JP2013506695A - リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての化合物 - Google Patents

リゾホスファチジン酸受容体アンタゴニストとしての化合物 Download PDF

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ルーシー・ザオ
ジニー・エム・アルーダ
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イェン・ファム・トルン
ジル・メリッサ・スコット
ジョン・ハワード・ハッチンソン
ニコラス・サイモン・ストック
デボラ・ボルコッツ
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Abstract

リゾホスファチジン酸受容体のアンタゴニストである化合物が本明細書に記載される。本発明の化合物を含む医薬組成物および薬物、ならびにＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病態または疾患の治療のための、かかるアンタゴニストの単独または別の化合物との組み合わせにおける使用方法も記載される。

Description

（関連出願）
本願は米国仮出願番号第６１／２４７，８６１号（名称「リゾリン脂質受容体アンタゴニストとしての化合物」、２００９年１０月１日出願）の利益を主張し、引用により本明細書に取り込む。
化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含む医薬組成物および薬物、ならびに１つまたはそれ以上のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体が関与する疾患、障害または病状の治療、予防または診断のためのかかる化合物の使用方法が本明細書に記載される。
リゾリン脂質は膜由来の生物活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質は基本的な細胞機能、例えば、増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤および形態形成に影響する。これらの機能は多くの生物学的プロセス、例えば、限定されないが、神経新生、血管新生、創傷治癒、線維症、免疫および腫瘍形成に影響を及ぼす。
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）はリゾリン脂質であり、特異的なＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を介して自己分泌型またはパラ分泌型の様式で作用する。ＬＰＡはそのコグネイトＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合し、細胞内シグナリングを活性化して様々な生物学的応答を誘起する。ＬＰＡ受容体のアンタゴニストはＬＰＡが関連する疾患、障害または病状の治療に用いられ得ることが分かっている。
態様の１つにおいて、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の生理活性を阻害し、故にＬＰＡの生理活性の阻害が有用である疾患（例えば、ＬＰＡ受容体が関与する疾患、疾患の病因もしくは病理にＬＰＡ受容体が関連する疾患、または少なくとも１つの疾患の症状にＬＰＡ受容体が関与する疾患）の治療または予防のための薬物として有用な式（Ｉ）の化合物が開示される。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は臓器（肝臓、腎臓、肺、心臓など）における線維症、肝疾患（急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能障害、肝血流障害など）、細胞増殖性疾患（癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポシ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）など）ならびに癌細胞の浸潤性転移など）、炎症性疾患（乾癬、腎炎、肺炎など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、異常膵液分泌など）、腎疾患、尿路関連疾患（前立腺肥大症もしくは神経障害性膀胱疾患、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症に関連する症状、糖尿病に由来する症状、下部尿路疾患（下部尿路閉塞症など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿など）、膵疾患、異常な血管新生が関連する疾患（動脈閉塞など）、強皮症、脳関連疾患（脳卒中、脳出血など）、神経障害性疼痛、末梢神経障害など、眼性疾患（加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術瘢痕化など）の治療に有用である。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は線維症性の疾患または病状の治療に用いられる。
一態様において、式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグが開示される。式（Ｉ）の化合物は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ１のアンタゴニストである。実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ２のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は他のＬＰＡ受容体に比べ１つのＬＰＡ受容体に選択的なアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ１受容体に選択的である。いくつかの実施態様において、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ２受容体に選択的である。いくつかの実施態様において、かかる選択的アンタゴニストはＬＰＡ３受容体に選択的である。
式（Ｉ）の化合物は、ＬＰＡによる少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性化が疾患、障害または病状の兆候または進行に寄与するような疾患、障害、または病状の治療に用いられる。態様の１つにおいて、本発明で開示される方法、化合物、医薬組成物、および薬物はＬＰＡ受容体のアンタゴニストを含む。一態様において、本発明で開示される方法、化合物、医薬組成物、および薬物はＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３のアンタゴニスト、またはそれらの組み合わせを含む。
一態様において、式（Ｉ）：
Figure 2013506695
 ［式中、
Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、またはテトラゾリルであり；
ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｌ３は置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６フルオロアルキレン、または置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３は１、２または３個のＲ１３で置換され；各Ｒ１３は独立してＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキルおよび−ＯＨから選択され；
各ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）から選択されるか；
同じＮ原子に結合する２つのＲ９基はそれらが結合するＮ原子と共に置換または非置換のＣ１−Ｃ５ヘテロ環を形成し；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
ｐは０、１、または２である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
一態様において、表１および２ならびに図１から９の化合物が提供される。
式（Ｉ）の化合物は少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ１のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ２のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ３のアンタゴニストである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の活性な代謝物、互変異性体、溶媒和物、医薬的に許容される塩またはプロドラッグから選択される化合物が提供される。
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬的組成物が提供される。いくつかの実施態様において、該医薬組成物はまた、少なくとも１つの医薬的に許容される不活性な成分を含む。
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される不活性な成分を含む医薬組成物が提供される。一態様において、該医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼球投与または耳内投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、該医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、吸入剤、経鼻噴霧液、坐剤、懸濁液、ジェル剤、コロイド、分散系、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼薬または点耳薬である医薬組成物である。
いくつかの実施態様において、該医薬組成物は式（Ｉ）の化合物以外の１つまたはそれ以上のさらなる治療的活性薬剤をさらに含む。
いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を呈するヒトに式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、対象となるヒトには式（Ｉ）の化合物以外に１つまたはそれ以上の別の治療的活性薬剤がすでに投与されている。いくつかの実施態様において、該方法は式（Ｉ）の化合物以外に１つまたはそれ以上のさらなる治療的活性薬剤をさらに投与することを特徴とする。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物以外の１つまたはそれ以上のさらなる治療的活性薬剤は、副腎皮質ステロイド薬、免疫抑制剤、鎮痛薬、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張薬、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン生成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬、粘液溶解薬、抗コリン作用薬、鎮咳薬、去痰薬、ならびにβ−２アゴニストから選択される。
別の一態様において、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が疾患または病状の病理および／または症状に寄与する疾患、障害または病状の治療における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。本態様の一実施態様において、該ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される。いくつかの実施態様において、該ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１またはＬＰＡ２またはＬＰＡ３である。いくつかの実施態様において、該疾患または該病状は本明細書中で特定されるいずれの疾患または病状でもよい。
哺乳類においてＬＰＡの生理的活性を阻害する方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法も提供される。
一態様において、哺乳類においてＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を治療または予防するための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。
一態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、例えば、限定されないが、臓器または組織における線維症、瘢痕、肝疾患、皮膚科の病状、癌、心血管系疾患、呼吸器系疾患または病状、炎症性疾患、消化管疾患、腎疾患、尿路関連疾患、下部尿路における炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢神経障害、および線維筋痛症である。
いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、特発性肺線維症線維症；異なる病因の他のびまん性実質性肺疾患、例えば医原性薬剤誘発性線維症、職業性および／または環境誘発性線維症、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性脈管疾患、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患）；放射線誘発性線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；珪肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節状糸球体硬化症；ＩｇＡ腎症；高血圧；アルポート症候群；腸線維症；肝線維症；肝硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒物／薬剤誘発性肝線維症；ヘモクロマトーシス；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管損傷；原発性胆汁性肝硬変；感染性肝線維症；ウィルス性肝線維症；および自己免疫性肝炎；角膜瘢痕；肥厚性瘢痕；デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；脊髄損傷／線維症；骨髄線維症；血管再狭窄；アテローム動脈硬化症；動脈硬化症；ウェゲナー肉芽腫症；ペロニー病、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植臓器拒絶、子宮内膜症、新生児呼吸促迫症候群および神経障害性疼痛から選択される。
一態様において、哺乳類における癌の治療または予防のための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
一態様において、哺乳類における線維症の治療または予防のための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
一態様において、哺乳類における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎障害、慢性腎疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、骨癌、大腸癌、腸癌、頭頚部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶反応、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、膠原病性脈管疾患、アテローム動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療または予防のための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
一態様において、哺乳類における臓器の線維症の治療または予防のための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、臓器の線維症は肺線維症、腎線維症、または肝線維症を含む。
一態様において、哺乳類において肺機能を改善するための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を治療が必要な哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。態様の１つにおいて、該哺乳類は肺線維症に罹患していると診断される。
一態様において、本発明で開示される化合物は哺乳類における特発性肺線維症（通常型間質性肺炎）の治療に用いられる。
一態様において、本発明で開示される化合物はレイノー現象の治療に用いられる。レイノー現象は、レイノー病（発症原因不明である）およびレイノー症候群（ある別の煽動要素により発症する）を含む。
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は哺乳類におけるびまん性実質性肺疾患：医原性薬剤誘発性、職業性／環境誘発性（農夫肺）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、膠原病性脈管疾患（強皮症および他の疾患）、肺胞蛋白症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患の治療に用いられる。
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は、哺乳類における慢性拒絶反応に関連する移植後線維症：肺移植における閉塞性細気管支炎の治療に用いられる。
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は、哺乳類における皮膚線維症：皮膚強皮症、デュピュイトラン病、ケロイドの治療に用いられる。
一態様において、本発明で開示される化合物は、哺乳類における肝硬変を伴う肝線維症または伴わない肝線維症：毒物／薬剤誘発性肝線維症（ヘモクロマトーシス）、アルコール性肝疾患、ウィルス性肝炎（Ｂ型肝炎ウィルス、Ｃ型肝炎ウィルス、ＨＣＶ）、非アルコール性肝疾患（ＮＡＳＨ）、代謝性および自己免疫性肝線維症の治療に用いられる。
一態様において、本発明で開示される化合物は、哺乳類における腎線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化症の治療に用いられる。
ＬＰＡ依存性疾患または病状の治療に関わる前記のいずれの態様においても、式（Ｉ）の構造を有する化合物の投与に加え、少なくとも１つの別の薬剤をさらに投与することを特徴とする実施態様が提供される。様々な実施態様において、各薬剤は、いずれの順序において、例えば同時に投与されてもよい。
本明細書中で開示されるいずれの実施態様において、該哺乳類はヒトでもよい。
いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物はヒトに投与される。いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物はヒトに経口投与される。
いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物は少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストとして用いられる。いくつかの実施態様において、本発明で提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するため、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害することが有益となる疾患または病状の治療のために用いられる。態様の１つにおいて、該ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
別の実施態様において、本発明で提供される化合物は、ＬＰＡ１活性を阻害するための薬物の製剤化に用いられる。
本明細書中に記載される化合物、方法および組成物の他の目的、特徴および利点は以下の詳細な説明により明らかとなるであろう。しかしながら、詳細な説明および具体的な実施例は、特定の実施態様を示すものであるが、説明する目的にのみ提供されるものであり、それは本開示の精神および範囲内にある種々の改変および変法が以下の詳細な説明により当業者に明らかとなるからである。
は本発明で開示される化合物の具体例を示す。
は本発明で開示される化合物の具体例を示す。
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（発明の詳細な説明）
リゾリン脂質（リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）など）は、細胞の基礎的な機能、例えば、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、浸潤、および形態形成などに影響する。これらの機能は、多くの生物学的プロセス、例えば、神経発生、血管新生、創傷治癒、免疫、および発癌に影響を及ぼす。
ＬＰＡは特異的なＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のセットを通し、自己分泌型およびパラ分泌型の様式で作用する。ＬＰＡはそのコグネイトＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合し、細胞内シグナリング経路を活性化し、様々な生物学的応答を誘起する。
ＬＰＡは生物学的エフェクター分子としての役割を有し、例えば、限定されないが、血圧、血小板活性化、および平滑筋収縮に対する影響、様々な細胞に対する影響（例えば、細胞増殖、細胞円形化、神経突起退縮、ならびにアクチンストレスファイバー形成および細胞遊走）など広い範囲に亘る生理的作用を有する。ＬＰＡの作用は主に受容体介在性である。
ＬＰＡによるＬＰＡ受容体の活性化は、広範囲の下流のシグナリングカスケードを仲介する。実際の経路および発現される作用のエンドポイントは、受容体の使用量、細胞種、受容体の発現レベルまたはシグナリングタンパク、およびＬＰＡ濃度といった多岐に亘る可変因子に依存する。殆ど全ての哺乳類の細胞、組織および臓器は複数のＬＰＡ受容体サブタイプを同時に発現しており、ＬＰＡ受容体シグナリングが協調的に作動することが示唆される。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３はアミノ酸配列の高い類似性を有する。
ＬＰＡは創傷治癒における線維芽細胞の多くの重要な機能、例えば増殖、遊走、分化および収縮を制御する。線維芽細胞の増殖は、創傷治癒において開口傷口を塞ぐために必要とされる。逆に、線維症は、ＥＣＭおよび炎症性サイトカインを活発に合成する筋線維芽細胞の激しい増殖および蓄積を特徴とする。ＬＰＡは創傷治癒に重要な細胞種の増殖を亢進または抑制することができる。
組織損傷は複雑な一連のホストの創傷治癒応答を開始する；成功すれば、これらの応答により正常な組織構造および機能が回復する。失敗すれば、これらの応答により組織線維症が引き起こされ、機能が失われる。
多くの筋ジストロフィーは、筋系の脆弱化および消耗、ならびに広範囲の線維症を特徴とする。培養筋芽細胞をＬＰＡで処理することにより、著しい結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）の発現が誘導されることが示されている。ＣＴＧＦは次いでコラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリンの発現を誘導し、これらの筋芽細胞の脱分化を引き起こす。さまざまな種類の細胞をＬＰＡで処理することにより、高いレベルのＣＴＧＦが再現性をもって誘導される。ＣＴＧＦは向線維症的サイトカインであり、ＴＧＦβシグナリングの下流に、および並行して存在する。
ＬＰＡおよびＬＰＡ１は肺線維症の病因に重要な役割を果たす。線維芽細胞走化作用は肺線維症患者の肺において重要な役割を担っている。ＬＰＡ１受容体刺激による向線維症作用は、共に向線維症的である、ＬＰＡ１受容体介在性血管漏出および線維芽細胞動員の亢進により説明される。ＬＰＡ−ＬＰＡ１経路はＩＰＦにおける線維芽細胞の遊走および血管漏出に関与する。最終的な結果は、この向線維症的病状の特徴である異常な治癒プロセスである。
ＬＰＡ−ＬＰＡ２経路は肺線維症におけるＴＧＦβシグナリングの活性化に寄与する。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ２を阻害する化合物は肺線維症の治療において効果を示す。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２の両方を阻害する化合物は、ＬＰＡ１またはＬＰＡ２単独を阻害する化合物に比べ、肺線維症の治療において改善された治療効果を示す。
ＬＰＡおよびＬＰＡ１は腎線維症の病因に関与する。ＬＰＡ１を無効にしたマウス（ＬＰＡ１（−／−））では、腎線維症の発症が著しく軽減された。一側尿管結紮（ＵＵＯ；腎線維症の動物モデル）マウスをＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５で処理することにより、ＬＰＡ１（−／−）マウスと酷似する結果が得られた。
ＬＰＡは肝疾患および線維症に関与する。血漿ＬＰＡレベルおよび血清オートタキシンは、肝炎患者および肝臓損傷の動物モデルにおいて線維症の増加と相関して上昇する。ＬＰＡはまた、肝細胞の機能を制御する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ２受容体はマウス肝星細胞で発現されており、ＬＰＡは筋線維芽細胞の遊走を刺激する。
ＬＰＡは眼における創傷治癒に関与する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は、正常なウサギの角膜上皮細胞、角膜実質細胞および内皮細胞で検出可能であり、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３の発現は損傷後の角膜上皮細胞において上昇する。
ＬＰＡはウサギの眼球における眼房水および涙液に存在しており、ウサギの角膜損傷モデルにおいてそれらのレベルは上昇する。
ＬＰＡはウサギの角膜内皮および上皮細胞においてアクチンストレスファイバーの形成を誘導し、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。ＬＰＡはまた、ヒト網膜色素上皮細胞の増殖を促進する。
ＬＰＡは心筋梗塞および心線維症に関与する。血清ＬＰＡレベルは心筋梗塞（ＭＩ）後の患者において上昇し、ＬＰＡはラット心臓線維芽細胞の増殖およびコラーゲン産生（線維化）を促進する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は共にヒト心臓組織において高い発現量で発現している。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における線維症の治療または予防に用いられる。一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類の臓器または組織における線維症の治療または予防に用いられる。
用語「線維症」または「線維化障害」は、本明細書中で用いられるように、細胞および／またはフィブロネクチンおよび／またはコラーゲンの異常な蓄積および／または線維芽細胞動員の亢進を伴う病状を意味し、例えば、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、骨格筋および消化管といった個々の臓器または組織における線維症を含む。
線維症に関連する疾患、障害、または病状の例は、限定されないが、線維症を伴う肺疾患、例えば、特発性肺線維症、ならびに関節リウマチ、強皮症、ループス、原因不明の線維化性胞隔炎、放射線肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘導性肺線維症もしくは胸膜線維症、急性肺損傷および急性呼吸困難（例えば、細菌性肺炎、外傷、ウィルス性肺炎、人工呼吸器、肺外セプシス、および誤嚥などにより誘発されるもの）などの全身性炎症性疾患に続発する肺線維症；損傷／線維症（腎線維症）を伴う慢性腎障害、例えば、ループスおよび強皮症といった全身性炎症性疾患に続発する糸球体腎炎、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎障害、高血圧、同種移植片およびアルポート症候群；腸線維症、例えば、強皮症、および放射線誘発性腸線維症；肝線維症、例えば、肝硬変、アルコール誘発性肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウィルス誘発性肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染症）、および自己免疫性肝炎；頭頸部線維症、例えば、放射線誘発性のもの；角膜瘢痕、例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー光線による近視手術）、角膜移植、および線維柱帯切除術；肥厚性瘢痕およびケロイド、例えば、熱傷または外科手術誘発性のもの；ならびに別の線維症疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄損傷／線維症、骨髄線維症、血管再狭窄、アテローム動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病、およびペロニー病である。
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物を用いた治療は、以下に例示されるが限定されない疾患、障害または病状の１つに罹患している哺乳類に有益である：アテローム動脈硬化症、血栓症、心疾患、血管炎、瘢痕組織形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺高血圧症、肺線維症、肺炎症、腸癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻道線維症、副鼻腔炎、好中球が仲介する炎症、および線維芽細胞が仲介する線維症。
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における皮膚科障害の治療に用いられる。皮膚科障害は、例えば、限定されないが、皮膚の増殖性疾患または炎症性疾患、例えば、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬病巣、皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、酒さ、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、蕁麻疹である。
ＬＰＡは組織損傷を受けて放出される。ＬＰＡ１は神経障害性疼痛の発症に関与する。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における疼痛の治療に用いられる。態様の１つにおいて、疼痛は慢性疼痛または急性疼痛である。別の態様の１つにおいて、疼痛は癌性疼痛である。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は線維筋痛症の治療に用いられる。
リゾリン脂質受容体シグナリングは癌の病因に関与する。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）およびそのＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、および／またはＬＰＡ３はいくつかの種類の癌の発症に関与する。
ＬＰＡは細胞の運動性および侵襲性を亢進することにより腫瘍新生に関与する。ＬＰＡは卵巣癌の発症および進行に関与する。非常に高濃度のＬＰＡ（２−８０μＭ）が卵巣癌患者の腹水に存在している。ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）はまた、正常な卵巣の表面の上皮細胞に比べ、卵巣癌の細胞において過剰に発現している。ＬＰＡはまた、前立腺癌、乳癌、黒色腫、頭頚部癌、腸癌（結腸直腸癌）、甲状腺癌、膠芽腫、および他の癌の発症および進行に関与しているとされる。
ＬＰＡ受容体は膵癌細胞株の遊走および浸潤を仲介する：Ｋｉ１６４２５およびＬＰＡ１特異的ｓｉＲＮＡはインビトロにおいて、ＬＰＡおよび膵癌患者の腹水に応答する遊走を効果的に阻害した；さらに、Ｋｉ１６４２５は高い腹腔転移性を有する膵癌細胞株のＬＰＡ誘発性および腹水誘発性の浸潤活性を阻害した（Yamada et al, J. Biol. Chem., 279, 6595−6605, 2004）。
直腸結腸癌細胞株は非常に高いＬＰＡ１ｍＲＮＡの発現を示し、ＬＰＡに応答して細胞遊走および血管新生因子の産生を示す。ＬＰＡ受容体の過剰な発現は甲状腺癌の病因に関与する。ＬＰＡ３は元来前立腺癌細胞からクローニングされたものであり、ＬＰＡが前立腺癌細胞において自己分泌増殖誘導能を有することと一致する。
ＬＰＡは多くの種類の癌において癌進行刺激作用を有する。ＬＰＡは前立腺癌細胞株から産生され、それらの増殖を誘導する。ＬＰＡはＬＰＡ１シグナリングを介してヒト結腸癌ＤＬＤ１細胞の増殖、遊走、接着、および血管新生因子の分泌を誘導する。別のヒト結腸癌細胞株（ＨＴ２９およびＷｉＤＲ）において、ＬＰＡは細胞増殖および血管新生因子の分泌を増加させる。別の大腸癌細胞株において、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体の活性化により、細胞の増殖が引き起こされる。ＬＰＡ１は骨転移に関与するとされる（Boucharaba et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 103, 9643−9648, 2006）。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は癌の治療に用いられる。一態様において、式（Ｉ）の化合物は悪性および両性の増殖性疾患の治療に用いられる。一態様において、式（Ｉ）の化合物は、癌細胞の増殖、細胞腫の浸潤および転移、胸膜中皮腫もしくは腹膜中皮腫、癌性疼痛、および骨転移の予防または軽減に用いられる。一態様において、哺乳類における癌の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物および第２の治療薬（第２の治療薬は抗癌剤である）を該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、放射線療法も用いられる。
