JP2013500971A - β−アミノ−α−ヒドロキシアミドのエナンチオ特異的合成および立体特異的合成 - Google Patents
β−アミノ−α−ヒドロキシアミドのエナンチオ特異的合成および立体特異的合成 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013500971A JP2013500971A JP2012522958A JP2012522958A JP2013500971A JP 2013500971 A JP2013500971 A JP 2013500971A JP 2012522958 A JP2012522958 A JP 2012522958A JP 2012522958 A JP2012522958 A JP 2012522958A JP 2013500971 A JP2013500971 A JP 2013500971A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- aryl
- benzyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 title 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 218
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 185
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 102
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 88
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 77
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical group CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 53
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 46
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 46
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 44
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 42
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 22
- -1 trimethylsilyl compound Chemical class 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 19
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 12
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 5
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 5
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 5
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 5
- GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N (4as,7r,8as)-9,9-dimethyltetrahydro-4h-4a,7-methanobenzo[c][1,2]oxazireno[2,3-b]isothiazole 3,3-dioxide Chemical compound C1S(=O)(=O)N2O[C@@]32C[C@@H]2C(C)(C)[C@]13CC2 GBBJBUGPGFNISJ-YDQXZVTASA-N 0.000 claims description 4
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 claims description 3
- ZDEAFCZUJZLVQJ-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-(1-chloro-2,2-dimethylpropyl)sulfanyl-2,2-dimethylpropane Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)SC(Cl)C(C)(C)C ZDEAFCZUJZLVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical group N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 1
- JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N cyclohexanone Chemical class O=[13C]1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-PTQBSOBMSA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 17
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 8
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 4
- HXYPBNKRTMKMSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylsulfanylmethoxymethylsulfanyl)-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)SCOCSC(C)(C)C HXYPBNKRTMKMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CCCC[C@@]([C@@](C(*)=O)O)N Chemical compound CCCC[C@@]([C@@](C(*)=O)O)N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N methyl cyclohexanecarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC1 ZQWPRMPSCMSAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 3
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ZYZHMSJNPCYUTB-ZDUSSCGKSA-N (1s)-n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUQDQWHEHIDOLB-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethylsulfanyl)-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)SCCl OUQDQWHEHIDOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane-2-sulfonamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)(=O)=O GWJSQKNYHPYZRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- UEWOYZVFQJKJOL-IUCAKERBSA-N CCCC[C@@H]([C@@H](C(NC1CC1)=O)O)N Chemical compound CCCC[C@@H]([C@@H](C(NC1CC1)=O)O)N UEWOYZVFQJKJOL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical group BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical group IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019093 NaOCl Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N lithium;hexane Chemical compound [Li+].CCCCC[CH2-] CETVQRFGPOGIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRLFRWNYFMYZEG-LURJTMIESA-N (2s)-2-methylhexanamide Chemical compound CCCC[C@H](C)C(N)=O ZRLFRWNYFMYZEG-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-methylsulfanylpropane Chemical compound CSC(C)(C)C CJFVCTVYZFTORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007698 Alcohol dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010021809 Alcohol dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QILRJWOONIPWLV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)S(CC1(CCCCC1)C(O)=O)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)S(CC1(CCCCC1)C(O)=O)(=O)=O QILRJWOONIPWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWUFWSKCLJKBMQ-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)S(CC1(CCCCC1)N=C=O)(=O)=O Chemical compound CC(C)(C)S(CC1(CCCCC1)N=C=O)(=O)=O GWUFWSKCLJKBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)N Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)N NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- UEGWAUDFQVIERH-CYBMUJFWSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)NC(NC1(CS(C(C)(C)C)(=O)=O)CCCCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)NC(NC1(CS(C(C)(C)C)(=O)=O)CCCCC1)=O UEGWAUDFQVIERH-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- PYNFDDXPZYNJIN-CYBMUJFWSA-N CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)NC(NC1(CSC(C)(C)C)CCCCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C(O)=O)NC(NC1(CSC(C)(C)C)CCCCC1)=O PYNFDDXPZYNJIN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- LOGLMDRXULQPSN-CQSZACIVSA-N CC(C)(C)[C@@H](C=O)NC(NC1(CS(C(C)(C)C)(=O)=O)CCCCC1)=O Chemical compound CC(C)(C)[C@@H](C=O)NC(NC1(CS(C(C)(C)C)(=O)=O)CCCCC1)=O LOGLMDRXULQPSN-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- KHBJLFNPCVDZDP-UHFFFAOYSA-N CC(CC[ClH]CC(C1)N)/[O]=C1/N(C)C1CC1 Chemical compound CC(CC[ClH]CC(C1)N)/[O]=C1/N(C)C1CC1 KHBJLFNPCVDZDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDWDVSBWPHLH-ACZMJKKPSA-N CC1(C)[C@@H]2[C@@H](C(OC)=O)NC[C@H]12 Chemical compound CC1(C)[C@@H]2[C@@H](C(OC)=O)NC[C@H]12 KCIDWDVSBWPHLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RCSHMNJLDITJIG-UHFFFAOYSA-N CCC(C)/[O]=C(/CCN)\NC1CC1 Chemical compound CCC(C)/[O]=C(/CCN)\NC1CC1 RCSHMNJLDITJIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSWFUHCPWHIKQA-QMMMGPOBSA-N CCCC[C@@H](CC(NC1CC1)=O)N Chemical compound CCCC[C@@H](CC(NC1CC1)=O)N NSWFUHCPWHIKQA-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VMMGXEYFEZBJCH-OHSXHVKISA-N CCCC[C@@H](CC(NC1CC1)=O)NC([C@H](CCC1)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC(NC1(CS(C(C)(C)C)(=O)=O)CCCCC1)=O)=O)=O Chemical compound CCCC[C@@H](CC(NC1CC1)=O)NC([C@H](CCC1)N1C([C@H](C(C)(C)C)NC(NC1(CS(C(C)(C)C)(=O)=O)CCCCC1)=O)=O)=O VMMGXEYFEZBJCH-OHSXHVKISA-N 0.000 description 1
- LMMLRGJNPKLTBR-INIZCTEOSA-N CCCC[C@@H](CC(NC1CC1)=O)NCc1ccccc1 Chemical compound CCCC[C@@H](CC(NC1CC1)=O)NCc1ccccc1 LMMLRGJNPKLTBR-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 150000000703 Cerium Chemical class 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical class ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100156282 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) vib-1 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N OC([C@H]1NCCC1)=O Chemical compound OC([C@H]1NCCC1)=O ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCCCC1 VBWIZSYFQSOUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N dioxirane Chemical compound C1OO1 ASQQEOXYFGEFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/04—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides onto unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
式I:式(I)の化合物の調製に有用な方法。式Iの化合物の調製に有用な中間体、および前記中間体を調製するために有用な工程が開示される。
Description
本願は、各々が2009年7月29日に出願された米国特許仮出願第61/229,613号;同第61/229,636号;同第61/229,648号;同第61/229652号;および同第61/229,618号に基づき、かつそれらの優先権を主張し、その出願の各々は、本明細書において完全に記載されているかのように参照により援用される。
本発明は、HCVプロテアーゼ阻害剤としての活性を有することが示された式Iの化合物の調製のための方法に関する。本発明はまた、本明細書において(1R,5S)−N−[1(S)−[2−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソエチル]ペンチル]−3−[2(S)−[[[[1−[[1,1−ジメチルエチル)スルホニル]メチル]シクロヘキシル]アミノ]カルボニル]アミノ]−3,3−ジメチル−1−オキソブチル]−6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2(S)−カルボキサミドとも称される式Iの化合物を調製する際に有用な中間体化合物の調製のための方法にも関する。
本発明は、HCVプロテアーゼ阻害剤としての活性を有することが示された式Iの化合物の調製のための方法に関する。本発明はまた、本明細書において(1R,5S)−N−[1(S)−[2−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソエチル]ペンチル]−3−[2(S)−[[[[1−[[1,1−ジメチルエチル)スルホニル]メチル]シクロヘキシル]アミノ]カルボニル]アミノ]−3,3−ジメチル−1−オキソブチル]−6,6−ジメチル−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2(S)−カルボキサミドとも称される式Iの化合物を調製する際に有用な中間体化合物の調製のための方法にも関する。
本項または本願の任意の項におけるいかなる刊行物の特定も、かかる刊行物が本発明の先行技術であることの承認ではない。
式Iの化合物は、参照により本明細書に援用される2007年2月22日公開の米国特許出願公開第2007/0042968号(第’968号公報)に一般的かつ具体的に開示されている。
式Iの化合物を作成するために適した方法は、一般に第’968号公報に記載されている。特に、第’968号公報では、スルホンカルバメート化合物、例えば、環状スルホン置換基を含む式837の化合物を調製することが考察されている(段落[0005]〜[0006])。以下の反応スキームは該手順を説明する。
式Iの化合物を作成するために適した方法は、一般に第’968号公報に記載されている。特に、第’968号公報では、スルホンカルバメート化合物、例えば、環状スルホン置換基を含む式837の化合物を調製することが考察されている(段落[0005]〜[0006])。以下の反応スキームは該手順を説明する。
本発明の方法における中間体である、
一態様では、本発明は、式Iの化合物
あるいは、方法1は、化合物IIIのジアステレオマー、すなわち化合物III−1を用いて:
本発明のその他の態様では、式IIおよび式IIIの化合物を調製するための方法および中間体は、以下の通り開示される:
方法2:
式Vの化合物(式IIのエステル、当分野で公知の方法により式IIの酸に変換される)
方法2:
式Vの化合物(式IIのエステル、当分野で公知の方法により式IIの酸に変換される)
1)式VIの酸を、R1が上記定義の通りである式VIIの第二級アミンと、カップリング剤の存在下、水溶性溶媒中でカップリングさせること:
3)段階2の水和物を有機溶媒に添加し、水の濃度を低下させること;および
4)非水性アンチソルベント(non−aqueous antisolvent)を添加して無水Vを結晶化させること
を含む。
方法3:
式IIIの中間体化合物
方法4:
ラクタムIIIGの環を開環してアミノ酸IIIHを得、IIIHとシクロプロピルアミンをカップリングさせ、脱保護することを含む、式IIIFの化合物を調製するための方法:
R2は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Si(R4)3、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、または−PO(OR1)2であり;
R3は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5または−C(O)OR1であり
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;
R4は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される)。
方法5:
エナミンIII−1を不斉水素化により還元し、IIIJをカルボン酸IIIH−1に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む、式IIIFの化合物を調製するための方法:
R2は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Si(R4)3、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、または−PO(OR1)2であり;
R6およびR7は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、および−PO(OR1)2からなる群から選択され;
Xは、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)2、−CN、−C(O)SR5、−CH2OH、−CH=CH2または−C≡CHであり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;
R4は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される)。
方法6:
IIIKの水酸化によりIIILを得、IIILをカルボン酸IIIH−2に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む、式IIIFの化合物を調製するための方法:
R6およびR7は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、および−PO(OR1)2からなる群から選択され;
Yは、−OR5、−N(R5)2または−SR5であり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される)。
