＝3.82分。
２６Ｏ. 3−｛[メチル−(ナフタレン−2−スルホニル)−アミノ]−メチル｝−安息香酸メチルエステル
方法Ｏを使用して中間体３Ｄから化合物を合成して表題化合物２６Ｏ(1.99ｇ、100％)を得た。LC/MS：46％エステル：46％酸 MH+、m/z 370、Rt＝1.68分。
２６Ｅ. 3−｛[メチル−(ナフタレン−2−スルホニル)−アミノ]−メチル｝−安息香酸
方法Ｅを使用して化合物を合成して表題化合物２６Ｅ(1.75ｇ、92％)を得た。LC/MS：90％ MH+、m/z 356、Rt＝1.48分。
２６Ｇ１. N,N−ジエチル−3−｛[メチル−(ナフタレン−2−スルホニル)−アミノ]−メチル｝−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２６Ｇ１(28mg、49％)を得た。LC/MS：94％ MH+、m/z 411、Rt＝2.55分。
２６Ｇ２. N−シクロヘキシル−3−｛[メチル−(ナフタレン−2−スルホニル)−アミノ]−メチル｝−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２６Ｇ２(27mg、44％)を得た。LC/MS：94％ MH+、m/z 437、Rt＝3.41分。
２６Ｇ３. N−シクロヘキシルメチル−3−｛[メチル−(ナフタレン−2−スルホニル)−アミノ]−メチル｝−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２６Ｇ３(26mg、41％)を得た。LC/MS：95％ MH+、m/z 451、Rt＝4.14分。
２６Ｇ４. 3−｛[メチル−(ナフタレン−2−スルホニル)−アミノ]−メチル｝−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２６Ｇ４(28mg、39％)を得た。LC/MS：98％ MH+、m/z 513、Rt＝3.85分。
２６Ｇ５. 4−[(3−｛[メチル−(ナフタレン−2−スルホニル)−アミノ]−メチル｝−ベンゾイルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２６Ｇ５(26mg、37％)を得た。LC/MS：95％ MH+、m/z 503、Rt＝2.87分。
２６Ｇ６. 3−｛[メチル−(ナフタレン−2−スルホニル)−アミノ]−メチル｝−N−p−トリル−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２６Ｇ６(21mg、34％)を得た。LC/MS：97％ MH+、m/z 445、Rt＝2.49分。
２７Ｏ. 3−｛[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−安息香酸メチルエステル
方法Ｏを使用して中間体５Ｄから化合物を合成して表題化合物２７Ｏ(0.28ｇ、73％)を得た。MS：m/z 423.
２７Ｅ. 3−｛[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−安息香酸
方法Ｅを使用して化合物を合成して表題化合物２７Ｅ(0.2ｇ、87％)を得た。MS：m/z 409。
２７Ｇ１. 3−｛[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−N,N−ジエチルベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２７Ｇ１(17mg、30％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 465、Rt＝2.52分。
２７Ｇ２. 3−｛[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−N−シクロヘキシル−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２７Ｇ２(19mg、32％)を得た。LC/MS：96％ MH+、m/z 491、Rt＝2.63分。
２７Ｇ３. 3−｛[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−N−シクロヘキシルメチル−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２７Ｇ３(40mg、65％)を得た。LC/MS：99％ MH+、m/z 505、Rt＝2.71分。
２７Ｇ４. 3−｛[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−N−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２７Ｇ４(30mg、43％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 567、Rt＝2.67分。
２７Ｇ５. 4−[(3−｛[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−ベンゾイルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２７Ｇ５(24mg、35％)を得た。LC/MS：94％ MH+、m/z 557、Rt＝2.55分。
２７Ｇ６. 4−[(3−｛[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−ベンゾイルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物２７Ｇ６(25mg、38％)を得た。LC/MS：91％ MH+、m/z 543、Rt＝2.36分。
合成経路５
Figure 2008518999
方法Ｐ：3−ブロモ−5−フルオロ安息香酸メチルエステル
DCM／MeOH(20ml／５ml)中における3−ブロモ−5−フルオロ安息香酸(２ｇ、9.13ミリモル)の溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(2M溶液、エーテル中；１当量)を加え、混合物を１時間撹拌した。黄色が消えるまで酢酸を滴加した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCMに溶解し、K2CO3で洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して表題化合物(1.5ｇ、71％)を得た。LC/MS：91％ MH+、m/z 非イオン化、Rt＝1.55分。
方法Ｑ：3−シアノ−5−フルオロ安息香酸メチルエステル
シュレンク管中でガス抜きしたDMF(５ml)中における表題化合物Ｐ、3−ブロモ−5−フルオロ安息香酸メチルエステル(１ｇ、３ミリモル)の溶液にシアン化銅(1.1当量)を加え、混合物を160℃で18時間加熱した。冷却した後、反応混合物を1M K2CO3および酢酸エチルに注いだ。分離を良くするためにNH4OH溶液(５ml)を加え、水相を酢酸エチルで再抽出した。合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてDCM／MeOH(99：1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.47ｇ、60％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 非イオン化、Rt＝1.24分。
方法Ｒ：3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−5−フルオロ−安息香酸メチルエステル
酢酸エチル(20ml)中における表題中間体Ｑ、3−シアノ−5−フルオロ安息香酸メチルエステル(0.8ｇ、4.47ミリモル)の溶液にジ−t−ブチル−ジカーボネート(1.2当量)および10％パラジウム／炭素(0.1当量)を加え、容器を水素で満たし、混合物を一晩撹拌した。容器を再び水素で満たし、さらに5時間撹拌した。セライトに通して混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をヘプタン／酢酸エチル(85：15)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(0.41ｇ、32％)を得た。LC/MS：94％ MH+、m/z 非イオン化、Rt＝1.43分。
方法Ｓ：3−アミノメチル−5−フルオロ−安息香酸メチルエステル
DCM(10ml)中における表題中間体Ｒ、3−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−5−フルオロ−安息香酸メチルエステル(0.41ｇ、1.45ミリモル)の溶液にジオキサン中の4M HCl
(４当量)を加え、混合物を室温で4.5時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をDCMに再溶解し、カーボネート樹脂を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を真空下で除去して表題化合物(0.25ｇ、94％)を得た。LC/MS：48％ MH+、m/z 184、Rt＝0.76分。
方法Ｔ：スルホンアミド生成
DCM(10ml)中における表題中間体Ｓ、3−アミノメチル−5−フルオロ−安息香酸メチルエステル(1.37ミリモル)および塩化スルホニル(1.0当量)の溶液にDMAP(1.1当量、1.50ミリモル)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して表題化合物を得た。
方法Ｕ：ケン化
THF／H2O(2：1、５ml：2.5ml)中における表題中間体Ｔ(1.37ミリモル)の溶液に水酸化リチウム(２当量)を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCMおよび水に溶解した。水相をDCMで洗浄し、次に1M HClでpH＝４まで酸性にし、DCMで再抽出した。DCM相から沈殿した固体をろ過により集めて表題化合物を得た。
方法Ｖ：アミド生成
DCM(２ml)中における表題中間体Ｕ(0.19ミリモル)の溶液にEDC(１当量)およびHOBt(１当量)を加えた。アミン(１当量)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を溶離剤としてDCM／MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
経路５により合成した化合物を下記に列挙する：
２８Ｔ. 3−フルオロ−5−[(4'−フルオロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸メチルエステル
方法Ｔを使用して化合物を合成して表題化合物28T(0.57g、100％)を得た。LC/MS：83％ MH+、m/z 418、Rt＝1.57分。
２８Ｕ. 3−フルオロ−5−[(4'−フルオロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法Ｕを使用して化合物を合成して表題化合物２８Ｕ(50mg、9％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 404、Rt＝1.41分。