癌の種類として、限定されないが、いずれの疾患ステージにおける転移を伴うか、または伴わない固形腫瘍（例えば、膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または別の内分泌器官（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫または基底細胞癌）における癌）、または血液腫瘍（白血病など）が挙げられる。
一態様において、ＬＰＡは呼吸器疾患の病因に寄与する。ＬＰＡの炎症促進効果は、例えば、肥満細胞の脱顆粒、平滑筋細胞の収縮および樹上細胞からのサイトカインの放出である。ＬＰＡはヒト気管支上皮細胞からのＩＬ−８分泌を誘導する。ＩＬ−８は喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群患者の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中において濃度が上昇していることが見出されており、ＩＬ−８は喘息患者における気道の炎症および気道のリモデリングを悪化させることが示されている。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体はまた、ＬＰＡ誘発性ＩＬ−８産生に寄与することが示されている。
インビボにおけるＬＰＡ投与により、気道過敏、痒み−引っかき反応、好酸球および好中球の浸潤および活性化、血管リモデリング、ならびに侵害受容性屈曲反応が誘発される。ＬＰＡはまた、マウスおよびラットの肥満細胞からのヒスタミン放出を誘発する。一態様において、ＬＰＡの効果はＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３により仲介される。一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における様々なアレルギー性障害の治療に用いられる。一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における呼吸器の疾患、障害または病状の治療に用いられる。一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における喘息の治療に用いられる。一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における慢性喘息の治療に用いられる。
用語「呼吸器疾患」は、本明細書中で用いられるように、呼吸に関連する臓器、例えば鼻、咽喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉（例えば、横隔膜および肋間筋）、および神経を侵す疾患を意味する。呼吸器疾患は、例えば、限定されないが、喘息、成人呼吸促迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性重症喘息、慢性喘息、臨床型喘息、夜間性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン過敏喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過呼吸群、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（例えば、慢性気管支炎または肺気腫）、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、ならびに低酸素症である。
態様の１つにおいて、哺乳類における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防方法であって、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回投与することを特徴とする方法が提示される。また、慢性閉塞性肺疾患は、例えば、限定されないが、慢性気管支炎または肺気腫、肺高血圧症、間質性肺線維症および／または気道炎症、ならびに嚢胞性線維症である。
神経系は主要なＬＰＡ１発現部位である。態様の１つにおいて、哺乳類における神経系障害の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。用語「神経系障害」は、本明細書中で用いられるように、例えば、限定されないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、ニューロパチー、パーキンソン病、多発性硬化症、網膜虚血、術後認知機能障害、片頭痛、末梢ニューロパチー／神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳水腫および頭部損傷である。
既存の血管系からの新たな毛細血管ネットワークの形成である血管新生は、通常、創傷治癒、組織増殖および虚血損傷後の心筋血管新生において引き起こされる。ペプチド増殖因子およびリゾリン脂質は、同調性の増殖、遊走、接着、分化、ならびに血管内皮細胞（ＶＥＣ）およびそれを囲む血管内皮細胞（ＶＳＭＣ）の凝集を制御する。一態様において、血管新生を仲介するプロセスの異常調節によりアテローム動脈硬化症、高血圧、腫瘍増殖、関節リュウマチおよび糖尿病網膜症が引き起こされる。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における心血管系疾患の治療または予防に用いられる。心血管系疾患は、例えば、限定されないが：不整脈（心房性または心室性またはその両方）；アテローム動脈硬化症およびその後遺症；狭心症；心調律異常；心筋虚血；心筋梗塞；心室瘤または血管瘤；血管炎、脳卒中；四肢、臓器、または組織における末梢閉塞性動脈症；脳、心臓、腎臓または他の臓器もしくは組織における虚血後の再灌流傷害；エンドトキシン、外科手術、または外傷によるショック；高血圧、心臓弁膜症、心不全、血圧異常、；ショック；血管収縮（片頭痛に伴うものを含む）；血管の異常、炎症、単一の臓器または組織に限定される機能不全である。
一態様において、血管収縮、アテローム動脈硬化症および続発性心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中の予防または治療のための方法であって、哺乳類に少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もしくは薬物を少なくとも１回投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、レイノー現象の予防または治療方法が本明細書において提供される。
一態様において、心筋虚血および／またはエンドトキシンショックに続発する心再灌流障害を軽減するための方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする方法が本明細書中で提供される。
一態様において、哺乳類において血管狭窄を軽減するための方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする方法が本明細書中で提供される。
一態様において、哺乳類において血圧の上昇を軽減または予防するための方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
ＬＰＡは様々な炎症性／免疫疾患と関連する。一態様において、式（Ｉ）の化合物は哺乳類における炎症の治療または予防に用いられる。一態様において、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストは哺乳類における炎症性／免疫疾患の治療または予防に用いられる。
炎症性／免疫疾患の例は、例えば、乾癬、関節リウマチ、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、変形性関節症、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、腟炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種間または異種間移植片（臓器、骨髄、幹細胞および別の細胞、および組織）拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本病および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎である。
態様の１つによると、式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与することにより、一度臨床的に明らかとなったＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性の疾患もしくは病状の進行を治療、予防、逆行、停止、または遅延する方法、またはＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性の疾患または病状に付随する症状を治療する方法が提供される。いくつかの実施態様において、対象は投与時において既にＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患もしくは病状を呈しているか、またはＬＰＡ依存性もしくは介在性の疾患または病状を発症するリスクを有する。
いくつかの態様において、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはＴ細胞の動員を治療または予防する方法であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
いくつかの態様において、膀胱炎（例えば、間質性膀胱炎）の治療方法であって、少なくとも１つの治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回哺乳類に投与することを特徴とする方法が提供される。
態様の１つによると、本明細書中に記載される方法は、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与して患者が治療に反応するかどうかを決定することにより、患者がＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状に罹患しているかどうかを診断または決定することを含む。
一態様において、少なくとも１つのＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３）のアンタゴニストであり、１つまたはそれ以上のＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状、例えば、限定されないが、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸促迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、疼痛、増殖性障害および炎症性の病状に罹患している患者の治療に用いられる式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容される塩、その医薬的に許容されるプロドラッグ、およびその医薬的に許容される溶媒和物が本明細書中で提供される。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性の病状または疾患は、絶対的に過剰または相対的に過剰なＬＰＡが存在または観察されるものを含む。
前記の態様のいずれかにおいて、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、例えば、限定されないが、臓器の線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧症、肺または胸膜線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、癌、心血管系疾患、成人呼吸促迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、および癌である。
一態様において、式（Ｉ）の化合物は、レーザー光線による近視手術（ＬＡＳＩＫ）などの角膜手術または白内障手術により起こる角膜感受性の低下、角膜変性による角膜感受性の低下、およびそれによる眼球乾燥症候群の改善に用いられる。
一態様において、哺乳類の眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季カタル、ならびに乳頭結膜炎の治療または予防における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
一態様において、哺乳類のシェーグレン症候群または眼球の乾燥を伴う炎症性疾患の治療または予防における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
一態様において、ＬＰＡおよびＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は変形性関節症の病因に関与する。一態様において、哺乳類の変形性関節症の治療または予防における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
一態様において、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１、ＬＰＡ３）は関節リウマチの病因に寄与する。一態様において、哺乳類の関節リウマチの治療または予防における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
態様の１つにおいて、ＬＰＡ受容体（例えば、ＬＰＡ１）は脂肪生成に寄与する。一態様において、哺乳類の脂肪組織形成の促進における式（Ｉ）の化合物の使用であって、少なくとも１つの有効量の式（Ｉ）の化合物を少なくとも１回該哺乳類に投与することを特徴とする使用が本明細書中で提示される。
化合物
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）：
Figure 2013506695
 ［式中、
Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、またはテトラゾリルであり；
ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
Ｌ３は置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６フルオロアルキレン、または置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、ここで、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３は１、２または３個のＲ１３で置換され；各Ｒ１３は独立してＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、および−ＯＨから選択され；
各ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
各Ｒ９は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または−ＣＨ２−（置換もしくは非置換のフェニル）であるか；
同じＮ原子に結合した２つのＲ９基はそれらが結合したＮ原子と共に置換または非置換のＣ１−Ｃ５ヘテロ環を形成し；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
ｐは０、１、または２である］
の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩が提供される。
いずれのおよび全ての実施態様において、置換基は記載される選択肢のサブセットから選択される。例えば、いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥである。いくつかの実施態様において、ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施態様において、ＲＥは−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、ＲＥは−ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、ＲＤはＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、ＲＤは−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、ＲＤはＨである。
いくつかの実施態様において、各ＲＡは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＡは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、各ＲＡは独立してハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＨ３である。
いくつかの実施態様において、各ＲＢは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＢは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、各ＲＢは独立してハロゲン、−ＯＨ、または−ＣＨ３である。
いくつかの実施態様において、各ＲＣは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。いくつかの実施態様において、各ＲＣは独立してハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施態様において、ｍは０である。いくつかの実施態様において、ｍは１である。
いくつかの実施態様において、ｎは０である。いくつかの実施態様において、ｎは１である。
いくつかの実施態様において、ｐは０または１である。いくつかの実施態様において、ｐは０である。いくつかの実施態様において、ｐは１である。いくつかの実施態様において、ｐは２である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；ＲＥはＣ１−Ｃ４アルキルであり；Ｒ５は−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
いくつかの実施態様において、Ｒ５は−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ５は−ＣＨ３である。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ４フルオロアルキレン、または置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロアルキレンであり；ここで、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３は１、２または３個のＲ１３で置換され；各Ｒ１３は独立してＦ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＨから選択され；ｍは０であり；ｎは０である。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は置換もしくは非置換のブチレン、置換もしくは非置換のフルオロブチレン、または置換もしくは非置換のジフルオロブチレンであり；Ｌ３が置換される場合、Ｌ３は１または２個のＲ１３で置換される。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロアルキレンであり；Ｌ３が置換される場合、Ｌ３は１または２個のＲ１３で置換される。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−、−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−Ｓ−、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｓ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、−Ｓ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−、−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ−、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、または−ＮＨ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−である。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は−ＮＨ−（置換またはたは非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）であり；Ｌ３が置換される場合、Ｌ３はＲ１３で置換される。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、または−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｓ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−であり；Ｌ３が置換される場合、Ｌ３はＲ１３で置換される。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は−（置換または非置換のエチレン）−Ｏ−（置換または非置換のメチレン）−、または−（置換または非置換のエチレン）−Ｓ−（置換または非置換のメチレン）−であり；Ｌ３が置換される場合、Ｌ３はＲ１３で置換される。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ４フルオロアルキレン、または置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロアルキレンである。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は置換もしくは非置換のブチレン、置換もしくは非置換のフルオロブチレン、または置換もしくは非置換のジフルオロブチレンである。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロアルキレンである。いくつかの実施態様において、Ｌ３は置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ４ヘテロアルキレンである。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン)−Ｏ−、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−、−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−Ｓ−、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｓ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、−Ｓ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−、−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ−、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、または−ＮＨ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−である。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は−ＮＨ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）である。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、または−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｓ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−である。いくつかの実施態様において、Ｌ３は−（置換または非置換のエチレン）−Ｏ−（置換または非置換のメチレン）−、または−（置換または非置換のエチレン）−Ｓ−（置換または非置換のメチレン）−である。
いくつかの実施態様において、Ｌ３は１、２または３個のＲ１３で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ３は１または２個のＲ１３で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ３はＲ１３で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ３は非置換である。いくつかの実施態様において、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３は１、２または３個のＲ１３で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３は１または２個のＲ１３で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３はＲ１３で置換される。いくつかの実施態様において、Ｌ３は非置換である。いくつかの実施態様において、各Ｒ１３は独立してＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、および−ＯＨから選択される。いくつかの実施態様において、各Ｒ１３は独立してＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−ＯＨから選択される。いくつかの実施態様において、各Ｒ１３は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、および−ＯＨから選択される。いくつかの実施態様において、各Ｒ１３は独立してＦ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＨから選択される。いくつかの実施態様において、各Ｒ１３は独立してＦ、−ＣＨ３、および−ＯＨから選択される。いくつかの実施態様において、各Ｒ１３は独立して−ＣＨ３、および−ＯＨから選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ１３はＦ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ１３はＦ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、または−ＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ１３は−ＣＨ３または−ＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキル、または−ＯＨである。
いくつかの実施態様において、−Ｌ３−は表１および／または２に記載される通りである。
いくつかの実施態様において、
Figure 2013506695
 は、
Figure 2013506695
 である。
いくつかの実施態様において、
Figure 2013506695
 は、表１および／または２と同義のＲ６である。
いくつかの実施態様において、ＲＥは表２と同義である。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）は以下の構造：
Figure 2013506695
 を有する。
前記の変数に記載される基のいずれの組み合わせも本発明に包含される。本明細書を通して、基およびその置換基は安定な部分および化合物を提供するよう当業者により選択される。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、例えば、限定されないが、表１および２ならびに図１から９に記載されるものである。
Figure 2013506695
Figure 2013506695
Figure 2013506695
Figure 2013506695
化合物の合成
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物は、一般的な合成技法または当業者に周知の方法を本明細書に記載される方法と組み合わせて用いることにより合成される。加えて、本明細書に記載される溶媒、温度および他の反応条件は異なっていてもよい。
式（Ｉ）の化合物の合成に用いられる出発物質は、合成されたものでもよく、あるいは、例えば、限定されないが、Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesarなどから市販されているものでもよい。本発明に記載される化合物、および異なる置換基を有する他の関連化合物は、本発明に記載される技法および物質、または、例えば、March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., (Wiley 1992）； Carey and Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th Ed., Vols. A and B (Plenum 2000, 2001)、およびGreen and Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3rd Ed., (Wiley 1999)に記載される周知の技法および物質を用いて合成される。該化合物の一般的製造方法は、本明細書に記載される化学式に見られる様々な部位を導入するために適当な試薬および条件により改変することができる。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の合成は実施例に記載される通りである。
保護基の作製およびそれらの除去に適用可能な技法の詳細な記述は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999、およびKocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, に記載され、かかる開示のために引用により本明細書に取り込む。
化合物のさらなる形態
一態様において、式（Ｉ）の化合物は１つまたはそれ以上の立体中心を有し、各立体中心は互いに独立してＲまたはＳ配座で存在する。本発明の化合物は全てのジアステレオマー、およびエナンチオマーの形態を包含する。立体異性体は、必要であれば、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法により得られる。
本明細書に記載される方法および式は、式（Ｉ）の構造を有する化合物のＮ−オキシド類（適当である場合）、結晶形（多形としても知られる）、アモルファス相、および／または医薬的に許容される塩、ならびにこれらの化合物の代謝物および同じタイプの活性を有する活性な代謝物を包含する。いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在してもよい。全ての互変異性体は本発明の化合物の範囲に包含される。特定の実施態様において、本発明の化合物は水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒の溶媒和の形態で存在する。別の実施態様において、本発明の化合物は非溶媒和の形態で存在する。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物はプロドラッグの形態で製造される。「プロドラッグ」はインビボで親薬剤に変換される試薬を意味する。いくつかの実施態様において、インビボ投与されると、プロドラッグは化合物の生物学的、薬理学的または治療的に活性な形態に化学変換される。いくつかの実施態様において、プロドラッグは化合物の生物学的、薬理学的または治療的に活性な形態に、１つまたはそれ以上の段階またはプロセスにより酵素的に代謝される。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物の芳香環部分のサイトは様々な代謝反応を受けやすい。適当な置換基を芳香環構造に組み込むことにより、かかる代謝経路を減少、最小化または撤廃することができる。特定の実施態様において、代謝反応を受ける可能性を低減または消失させる適当な置換基は、例えば、限定されないが、重水素、ハロゲン、またはアルキル基である。
別の一実施態様において、本発明で開示される化合物は同位体標識、または別の方法で、例えば、限定されないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識もしくは化学発光標識を用いて標識される。
一態様において、重水素などの同位体で置換することにより、代謝的安定性の上昇による治療的アドバンテージ、例えば、インビボにおける半減期の延長または必要投与量の減少などが得られる。
「医薬的に許容される」は、本明細書中で用いられるように、化合物の生物学的活性または特性を無効にせず、比較的無毒である担体や希釈剤などの物質、即ち、望ましくない生物学的効果を引き起こさず、またはそれが含まれる組成物のいずれの成分とも有害な相互作用を起こさず個人に投与され得る物質を意味する。
いくつかの実施態様において、医薬的に許容される塩は式（Ｉ）の化合物と酸の反応により得られる。医薬的に許容される塩はまた、式（Ｉ）の化合物と塩基の反応により塩を形成することによっても得られる。
本発明の化合物は医薬的に許容される塩として調製、および／または使用されてもよい。医薬的に許容される塩の種類は、例えば、限定されないが、（１）本発明の化合物の遊離塩基の形態と医薬的に許容される無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）；または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、ブタン酸、フェニル酢酸、フェニルブタン酸、バルプロ酸など）との反応により調製される酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性のプロトンが金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属イオン、マグネシウムもしくはカルシウムなどのアルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）で置き換えられる場合に形成される塩である。いくつかの場合において、本発明の化合物は有機塩基、例えば、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンと配位してもよい。別のいくつかの場合において、本発明の化合物はアミノ酸、例えば、限定されないが、アルギニン、リシンなどと塩を形成してもよい。酸性プロトンを含む化合物との塩の形成の使用に許容される無機塩基は、例えば、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩が調製される。