方法7:
IIIMのニトロ基を還元してアミノ酸誘導体IIINを得、IIINを分解してIIIOを得、IIIOをカルボン酸IIIH−3に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む、式IIIFの化合物を調製するための方法:
R2は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Si(R4)3、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、または−PO(OR1)2であり;
Yは、−OR5、−N(R5)2または−SR5であり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;
R4は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される)。
方法8:
式IIIPのα−ケト化合物を還元してアルコールIIILを得、IIIIをカルボン酸IIIH−2に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む、式IIIFの化合物を調製するための方法:
R6およびR7は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、および−PO(OR1)2からなる群から選択され;
Yは、−OR5、−N(R5)2または−SR5であり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される)。
方法9:
立体化学を反転させる置換反応を通じてIIIQをアミンIIIJに変換し、IIIJをカルボン酸IIIH−1に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む、式IIIFの化合物を調製するための方法:
R2は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Si(R4)3、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、または−PO(OR1)2であり;
R6およびR7は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、および−PO(OR1)2からなる群から選択され;
Xは、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)2、−CN、−C(O)SR5、−CH2OH、−CH=CH2または−C≡CHであり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;
R4は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され;
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;かつ
Zは、脱離基、例えば、限定されるものではないが、ハロゲン、OMsまたはOTsなどである)。
方法10:
エポキシドIIIRを窒素源で処理して開環させてIIISを得、IIISをカルボン酸IIIH−4に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせることを含む、式IIIFの化合物を調製するための方法:
R8は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5および−C(O)OR1からなる群から選択され;
Xは、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)2、−CN、−C(O)SR5、−CH2OH、−CH=CH2または−C≡CHであり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される)。
方法11:
アジリジンIIITを酸素源で処理して開環させてIIIUを得、IIIUをカルボン酸IIIH−5に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む、式IIIFの化合物を調製するための方法:
R2は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Si(R4)3、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、または−PO(OR1)2であり;
R6は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、または−PO(OR1)2であり;
Xは、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)2、−CN、−C(O)SR5、−CH2OH、−CH=CH2または−C≡CHであり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;
R4は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される)。
あるいは、適切な試薬を用いて、方法4〜11に類似する手順を用いて式IIIF−1の化合物を調製してもよい。
方法12:
式VIの尿素
方法12:
式VIの尿素
Pは、脱離基であり;
R6およびR7は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、および−PO(OR1)2からなる群から選択され;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される)。
方法13:
式VICのアジリジンの環をメタル化硫黄求核試薬で開環させてVIBを得、VIBを第一級アミンVIBbに変換し、ホスゲンまたはホスゲン等価物の存在下でVIBbをtert−ロイシンと反応させることを含む、式VIの尿素を調製するための方法:
R6、R7およびR9は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、および−PO(OR1)2からなる群から選択され;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される)。
方法14:
式VIDの酸のクルチウス転位を(アシルアジドの形成によって)行って式VIEのイソシアネートを得、VIEをtert−ロイシンと反応させることを含む、式VIの尿素を調製するための方法。
R10は、H、−Si(R4)3、−C(O)R5、−C(O)OR5、−C(O)N(R5)2であり、
R4は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される)。
方法15と同様の手順を用いてチオおよびスルフィニル類似体、VIB−1およびVIB−2を調製することができる:
R6およびR7は、上記定義の通りである)。
方法16:
1)式VIGのシクロヘキサン誘導体をトリメチルシリル化合物で処理し、その後tert−ブチルクロロメチルスルフィドでアルキル化して式VIJの化合物を得ること:
方法17:
チオエーテルVIJを酸化してエステル−スルホンVILを得、その後エステルの加水分解により遊離酸VIDを得ることを含む、式VIDの化合物を調製するための方法。
方法18:
1)シクロヘキサノンをアミンと反応させてイミンVIMを形成し、次にVIMを式VINのリチオ化スルホンでアルキル化してアミノ−スルホンVIBa(Nと結合している基の一つがHである、式VIBの化合物)を得ること:
R6は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、または−PO(OR1)2であり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される);
および
2)アミンVIBaを脱保護し、遊離アミンをイソシアネートに変換すること:
方法19:
式VIBbのアミン(両方のR基がHである式VIBの化合物)を、塩基の存在下、フェニルクロロホルメートで処理してカルバメートVIOを得、VIOを塩基の存在下でtert−ロイシンと反応させることを含む、式VIの尿素を調製するための方法。
脱水剤の存在下、シクロヘキサノンとtert−ブチルスルフィンアミドを縮合して式VIPのイミンを得、VIPをVINで処理してスルホン−スルフィンアミドVIQを得、VIQを遊離アミンに変換することを含む、式VIBbのアミンを調製するための方法:
1)式VIの酸を式VII−1の第二級アミン(R1がメチルである式VIIの化合物)と、カップリング剤の存在下、水溶性溶媒中でカップリングさせて式Vaのエステルを得ること:
もう一つの態様では、本発明は、式Iの化合物
もう一つの態様では、本発明は、式VIの化合物
もう一つの態様では、本発明は、式IVの化合物
もう一つの態様では、本発明は、以下の新規な中間体:
一実施形態では、本発明は、方法1に記載される式Iの化合物を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、方法2に記載される式Vの化合物を調製するための方法に関する。好ましい式Vの化合物は、R1がメチルまたはベンジル、より好ましくはメチルである化合物(すなわち化合物Va)である。
一実施形態では、本発明は、方法3に記載される式IIIの化合物を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、方法14に記載される式VIの化合物を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、方法16に記載される式VIDの化合物を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、方法19に記載される式VIの化合物を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、方法20に記載される式VIBbの化合物を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、方法21に記載される式VINの化合物を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、方法4、方法5、方法6、方法7、方法8、方法9、方法10または方法11を用いて式IIIFの化合物を調製することに関する。
一実施形態では、本発明は、方法12または方法13を用いて式VIの化合物を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、方法15に記載される式VIBの化合物を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、方法17に記載される式VIDの化合物を調製するための方法に関する。
一実施形態では、本発明は、方法18に記載される式VIBaの化合物を調製するための方法に関する。
もう一つの実施形態では、本発明は、式Vaの化合物(すなわち化合物Vのメチルエステル)を対応する酸に変換することにより式IIの化合物を調製する、方法1に関し;式Vaの化合物は、方法2により式VIの化合物および式VII−1の化合物(すなわち、R1がメチルであるVIIの化合物)から調製され、式VIの化合物は、方法14により式VIDの化合物から調製され;式VIDの化合物は、方法16により調製され;かつ、式IIIの化合物は、方法3、つまり、
1)方法16により式VIDの化合物を調製すること;
2)方法14に従ってVIDを処理して式VIの化合物を得ること;
3)方法2に記載されるように式VIの化合物と式VII−1のアミンをカップリングさせて式Vaの化合物を得ること;
4)方法3に従って式IIIのアミンを調製すること;
5)式Vaのメチルエステルを式IIの遊離酸に変換すること;
6)式IIの酸と式IIIのアミンをカップリングさせて式IVのアルコールを得、該アルコールを方法1に従って酸化すること
を含む、式Iの化合物を調製するための方法により調製される。
