WO2001057016A1

WO2001057016A1 - Procede de preparation de piperonal

Info

Publication number: WO2001057016A1
Application number: PCT/JP2001/000739
Authority: WO
Inventors: Katsumasa Harada; Masashi Shirai; Koji Shiba; Toshio Furuya
Original assignee: Ube Industries, Ltd.
Priority date: 2000-02-02
Filing date: 2001-02-02
Publication date: 2001-08-09
Also published as: TWI291954B; CN1400972A; CN1159309C; US20030013897A1; NO20023633D0; NO20023633L; EP1253147B1; ATE273969T1; NO327235B1; EP1253147A4; EP1253147A1; US6686482B2

Description

明細書ピぺロナールの製造方法

技術分野

本発明は、ピぺロナールの製造方法に関し、更に詳しくは、 1，2-メチレンジォキシベンゼンを出発原料として、反応途中で中間体の 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を結晶として取り出すことなく、高品質のピぺロナ一ルを高収率で製造する方法に関する。背景技術

ピぺロナ一ルはへリオトロープ系香料の調合基材であり、一般化粧品香料として広く利用される他、医農薬の合成原料や金属メツキの光沢剤として有用な化合物である。

ピぺロナールを製造する方法としては、 3， 4 -メチレンジォキシマンデル酸を硝酸で酸化する方法が一般的によく知られている（例えば、 P. S. Raman

Current Sc ience, 27, 22 (1958)、 Perfumer & Flavouri st , 14， 13 (1989)、 EP 429316 等）。また、 3， 4 -メチレンジォキシマンデル酸は、 1, 2-メチレンジォキシベンゼンとグリオキシル酸を硫酸等の存在下で反応させて製造されることが知られている（例えば、特開昭 54-95573号公報、 Perfumer & Flavour ist , 14， 13 (1989)等)

上記の 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を経由してピぺロナールを製造する方法においては、最初の 1，2 -メチレンジォキシベンゼンとグリォキシル酸との反応（以下、付加反応と称する）で生成した 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸が反応系で不溶性で結晶として析出する。そのため、濾過等の操作によって 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸の結晶を分離した後に、次の 3， 4 -メチレンジォキシマンデル酸と硝酸との反応（以下、酸化反応と称する）が行われていた _c しかしながら、濾過等の操作はそれ自体煩雑な操作であり、この方法は工業的製法としては不利であった。

一方、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を操作途中で分離精製することなしに、付加反応と酸化反応を連続的に行うことでピぺロナールを製造する方法が知られている（特開平 7 - 330755号公報）。この方法では、比較的高品質のピぺロナ一ルを高収率で製造することが出来る。しかしな力ら、酸化反応時において 1，2-メチレンジォキシ -4-二トロベンゼンが粗ピぺロナール中に 0 . 5〜 1 . 0重量⁰ /₀程度混入する。この 1，2-メチレンジォキシ -4-ニトロベンゼンは、ピベロナ一ルに対して数十 ppm以上混入しているだけで肉眼で着色を確認出来る化合物であり、一旦生成してしまうと、蒸留、再結晶、活性炭処理等の一般的な精製方法ではピぺロナールとの分離が困難である。そのため、ピぺロナールの着色を引き起こして品質を低下させてしまうという問題があった。

本発明の課題は、反応途中で中間体の 3，4-メチレンジォキシマンデル酸を結晶として取り出すことなく、 1，2-メチレンジォキシベンゼンを出発原料として、前記の付加反応工程から酸化反応工程までを連続して行い、 1， 2-メチレンジォキシ- 4-ニトロベンゼンの生成を完全に抑制して、高品質のピぺロナ一ルを高収率で製造することが可能な方法を提供することである。発明の開示

本発明は、

( A ) 強酸の存在下、 1，2-メチレンジォキシベンゼンとグリオキシル酸を反応させて、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を生成させる付加反応工程、

( B ) その後、反応液に有機溶媒を添加し、次いで塩基で中和することで、

3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を有機溶媒層に抽出し、有機溶媒層と水層とに分離させる抽出工程、および

( C ) 次いで、水層を取り除き、有機溶媒層を濃縮した後、濃縮液に硝酸を添力 Dして、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸と硝酸を反応させて、ピぺロナールを生成させる酸化反応工程