医薬的に許容される塩の言及がそれらの溶媒付加形態および結晶形、特に溶媒和物および多形物を包含することは明らかである。溶媒和物は定比または不定比の量の溶媒を含み、結晶化の工程中に水、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒と形成され得る。水和物は溶媒が水の場合に形成され、アルコレートは溶媒がアルコールの場合に形成される。さらに、本発明で提供される化合物は溶媒和ならびに非溶媒和の形態で存在してもよい。通常、本発明で提供される化合物および方法の目的において、溶媒和された形態は非溶媒和の形態と等価であると見なされる。
式（Ｉ）の化合物といった本発明で開示される化合物は、種々の形態、例えば、限定されないが、アモルファスな形態、粉末の形態、およびナノ粒子の形態で存在してもよい。さらに、本発明で開示される化合物は結晶形（多形としても知られる）を含む。多形は同一の元素組成を有する化合物の異なる結晶充填配列を含む。
用語
特に断らない限り、本願（明細書および請求項を含む）で用いられる以下の用語は以下に提供される定義を有する。本明細書中および付属の請求項で用いられるように、文脈から明確に指示されない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」が複数形を含むことは記しておかなければならない。特に指定がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技法および薬理学の一般的な方法が用いられる。本願において、特に断らない限り、「または」または「および」の使用は「および／または」を意味する。さらに、用語「含んでいる」、ならびに他の形態、例えば、「含む」および「含まれる」の使用は限定的なものではない。本明細書中で用いられる段落の表題は構成に関する目的でのみ使用され、記載対象の限定を意図するものではない。
「アルキル」は脂肪族炭化水素を意味する。アルキルは飽和でも不飽和でもよい。アルキルは飽和、不飽和にかかわらず、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルである。典型的なアルキル基は、例えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、３級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、アリル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、などである。
用語「アルキレン」は二価のアルキル基を意味する。前記のいずれの一価のアルキル基は、該アルキルから第２の水素原子を取り去ることによりアルキレンとなり得る。一態様において、アルキレンはＣ１−Ｃ６アルキレンである。別の一態様において、アルキレンはＣ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、例えば、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンである。典型的なアルキレン基は、例えば、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などである。
「アルコキシ」基は（アルキル）Ｏ−基（ここで、アルキルは本明細書中と同義である）を意味する。
「シクロアルキル」はシクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、またはシクロヘキセニルを意味する。
用語「ハロ」、または「ハロゲン」もしくは「ハライド」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
用語「フルオロアルキル」は、１つまたはそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されたアルキルを意味する。
用語「ヘテロアルキル」は、１つまたはそれ以上の該アルキルの骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、ＮＨ）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキル基を意味する。一態様のいくつかの実施態様において、ヘテロアルキルは該アルキルの骨格原子の１つが酸素であるアルキル基を意味する。一態様のいくつかの実施態様において、ヘテロアルキルは該アルキルの骨格原子の１つがＮＨであるアルキル基を意味する。いくつかの実施態様において、ヘテロアルキルは該アルキルの骨格原子の１つがＮＨまたはＮアルキルであるアルキル基を意味する。
用語「ヘテロアルキレン」は、１つまたはそれ以上の該アルキルの骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、ＮＨ）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択されるアルキレン基を意味する。一態様において、ヘテロアルキレンはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキレンである。一態様において、ヘテロアルキレンはＣ３−Ｃ６ヘテロアルキレンである。別の一態様において、ヘテロアルキレンはＣ３−Ｃ４ヘテロアルキレンである。ヘテロアルキレンの例は、限定されないが、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−などである。
用語「適宜置換されていてもよい」または「置換された」は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、−Ｓ−アルキル、または−Ｓ（＝Ｏ）２アルキルから個々に独立して選択される１つまたはそれ以上のさらなる基（複数可）で該基が置換されていてもよいことを意味する。いくつかの実施態様において、任意の置換基はハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から選択される。いくつかの実施態様において、置換される基は１または２個の上記の基で置換される。いくつかの実施態様において、置換される基は上記の１個の基で置換される。
製剤、組成物または成分に関する用語「許容される」は、本明細書中で用いられるように、治療対象の全体的な健康に持続性の有害な影響を有さないことを意味する。
用語「モジュレートする」は、本明細書中で用いられるように、直接または間接的に標的と相互作用して標的の活性を変える、例えば、限定されないが、標的の活性を増強する、標的の活性を阻害する、標的の活性を制限する、または標的の活性を拡張することを意味する。
用語「モジュレーター」は、本明細書中で用いられるように、標的と直接または間接的に相互作用する分子を意味する。該相互作用は、例えば、限定されないが、アゴニスト、パーシャルアゴニスト、インバースアゴニストおよびアンタゴニストの相互作用である。実施態様の１つにおいて、モジュレーターはアンタゴニストである。
用語「アゴニスト」は、本明細書中で用いられるように、特異的な受容体に結合し、細胞応答を誘起する分子、例えば化合物、薬剤、酵素活性化薬、ホルモンモジュレーターを意味する。アゴニストは該受容体に結合する内因性のリガンド（例えば、ＬＰＡ、プロスタグランジン、ホルモンまたは神経伝達物質）の作用を模倣する。
用語「アンタゴニスト」は、本明細書中で用いられるように、別の分子の作用または受容体部位の活性を消失、阻害、または妨害する化合物などの分子を意味する。アンタゴニストは、例えば、限定されないが、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、不競合的アンタゴニスト、パーシャルアゴニストおよびインバースアゴニストである。
用語「ＬＰＡ依存性」は、本明細書中で用いられるように、ＬＰＡの非存在下では起こらない、または同程度には起こらない病状または障害を意味する。
用語「ＬＰＡ介在性」は、本明細書中で用いられるように、ＬＰＡの非存在下では起こる可能性がなくはないが、ＬＰＡの存在下において起こる可能性が高い病状または障害を意味する。
用語「共投与」またはその類似の用語は、本明細書中で用いられるように、選択された治療薬（複数）の一人の患者への投与を包含し、該薬物が同一または異なる投与経路により、あるいは同時または別々に投与される治療レジメンを包含するよう意図される。
用語「有効量」または「治療上の有効量」は、本明細書中で用いられるように、１つまたはそれ以上の治療対象の疾患または病状の症状をある程度緩和するのに十分な投与薬または化合物の量を意味する。効果は、兆候、症状、もしくは疾患原因の軽減および／または緩和、または生物系におけるいずれの別の目的の変化でもよい。例えば、治療における使用の「有効量」は、臨床的に有意義な疾患症状の軽減の提供に必要な、式（Ｉ）の化合物を含む組成物の量である。個々のいずれの場合における適当な「有効量」は、投与量逐次漸増試験などの技法により決定することができる。
用語「医薬的組み合わせ」は、本明細書中で用いられるように、１つまたはそれ以上の活性成分を混合または組み合わせることにより得られるものを意味し、複数の活性成分の配合および併用を包含する。用語「配合」は、複数の活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物と共薬剤（co-agent）を患者に同時に単一のエンティティまたは投与量の形態で投与することを意味する。用語「併用」は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物および共薬剤を、特別な時間間隔の制限無しに患者に同時に、共にまたは時間差で投与することを意味し、かかる投与により患者体内における２つの化合物の有効濃度が提供される。後者はカクテル療法、例えば３つまたはそれ以上の活性成分の投与にも適用される。
用語「対象」または「患者」は哺乳類を包含する。哺乳類は、例えば、限定されないが、ヒト、チンパンジー、類人猿、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、イヌ、ネコ、げっ歯類、ラット、マウス、モルモットなどである。実施態様の１つにおいて、該哺乳類はヒトである。
用語「治療」、「治療の」または「治療する」は、本明細書中で用いられるように、少なくとも１つの疾患の症状を緩和、寛解または回復すること、さらなる症状を予防すること、疾患または病状を阻害すること、例えば、疾患または病状の発症を止めること、疾患または病状を軽減すること、疾患または病状を退行させること、疾患または病状により引き起こされる症状を軽減すること、疾患または病状の症状を予防的および／または治療的に停止させることを意味する。
医薬組成物／製剤および投与経路
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、活性化合物の医薬的に使用可能な製剤への加工を容易にする１つまたはそれ以上の医薬的に許容される不活性な成分を用い、一般的な方法で製剤化される。適当な製剤は選択される投与経路に依存する。本発明に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Remington：The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.：Mack Publishing Company, 1995)； Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975； Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980； and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins1999)に記載されており、引用により本明細書中に取り込む。
医薬組成物は、本明細書中で用いられるように、式（Ｉ）の化合物と別の化学成分（即ち、医薬的に許容される不活性な成分）、例えば、担体、賦形剤、結合剤、増量剤、懸濁剤、香料、甘味料、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色料、希釈剤、溶解剤、湿潤剤、可塑剤、安定化剤、透過促進剤、化学湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、防腐剤、または１つもしくはそれ以上のこれらの組み合わせの混合物を意味する。医薬組成物は化合物の臓器への投与を容易にする。
本発明で開示される医薬組成物は、様々な方法で多様な投与経路、例えば、限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄内注射、くも膜下、直接脳室、腹腔内、リンパ内、鼻腔内注射）、鼻腔内、口腔内、局所または経皮投与経路により患者に投与することができる。本発明で開示される医薬組成物は、例えば、限定されないが、水性液体分散系、自己乳化型分散系、固溶体、リポソーム分散系、エアロゾール、固形投与剤形、散剤、即放性製剤、放出制御型製剤、急速融解型製剤、錠剤、カプセル剤、丸薬、徐放性製剤、放出遅延型製剤、パルス放出型製剤、多粒子製剤、および即放性製剤と放出制御型製剤の混合製剤である。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は経口投与される。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は局所投与される。かかる実施態様において、式（Ｉ）の化合物は種々の局所投与可能な製剤、例えば、溶液、懸濁液、ローション剤、ジェル剤、ペースト剤、シャンプー、スクラブ、塗布剤、油性製剤、薬用スティック、薬用バンドエード、バーム、クリーム剤または軟膏に製剤化される。態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は皮膚に局所投与される。
別の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は吸入により投与される。
別の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は経鼻投与用に製剤化される。かかる製剤は、例えば、経鼻スプレー、経鼻ミストスプレーなどである。
別の一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は点眼液として製剤化される。
前記のいずれの態様のさらなる実施態様において、有効量の式（Ｉ）の化合物は：（ａ）哺乳類に全身投与；および／または（ｂ）哺乳類に経口投与；および／または（ｃ）哺乳類に静脈内投与；および／または（ｄ）哺乳類に吸入により投与；および／または（ｅ）哺乳類に鼻腔内投与；および／または（ｆ）哺乳類に注射により投与；および／または（ｇ）哺乳類に局所投与；および／または（ｈ）眼球投与；および／または（ｉ）直腸投与；および／または（ｊ）哺乳類に非全身的もしくは局所的に投与される。
前記の態様のさらなる実施態様は有効量の式（Ｉ）の化合物の単回投与を特徴とし、（ｉ）該化合物が１回投与される；（ｉｉ）哺乳類に該化合物が１日に複数回投与される；（ｉｉｉ）持続的に；または（ｉｖ）連続的に投与されるさらなる実施態様を含む。
前記の態様のいずれのさらなる実施態様は有効量の式（Ｉ）の化合物を複数回投与することを特徴とし、（ｉ）該化合物が連続的もしくは断続的に投与される；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間毎である；（ｉｉｉ）該化合物が８時間毎に投与される；（ｉｖ）該化合物が哺乳類に１２時間毎に投与される；（ｖ）該化合物が哺乳類に２４時間毎に投与されるさらなる実施態様を含む。さらなる、または別の実施態様において、該方法は該化合物を一時的に休止、または該化合物の投与量を一時的に減量する休薬日を特徴とし；休薬日の終了時に投与を元に戻す。実施態様の１つにおいて、休薬日の長さは２日間から１年間に亘る。
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は全身投与ではなく局所投与される。
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は局所投与される。いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は全身投与される。
いくつかの実施態様において、該医薬組成物は錠剤の剤形をとる。別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物はカプセル剤の剤形である。
態様の１つにおいて、経口投与のための液体製剤は、例えば、限定されないが、水性経口用分散系、エマルジョン剤、溶液、エリキシル剤、ジェル剤およびシロップ剤からなる群より選択される水性懸濁液または溶液の剤形である。
吸入投与のために、式（Ｉ）の化合物はエアロゾール、ミストまたは散剤としての使用に製剤化される。
頬側または舌下投与のため、該組成物は錠剤、ロゼンジ剤またはジェル剤の剤形に一般的な方法で製剤化されてもよい。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は経皮投与剤形として製造される。
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は筋肉内、皮下、または静脈内注射に適した医薬組成物に製剤化される。
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物は局所投与されてもよく、溶液、懸濁液、ローション剤、ジェル剤、ペースト剤、薬用スティック、バーム、クリーム剤または軟膏などの種々の局所投与組成物に製剤化することができる。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、浣腸剤、直腸用ジェル剤、注腸剤、直腸用エアロゾール、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸といった直腸用組成物に製剤化される。
投与方法および治療レジメン
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物はＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療のための薬物の製造に用いられる。さらに、治療が必要な対象における本発明で提示されるいずれの疾患または病状の治療方法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、活性な代謝物、プロドラッグもしくは溶媒和物を含む医薬組成物を該対象に治療上の有効量において投与することに関連する。
いくつかの実施態様において、本発明で開示される化合物（複数可）を含む組成物は、予防的および／または治療的療法のために投与され得る。いくつかの治療的な適用において、該組成物は既に疾患または病状に罹患している患者に、少なくとも１つの疾患または病状の症状を治療する、または少なくとも部分的に停止させるために十分な量において投与される。かかる使用において効果的な量は、疾患または病状の重篤度および病因、先行する療法、患者の健康状態、体重、および薬剤への応答、ならびに担当医の判断に依存する。治療上の有効量は、例えば、限定されないが、投与量逐次漸増試験などの方法により適宜決定されてもよい。
予防的な適用において、本発明で開示される化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害または病状に罹患しやすい患者、またはそのリスクを有する患者に投与される。
いくつかの実施態様において、投与される薬剤の投与量はある一定期間（例えば、休薬日）、一時的に減量または一時的に休止してもよい。
成人の治療に用いられる投与量は、典型的には１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲または１日当たり約１ｍｇから約１０００ｍｇの範囲にある。実施態様に１つにおいて、望ましい投与量は単回の投与量または分割された投与量で表される。
患者の選択
ＬＰＡ介在性の疾患または病状の予防または治療に関連する前記のいずれの態様のさらなる実施態様は、ＬＰＡ受容体遺伝子におけるＳＮＰのスクリーニングによる患者の同定を特徴とする。患者はさらに、興味の対象の組織におけるＬＰＡ受容体の発現上昇に基づいて選別することができる。ＬＰＡ受容体の発現は、例えば、限定されないが、ノーザンブロッティング、ウェスタンブロッティング、定量的ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）、フローサイトメトリー、オートラジオグラフィ（低分子量放射標識リガンドまたはＰＥＴリガンドを用いる）などの方法により決定される。いくつかの実施態様において、患者は血清または組織におけるＬＰＡ濃度（質量分析により測定）に基づき選択される。いくつかの実施態様において、患者は上記のマーカー（ＬＰＡ濃度の上昇およびＬＰＡ受容体発現量の上昇）の組み合わせに基づき選択される。
組み合わせ療法
いくつかの例において、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を別の治療薬と組み合わせて投与することが適当である。
特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は第２の治療薬と共投与される（ここで、式（Ｉ）の化合物と第２の治療薬は治療対象の疾患、障害または病状の異なる態様を調節し、それによりどちらかの治療薬の単独投与よりも優れた全体の治療効果を提供する）。
本発明で開示される組み合わせ療法において、共投与される化合物の投与量は、用いられる共薬剤（複数可）のタイプ、用いられる特定の薬剤（複数可）、治療対象の疾患または病状などに依存する。さらなる実施態様において、１つまたはそれ以上の別の治療薬と共投与される場合、本発明で開示される化合物は１つまたは例えばはそれ以上の別の治療薬と同時に投与されるか、時間差で投与される。
同時に投与される場合、複数の治療薬は、例えば、限定されないが、単一の統合された剤形、または複数の剤形で投与される。
本発明で開示される実施態様の別の１つにおいて、増殖性障害、例えば癌の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物を１つまたはそれ以上の抗癌剤および／または放射線療法と組み合わせて哺乳類に投与することを特徴する方法が提供される。
態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は哺乳類において線維症を治療または軽減するためのものである。一態様において、式（Ｉ）の化合物は１つまたはそれ以上の免疫抑制剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は副腎皮質ステロイドと共に投与される。
本発明で開示される別の一実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病状または疾患の治療方法、例えば呼吸器障害（例えば、肺線維症、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎）の治療方法であって、患者に本発明で開示される化合物、医薬組成物、または薬物を呼吸器の病状の治療に用いられる少なくとも１つの薬剤と組み合わせて投与することを特徴とする方法が提供される。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は抗炎症剤と組み合わせて患者に投与される。
実施態様の１つにおいて、式（Ｉ）の化合物は吸入による副腎皮質ステロイドと組み合わせて患者に投与される。
これらの実施例は説明の目的にのみ提供され、本明細書中で提供される請求項の範囲を限定するものではない。
実施例１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンの合成
工程１：３−メチルアミノ−ブト−２−エン酸 メチルエステル：アセト酢酸メチル（２９．４ｇ、２５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液にメチルアミン（３３％ ｗ／ｗ／ＥｔＯＨ、４８ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌し、濃縮し、乾燥し、表題化合物を白色の結晶性の固形物として得た。
工程２：２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−ブタン酸 メチルエステル：３−メチルアミノ−ブト−２−エン酸 メチルエステル（５．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１００ｍＬ）にピリジン（３．７ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、４−ブロモベンゾイル クロリド（８．５５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）を２分間かけて滴下して加えた。反応物を１時間かけて室温に昇温し、終夜撹拌した。水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
工程３：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステル：２−（４−ブロモ−ベンゾイル）−３−オキソ−ブタン酸 メチルエステル（１１ｇ、３９ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）混合物にヒドロキシルアミン 塩酸塩（２．６６ｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１１５℃で１時間撹拌した。冷却後、水性のワークアップにより表題化合物を得、それを直接加水分解の工程に用いた。
工程４：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステル（３９ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を水酸化リチウム（２ｇ、４８ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を酸性化し、通常のワークアップにより表題化合物を得た。
工程５：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミン：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．２ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）をトルエン中で混合し、１２０℃で２５分間撹拌した。室温に冷却後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、反応物を８８℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて濃縮し、表題化合物を得た。
実施例２：鈴木反応
４−置換−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール（１当量）、ボロン酸またはボロン酸エステル（１．２−２．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（〜０．０５−０．１５当量）、および炭酸水素ナトリウム、または炭酸カリウム（〜２−２．５当量）を〜２−３：１ ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ中で混合し、混合物にＮ２（ｇ）をパージした。反応物を６０−９０℃で少なくとも１時間から終夜撹拌し、次いで冷却して濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
実施例３：１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
工程１：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル：水酸化カリウム（１４．３ｇ、２５５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびトルエン（４０ｍＬ）に溶解した。４−ブロモフェニルアセトニトリル（５．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム ブロミド（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、１，２−ジブロモエタン（３．２５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下して加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いで通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
工程２：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニトリル（５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（５ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（７０ｍＬ）中で混合し、反応物を１８０℃で４時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ、酸性化し、濾過し、表題化合物を得た。
工程３：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）を硫酸（２ｍＬ）で処理し、反応物を７５℃で１時間撹拌した。通常の水性のワークアップにより表題化合物を得た。
工程４：１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（３ｇ、１３．ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．３７ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２．８ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をＮ２下の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中で混合した。該溶液にＮ２を１０分間パージし、次いで（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で２時間加熱した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程５：１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．７８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、および炭酸水素ナトリウム（１．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中で混合し、混合物にＮ２をパージした。反応物を８０℃で終夜撹拌し、水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程６：１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理した。反応物を１時間撹拌した。混合物を中和し、水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
実施例４：アルキルエステル化合物の加水分解
カルボン酸エチルエステル化合物（１当量）／ＴＨＦおよび／またはＭｅＯＨおよびＨ２Ｏに水酸化リチウム（３−２０当量）を加え、反応物を６０℃から７０℃で終夜撹拌した。酸性のワークアップ後、粗物質をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。
実施例５：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ブチルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）の合成
工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ブチルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸
１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、３−フェニル−ブチルアルデヒド（０．０４８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびナトリウム トリアセトキシボロヒドリド（０．１１ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中で混合し、終夜撹拌した。水酸化リチウム一水和物（０．１００ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏを加え、反応物を６０℃で１時間撹拌した。通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
実施例６：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールの合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸 メチルエステル（５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびリチウム ボロヒドリド（１．８５ｇ、８４．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中で混合し、６０℃で撹拌した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
実施例７：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（３−フェニル−プロピル）−アミン：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミン（０．３００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ヒドロシンナムアルデヒド（０．１９２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、およびナトリウム シアノボロヒドリド（０．１８８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中で混合し、室温で終夜撹拌した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載される製造方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（３−フェニル−プロピル）−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載される方法により酸に加水分解した。