２８Ｖ１. N,N−ジエチル−3−フルオロ−5−[(4'−フルオロ−ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法Ｖを使用して化合物を合成して表題化合物２８Ｖ１(14.7mg、15％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 459、Rt＝1.52分。
２８Ｖ２. 4'−フルオロ−ビフェニル−4−スルホン酸3−フルオロ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジルアミド
方法Ｖを使用して化合物を合成して表題化合物２８Ｖ２(10.7mg、12％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 473、Rt＝1.4分。
２９Ｔ. 3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−5−フルオロ−安息香酸メチルエステル
方法Ｔを使用して化合物を合成して表題化合物２９Ｔ(0.37ｇ、35％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 400、Rt＝1.6分。
２９Ｕ. 3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−5−フルオロ−安息香酸
方法Ｕを使用して化合物を合成して表題化合物２９Ｕ(0.33ｇ、99％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 386、Rt＝1.43分。
２９Ｖ１. 3−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−N,N−ジエチル−5−フルオロ−ベンズアミド
方法Ｖを使用して化合物を合成して表題化合物２９Ｖ１(47.8mg、39％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 441、Rt＝1.52分。
２９Ｖ２. ビフェニル−4−スルホン酸3−フルオロ−5−(モルホリン−4−カルボニル)−ベンジルアミド
方法Ｖを使用して化合物を合成して表題化合物２９Ｖ２(7.8mg、6％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 455、Rt＝1.39分。
２９Ｖ３. ビフェニル−4−スルホン酸3−フルオロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ベンジルアミド
方法Ｖを使用して化合物を合成して表題化合物２９Ｖ３(31mg、23％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 468、Rt＝1.22分。
合成経路６
Figure 2008518999
方法Ｗ：2−シアノ−イソニコチン酸エチルエステル
35質量％の過酸化水素水溶液(３当量)を−10℃でピルビン酸エチル(4.5当量)に滴加した。得られた溶液を−５℃でDCM／H2O (1：1.6；100ml：160ml)中における2−シアノピリジン(20ｇ、192.1ミリモル)、濃硫酸(３当量)および硫酸鉄(II)７水和物(３当量)の溶液に加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷水(300ml)に注ぎ、２つの相を分離した。水相をDCMで抽出し、合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮した。粗製残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／EtOAc(9：1)を使用するドライフラッシュクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.46ｇ、10％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 177、Rt＝1.17分。
方法Ｘ：2−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−イソニコチン酸エチルエステル
エタノール(500ml)中における表題中間体W、2−シアノ−イソニコチン酸エチルエステル(25ミリモル)の溶液にジ−t−ブチル−ジカーボネート(1.2当量)および10％パラジウム／炭素(900mg)を加え、容器を水素で満たし、室温で３時間撹拌した。セライトに通して混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗製残留物を溶離剤としてシクロヘキサン／EtOAc(4：1)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(3.85g、55％)を得た。LC/MS：95％ MH+、m/z 281、Rt＝1.18分。
方法Ｙ：2−アミノメチル−イソニコチン酸エチルエステル
DCM(35ml)中における表題中間体Ｘ、2−(t−ブトキシカルボニルアミノメチル)−イソニコチン酸エチルエステル(13.7ミリモル)の溶液にジオキサン中の4M HCl(5.6当量)を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して表題化合物のHCl塩を得、それを精製することなく使用した(3.28ｇ、＞100％)。LC/MS：100％ MH+、m/z 181、Rt＝0.77分。
方法Ｚ：スルホンアミド生成
DCM(15ml)中における中間体Ｙ、2−アミノメチル−イソニコチン酸エチルエステル(3.16ミリモル)および塩化スルホニル(1.05当量)の溶液にDIPEA(3.5当量)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を1M NaOH溶液で洗浄し、有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮した。粗製残留物を溶離剤としてDCM／MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
方法ＡＡ：ケン化
THF／H2O(3：2、50ml)中における中間体Ｚ(3.28ミリモル)の溶液に水酸化リチウム(８当量)を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル中で懸濁し、1M HClで洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
方法ＢＢ：アミド生成
DMF(２ml)中における中間体ＡＡ(0.23ミリモル)およびTEA(３当量)の溶液にアミン(２当量)およびDPPA(４当量)を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を15％NaOH(１ml)で塩基性にし、DCMで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮した。粗製混合物をDCMで摩砕し、固体不純物をろ過により除去し、ろ液を真空下で濃縮して表題化合物を得た。
経路６により合成した化合物を下記に列挙する：
３０Ｚ. 2−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−イソニコチン酸エチルエステル
方法Ｚを使用して化合物を合成して表題化合物３０Ｚ(1.3ｇ、99％)を得た。LC/MS：95％ MH+、m/z 397、Rt＝1.47分。
３０ＡＡ. 2−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−イソニコチン酸
方法ＡＡを使用して化合物を合成して表題化合物３０ＡＡ(1.27ｇ、88％)を得た。LC/MS：m/z 369、Rt＝1.2分、純度は難溶性のため測定することができなかった；NMRにより確認した純度＞90％。
３０ＢＢ１. 2−[(ビフェニル−4−スルホニルアミノ)−メチル]−N,N−ジエチル−イソニコチンアミド
方法ＢＢを使用して化合物を合成して表題化合物３０ＢＢ１(24.1mg、25％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 424、Rt＝1.9分。
３０ＢＢ２. ビフェニル−4−スルホン酸[4−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルメチル]−アミド
方法ＢＢを使用して化合物を合成して表題化合物３０ＢＢ２(50.9mg、51％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 438、Rt＝1.63分。
３０ＢＢ３. ビフェニル−4−スルホン酸[4−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルメチル]−アミド
方法ＢＢを使用して化合物を合成して表題化合物３０ＢＢ３(45.2mg、44％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 451、Rt＝1.68分。
合成経路７
Figure 2008518999
方法ＣＣ：オキサゾリジノン生成
クロロエタノール(１当量)を０℃でDCM(30ml)中のクロロスルホニルイソシアネート(１当量)に滴加し、混合物を１時間撹拌した。０〜５℃の温度を維持しながら、DCM(30ml)中における3−アミノメチル−安息香酸メチルエステル・HCl １Ｃ(14.88ミリモル)およびトリエチルアミン(３当量)の溶液を滴加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を1M HClで急冷し、水相をDCMで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。粗製混合物を溶離剤としてDCM／MeOH(98：2)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(2.59ｇ、50％)を得た。LC/MS：90％ MH+、m/z 315、Rt＝1.14分。
方法ＤＤ：スルファミド生成
アセトニトリル(２ml)中におけるオキサゾリジノン中間体ＣＣ(1.59ミリモル)およびトリエチルアミン(１当量)の溶液にアセトニトリル(１ml)中のアミン(１当量)の溶液を加え、混合物を80℃に４時間加熱した。冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。粗製反応混合物をDCM／MeOHを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
方法ＥＥ：ケン化
THF／MeOH(3：2、15ml)中における中間体ＤＤ(1.48ミリモル)の溶液に水酸化リチウム(８当量)を加え、混合物を室温で3.5日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCMに溶解した。有機相を1M HClで洗浄し、水相をDCMで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
