WO2001007423A1 - Compositions medicamenteuses possedant une activite agoniste de la thrombopoietine - Google Patents

Compositions medicamenteuses possedant une activite agoniste de la thrombopoietine Download PDF

Info

Publication number
WO2001007423A1
WO2001007423A1 PCT/JP2000/004909 JP0004909W WO0107423A1 WO 2001007423 A1 WO2001007423 A1 WO 2001007423A1 JP 0004909 W JP0004909 W JP 0004909W WO 0107423 A1 WO0107423 A1 WO 0107423A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
coome
optionally substituted
lower alkyl
hydrogen atom
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/004909
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Takemoto
Masami Takayama
Takeshi Shiota
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
Priority to US10/048,008 priority Critical patent/US7026334B1/en
Priority to CA002380206A priority patent/CA2380206A1/en
Priority to AU60233/00A priority patent/AU6023300A/en
Priority to EP00946455A priority patent/EP1207155A4/en
Priority to KR1020027001099A priority patent/KR20020069183A/ko
Publication of WO2001007423A1 publication Critical patent/WO2001007423A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition having a thrombopoietin receptor agonist action.
  • Thrombopoietin is a polypeptide site consisting of 332 amino acids, which stimulates the differentiation and proliferation of megakaryocyte cells via receptors to increase platelet production, thus reducing thrombocytopenia and other diseases. It is expected to be used as a drug for the pathology of blood diseases accompanied by abnormal platelet count.
  • the nucleotide sequence of a gene encoding a thrombopoietin receptor is described in Pro Natl. Acad. Sci. 89: 5640-5644 (1992).
  • low-molecular-weight peptides having an affinity for the thrombopoietin receptor are also known (Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • a pharmaceutical composition having a thrombopoietin receptor agonism is created, and an orally administrable platelet production regulator is provided.
  • the present inventors have conducted intensive studies, and as a result, have found that the following compounds show strong thrombopoietin receptor agonist activity. That is, the present invention provides a compound of the formula (I):
  • X 1 is an optionally substituted aryl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaryl, or an optionally substituted heteroarylalkyl, A non-aromatic heterocyclic group which may be substituted;
  • One NR A CONR A NR F CO— or one N C (— NRARA) — NR A C0— (wherein RA is each independently a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, a substituted May be replaced, even if replaced Good Ararukiru, heteroaryl optionally substituted or substituted optionally hetero ⁇ reel alkyl to good, R F is a hydrogen atom or an optionally substituted ⁇ reels,, W is an oxygen atom or a sulfur atom);
  • Z 1 is an optionally substituted arylene, an optionally substituted heteroarylene, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic diyl, or an optionally substituted cycloalkyldiyl;
  • a 1 ring is a formula
  • R 1 and R 2 are both a hydrogen atom or together an oxygen atom or a sulfur atom;
  • R 3 and R 4 are both a hydrogen atom or together an oxygen atom or a sulfur atom;
  • R 5 is a hydrogen atom Atom or lower alkyl;
  • Q and V are each independently one O—, —S—, one NR B — (wherein R B is a hydrogen atom or lower alkyl), or —CH 2 —; m is 1, 2 Or a ring represented by 3);
  • a broken line () indicates the presence or absence of a bond]], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, as a thrombopoietin receptor containing as an active ingredient
  • a pharmaceutical composition having an agonist action More specifically, it relates to I I) to xx) shown below.
  • X 1 is optionally substituted 5 membered heteroaryl or formula (Wherein E is one (CH 2 ) —O—CH 2 — or one S—CH 2 —; R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, carboxy, A lower alkyloxycarbonyl, an optionally substituted aminocarbonyl, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted phenyl), the thrombopoietin receptor agonism described in I).
  • a pharmaceutical composition wherein E is one (CH 2 ) —O—CH 2 — or one S—CH 2 —; R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, carboxy, A lower alkyloxycarbonyl, an optionally substituted aminocarbonyl, an optionally substituted phenyl, or an optionally substituted phenyl), the thrombopoietin receptor agonism described in I).
  • X 1 may be substituted by one or more substituents selected from lower alkyl, lower alkyloxy, lower alkylthio, aryl-azo, arylalkyloxy, aryl, halo-lower alkyl, halogen, and hydroxy.
  • X 1 is the formula
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, and may be substituted Lower alkyl, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, optionally substituted aminocarbonyl, optionally substituted thienyl, or optionally substituted phenyl; R 8 is a hydrogen atom or a lower alkyl)
  • the pharmaceutical composition according to I) which has a thrombopoietin receptor agonism effect.
  • Y 1 is one NH CO-, one CONH-, one NH CH 2 -, or an NH S_ ⁇ 2 I) Toronbopoechin receptor Agonisu bets according to any one of ⁇ III) A pharmaceutical composition having an action.
  • a 1 ring is a formula
  • R 8 is a hydrogen atom or lower alkyl
  • M is one S—, one O—, one N (R c ) one, or one CH 2 — (where R c is a hydrogen atom or lower alkyl);
  • T is an oxygen atom or a sulfur atom].
  • a 1 ring is of the formula
  • composition having a thrombopoietin receptor agonist activity according to any one of I) to VII), which is an agent for treating or preventing a blood disease.
  • X 2 is an optionally substituted 5-membered heteroaryl or a formula
  • ⁇ is one (CH 2 )! _ A-, — O— CH 2 — or one S— CH 2 —;
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, or may be substituted Lower alkyl, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, optionally substituted aminocarbonyl, optionally substituted phenyl, or optionally substituted phenyl);
  • Z 2 is an optionally substituted phenylene, an optionally substituted 2,5-pyridinyl, an optionally substituted 2,5-thiophendyl, or an optionally substituted 2,5-furanyl ;
  • a 2 ring has the formula:
  • R 1 and R 2 are both hydrogen atoms or together an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 3 and R 4 are both hydrogen atoms or together an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 5 is a hydrogen atom atom or a lower alkyl
  • Q and V are each independently O-, one S-, one NR B (wherein, R B is a hydrogen atom or a lower alkyl), or a CH 2 -; m is 1, 2 or 3, A ring represented by);
  • Dashed line () indicates the presence or absence of a bond
  • X 2 is not oxazole], a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • X) x 2 is the formula
  • E is — (CH 2 ) —a—, one O—CH 2 —, or one S—CH 2 —;
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom;
  • R 8 is a hydrogen atom or lower alkyl
  • R 9 is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, or an optionally substituted aminocarbonyl;
  • R 1 ° and R 11 each independently represent a hydrogen atom, halogen, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, optionally substituted aminocarbonyl, nitro, Or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • XV I) Z 2 is 1, 4 A compound according to any one of an phenylene XII) ⁇ XIV), its prodrug or pharmaceutically acceptable salts thereof, or its these solvate, .
  • R 8 is a hydrogen atom or lower alkyl: M is —S—, —O—, —N (R c ) one, or —CH 2 — (wherein, R c is a hydrogen atom or lower alkyl); T is an oxygen atom or a sulfur atom], a compound according to any one of XII) to XVI), a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • XVIII The compound according to any one of XII) to XVII), wherein the broken line indicates the presence of a bond, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 9 is a hydrogen atom, optionally substituted lower alkyl, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, or optionally substituted aminocarbonyl; R 1 .
  • R 11 are each independently a hydrogen atom, halogen, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, optionally substituted aminocarbonyl, nitro, or optionally substituted amino;
  • Y 3 is one NH CO— or one CONH—
  • a 3 ring has the formula:
  • R 8 is a hydrogen atom or lower alkyl
  • ⁇ is —S—, — -—, -N (R c ) one, or —CH 2 —
  • R c is a hydrogen atom or lower alkyl
  • T is an oxygen atom or a sulfur atom
  • a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • XXI A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of XII) to xx) as an active ingredient.
  • XXII A pharmaceutical composition having a thrombopoietin receptor agonist effect, comprising as an active ingredient the compound according to any one of XII) to XX).
  • XXIII A platelet production regulator comprising as an active ingredient the compound according to any one of XII) to xx).
  • XXV Use of a compound according to any one of XII) to xx) for the manufacture of a medicament for treating a blood disorder.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • lower alkyl J includes a straight-chain or branched monovalent hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms.
  • C 1 -C 6 alkyl more preferably C1-C3 alkyl is mentioned.
  • the term "lower alkenyl” refers to a straight-chain or branched-chain monovalent hydrocarbon having 2 to 8 carbon atoms and having one or more double bonds. Include groups.
  • lower alkynyl refers to a linear or branched monovalent hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and having one or more triple bonds. Is included. It may have a double bond. . Examples include ethur, propynyl, 6-heptul, 7-octynyl and the like.
  • cycloalkyl used alone or in combination with other terms includes cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms.
  • cyclopropinole, cyclopentinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptyl, and cyclooctyl can be mentioned.
  • C3 to C6 cycloalkyl is exemplified.
  • aryl used alone or in combination with other terms, includes a monocyclic or condensed cyclic aromatic hydrocarbon. For example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl and the like can be mentioned.
  • the “aralkyl” is the same as the above “lower alkyl” substituted by the above “aryl”, and these may be substituted at all possible positions.
  • benzyl, Phenylethyl eg, 2-phenylethyl, etc.
  • phenylpropyl eg, 3-phenylpropyl, etc.
  • naphthylmethyl eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.
  • anthrylmethyl eg, 9-anthen
  • benzyl and phenylethyl are exemplified.
  • heteroaryl used alone or in combination with other terms refers to an arbitrarily selected 5- to 6-membered ring containing at least one oxygen, sulfur or nitrogen atom. Which includes an aromatic ring. It may be fused at all possible positions with cycloalkyl, aryl, non-aromatic heterocyclic groups or other heteroaryls. Whether the heteroaryl is a single ring or a condensed ring, it may be bonded at all possible positions.
  • pyrrolyl eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl,
  • 4-Imidazolyl pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl), isothiazolyl (eg, 3-isothiazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isoxazolyl), oxazolyl (eg, 2-year-old xazolyl), thiazolyl (eg, , 2-thiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), birazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl), pyridazinyl (Eg, 3-pyridazinyl), tetrazolyl (eg, 1H-tetrazolyl), oxadiazolyl (eg, 1,3,4-oxadiazolyl), thiadiazolyl (eg, 1,3,4-thiadiazolyl
  • the “5-membered heteroaryl” includes an optionally selected 5-membered aromatic ring containing at least one oxygen atom, sulfur atom or nitrogen atom in the ring.
  • heteroarylalkyl refers to any of the above “lower alkyl” substituted by the above “heteroaryl”, and these are all possible positions.