実施例８：１−（４’−｛４−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−２−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（４−イソプロピル-フェニル）−２−メチル−プロピル］−アミン：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミン（０．３００ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および３−（４−イソプロピルフェニル）イソブチルアルデヒド（０．２７２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）中で混合し、１１０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、トルエンを減圧除去し、混合物をＴＨＦ（４ｍＬ）で希釈した。ナトリウム シアノボロヒドリド（０．１８８ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
工程２：１−（４’−｛４−［３−（４−イソプロピル-フェニル）−２−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載される方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（４−イソプロピル-フェニル）−２−メチル−プロピル］−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載の方法により酸に加水分解した。
実施例９：１−｛４’−［３−メチル−４−（１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）-イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４）の合成
工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例８、工程１に記載される方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびベンジルアセトンを用いて製造した。
工程２：工程１のエステルを実施例４に記載される方法により酸に加水分解した。
実施例１０：１−｛４’−［３−メチル−４−(フェネチルアミノ−メチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物５）の合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（０．７８６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびテトラプロピルアンモニウム ペルルテネート（触媒）／ＣＨ２Ｃｌ２で処理した。通常のワークアップにより表題化合物を得た。
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−フェネチル−アミン：実施例８、工程１に記載される方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび２−フェニルエチルアミンを用いて製造した。
工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−(フェネチルアミノ−メチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載される方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−フェネチル−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程４：工程３のエステルを実施例４に記載される方法により酸に加水分解した。
実施例１１：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ブト−１−エニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸の合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−（４−フェニル−ブト−１−エニル）−イソオキサゾール：（３−フェニルプロピル）トリフェニルホスホニウム ブロミド（０．９５６ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液（−７８℃）にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、０．８３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を１５分間撹拌した。５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．５００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、反応物を０℃に昇温し、１時間撹拌した。該溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ブト−１−エニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−（４−フェニル−ブト−１−エニル）−イソオキサゾールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ブト−１−エニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ブト−１−エニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．０７２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）を３Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．７５ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を７５℃で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（２．２５ｍＬ）で酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
実施例１２：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６）の合成
工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ブト−１−エニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（０．０３０ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨに溶解した。１０％ パラジウム炭素（スパチュラ先端量）を加え、反応物をＨ２バルーン下で終夜撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。
実施例１３：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸の合成
工程１：４−ブロモメチル−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノール（２．８８ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）／ＤＭＥ（２３ｍＬ）を三臭化リン（１．５ｍＬ、１６．１１ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１時間撹拌した。水性のワークアップにより表題化合物を得た。
工程２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アセトニトリル：４−ブロモメチル−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール（１０．７４ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（３０ｍＬ）にシアン化カリウム（０．７２９ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で終夜撹拌した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程３：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アセトニトリル（１．６５２ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（９ｍＬ）を４Ｎ ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ、２３．８５ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を７５℃で３時間撹拌した。混合物を２Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）で酸性化し、溶液を室温に冷却すると沈殿物が形成された。混合物を濾過し、固形物質を乾燥し、表題化合物を得た。
実施例１４：１−｛４’−［４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物７）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸（０．４０５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）／ＥｔＯＨ（４ｍＬ）を塩化チオニル（０．２ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）で処理し、ＴＬＣで出発物質が見られなくなるまで反応物を室温で撹拌した。塩基性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程２：２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノール：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（１．３７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３ｍＬ）（０℃）に水素化リチウムアルミニウム（０．０６０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。
工程３：１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載される方法により、２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを得た。
工程４：１−｛４’−［４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．０８０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ（１ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％／ミネラル油、０．０１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、次いで臭化ベンジル（０．０２４ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲル（０−１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程５：工程４のエステルを実施例４に記載される方法により酸に加水分解した。
実施例１５：１−｛４’−［４−（２−アミノ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
工程１：（Ｅ）−３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アクリル酸 メチルエステル：水素化ナトリウム（６０％／ミネラル油、０．４７１ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液（０℃）にトリメチル ホスホノアセテート（１．１ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を促進するためにさらにＴＨＦ（１５ｍＬ）を加え、該溶液を１５分間かけて室温に昇温した。０℃に冷却後、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（１．８３４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４Ｃｌ水溶液で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物をエタノール。
工程２：１−｛４’−［４−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載される方法により、（Ｅ）−３−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−アクリル酸メチルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：１−｛４’−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−｛４’−［４−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニル−ビニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．２４９ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．１３５ｇ）をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中で混合し、Ｈ２雰囲気下で４時間撹拌した。ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を追加の１０％ パラジウム炭素（スパチュラ量）と共に加え、反応物をＨ２下で２日間撹拌し、必要に応じてＨ２バルーンを交換した。分析ＬＣＭＳで出発物質が確認されなくなると、混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を得た。
工程４：１−｛４’−［４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例４に記載された方法により、１−｛４’−［４−（２−メトキシカルボニル−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程５：１−｛４’−［４−（２−アミノ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−｛４’−［４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．８２５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（０．２１ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．４７ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）中で混合し、１００℃で４時間撹拌した。反応物を８０℃に冷却し、追加的なｔｅｒｔ−ブタノール（０．２１ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で終夜撹拌後、反応物を室温に冷却し、彗星のワークアップを行った。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。次いで、単離した生成物を４Ｎ ＨＣｌ／１，４−ジオキサンで処理し、６０℃で終夜撹拌した。該溶液を濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。
実施例１６：１−［４’−（４−ヒドロキシメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
実施例３、工程５に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−メタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例１７：１−［４’−（３−メチル−４−フェネチルオキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物８）の合成
工程１：１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：三臭化リン（０．４３ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を１−［４’−（４−ヒドロキシメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．１４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液（０℃）に加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に中和した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで分液処理し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
工程２：水素化ナトリウム（６０％／ミネラル油、０．０２７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．２００ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびフェネチルアルコール（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加えた。反応物を５５℃で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分液処理し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
実施例１８：１−｛４’−［３−メチル−４−（１−メチル−２−フェニル−エトキシメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物９）の合成
工程１：実施例１７、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１−フェニル−プロパン−２−オールを用いて製造した。
実施例１９：１−［４’−（３−メチル−４−フェネチルスルファニルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１０）の合成
工程１：１−［４’−（３−メチル−４−フェネチルスルファニルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：水素化ナトリウム（６０％／ミネラル油、０．０７０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．５００ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および２−フェニルエタンチオール（０．１５ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで分液処理し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。分析ＬＣＭＳにより、表題化合物と加水分解された酸の混合物が存在することが示され、粗物質を直接加水分解の工程に用いた。
工程２：１−［４’−（３−メチル−４−フェネチルスルファニルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．１３ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏに水酸化リチウム（過剰量）を加え、反応物を７０℃で３時間撹拌した。酸性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
実施例２０：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−フェニル−プロポキシメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１１）の合成
工程１：実施例１７、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−フェニル−プロパン−１−オールを用いて製造した。
実施例２１：１−（４’−｛３−メチル−４−［（メチル-フェネチル−アミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−メチル−フェネチル−アミン：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．１５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−フェネチルアミン（０．１０ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中で混合し、室温で終夜撹拌した。分析ＬＣＭＳで出発物質が見られなくなると、水素化ホウ素ナトリウム（０．０６４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて乾燥して濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た。
工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［（メチル−フェネチル−アミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−メチル−フェネチル−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例２２：１−（４’−｛４−［（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１２）の合成
工程１：２−｛［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−１−フェニル−エタノール：実施例２１、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび２−アミノ−１−フェニル−エタノールを用いて製造した。
工程２：１−（４’−｛４−［（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、２−｛［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−アミノ｝−１−フェニル−エタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された方法により酸に加水分解した。
実施例２３：１−（４’−｛３−メチル−４−［（２−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１３）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−（２−フェニル−プロピル）−アミン：実施例２１、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび２−フェニル−プロピルアミンを用いて製造した。
工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［（２−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−（２−フェニル−プロピル）−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された方法により酸に加水分解した。
実施例２４：１−（４’−｛３−メチル−４−［２−（１−フェニル−エトキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１４）の合成
工程１：実施例１４、工程４に記載された方法により、１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび（１−ブロモエチル）ベンゼンを用いて製造した。
実施例２５：１−（４’−｛４−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１５）の合成
工程１：実施例１４、工程４に記載された方法により、１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンを用いて製造した。
実施例２６：１−（４’−｛４−［２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１６の合成）
工程１：実施例１４、工程４に記載された方法により、１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼンを用いて製造した。
実施例２７：１−（４’−｛４−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１７）の合成
工程１：実施例１４、工程４に記載された方法により、１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼンを用いて製造した。
実施例２８：１−｛４’−［４−（２−ベンジルスルファニル−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１８）の合成
工程１：メタンスルホン酸 ２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチルエステル：２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノール（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０℃）にメタンスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせてＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。
工程２：４−（２−ベンジルスルファニル−エチル）−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール：ベンジルメルカプタン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中で混合した。メタンスルホン酸 ２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エチルエステル（０．１６１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、分離した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を得た。
工程３：１−｛４’−［４−（２−ベンジルスルファニル−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、４−（２−ベンジルスルファニル−エチル）−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例２９：１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロポキシメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１９）の合成
工程１：実施例１７、工程２に記載された方法により、１−［４’−（４−ブロモメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび２−フェニル−プロパン−１,２−ジオールを用いて製造した。
実施例３０：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸の合成
工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェネチル−オキシラニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ブト−１−エニル)-イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．３４３ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロ過安息香酸（０．１８１ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中で終夜撹拌した。ｍ−クロロ過安息香酸の追加的な一部分を加え、再度、反応物を終夜撹拌した。通常の水性のワークアップおよびシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を得た。
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェネチル−オキシラニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．４２１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のベンゼン（４．２ｍＬ）溶液に三フッ化ホウ素ジエチルエーテルエーテレート（１Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、０．９４ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された方法により酸に加水分解した。
実施例３１：１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２０）の合成
工程１：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（０．０１５ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）／ＭｅＯＨをナトリウムボロヒドリド（０．００１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間撹拌した。水性のワークアップにより表題化合物を得た。
実施例３２：１−［４’−（４−カルボキシメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸 ベンジルエステル：臭化ベンジル（０．４９１ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．６８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸（１．０２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）に加え、反応物を室温で撹拌した。２時間後、臭化ベンジルの第２のアリコート（０．１００ｍＬ）を加えた。分析ＬＣＭＳで反応の完了を確認後、水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
工程２：１−［４’−（４−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例２に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−酢酸 ベンジルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：１−［４’−（４−カルボキシメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル： １−［４’−（４−ベンジルオキシカルボニルメチル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１７１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。１．５時間後、通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
実施例３３：１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２１）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１８２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のベンゼン（１．５ｍＬ）溶液に三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、６５℃でさらに２４時間撹拌した。さらなる三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えたが、分析ＬＣＭＳでは生成物が観察されなかった。次いで、三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）（５０％／トルエン、５ｍＬ）を加え、反応物を６５℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程２：工程１のエステルを実施例４に記載された方法により酸に加水分解した。
実施例３４：１−（４’−｛３−メチル−４−［（（Ｒ）−２−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２２）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−（（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミン：実施例２１、工程１に記載された手順により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび（Ｒ）−（＋）−β−メチルフェネチルアミンを用いて製造した。