方法ＦＦ：アミド生成
DMF(２ml)中における中間体ＥＥ(0.22ミリモル)およびトリエチルアミン(３当量)の溶液にアミン(２当量)およびDPPA(2.5当量)を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を15％NaOH(１ml)で塩基性にし、混合物をDCMで抽出した。合一した有機相をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮した。残留物をDCMに溶解し、ろ過し(白色の固体を除去した)、ろ液を真空下で濃縮した。粗製混合物を溶離剤としてDCM／EtOAcを使用するセミ分取用HPLCまたはカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
アミド生成は合成経路１の方法Ｇ、ＨおよびＶに記載のようにして行なうこともできる。
経路７を使用して合成した化合物を下記に列挙する：
３１ＤＤ. 3−[(ビフェニル−4−アミノスルホニル)アミノメチル]−安息香酸メチルエステル
方法ＤＤを使用して化合物を合成して表題化合物３１ＤＤ(0.18ｇ、33％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 397、Rt＝1.53分。
３１ＥＥ. 3−[(ビフェニル−4−アミノスルホニル)アミノメチル]−安息香酸
方法ＥＥを使用して化合物を合成して表題化合物３１ＥＥ(0.17ｇ、98％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 383、Rt＝1.21分。
３１Ｖ１. 3−[(ビフェニル−4−アミノスルホニル)アミノメチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
方法Ｖを使用して化合物を合成して表題化合物３１Ｖ１(4.7mg、８％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 438、Rt＝2.07分。
３２ＤＤ. 3−[(ビフェニル−3−アミノスルホニル)アミノメチル]−安息香酸メチルエステル
方法ＤＤを使用して化合物を合成して表題化合物３２ＤＤ(0.59ｇ、93％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 397、Rt＝1.51分。
３２ＥＥ. 3−[(ビフェニル−3−アミノスルホニル)アミノメチル]−安息香酸
方法ＥＥを使用して化合物を合成して表題化合物３２ＥＥ(0.39ｇ、69％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 383、Rt＝1.37分。
３２ＦＦ１. 3−[(ビフェニル−3−アミノスルホニル)アミノメチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
方法FFを使用して化合物を合成して表題化合物３２ＦＦ１(50.7mg、53％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 438、Rt＝2.07分。
３３ＤＤ. 3−[(アダマンタン−2−アミノスルホニル)アミノメチル]−安息香酸メチルエステル
方法ＤＤを使用して化合物を合成して表題化合物３３ＤＤ(0.43ｇ、71％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 379、Rt＝1.57分。
３３ＥＥ. 3−[(アダマンタン−2−アミノスルホニル)アミノメチル]−安息香酸
方法ＥＥを使用して化合物を合成して表題化合物３３ＥＥ(0.8ｇ、100％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 365、Rt＝1.39分。
３３ＦＦ１. 3−[(アダマンタン−2−アミノスルホニル)アミノメチル]−N,N−ジエチルベンズアミド
方法ＦＦを使用して化合物を合成して表題化合物３３ＦＦ１(28.1mg、24％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 420、Rt＝1.55分。
３４ＤＤ. 3−[(デカヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル]−安息香酸メチルエステル
方法ＤＤを使用して化合物を合成して表題化合物３４ＤＤ(0.47ｇ、81％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 367、Rt＝1.64分。
３４ＥＥ. 3−[(デカヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル]−安息香酸
方法ＥＥを使用して化合物を合成して表題化合物３４ＥＥ(0.24ｇ、53％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 353、Rt＝1.44分。
３４ＦＦ１. N,N−ジエチル−3−[(デカヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル]−ベンズアミド
方法ＦＦを使用して化合物を合成して表題化合物３４ＦＦ１(28mg、29％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 408、Rt＝2.16分。
３４Ｇ２. N−シクロヘキシル−3−[(デカヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル]−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物３４Ｇ２(65.6mg、84％)を得た。LC/MS：98％ MH+、m/z 434、Rt＝2.49分。
３４Ｈ３. 4−｛[3−((デカヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル)−ベンゾイルアミノ]−メチル｝−安息香酸メチルエステル
方法Ｈを使用して化合物を合成して表題化合物３４Ｈ３(42.4mg、６％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 500、Rt＝2.38分。
３５ＤＤ. 3−[(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル]−安息香酸メチルエステル
方法ＤＤを使用して化合物を合成して表題化合物３５ＤＤ(1.28ｇ、50％)を得た。LC/MS：90％ MH+、m/z 361、Rt＝2.13分。
３５ＥＥ. 3−[(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル｝−安息香酸
方法ＥＥを使用して化合物を合成して表題化合物３５ＥＥ(1.45ｇ、100％)を得た。LC/MS：82％ MH+、m/z 347、Rt＝1.89分。
３５Ｇ１. N,N−ジエチル−3−[(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル]−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物３５Ｇ１(25mg、22％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 402、Rt＝2.18分。
３５Ｇ２. N−シクロヘキシル−3−[(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル]−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物３６５２(21mg、17％)を得た。LC/MS：93％ MH+、m/z 428、Rt＝2.28分。
３５Ｇ３. N−シクロヘキシルメチル−3−[(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル]−ベンズアミド
方法Ｇを使用して化合物を合成して表題化合物３５Ｇ３(26mg、20％)を得た。LC/MS：97％ MH+、m/z 442、Rt＝2.37分。
３５Ｈ４. 4−｛[3−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル)−ベンゾイルアミノ]−メチル｝−安息香酸メチルエステル
方法Ｈを使用して化合物を合成して表題化合物３５Ｈ４(0.45ｇ、79％)を得た。LC/MS：92％ MH+、m/z 494、Rt＝2.23分。
合成経路８
Figure 2008518999
方法ＧＧ：ケン化
THF／H2O(2：1、1.5ml)中における中間体エステル(0.05ミリモル)の溶液に水酸化リチウム(５当量)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチルおよび水に溶解した。水相を1M HClでpH＝２まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
経路８を使用して合成した化合物を下記に列挙する：
３４ＧＧ. 4−｛[3−((デカヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル)−ベンゾイルアミノ]−メチル｝−安息香酸
方法ＧＧを使用して中間体３４Ｈ３から化合物を合成して表題化合物３４ＧＧ(125mg、43％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 486、Rt＝2.16分。
３５ＧＧ. 4−｛[3−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル)−ベンゾイルアミノ]−メチル｝−安息香酸
方法ＧＧを使用して中間体３５Ｈ４から化合物を合成して表題化合物３５ＧＧ(56mg、30％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 480、Rt＝2.02分。
合成経路９
Figure 2008518999
方法ＨＨ：カルボキサミド生成
水酸化アンモニウム(28％v/w、２ml)中における中間体エステル(0.01ミリモル)の溶液を密封管中で一晩80℃で加熱した。冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。粗製物質を溶離剤としてDCM／MeOH(５％以下のMeOH)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
方法ＩＩ：カルボキサミド生成
THF／H2O(1：1、２ml)中における中間体エステル(0.01ミリモル)の溶液に水酸化リチウム(2.5当量)を加え、混合物を80℃で３時間加熱した。冷却した後、混合物を1M HClでpH＝４まで酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合一した有機相を乾燥(MgSO4)し、真空下で濃縮してカルボン酸を得た。