  • thiazolylmethyl for example, 2-thiazolylmethyl
  • thiazolylethyl for example, 2-thiazolyl-2-ethyl
  • imino'zolylmethyl for example, 4-imidazolylmethyl
  • pyridylmethyl for example, 2-pyridylmethyl, 3 —Pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl
  • pyridylethyl eg, 2-pyridylethyl
  • ⁇ non-aromatic complex ring group '' used alone or in combination with another term includes one or more arbitrarily selected oxygen, sulfur or nitrogen atoms in the ring
  • pyrrolidinyl eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl
  • pyrrolidinyl eg, 3-pyrrolinyl
  • imidazolidinyl eg, 2_imidazolidinyl
  • imidazolinyl eg, imidazolinyl
  • virazolidinyl eg, 1, 1-birazolidinyl, 2-pyrazolidinyl
  • birazolinyl for example, birazolinyl
  • piperidyl for example, piperidino, 2-piperidyl
  • piperazinyl for example, 1-piperazinyl
  • indolinyl for example, 1-in Dolinyl
  • isoindolinyl eg, isoindolinyl
  • morpholinyl eg, morpholino, 3-morpholinyl
  • indenothiazole eg, 8H-indeno [1, 2— d] thiazole
  • arylene means the divalent group of the above “aryl”.
  • arylene means the divalent group of the above “aryl”.
  • phenylene, naphthylene and the like can be mentioned. More specifically, 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene and the like can be mentioned. Preferred is 1,4-phenylene.
  • heteroarylene means the divalent group of the above “heteroaryl”.
  • thiofengil, frangyl, pyridinediyl and the like can be mentioned. More specifically, 2,5-thiofendyl, 2,5-furandiyl, 2,5-pyridinedyl and the like can be mentioned.
  • non-aromatic heterocyclic diyl means the divalent group of the above “non-aromatic heterocyclic group”.
  • pyrrolidinezyl, piperidinezyl, pyrazinezil and the like can be mentioned.
  • cycloalkyldiyl means the divalent group of the above “cycloalkyl”.
  • cyclopentyldiyl, cyclohexyldiyl and the like can be mentioned.
  • lower alkyloxycarbonyl includes methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl, n — pentyloxycarbonyl and the like.
  • acyl used alone or in combination with other terms refers to an alkylcarbonyl wherein the alkyl moiety is the above "lower alkyl” or an aryl which the aryl moiety is the above "aryl”.
  • Carbonyl For example, acetyl, propionyl, benzoyl and the like can be mentioned.
  • “Lower alkyl” The “aryl” may be substituted by each substituent described below.
  • “lower alkyloxy” includes methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy and the like.
  • methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy, isopropyloxy, and n-butyloxy are exemplified.
  • the “lower alkylthio” includes methylthio, ethylthio and the like.
  • ⁇ halo lower alkyl '' used alone or in combination with other terms includes the above ⁇ lower alkyl '' substituted with 1 to 8, preferably 1 to 5 positions by the halogen. I do.
  • trifluoromethyl, trichloromethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, dichloroethyl, trichloroethyl and the like can be mentioned.
  • trifluoromethyl is used.
  • examples of "asyloxy” include acetyloxy, propionoxy, benzoyloxy and the like.
  • the term “optionally substituted amino” used alone or in combination with other terms refers to the “lower alkyl”, the “aralkyl”, the “heteroarylalkyl”, or Includes aminos which may be substituted one or two times with “acyl”.
  • amino, methylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, acetylamino, benzylamino, acetylamino, benzoylamino and the like can be mentioned.
  • examples of the “optionally substituted aminocarbonyl” include aminocarbonyl, methylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, getylaminocarbonyl and the like. Preferably, aminocarbonyl, methylaminocarbonyl and dimethylaminocarboel are mentioned.
  • examples of the substituent in the “optionally substituted lower alkyl” include cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkylidene, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, and carboxy.
  • an unsubstituted one is preferable.
  • substituent lower alkyloxycarbonyl and the like are preferable.
  • Optionally substituted arylene “optionally substituted phenylene”, “optionally substituted heteroarylene”, “optionally substituted 2,5-pyridinyl” , “Optionally substituted 2,5-thiophenzyl”, “optionally substituted 2,5—furanyl”, “optionally substituted non-aromatic complex ring diyl”, and “optionally substituted Cycloalkyldiyl "is unsubstituted are preferred.
  • substituent halogen, nitro, cyano, lower alkyl, lower alkyloxy and the like are preferable.
  • the "optionally substituted aryl" for X 1 includes phenyl, 2-methylphenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 3,4-dimethylphenyl, 4-ethylphenyl, 4-t-butylphenyl, 4-n —Butylphenyl, 4-n-hexylphenyl, 4-n-octylphenyl, 3,5-di-t-butyl-14-hydroxyphenyl, 4-ethyloxyphenyl, 4-fluorophenyl, 3 , 4-Dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 4-odophenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 4-methylthiophenyl, 4-phenylmethyloxyphenyl, 4-phenyl Luazophenyl, 4-phenylphenyl, 2-naphthyl, benzodioxolyl (for example, 1,3-benzodioxolyl) and the like.
  • Substituents of "optionally substituted phenyl” and “optionally substituted phenyl” in R 6 and R 7 include lower alkyl and optionally substituted Lower alkyl substituted with amino, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo lower alkyl, halo lower alkyloxy, substituted Optionally substituted amino, optionally substituted aminocarbonyl, acyl, formyl, acyloxy, optionally substituted phenyl, aryl (eg phenyl), heteroaryl (eg imidazolyl), non-aromatic complex Ring groups (for example, morpholino, piperazinyl), aralkyl, aryl azo, and the like; Preferably, lower alkyl, lower alkyloxy, halogen, nitro, carboxy, lower
  • the “optionally substituted phenyl” in R 6 and R 7 includes phenyl, 3-methylphenyl, 4-methylphenyl, 4t-butylphenyl, 4-n-pentylphenyl, 3-methyloxyphenyl, 4-methyloxyphenyl, 4-carboxyphenyl, 4-methyloxycarbonylphenyl, 4-ethyloxycarponylphenyl, 4-isopropyloxycarbonyl, 4-n-butyloxycarbonyl, 4-t-butyloxy Fluoronyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,6-difluorophenyl, 3,4-difluorophenyl, 2,4,5—trifluorophenyl, 2 , 3,4,5,6 — pentafluorophenyl, 4-monophenyl, 2,4-dichlorophen 3,4-Dichlorophenyl, 3,5
  • substituents of "optionally substituted aryl”, “optionally substituted heteroaryl”, “optionally substituted aralkyl”, and “optionally substituted heteroarylalkyl” in R A examples include lower alkyl, cycloalkyl, lower alkenyl, lower alkynyl, hydroxy, lower alkyloxy, aralkyloxy, mercapto, lower alkylthio, halogen, nitro, cyano, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, halo lower alkyl, halo lower alkyl
  • phenyl is preferable.
  • the nitrogen atom When the hetero atom is a nitrogen atom, the nitrogen atom may be substituted with alkyl, oxo, or the like.
  • blood disease means a blood disease accompanied by abnormal platelet count.
  • thrombocytopenia after bone marrow transplantation, after chemotherapy, aplastic anemia, myelodysplastic syndromes, acquired thrombocytopenia such as refractory idiopathic thrombocytopenic purpura, congenital diseases such as thrombopoietin deficiency Thrombocytopenia).
  • thrombocytopenia after bone marrow transplantation, after chemotherapy, aplastic anemia, myelodysplastic syndromes, acquired thrombocytopenia such as refractory idiopathic thrombocytopenic purpura, congenital diseases such as thrombopoietin deficiency Thrombocytopenia).
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of the compound of the present invention on the proliferation and differentiation of megakaryocyte progenitor cells by measuring the number of megakaryocyte colonies formed from human bone marrow cells by the compound of the present invention.
  • Figure 2 The horizontal axis represents the concentration of the compound of the present invention, and the vertical axis represents the absorbance as an indicator of cell proliferation. The cell proliferation of a human TPO-dependent cell line expressing the human TPO receptor by the compound of the present invention is shown.
  • FIG. The open circles indicate the response by human TPO, and the closed circles indicate the response by the compound (B-17).
  • Figure 3 The concentration of the compound of the present invention is plotted on the horizontal axis, and the absorbance is plotted on the vertical axis as an index of cell proliferation.
  • the cell proliferation of a TPO-independent cell line that does not express human TPO receptor by the compound of the present invention is shown. It is a graph shown. Open circles indicate response by human TPO, solid circles indicate compounds (B-17) shows the response.
  • Figure 4 A graph showing the cell growth of a mouse TPO-dependent cell line expressing the mouse TPO receptor by the compound of the present invention, with the horizontal axis representing the concentration of the compound of the present invention and the vertical axis the absorbance as an index of cell proliferation. It is. Open circles indicate the response by human TPO, triangles indicate the response by mouse TPO, and closed circles indicate the response by compound (B-17).
  • the compound (I) of the present invention can be synthesized by the following methods A to C and similar methods. Further, it can also be synthesized by performing the same reaction as the method described in WO 97Z0135 and WO98 / 397377.
  • a 1 is as defined above, Z 3 is an optionally substituted arylene, an optionally substituted heteroarylene, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic diyl, or Optionally substituted cycloalkyldiyl, X 3 represents optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heteroaryl arylalkyl, R 1 2 is a lower alkyl)
  • Compound (IV) can also be obtained by the following methods 1) to 3).
  • 1) The carboxy of a compound having a lower alkyloxycarbonyl and a carbonyl compound as a substituent is converted into a mixed acid anhydride using ethyl ethyl carbonate or the like.
  • 2) By a reduction reaction usually performed (for example, a reduction reaction using sodium borohydride), a compound having alkyloxycarbonyl and hydroxy is obtained.
  • Oxidation reaction usually performed (for example, Swern oxidation, Dess-Martin oxidation, etc.) leads to a compound having alkyloxycarbonyl and aldehyde (IV).
  • an aldehyde derivative (IV) is reacted with 2,4-thiazolidinedione or the like to obtain a benzylidene derivative.
  • the desired compound can be obtained by reacting compound (IV) with 2,4-thiazolidinedione or the like in a solvent such as benzene or toluene, and acetic acid and piperidine in the presence of a catalyst under heating and reflux. (Knoevenagel reaction).
  • the resulting double bond can be reduced by a reduction reaction (eg, catalytic reduction) usually performed at an appropriate stage.
  • a reduction reaction eg, catalytic reduction
  • the substituent may be protected by a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green Ohney Wney & Sons, etc., and deprotected at an appropriate stage.
  • a carboxylic acid derivative (compound (VI)) can be obtained by reacting compound (V) in acetic acid in the presence of hydrochloric acid or the like. (3rd step)
  • the carboxylic acid derivative (VI) and the amine derivative (VII) are This is a step of obtaining an amide derivative (IA) by reacting according to a tellurium method, an acid chloride method, a mixed acid anhydride method or the like. This step is performed in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane, toluene, and benzene.