工程２：１−（４’−｛３−メチル−４−［（（Ｒ）−２−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル］−(（Ｒ）−２−フェニル−プロピル）−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された方法により酸に加水分解した。
実施例３５：１−｛４’−［４−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２３）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−｛４’−［４−（２−カルボキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．３３６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でＴＨＦ（６．６ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。クロロギ酸 イソブチル（０．１２６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０分間撹拌し、次いで濾過し、ジオキサンおよびＴＨＦで洗浄し、濾液を回収して濃縮した。粗物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４．４ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（１．９ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．１７６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で５時間加熱し、通常の水性のワークアップを行った。残渣をシリカゲル（０−８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−オキソ−プロピル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１０、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：１−｛４’−［４−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−オキソ−プロピル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．２５０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した。ベンジルマグネシウム ブロミド（１９％／ＴＨＦ、０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をゆっくりと室温に昇温した。１．５時間後、反応物を０℃に冷却し、さらにベンジルマグネシウム ブロミド（１９％／ＴＨＦ、０．１ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程４：工程３のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例３６：１−｛４’−［４−（（Ｅ）−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸の合成
工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ブト−３−エン−１−オール：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．３７５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．７５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した。アリルマグネシウム ブロミド（１Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１．５５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で１．５時間撹拌した。さらなるアリルマグネシウム ブロミド（１Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、０．８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程２：（Ｅ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−フェニル−ブト−３−エン−１−オール：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ブト−３−エン−１−オール（０．１５２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．０６ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０３４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で混合し、混合物にＮ２（ｇ）を５分間パージした。次いで反応物を密閉し、１００℃で終夜撹拌した。水性のワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程３：１−｛４’−［４−（（Ｅ）−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、（Ｅ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−フェニル−ブト−３−エン−１−オールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例３７：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２４）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１２、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（（Ｅ）−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程２：工程１のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例３８：１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２５）の合成
工程１：実施例３６、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸およびメチルマグネシウム ヨージドを用いて製造した。
実施例３９：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ブチリル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸の合成
工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−フェニル−ブタン−１−オン：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ブト−３−エン−１−オール（１．７６ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（０．６３８ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．５９ｍＬ、１１．３８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１７ｍＬ）に溶解し、該溶液にＮ２（ｇ）気泡をパージした。パラジウム（ＩＩ）アセテート（０．０６４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、反応物を８５℃で終夜加熱した。冷却後、通常の水性のワークアップを行い、次いでシリカゲル（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、分離可能な２つの化合物（内の１つは表題化合物）の混合物を得た。
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ブチリル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−フェニル−ブタン−１−オンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例４０：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−1−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２６）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：実施例３５、工程３に記載された方法により、１−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ブチリル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸およびメチルマグネシウム ヨージドを用いて製造した。
実施例４１：１−｛４’−［４−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２７）の合成
工程１：４−アリル−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール：ヨウ化銅（Ｉ）（０．１８７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４３ｍＬ）に懸濁し、Ｎ２雰囲気下で−４０℃に冷却した。ビニルマグネシウム ブロミド（１Ｍ／ＴＨＦ、９．７４ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ）を４分間かけて加え、反応物の撹拌を１８分間続けた。次に、４−ブロモメチル−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール（２．１５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（１１ｍＬ）を１５分間かけて加えた。反応物を−２０℃に終夜置いた。昇温後、通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
工程２：１−［４’−（４−アリル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、４−アリル−５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：１−［４’−（３−メチル−４−オキシラニルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：ｍ−クロロ過安息香酸（７７％、０．５６５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を二塩基性リン酸ナトリウム溶液（０．１Ｍ水溶液、７ｍＬ、４ｘ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解した。該溶液を１−［４’−（４−アリル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．２４４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に加え、次いで二塩基性リン酸ナトリウム（０．１Ｍ水溶液、７ｍＬ）を加えた。３．５時間後、ｍ−クロロ過安息香酸のさらなる一部分（０．５５ｇ）を二塩基性リン酸ナトリウム（０．１Ｍ水溶液、７ｍＬ、４ｘ）で洗浄し、反応物に加え、撹拌を終夜続けた。次いで通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程４：１−｛４’−［４−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−［４’−（３−メチル−４−オキシラニルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１６０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（５ｍＬ）に溶解し、次いでベンジルアミン（０．１３０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８５℃で終夜加熱し、冷却し、通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
工程５：工程４のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例４２：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルの合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−（３−フェネチル−オキシラニル）−イソオキサゾール：実施例４１、工程３に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−（４−フェニル−ブト−１−エニル）−イソオキサゾールを用いて製造した。
工程２：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−フェニル−ブタン−２−オン：実施例３０、工程２に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−（３−フェネチル−オキシラニル）−イソオキサゾールを用いて製造した。
工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（２−オキソ−４−フェニル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−フェニル−ブタン−２−オンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
実施例４３：５−（４−ブロモ−フェニル）−４−（２，２−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾールの合成
工程１：三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）（５０％／ＴＨＦ、２．１１ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−フェニル−ブタン−２−オン（０．８３３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）／ベンゼン（２０ｍＬ）に加え、反応物を７５℃で４時間加熱した。三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）のさらなる一部分（５０％／ＴＨＦ、２ｍＬ）を加え、反応物の加熱を終夜続けた。三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ）の別の一部分（５０％／ＴＨＦ、２ｍＬ）を加え、反応物の加熱を終夜続けた。冷却後、通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルで精製した。残渣をプレパラティブＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
実施例４４：１−｛４’−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２８）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例２１、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（２−アミノ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびベンズアルデヒドを用いて製造した。
工程２：工程１のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例４５：１−｛４’−［４−（２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２９）の合成
工程１：１−［４’−（４−ホルミル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程２：１−［４’−（３−メチル−４−オキシラニル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン、２．３ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶解した。トリメチルスルホキソニウム ヨージド（０．９６３ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加え、次いで１−［４’−（４−ホルミル−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．４６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）／ＤＭＳＯ（８ｍＬ）を加えた。反応物を室温で４０分間撹拌し、氷に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせてＨ２Ｏで３回洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程３：１−｛４’−［４−（２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−［４’−（３−メチル−４−オキシラニル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．０３４ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）中で混合し、反応物を８５℃で終夜撹拌した。さらなるベンジルアミン（０．０５ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８５℃で２日間撹拌した。水性のワークアップにより表題化合物を得た。
工程４：工程３のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例４６：１−（４’−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３０）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例８、工程１に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−（３−フルオロ−フェニル）−ブタン−２−オンを用いて製造した。
工程２：工程１のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例４７：１−（４’−｛３−メチル−４−［１−メチル−３−（３−トリフルオロメチル-フェニル）−プロピルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３１）の合成
工程１：１−（４’−｛３−メチル−４−［１−メチル−３−（３−トリフルオロメチル-フェニル）−プロピルアミノ］-イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例８、工程１に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−２−オンを用いて製造した。
工程２：工程１のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例４８：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物３２）の合成
工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−フェニル−ブタン−１−オール（エナンチオマーＡ）：実施例３５、工程３に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび３−（フェニル）プロピルマグネシウムブロミドを用いて製造した。反応後、物質をキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralcel AS Column、２％ＥｔＯＨ／ヘキサン、実行時間６０分間）で精製した。カラムから溶出された第１のエナンチオマーをエナンチオマーＡとした。
工程２：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＡ）：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−フェニル−ブタン−１−オール（エナンチオマーＡ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例４９：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物３３）の合成
工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−フェニル−ブタン−１−オール（エナンチオマーＢ）：実施例４８、工程１に記載された方法により製造し、カラムから溶出された第２のエナンチオマーをエナンチオマーＢとした。
工程２：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−フェニル−ブタン−１−オール（エナンチオマーＢ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例５０：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−プロピオニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸の合成
工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−エン−１−オール：実施例３５、工程３に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよびビニルマグネシウムブロミドを用いて製造した。
工程２：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−アリル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−プロプ−２−エン−１−オールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−プロピオニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３９、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−アリル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびヨードベンゼンを用いて製造した。粗物質をシリカゲル（０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、分離可能な二つの化合物の混合物（内の一つは表題化合物である）を得た。
工程４：工程３のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例５１：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３４）の合成
工程１：実施例３１、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−プロピオニル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸を用いて製造した。
実施例５２：１−（４’−｛３−メチル−４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の合成
工程１：１−（４’−｛３−メチル−４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３９、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−アリル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて製造した。粗物質をシリカゲル（０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、分離可能な２つの化合物の混合物（内の１つは表題化合物である）を得た。
工程２：工程１のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例５３：１−（４’−｛４−［（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル-フェニル）−アリル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸の合成
実施例５２、工程１に記載された方法により製造した（単離された分離可能な２つの化合物の他方が表題化合物である）。
実施例５４：１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル-フェニル）−プロピル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３５）の合成
工程１：実施例１２、工程１に記載された方法により、１−（４’−｛４−［（Ｅ）−１−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル-フェニル）−アリル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸を用いて製造した。
実施例５５：１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル-フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３６）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−ブト−３−エン−１−オールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程２：１−（４’−｛４−［（Ｅ）−１−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル-フェニル）−ブト−３−エニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３９、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１−ヨード−３−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて製造した。
工程３：１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１２、工程１に記載された方法により、１−（４’−｛４−［（Ｅ）−１−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル-フェニル）−ブト−３−エニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程４：工程３のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例５６：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−ｍ−トリル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３７）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（（Ｅ）−１−ヒドロキシ−４−ｍ−トリル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３９、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび３−ヨードトルエンを用いて製造した。
工程２：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−ｍ−トリル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１２、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（（Ｅ）−１−ヒドロキシ−４−ｍ−トリル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例５７：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミンの合成
実施例８、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび４−（３−フルオロ−フェニル）−ブタン−２−オンを用いて製造した。
実施例５８：１−｛４’−［４−（２−ベンジルスルファニル−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３８）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（２−ベンジルスルファニル−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−［４’−（３−メチル−４−オキシラニル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０５４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で撹拌し、次いでベンジルメルカプタン（０．０４０ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌後、さらなるベンジルメルカプタン（０．０１０ｍＬ）を加えた。１時間後、反応物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲル（０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程２：工程１のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例５９：１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル-フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３９）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［（Ｅ）−１−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル-フェニル）−ブト−３−エニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．２５１８ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、１−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．０８９ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２０７ｇ、１１．３８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（２．６ｍＬ）に溶解し、該溶液にＮ２（ｇ）気泡をパージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００８ｇ、０．０３０２ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を密閉し、反応物を８５℃で終夜加熱した。冷却後、反応物に通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
工程２：１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１２、工程１に記載された方法により、１−（４’−｛４−［（Ｅ）−１−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル-フェニル）−ブト−３−エニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例６０：１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチル-フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４０）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［（Ｅ）−１−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチル-フェニル）−ブト−３−エニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例５９、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１−ヨード−２−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて製造した。
工程２：１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１２、工程１に記載された方法により、１−（４’−｛４−［（Ｅ）−１−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチル-フェニル）−ブト−３−エニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。反応後、２つの生成物の混合物が回収されたが、メジャーな方が表題化合物であった。