−15℃でTHF(２ml)中におけるカルボン酸(0.01ミリモル)の溶液にメチルクロロホルメート(1.2当量)およびTEA(1.5当量)を加え、混合物を室温まで15分間温まるにまかせた。反応混合物を０℃まで冷却し、アンモニア気体を溶液中で10分間泡立たせた。混合物を室温まで温まるにまかせ、真空下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてDCM／MeOHを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
経路９を使用して合成した化合物を下記に列挙する：
２ＨＨ. 4−(｛3−[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノ)−メチル]−ベンゾイルアミノ｝−メチル)−ベンズアミド
方法ＨＨを使用して中間体２Ｇ３から化合物を合成して表題化合物２ＨＨ(４mg、４％)
を得た。LC/MS：96％ MH+、m/z 472、Rt＝1.90分。
２４ＩＩ. 4−[(3−｛[(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法ＨＨを使用して中間体２４Ｇ６から化合物を合成して表題化合物２４ＩＩ(25mg、52％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 486、Rt＝2.07分。
２５ＩＩ. 4−[(3−｛[(ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法ＨＨを使用して中間体２５Ｇ５から化合物を合成して表題化合物２５ＩＩ(28mg、57％)を得た。LC/MS：98％ MH+、m/z 494、Rt＝2.10分。
２６ＩＩ. 4−[(3−｛[メチル−(ナフタレン−2−スルホニル)−アミノ]−メチル｝−ベンゾイルアミノ)−メチル]−安息香酸
方法ＨＨを使用して中間体２６Ｇ５から化合物を合成して表題化合物２６ＩＩ(33mg、68％)を得た。LC/MS：94％ MH+、m/z 488、Rt＝2.07分。
２７ＩＩ. 4−[(3−｛[(5−クロロ−3−メチル−ベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニル)−メチル−アミノ]−メチル｝−ベンゾイルアミノ)−メチル]−ベンズアミド
方法ＨＨを使用して中間体２７Ｇ５から化合物を合成して表題化合物２７ＩＩ(20mg、41％)を得た。LC/MS：97％ MH+、m/z 542、Rt＝2.27分。
３４ＨＨ. 4−｛[3−((デカヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル)−ベンゾイルアミノ]−メチル｝−ベンズアミド
方法ＨＨを使用して中間体３４Ｈ３から化合物を合成して表題化合物３４ＨＨ(57mg、20％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 485、Rt＝2.04分。
３５ＨＨ. 4−｛[3−((1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−スルホニル)アミノメチル)−ベンゾイルアミノ]−メチル｝−ベンズアミド
方法ＨＨを使用して中間体３５Ｈ４から化合物を合成して表題化合物３５ＨＨ(13mg、７％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 479、Rt＝1.90分。
合成経路１０
Figure 2008518999
方法ＪＪ：アシルスルホンアミド生成
DCM／DMF(3：1、16ml)中におけるモノ−メチルイソフタレート(0.8ｇ、4.44ミリモル、1.2当量)の溶液にEDC(1.2当量)、DMAP(1.2当量)およびスルホンアミド(１当量)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をDCMに再溶解した。有機相を水および1M NaOHで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、真空下で濃縮した。粗製物質を溶離剤としてDCM／MeOH(＋１％AcOH)を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を得た。
３６ＪＪ. 3−(3−クロロ−2−メチルベンゼンスルホニルアミノカルボニル)−安息香酸メチルエステル
方法ＪＪを使用して化合物を合成して表題化合物３６ＪＪ(1.10ｇ、76％)を得た。LC/MS：94％ MH+、m/z 368、Rt＝2.06分。
３７ＪＪ. 3−(2,4,6−トリクロロベンゼンスルホニルアミノカルボニル)−安息香酸メチルエステル
方法ＪＪを使用して化合物を合成して表題化合物３７ＪＪ(0.89ｇ、57％)を得た。LC/MS：100％ MH+、m/z 422、Rt＝2.12分。
〔実施例４〕
11β−HSDアッセイ
マウス11β−HSD１型レダクターゼ、ヒト11β−HSD２型デヒドロゲナーゼ、ヒト11β−HSD１型レダクターゼおよびデヒドロゲナーゼ活性を測定する生化学アッセイ
それぞれの酵素源としてヒトおよびマウスの11β−HSD1とヒトの11β−HSD2について全長cDNAを標準法に従ってヒト胎児腎臓細胞系、HEK293にトランスフェクトし、その後安定に発現するクローンを選択した。
11β−HSD細胞系の全細胞溶解液は細胞を15cmの皿で培地(DMEM、10％FCSおよび600μg／mlのG418)中、70％の細胞密度になるまで培養することにより調製した。11β−HSDを発現させるために、細胞を1.5mMの酪酸ナトリウム(Aldrich、カタログ番号30,341−0)、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤と一緒に一晩インキュベートした。次に、２mlのPBSを15cm皿１個あたり2.5mMのEDTAと一緒に室温で５〜10分間加えることにより細胞を収穫した。細胞懸濁液を合一し、1000ｇでの５分間の遠心により得られた細胞ペレットを、20mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)、５mMのEDTA、250mMのスクロース(５個の15cm皿の細胞ペレットあたり1.5ml)中でUltra Turraxホモジナイザーを使用して均質化した。全細胞溶解液を液体窒素で冷凍し、単回使用に適した分割量にして−80℃で保存した。
酵素反応は補酵素NAD+(デヒドロゲナーゼ活性)またはNADPH(レダクターゼ活性)およびそれぞれのステロイド基質の存在下で行なった。過剰の補酵素NADPHを維持するために、グルコース−6−ホスフェート(G6P)およびG6P−デヒドロゲナーゼを限定されない濃度で11β−HSD1レダクターゼ酵素反応に加えることによりNADPHを再生した。すべてのアッセイ成分および化合物を反応緩衝液（20mMのトリス−HCl(pH7.4)、250mMのスクロース、100mMのNaCl、１mMのMgCl2、１mMのEDTA、１mMのEGTA）で希釈し、使用するまで氷上で保存した。
次の反応混合物および10pM〜300μMの濃度の化合物を全容量102μlとして調製し、37℃で15分間インキュベートした。
ヒトおよびマウスの11β−HSD1型レダクターゼ活性：
マウスおよびヒト酵素について、それぞれ100μMのNADPH(AppliChem、カタログ番号A1395,0500)、10mMのグルコース−6−ホスフェート (Sigma、カタログ番号G−7879)、0.37U／mlのグルコース−6−ホスフェート−デヒドロゲナーゼ(Fluka、カタログ番号49275)および３μMの11−デヒドロコルチコステロン(Research Plus、カタログ番号3306−16)または３μMのコルチゾン(Sigma、カタログ番号C−2755)。
本発明で例示された化合物は典型的に＜100μMのIC50値を有する。
ヒトの11β−HSD1型および２型デヒドロゲナーゼ活性：
500μMのNAD+(Applichem、カタログ番号A1124,0001)および３μMのコルチゾール(Sigma、カタログ番号H−0888)。
酵素反応はそれぞれのHSDを過剰発現する細胞系の80.000細胞に相当する18μlの全細胞溶解液を加えることにより開始した。37℃で60分後、反応をカルベノキソロン(Sigma、カタログ番号C−4790)により停止し、すべてのHSD酵素阻害剤を最終濃度100μMで分析した。
酵素反応の程度を確認するために、コルチゾールまたはコルチコステロンをELISA法によるアッセイで測定した。このコルチゾール／コルチコステロンELISＡは特異的にコルチゾール／コルチコステロンと結合するモノクローナル抗体を利用する。試料中のコルチゾールまたはコルチコステロンはアルカリホスファターゼ(AP)と共有結合したコルチゾールと競合するため、検出は競合に基づいている。結合したアルカリホスファターゼの量をホスファターゼ基質としてpNPPを使用する測色測定により検出した。
96ウェルのELISAプレート(Falcon、カタログ番号BD 353915)を４℃でPBS中、５μg／mlのウサギ抗マウスIgG抗体(Sigma、カタログ番号M−9637)により一晩被覆した。この溶液を吸引した後、各ウェルを200mMのアセテートシトレート緩衝液(pH6.0)、20％FCSおよび２％ゼラチンにより室温で１時間ブロックした。プレートを３回洗浄(50mMのトリス−HCl、pH7.8、0.1％ツィーン20)し、100μlの試料および基準、78nM〜10μMのコルチゾールまたはコルチコステロンを加えた。コルチゾール−AP抱合体(Fitzgerald、カタログ番号65−IC07)およびマウスモノクローナル抗−コルチゾール抗体(Biotrend、カタログ番号2330−4879)のストックを100mMのトリス−HCl(pH7.7)、10mMのMgCl2、0.1％BSAでそれぞれ１：1600または１：3600に希釈した。１ウェルあたり50μlの各希釈液を加えた。室温で２時間振騰させながらインキュベートした後、プレートを３回洗浄(50mMのトリス−HCl、pH7.8、0.1％ツィーン20)した。
検出するために、200μlの25mMグリシン(pH10.3)、10mMのpNPP(Fluka、カタログ番号71768)、１mMのZnSO4および１mMのMgSO4を加え、そして室温で２時間振騰させながらインキュベートした。測色測定はマイクロプレートリーダー(Versamax、Molecular Devices)において405nmで行なった。コルチゾールまたはコルチコステロンの濃度はSoftmaxProソフトウエア(Molecular Devices)で標準値と比較して計算した。11β−HSD阻害剤の阻害能力はIC50をPrism4.0ソフトウエア(GraphPad)で計算して定量した。
本発明で例示された化合物は11β−HSD−2酵素に対して活性を示さない。
ヒト11β−HSD1型を安定に発現するHEK293細胞を使用する細胞アッセイ