  • 1-hydroxybenzotriazole, hydroxysuccinimide, dimethylaminopyridine, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride can be used as a condensing agent.
  • the reaction can be carried out by using thionyl-capped lidoxalyl chloride as a reagent to convert free carboxylic acid into monobutyric acid chloride.
  • the reaction can be carried out by reacting carboxylic acid with ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate or the like to obtain a mixed acid anhydride.
  • a base such as triethylamine or pyridine is used as necessary.
  • the compound (VII) a commercially available compound can be used, but it can also be obtained by the following method. 1) When X 3 is an aryl which may be substituted or an aryl which may be substituted, and the substituent is an aryl or a heteroaryl, by performing a Suzuki reaction or the like, Compound (VII) having two consecutive rings can be obtained. 2) When X 3 is an optionally substituted thiazole, compound (VII ′) can be obtained by the following method.
  • R D and R E represent a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, carboxy, lower alkyloxycarbonyl, an optionally substituted aminocarbonyl, or an optionally substituted phenyl, 1 is halogen
  • bromination can be performed by reacting with bromine in a mixed solvent of methanol and single-mouthed form.
  • the desired thiazole derivative (VII ′) can be obtained by reacting with thiourea in a solvent such as methanol.
  • This step is a step of converting carboxy to an amino protected with Boc.
  • the objective is to react the compound (IV) having carboxy with diphenylphosphoryl azide in a solvent such as dimethylformamide, toluene, ether or dioxane in the presence of a base such as t-butanol and triethylamine.
  • a solvent such as dimethylformamide, toluene, ether or dioxane
  • a base such as t-butanol and triethylamine.
  • This step is a step for deprotecting Boc.
  • Protective Groups in Organic Synthesis Theodora W Green (John Wiley & Sons), etc.
  • the desired deprotected product (XI) can be obtained by treating compound (X) with trifluoroacetic acid.
  • the desired compound is obtained by treating the acid halide (XIII) of the compound (VI) described in Method A with ammonium isothiocyanate and reacting with the compound (VII). This is the process that leads to (I-C).
  • the N-alkyl compound can be obtained by conventional alkylation.
  • Y 1 is —N (—alkyl) —CO— and Z 1 is an optionally substituted thiazole or the like, the compound is represented by the following equilibrium.
  • solvate includes, for example, solvates with organic solvents, hydrates, and the like.
  • a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof is also conjugated.
  • alkali metals lithium, sodium, potassium, etc.
  • alkaline earth metals magnesium, calcium, etc.
  • ammonium salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphorus) Acid, sulfuric acid, etc.) and salts with organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.).
  • salts can be formed by a commonly used method. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • a prodrug is a derivative of a compound of the present invention that has a chemically or metabolically degradable group and is a compound that becomes a pharmaceutically active compound of the present invention in vivo by solvolysis or under physiological conditions.
  • Methods for selecting and preparing suitable prodrug derivatives are described, for example, in Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1985.
  • the compound of the present invention has a carboxyl group, an ester derivative produced by reacting the original acidic compound with an appropriate alcohol, or reacting the original acidic compound with an appropriate amine.
  • Examples include prodrugs such as amide derivatives produced by the company.
  • esters as prodrugs include methinolestaine, ethinolestaine, n-propinorestaine, isopropinerestaine, n-petitinorestaine, isobutinorestaine, tert —Ptinoleestenolle, morpholinoethyl ester, N, N—Jetildali-cohol amide ester and the like.
  • a prodrug such as an acyloxy derivative produced by reacting a compound having a hydroxyl group with a suitable acyl halide or a suitable acid anhydride is exemplified. .
  • acyloxy as prodrugs are one OCOC 2 H 5 , one OCO (t-Bu), —OCOC 15 H 31 , -OCO (m-CO Na Na-P h), — OCO CH 2 CH 2 CO O Na, — OCO CH (NH 2 ) CH 3 , —OCOCH 2 N (CH 3 ) 2 and the like.
  • a prodrug such as an amide derivative produced by reacting a compound having an amino group with a suitable acid halide or a suitable mixed acid anhydride is exemplified. Is done.
  • amides for the pro-drug include mono-NHCO (CH 2 ) 20 CH 3 , mono-NHCOCH (NH 2 ) CH 3 and the like.
  • the compound of the present invention is not limited to a specific isomer, but includes all possible isomers. It contains sexual and racemic forms.
  • the compound of the present invention exhibits excellent thrombopoietin agonist activity, as described in the experimental examples described below, and is used as a drug (platelet production regulator) for the pathology of blood diseases accompanied by abnormal platelet count such as thrombocytopenia. ).
  • the compound of the present invention can also be used as an agent for promoting peripheral blood stem cell release, an agent for inducing differentiation of megakaryocytic leukemia cells, an agent for adding platelets to platelet donors, and the like.
  • the compound of the present invention is administered orally as powders, granules, tablets, capsules, pills, liquids, etc., or as injections, suppositories, transdermals It can be administered parenterally as an absorbent, inhalant or the like.
  • a pharmaceutical formulation can be prepared by mixing an effective amount of the compound with excipients, binders, wetting agents, disintegrating agents, lubricants and other pharmaceutical additives suitable for the dosage form, if necessary. it can. In the case of injections, they should be sterilized with a suitable carrier to produce the preparation. Dosage will vary depending on disease state, route of administration, patient age, or body weight, but for oral administration to adults, usually 0.1 to 100 mgZkg / day, preferably 1 to 2 0 mg / kg / day.
  • the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Test Examples, but the present invention is not limited thereto. In the examples, the following abbreviations are used.
  • nP en n—pentyl
  • Methyl terephthalaldehyde (25 g;), rhodanine (23.3 g) were dissolved in toluene, 1 M piperidine / toluene solution (6.2 ml) and 1 M acetic acid / toluene solution (6.2 ml) were added, and the mixture was heated under reflux overnight. . After cooling, the generated crystals were collected by filtration to obtain 34.6 g of compound (2).
  • Example 1 The compound (3) (1.10 g) synthesized in the second step was suspended in methanol (300 ml), 10% palladium carbon (0.55 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere. Palladium carbon was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.05 g of compound (6).
  • Compound (G-2) was performed by using 2-amino-5- (5'-promothiophenyl) thiazole instead of 2-amino-4- (3 ', 4'-difluorophenyl) thiazole.
  • the compound was synthesized in the same manner as described in Example 13-7.
  • Hydantoin (2.0 g) was dissolved in acetic acid, and bromine (1.3 ml) was added dropwise at 85 ° C. After heating and stirring at 85 ° C for 30 minutes, the mixture was cooled to 30 ° C, and triethylphosphite (4.8 ml) was added while maintaining the temperature at 40-45 ° C. After stirring at room temperature for 90 minutes, ether was added, and the resulting crystals were filtered to obtain 1.1 g of compound (10).
  • Example 13 39 Compound (8) (0.2 g) prepared according to the first step was dissolved in DMF, and sodium hydride (32 mg) was added under ice-cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, methyl iodide (0.2 ml) was added and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was quenched with cold water and extracted with ethyl acetate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was formed by column chromatography (hexane-ethyl acetate; 4: 1) to obtain 100 mg of compound (11) and 33 mg of compound (12). Compound (11)
  • Example 1 Compound (3) (10 g) synthesized in the second step was dissolved in tert-butanol (200 ml) and dioxane (66 ml), and triethylamine (5.6 ml) and diphenylphosphoric acid were dissolved. Zide (8.63 ml) was added, and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After evaporating the solvent, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After evaporating the solvent, the residue was purified by recrystallization (ethyl acetate) to obtain 4.41 g of compound (13).
  • Dissolved compound (14) (220 mg) was dissolved in dioxane (50 ml), pyridine (121 ⁇ l) and 4- ⁇ -butyl benzoic acid chloride (187 ⁇ l) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. . The solvent was distilled off under reduced pressure, methanol (6 ml) and water (2 ml) were added to the residue, and the generated crystals were separated by filtration. Recrystallization from methanol yielded 232 mg of compound (K-1).
  • Example 14 49 The compound (13) (1.7 g) synthesized in the first step was dissolved in dioxane (200 ml), 10% palladium on carbon (0.7 g) was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere. The palladium carbon was filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.39 g of compound (15).
  • Example 1 The compound (3) (3 g ) synthesized in the second step was dissolved in dioxane (20 ml) and thionyl chloride (10 ml) by heating at 100 ° C. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a carboxylic acid chloride. The obtained carboxylic acid chloride was used without being produced. A carboxylic acid chloride (143 mg) and ammonium thiocynate (42 mg) were dissolved in dioxane (25 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, and then 3,4-dichloroaniline was added.
  • N-2336 4-N (Me) 3 + -Ph ; COOMe, 0 '0), (N-2337: 4-Et-Ph, COOMe, 0, 0), (N- 2338: 4-iPr- Ph, COOMe, 0, 0), (N-2339: 4-nPr-Ph, COOMe, 0, 0), (N-2340: 4-nBu-Ph, COOMe, 0, O), (N-2341: 4-iBu-Ph, COOMe, 0, 0), (N-2342: 3,4-diMe-Ph, COOMe, O, 0), (N-2343: l, 3-Benzodioxole-5-yl, COOMe, (0, 0), (N- 2344: N-Me-pyridinium
  • TPO thrombopoietin
  • the TPO receptor responsiveness of this compound was determined by transfecting the human TPO receptor gene into BaF-B03 cells according to the method described in Collins et al., J. Cell. Physiol., 137: 293-298 (1988). The measurement was performed using a TPO-dependent cell line BaF / hTPOR created by introduction. The nucleotide sequence of the gene encoding the thrombopoietin receptor is described in Bigon et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 89: 5640-5644 (1992). In addition, TPO does not respond to BaF-B03 cell which is a parent strain.
  • BaF / hTPOR cells grown in RPMI medium supplemented with IL-3 producing cell culture medium e.g., WEHI-3
  • the cells were suspended in RPMI medium, and seeded on a 96-well microplate at 5 ⁇ 10 4 cells / well, and this compound or hTPO was added.
  • a WST-1 reagent manufactured by Takara Shuzo Co., Ltd.
  • Figure 2 shows the results.
  • FIG. 3 shows the results of a similar test performed using BaF cells as a parent strain into which the TP0 receptor gene has not been introduced. Furthermore, FIG. 4 shows the results of examining the responsiveness of BaF / mTPOR cells expressing the mouse TPO receptor prepared using the same method.
  • ED 5 The value is the concentration of the compound exhibiting half-maximal response to human TPO, and the ED 5 of each compound. The values are shown in Table 24. ⁇ ( ⁇ Object No EDw C, u ⁇ JVn ⁇ Conjugate No ED ⁇ ( ⁇ Compound No.
  • TPO stimulation to phosphorylate signaling molecules such as Jak2, She, and Mpl is described in S. Dratschmann et al., J. Biol. Chem, 270: 4979-4982 (1995).