1)方法16により式VIDの化合物を調製すること;
2)方法14に従ってVIDを処理して式VIの化合物を得ること;
3)方法2に記載されるように式VIの化合物と式VII−1のアミンをカップリングさせて式Vaの化合物を得ること;
4)方法3に従って式IIIのアミンを調製すること;
5)式Vaのメチルエステルを式IIの遊離酸に変換すること;
6)式IIの酸と式IIIのアミンをカップリングさせて式IVのアルコールを得、該アルコールを方法1に従って酸化すること
を含む、式Iの化合物を調製するための方法により調製される。
もう一つの実施形態では、本発明は、
1)式IIIの化合物を方法3により調製すること;
2)式IIIの化合物を式VIIAの保護されたアミンと反応させて式VIIIの化合物を得ること;
3)メチルエステルVaを方法2により調製し、それを遊離酸IIに変換すること;
4)VIIIの保護基を除去してVIIIAを得、VIIIAと酸IIをカップリングさせてアルコールIVを得ること;
5)該アルコールを酸化すること
を含む、式Iの化合物を調製するための方法に関する。
1)式IIIの化合物を方法3により調製すること;
2)式IIIの化合物を式VIIAの保護されたアミンと反応させて式VIIIの化合物を得ること;
3)メチルエステルVaを方法2により調製し、それを遊離酸IIに変換すること;
4)VIIIの保護基を除去してVIIIAを得、VIIIAと酸IIをカップリングさせてアルコールIVを得ること;
5)該アルコールを酸化すること
を含む、式Iの化合物を調製するための方法に関する。
もう一つの実施形態では、本発明は、
1)スルホンVINを方法21に従って調製すること;
2)イミンVIPを調製し、それをスルホンVINと反応させて式VIQのスルホン−スルフィンアミドを得、次に方法20に従ってVIQを遊離アミンVIBbに変換すること;
3)VIBbをフェニルクロロホルメートと塩基の存在下で反応させて、式VIOのカルバメートを得、方法19に従ってVIOをtert−ロイシンと反応させること
を含む、式VIの化合物の調製に関する。
1)スルホンVINを方法21に従って調製すること;
2)イミンVIPを調製し、それをスルホンVINと反応させて式VIQのスルホン−スルフィンアミドを得、次に方法20に従ってVIQを遊離アミンVIBbに変換すること;
3)VIBbをフェニルクロロホルメートと塩基の存在下で反応させて、式VIOのカルバメートを得、方法19に従ってVIOをtert−ロイシンと反応させること
を含む、式VIの化合物の調製に関する。
式Iの化合物の調製のための方法1において、式IIの中間体酸と式IIIのアミンのカップリングは、当分野で公知の標準的なペプチドカップリング法を用いて、例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)などの塩基の存在下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDCi)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)の使用によって達成される。アミンIIIの単一のジアステレオマーを使用することにより、式IVの化合物の単一のジアステレオマーがもたらされ、それは酢酸エチル/水から高い純度で結晶化される。第’968号公報に開示される方法は、段階7でジアステレオマーの混合物を形成した;この混合物は、結晶化することができず、不純物を何も除去しない容量分析的に効率の悪い沈降分離を必要とした。目下特許請求される方法は、より容量分析的に効率的な単離、使用する溶媒の低減、反応器の生産能力の増大、およびこの段階で効率的に不純物を除去する能力を可能にする。
アミンIIIの単一のジアステレオマーは、この方法においてジアステレオマーIII−1により置き換えることができる。さらに、HCl塩が化合物IIIまたはIII−1に好ましいが、任意の適した酸付加塩を使用することができる。
式IIの遊離酸は、式Vのエステルから当技術分野で周知の方法、例えばNaOHでの処理により調製される。好ましい式Vのエステルは、R1がアルキルまたはベンジルである;より好ましくは、R1がメチルである、エステルである。
方法1の段階2において、式IVのアルコールは、多数の可能性のある酸化方法の一つによって式Iのケトンに酸化され、その方法としては、次のものが挙げられる:
i)TEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル)に基づく酸化、ここで、TEMPOは:
化学量論的試薬(TEMPOがその完全な酸化型に不均化する場合);
化学量論的または触媒試薬(TEMPOをさらなる酸化剤と使用する場合)である。さらなる酸化剤としては、電気化学的に、漂白剤(次亜塩素酸ナトリウム);過マンガン酸塩(任意の塩);二酸化マンガン;オキソン、過酸、例えばメタ−ペルクロロ安息香酸;過酸化物、例えば過酸化水素またはアルキル−過酸化水素、例えばtert−ブチル過酸化水素など;酸素、ニートかまたは気体(例えば空気)の混合物の成分として;+4の酸化状態の希土類金属、例えば、セリウム塩など;+3の酸化状態の鉄塩;+2の酸化状態のパラジウム塩、単独かまたはさらなる化学量論的酸化剤との共酸化剤として;0〜+7の酸化状態のハロゲン;N−ヨード、N−ブロモまたはN−クロロスクシンイミド型化合物;キノン、例えばベンゾキノンなどが挙げられる;
ii)電気化学的酸化;
iii)スルホキシドまたはセレン酸化物に基づく酸化、例えばスワンまたはモファット型酸化;
iv)超原子価ハロゲン化物の酸化(例えば、化学量論的にまたは触媒的に化学量論的共酸化剤とともに、デス−マーチンペルヨージナンまたはIBX(ヨードキシ安息香酸)など);
v)遷移金属に基づく酸化(例えば、化学量論的にまたは触媒的に化学量論的共酸化剤とともに、Ag、Ru、V、Mo、Cu、Co、Cr、Pb、Fe、Pd、またはMnなど);
vi)オッペナウアー型酸化(化学量論的酸化剤がケトンであり、触媒が、例えばAl(OR)3である場合);
vii)酵素、例えばアルコールデヒドロゲナーゼに基づく酸化;
viii)ジオキシラン(例えばDMDO)に基づく酸化。
i)TEMPO(2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル)に基づく酸化、ここで、TEMPOは:
化学量論的試薬(TEMPOがその完全な酸化型に不均化する場合);
化学量論的または触媒試薬(TEMPOをさらなる酸化剤と使用する場合)である。さらなる酸化剤としては、電気化学的に、漂白剤(次亜塩素酸ナトリウム);過マンガン酸塩(任意の塩);二酸化マンガン;オキソン、過酸、例えばメタ−ペルクロロ安息香酸;過酸化物、例えば過酸化水素またはアルキル−過酸化水素、例えばtert−ブチル過酸化水素など;酸素、ニートかまたは気体(例えば空気)の混合物の成分として;+4の酸化状態の希土類金属、例えば、セリウム塩など;+3の酸化状態の鉄塩;+2の酸化状態のパラジウム塩、単独かまたはさらなる化学量論的酸化剤との共酸化剤として;0〜+7の酸化状態のハロゲン;N−ヨード、N−ブロモまたはN−クロロスクシンイミド型化合物;キノン、例えばベンゾキノンなどが挙げられる;
ii)電気化学的酸化;
iii)スルホキシドまたはセレン酸化物に基づく酸化、例えばスワンまたはモファット型酸化;
iv)超原子価ハロゲン化物の酸化(例えば、化学量論的にまたは触媒的に化学量論的共酸化剤とともに、デス−マーチンペルヨージナンまたはIBX(ヨードキシ安息香酸)など);
v)遷移金属に基づく酸化(例えば、化学量論的にまたは触媒的に化学量論的共酸化剤とともに、Ag、Ru、V、Mo、Cu、Co、Cr、Pb、Fe、Pd、またはMnなど);
vi)オッペナウアー型酸化(化学量論的酸化剤がケトンであり、触媒が、例えばAl(OR)3である場合);
vii)酵素、例えばアルコールデヒドロゲナーゼに基づく酸化;
viii)ジオキシラン(例えばDMDO)に基づく酸化。
好ましい酸化方法は、酸化剤として漂白剤を用い、触媒としてTEMPOを用いる。式IVの化合物は、多くの溶媒で難溶解性である:水で湿った(water wet)酢酸メチルが、酸化に適した溶媒の一例であることが見出された。
式Vの化合物の調製のための方法2において、遊離酸VIは、アミンVII(R1は、上記定義の通り、好ましくはアルキル、より好ましくはメチルである)と、当分野で公知の標準的なペプチドカップリング方法、例えばEDCiおよびHOBtの使用ならびにアセトニトリルなどの水溶性溶媒中のN−メチルモルホリン(NMM)などの塩基を用いてカップリングされる;その他のカップリング試薬、例えばo−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’,−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOP−Cl)およびカルボニルジイミダゾール(CDI)も使用してよい。カップリング反応の完了時の通常の水系後処理の代わりに、本方法は、水を直接得られる反応溶液に添加することを含み、その結果水和物としての化合物Vの結晶化が得られる。結晶化した固体を濾過することにより、水和したVの回収がもたらされるが、副生成物は大部分が濾液中にとどまる。次に、水和物の湿ケーキを酢酸エチルまたはトルエンなどの溶媒に加え、この溶液を蒸留して大部分の水を共沸除去する。水が低いレベルまで減少すれば、ヘプタンなどの非水性アンチソルベントを添加して化合物Vの無水形態を結晶化させる。
方法2は、好ましい化合物Va(R1はメチルである)が2種類の多形体、水和形態および無水形態として存在するために有利である。水和形態は明確な量の水を有さないので、重量/重量アッセイを通じて純度の正確な尺度を得ることは困難であるが、水和した多形体を形成する方法(方法2の段階2)は、不純物の制御の改善をもたらす。逆に、無水形態は正確に秤量することができるが、無水形態を作成するための方法は不純物を効率的に除去する。方法2は、両方の方法の望ましい特性をうまく利用すると同時に反応の全体的な効率を大規模に改善する;それは、一般にEDCi/HOBtアミド結合カップリング反応に付随する複数の水性洗液の必要性を排除する。
方法3には、式Iの化合物の調製に必要なアミン塩IIIの単一ジアステレオマーの調製が記載されている。方法3の段階1は、バレルアルデヒドおよびマロン酸をピリジンなどの溶媒中で縮合してα,β−不飽和酸IIIBを得ることを含み、その後段階2においてIIIBを圧力下で2−メチルプロペンおよびH2SO4などの酸触媒と反応させてエステルIIICを得ることを含む。エステルIIICを、好ましくは−65〜−55℃の温度範囲で、かつTHFなどの溶媒中で、(S)−N−(−)−ベンジル−α−メチルベンジルアミンと反応させて中間体エノラートを得る。(S)−N−(−)−ベンジル−α−メチルベンジルアミンは、IIICの反応混合物への添加の前に(S)−ベンジル−1−フェニルエチルアミンとn−ヘキシルリチウムを反応させることによりその場で形成される。次に、(1S)−(+)−(10−カンファースルホニル)−オキサジリジンを該エノラート溶液(単離は必要ない)に添加して、β−アミノ−α−ヒドロキシエステルIIIDが得られる。同様の手順が、Beevers et al,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2002,12,641−643に記載されているが、Beeversらは、−78℃の温度を使用し、それと比較して、より扱いやすい−65〜−55℃の温度が本発明の方法で使用される。段階4では、エステルIIIDをトリフルオロ酢酸などの酸で処理して遊離酸を得、それをEDCi/HOBtなどの脱水剤の存在下、シクロプロピルアミンと(単離せずに)カップリングさせてアミドIIIEを得る。段階5では、IIIEのベンジル保護基を例えば金属触媒下の水素源(例えば水素ガスおよびパラジウム炭素など)により除去して遊離アミンIIIFを得る。IIIFをHClで処理することにより塩IIIが得られる。
あるいは、段階3において、IIICとリチウムアミドの反応を水または別のプロトン源でクエンチすることができ、エノラートを再形成してIIID−1を得ることができ、次にそれをオキサジリジンで処理してIIIDを得ることができる。