の三つの工程からなることを特徴とするピぺロナールの製造方法に関する。発明を実施するための最良の形態

本発明では、上記したように、次の三つの工程が、反応途中で中間体の 3，4- メチレンジォキシマンデル酸を結晶として取り出すことなく、連続して行われる。

( A ) 強酸の存在下、 1， 2-メチレンジォキシベンゼンとグリオキシル酸を反応させて、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を生成させる付加反応工程。

( B ) その後、反応液に有機溶媒を添加し、次いで塩基で中和することで、 3, 4 -メチレンジォキシマンデル酸を有機溶媒層に抽出し、有機溶媒層と水層とに分離させる抽出工程。

( C ) 次いで、水層を取り除き、有機溶媒層を濃縮した後、濃縮液に硝酸を添カロして、 3， 4 -メチレンジォキシマンデル酸と硝酸を反応させて、ピぺロナールを生成させる酸化反応工程。

以下に前記三つの工程を順次説明する。

( A ) 付加反応工程

本発明の付加反応工程とは、強酸の存在下、 1， 2 -メチレンジォキシベンゼンとグリォキシル酸を反応させて、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を生成させる工程である。

本発明の付加反応工程において使用する強酸としては、好ましくは硫酸、リン酸等の無機酸類が挙げられ、更に好ましくは硫酸力 s挙げられる。また、これら強酸は、 70重量％以上の水溶液を使用することが好ましい。その使用量は、 1，2 -メチレンジォキシベンゼン 1モルに対して好ましくは 0. 50〜3. 00モル、更に好ましくは 1. 00〜2. 50モルである。

本発明の付加反応工程において使用するグリオキシル酸としては、固体（一水和物）でも 40重量％以上の水溶液でも使用することが出来る。その使用量は、 1，2 -メチレンジォキシベンゼン 1モルに対して好ましくは 0. 8〜2. 0モル、更に好ましくは 1. 0〜1. 5モルである。

本発明の付加反応工程は、反応溶媒の存在下又は非存在下において行われる。使用される溶媒としては、酸性条件において安定で反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、 n-酪酸、 i-酪酸、 n -吉草酸、トリフルォロ酢酸、ジクロロ酢酸等の有機酸類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトン、 2-ブタノン、 3 -ペンタノン、 2 -ペンタノン、 4-メチル -2 -ぺンタノン、シクロペンタノン、シクロへキサノン等のケトン類；蟻酸ェチル、蟻酸イソプロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸ェチル、プロピオン酸イソプ口ピル、プロピオン酸ブチル等のカルボン酸エステル類； N，N-ジメチルホルムアミド、 1-メチル -2-ピロリドン等のアミド類； 1，3-ジメチル- 2-イミダゾリドン等の尿素類；炭酸ジメチル、炭酸ジェチル等の炭酸エステル類が挙げられる、好ましくはケトン類が'使用される。

前記反応溶媒の使用量は、 1， 2-メチレンジォキシベンゼン 1 kgに対して好ましくは 100〜2000ml、更に好ましくは 100〜1000mlである。これら反応溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。

本発明の付加反応工程は、例えば、窒素又はアルゴン等の不活性ガスの雰囲気にて、 1，2-メチレンジォキシベンゼン及び反応溶媒の混合液に、グリオキシル酸及び強酸を添加する等の方法によって行われる。その際の反応温度は好ましくは- 20〜10 ：、更に好ましくは- 10〜5°Cである。また、反応は、通常、常圧下で行うカ^ 必要ならば加圧又は減圧下で行っても良い。

( B ) 抽出工程

本発明の抽出工程とは、付加反応工程後、反応液に有機溶媒を添加し、次いで塩基で中和することで、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を有機溶媒層に抽出し、有機溶媒層と水層とに分離させる工程である。

本発明の抽出工程で使用する有機溶媒としては、アセトン、 2 -ブタノン、 3- ペンタノン、 2-ペンタノン、 4-メチル -2-ペン夕ノン、シクロペンタノン、シクロへキサノン等のケトン類；蟻酸ェチル、蟻酸イソプロピル、蟻酸プチル、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル- プロピオン酸ェチル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ブチル等の有機酸エステル類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられる力?、好ましくはケトン類が使用される。