  • tyrosine phosphorylation of a signaling molecule was examined according to the method of Dratschmann et al. BaF / hTPOR cells were suspended at a concentration of lxlO 7 cells / ml in RPMI medium to which no WHEHI-3 culture solution was added, and cultured at 37 ° C for 4 hours.
  • megakaryocyte colonies were formed alone by the addition of this compound, and the number of colonies increased in a concentration-dependent manner. As a result, it was clarified that the present compound alone promoted the proliferation and differentiation of megakaryocyte progenitor cells and produced megakaryocytes having platelet-producing ability.
  • this compound grew the TPO-dependent cell line BaF / hTPOR cells in a concentration-dependent manner. As shown in FIG. 3, this compound did not respond to the parental BaF cells that do not express the TPO receptor. As shown in FIG. 4, this compound did not respond to BaF / mTPOR cells expressing mouse TPO receptor. From the above results, it was clarified that the present compound specifically acts on human TPO receptor and acts as a TPO agonist.
  • a granule containing the following ingredients is produced.
  • the compound of formula (I) and lactose are passed through a 60 mesh sieve. Pass the filter through a 120-mesh sieve. These are mixed with a V-type mixer. Mixed An aqueous solution of HPC-L (low viscosity hydroxypropylcellulose) is added to the final powder, kneaded, granulated (extrusion granulated pore diameter: 0.5 to lmm), and dried. The obtained dried granules are passed through a vibrating sieve (12/60 mesh) to obtain granules.
  • HPC-L low viscosity hydroxypropylcellulose
  • a powder for capsule filling containing the following ingredients is produced.
  • Lactose a compound represented by the formula (I) is passed through a 60-mesh sieve.
  • the cornstarch is passed through a 120 mesh sieve.
  • These and magnesium stearate are mixed with a V-type mixer. Fill 100 mg of No. 10 hard gelatin capsule into No. 5 hard gelatin capsule.
  • a capsule-filling granule containing the following ingredients is produced.
  • Lactose a compound represented by the formula (I) is passed through a 60-mesh sieve. Pass cornstarch through a 120 mesh sieve. These are mixed, the HPC-L solution is added to the mixed powder, and the mixture is kneaded, granulated, and dried. After sizing the obtained dried granules, Formulation Example 4 in which No. 4 hard gelatin capsules are filled with mg
  • a tablet is prepared containing the following ingredients:
  • the compound represented by the formula (I), lactose, microcrystalline cellulose, and CMC-Na (carboxymethylcellulose sodium salt) are passed through a 60-mesh sieve and mixed.
  • the mixed powder is mixed with magnesium stearate to obtain a mixed powder for tablet making.
  • the mixed powder is directly hit to obtain 150 mg tablets.
  • the compound of the present invention has a thrombopoietin agonist effect and can effectively function as an agent for treating or preventing a blood disease associated with abnormal platelet count such as thrombocytopenia.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明細書 トロンボポェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物 技術分野
本発明は、 トロンボポェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物に関す る。 背景技術
トロンボポェチンは、 3 3 2個のアミノ酸からなるポリペプチドサイ ト力イン であり、 受容体を介して巨核球細胞の分化、 増殖を刺激することにより血小板産 生を亢進することから、 血小板減少症等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態 に対する薬剤として期待されている。 トロンボポェチン受容体をコ一ドする遺伝 子の塩基配列は、 Pro Natl. Acad. Sci.89:5640-5644 (1992)に記載されている。 トロンボポェチン受容体に親和性を有する低分子ペプチドも知られているが （特 開平 1 0— 7 2 4 9 2， WO 9 6/4 0 7 5 0 ) 、 これらのぺプチド誘導体は一 般的に経口による投与が実用的でない。 トロンポポェチン受容体に親和性を有する低分子化合物としては、 1 , 4一べ ンゾチアゼピン誘導体が特開平 1 1 一 1 4 7 7に記載されている。 本発明化合物と類似の構造を有する化合物が、 特開平 4 - 9 9 7 7 0、 C em. Pharm. Bull., 1982, 30, 3580、 特閧平 6— 1 7 2 3 3 9 (E P 5 1 2 8 9 9 ) 、 特開平 2— 3 0 8 2 4 0、 W0 9 7/3 2 8 6 3、 Arzneim. Forsch/Drug Res., 1998, 48, 651、 特閧平 7— 1 7 3 1 4 3、 特開平 5— 8 5 5 5 1、 特開昭 6 0— 4 4 3、 特開平 8— 2 4 5 6 0 2、 特開平 8— 1 5 7 4 6 2、 特開平 8— 1 4 3 5 5 6等に記載されているが、 ト口ンボポェチン受容体親和性に関する記載はな い。 発明の開示
トロンボポェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物を創製し、 経口投 与可能な血小板産生調節剤を提供する。 本発明者らは以上の点に鑑み、 鋭意検討を重ねた結果、 以下に示す化合物が強 い トロンボポェチン受容体ァゴニス ト活性を示すことを見出した。 すなわち、 本発明は、 I ) 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
[式中、 X 1は置換されていてもよいァ リール、 置換されていてもよいァラルキ ル、 置換されていてもよいへテロアリール、 または置換されていてもよいへテロ ァリールアルキル、 置換されていてもよい非芳香族複素環基；
Y1は— NRACO - ( C H 2) 0— 2—、 - N R A C 0 - (CH2) 0— 2— W -、 - N R A C 0 - C H = C H―、 - W- ( C H 2) い 5 - NRACO— (CH2) 0_2 ―、 - W- ( C H 2) い 5 — C ONRA— ( C H 2) 。 一、 一 CONRA - （CH 2 ) 0 - 2 -、 - (CH2) 5 - NRA— S 02 - (CH2) 0— 5 -、 ― ( C H 2) 0 ― 5 - S 02 - NRA - (CH2) 0 - 5 - . 一 NRA— (CH2) 0— 2 -、 一 NRA— C O— NRA―、 一 NRA_ C S― NRA―、 - N = C (一 S RA) - NRA―、 - NRAC S NRACO -、 - N = C (一 S RA) - NRAC0—、 ― NRA - （CH 2) い 2 — NRA— C〇一、 一 NRACONRANRFCO—、 または一 N= C (— NRARA) — NRAC0— （式中、 R Aはそれそれ独立して水素原子、 置換され ていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていても よいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアリール、 または置換されていて もよいへテロァリールアルキル、 R Fは水素原子または置換されていてもよいァ リール、 Wは酸素原子または硫黄原子） ；
Z 1は置換されていてもよいァリ レン、 置換されていてもよいへテロァリ レン、 置換されていてもよい非芳香族複素環ジィル、 または置換されていてもよいシク 口アルキルジィル ；
A 1環は式
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 1および R 2はともに水素原子または一緒になって酸素原子もしくは硫 黄原子； R 3および R 4はともに水素原子または一緒になって酸素原子もしくは硫 黄原子 ； R 5は水素原子または低級アルキル ； Qおよび Vはそれぞれ独立して一 O—、 — S — 、 一 N R B— (式中、 R Bは水素原子または低級アルキル） 、 または — C H 2— ； mは 1、 2、 または 3 ) で表わされる環；
破線 （ ） は結合の存在または不存在を表わす] で示される化合物、 そのプ ロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を 有効成分と して含有する トロンボポェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組 成物、 に関する。 さらに詳しくは、 以下に示す I I ) 〜x x ) に関する。
) X 1が置換されていてもよい 5員へテロアリールまたは式
Figure imgf000005_0002
(式中、 Eは一 （CH2) — O— CH 2—、 または一 S— CH2— ; R 6 および R 7はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 置換されていてもよいアミ ノカル ボニル、置換されていてもよいチェニル、 または置換されていてもよいフエニル） で表わされる基である I ) 記載の トロンボポェチン受容体ァゴニス ト作用を有す る医薬組成物。 また、 X 1が、 低級アルキル、 低級アルキルォキシ、 低級アルキルチオ、 ァリ —ルァゾ、 ァラルキルォキシ、 ァリール、 ハロ低級アルキル、 ハロゲン、 および ヒ ドロキシから選択される置換基で 1 または 2以上置換されていてもよいフエ二 ルである I ) 記載のトロンボポェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物 も好ましい。
) X1が式
Figure imgf000006_0001