Nにキラル中心が設定されているという条件で、その他のN保護リチウムアミドを段階3で使用してもよい。
段階3において適切な試薬を使用する、方法3に類似する手順を用いて、式IIIF−1の化合物およびそのHCl塩、III−1を調製することができる。
当分野で公知の方法を用いて、別の酸付加塩を、方法3の段階5でHClに対して置換して、IIIFおよびIIIF−1のその他の塩を調製することができる。
化合物IIIFの調製のための方法4は、例えば酸、好ましくはHClによる処理により、ラクタムIIIGの環を開環してアミノ酸IIIHを得ることを含む。IIIHとシクロプロピルアミンのカップリングは、方法3、段階4に記載されるものと同様の方法で達成され、その後のアミノ基およびヒドロキシル基の脱保護(R2およびR3がHでない場合)は当技術分野で公知の手順により実施される。好ましいR2基は、アルキルおよびベンジルである;好ましいR3基はアルキルおよびベンジルである。
化合物IIIFの調製のための方法5は、エナミンIII−1を不斉水素化により還元してIIIJを得、IIIJをカルボン酸IIIH−1に変換することを含む。IIIH−1とシクロプロピルアミンのカップリングは、方法3、段階4に記載されるものと同様の方法で達成され、その後のアミノ基およびヒドロキシル基の脱保護(R2、R6およびR7がHでない場合)は当技術分野で公知の手順により実施される。好ましいR2基は、アルキルおよびベンジルである;好ましいR6基およびR7基はアルキルおよびベンジルである。
化合物IIIFの調製のための方法6は、IIIKの水酸化によりIIILを得ること(例えば、LiHMDSおよびオキサジリジンでの処理による)、およびIIILをカルボン酸IIIH−2に変換することを含む。IIIH−2とシクロプロピルアミンのカップリングは、方法3、段階4に記載されるものと同様の方法で達成され、その後のアミノ基の脱保護(R6およびR7がHでない場合)は当技術分野で公知の手順により実施される。好ましいR6基およびR7基はアルキルおよびベンジルである。
化合物IIIFの調製のための方法7は、IIIMのニトロ基を還元してアミノ酸IIINを得、IIINを当技術分野で公知の手順により分解してIIIOを得、IIIOをカルボン酸IIIH−3に変換することを含む。IIIH−3とシクロプロピルアミンのカップリングは、方法3、段階4に記載されるものと同様の方法で達成され、その後のヒドロキシル基の脱保護(R2がHでない場合)は当技術分野で公知の手順により実施される。好ましいR2基はアルキルおよびベンジルである。
化合物IIIFの調製のための方法8は、α−ケト化合物IIIPを還元してIIILを得ることを含み、次に、IIILはIIIFを得るために方法6に記載される方法と同様の方法で処理される。好ましいR6基およびR7基はアルキルおよびベンジルである。
化合物IIIFの調製のための方法9は、例えば光延型反応により、化合物IIIQを変換してアミンIIIJを得ることを含む。次に、IIIJは、IIIFを得るために方法5に記載される方法と同様の方法で処理される。
化合物IIIFの調製のための方法10は、エポキシドIIIRの環をアンモニアまたはアジドなどの窒素源で開環してIIISを得、IIISをカルボン酸IIIH−4に変換することを含む。IIIH−4とシクロプロピルアミンのカップリングは、方法3、段階4に記載されるものと同様の方法で達成される。R8は、H、アルキルまたはベンジルであることが好ましい。
化合物IIIFの調製のための方法11は、アジリジンIIITをアルコキシドなどの酸素源で処理してIIIUを得、IIIUをカルボン酸IIIH−5に変換することを含む。IIIH−5とシクロプロピルアミンのカップリングは、方法3、段階4に記載されるものと同様の方法で達成され、その後のアミノ基およびヒドロキシル基の脱保護(R2およびR6がHでない場合)は当技術分野で公知の手順により実施される。R2は、好ましくはアルキルまたはベンジルであり、R6は、好ましくはアルキルまたはベンジルである。
方法12および13は、尿素VIを、脱離基の置き換え(例えば、Pが、例えば、MsまたはTsである化合物VIA)(方法12)によるか、あるいは式(CH3)3C−S−M+の硫黄求核試薬(この際、Mは、HあるいはNa、LiまたはKなどの金属である)によるアジリジン環の開環(方法13)、その後に酸化によりVIBを得ることにより調製する。次に、式VIBの化合物を、当分野で公知の方法により第一級アミンVIBb(すなわち、R6およびR7は、両方ともHである)に変換する。次に、アミン中間体VIBbをホスゲンまたはホスゲン等価物などの試薬の存在下でtert−ロイシンとカップリングさせてVIを得る。R6およびR7は、好ましくは独立に、H、アルキルまたはベンジルである。
方法14では、化合物VIDをクルチウス型転位に付すことにより、例えばジフェニルホスホリルアジド(DPPA)などの試薬で処理して、イソシアネートVIEを得ることにより、尿素VIが調製される。イソシアネートは、化合物VIを得るために、S−tert−ロイシンと反応する前に単離されている必要はない。
方法15は、シクロヘキサノンと、R10が上記定義の通りである、式(CH3)3C−SO2−CH2−R10のスルホニル化合物(あるいは対応するスルフィニルまたはチオ類似体を得るためには、(CH3)3C−SO−CH2−R10または(CH3)3C−S−CH2−R10)を縮合することを含む、化合物VIBの代替経路を提供する。次に、得られる不飽和化合物VIFを化合物VIBに還元する;例えば、R10が、−C(O)OHである場合、VIFをHN(R5)(R6)などの窒素求核試薬で処理し、その後に脱炭酸することができる。
中間体酸/スルホン化合物VIDの調製のための方法16において、段階1は、市販のシクロヘキサンカルボン酸、メチルエステル(VIG)を、リチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で処理し、次にクロロトリメチルシランで処理してトリメチルシリルエノラートVIHを得ることを含む。あるいは、シクロヘキサンカルボン酸のその他のエステル、シクロヘキサンカルボニトリルおよびシクロヘキサンのその他のカルボニル誘導体を、段階1においてVIGの代わりに使用してよい。VIHを含有する反応溶液は、溶媒交換および濃縮を受け得るが、VIHは手順を継続する前に単離されている必要はない。エノラートは、当技術分野で公知の手順を用いて、tert−ブチルクロロメチルスルフィドでアルキル化されて(Beightら、Bioorg.Med.Chem.Lett.,1996,6,2053−2058)エステル/スルホンVIJが得られる。
方法16の段階2では、エステルは、例えばLiOH、NaOH、KOH、またはCsOHなどの塩基による処理によって、ブレンステッド酸またはルイス酸条件下で加水分解によって、または酵素媒介性の加水分解によって、遊離酸、VIKに加水分解される。好ましい方法は、NaOHでの処理によるものである。段階3では、VIKのチオエーテル部分は、例えばペルオキシモノ硫酸カリウム(オキソン(登録商標))、m−クロロペルオキシ安息香酸、またはジメチルジオキシラン(DMDO)での処理により、酸/スルホンVIDに酸化される。
方法17は、段階2および3を逆転させる、つまり、チオエーテル部分がスルホンに酸化され、次にエステルが酸に加水分解されることを除いて方法16に類似している。
イソシアネート(isocycante)VIEの調製のための方法18は、市販のシクロヘキサノンをアミンR6NH2(この際、R6は、上記定義の通りである)と反応させてイミンVIMを得、次にVIMを(CH3)3C−SO2−CH2−Li(VIN)でアルキル化してVIBaを得ることを含む。このアミンを脱保護して第一級アミンとし、所望のイソシアネートに変換する。
式VIの尿素の調製のための方法19は、DIPEAなどの塩基の存在下、式VIBbのアミンをフェニルクロロホルメートで処理して好ましくは結晶化により精製されているカルバメートVIOを得ることを含む。次に、1,1,3,3−テトラメチルグアニジンなどの塩基の存在下、VIOをtert−ロイシンと反応させる。得られる化合物VIは、結晶化により精製されていることが好ましい。
アミンVIBbの調製のための方法20は、Ti(OEt)4などの脱水剤の存在下、シクロヘキサノンとtert−ブチルスルホンアミドを縮合してイミンVIPを得ることを含む。次に、このイミンをマンニッヒ型反応において(CH3)3C−SO2−CH2−Liで処理してスルホン−スルフィンアミド化合物VIQを得る;VIQをHClで加水分解してHCl塩を得、次にNaOHなどの塩基で処理してVIBbを得る。
VINの調製のための方法21は、約30℃よりも低い温度でtert−ブチルチオメチルエーテルを過酸化水素およびタングステン酸ナトリウムで酸化してVIRを得ることを含む;約30℃よりも低い温度を保つことにより、tert−ブチルチオメチルエーテルの揮発(volatization)および損失が回避される。次に、VIRを約0℃の温度でn−ブチルリチウムと反応させる。
第’968号公報に開示され、本明細書の背景部分に要約される方法の段階S1〜S5と比較すると、方法19、20および21は、いくつかの利点を有する。S1の生成物は、不安定な化合物で、’968の方法で単離されるが、本発明の方法20において直接反応させてより安定した中間体を形成する。方法21におけるリチオ化スルホンの形成およびその後のイミン付加は約0℃で実行されるが、第’968号公報の方法では同様の反応(S2)は−78℃で実行される。方法19では、尿素形成に使用される試薬は、第’968号公報の方法のS4で使用されるホスゲンよりもむしろ、フェニルクロロホルメートである。第’968号公報に開示される方法において、単離された中間体は、カラムクロマトグラフィーにより精製されるが、方法19〜21の精製は結晶化により達成される。
式Iの化合物の調製のための方法22は、好ましくは中間体Vを方法2に記載される方法により調製すること、その後メチルエステルVを当分野で公知の方法により、例えばNaOHなどの塩基で処理することにより遊離酸IIに変換すること、次に酸IIをアミンIIIとカップリングさせること、および得られるアルコールを方法1に記載されるように酸化することを含む。
式Iの化合物の調製のための方法23は、方法22に記載されるものと同様の中間体を使用するが、それらを異なる順序で合する。PGがt−ブチルカルボニル(BOC)またはカルボベンジルオキシ(CBZ)などの基である式VIIAの窒素保護アミンを、式IIIのアミノアルコールと反応させて式VIIIの化合物を得、次にそれを脱保護し、式VIの酸と反応させて式IVのアルコールを得る。次に方法1に記載されるように式IVのアルコールを酸化して式Iの化合物を得る。
式VIの化合物の調製のための方法24は、アミンVIBbを得るための方法20に従う式VIPのイミンと式VINのスルホンの反応、その後方法19に記載される、VIBbとフェニルクロロホルメートとの、次にtert−ロイシンとの反応を含む。好ましくは、VIPは、方法20に記載されるように調製され、スルホンVINは方法21に記載されるように調製される。
式IVの化合物の調製のための方法25は、標準的なペプチドカップリング法を用いて式IXの酸(当技術分野で公知)を式IIIのアミンとカップリングさせること、および得られるアミンXを公知の方法で脱保護して式XIのアミン化合物を得ることを含む。式XIのアミンをイソシアネートVIEと反応させて式IVの化合物を得る。
本明細書において、以下の略語を上記に定義される略語に加えて使用する:Me=メチル、Et=エチル、Bu=ブチル、Ms=メシル=メタンスルホニル、Ts=トシル=トルエンスルホニル、Ph=フェニル;THF=テトラヒドロフラン;LDA=リチウムジイソプロピルアミド;TMSCl=クロロトリメチルシラン;MTBE=メチルtert−ブチルエーテル;RT=室温;TFA=トリフルオロ酢酸;2−MeTHF=2−メチルテトラヒドロフラン。
本明細書において、特に断りのない限り、以下の用語は下記に定義される通りである。