工程３：工程２のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例６１：１−（４’−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４１）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例８、工程１に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび４−（３−クロロ−フェニル）−ブタン−２−オンを用いて製造した。
工程２：工程１を実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例６２：１−｛４’−［４−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４２）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１４、工程４に記載された方法により、１−［４’−（３−メチル−４−オキシラニル-イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびベンジルアルコールを用いて製造した。
工程２：工程１のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例６３：１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４３）の合成
工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−ブト−３−エン−１−オール：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド（０．５１１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−３,３−ジフルオロ−プロペン（０．４９７７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、インジウム（０．３５７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．０１４２ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、室温で終夜撹拌した。通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得、さらに精製することなく次工程に用いた。
工程２：１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−ブト−３−エン−１−オールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：１−｛４’−［４−（（Ｅ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例５９、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびヨードベンゼンを用いて製造した。
工程４：１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１２、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（（Ｅ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程５：工程４のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例６４：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４４）の合成
工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−メチル−ブト−３−エン−１−オール：実施例６３、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび３−ブロモ-ブト−１−エンを用いて製造した。
工程２：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−メチル−ブト−３−エン−１−オールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：１−｛４’−［４−（（Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例５９、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびヨードベンゼンを用いて製造した。
工程４：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１２、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（（Ｅ）−１−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程５：工程４のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例６５：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４５）の合成
工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２，２−ジメチル−ブト−３−エン−１−オール：実施例６３、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび３−ブロモ−３−メチル−ブト−１−エンを用いて製造した。
工程２：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２，２−ジメチル−ブト−３−エン−１−オールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：１−｛４’−［４−（（Ｅ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−フェニル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例５９、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよびヨードベンゼンを用いて製造した。
工程４：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１２、工程１に記載された方法により、１−｛４’−［４−（（Ｅ）−１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−フェニル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程５：工程４のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例６６：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミンの合成
実施例８、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−２−オンを用いて製造した。
実施例６７：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミンの合成
実施例８、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび４−（３−クロロ−フェニル）−ブタン−２−オンを用いて製造した。
実施例６８：１−｛４’−［４−（１，１−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４６）の合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−４−（１，１−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール：実施例４３、工程１に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−フェニル−ブタン−１−オンを用いて製造した。
工程２：１−｛４’−［４−（１，１−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、５−（４−ブロモ−フェニル）−４−（１，１−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例６９：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−オキシラニル−イソオキサゾールの合成
実施例４５、工程２に記載された方法により、以下の出発物質を用いた：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒド。
実施例７０：１−｛４’−［４−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物４７）の合成
工程１：２−ベンジルオキシ−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノール（エナンチオマーＡ）：実施例１４、工程４に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−オキシラニル-イソオキサゾールおよびベンジルアルコールを用いて製造した。反応後、該物質をキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralcel AS Column、２％ ＥｔＯＨ／ヘキサン、実行時間６５分間）で精製した。カラムから溶出された第１のエナンチオマーをエナンチオマーＡとした。
工程２：１−｛４’−［４−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＡ）：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、２−ベンジルオキシ−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノール（エナンチオマーＡ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例７１：１−｛４’−［４−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物４８）の合成
工程１：２−ベンジルオキシ−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノール（エナンチオマーＢ）：実施例７０、工程１に記載された方法により製造した（カラムから溶出された第２の生成物がエナンチオマーＢである）。
工程２：１−｛４’−［４−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、２−ベンジルオキシ−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノール（エナンチオマーＢ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例７２：１−（４’−｛４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４９）の合成
工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシ）−エタノール：実施例１４、工程４に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−オキシラニル−イソオキサゾールおよび（Ｒ）−１−フェニル−エタノールを用いて製造した。
工程２：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシ）−エタノン：実施例１０、工程１に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシ）−エタノールを用いて製造した。
工程３：（Ｓ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシ）−エタノール：（Ｓ）−コーリー・バクシ・柴田触媒（０．０１２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ボラン ジメチルスルフィド錯体（２．０Ｍ／ＴＨＦ、０．３８７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、次いで１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシ）−エタノン（０．１７２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３．３ｍＬ）を１５分間かけて加えた。５５分間撹拌後、反応物に通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
工程４：１−（４’−｛４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、（Ｓ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシ）−エタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程５：工程４のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例７３：１−（４’−｛４−［３−（４−メトキシ-フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５０）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（４−メトキシ-フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミン：実施例８、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび４−（４−メトキシ-フェニル）−ブタン−２−オンを用いて製造した。
工程２：１−（４’−｛４−［３−（４−メトキシ-フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例２に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例７４：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミンの合成
実施例８、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび４−（４−クロロ−フェニル）−ブタン−２−オンを用いて製造した。
実施例７５：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミンの合成
実施例８、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび４−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−ブタン−２−オンを用いて製造した。
実施例７６：１−｛４’−［３−メチル−４−（１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物５１）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミン（エナンチオマーＡ）：実施例８、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび４−フェニル−ブタン−２−オンを用いて製造した。反応後、粗物質をキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralcel-AD column、２％ ＥｔＯＨ／ヘキサン、２５分間）で精製し、２つの別々のエナンチオマーを得た。カラムから溶出された最初のエナンチオマーが表題化合物である。
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）-イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＡ）：実施例２に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミン（エナンチオマーＡ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例７７：１−｛４’−［３−メチル−４−（１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）-イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸 （エナンチオマーＢ）（化合物５２）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミン（エナンチオマーＢ）：実施例７６、工程１に記載された方法により製造した（カラムから２番目に溶出されたエナンチオマーが表題化合物である）。
工程２：１−｛４’−［３−メチル−４−（１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（エナンチオマーＢ）：実施例２に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミン（エナンチオマーＢ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例７８：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミンの合成
実施例８、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび４−（２−クロロ−フェニル）−ブタン−２−オンを用いて製造した。
実施例７９：１−（４’−｛４−［３−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５３）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［３−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程２：工程１のエステルを実施例１１、工程３に記載された方法により酸に加水分解した。
実施例８０：１−（４’−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５４）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−(4−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程２：工程１のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例８１：１−（４’−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５５）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程２：工程１のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例８２：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［１−メチル−３−（３−トリフルオロメチル-フェニル）−プロピル］−アミン （エナンチオマーＡ）の合成
実施例８、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−２−オンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー後、ゾ物質をキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralcel-AD column、２％ ＥｔＯＨ／ヘキサン、３５分間）で精製し、２つの別々のエナンチオマーを得た。最初にカラムから溶出されたエナンチオマーが表題化合物である。
実施例８３：１−（４’−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸 （エナンチオマーＡ）（化合物５６）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミン （エナンチオマーＡ）：実施例８、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび４−（３−クロロ−フェニル）−ブタン−２−オンを用いて製造した。シリカゲルクロマトグラフィー後、粗物質をキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralcel-AD column、１％ ＥｔＯＨ／ヘキサン、３６分間）で精製し、２つの別々のエナンチオマーを得た。最初にカラムから溶出されたエナンチオマーが表題化合物である。
工程２：１−（４’−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル （エナンチオマーＡ）：実施例２に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミン （エナンチオマーＡ）および１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例８４：１−（４’−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸 （エナンチオマーＢ）（化合物５７）の合成
実施例８３に記載された方法により、ただし、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミン（エナンチオマーＢ；カラムから２番目に溶出されたエナンチオマー）を［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピル］−アミン （エナンチオマーＡ）の代わりに用いて製造した。
実施例８５：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−（３−トリフルオロメチル-ベンジルオキシ）−エタノールの合成
実施例１４、工程４に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−オキシラニル-イソオキサゾールおよび（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールを用いて製造した。
実施例８６：１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル-ベンジルオキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５８）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル-ベンジルオキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例２に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−（３−トリフルオロメチル-ベンジルオキシ）−エタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程２：工程１のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例８７：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−３−メチル−３−フェニル−ブタン−１−オールの合成
実施例３５、工程３に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび２−メチル−２−フェニルプロピルマグネシウム クロリドを用いて製造した。
実施例８８：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−３−（４−メトキシ-フェニル）−プロパン−１−オールの合成
実施例３５、工程３に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボアルデヒドおよび４−メトキシフェニルマグネシウム クロリドを用いて製造した。
実施例８９：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２−フェネチルオキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物５９）の合成
工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−フェネチルオキシ−エタノール：実施例１４、工程４に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−オキシラニル-イソオキサゾールおよび２−フェニル−エタノールを用いて製造した。
工程２：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２−フェネチルオキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例２に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−フェネチルオキシ−eエタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例９０：１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸 （エナンチオマーＡ）（化合物６０）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル （エナンチオマーＡ）：実施例３、工程３に記載された方法により、１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸を用いて製造した。反応後、粗物質をキラル分取ＨＰＬＣ（Chiralcel ADカラム、８％ ＥｔＯＨ／ヘキサン、３５分間）で精製し、２つの別々のエナンチオマーを得た。カラムから最初に溶出されたエナンチオマーが表題化合物である。
工程２：工程１のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例９１：１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸 （エナンチオマーＢ）（化合物６１）の合成
実施例９０に記載された方法により、ただし、１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル （エナンチオマーＢ；カラムから２番目に溶出された）を用いて製造した。
実施例９２：２−ベンジルスルファニル−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノンの合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニル クロリド：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸（４．２ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（４２ｍＬ）に溶解した。オキサルクロリド（２．６ｍＬ、２９．７８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５滴）を加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。次いで、オキサルクロリド（５ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）をさらに加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、高減圧下に置いた。粗物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
工程２：２−ブロモ−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボニルクロリド（前工程から）をＡＣＮ（３０ｍＬ）に溶解し、次いでトリメチルシリル−ジアゾメタン（２Ｍ／Ｅｔ２Ｏ、１６．３８ｍＬ、３２．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を室温で２時間撹拌した。臭化水素酸（３０％水溶液、７ｍＬ）を注意深く加え、反応物をさらに１時間撹拌した。混合物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲル（０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
工程３：２−ベンジルスルファニル−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノン：２−ブロモ−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノンおよびベンジルメルカプタンをＤＭＦに溶解した。炭酸セシウムを加え、反応物を終夜撹拌した。通常の水性のワークアップを行い、生成物を得た。
実施例９３：１−（４’−｛４−［２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６２）の合成
工程１：（Ｅ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール：実施例３９、工程１に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−ブト−３−エン−１−オールおよび１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンを用いて製造した。
工程２：１−（４’−｛４−［（Ｅ）−２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、（Ｅ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：１−（４’−｛４−［２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１２、工程１に記載された方法により、１−（４’−｛４−［（Ｅ）−２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブト−３−エニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程４：工程３のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例９４：１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６３）の合成
工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）−エタノール： 実施例５８、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−４−オキシラニル-イソオキサゾールおよび（３−トリフルオロメチル-フェニル）−メタンチオールを用いて製造した。
工程２：１−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例２に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）−エタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例９５：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−アミンの合成
実施例８、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび４−フェニル−ブタン−２−オンを用いて製造した。
実施例９６：１−（４’−｛４−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル-フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６４）の合成
工程１：（Ｅ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オール：実施例３９、工程１に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−ブト−３−エン−１−オールおよび１−ヨード−４−トリフルオロメチル−ベンゼンを用いて製造した。
工程２：１−（４’−｛４−［（Ｅ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブト−３−エニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例３、工程５に記載された方法により、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を触媒として用い、（Ｅ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−ブト−３−エン−１−オールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：１−（４’−｛４−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例１２、工程１に記載された手順により、１−（４’−｛４−［（Ｅ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル-フェニル）−ブト−３−エニル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程４：工程３のエステルを実施例１１、工程３に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例９７：１−｛４’−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルスルファニル−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６５）の合成
工程１：（Ｓ）−２−ベンジルスルファニル−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノール：実施例７２、工程３に記載された方法により、２−ベンジルスルファニル−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノンを用いて製造した。