(式中、 Eは一 （CH 2) 丄— 3—、 一 O— CH 2—、 または— S— CH2— : R 6 および R 7はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 置換されていてもよいアミノカル ボニル、置換されていてもよいチェニル、または置換されていてもよいフエニル ； R 8は水素原子または低級アルキル） で示される基である I ) 記載の トロンボポ ェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。
V) Y1が一 NH CO—、 一 CONH—、 一 NH CH2—、 または一 NH S〇 2 である I ) 〜 I I I ) のいずれかに記載の トロンボポェチン受容体ァゴニス ト 作用を有する医薬組成物。
V) Z 1が 1 ， 4一フエ二レンである I ) 〜 I V) のいずれかに記載の トロンボ ポェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。
V I ) A 1環が式
Figure imgf000007_0001
[式中、 R 8は水素原子または低級アルキル ； Mは一 S―、 一 O—、 一 N (Rc) 一、 または一 CH2 — （式中、 Rcは水素原子または低級アルキル） ； Tは酸素原 子または硫黄原子] である I ) 〜V) のいずれかに記載の トロンボポェチン受容 体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。 好ましくは、 A 1環が式
Figure imgf000007_0002
で表わされる璟である I ) 〜V) のいずれかに記載の トロンボポェチン受容体ァ ゴニス ト作用を有する医薬組成物。
V I I ) 破線が結合の存在を示す I ) 〜ν ι ) のいずれかに記載の トロンボポェ チン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。
V I I I ) 血液疾患の治療または予防剤である I ) 〜V I I ) のいずれかに記載 の ト ロンボポェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。
I X) 血小板産生調節剤である I ) 〜V I I ) のいずれかに記載の トロンボポェ チン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。
X) 血液疾患を治療するための医薬を製造するための I ) 〜V I I ) のいずれか に記載の化合物の使用。
X I ) I ) 〜V I I ) のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含 む哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物の血液疾患を治療する方法。 X I I ) 一般式 （ I I ) :
Figure imgf000008_0001
[式中、 X 2は置換されていてもよい 5員へテロァリールまたは式
Figure imgf000008_0002
(式中、 Εは一 （CH2) ！ _ a - , — O— CH2—、 または一 S— CH2— ; R 6 および R7はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 置換されていてもよいアミ ノカル ボニル、置換されていてもよいチェニル、 または置換されていてもよいフエニル） で表わされる基 ； Y2は一 NRGCO - （CH2) o— 2—、 - N R G C 0 - (CH2) 0— 2— W -、 ― N R G C 0 - C H = C H -、 一 W - （ C H2) い 5 - NRGCO - （CH2) 0一 2 一、 - W- (CH2) い 5 - CONRG - （CH2) 。 ー、 - C 0 N R G- ( C H 2) o— 2—、 一 （CH2) o— 5— NRG - S〇 2 - (CH2) 0_5-、 - (CH2) 0 一 5 - S 02 - NRG - (CH2) 0— 5—、 —NRG - （CH2) 0— 2 -、 一 NRG— C O— NRG -、 一 NRG - C S - NRG -、 — N二 C (一 S RG) - NRG -、 - NRGC SNRGCO -、 - N = C (- S R G) — NRGCO—、 一 NRG— ( C H 2) い 2— NRG— CO—、 一 NRGC ONRGNRFCO—、 または一 N= C (— NRGRG) — NRGC O— （式中、 R Gはそれそれ独立して水素原子または低級 アルキル、 R Fは水素原子または置換されていてもよいァリール、 Wは酸素原子 または硫黄原子） ；
Z 2は置換されていてもよいフエ二レン、 置換されていてもよい 2， 5—ピリジ ンジィル、 置換されていてもよい 2 , 5—チォフェンジィル、 または置換されて いてもよい 2， 5—フランジィル ；
A2環は式 ：
Figure imgf000009_0001
(式中、 R 1および R2はともに水素原子または一緒になつて酸素原子もしくは硫 黄原子； R 3および R4はともに水素原子または一緒になつて酸素原子もしくは硫 黄原子 ； R 5は水素原子または低級アルキル Qおよび Vはそれぞれ独立して O—、 一 S—、 一 N RB （式中、 RBは水素原子または低級アルキル） 、 または 一 C H 2— ； mは 1、 2、 または 3 ) で表わされる環 ；
破線 （ ） は結合の存在または不存在を表わす ；
ただし、 X 2はォキサゾールではない] で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 X ) x2が式
Figure imgf000010_0001
(式中、 Eは— （CH 2) — a— 、 一 O— CH2—、 または一 S— CH2— ； R 6 および R 7はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 置換されていてもよいアミノカル ボニル、置換されていてもよいチェニル、または置換されていてもよいフエニル ； R 8は水素原子または低級アルキル） で示される基である X I I ) 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物。
X I V) X2が式
Figure imgf000010_0002
(式中、 Eは前記と同意義 ；
R9は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルキ ルォキシカルボニル、 または置換されていてもよいァミノカルボニル ；
R 1 °および R 1 1はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン、 カルボキシ、 低級ァ ルキルォキシカルボニル、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 ニ トロ、 ま たは置換されていてもよいァミノ） で示される基である X I I ) 記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物。 XV) Y2がー NH CO—、 一 C ONH—、 一 NH CH2—、 または一 NH S 02 一である X I I ) 〜X I V) のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 も しくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
XV I ) Z 2が 1 ， 4一フエ二レンである X I I ) 〜X I V) のいずれかに記載 の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物。
J 、Ν一 Re
Figure imgf000011_0001
または
[式中、 R 8は水素原子または低級アルキル ： Mは— S―、 — O—、 - N (Rc) 一、 または— CH2— (式中、 Rcは水素原子または低級アルキル） ； Tは酸素原 子または硫黄原子] である X I I ) 〜XV I ) のいずれかに記載の化合物、 その プロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。 XV I I I ) 破線が結合の存在を示す X I I ) 〜XV I I ) のいずれかに記載の 化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれ らの溶媒和物。
X I X) 一般式 （ I I I一 A) ：
Figure imgf000012_0001
[式中、 R9は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低 級アルキルォキシカルボニル、 または置換されていてもよいァミノカルボニル ； R 1。および R 1 1はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン、 カルボキシ、 低級ァ ルキルォキシカルボニル、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 ニ トロ、 ま たは置換されていてもよいアミノ ；
Y3は一 NH CO—または一 CONH— ；
A3環は式 ：
Figure imgf000012_0002
[式中、 R 8は水素原子または低級アルキル； Μは— S—、 —Ο—、 - N (Rc) 一、 または— CH2— （式中、 Rcは水素原子または低級アルキル） ； Tは酸素原 子または硫黄原子] で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製 薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
XX) 一般式 （I I I— B)
Figure imgf000012_0003
(式中、 R9、 R 1 0、 R 1 1 Y3、 および Α3環は X I X) と同意義） で示され る化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物。 XX I ) X I I ) 〜xx) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する 医薬組成物。
XX I I ) X I I ) 〜 XX) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有す る トロンボポェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。
XX I I I ) X I I ) 〜xx) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有 する血小板産生調節剤。 XX I V) X I ]： ) 〜 XX) のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有す る血小板産生調節剤。
X XV) 血液疾患を治療するための医薬を製造するための X I I ) 〜xx) のい ずれかに記載の化合物の使用。
X XV I ) X I I ) 〜xx) のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を 人を含む哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物の血液疾患を治療する方法。 本明細書中、 「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を意味する。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「低級アルキ ル J とは、 炭素原子数 1 〜 8の直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する。 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブチ ノレ、 s e c—プチノレ、 t e r t —プチノレ、 n—ペンチノレ、 ィソペンチノレ、 n e o —ペンチノレ、 n—へキシノレ、 イソへキシノレ、 n—へプチノレ、 n—ォクチノレ等が挙 げられる。 好ましくは、 C 1〜C 6アルキルが挙げられる。 さらに好ましくは、 C 1〜C 3アルキルが挙げられる。 本明細書中、 「低級アルケニル」 とは、 炭素原子数が 2〜 8個であり、 1個も しくは 2個以上の二重結合を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包 含する。 例えば、 ビニル、 ァリノレ、 1 —プロぺニル、 2—プロぺニル、 クロ トニ ル、 イソペンテニル、 種々のブテュル異性体等が挙げられる。 好ましくは、 C 2 〜C 6アルケニルが挙げられる。 さらに好ましくは、 C 2〜C 4アルケニルが挙 げられる。 本明細書中、 「低級アルキニル」 とは、 炭素原子数が 2〜 8個であり、 1個も しくは 2個以上の三重結合を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包 含する。 二重結合を有していてもよい。 。 例えば、 ェチュル、 プロピニル、 6 — ヘプチュル、 7—ォクチニル等が挙げられる。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「シクロアル キル」 とは、 炭素原子数が 3〜 8個であるシクロアルキルを包含する。 例えば、 シクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロヘプ チル、 シクロォクチルが挙げられる。 好ましくは C 3〜 C 6シクロアルキルが挙 げられる。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ァリール」 とは、 単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。 例えば、 フエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチル、 アント リル等が挙げられる。 本明細書中、 「ァラルキル」 とは、 前記 「低級アルキル」 に前記 「ァリール」 が置換したもので、 これらは可能な全ての位置で置換しうる。 例えば、 ベンジル、 フエニルェチル （例えば、 2—フエニルェチル等） 、 フエニルプロピル （例えば、 3 —フエニルプロピル等） 、 ナフチルメチル （例えば、 1 一ナフチルメチル、 2 一ナフチルメチル等） 、 アン ト リルメチル （例えば、 9—アント リルメチル等） 等が挙げられる。 好ましくは、 ベンジル、 フエニルェチルが挙げられる。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ヘテロァリ ール」 とは、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以 上含む 5〜 6員の芳香環を包含する。 これはシクロアルキル、 ァリール、 非芳香 族複素環基、 もしくは他のへテロアリールと可能な全ての位置で縮合していても よい。 ヘテロァリールが単環および縮合環のいずれである場合も、 すべての可能 な位置で結合しうる。 例えば、 ピロリル （例えば、 1 一ピロ リル、 2 —ピロリル、