アルキルは、直鎖状または分枝状であってよい、約1〜約20個の炭素原子を鎖中に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約1〜約12個の炭素原子を鎖中に含む。より好ましいアルキル基は、約1〜約6個の炭素原子を鎖中に含む。分枝状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの一つ以上の低級アルキル基が、線状のアルキル鎖に付着していることを意味する。
「アルケニル」とは、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含有し、約2〜約15個の炭素原子を鎖中に含む、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約2〜約12個の炭素原子を鎖中に有し;より好ましくは約2〜約6個の炭素原子を鎖中に有する。「低級アルケニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい、鎖中の約2〜約6個の炭素原子を意味する。適したアルケニル基の限定されない例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルである。好ましいアルケニル基は、アリルである。
「アルキニル」とは、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖状であっても分枝状であってもよく、約2〜約15個の炭素原子を鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約2〜約12個の炭素原子を鎖中に有する;より好ましくは約2〜約4個の炭素原子を鎖中に有する。分枝状とは、メチル、エチルまたはプロピルなどの一つ以上の低級アルキル基が、線状のアルキニル鎖に付着していることを意味する。「低級アルキニル」とは、直鎖状であっても分枝状であってもよい、鎖中の約2〜約6個の炭素原子を意味する。適したアルキニル基の限定されない例としては、エチニル、プロピニル、2−ブチニルおよび3−メチルブチニルが挙げられる。
「アリール」とは、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を含む芳香族単環式環系もしくは多環式環系を意味する。アリール基は、所望により、同じであっても異なっていてもよく、本発明に定義される通りの一つ以上の「環系置換基」で置換され得る。適したアリール基の限定されない例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
式IIIFおよびIIIF−1の化合物は、塩を形成することができ、これらの塩も本発明の範囲内である。本明細書において用いられる、用語「塩(類)」は、無機酸および/または有機酸で形成される酸性塩を意味する。製薬上許容される(すなわち無毒で、生理学的に許容される)塩が好ましいが、その他の塩も有用である。式IIIFおよびIIIF−1の化合物の塩は、公知の反応により、例えば式IIIFまたはIIIF−1の化合物を一定量の酸(例えば等価量など)と、塩が沈殿するような媒体中または水性媒体中で反応させることにより形成することができる。
例となる酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩(tartarates)、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩としても公知)および同類のものが挙げられる。さらに、基本的な医薬化合物から製薬上有用な塩の形態を形成するために適していると一般に考えられている酸は、例えば、P.Stahlら、Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties,Selection and Use.(2002)Zurich:Wiley−VCH;S.Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences (1977)66(1)1−19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201−217;Andersonら、The Practice of Medicinal Chemistry (1996),Academic Press,New York;およびThe Orange Book(Food & Drug Administraion,Washington,D.C.のウェブサイト上)、により考察されている。これらの開示は、それへの参照により本明細書に援用される。
別の反応器に、CH2Cl2(461kg)および無水ZnBr2(14.5kg)を添加した。亜鉛スラリーの温度を約20℃に調節した。亜鉛スラリーに、45℃よりも低い温度を保持しながら、化合物VIHの溶液および2−クロロメチルスルファニル−2−メチル−プロパン(63.1kg、Bioorg.Med.Chem.Lett,1996,6、2053−2058参照)を同時に添加した。添加完了後、混合物を35〜45℃で約1.5時間かき混ぜ、その後反応混合物を10〜15℃に冷却した。次に、希HCl水溶液を添加し、0〜15℃の間の温度を保持し、その後水層と有機層(所望の化合物は有機層中)を分離した。有機層をNaHCO3水溶液および水で洗浄した。有機層を減圧蒸留によりメタノールに溶媒交換し、温度を35℃よりも低く保持し、さらに処理して化合物VIKとするためのメタノール中溶液として保存した。化合物VIJの活性収量=69.7kg(モル収率=57.9%)。
CH2Cl2を水層に添加し、温度を約10℃に調節した。得られる混合物をHClで約1.5のpHに酸性化し、かき混ぜ、沈降させ、分離した(化合物は有機層中であった)。水層をCH2Cl2で抽出し、合した有機層をさらに加工して化合物VIDとするためのCH2Cl2溶液として保存した。化合物VIKの活性収量=92.7kg(モル収率=98.5kg)。MS計算値:230.13;MS検出値(ES−、M−H):229.11。
次に、得られる溶液を真空濃縮した。化合物VIDを沈殿させるため、n−ヘプタンを添加し、得られるスラリーを約60分間約30℃の温度でかき混ぜた。反応混合物を濾過し、湿ケーキをn−ヘプタンで洗浄した。湿ケーキをCH2Cl2に再溶解し、その後n−ヘプタンを添加した。次に、得られる溶液を、35℃よりも低い温度を保持しながら真空濃縮して生成物を沈殿させた。得られる溶液を約0℃まで冷却し、この温度で約1時間かき混ぜた。溶液を濾過し、湿ケーキをn−ヘプタンで洗浄し、約45℃で真空乾燥させて68.7kgの化合物VIDを得た(モル収率=65.7%)。MS計算値:262.37;MS検出値(ES−、M−H):261.09。
別の容器に、L−tert−ロイシン(L−Tle、30.8kg)、水(270kg)、およびEt3N(60kg)を添加した。温度を約5℃に保持すると同時に、化合物VIEのトルエン溶液を、L−Tleの溶液に移した。反応混合物を0〜5℃にて約5時間攪拌し、その時点で混合物は15〜20℃に加熱され、この温度で2時間かき混ぜて尿素化合物VIへの変換を許容した。
反応は、0〜25℃の間の温度を保持しながら、NaOH水溶液の添加によりクエンチされた。反応混合物を分離し、有機層を水で抽出した。合した化合物VI含有水層をトルエンで洗浄し、HClの添加によりpH2に酸性化し、その時点で生成物が溶液から沈殿した。反応混合物を濾過し、水で洗浄し、65〜70℃で真空乾燥させて、79.7kgの粗化合物VIを得た(モル収率52.7%)。MS計算値:390.54;MS検出値(ES−、M−H):389.20。
化合物VIは、CH3CN中、還流(約80℃)でスラリー化し、その後RTまで冷却することによりさらに精製される。典型的な回収率は94%であり、純度は約80%から99%まで増加した。
湿ケーキを、55〜60℃の間で真空乾燥して96.6kgの結晶化合物Vaを得た(モル収率79.2%)。MS計算値:541.32;MS検出値(ES+、M+H):542.35。
Vaの無水多形体のXRDデータは、次の通りである:
得られる反応混合物を、−60〜−40℃の温度を保持しながら、酢酸(8kg)の添加によりクエンチした。混合物を20〜25℃まで加温し、次にヘプタンを含有する別の反応器に添加した。得られる混合物を、温度を35℃よりも低く保持しながら真空濃縮した。ヘプタンおよび水を反応混合物に添加し、沈降した固体を濾過により除去した(所望の化合物は上清中)。ケーキをヘプタンで洗浄し、この洗液を上清と合した。ヘプタン/水溶液をかき混ぜ、沈降させ、分離して水層を除去した。H2SO4の水溶液を添加し、混合物をかき混ぜ、沈降させ、分離した。ヘプタン層をK2CO3の溶液で洗浄した。
ヘプタン層を、温度を45℃よりも低く保持しながら減圧下で濃縮し、得られる油状物質をトルエンで希釈し、27.1kg(活性)の化合物IIIDを得た(モル収率=81.0%)。MS計算値:411.28;MS検出値(ES+、M+H):412.22。
この段階の同様の手順が、Beevers,R,ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,641−643で報告された。
この段階の同様の手順が、Beevers,R,ら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2002,12,641−643で報告された。
別の反応器に、2−MeTHF(250L)、HOBt(35.2kg)、およびEDCi−HCl(38.0kg)を添加し、混合物を0〜10℃の間の温度に調節した。混合物をこの温度範囲内に保ちながら、DIPEA(27.2kg)を添加した。混合物を5分間かき混ぜ、その後温度を0〜10℃に保持しながらシクロプロピルアミン(11.4kg)を添加した。
この溶液に、得られる溶液を0〜10℃の間に保持しながら2−MeTHF/酸中間体溶液を添加した。得られる混合物を25〜35℃に加熱し、この温度で約4時間かき混ぜた。反応混合物を約20℃まで冷却し、クエン酸水溶液、K2CO3水溶液、および水で洗浄した。溶媒をn−ヘプタンに交換し、0℃に冷却することにより、n−ヘプタンとトルエンの混合物から所望の化合物を結晶化させた。結晶生成物を濾過し、n−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて37.1kgの化合物IIIEを得た(モル収率=70.7%)。MS計算値:394.26;MS検出値(ES+、M+H):395.22。
反応混合物のpHを、20〜30℃の間の温度を維持しながら希リン酸で1.5〜3.0に調節した。得られる混合物を10分間かき混ぜ、30分間沈降させ、底部の水層を分離し、除去した。上部の有機層を水で洗浄し、その後常圧蒸留により濃縮した。
濃縮した溶液を、連続的な常圧蒸留によりCH3CNに溶媒交換し、0℃に冷却することにより結晶化させた。結晶生成物を濾過し、CH3CNで洗浄し、45〜55℃の間の温度で真空乾燥させて97.9kgの化合物II(モル収率=83.7%)を得た。MS計算値:527.30;MS検出値(ES+、M+H):528.29。
得られる生成物をHCl水溶液、K2CO3水溶液、および水で抽出した。
所望の生成物を、還流(78℃)から約0℃に冷却することにより、酢酸エチルから結晶化させた。結晶生成物を濾過し、30℃で真空乾燥させて23.1kgの化合物IVを得た(モル収率=81.3%)。MS計算値:709.44;MS検出値(ES+、M+H):710.47。
緩衝アスコルビン酸ナトリウム/HCl水溶液で洗浄し、その後水で洗浄することにより、反応をクエンチした。
反応混合物を、温度を20℃よりも低く保持しながら、真空下でアセトンに溶媒交換した;所望の生成物を、水の添加により結晶化させ、温度を40℃よりも低く保持しながら真空乾燥させて、18.6kgの化合物Iを得た(モル収率=82.7%)。MS計算値:707.43:MS検出値(ES+、M+H):708.44。