前記有機溶媒の使用量は、抽出工程において、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を完全に溶解させるのに充分な量であれば特に制限はない力 ^?、例えば、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸 1 kgに対して 1 〜 10kgが使用される。

本発明の抽出工程で使用する塩基としては、アル力リ金属水酸化物水溶液 (例えば、水酸化ナトリゥム水溶液や水酸化力リゥム水溶液等）又はアンモニァ水が好適に使用される。アルカリ金属水酸化物水溶液の濃度としては 10〜48 重量％が好ましく、アンモニア水の濃度としては 5〜28重量％が好ましい。

前記塩基の使用量は、付加反応工程で使用した強酸を中和するに必要な量であり、硫酸 1当量に対して好ましくは 2当量である。

本発明の抽出工程は、例えば、付加反応工程で得られた反応液に有機溶媒を添加し、次いで反応液を、好ましくは- 20〜50°C、更に好ましくは- 20〜10°Cにおいて塩基で中和することで、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を有機溶媒層に抽出し、有機溶媒層と水層とに分離させる等の方法によって行われる。なお、抽出操作は、好ましくは 20〜100°C、更に好ましくは 40〜80°Cで行われる。また、抽出操作は、通常、常圧下で行う力減圧下又は加圧下で行っても良い。 ( C ) 酸化反応工程

本発明の酸化反応工程とは、抽出工程後、水層を取り除き、有機溶媒層を濃縮した後、濃縮液に硝酸を添加して、 3，4-メチレンジォキシマンデル酸と硝酸を反応させて、ピぺロナールを生成させる工程である。

本発明の酸化工程において使用する硝酸は、 5〜 70重量％の水溶液を使用すること力好ましい。その使用量は、仕込みの 1, 2-メチレンジォキシベンゼン 1 モルに対して好ましくは 0. 5〜； L 0モル、更に好ましくは 0. 55〜0. 8モルである。本発明の酸化反応工程では必要に応じて、有機溶媒層を濃縮した後に、新たに反応溶媒を添加して、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸と硝酸とを反応させることわあ。前記反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ェチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロ口ベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ァセトン、 2-ブタノン、 3-ペンタノン、 2 -ペンタノン、 4-メチル -2-ペンタノン、シクロペンタノン、シクロへキサノン等のケトン類；塩化メチレン、クロ口ホルム、 ffl塩^ ί匕炭素、ジクロロェタン、ジブロモェタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ジェチルェ—テル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルェ一テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類が挙げられるカ^ 好ましくは芳香族炭化水素類、ケトン類カ s使用される。

前記反応溶媒の使用量は、 1， 2 -メチレンジォキシベンゼン 1kgに対して好ましくは 1000〜8000ml、更に好ましくは 1500〜5000mlである。これら反応溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。

又、必要ならば、新たに水を添加しても良い。その使用量は、反応液中の硝酸濃度を好ましくは 5〜50重量％、更に好ましくは 5〜20重量％に制御出来る量であれば、特に制限はない。

本発明の酸化反応工程は、例えば、抽出工程で得られた分離液から水層を取り除き、有機溶媒層を濃縮した後、窒素又はアルゴン等の不活性ガスの雰囲気にて、硝酸を添加する等の方法によって行われる。その際の反応温度は好ましくは 5〜100°C、更に好ましくは 15〜80°Cである。また、反応は、通常、常圧下で行う力、必要ならば加圧又は減圧下で行っても良い。

得られた最終生成物（ピぺロナ一ル）は、例えば、反応終了後に適当な量の塩基を加えて中和した後に適当な溶媒によって抽出され、カラムクロマトグラフィ一、蒸留、再結晶等の一般的な方法によって分離精製される。

なお、酸化反応工程の濃縮操作によって留去した有機溶媒や最終生成物を得る際に留去した反応溶媒は、回収して、前記の付加反応工程、抽出工程又は酸化反応工程において再使用することも出来る。実施例

次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する力⁵'、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。なお、生成したピぺロナールの 4又率はモル換算で算出した。