3 —ピロリル） 、 フリル （例えば、 2 —フリル、 3 —フリル） 、 チェニル （例え ば、 2—チェニル、 3 —チェ二ル） 、 イ ミダゾリル （例えば、 2 —イ ミグゾリル、
4—イ ミダゾリル） 、 ピラゾリル （例えば、 1 一ピラゾリル、 3—ピラゾリル） 、 イソチアゾリル （例えば、 3—イソチアゾリル） 、 イソキサゾリル （例えば、 3 一イソキサゾリル） 、 ォキサゾリル （例えば、 2—才キサゾリル） 、 チアゾリル (例えば、 2 —チアゾリル） 、 ピリジル （例えば、 2—ピリジル、 3 —ピリジル、 4 一ピリジル） 、 ビラジニル （例えば、 2—ピラジニル） 、 ピリ ミジニル （例え ば、 2 —ピリ ミジニル、 4 —ピリ ミジニル） 、 ピリダジニル （例えば、 3—ピリ ダジニル） 、 テ トラゾリル （例えば、 1 H—テトラゾリル） 、 ォキサジァゾリル (例えば、 1， 3， 4 —ォキサジァゾリル） 、 チアジアゾリル （例えば、 1， 3 , 4ーチアジアゾリル） 、 インドリジニル （例えば、 2 —イン ドリジニル、 6 —ィ ン ドリジニル） 、 イソイ ン ド リル （例えば、 2 —イソイ ン ド リル） 、 イ ン ド リル (例えば、 1 一イン ド リル、 2 —イ ン ド リル、 3 —イ ン ドリル） 、 インダゾリル (例えば、 3 —インダゾリル） 、 プリニル （例えば、 8 —プリニル） 、 キノ リジ ニル （例えば、 2 —キノ リジニル） 、 イソキノ リル （例えば、 3 —イソキノ リル） 、 キノ リル （例えば、 2 —キノ リル、 5 —キノ リル） 、 フ夕ラジニル （例えば、 1 一フタラジニル） 、 ナフチリジニル （例えば、 2—ナフチリジニル） 、 キノラニ ル （例えば、 2—キノラニル） 、 キナゾリニル （例えば、 2—キナゾリニル） 、 シンノ リニル （例えば、 3 —シンノ リ二ル） 、 プテリジニル （例えば、 2—プテ リジニル） 、 カルバゾリル （例えば、 2—力ルバゾリル、 4—力ルバゾリル） 、 フエナント リジニル （例えば、 2 —フエナント リジニル、 3 —フエナント リジニ ル） 、 ァクリジニル （例えば、 1 —ァクリニジル、 2—ァク リニジル） 、 ジベン ゾフラニル （例えば、 1 —ジベンゾフラニル、 2—ジベンゾフラニル） 、 ベンゾ イ ミダゾリル （例えば、 2 —べンゾイ ミダゾリル） 、 ベンゾイソキサゾリル （例 えば、 3 —べンゾイソキサゾリル） 、 ベンゾォキサゾリル （例えば、 2 —べンゾ ォキサゾリル） 、 ベンゾォキサジァゾリル （例えば、 4 一ベンゾォキサジァゾリ ル） 、 ベンゾイソチアゾリル （例えば、 3 —べンゾイソチアゾリル） 、 ベンゾチ ァゾリル （例えば、 2 —べンゾチアゾリル） 、 ベンゾフリル （例えば、 3—ベン ゾフリル） 、 ベンゾチェ二ル （例えば、 2 —べンゾチェニル） 等が挙げられる。
X 1における 「ヘテロァリール」 としては、 チアゾリル、 イソキサゾリル、 ィ ソチアゾリル、 チェニル、 フリル、 ピロ リル、 イ ミダゾリル、 カルバゾリル、 ベ ンゾチアゾリル、 ピリジル、 ピラゾリルが好ましい。 本明細書中、 「 5員へテロァリール」 とは、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄 原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む 5員の芳香環を包含する。 例えば、 チェ ニル、 フリル、 ピロリル、 イ ミダゾリル、 ピラゾリル、 イソチアゾリル、 イソキ サゾリル、 チアゾリル等が挙げられる。 チアゾリルが好ましい。 本明細書中、 「ヘテロァリールアルキル」 とは、 前記 「低級アルキル」 の任意 の位置に前記 「ヘテロァリール」 が置換したもので、 これらは可能な全ての位置 で置換しうる。 例えば、 チアゾリルメチル （例えば、 2—チアゾリルメチル） 、 チアゾリルェチル （例えば、 2—チアゾリル— 2—ェチル） 、 イ ミ夕'ゾリルメチ ル （例えば、 4 一イ ミダゾリルメチル） 、 ピリジルメチル （例えば、 2 —ピリジ ルメチル、 3—ピリジルメチル、 4 一ピリジルメチル） 、 ピリジルェチル （例え ば、 2 —ピリジルェチル） 等が挙げられる。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「非芳香族複 素環基」 なる用語は、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を環内 に 1個以上含む非芳香族の 5〜 7員環基、 該 5〜 7員環基がシクロアルキル、 了 リール、 ヘテロァリール、 および または該 5〜 7員環基と 2以上縮合していて もよい非芳香族複素環基、 を包含する。 例えば、 ピロリジニル （例えば、 1 ーピ ロ リジニル、 2 — ピロリジニル） 、 ピロ リ ニル （例えば、 3 — ピロ リ ニル） 、 ィ ミダゾリジニル （例えば、 2 _イミダゾリジニル） 、 イミダゾリニル （例えば、 イミダゾリニル） 、 ビラゾリジニル （例えば、 1 一ビラゾリジニル、 2—ピラゾ リジニル） 、 ビラゾリニル （例えば、 ビラゾリニル） 、 ピペリジル （例えば、 ピ ペリジノ、 2—ピペリジル） 、 ピペラジニル （例えば、 1—ピペラジニル） 、 ィ ン ドリ ニル （例えば、 1 —イ ン ド リ ニル） 、 イ ソイ ン ドリ ニル （例えば、 イ ソィ ン ドリ ニル） 、 モルホ リ ニル （例えば、 モルホ リ ノ 、 3 —モルホ リ ニル） 、 イ ン デノチアゾール （例えば、 8 H—インデノ [ 1 , 2— d ] チアゾール） 、 ジヒ ド 口ナフ トチアゾール （例えば、 4 , 5 —ジヒ ドロ一ナフ ト [ 1， 2— d ] チアゾ ール） 、 ジヒ ドロチアァザベンゾァズレン （例えば、 5， 6—ジヒ ドロー 4 H— 3 —チア一 1 —ァザ一ベンゾ [ e ] ァズレン） 、 クロメノチアゾール （例えば、 4 H—クロメノ [ 4， 3 - d ] チアゾール） 、 チォクロメノチアゾ一ル （例えば、 4 H—チォクロメノ [ 4 , 3 - d ] チアゾール） 等が挙げられる。 本明細書中、 「ァ リ レン」 とは、 前記 「ァ リ ール」 の 2価基を意味する。 例え ば、 フエ二レン、 ナフチレン等が挙げられる。 さらに詳しくは、 1 , 2—フエ二 レン、 1 , 3—フエ二レン、 1 , 4 —フエ二レン等が挙げられる。 好ましくは 1 , 4 —フエ二レンが挙げられる。 本明細書中、 「ヘテロァ リ レン」 とは、 前記 「ヘテロァ リ ール」 の 2価基を意 味する。 例えば、 チォフェンジィル、 フランジィル、 ピリジンジィル等が挙げら れる。 さらに詳しくは、 2 ， 5—チォフェンジィル、 2， 5 —フランジィル、 2 ， 5—ピリジンジィル等が挙げられる。 本明細書中、 「非芳香族複素環ジィル」 とは、 前記 「非芳香族複素環基」 の 2 価基を意味する。 例えば、 ピロ リジンジィル、 ピぺリジンジィル、 ピラジンジィ ル等が挙げられる。 本明細書中、 「シクロアルキルジィル」 とは、 前記 「シクロアルキル」 の 2価 基を意味する。 例えば、 シクロペンチルジィル、 シクロへキシルジィル等が挙げ られる。 本明細書中、 「低級アルキルォキシカルボニル」 としては、 メチルォキシカル ボニル、 ェチルォキシ力ルポニル、 n —プロピルォキシカルボニル、 イソプロピ ルォキシカルボニル、 n —ブチルォキシカルボニル、 t 一ブチルォキシカルボ二 ル、 n —ペンチルォキシカルボニル等が挙げられる。 本明細書中、 .単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ァシル」 な る用語は、 アルキル部分が前記 「低級アルキル」 であるアルキルカルボニルまた はァリール部分が前記 「ァリール」 であるァリールカルボニルを包含する。 例え ば、 ァセチル、 プロピオニル、 ベンゾィル等が挙げられる。 「低級アルキル」 お ょぴ 「ァリール」 は後述のそれぞれの置換基によって置換されていてもよい。 本明細書中、 「低級アルキルォキシ」 としては、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n —プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 n—プチルォキシ、 イソブチルォキ シ、 s e c —プチルォキシ、 t e r t —ブチルォキシ等が挙げられる。 好ましく は、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n —プロピルォキシ、 イソプロピルォキシ、 n —ブチルォキシが挙げられる。 本明細書中、 「低級アルキルチオ」 としては、 メチルチオ、 ェチルチオ等が挙 げられる。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「ハロ低級ァ ルキル」 なる用語は、 前記ハロゲンによって 1 ~ 8個所、 好ましくは 1〜 5個所 置換された前記 「低級アルキル」 を包含する。 例えば、 ト リフルォロメチル、 ト リク口ロメチル、 ジフルォロェチル、 ト リフルォロェチル、 ジクロロェチル、 ト リク口口ェチル等が挙げられる。 好ましくは、 ト リフルォロメチルが挙げられる。 本明細書中、 「ァシルォキシ」 としては、 ァセチルォキシ、 プロピオ二ルォキ シ、 ベンゾィルォキシ等が挙げられる。 本明細書中、 単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる 「置換されて いてもよいァミノ」 なる用語は、 前記 「低級アルキル」 、 前記 「ァラルキル」 、 前記 「ヘテロァリールアルキル」 、 または前記 「ァシル」 で 1 または 2個所置換 されいてもよいアミノを包含する。 例えば、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァ ミノ、 ェチルメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ベンジルァミノ、 ァセチルァミノ、 ベンゾィルァミノ等が挙げられる。 好ましくはァミノ、 メチルァミノ、 ジメチル ァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ァセチルァミノが挙げられる。 本明細書中、 「置換されていてもよいアミノカルボニル」 としては、 アミノカ ルボニル、 メチルァミノ力ルポニル、 ジメチルァミノカルボニル、 ェチルメチル ァミノカルボニル、 ジェチルァミノカルボニル等が挙げられる。 好ましくは、 ァ ミノカルボニル、 メチルァミノカルボニル、 ジメチルァミノカルボエルが挙げら れる。 本明細書中、 「置換されていてもよい低級アルキル」 における置換基としては、 シクロアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキリデン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキ ルォキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 ハロゲン、 ニ トロ、 シァノ、 カルボ キシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォ キシ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ、 置換されていてもよい非芳香族複素環基、 ァリールォキ シ （例えば、 フエニルォキシ） 、 ァラルキルォキシ （例えば、 ベンジルォキシ） 、 低級アルキルスルホニル、 グァニジノ、 ァゾ基、 置換されていてもよいウレイ ド、 = N— O— (ァシル） 等が挙げられる。 これらは、 全ての可能な位置で 1個以上 置換しうる。 R e、 R 7、 および R 9における 「置換されていてもよい低級アルキル」 の置換 基と しては、 低級アルキルォキシカルボニル、 ェチリデン、 または = N— 0— C 〇 C H 3が好ましい。