96ウェルあたり30.000個の11β−HSD1を安定に発現するHEK293細胞を100μlの培地(DMEM、10％FCSおよび600μg／mlのG418)に接種した。37℃および５％CO2で一晩インキュベートした後、最終濃度が10pM〜300μMの11β−HSD阻害剤、３μMのコルチゾンおよび20mMのHEPESを培地に加えた。すべての成分、すなわち阻害剤、ステロイド基質およびHEPESを使用前にDMEMで予備希釈した。37℃で４時間インキュベートした後、培地を100mMのトリス−HCl(pH7.7)、10mMのMgCl2および0.1％BSAで１：10に希釈した。コルチゾール濃度の定量は商業的に入手できるコルチゾールELISA(Assay Designs、カタログ番号901071)を使用して推奨プロトコルに従って行なった。コルチゾールの濃度はSoftmaxProソフトウエア(Molecular Devices)で計算し、11β−HSD阻害剤の阻害能力はIC50をPrism4.0ソフトウエア(GraphPad)で計算して定量した。
本発明で例示された化合物は典型的に＜50μMのIC50値を有する。
内因的に11β−HSD1を発現するヒト脂肪細胞系を使用する細胞アッセイ
ヒトSGBS前脂肪細胞をWabitschらの文献(Wabitsch M, Brenner RE, Melzner I, Braun M, Moller P, Heinze E, Debatin KM, Hauner H.：脂肪分化に関する大容量のヒト前脂肪細胞株の特性化（Characterization of a human preadipocyte cell strain with high capacity for adipose differentiation）。Int J Obes Relat Metab Disord. 2001年1月；25(1)：8〜15)に記載のように分化誘導して脂肪細胞を成熟させた。96ウェルあたり3500個の細胞を接種し、200μlの培地(DMEM／栄養ミックスF12、100U／mlのペニシリン、100μg／mlのストレプトマイシン、17μMのビオチン、33μMのパントテン酸塩、10％非加熱不活性化ウシ胎児血清)中でコンフルエンスの状態になるまで３日間培養した(第０日)。分化誘導は培地を100μlの分化培地(DMEM／栄養ミックスF12、100U／mlのペニシリン、100μg／mlのストレプトマイシン、17μMのビオチン、33μMのパントテン酸塩、0.01mg／mlのトランスフェリン、100nMのヒドロコルチゾン、20nMのヒトインシュリン、0.2nMのT3、25nMのデキサメタゾン、250μMのIBMX、３μMのロシグリタゾン)に変えることにより開始した。 分化誘導の第4日に、培地を後分化培地(DMEM／栄養ミックスF12、100U／mlのペニシリン、100μg／mlのストレプトマイシン、17μMのビオチン、33μMのパントテン酸塩、0.01mg／mlのトランスフェリン、100nMのヒドロコルチゾン、20nMのヒトインシュリン、0.2nMのT3)に変えた。アッセイは第11日〜第15日におけるアッセイ培地(DMEM／栄養ミックスF12、17μMのビオチン、33μMのパントテン酸塩、0.01mg／mlのトランスフェリン、20nMのヒトインシュリン、0.2nMのT3、0.5μMのコルチゾン)中の分化誘導により分化した脂肪細胞で行なった。化合物のインキュベーション、コルチゾール濃度の定量およびデータ分析は上記のHEK293細胞を使用する細胞アッセイと同様にして行なった。
本発明で例示された化合物は典型的に＜50μMのIC50値を有する。

Claims (28)

  1. 式(Ｉ)
    Figure 2008518999
     の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物。
    式中、X1、X2、X3、X4は独立してＮおよびCR4からなる群より選択され、ここでR4は独立してＨ、ハロゲン、CN、C(O)OR4a、C(O)N(R4aR4b)、OR4a、N(R4aR4b)、フェニル、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    R4a、R4bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され；
    R1、R2は独立してＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合によりハロゲンで置換され；
    場合によりR1、R2は一体化してオキソ(＝O)を形成し；
    Ｙは−N(R1a)S(O)2−、−S(O)2N(R1b)−または−N(R1a)S(O)2N(R1b)−であり；
    ＡはＴまたはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR5で置換され、ここでR5は独立してハロゲン、CN、COOR6、OR6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、SR6、N(R6R6a)、OC(O)R6、N(R6)C(O)R6a、N(R6)S(O)2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(CO)OR6a、OC(O)N(R6R6a)またはＴであり；
    R1a、R1bは独立してＨ、アリル、ベンジル、CH2−C(O)NH2、CH2−COOH、CH2−C(O)O−C1-6アルキル、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR1cで置換され、ここでR1cは独立してハロゲン、C1-6アルキル、−CH＝CH2、フェニル、C(O)NH2、COOH、C(O)O−C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり；
    場合によりＡおよびR1aはそれらが結合している窒素と一緒になって場合により１個またはそれ以上の同一または異なるR7で置換されるヘテロ環またはヘテロ二環を形成し；
    R6、R6a、R6bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびＴからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    ＴはC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでＴは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるR7で置換され；
    R7は独立してハロゲン、CN、COOR8、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R8、T1またはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR9で置換され；
    R8、R8a、R8bは独立してＨ、T1およびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR10で置換され；
    R9、R10は独立してハロゲン、CN、COOR11、OR11、C(O)R11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)SO2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a、OC(O)N(R11R11a)およびT1からなる群より選択され；
    R11、R11a、R11bは独立してＨ、C1-6 アルキルおよびT1からなる群より選択され；
    T1はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでT1は場合により１個またはそれ以上のR12で置換され、ここでR12は独立してハロゲン、CN、COOR13、OR13、C(O)N(R13R13a)、S(O)2N(R13R13a)、S(O)N(R13R13a)、S(O)2R13、N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、SR13、N(R13R13a)、OC(O)R13、N(R13)C(O)R13a、N(R13)S(O)2R13a、N(R13)S(O)R13a、N(R13)C(O)N(R13aR13b)、N(R13)C(O)OR13a、OC(O)N(R13R13a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R13、C1-6 アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでC1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    R13、R13a、R13bは独立してＨ、C1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    Z1は＝Oまたは＝Sであり；
    場合によりZ1は＝N−R15であり、またR15、R3はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、ここでヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR16で置換されるが、但しヘテロ環は
    Figure 2008518999
     以外であり；
    Z2はＯ、ＳまたはN−R14であり；
    R3、R14は独立してＨ、T2、C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR17で置換されるが、但しR3およびR14の一方がＨであって他方がエチルである場合、R17は−COOH以外であり；
    場合によりR3、R14はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、ここでヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR18で置換されるが、但しヘテロ二環は、未置換であるかまたは３、６および／または７位が置換された1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよびその4−オキサ、−チア、−アザおよび／または8−アザ誘導体以外であり；
    T2はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでT2は場合により１個またはそれ以上の R19で置換されるが、但しＡがフェニルであり、Ｙが−S(O)2NH−(ここで、硫黄はＡに結合している)であり、R1、R2がＨであり、X1、X3、X4がCHであり、X2がC−R4であり、ここでR4がOCH3であり、Z1が＝Oであり、そしてZ2がNHである場合、T2は未置換フェニル以外であり；