別の反応器に、化合物VIR(37.4kg、1.5当量)を攪拌しながらMTBE(54L)に添加し、混合物を0±3℃まで冷却した。2±3℃の温度を維持している間に、ブチルリチウム(ヘキサン中23%、76.1kg、1.5当量)を3時間にわたり添加し、その温度を30分間維持した。約1時間の間、第1段階からのMTBE中のVIP溶液を添加し、その混合物の温度を2±3℃に保持した。1時間30分後、温度を25℃よりも低く保持しながら、MTBE(216L)を添加し、次に水を添加した(27kg)。温度を25±3℃に調節し、混合物をその温度で30分間維持し、その後チタン塩を遠心分離によって除去した。VIQを含有する混合物をMTBEで洗浄し(4×36L)、濾液をVIBbの調製において直接使用した。MS計算値:337;MS検出値:338(M+H)。
別の反応器中で、水(107L)を2±3℃に冷却し、MTBE溶液を攪拌しながら添加し、その間温度を維持した;MTBE溶液を含有する反応器をMTBE(52L)ですすぎ、このすすぎ液を水混合物に添加し、その温度で1時間保持した。得られる固体を遠心分離により単離した。固体を冷MTBEで洗浄し(2×52L)、40℃で乾燥させた。MS計算値:353;MS検出値:354(M+H)。
Claims (23)
- 式IIIの化合物
(a)バレルアルデヒドとマロン酸を縮合して化合物IIIBを得る段階と:
- 以下の工程(a)〜(h):
(a)ラクタムIIIGの環を開環してアミノ酸IIIHを得、IIIHとシクロプロピルアミンをカップリングさせ、脱保護することを含む工程:
R2は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Si(R4)3、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、または−PO(OR1)2であり;
R3は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5または−C(O)OR1であり
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;
R4は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される);
(b)エナミンIII−Iを不斉水素化により還元し、IIIJをカルボン酸IIIH−1に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む工程:
R2は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Si(R4)3、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、または−PO(OR1)2であり;
R6およびR7は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、および−PO(OR1)2からなる群から選択され;
Xは、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)2、−CN、−C(O)SR5、−CH2OH、−CH=CH2または−C≡CHであり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;
R4は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される);
(c)IIIKの水酸化によりIIILを得、IIILをカルボン酸IIIH−2に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む工程:
R6およびR7は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、および−PO(OR1)2からなる群から選択され;
Yは、−OR5、−N(R5)2または−SR5であり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される);
(d)IIIMのニトロ基を還元してアミノ酸誘導体IIINを得、IIINを分解してIIIOを得、IIIOをカルボン酸IIIH−3に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む工程:
R2は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Si(R4)3、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、または−PO(OR1)2であり;
Yは、−OR5、−N(R5)2または−SR5であり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;
R4は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される);
(e)式IIIPのα−ケト化合物を還元してアルコールIIILを得、IIILをカルボン酸IIIH−2に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む工程:
R6およびR7は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、および−PO(OR1)2からなる群から選択され;
Yは、−OR5、−N(R5)2または−SR5であり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される);
(f)立体化学を反転させる置換反応を通じてIIIQをアミンIIIJに変換し、IIIJをカルボン酸IIIH−1に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む工程:
R2は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Si(R4)3、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、または−PO(OR1)2であり;
R6およびR7は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、および−PO(OR1)2からなる群から選択され;
Xは、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)2、−CN、−C(O)SR5、−CH2OH、−CH=CH2または−C≡CHであり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;
R4は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され;
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;かつ
Zは、脱離基である);
(g)エポキシドIIIRを窒素源で処理して開環させてIIISを得、IIISをカルボン酸IIIH−4に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせることを含む工程:
R8は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5および−C(O)OR1からなる群から選択され;
Xは、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)2、−CN、−C(O)SR5、−CH2OH、−CH=CH2または−C≡CHであり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される);ならびに
(h)アジリジンIIITを酸素源で処理して開環させてIIIUを得、IIIUをカルボン酸IIIH−5に変換し、シクロプロピルアミンとカップリングさせ、脱保護することを含む工程:
R2は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−Si(R4)3、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、または−PO(OR1)2であり;
R6は、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ベンジル、−C(O)R5、−C(O)OR1、−C(O)SR1、−C(O)N(R5)2、−C(S)R5、−C(S)OR1、−C(S)SR1、−C(S)N(R5)2、−C(NR5)R5、−C(NR5)OR1、−C(NR5)SR1、−C(NR5)N(R5)2、−SOR1、−SO2R1、−SO3R1、または−PO(OR1)2であり;
Xは、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)N(R5)2、−CN、−C(O)SR5、−CH2OH、−CH=CH2または−C≡CHであり;
R1は、独立に、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択され;
R4は、独立に、アルキル、アリールおよびアルコキシからなる群から選択され;かつ
R5は、独立に、H、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニルおよびベンジルからなる群から選択される)
から選択される式IIIFの化合物を調製するための方法。 - 該塩が塩酸塩である、請求項3に記載の化合物。
- 式IIおよびIIIの化合物を、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて、N.N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下でカップリングさせる、請求項8に記載の方法。
- 式IVの化合物を、触媒もしくは化学量論量の2,2,6,6,−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フリーラジカルの存在下、次亜塩素酸ナトリウムで酸化させる、請求項8に記載の方法。
- 式VIおよびVIIの化合物が、アセトニトリル中、N−メチルモルホリンの存在下で、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて結合される、請求項11に記載の方法。
- 式IIおよびIIIの化合物が、N,N−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて結合される、請求項11に記載の方法。
- 式IVの化合物が、触媒もしくは化学量論量の2,2,6,6,−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フリーラジカルの存在下で、次亜塩素酸ナトリウムで酸化される、請求項11に記載の方法。
- R1が、メチルである、請求項16に記載の方法。
- 式VIおよびVIIの化合物が、アセトニトリル中、N−メチルモルホリンの存在下で、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミドおよび1−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて結合される、請求項16に記載の方法。
- 「段階b」の有機溶媒が、酢酸エチルまたはトルエンである、請求項16に記載の方法。
- 「段階d」のアンチソルベントが、ヘプタンである、請求項16に記載の方法。
- R1がメチルである、請求項21に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US22961309P | 2009-07-29 | 2009-07-29 | |
US22961809P | 2009-07-29 | 2009-07-29 | |
US22963609P | 2009-07-29 | 2009-07-29 | |
US22964809P | 2009-07-29 | 2009-07-29 | |
US22965209P | 2009-07-29 | 2009-07-29 | |