R Aにおける 「置換されていてもよい低級アルキル」 と しては非置換のものが好 ましい。 置換基と しては、 低級アルキルォキシカルボニル等が好ましい。 本明細書中、 「置換されていてもよいァリ レン」 、 「置換されていてもよいフ ェニレン」 、 「置換されていてもよいへテロァリ レン」 、 「置換されていてもよ い 2 , 5 —ピリジンジィル」 、 「置換されていてもよい 2， 5—チォフェンジィ ル」 、 「置換されていてもよい 2， 5 —フランジィル」 、 「置換されていてもよ い非芳香族複素環ジィル」 、 「置換されていてもよいシクロアルキルジィル」 、 「置換されていてもよいァリール」 、 「置換されていてもよいチェ二ル」 、 「置 換されていてもよいフエ二ル」、 「置換されていてもよいへテロアリール」、 「置 換されていてもよい 5員へテロァリール」、 「置換されていてもよいァラルキル」、 「置換されていてもよいへテロアリールアルキル」 、 「置換されていてもよい非 芳香族複素環基」 、 および 「置換されていてもよいウレィ ド」 における置換基と しては、 置換されていてもよい低級アルキル、 シクロアルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 ァラルキルォキシ、 メルカ プト、 低級アルキルチオ、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキ ルォキシカルボニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されて いてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 ァシル、 ァシルォ キシ、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよい非芳香族複素環基、 置換されていてもよいァラルキル、 低 級アルキルスルホニル、 グァニジノ、 ァゾ基、 一 N = N— (置換されていてもよ いフエニル） 、 または置換されていてもよいウレイ ド等が挙げられる。 これらは、 全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
「置換されていてもよいァリ レン」 、 「置換されていてもよいフエ二レン」 、 「置換されていてもよいへテロァリ レン」 、 「置換されていてもよい 2 , 5—ピ リジンジィル」 、 「置換されていてもよい 2 , 5—チォフェンジィル」 、 「置換 されていてもよい 2 , 5 —フランジィル」 、 「置換されていてもよい非芳香族複 素環ジィル」 、 および 「置換されていてもよいシクロアルキルジィル」 は非置換 のものが好ましい。 置換基としては、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 低級アルキル、 低級アルキルォキシ等が好ましい。
X 1における 「置換されていてもよいァリール」 および 「置換されていてもよ ぃァラルキル」 の置換基としては、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 低級アルキルチオ、 ハロゲン、 ニトロ、 シァノ、 カルボキシ、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 ァラルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 ァリ一 ル、 ヘテロァリール、 非芳香族複素環基、 ァリ一ルァゾ （例えば、 フユニルァゾ） 等が挙げられる。 好ましい置換基としては、 低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 低級ァ ルキルォキシ、 低級アルキルチオ、 ハロゲン、 ハロ低級アルキル、 ァラルキルォ キシ、 一 N = N— (フヱニル） 、 アルキレンジォキシ等が挙げられる。
X 1における 「置換されていてもよいァリール」 としては、 フエニル、 2—メ チルフエニル、 3 —メチルフエニル、 4一メチルフエニル、 3 , 4—ジメチルフ ェニル、 4一ェチルフエニル、 4一 t 一ブチルフエニル、 4— n—ブチルフエ二 ル、 4一 n—へキシルフェニル、 4— n—ォクチルフエ二ル、 3 , 5—ジー t 一 ブチル一 4ーヒ ドロキシフエニル、 4一ェチルォキシフエニル、 4—フルオロフ ェニル、 3， 4—ジクロロフエニル、 3， 5—ジクロ口フエニル、 4—ョードフ ェニル、 4一 ト リフルォロメチルフエニル、 4ーメチルチオフエニル、 4一フエ ニルメチルォキシフエニル、 4一フエ二ルァゾフエニル、 4—フエニルフエニル、 2 —ナフチル、 ベンゾジォキソリル （例えば、 1， 3—べンゾジォキソリル） 等 が挙げられる。 R 6および R 7における 「置換されていてもよいチェニル」 および 「置換されて いてもよいフエニル」 の置換基としては、 低級アルキル、 置換されていてもよい ァミノで置換された低級アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ヒ ドロキ シ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 ハロゲン、 ニ トロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ 低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミ ノカルボニル、 ァシル、 ホルミル、 ァシルォキシ、 置換されていてもよいフエ二 ル、 ァリール （例えばフエニル） 、 ヘテロァリール （例えば、 イミダゾリル） 、 非芳香族複素環基 （例えば、 モルホリノ、 ピペラジニル） 、 ァラルキル、 ァリー ルァゾ等が挙げられる。 好ましくは、 低級アルキル、 低級アルキルォキシ、 ハロ ゲン、 ニトロ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよい アミノカルポニル、 ァリール、 ァリ一ルァゾ等が挙げられる。
R 6および R 7における 「置換されていてもよいフエニル」 としては、 フエニル、 3—メチルフエニル、 4—メチルフエニル、 4 一 t 一ブチルフエニル、 4— n— ペンチルフエニル、 3 —メチルォキシフエニル、 4 一メチルォキシフエニル、 4 —カルボキシフエニル、 4 一メチルォキシカルボニルフエニル、 4ーェチルォキ シカルポニルフエニル、 4 一イソプロピルォキシカルボニル、 4— n—プチルォ キシカルポニル、 4 一 t 一ブチルォキシ力ルポニル、 2 —フルオロフェニル、 3 一フルオロフェニル、 4 一フルオロフェニル、 2 , 4—ジフルオロフェニル、 2 , 6 —ジフルオロフェニル、 3 , 4—ジフルオロフェニル、 2 ， 4 , 5 — ト リフル オロフェニル、 2 ， 3 , 4 , 5 ， 6 —ペン夕フルオロフェニル、 4 一クロ口フエ ニル、 2 , 4—ジクロ口フエニル、 3 , 4—ジクロロフエニル、 3 ， 5—ジクロ 口フエニル、 3—ブロモフエニル、 4 一ブロモフエニル、 4 一ョ一ドフエニル、 3—フルオロー 4 一メチルォキシフエニル、 3— ト リフルォロメチルフエニル、 4— ト リフルォロメチルフエニル、 2 — ト リフルォロメチルォキシフエニル、 4 ーァセチルァミノフエニル、 4ーァミノカルボニルフエニル、 4 一 N—メチルァ ミノカルボニルフエニル、 4 一 N , N—ジメチルァミノ力ルポニル、 2 —二トロ フエニル、 4一二トロフエニル、 4 一フエニルフエニル、 4—フエ二ルァゾフエ ニル等が挙げられる。 R Aにおける 「置換されていてもよいァリール」 、 「置換されていてもよいへ テロアリール」 、 「置換されていてもよいァラルキル」 、 および 「置換されてい てもよいへテロァリールアルキル」 の置換基としては、 低級アルキル、 シクロア ルキル、 低級アルケニル、 低級アルキニル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 ァラルキルォキシ、 メルカプト、 低級アルキルチオ、 ハロゲン、 ニ トロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アル キルォキシ、 置換されていてもよいァミノ、 置換されていてもよいアミノカルボ ニル、 ァシル、 ァシルォキシ、 グァニジノ、 ァゾ基等が好ましい。 これらは、 全 ての可能な位置で 1個以上置換しうる。 R Fにおける 「置換されていてもよいァリール」 としてはフエニルが好ましい。
X 1における 「置換されていてもよいへテロアリール」 、 「置換されていても よいへテロアリールアルキル」 、 「置換されていてもよい非芳香族複素環基」 、 および X 2における 「置換されていてもよい 5員へテロァリール」 の置換基とし ては、 置換されていてもよい低級アルキル、 低級アルケニル （例えば、 = C H— C H 3 ) 、 低級アルキニル、 ヒ ドロキシ、 低級アルキルォキシ、 メルカプト、 低 級アルキルチオ、 ハロゲン、 ニ トロ、 シァノ、 カルボキシ、 低級アルキルォキシ カルボニル、 ハロ低級アルキル、 ハロ低級アルキルォキシ、 置換されていてもよ ぃァミノ、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 ァシル （例えば、 ハロゲン、 ニ トロ、 シァノ等で置換されていてもよいァリールォキシカルボニル等） 、 ァシ ルォキシ、 置換されていてもよいフ-ニル、 ァリール、 置換されていてもよいへ テロアリ ール （例えば、 2 —ピリ ジル、 3 —ピリ ジル、 4 一ピリ ジル、 3—チェ ニル、 5 —メチルピリ ジン一 2 —ィル、 3 —キノ リル、 5 —クロロチォフェン一 2—ィル、 5 —プロモチオフ -ン一 2 —ィル） 、 非芳香族複素環基、 ァラルキル、 = N— O— （ァシル） 等が挙げられる。 好ましくは、 置換されていてもよい低級 アルキル、 低級アルケニル、 低級アルキルォキシカルボニル、 置換されていても よいフエニル、 ヘテロァリール、 = N— O— （ァシル） 等が挙げられる。
ヘテロ原子が窒素原子である場合は、 該窒素原子がアルキル、 ォキソ等で置換 されていてもよい。 本明細書中、 「血液疾患」 とは、 血小板数の異常を伴う血液疾患を意味する。 例えば血小板減少症 （骨髄移植後、 化学療法後、 再生不良性貧血、 骨髄異形成症 候群、 難治性突発性血小板減少性紫斑病等の後天性血小板減少症、 トロンボポェ チン欠損症等の先天性血小板減少症） 等が挙げられる。 図面の簡単な説明
図 1 ： 本発明化合物により ヒ ト骨髄細胞より形成される巨核球コロニー数を測定 し、 本発明化合物の巨核球前駆細胞の増殖、 分化促進作用を示したグラフである。 図 2 ： 横軸に本発明化合物の濃度、 縦軸に細胞増殖の指標とした吸光度をとり、 本発明化合物によるヒ ト TPO受容体を発現したヒ ト TPO依存性細胞株の細胞増 殖を示したグラフである。 白丸はヒ ト TPO による応答を、 黒丸は化合物（B- 17) による応答を示している。 図 3 ：横軸に本発明化合物の濃度、 縦軸に細胞増殖の指標とした吸光度をとり、 本発明化合物によるヒ ト TPO受容体を発現していない TPO非依存性細胞株の細 胞増殖を示したグラフである。 白丸はヒ ト TPO による応答を、 黒丸は化合物 (B-17)による応答を示している。 図 4 ：横軸に本発明化合物の濃度、 縦軸に細胞増殖の指標とした吸光度をとり、 本発明化合物によるマウス TPO受容体を発現したマウス TPO依存性細胞株の細 胞増殖を示したグラフである。白丸はヒ ト TPOによる応答を、三角はマウス TPO による応答を、 黒丸は化合物（B-17)による応答を示している。 発明を実施するための最良の形態
本発明化合物 （ I ) は、 以下の A法から C法、 および類似の方法で合成するこ とができる。 また、 WO 97Z0 5 1 35および WO 9 8/3 9 73 7に記載の 方法と同様の反応を行うことによつても合成することができる。
(A法）
Figure imgf000026_0001
(式中、 A1は前記と同意義、 Z 3は置換されていてもよいァリ レン、 置換されて いてもよいへテロァリ レン、 置換されていてもよい非芳香族複素環ジィル、 また は置換されていてもよいシクロアルキルジィル、 X 3は置換されていてもよいァ リール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよいへテロァリ一 ル、または置換されていてもよいへテロアリールアルキル、 R 1 2は低級アルキル）
(第 1工程）
低級アルキルォキシカルボニルおよびアルデヒ ドを置換基として有する市販の Z 1 (化合物 （ I V) ) を出発原料として使用する。
化合物 （ I V) は、 以下に示す 1 ) ~ 3 ) の方法により得ることもできる。 1 ) 低級アルキルォキシカルボニルおよび力ルポキシを置換基として有する化合物の カルボキシをクロ口炭酸ェチル等を用いて混合酸無水物へと導く。 2 ) 通常行わ れる還元反応 （例えば水素化ホウ素ナト リウムを用いた還元反応） により、 アル キルォキシカルボニルおよびヒ ドロキシを有する化合物へと導く。 3 ) 通常行わ れる酸化反応により （例えば、 Sw e r n酸化、 D e s s— Ma r t i n酸化等）、 アルキルォキシカルボニルおよびアルデヒ ドを有する化合物 （ I V) へと導く。 本工程は、 アルデヒ ド誘導体 （ I V) を 2， 4一チアゾリジンジオン等と反応 させることにより、 ベンジリデン誘導体を得る工程である。 化合物 （ I V) をべ ンゼン、 トルエン等の溶媒中、 酢酸およびピぺリジンを触媒の存在下、 2 , 4— チアゾリジンジオン等と加熱還流下で反応させることにより 目的とする化合物を 得ることができる （クネフエネ一ゲル （Knoevenagel) 反応） 。