    R16、R18、R19は独立してハロゲン、CN、COOR20、OR20、C(O)N(R20R20a)、S(O)2N(R20R20a)、S(O)N(R20R20a)、S(O)2R20、N(R20)S(O)2N(R20aR20b)、SR20、N(R20R20a)、OC(O)R20、N(R20)C(O)R20a、N(R20)S(O)2R20a、N(R20)S(O)R20a、N(R20)C(O)N(R20aR20b)、N(R20)C(O)OR20a、OC(O)N(R20R20a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R20、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR21で置換され；
    R20、R20a、R20bは独立してＨ、フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでフェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    R17、R21は独立してハロゲン、CN、COOR22、OR22、C(O)R22、C(O)N(R22R22a)、S(O)2N(R22R22a)、S(O)N(R22R22a)、S(O)2R22、N(R22)S(O)2N(R22aR22b)、SR22、N(R22R22a)、OC(O)R22、N(R22)C(O)R22a、N(R22)SO2R22a、N(R22)S(O)R22a、N(R22)C(O)N(R22aR22b)、N(R22)C(O)OR22a、OC(O)N(R22R22a)、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR23で置換され；
    R22、R22a、R22bは独立してＨ、フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6 アルキルからなる群より選択され、ここでフェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR23aで置換され；
    R23、R23aは独立してハロゲン、CN、COOR24、OR24、C(O)R24、C(O)N(R24R24a)、S(O)2N(R24R24a)、S(O)N(R24R24a)、S(O)2R24、N(R24)S(O)2N(R24aR24b)、SR24、N(R24R24a)、OC(O)R24、N(R24)C(O)R24a、N(R24)SO2R24a、N(R24)S(O)R24a、N(R24)C(O)N(R24aR24b)、N(R24)C(O)OR24a、OC(O)N(R24R24a)およびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    R24、R24a、R24bは独立してＨ、C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換されるが、
    但し式(Ｉ)の化合物はN−[1−(3−アミノカルボニル−4−ヒドロキシフェニル)−2,2,2−トリクロロエチル]−4−クロロベンゼンスルホンアミド以外である。
  2. X1、X2、X3およびX4のうち１個以下がＮである請求項１記載の化合物。
  3. R1およびR2はＨであるか、または一体化して＝Oを形成する請求項１または２記載の化合物。
  4. R4はＦ、Cl、Br、CH3、OCH3、NH2またはフェニルである請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。
  5. Ｙは−*S(O)2−NH−または−*S(O)2−N(CH3)−であり、星印の付いた原子はＡに結合している請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。
  6. Ａはフェニル、アダマンチル、C3-7シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合によりＴで置換される請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。
  7. Ａはフェニル、シクロヘキシル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ナフチル、ジアゾリルまたはピリジルである請求項６記載の化合物。
  8. ＡはＴであり、そしてＴは場合により最大３個のR7で置換され、独立してＦ、Cl、CH3、OCH3、N(CH3)2、T1、OT1またはNHT1である請求項１〜７の何れかの項記載の化合物。
  9. T1はフェニルであり、それは場合により最大３個のハロゲンで置換され、このハロゲンは独立してＦまたはClである請求項８記載の化合物。
  10. ＡはＴであり、Ｔはヘテロビシクリルである請求項１〜９の何れかの項記載の化合物。
  11. ヘテロビシクリルはデカヒドロキノリンまたはテトラヒドロイソキノリンであり、そして、ここで環窒素はＹを表すスルホンアミド基の硫黄に直接結合している請求項１０記載の化合物。
  12. Z1は＝Oであり、Z2は−NR14である請求項１〜１１の何れかの項記載の化合物。
  13. R14はＨである請求項１〜１２の何れかの項記載の化合物。
  14. R3はフェニル、ベンジル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルまたはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合によりO−C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルで置換される請求項１〜１３の何れかの項記載の化合物。
  15. R3はT2であり、そしてT2は最大３個のR19で置換され、このR19は独立してＦ、Cl、CH3、OCH3、N(CH3)2、C(O)OH、C(O)OCH3、CF3またはC(O)NH2である請求項１〜１４の何れか
    の項記載の化合物。
  16. T2はフェニル、シクロヘキシルまたはピリジルである請求項１５記載の化合物。
  17. R3、R14は独立してＨまたはC1-6アルキルであり、このC1-6アルキルは独立してエチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルであり、ここでC1-6アルキルは場合によりN(CH3)2またはN(C2H5)2で置換される請求項１〜１６の何れかの項記載の化合物。
  18. Z1は＝N−R15であり、そしてR15、R3は一緒になってヘテロ環を形成する請求項１〜１７の何れかの項記載の化合物。
  19. ヘテロ環はオキサゾール、オキサジアゾール、ジアゾールまたはトリアゾールであり、ここでヘテロ環は場合により１個のR16で置換され、このR16は場合によりN(CH3)2またはN(CH2CH3)2で置換されるC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリルである請求項１８記載の化合物。
  20. R16はメチル、エチル、イソプロピル、シクロヘキシル、フェニルまたはピペリジニルである請求項１９記載の化合物。
  21. R3、R14は一緒になってヘテロ環を形成する請求項１〜２０の何れかの項記載の化合物。
  22. ヘテロ環はピペラジン、モルホリン、ピペリジンまたはピロリジンであり、そして、ここでヘテロ環は場合によりメチルで置換される請求項２１記載の化合物。
  23. 薬剤として使用するための、式(Ｉ)：
    Figure 2008518999
     の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物。
    式中、X1、X2、X3、X4は独立してＮおよびCR4からなる群より選択され、ここでR4は独立してＨ、ハロゲン、CN、C(O)OR4a、C(O)N(R4aR4b)、OR4a、N(R4aR4b)、フェニル、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    R4a、R4bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され；
    R1、R2は独立してＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合によりハロゲンで置換され；
    場合によりR1、R2は一体化してオキソ(＝O)を形成し；
    Ｙは−N(R1a)S(O)2−、−S(O)2N(R1b)−または−N(R1a)S(O)2N(R1b)−であり；
    ＡはＴまたはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR5で置換され、ここでR5は独立してハロゲン、CN、COOR6、OR6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、SR6、N(R6R6a)、OC(O)R6、N(R6)C(O)R6a、N(R6)S(O)2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(CO)OR6a、OC(O)N(R6R6a)またはＴであり；
    R1a、R1bは独立してＨ、アリル、ベンジル、CH2−C(O)NH2、CH2−COOH、CH2−C(O)O−C1-6アルキル、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR1cで置換され、ここでR1cは独立してハロゲン、C1-6アルキル、−CH＝CH2、フェニル、C(O)NH2、COOH、C(O)O−C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり；
    場合によりＡおよびR1aはそれらが結合している窒素と一緒になって場合により１個またはそれ以上の同一または異なるR7で置換されるヘテロ環またはヘテロ二環を形成し；
    R6、R6a、R6bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびＴからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    ＴはC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでＴは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるR7で置換され；
    R7は独立してハロゲン、CN、COOR8、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a)、S(O)2R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R8、T1またはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR9で置換され；
    R8、R8a、R8bは独立してＨ、T1およびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR10で置換され；
    R9、R10は独立してハロゲン、CN、COOR11、OR11、C(O)R11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)SO2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a、OC(O)N(R11R11a)およびT1からなる群より選択され；