実施例 1

内容積 7Lの平底セパラブルフラスコに、窒素雰囲気下、 1， 2-メチレンジォキシベンゼン 500.0g(4. 09mol)及び 4-メチル -2-ペンタノン 250mlを加えた後、攪拌しながら -5°Cまで冷却した。次いで、 40重量 6グリオキシル酸水溶液 833.4g (4.44mol)及び 96重量％硫酸 857. 8g(8.40mol)との混合液をゆるやかに滴下した後、 -5°Cで 21時間攪拌した。

その後、 4-メチル -2-ペンタノン 3000mlを添加し、次いで 28重量⁰ /₀アンモニァ水 1030. 0g(16. 9mol)を、液温を- 10〜5 に維持しながら、ゆるやかに添加して中和した。中和後、 80°Cまで加熱し、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を 4 - メチル—2-ペンタノン層（有機溶媒層）に抽出した。この時、反応液は、有機溶媒層と水層の 2層に分離していた。

次いで、 7_層を取り除き、有機溶媒層を濃縮（4-メチル -2-ペンタノン 2200mlを留去）した。濃縮後、スラリー状の反応液を内容積 20Lの丸底セパラブルフラスコに移し、窒素雰囲気下、攪拌しながら 10°Cまで冷却した。その後、 10重量⁰ /₀硝酸 1746. 7g(2. 78mol)をゆるやかに滴下し、 50°Cまで昇温して、そのまま 1時間攪拌した。

反応終了後、 25°Cまで冷却し、 25重量％水酸ィヒナトリウム水溶液 140ml (l. OOmol)を添加して、反応液全体を弱塩基性 (pH=7. 9)とした。引き続き、 4 - メチル—2-ペンタノン層（有機溶媒層）と水層を分液し、有機溶媒層をガスクロマトグラフィ一により分析したところ、副生成物である 1, 2-メチレンジォキシー 4-ニトロベンゼンは全く検出されなかった。また、高速液体クロマトグラフィ一により分析したところ、 1， 2-メチレンジォキシベンゼンの転化率は 97% であり、ピぺロナ一ルの収率は 78% (モル換算）であった。

実施例 2

内容積 500mlの平底セパラブルフラスコに、窒素雰囲気下、 1，2-メチレンジォキシベンゼン 50. 0g(409.4腿 ol)及び酢酸 50mlを加えた後、攪拌しながら 0 °C まで冷却した。次いで、 40重量％グリオキシル酸水溶液 83. 4g(450. 6mmol )及び 96重量％硫酸 85. 8g(839. 8mmol )との混合液をゆるやかに滴下した後、 5 °Cで 21 時間攪拌した。

その後、酢酸ェチル 200mlを添加し、次いで 28重量⁰ /₀アンモニア水 102. 0g (1677mmol )を、液温を- 10〜5°Cに維持しながら、ゆるやかに添加して中和した _c 中和後、 60°Cまで加熱し、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を酢酸ェチル層

(有機溶媒層）に抽出した。この時、反応液は、有機溶媒層と水層の 2層に分離していた。

次いで、水層を取り除き、有機溶媒層を濃縮（酢酸ェチルを完全に留去）した後、新たに水 173mlとトルエン 160mlを添加し、窒素雰囲気下、攪拌しながら 0 °Cまで冷却した。その後、 61重量％硝酸 33. 9g(328. 2腿 ol )をゆるやかに滴下し、 40°Cまで昇温して、そのまま 1時間攪拌した。

反応終了後、 0 °Cまで冷却し、 25重量％水酸化ナトリウム水溶液 80ml (0. 57mo l)を添加して、反応液全体を弱塩基性 (pH=7. 9)とした。引き続き、トルェン層と水層を分液し、トルエン層をガスクロマトグラフィ一により分析したところ、副生成物である 1， 2 -メチレンジォキシ - 4-二トロベンゼンは全く検出されなかった。また、高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、 1， 2-メチレンジォキシベンゼンの転化率は 97%であり、ピぺロナ一ルの収率は 80% (モル換算）であった。産業上の利用可能性

本発明によれば、反応途中で中間体の 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を結曰

曰曰として取り出すことなく、 1， 2-メチレンジォキシベンゼンを出発原料として. 付加反応工程から酸化反応工程までを連続して行うことにより、 1， 2-メチレンジォキシ- 4-二トロベンゼンの生成を完全に抑制して、高品質のピぺロナールを高収率で製造する方法を提供することが出来る。