工程２：１−｛４’−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルスルファニル−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例２に記載された方法により、（Ｓ）−２−ベンジルスルファニル−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された方法により酸に加水分解した。
実施例９８：（Ｓ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−（３−トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル）−エタノールの合成
工程１：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−（３−トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル）−エタノン：２−ブロモ−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノンおよびトリエチルアミンをＣＨ２Ｃｌ２中で混合した。（３−トリフルオロメチル-フェニル）−メタンチオールを加え、反応物を室温で少なくとも１時間撹拌した。ワークアップ後、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
工程２：（Ｓ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）−エタノール：実施例７２、工程３に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−（３−トリフルオロメチル-ベンジルスルファニル）−エタノンを用いて製造した。
実施例９９：１−｛４’−［４−（１−エチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６６）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（１−エチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例８、工程１に記載された方法により、１−［４’−（４−アミノ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルおよび１−フェニル−ペンタン−３−オンを用いて製造した。
工程２：工程１のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例１００：１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマーＡ）（化合物６７）の合成
工程１：酢酸 １−ベンジル−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミノ］−プロピルエステル：実施例８、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび酢酸 １−ベンジル−２−オキソ−プロピルエステルを用いて製造した。
工程２：１−｛４’−［４−（２−アセトキシ−１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例２に記載された方法により、酢酸 １−ベンジル−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミノ］−プロピルエステルおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。反応後、粗物質をシリカゲル（０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、分離可能なジアステレオマーの混合物を得た。カラムから最初に溶出されたジアステレオマーをジアステレオマーＡとした。
実施例１０１：１−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマーＢ）（化合物６８）の合成
工程１：実施例１００、工程３に記載された方法により製造した（カラムから２番目に溶出されたジアステレオマーがジアステレオマーＢである）。
実施例１０２：１−｛４’−［４−（１，３−ジメチル−３−フェニル−ブチルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６９）の合成
工程１：［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（１，３−ジメチル−３−フェニル−ブチル）−アミン：実施例８、工程１に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンおよび４−メチル−４−フェニル−ペンタン−２−オンを用いて製造した。
工程２：１−｛４’−［４−（１，３−ジメチル−３−フェニル−ブチルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例２に記載された方法により、［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−（１，３−ジメチル−３−フェニル−ブチル）−アミンおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：工程２のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例１０３：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物７０）の合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール：アセトンオキシム（４．８５ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ／ヘキサン、８１ｍＬ、１２９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。４−ブロモ−安息香酸メチルエステル（９．４ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）／ＴＨＦ（３０ｍＬ）を加え、反応物を２４時間撹拌した。混合物に通常の水性のワークアップを行い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレートした。残渣をＥｔＯＨに溶解し、ＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン、１ｍＬ）を加えた。反応物を６０℃で加熱し、分析ＴＬＣでモニターした。完了すると反応混合物を濃縮し、表題化合物を得、直接次工程に用いた。
工程２：１−［４’−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例２に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：１−［４’−（４−ブロモ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−［４’−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を酢酸（１２ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５６３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物に通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得た、さらに精製することなく次工程に用いた。
工程４：１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：１−［４’−（４−ブロモ−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（０．１００ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２５Ｍ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、０．１０６８ｍＬ、０．２６７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を３０分間撹拌した。３，３−ジメチル−４−フェニル−ブチルアルデヒド（０．０４７ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで室温に昇温し、撹拌を１時間続けた。反応混合物に通常の水性のワークアップを行い、表題化合物を得、さらに精製することなく次工程に用いた。
工程５：工程４のエステルを実施例４に記載された手順により酸に加水分解した。
実施例１０４：Ｎ−｛１−［４’−（３−メチル−４−フェネチルスルファニルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（化合物７１）の合成
工程１：１−［４’−（３−メチル−４−フェネチルスルファニルメチル-イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をカルボニルジイミダゾール（０．２ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（０．１４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基と共にジオキサンに溶解した。反応物を終夜加熱還流し、次いで冷却し、通常の水性のワークアップを行った。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
実施例１０５：Ｎ−［１−（４’−｛４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（化合物７２）の合成
工程１：１−（４’−｛４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（０．０２２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．０２２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、カルボニルジイミダゾールのさらなる一部分（０．０１１ｇ）を加えた。反応物を４０分間撹拌し、次いでカルボニルジイミダゾール（０．０４４ｇ）を加えた。反応物を終夜撹拌し、カルボニルジイミダゾール（０．０４４ｇ）を加え、反応物を５０℃に加熱した。３時間加熱後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７‐エン（０．１００ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（０．０５０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に加熱した。反応を分析ＬＣＭＳでモニターし、完了すると反応物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を得た。
実施例１０６：Ｎ−（１−｛４’−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物７３）の合成
工程１：（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノール：実施例７２、工程３に記載された方法により、２−ベンジルオキシ−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノンを用いて製造した。
工程２：１−｛４’−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例６３、工程２に記載された方法により、（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：１−｛４’−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸：実施例１１、工程３に記載された手順により、１−｛４’−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程４：１−｛４’−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（０．２３２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を４−ジメチルアミノピリジン（０．００６５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（０．２００ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と共にＴＨＦ（４．６ｍＬ）に溶解した。室温で３．５時間撹拌後、カルボニルジイミダゾール（０．０４０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いでメタンスルホンアミド（０．１１７ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７‐エン（０．２４２ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１００℃に加熱した。４０分後、反応物を冷却し、通常の水性のワークアップを行った。残渣をシリカゲル（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題化合物を得た。
実施例１０７：Ｎ−（１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２−フェネチルオキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物７４）の合成
工程１：Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド： １−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（５．０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解し、次いで塩化チオニル（１７．７ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応物を４時間加熱還流し、濃縮し、トルエン（２ｘ３０ｍＬ）と共に共沸した。中間体酸塩化物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、次いでメタンスルホンアミド（１１．４１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間還流し、冷却し、通常の水性のワークアップを行った。粗物質をシリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
工程２：Ｎ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド：実施例３、工程４に記載された方法により、Ｎ−［１−（４−ブロモ−フェニル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミドおよびビス（ピナコラート）ジボロンを用いて製造した。
工程３：実施例２に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２−フェネチルオキシ−エタノールおよびＮ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミドを用いて製造した。
実施例１０８：Ｎ−（１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物７５）の合成
工程１：１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（０．２２５ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．３ｍＬ）に溶解し、塩化チオニル（０．０７ｍＬ、０．９７１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応物を濃縮した。別途、メタンスルホンアミド（０．１２４ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％／ミネラル油、０．０４４ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を加えた。第１に反応物の酸塩化物をＴＨＦに溶解し、第２の混合物に注意深く加えた。反応を分析ＬＣＭＳでモニターし、反応が完了に向かうまで過剰の水素化ナトリウムを加えた。通常の水性のワークアップおよびシリカゲルクロマトグラフィー（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により表題化合物を得た。
実施例１０９：Ｎ−（１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物７６）の合成
工程１：（Ｅ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−４−フェニル−ブト−３−エン−１−オール：実施例３９、工程１に記載された方法により、１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−ブト−３−エン−１−オールおよびヨードベンゼンを用いて製造した。
工程２：Ｎ−（１−｛４’−［４−（（Ｅ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド：実施例６３、工程２に記載された方法により、（Ｅ）−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−２，２−ジフルオロ−４−フェニル−ブト−３−エン−１−オールおよびＮ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミドを用いて製造した。
工程３：実施例１２、工程１に記載された方法により、Ｎ−（１−｛４’−［４−（（Ｅ）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブト−３−エニル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミドを用いて製造した。
実施例１１０：Ｎ−（１−｛４’−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルスルファニル−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物７７）の合成
工程１：実施例２に記載された方法により、（Ｓ）−２−ベンジルスルファニル−１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−エタノールおよびＮ−｛１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミドを用いて製造した。
実施例１１１：Ｎ−（１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物７８）の合成
工程１：５−（４−ブロモ−フェニル）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール：１−［５−（４−ブロモ−フェニル）−３−メチル−イソオキサゾール−４−イル］−４−フェニル−ブタン−１−オール（４．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル クロリド（４．９２ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．２２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応完了まで反応物を室温で撹拌した。反応物に水性のワークアップを行い、表題化合物を得た。
工程２：１−（４’−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル-ジメチル−シラニルオキシ）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル：実施例２に記載された方法により、５−（４−ブロモ−フェニル）−４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾールおよび１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程３：１−（４’−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸：実施例４に記載された方法により、１−（４’−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを用いて製造した。
工程４：Ｎ−［１−（４’−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド：実施例１０６、工程４に記載された方法により、１−（４’−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸およびｐ−トルエンスルホンアミドを用いて製造した。
工程５：Ｎ−［１−（４’−｛４−［１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−フェニル−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．１２１ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、次いでテトラブチルアンモニウム フルオリド（１．０Ｍ／ＴＨＦ、０．５００ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌し、反応完了まで分析ＴＬＣでモニターした。混合物に通常の水性のワークアップを行い、シリカゲルで精製し、表題化合物を得た。
いくつかの実施態様において、質量分析データ（mass spec. data）はＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０１０Ａを用いて得た。
実施例１１２：ヒトＬＰＡ １ を安定発現するＣＨＯ細胞株の樹立
ヒトＬＰＡ１受容体をコードする１．１ｋｂのｃＤＮＡをヒトの肺からクローニングした。RETROscript kit（Ambion, Inc.）を用いてヒト肺ＲＮＡ（Clontech Laboratories, Inc. USA）を逆転写し、ヒトＬＰＡ１の全長ｃＤＮＡを逆転写産物のＰＣＲにより得た。クローニングしたヒトＬＰＡ１の塩基配列はシークエンス反応により決定し、公表されたヒトＬＰＡ１配列（An et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 231：619 (1997)）と同一であることを確認した。該ｃＤＮＡをpCDNA5/FRT発現ベクターに組み込み、lipofectamine 2000（Invitrogen Corp., USA）を用いてＣＨＯ細胞にトランスフェクションした。ヒトＬＰＡ１を安定的に発現するクローンをハイグロマイシンで選別し、ＬＰＡに応答してＣａ流入を示す細胞として同定した。
実施例１１３：ＬＰＡ ２ を一過性に発現する細胞の調製
ヒトＬＰＡ２受容体ｃＤＮＡを含むベクターをMissouri S&T cDNA Resource Center（www.cdna.org）から得た。ヒトＬＰＡ２の全長ｃＤＮＡフラグメントを該ベクターのＰＣＲにより得た。クローニングしたＬＰＡ２の塩基配列はシークエンス反応により決定し、公表されたヒトＬＰＡ２配列（ＮＣＢＩ受け入れ番号：NM_004720）と同一であることを確認した。該ｃＤＮＡをpCDNA3.1発現プラスミドに組み込み、３０，０００−３５，０００細胞／ウェルの濃度で０．２μｌ lipofectamine 2000および０．２μｇのＬＰＡ２発現ベクターと共に９６ウェル ポリ−Ｄ−リジンコートプレートに播種することにより、Ｂ１０３細胞（Invitrogen Corp., USA）にトランスフェクションした。ＬＰＡ誘発性Ｃａ流入のアッセイを行う前に細胞を完全培地中で終夜培養した。
実施例１１４：ヒトＬＰＡ ３ を安定発現するＣＨＯ細胞株の樹立
ヒトＬＰＡ３受容体ｃＤＮＡを含むベクターをMissouri S&T cDNA Resource Center（www.cdna.org）から得た。ヒトＬＰＡ３の全長ｃＤＮＡフラグメントを該ベクターのＰＣＲにより得た。クローニングしたＬＰＡ３の塩基配列はシークエンス反応により決定し、公表されたヒトＬＰＡ２配列（ＮＣＢＩ受け入れ番号：NM_012152）と同一であることを確認した。該ｃＤＮＡをpCDNA5/FRT発現プラスミドに組み込み、lipofectamine 2000（Invitrogen Corp., USA）を用いてＣＨＯ細胞にトランスフェクションした。ヒトＬＰＡ３を安定的に発現するクローンをハイグロマイシンで選別し、ＬＰＡに応答してＣａ流入を示す細胞として同定した。
実施例１１５：ＬＰＡ １ およびＬＰＡ ３ カルシウムフラックスアッセイ
ヒトＬＰＡ１またはＬＰＡ３発現ＣＨＯ細胞を２０，０００−４５，０００細胞／ウェルにおいて、９６ウェル ポリ−Ｄ−リジンコートプレートにアッセイの１または２日前に播種した。アッセイ前に、細胞をＰＢＳで１回洗浄し、血清不含培地で終夜培養した。アッセイ当日、カルシウム指示色素（Calcium 4、 Molecular Devices）／アッセイバッファー（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋含有、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび０．３％ 脂肪酸不含ヒト血清アルブミン含有ＨＢＳＳ）を各ウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１時間続けた。１０μｌの試験化合物／２．５％ＤＭＳＯを細胞に添加し、インキュベーションを室温で３０分間続けた。１０ｎＭ ＬＰＡの添加により細胞を刺激し、細胞内Ｃａ２＋をFlexstation 3（Molecular Devices）を用いて測定した。ＩＣ５０を薬剤滴定曲線のGraphpad prism分析により決定した。
実施例１１６：ＬＰＡ ２ カルシウムフラックスアッセイ
lipofectamine 2000およびＬＰＡ２発現ベクター存在下で終夜培養後、Ｂ１０３細胞をＰＢＳで１回洗浄し、４時間血清飢餓処理を行った。カルシウム指示色素（Calcium 4、Molecular Devices）／アッセイバッファー（Ｃａ２＋およびＭｇ２＋含有、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび０．３％ 脂肪酸不含ヒト血清アルブミン含有ＨＢＳＳ）を各ウェルに加え、インキュベーションを３７℃で１時間続けた。１０μｌ 試験化合物／２．５％ＤＭＳＯを加え、インキュベーションを室温で３０分間続けた。１０ｎＭ ＬＰＡの添加により細胞を刺激し、細胞内Ｃａ２＋をFlexstation 3（Molecular Devices）を用いて測定した。ＩＣ５０を薬剤滴定曲線のGraphpad prism分析により決定した。
実施例１１７：ＧＴＰγＳ結合アッセイ
化合物のＧＴＰ−ＬＰＡ１結合阻害能を膜ＧＴＰγＳアッセイにより評価した。ヒト組換えＬＰＡ１受容体を安定発現するＣＨＯ細胞を１ｍＭ ＤＴＴ含有１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，７．４で再懸濁し、溶解し、７５，０００ ｘ ｇで遠心して膜画分を沈殿させた。膜画分を１ｍＭ ＤＴＴおよび１０％グリセロール含有１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，７．４で再懸濁した。膜画分（〜２５μｇ／ウェル）を９６ウェル内で０．１ｎＭ ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ、９００ｎＭ ＬＰＡ、５μＭ ＧＤＰ、および試験化合物／アッセイバッファー（５０ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ ７．４、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５０μｇ／ｍｌサポニンおよび０．２％脂肪酸不含ヒト血清アルブミン）と共に３０℃で３０分間インキュベートした。Whatman GF/Bガラス繊維濾紙プレートに通す急速濾過により反応を停止させた。該濾紙プレートを１ｍｌの非放射性洗浄バッファー（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，７．５、１００ｍＭ ＮａＣｌおよび１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）で３回洗浄し、乾燥した。シンチラントをプレートに加え、濾紙上に保持された放射活性をPackard TopCount（Perkin Elmer）で測定した。放射活性な総結合値からリガンド（９００ｎＭ ＬＰＡ）非存在下における非特異的結合を引いた差として特異的結合を決定した。ＩＣ５０を薬剤滴定曲線のGraphpad prism分析を用いて決定した。
代表的な式（Ｉ）の化合物のインビトロの生物学的データの例を以下の表に示す。
Figure 2013506695
Figure 2013506695
実施例１１８：ＬＰＡ １ ケモタキシスアッセイ
Ａ２０５８ヒト黒色腫細胞のケモタキシスをNeuroprobe ChemoTx（登録商標） System プレート（孔径８μｍ、フィルター部位の直径５．７ｍｍ）を用いて測定した。フィルター部位は０．００１％ フィブロネクチン（Sigma）／２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．４でコートし、乾燥した。Ａ２０５８細胞を２４時間血清飢餓処理し、Cell Stripperで回収し、０．１％脂肪酸不含ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）含有ＤＭＥＭで１ｘ１０６／ｍｌの濃度に再懸濁した。細胞を等量の試験化合物（２Ｘ）／０．１％脂肪酸不含ＢＳＡ含有ＤＭＥＭと混合し、３７℃で１５分間インキュベートした。ＬＰＡ（１００ｎＭ／０．１％脂肪酸不含ＢＳＡ含有ＤＭＥＭ）またはベヒクルを各ウェルの下側のチャンバーに加え、５０μｌの細胞懸濁液／試験化合物混合液をChemoTxプレートの上側のチャンバーにアプライした。プレートを３７℃で３時間インキュベートし、次いで、ＰＢＳによる洗浄およびスクレープにより細胞を上側のチャンバーから除去した。フィルターを乾燥し、HEMA 3 Staining System（Fisher Scientific）で染色した。５９０ｎｍにおけるフィルターの吸光度を測定し、ＩＣ５０をSymyx Assay Explorerで決定した。
この実験において、化合物４、２１、２４、３０、３２、３３、３８、４１、４２、４３, ４７、４９、５１、５２、５４、５７、６１、６５、７２、７３、７６、および７７は、ヒトＡ２０５８黒色腫細胞のＬＰＡ誘導性ケモタキシスを阻害した（１００ｎＭ未満のＩＣ５０）。
実施例１１９：マウスのブレオマイシン誘発性肺線維症モデル
メス Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（Harlan、２５−３０ｇ）を４匹／ケージで飼育し、試験開始前の少なくとも７日間、飼料および水を自由に摂取させ、馴化させた。馴化フェーズ後、マウスをイソフルラン（５％／１００％ Ｏ２）で軽く麻酔し、硫酸ブレオマイシン（０．０１−５ Ｕ／ｋｇ、Henry Schein）を気管内点滴により投与した（Cuzzocrea S et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007 May；292(5)：L1095-104. Epub 2007 Jan 12.）。マウスをケージに戻し、実験期間中、毎日モニターした。試験化合物またはベヒクルは毎日、経口、腹腔内または皮下投与した。投与経路および投与頻度は、前もって決定した薬物動態学的性質に基づく。全ての動物はブレオマイシン点滴から３、７、１４、２１または２８日後、イソフルラン吸入により屠殺した。屠殺後、マウスに１ｍｌシリンジに連結した２０ゲージの血管カテーテルを挿管した。肺を生理食塩水で洗浄し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得、次いで取り出し、後で行う病理組織学的解析用に１０％ 中性緩衝ホルマリンで固定した。ＢＡＬＦは８００ ｘ ｇで１０分間遠心して細胞を沈殿させ、細胞上清を除去し、後で行うDC protein assay kit（Biorad, Hercules, CA.）を用いたタンパク定量およびSircol（Biocolor Ltd, UK）を用いた可溶性コラーゲン分析用に−８０℃で凍結した。ＢＡＬＦについては、市販のＥＬＩＳＡを用い、トランスフォーミング増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、マトリックスメタロプロテアーゼ−７、結合組織増殖因子といった炎症性、向線維症性および組織損傷性のバイオマーカーの濃度および乳酸脱水素酵素活性の分析を行った。細胞沈殿物をＰＢＳで再懸濁した。Hemavet hematology system（Drew Scientific, Wayne, PA.）を用いて総細胞数を得、分画細胞数はShandon cytospin（Thermo Scientific, Waltham, MA.）を用いて決定した。肺組織をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロームで染色し、肺線維症は、光学顕微鏡（倍率１０倍）を用いた半定量的な病理組織学的スコア（Ashcroft T. et al. J. Clin. Path. 1988；41；4, 467-470）および光学顕微鏡を用いた肺組織切片のコラーゲンの定量的なコンピューターによるデンシトメトリーにより決定した。データはGraphpad prismを用いてプロットし、群間の統計学的有意差を決定した。
実施例１２０：マウス四塩化炭素（ＣＣｌ ４ ）誘発性肝線維症モデル