    R11、R11a、R11bは独立してＨ、C1-6 アルキルおよびT1からなる群より選択され；
    T1はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでT1は場合により１個またはそれ以上のR12で置換され、ここでR12は独立してハロゲン、CN、COOR13、OR13、C(O)N(R13R13a)、S(O)2N(R13R13a)、S(O)N(R13R13a)、S(O)2R13、N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、SR13、N(R13R13a)、OC(O)R13、N(R13)C(O)R13a、N(R13)S(O)2R13a、N(R13)S(O)R13a、N(R13)C(O)N(R13aR13b)、N(R13)C(O)OR13a、OC(O)N(R13R13a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)；C(O)R13、C1-6 アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでC1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    R13、R13a、R13bは独立してＨ、C1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよび
    ヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    Z1は＝Oまたは＝Sであり；
    場合によりZ1は＝N−R15であり、またR15、R3はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、ここでヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR16で置換され；
    Z2はＯ、ＳまたはN−R14であり；
    R3、R14は独立してＨ、T2、C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR17で置換されるが、但しR3およびR14の一方がＨであって他方がエチルである場合、R17は−COOH以外であり；
    場合によりR3、R14はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、ここでヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR18で置換されるが、但し該ヘテロ二環は、未置換であるかまたは３、６および／または７位が置換された1,2,3,4−テトラヒドロキノリンおよびその4−オキサ、−チア、−アザおよび／または8−アザ誘導体以外であり；
    T2はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでT2は場合により１個またはそれ以上の R19で置換されるが、但しＡがフェニルであり、Ｙが−S(O)2NH−(ここで、硫黄はＡに結合している)であり、R1、R2がＨであり、X1、X3、X4がCHであり、X2がC−R4であり、ここでR4がOCH3であり、Z1が＝Oであり、そしてZ2がNHである場合、T2は未置換フェニル以外であり；
    R16、R18、R19は独立してハロゲン、CN、COOR20、OR20、C(O)N(R20R20a)、S(O)2N(R20R20a)、S(O)N(R20R20a)、S(O)2R20、N(R20)S(O)2N(R20aR20b)、SR20、N(R20R20a)、OC(O)R20、N(R20)C(O)R20a、N(R20)S(O)2R20a、N(R20)S(O)R20a、N(R20)C(O)N(R20aR20b)、N(R20)C(O)OR20a、OC(O)N(R20R20a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R20、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR21で置換され；
    R20、R20a、R20bは独立してＨ、フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでフェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    R17、R21は独立してハロゲン、CN、COOR22、OR22、C(O)R22、C(O)N(R22R22a)、S(O)2N(R22R22a)、S(O)N(R22R22a)、S(O)2R22、N(R22)S(O)2N(R22aR22b)、SR22、N(R22R22a)、OC(O)R22、N(R22)C(O)R22a、N(R22)SO2R22a、N(R22)S(O)R22a、N(R22)C(O)N(R22aR22b)、N(R22)C(O)OR22a、OC(O)N(R22R22a)、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR23で置換され；
    R22、R22a、R22bは独立してＨ、フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでフェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR23aで置換され；
    R23、R23aは独立してハロゲン、CN、COOR24、OR24、C(O)R24、C(O)N(R24R24a)、S(O)2N(R24R24a)、S(O)N(R24R24a)、S(O)2R24、N(R24)S(O)2N(R24aR24b)、SR24、N(R24R24a)、OC(O)R24、N(R24)C(O)R24a、N(R24)SO2R24a、N(R24)S(O)R24a、N(R24)C(O)N(R24aR24b)、N(R24)C(O)OR24a、OC(O)N(R24R24a)およびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    R24、R24a、R24bは独立してＨ、C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換される。
  24. 請求項２３記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と一緒に、場合により１種またはそれ以上の他の医薬組成物と組合せて含有する医薬組成物。
  25. 非インシュリン依存性糖尿病、高血糖、低耐糖能、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、異常脂質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL濃度、高LDL濃度、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満症、神経変性疾患、網膜症、腎症、神経障害、Ｘ症候群、アルツハイマー病、骨粗鬆症、ガン、てんかん、鬱病、HAART関連リポジストロフィー、またはインシュリン抵抗性が関与するかもしくは11β−HSD1酵素の阻害により治療することができる他の疾患および障害を治療または予防するための薬剤の製造における、式(Ｉ)：
    Figure 2008518999
     の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、プロドラッグもしくは代謝物の使用。
    式中、X1、X2、X3、X4は独立してＮおよびCR4からなる群より選択され、ここでR4は独立してＨ、ハロゲン、CN、C(O)OR4a、C(O)N(R4aR4b)、OR4a、N(R4aR4b)、フェニル、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    R4a、R4bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され；
    R1、R2は独立してＨ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキルおよびハロゲンからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合によりハロゲンで置換され；
    場合によりR1、R2は一体化してオキソ(＝O)を形成し；
    Ｙは−N(R1a)S(O)2−、−S(O)2N(R1b)−または−N(R1a)S(O)2N(R1b)−であり；
    ＡはＴまたはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR5で置換され、ここでR5は独立してハロゲン、CN、COOR6、OR6、C(O)N(R6R6a)、S(O)2N(R6R6a)、S(O)N(R6R6a)、S(O)2R6、N(R6)S(O)2N(R6aR6b)、SR6、N(R6R6a)、OC(O)R6、N(R6)C(O)R6a、N(R6)S(O)2R6a、N(R6)S(O)R6a、N(R6)C(O)N(R6aR6b)、N(R6)C(CO)OR6a、OC(O)N(R6R6a)またはＴであり；
    R1a、R1bは独立してＨ、アリル、ベンジル、CH2−C(O)NH2、CH2−COOH、CH2−C(O)O−C1-6アルキル、C1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR1cで置換され、ここでR1cは独立してハロゲン、C1-6アルキル、−CH＝CH2、フェニル、C(O)NH2、COOH、C(O)O−C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり；
    場合によりＡおよびR1aはそれらが結合している窒素と一緒になって場合により１個またはそれ以上の同一または異なるR7で置換されるヘテロ環またはヘテロ二環を形成し；
    R6、R6a、R6bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびＴからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    ＴはC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでＴは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるR7で置換され；
    R7は独立してハロゲン、CN、COOR8、OR8、C(O)N(R8R8a)、S(O)2N(R8R8a)、S(O)N(R8R8a