US61/229,648 | 2009-07-29 | ||
US61/229,618 | 2009-07-29 | ||
US61/229,636 | 2009-07-29 | ||
US61/229,613 | 2009-07-29 | ||
US61/229,652 | 2009-07-29 | ||
PCT/US2010/043356 WO2011014494A1 (en) | 2009-07-29 | 2010-07-27 | ENANTIO- AND STEREO-SPECIFIC SYNTHESES OF β-AMINO-α- HYDROXY AMIDES |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013500971A true JP2013500971A (ja) | 2013-01-10 |
Family
ID=42753493
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012522958A Withdrawn JP2013500971A (ja) | 2009-07-29 | 2010-07-27 | β−アミノ−α−ヒドロキシアミドのエナンチオ特異的合成および立体特異的合成 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8680294B2 (ja) |
EP (1) | EP2459525B1 (ja) |
JP (1) | JP2013500971A (ja) |
CN (1) | CN102639492A (ja) |
AR (1) | AR077506A1 (ja) |
AU (1) | AU2010276490B2 (ja) |
CA (1) | CA2768838A1 (ja) |
EA (1) | EA022038B1 (ja) |
GE (1) | GEP20207101B (ja) |
IN (1) | IN2012DN00346A (ja) |
SG (1) | SG178115A1 (ja) |
WO (1) | WO2011014494A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115160205B (zh) * | 2022-07-08 | 2024-06-07 | 上海皓鸿生物医药科技有限公司 | 一种制备(s)-1-(叔丁氧羰基)-2,5-二氢-1h-吡咯-2-羧酸及盐的方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE602004030239D1 (de) | 2003-06-17 | 2011-01-05 | Schering Corp | Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von (1r,2s,5s)-6,6-dimethyl-3-azabicycloä3,1,0 ühexan-2-carboxylaten oder salzen davon |
MY145081A (en) * | 2004-02-27 | 2011-12-15 | Schering Corp | Sulfur compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease |
CN100450585C (zh) * | 2004-04-07 | 2009-01-14 | K·I化成株式会社 | 包括硫化氢和硫醇等硫化物的除去方法 |
US7834190B2 (en) * | 2006-05-26 | 2010-11-16 | Kaneka Corporation | Process for production of optically active-3-amino-2-hydroxypropionic cyclopropylamide derivatives and salts thereof |
DE102006059317A1 (de) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Evonik Degussa Gmbh | Verfahren zur Herstellung von β-Amino-α-hydroxy-carbonsäureamiden |
-
2010
- 2010-07-27 AU AU2010276490A patent/AU2010276490B2/en not_active Ceased
- 2010-07-27 GE GEAP201012594A patent/GEP20207101B/en unknown
- 2010-07-27 EP EP10737726.9A patent/EP2459525B1/en active Active
- 2010-07-27 CN CN2010800438143A patent/CN102639492A/zh active Pending
- 2010-07-27 SG SG2012005658A patent/SG178115A1/en unknown
- 2010-07-27 EA EA201270223A patent/EA022038B1/ru unknown
- 2010-07-27 WO PCT/US2010/043356 patent/WO2011014494A1/en active Application Filing
- 2010-07-27 IN IN346DEN2012 patent/IN2012DN00346A/en unknown
- 2010-07-27 US US13/387,619 patent/US8680294B2/en active Active
- 2010-07-27 JP JP2012522958A patent/JP2013500971A/ja not_active Withdrawn
- 2010-07-27 CA CA2768838A patent/CA2768838A1/en not_active Abandoned
- 2010-07-28 AR ARP100102733A patent/AR077506A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20120178942A1 (en) | 2012-07-12 |
EA201270223A1 (ru) | 2012-07-30 |
WO2011014494A1 (en) | 2011-02-03 |
AU2010276490B2 (en) | 2013-11-14 |
IN2012DN00346A (ja) | 2015-05-08 |
US8680294B2 (en) | 2014-03-25 |
EP2459525B1 (en) | 2017-03-01 |
CA2768838A1 (en) | 2011-02-03 |
GEP20207101B (en) | 2020-05-11 |
EA022038B1 (ru) | 2015-10-30 |
CN102639492A (zh) | 2012-08-15 |
GEAP202012594A (en) | 2020-01-27 |
AU2010276490A1 (en) | 2012-03-08 |
SG178115A1 (en) | 2012-03-29 |
EP2459525A1 (en) | 2012-06-06 |
AR077506A1 (es) | 2011-08-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3665343B2 (ja) | α−ハロケトン、α−ハロヒドリン及びエポキシドの製造法 | |
US5583132A (en) | Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors | |
US5804559A (en) | Prodrug derivatives of enzyme inhibitors having hydroxyl groups, a process for preparing them, and their use | |
US7678919B2 (en) | Method for producing pentacyclic taxans | |
US6686482B2 (en) | Process for preparing piperonal | |
WO2021190604A1 (en) | Preparation of cyclosporin derivatives | |
JPS6351358A (ja) | ジタ−シヤリ−ブチルジカ−ボネ−トの製法 | |
US20090234127A1 (en) | Process for the preparation of (3s)-3-amino-n-cyclopropyl-2-hydroxyalkanamide derivatives | |
JP2013500971A (ja) | β−アミノ−α−ヒドロキシアミドのエナンチオ特異的合成および立体特異的合成 | |
EP1371659A1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
WO2024092892A1 (zh) | 依度沙班中间体及其制备方法 | |
WO2005023842A1 (fr) | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
CN115557871B (zh) | 一种抗病毒化合物pf-07321332的合成方法 | |
JP4699582B2 (ja) | 1h−4(5)−アミノイミダゾール−5(4)−カルボキサミドの製造方法 | |
EP1362845B1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse des esters de la N-((S)-1-carboxybutyl)-(S)-alanine et application à la synthèse du perindopril | |
CA2237936A1 (en) | N-protected/n-substituted-beta-amino hydroxy sulfonates | |
CN116813518A (zh) | 一种奈玛特韦手性中间体的合成方法 | |
KR20020006703A (ko) | 광학활성 아미노산 유도체의 제조법 | |
KR940005014B1 (ko) | 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 | |
CN116924985A (zh) | 一种法舒地尔的制备方法 | |
JPH08259519A (ja) | α−アミノグリコールの製造法及びその中間体 | |
EP0643046A1 (fr) | Acides et chlorures d'acides 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine-8-sulfoniques, comme intermédiaires | |
EP1367063A1 (fr) | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
US20100010225A1 (en) | Isoquinuclidine derivative and method for manufacturing 1-cyclohexene-1-carboxylic acid derivative using the same | |
JPH0256457A (ja) | 3−アミノ−2−アシルオキシ−ブチロニトリル誘導体およびその製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130703 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20140718 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140731 |