４匹／ケージで飼育したメス Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２０−２５ｇ）を、試験開始前の少なくとも７日間、飼料および水を自由に摂取させ、馴化させた。馴化フェーズ後、マウスにトウモロコシ油のベヒクル（体積１００μＬ）で希釈したＣＣｌ４（１．０ｍｌ／ｋｇ体重）を、週２回、８週間、腹腔内注射により投与した（Higazi, A. A. et al., Clin Exp Immunol. 2008 Apr；152(1)：163-73. Epub 2008 Feb 14.）。コントロールマウスには等量のトウモロコシ油のベヒクルのみを投与した。試験化合物またはベヒクルは、毎日、経口または皮下投与により投与した。試験終了時（ＣＣｌ４の最初の腹腔内投与から８週間）、イソフルラン吸入によりマウスを屠殺し、後で行うＡＬＴ／ＡＳＴ レベルの解析用に血液を心穿刺により採取した。肝臓を採取し、半分は−８０℃で凍結し、他の半分は、光学顕微鏡（倍率１０倍）を用いた肝線維症の組織病理学的評価のために１０％ 中性緩衝ホルマリンで固定した。肝組織ホモジネートについては、Sircol（Biocolor Ltd, UK）を用いてコラーゲン量を分析した。固定した肝組織はヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロームで染色し、光学顕微鏡を用いた肝組織のコラーゲンの定量的なコンピューターによるデンシトメトリーで肝線維症を決定した。血漿および肝組織溶解液についても、市販のＥＬＩＳＡを用いて、トランスフォーミング増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、マトリックスメタロプロテアーゼ−７、結合組織増殖因子といった炎症性、向線維症性または組織損傷性のバイオマーカーの濃度および乳酸脱水素酵素活性の解析を行った。得られたデータをGraphpad prismを用いてプロットし、群間の統計学的有意差を決定した。
実施例１２１：マウスにおけるＬＰＡ静脈内投与誘発性ヒスタミン放出
マウスのＬＰＡ静脈内投与誘発性ヒスタミン放出モデルを、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体アンタゴニストのインビボにおける効力の決定に用いた。ＬＰＡ静脈内投与（マウス１匹当たり３００μｇ／０．１％ＦＡＦ ＢＳＡ）の３０分から２４時間前に、メスＣＤ−１マウス（体重２５−３５グラム）に化合物を１０ｍｌ／ｋｇの体積において投与した（腹腔内、皮下、または経口）。ＬＰＡ投与直後にマウスを密閉したPlexiglas chamberに入れ、２分間イソフルランに曝した。マウスを取り出し、断頭し、ＥＤＴＡを含んだチューブに体血を採取した。次いで、血液を４℃、１０，０００ｘｇで１０分間遠心した。血漿中のヒスタミン濃度をＥＩＡにより求めた。血漿中の薬物濃度は質量分析により求めた。血中ヒスタミン放出の５０％阻害が達成される投与量を非線形回帰（Graphpad Prism）により算出し、ＥＤ５０としてプロットした。この投与量に相関する血漿中濃度をＥＣ５０としてプロットした。
実施例１２２：一側尿管結紮によるマウス腎線維症モデル
４匹／ケージで飼育したメスＣ５７ＢＬ／６マウス（Harlan、２０−２５ｇ）を、試験開始前に少なくとも７日間、飼料および水を自由に摂取させ、馴化させた。馴化フェーズ後、マウスに一側尿管結紮（ＵＵＯ）手術または偽手術を左腎に施術した。簡潔には、左上部切開を行い、左腎を露出した。腎動脈が位置しており、６／０絹糸を動脈と尿管の間に通した。その絹糸を尿管の周りに巻き、３回結んで尿管を完全に結紮した。左腎を腹部に戻し、腹筋を縫合し、皮膚をステープルで止めた。マウスをケージに戻し、実験期間中毎日モニターした。試験化合物またはベヒクルは、毎日経口、腹腔内または皮下経路で投与した。投与経路および投与頻度は、前もって決定した薬物動態学的性質に基づく。ＵＵＯ手術から４、８または１４日後に全ての動物をイソフルラン吸入により屠殺した。屠殺後、心穿刺により脱血し、腎臓を採取し、半分を−８０℃で凍結し、他の半分は光学顕微鏡（倍率１０ｘ）を用いた腎線維症の病理組織学的評価用に１０％中性緩衝ホルマリンで固定した。腎組織ホモジネートにおけるコラーゲン量はSircol（Biocolor Ltd、UK）により分析した。固定した腎組織をヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）ならびにトリクロームで染色し、光学顕微鏡を用いた腎組織切片のコラーゲンの定量的なコンピューターによるデンシトメトリーおよび腎臓溶解液中のコラーゲン量から腎線維症を決定した。市販のＥＬＩＳＡを用いて、血漿および腎組織溶解液中のトランスフォーミング増殖因子β１、ヒアルロン酸、組織メタロプロテアーゼ阻害物質１、マトリックスメタロプロテアーゼ−７、結合組織増殖因子といった炎症性、向線維症性および組織損傷性のバイオマーカーの濃度の解析を行った。得られたデータをGraphpad prismによりプロットし、群間の統計学的有意差を決定した。
実施例１２３：非経口医薬組成物
注射による投与（皮下、静脈内など）に適した非経口医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の水溶性の塩が滅菌水に溶解され、１０ｍＬの０．９％滅菌生理食塩水と混合される。混合物は注射による投与に適した投与単位剤形に組み込まれる。
別の一実施態様において、以下の成分を混合して注射可能な製剤が形成される：１．２ｇの式（Ｉ）の化合物、２．０ｍＬの酢酸ナトリウム緩衝溶液（０．４Ｍ）、ＨＣｌ（１Ｎ）またはＮａＯＨ（１Ｍ）（ｐＨ調整用に適量）、水（蒸留、滅菌）（２０ｍＬメスアップ用に適量）。水を除く上記の全ての成分を混合し、必要なら撹拌、軽く加熱する。次いで、適量の水を加える。
実施例１２４：経口医薬組成物
経口投与のための医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を７５０ｍｇのデンプンと混合する。該混合物は経口投与単位、例えば経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに組み込まれる。
実施例１２５：舌下医薬組成物（硬質ロゼンジ剤）
頬側送達のための医薬組成物（硬質ロゼンジ剤など）の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、１．６ｍＬのライトコーンシロップ、２．４ｍＬの蒸留水、および０．４２ｍＬのミントエキスと混合した４２０ｍｇの粉砂糖と混合する。混合物を緩やかにブレンドし、鋳型に注いで頬側投与に適したロゼンジ剤を成形する。
実施例１２６：速崩壊性舌下錠
速崩壊性舌下錠は、４８．５重量％の式（Ｉ）の化合物、４４．５重量％の結晶セルロース（ＫＧ−８０２）、５重量％の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（５０μｍ）、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより製造される。錠剤は、直接打錠（AAPS PharmSciTech. 2006；7(2):E41）により製造される。圧縮錠の総重量は１５０ｍｇに維持される。該製剤は、所定量の式（Ｉ）の化合物を所定量全量の結晶セルロース（ＭＣＣ）および所定の３分の２の量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を、３次元マニュアルミキサー（lnversina（登録商標）、Bioengineering AG、スイス）を用いて４．５分間混合することにより製造される。ステアリン酸マグネシウム（ＭＳ）全量およびＬ−ＨＰＣの残り３分の１を混合終了の３０秒前に加える。
実施例１２７：吸入医薬組成物
吸入送達のための医薬組成物の製造では、２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を５０ｍｇの無水クエン酸および１００ｍＬの０．９％塩化ナトリウム溶液と混合する。次いで、混合物をネブライザーなどの吸入投与に適した吸入送達単位に組み込む。
実施例１２８：直腸ゲル医薬組成物
直腸送達のための医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を２．５ｇのメチルセルロース（１５００ｍＰａ）、１００ｍｇのメチルパラペン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合する。得られたゲル混合物を、次いで、直腸投与に適したシリンジなどの直腸送達単位に組み込む。
実施例１２９：局所ゲル医薬組成物
局所ゲル医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を１．７５ｇのヒドロキシプロピルセルロース、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピルおよび１００ｍＬの精製アルコール（ＵＳＰ規格）と混合する。得られたゲル混合物を、次いで、チューブなどの局所投与に適した容器に組み込む。
実施例１３０：眼科用溶液
眼科用溶液医薬組成物の製造では、１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を０．９ｇのＮａＣｌ／１００ｍＬ精製水と混合し、０．２ミクロンのナイロンフィルターに通して濾過する。得られた等張の溶液を、次いで、眼球投与に適した点眼容器などの眼球送達単位に組み込む。
実施例１３１：経鼻スプレー溶液
経鼻スプレー溶液の製造では、１０ｇの式（Ｉ）の化合物を３０ｍＬの０．０５Ｍリン酸緩衝溶液（ｐＨ４．４）と混合する。該溶液を、各適用につき１００μｌを送達するようデザインされた経鼻投与用容器に入れる。
本明細書中の実施例および実施態様は説明のみを目的にしたものであり、当業者に示唆される様々な変法および改変は本願の精神および範囲ならびに付属の請求項の範囲に包含される。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013506695
     ［式中、
    Ｒ１は−ＣＯ２ＲＤ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＤ）２、またはテトラゾリルであり；
    ＲＤはＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
    ＲＥはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり；
    Ｌ３は置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６アルキレン、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６フルオロアルキレン、または置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、ただし、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３は１、２または３個のＲ１３で置換され；各Ｒ１３は独立してＦ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、および−ＯＨから選択され；
    各ＲＡ、ＲＢ、およびＲＣは独立してＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルから選択され；
    Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    各Ｒ９は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、置換もしくは非置換のフェニル、または−ＣＨ２−（置換または非置換のフェニル）から選択されるか；
    同じＮ原子に結合した２つのＲ９基はそれらが結合したＮ原子と共に置換または非置換のＣ１−Ｃ５ヘテロ環を形成し；
    ｍは０または１であり；
    ｎは０または１であり；
    ｐは０、１、または２である］
    の構造を有する化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. Ｒ１が−ＣＯ２ＲＤ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＲＥであり；
    ＲＤがＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    ＲＥがＣ１−Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ５が−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、
    請求項１の化合物。
  3. Ｌ３が置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン、置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ４フルオロアルキレン、または置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロアルキレンであり；ここで、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３は１、２または３個のＲ１３で置換され；各Ｒ１３が独立してＦ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、および−ＯＨから選択され；
    ｍが０であり；
    ｎが０である、
    請求項２の化合物。
  4. Ｌ３が置換もしくは非置換のブチレン、置換もしくは非置換のフルオロブチレン、または置換もしくは非置換のジフルオロブチレンであり；ここで、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３は１または２個のＲ１３で置換される、請求項３の化合物。
  5. Ｌ３が置換もしくは非置換のＣ３−Ｃ６ヘテロアルキレンであり；ここで、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３は１または２個のＲ１３で置換される、請求項３の化合物。
  6. Ｌ３が−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、−Ｏ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−、−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−Ｓ−、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｓ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、−Ｓ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−、−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ−、−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、または−ＮＨ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）−である、請求項５の化合物。
  7. Ｌ３が−ＮＨ−（置換または非置換のＣ３−Ｃ４アルキレン）であり；ここで、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３はＲ１３で置換される、請求項６の化合物。
  8. Ｌ３が−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｏ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−、または−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−Ｓ−（置換または非置換のＣ１−Ｃ３アルキレン）−であり；ここで、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３はＲ１３で置換される、請求項６の化合物。
  9. Ｌ３が−（置換または非置換のエチレン）−Ｏ−（置換または非置換のメチレン）−、または−（置換または非置換のエチレン）−Ｓ−（置換または非置換のメチレン）−であり；ここで、Ｌ３が置換される場合、Ｌ３はＲ１３で置換される、請求項８の化合物。
  10. Figure 2013506695
     が、
    Figure 2013506695
     である、請求項１−９のいずれか１項の化合物。
  11. 該化合物が：
    １−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−ブチルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１）；
    １−｛４’−［３−メチル−４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２）；
    １−（４’−｛４−［３−（４−イソプロピル−フェニル）−２−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３）；
    １−｛４’−［３−メチル−４−（１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４）；
    １−｛４’−［３−メチル−４−（フェネチルアミノ−メチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物５）；
    １−｛４’−［３−メチル−４−（４−フェニル−ブチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６）；
    １−｛４’−［４−（２−ベンジルオキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物７）；
    １−［４’−（３−メチル−４−フェネチルオキシメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物８）；
    １−｛４’−［３−メチル−４−（１−メチル−２−フェニル−エトキシメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物９）；
    １−［４’−（３−メチル−４−フェネチルスルファニルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（化合物１０）；
    １−｛４’−［３−メチル−４−（２−フェニル−プロポキシメチル）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１１）；
    １−（４’−｛４−［（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１２）；
    １−（４’−｛３−メチル−４−［（２−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１３）；
    １−（４’−｛３−メチル−４−［２−（１−フェニル−エトキシ）−エチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１４）；
    １−（４’−｛４−［２−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１５）；
    １−（４’−｛４−［２−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１６）；
    １−（４’−｛４−［２−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物１７）；
    １−｛４’−［４−（２−ベンジルスルファニル−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１８）；
    １−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−プロポキシメチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物１９）；
    １−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２０）；
    １−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２１）；
    １−（４’−｛３−メチル−４−［（（Ｒ）−２−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物２２）；
    １−｛４’−［４−（３−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２３）；
    １−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２４）；
    １−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２５）；
    １−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２６）；
    １−｛４’−［４−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２７）；
    １−｛４’−［４−（２−ベンジルアミノ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２８）；
    １−｛４’−［４−（２−ベンジルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物２９）；
    １−（４’−｛４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３０）；
    １−（４’−｛３−メチル−４−［１−メチル−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミノ］−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３１）；
    １−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物３２）；
    １−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物３３）；
    １−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３４）；
    １−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−３−（３−トリフルオロメチル-フェニル）−プロピル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３５）；
    １−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−４−（３−トリフルオロメチル-フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３６）；
    １−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−ｍ−トリル-ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３７）；
    １−｛４’−［４−（２−ベンジルスルファニル−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物３８）；
    １−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物３９）；
    １−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−４−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４０）；
    １−（４’−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４１）；
    １−｛４’−［４−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４２）；
    １−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４３）；
    １−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２−メチル−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４４）；
    １−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４５）；
    １−｛４’−［４−（１，１−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物４６）；
    １−｛４’−［４−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物４７）；
    １−｛４’−［４−（２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物４８）；
    １−（４’−｛４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物４９）；
    １−（４’−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５０）；
    １−｛４’−［３−メチル−４−（１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）-イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物５１）；
    １−｛４’−［３−メチル−４−（１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物５２）；
    １−（４’−｛４−［３−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５３）；
    １−（４’−｛４−［３−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５４）；
    １−（４’−｛４−［３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５５）；
    １−（４’−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物５６）；
    １−（４’−｛４−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−プロピルアミノ］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物５７）；
    １−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物５８）；
    １−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２−フェネチルオキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物５９）；
    １−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＡ）（化合物６０）；
    １−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（エナンチオマーＢ）（化合物６１）；
    １−（４’−｛４−［２，２−ジフルオロ−４−（４−フルオロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６２）；
    １−（４’−｛４−［１−ヒドロキシ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジルスルファニル）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６３）；
    １−（４’−｛４−［２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸（化合物６４）；
    １−｛４’−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルスルファニル−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６５）；
    １−｛４’−［４−（１−エチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６６）；
    １−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマーＡ）（化合物６７）；
    １−｛４’−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−３−フェニル−プロピルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（ジアステレオマーＢ）（化合物６８）；
    １−｛４’−［４−（１，３−ジメチル−３−フェニル−ブチルアミノ）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物６９）；
    １−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボン酸（化合物７０）；
    Ｎ−｛１−［４’−（３−メチル−４−フェネチルスルファニルメチル−イソオキサゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−メタンスルホンアミド（化合物７１）；
    Ｎ−［１−（４’−｛４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エトキシ）−エチル］−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル｝−ビフェニル−４−イル）−シクロプロパンカルボニル］−メタンスルホンアミド（化合物７２）；
    Ｎ−（１−｛４’−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物７３）；
    Ｎ−（１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−２−フェネチルオキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物７４）；
    Ｎ−（１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物７５）；
    Ｎ−（１−｛４’−［４−（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物７６）；
    Ｎ−（１−｛４’−［４−（（Ｓ）−２−ベンジルスルファニル−１−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−メタンスルホンアミド（化合物７７）；
    Ｎ−（１−｛４’−［４−（１−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチル）−３−メチル−イソオキサゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イル｝−シクロプロパンカルボニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（化合物７８）；
    Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（４’−（４−（１−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−３−メチルイソオキサゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）シクロプロパンカルボキシアミド（化合物７９）；
    である、請求項１の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  12. 治療上の有効量の請求項１−１１のいずれか１項の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
  13. 該医薬組成物が、静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、点眼投与または点耳投与のために製剤化された、請求項１２の医薬組成物。
  14. 該医薬組成物が、錠剤、丸薬、カプセル剤、液剤、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐剤、懸濁液、ジェル剤、コロイド剤、分散液、懸濁液、溶液、乳剤、軟膏、ローション剤、点眼剤または点耳剤である、請求項１２の医薬組成物。
  15. 哺乳類における癌の治療のための、請求項１−１１のいずれか１項の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
  16. 哺乳類における線維症の治療または予防のための、請求項１−１１のいずれか１項の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
  17. 哺乳類における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎障害、慢性腎疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸管の線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、骨癌、大腸癌、腸癌、頭頚部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、膠原病性脈管疾患、アテローム動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療または予防のための、請求項１−１１のいずれか１項の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
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