Claims

請求の範囲

1 . (A ) 強酸の存在下、 1, 2-メチレンジォキシベンゼンとグリオキシル酸を反応させて、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を生成させる付加反応工程、 ( B ) その後、反応液に有機溶媒を添加し、次いで反応液を塩基で中和することで、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸を有機溶媒層に抽出し、有機溶媒層と水層とに分離させる抽出工程、および

( C ) 次いで、水層を取り除き、有機溶媒層を濃縮した後、濃縮液に硝酸を添カロして、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸と硝酸を反応させて、ピぺロナールを生成させる酸化反応工程

の連続した三つの工程からなることを特徴とするピぺロナールの製造方法。

2 . 強酸が硫酸である請求の範囲第 1項記載のピぺロナールの製造方法。

3 . 抽出工程における中和を- 20〜； 10°Cで行う請求の範囲第 1項または第 2 項記載のピぺロナ一ルの製造方法。

4 . 酸化反応工程において、有機溶媒層を濃縮した後に、新たに反応溶媒を添加して、 3， 4-メチレンジォキシマンデル酸と硝酸を反応させる請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれかに記載のピぺロナールの製造方法。

5 . 抽出工程において使用される有機溶媒が、ケトン、有機酸エステルおよびエーテルから成る群より選択されたものである請求の範囲第 1項ないし第 4 項のいずれかに記載のピぺロナールの製造方法。

6 . 抽出工程において使用される有機溶媒力、アセトン、 2 -ブタノン、 3-ぺンタノン、 2-ペンタノン、 4-メチル -2 -ペンタノン、シクロペンタノン、シク口へキサノン、蟻酸ェチル、蟻酸イソプロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸ェチル、酔酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸ェチル、プロピオン酸イソプロピル、プロピオン酸ブチル、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルェ一テルおよびテトラヒドロフランから成る群より選択されたものである請求の範囲第 1項ないし第 5項のいずれかに記載のピぺロナ一ルの製造方法。

7 . 抽出工程において使用される有機溶媒が、アセトン、 2 -ブタノン、 3 -べンタノン、 2-ペン夕ノン、 4-メチル- 2-ペンタノン、シクロペンタノン、シク口へキサノンから成る群より選択されたものである請求の範囲第 1項ないし第 6項のいずれかに記載のピぺロナールの製造方法。

8 . 抽出工程において使用される塩基が、アルカリ金属水酸化物水溶液およびァンモニァ水から成る群より選択されたものである請求の範囲第 1項ないし第 7項のいずれかに記載のピぺロナールの製造方法。

9 . 抽出工程において使用される塩基力水酸化ナトリゥム水溶液、水酸化力リウム水溶液およびアンモニア水から成る群より選択されたものである請求の範囲第 1項ないし第 8項のいずれかに記載のピぺロナールの製造方法。

1 0 . 抽出工程において使用される塩基が、 10〜48重量％のアルカリ金属水酸化物水溶液又は 5〜28重量％のアンモニア水である請求の範囲第 1項ないし第 8項のいずれかに記載のピぺロナールの製造方法。

1 1 . 抽出工程が 40〜80°Cにおいて行われる請求の範囲第 1項ないし第 1 0 項のいずれかに記載のピぺロナールの製造方法。

1 2 . 塩基による中和力' -20〜50°Cにおいて行われる請求の範囲第 1項ないし第 1 1項のいずれかに記載のピぺロナ一ルの製造方法。

1 3 . 硝酸が 5〜70重量％の水溶液である請求の範囲第 1項ないし第 1 2項のいずれかに記載のピぺロナールの製造方法。

1 4 . 硝酸の使用量が、 1，2-メチレンジォキシベンゼン 1モルに対して 0. 5 〜1. 0モルである請求の範囲第 1項ないし第 1 3項のいずれかに記載のピぺロナ―ルの製造方法。

1 5 . 硝酸の使用量が、 1，2-メチレンジォキシベンゼン 1モルに対して 0. 55 〜0. 8モルである請求の範囲第 1項ないし第 1 4項のいずれかに記載のピぺロナールの製造方法。