    )、S(O)2R8、N(R8)S(O)2N(R8aR8b)、SR8、N(R8R8a)、OC(O)R8、N(R8)C(O)R8a、N(R8)S(O)2R8a、N(R8)S(O)R8a、N(R8)C(O)N(R8aR8b)、N(R8)C(O)OR8a、OC(O)N(R8R8a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R8、T1またはC1-6アルキルであり、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR9で置換され；
    R8、R8a、R8bは独立してＨ、T1およびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR10で置換され；
    R9、R10は独立してハロゲン、CN、COOR11、OR11、C(O)R11、C(O)N(R11R11a)、S(O)2N(R11R11a)、S(O)N(R11R11a)、S(O)2R11、N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、SR11、N(R11R11a)、OC(O)R11、N(R11)C(O)R11a、N(R11)SO2R11a、N(R11)S(O)R11a、N(R11)C(O)N(R11aR11b)、N(R11)C(O)OR11a、OC(O)N(R11R11a)およびT1からなる群より選択され；
    R11、R11a、R11bは独立してＨ、C1-6アルキルおよびT1からなる群より選択され；
    T1はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでT1は場合により１個またはそれ以上のR12で置換され、ここでR12は独立してハロゲン、CN、COOR13、OR13、C(O)N(R13R13a)、S(O)2N(R13R13a)、S(O)N(R13R13a)、S(O)2R13、N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、SR13、N(R13R13a)、OC(O)R13、N(R13)C(O)R13a、N(R13)S(O)2R13a、N(R13)S(O)R13a、N(R13)C(O)N(R13aR13b)、N(R13)C(O)OR13a、OC(O)N(R13R13a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)；C(O)R13、C1-6 アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり、ここでC1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    R13、R13a、R13bは独立してＨ、C1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、C3-7シクロアルキルおよびヘテロシクリルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    Z1は＝Oまたは＝Sであり；
    場合によりZ1は＝N−R15であり、またR15、R3はそれらが結合している原子と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、ここでヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR16で置換され；
    Z2はＯ、ＳまたはN−R14であり；
    R3、R14は独立してＨ、T2、C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR17で置換されるが、但しR3およびR14の一方がＨであって、他方がエチルである場合、R17は−COOH以外であり；
    場合によりR3、R14はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロ環またはヘテロ二環を形成し、ここでヘテロ環またはヘテロ二環は場合により１個またはそれ以上のR18で置換され；
    T2はC3-7シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、デカリニルまたはアダマンチルであり、ここでT2は場合により１個またはそれ以上の R19で置換されるが、但しＡがフェニルであり、Ｙが−S(O)2NH−(ここで硫黄はＡに結合している)であり、R1、R2がＨであり、X1、X3、X4がCHであり、X2がC−R4であり、ここでR4がOCH3であり、Z1が＝Oであり、そしてZ2がNHである場合、T2は未置換フェニル以外であり；
    R16、R18、R19は独立してハロゲン、CN、COOR20、OR20、C(O)N(R20R20a)、S(O)2N(R20R20a)、S(O)N(R20R20a)、S(O)2R20、N(R20)S(O)2N(R20aR20b)、SR20、N(R20R20a)、OC(O)R20、N(R20)C(O)R20a、N(R20)S(O)2R20a、N(R20)S(O)R20a、N(R20)C(O)N(R20aR20b)、N(R20)C(O)OR20a、OC(O)N(R20R20a)、オキソ(＝O)(ここで、環は少なくとも部分的に飽和である)、C(O)R20、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR21で置換され；
    R20、R20a、R20bは独立してＨ、フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでフェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    R17、R21は独立してハロゲン、CN、COOR22、OR22、C(O)R22、C(O)N(R22R22a)、S(O)2N(R22R22a)、S(O)N(R22R22a)、S(O)2R22、N(R22)S(O)2N(R22aR22b)、SR22、N(R22R22a)、OC(O)R22、N(R22)C(O)R22a、N(R22)SO2R22a、N(R22)S(O)R22a、N(R22)C(O)N(R22aR22b)、N(R22)C(O)OR22a、OC(O)N(R22R22a)、C1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキル、フェニル、ヘテロシクリルおよびC3-7シクロアルキルは場合により１個またはそれ以上のR23で置換され；
    R22、R22a、R22bは独立してＨ、フェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6 アルキルからなる群より選択され、ここでフェニル、ヘテロシクリル、C3-7シクロアルキルおよびC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上のR23aで置換され；
    R23、R23aは独立してハロゲン、CN、COOR24、OR24、C(O)R24、C(O)N(R24R24a)、S(O)2N(R24R24a)、S(O)N(R24R24a)、S(O)2R24、N(R24)S(O)2N(R24aR24b)、SR24、N(R24R24a)、OC(O)R24、N(R24)C(O)R24a、N(R24)SO2R24a、N(R24)S(O)R24a、N(R24)C(O)N(R24aR24b)、N(R24)C(O)OR24a、OC(O)N(R24R24a)およびC1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換され；
    R24、R24a、R24bは独立してＨ、C1-6アルキルからなる群より選択され、ここでC1-6アルキルは場合により１個またはそれ以上の同一または異なるハロゲンで置換される。
  26. 請求項２５記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる担体と一緒に含有し、さらに第１化合物ではない請求項２５記載の化合物；他の11β−HSD1阻害剤；DPP−IV阻害剤；インシュリン増感剤、例えばPPARアゴニストおよびビグアニド剤；インシュリンおよびインシュリン模倣剤；スルホニル尿素および他のインシュリン分泌促進剤；α−グルコシダーゼ阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；GLP−1、GLP−1模倣剤およびGLP−1受容体アゴニスト；GIP、GIP模倣剤およびGIP受容体アゴニスト；PACAP、PACAP模倣剤およびPACAP受容体３アゴニスト；コレステロール低下剤、例えばHMG−CoAレダクターゼ阻害剤、金属イオン封鎮剤、ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、PPARγアゴニスト、PPARα／γデュアルアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、アシルCoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤および抗酸化剤；PPARアゴニスト；抗肥満症化合物；回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；抗炎症剤；プロテインチロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害剤；抗高血圧化合物；および心臓血管疾患、特にアテローム性動脈硬化症を治療するための化合物からなる群より選択される１種またはそれ以上の追加化合物またはその薬学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
  27. 治療の必要な哺乳動物患者に治療的に有効な量の請求項２５記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することからなる、該患者の非インシュリン依存性糖尿病の発病、高血糖、低耐糖能、インシュリン抵抗性、肥満症、脂質障害、異常脂質血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL濃度、高LDL濃度、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満症、神経変性疾患、網膜症、腎症、神経障害、Ｘ症候群、アルツハイマー病、骨粗鬆症、ガン、てんかん、鬱病、HAART関連リポジストロフィー、並びにインシュリン抵抗性が関与するかまたは11β−HSD1酵素の阻害により治療することができる他の疾患および障害からなる群より選択される１種またはそれ以上の疾患を治療、抑制、遅延または予防する方法。
  28. 式(II)
    Figure 2008518999
     の化合物を還元し；そして得られるアミン(III)
    Figure 2008518999
     をA−Y−Cl(式中、ＡはＴまたはC1-6アルキルである)、またはA−H(式中、ＡはT−N(R1c)−である)およびSO2Cl2と結合させる工程からなる請求項２５記載の化合物の製造法。
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