生じた二重結合は、 適切な段階で通常行われる還元反応 （例えば接触還元） に より還元することができる。 反応に支障をきたす置換基が存在する場合は、 その 基 ¾ Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green ohn Wney & Sons)等に記載の方法で保護し、 適当な段階で脱保護すればよい。
(第 2工程）
加水分解を行うことにより、 アルキルォキシ誘導体をカルボン酸誘導体へ変換 する工程である。 通常の加水分解反応により行うことができる。 例えば、 化合物 (V) を酢酸中、 塩酸等の存在下で反応させることによりカルボン酸誘導体 （化 合物 （V I ) ) を得ることができる。 (第 3工程）
本工程は、 カルボン酸誘導体 （V I ) とァミン誘導体 （V I I ) を、 活性エス テル法、 酸クロリ ド法、 混合酸無水物法等により反応させることにより、 アミ ド 誘導体 （ I — A ) を得る工程である。 本工程は、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 ジクロロメタン、 トルエン、 ベンゼン等の溶媒中で行われる。 活性エステル 法では、 1 —ヒ ドロキシベンゾト リァゾール、 ヒ ドロキシスクシンイミ ド、 ジメ チルァミノ ピリジン等と、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1 一ェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩等を縮合剤と して用いる ことにより行うことができる。 酸クロ リ ド法ではチォニルク口リ ドゃォキザリル クロリ ドを試薬と して遊離のカルボン酸を一且酸クロ リ ドとすることにより行う ことができる。 混合酸無水物法では、 カルボン酸にェチルクロ口ホルメート、 ィ ソブチルクロロホルメー ト等を反応させ、 混合酸無水物とすることにより行うこ とができる。 反応には必要に応じて トリェチルァミン、 ピリジン等の塩基が用い られる。
化合物 （V I I ) は市販されている化合物を利用することができるが、 以下に 示す方法によっても得ることができる。 1 ) X 3が置換されていてもよいァリー ルまたは置換されていてもよいァリール等であり、 かつ該置換基がァリールおよ ぴヘテロァリールであるような場合は、 鈴木反応等を行うことにより、 連続する 2つの環を有する化合物 （V I I ) を得ることができる。 2 ) X 3が置換されて いてもよいチアゾ一ルである場合は、 下記の方法により化合物 （V I I ' ) を得 ることができる。
Figure imgf000028_0001
( R Dおよび R Eは、 水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 また は置換されていてもよいフエニル等、 H a 1 はハロゲン） (第 1工程）
ハロゲン化を行う工程である。 通常行われるハロゲン化により行うことができ る。 例えば、 メタノール一クロ口ホルムの混合溶媒中、 臭素と反応させることに よりブロム化することができる。
(第 2工程）
チアゾール環を構築する工程である。 例えば、 メタノール等の溶媒中、 チォゥ レアと反応させることにより、 目的とするチアゾール誘導体 （V I I ' ) を得る ことができる。
( B法）
第 2工程
Figure imgf000029_0001
t —ブチルォキシカル
Figure imgf000029_0002
(第 1工程）
本工程は、 カルボキシを B o cで保護されたァミノに変換する工程である。 例 えば、 カルボキシを有する化合物 （ I V ) をジメチルホルムアミ ド、 トルエン、 エーテル、 ジォキサン等の溶媒中、 tーブタノールおよびト リェチルァミン等の 塩基の存在下、 ジフエニルホスホリルアジドと反応させることにより 目的とする 化合物を得ることができる。
(第 2工程）
本工程は B o cの脱保護を行う工程である。 Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons)等に記載の方法で行うことが できる。 例えば、 化合物 （X) を ト リフルォロ酢酸で処理することにより 目的と する脱保護体 （X I ) を得ることができる。
(第 3工程）
A法第 3工程に記載の方法と同様の方法で行うことができる
( C法）
Figure imgf000030_0001
(式中、 A 1、 X 3、 Z 3、 および H a 1は前記と同意義）
本工程は、 A法に記載されている化合物 （V I ) の酸ハロゲン化物 （X I I I ) を、 アンモニゥムイソチオシァネートで処理し、 前記の化合物 （V I I ) と反応 させることにより 目的とする化合物 （ I — C) へと導く工程である。
Y 1が— C O N H―、 — NH C O—、 および— N H C (= S ) NH C ( = O) 一でない一般式 （ I ) で表わされる化合物は、 前記の A法〜 C法と同様の反応を 行うことにより合成することができる。
N—アルキル体は通常行われるアルキル化により行うことができる。 Y 1が— N (—アルキル） 一 CO—であり、 Z 1が置換されていてもよいチアゾ ール等である場合は、 該化合物は以下に示す平衡で表わされる。
Figure imgf000031_0001
(A 1 , Z RD、 RE、 および破線は前記と同意義、 A l kは低級アルキル） 一般式 （ I ) 、 （ 1 1 ) 、 および （ I I I ) において破線が結合の存在を示す 場合は、 シス体おょぴト ランス体を包含する。 例えば、 A 1環がチアゾリジンジ オンである場合は以下のようなシス体おょぴトランス体が存在しうる。
X1— Y1— Z1
Figure imgf000031_0002
(式中、 X 1、 Y 1 , および Z 1は前記と同意義） 本明細書中、 「溶媒和物」 とは、 例えば有機溶媒との溶媒和物、 水和物等を包 含する。 「本発明化合物」 という場合には、 製薬上許容される塩、 またはその水和物も 抱合される。 例えば、 アルカリ金属 （リチウム、 ナト リウム、 カリウム等） 、 ァ ルカリ土類金属 （マグネシウム、 カルシウム等） 、 アンモニゥム、 有機塩基およ びアミノ酸との塩、 または無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 リン酸、 硫酸等） 、 およ び有機酸 （酢酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマル酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸等） との塩が挙げられる。 これらの塩は、 通常行われる方法 によって形成させることができる。 水和物を形成する時は、 任意の数の水分子と 配位していてもよい。 プロ ドラッグは、 化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の 誘導体であり、 加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学 的に活性な本発明化合物となる化合物である。 適当なプロ ドラッグ誘導体を選択 する方法および製造する方法は、 例えば D e s i g n o f P r o d r u g s , E l s e v i e r , Am s t e r d a m 1 9 8 5に記載されている。 本発明化 合物がカルボキシル基を有する場合は、 もとになる酸性化合物と適当なアルコー ルを反応させることによって製造されるエステル誘導体、 またはもとになる酸性 化合物と適当なァミンを反応させることによって製造されるアミ ド誘導体のよう なプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグと して特に好ましいエステルと して は、 メチノレエステノレ、 ェチノレエステノレ、 n—プロピノレエステノレ、 イソプロ ピノレエ ステノレ、 n—プチノレエステノレ、 イ ソブチノレエステノレ、 t e r t —プチノレエステノレ、 モルホリ ノェチルエステル、 N, N—ジェチルダリ コールアミ ドエステル等が挙 げられる。 本発明化合物がヒ ドロキシル基を有する場合は、 例えばヒ ドロキシル 基を有する化合物と適当なァシルハライ ドまたは適当な酸無水物とを反応させる ことに製造されるァシルォキシ誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラッグと して特に好ましいァシルォキシと しては、 一 O C O C 2 H 5 、 一 O C O ( t - B u ) 、 — O C O C 1 5 H 3 1、 - O C O (m- C OO N a - P h ) 、 — O C O CH 2 C H 2 C OO N a、 — O C O CH ( N H 2 ) CH 3、 - O C O C H 2 N ( C H 3) 2等が挙げられる。 本発明化合物がアミノ基を有する場合は、 アミノ基を有 する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させるこ とにより製造されるアミ ド誘導体のようなプロ ドラッグが例示される。 プロ ドラ ッグと して特に好ましいアミ ドと しては、 一 N H C O ( C H 2) 2 0 C H 3、 一 N H C O C H (N H 2) CH 3等が挙げられる。 また、 本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、 全ての可能な異 性体やラセミ体を含むものである。 本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、 優れたトロンボポェチンァゴニ ス ト活性を示し、 血小板減少症等の血小板数の異常を伴う血液疾患の病態に対す る薬剤 （血小板産生調節剤） として使用しうる。 また本発明化合物は、 末梢血幹 細胞放出促進剤、 巨核球性白血病細胞の分化誘導剤、 血小板ドナーの血小板增加 剤等と して使用することもできる。 本発明化合物を、 上記の疾患の治療を目的としてヒ トに投与する場合は、 散剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤等として経口的に、 または注射剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 吸入剤等として非経口的に投与することができる。 また、 本化合物 の有効量にその剤型に適した賦形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 滑沢剤等の医薬 用添加剤を必要に応じて混合し、 医薬製剤とすることができる。 注射剤の場合に は、 適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。 投与量は疾患の状態、 投与ルート、 患者の年齢、 または体重によっても異なる が、 成人に経口で投与する場合、 通常 0 . 1〜 1 0 0 mgZkg/日であり、 好まし くは 1〜 2 0 mg/kg/日である。 以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、 本発明 はこれらにより限定されるものではない。 実施例中、 以下の略号を使用する。
M e ： メチル
E t ： ェチル
1 P r ： イソプロピル nB u ： n—プチル t B u ： t e r t —ブチル
1 B u ： イソブチル
nP e n ： n—ペンチル
nH e X ： n—へキシル
n0 c t ： n—ォクチル
P h ： フエニル
B n ： ベンジル
B z ： ベンゾィル
P y ： ピリジル
A c ： ァセチル
B o c ： t -ブチルォキシカルポニル D M F ： ジメチルホルムアミ ド DMS O ： ジメチルスルホキシド 実施例
実施例 1 化合物 (A-1)の調製の調製
Figure imgf000035_0001
(第 1工程）
テレフタルアルデヒ ド酸メチル（25 g；)、 ロダニン（23.3 g)を トルエンに溶かし、 1 Mピペリジン一トルエン溶液（6.2 ml)および 1 M酢酸一トルエン溶液（6.2 ml)を 加え、 一夜間還流加熱した。 冷却後生成した結晶を濾取し、 化合物（2)を 34.6 g 得た。
iH NMR(DMSO-d6) δ ppm) 13.18 (bs, 1H), 8.07 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.73 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.68 (s, 1H), 3.88 (s, 1H).
(第 2工程）
化合物（2) (34.6 g)をジォキサン（160 ml), 酢酸（250 ml)および 6N塩酸（88 ml) に懸濁させ、 120°Cで 5時間加熱還流した。 水（350 ml)を加え、 冷却後結晶をろ過 し、 化合物（3)を 30.0 g得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 13.95 (bs, 1H), 13.24 (bs, IH), 8.06 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.69 (s, IH). (第 3工程）
化合物（3) (3 g)をジォキサン（20 ml)および塩化チォニル（10 ml)に 100°Cで加熱 溶解した。 溶媒を減圧溜去し、 カルボン酸塩化物を得た。 得られたカルボン酸塩 化物は精製せずにそのまま用いた。 カルボン酸塩化物（286 mg)、 第 4工程で合成 した化合物（4) (368 mg)をジォキサン（50 ml)に溶解し、 ピリジン（162 μ 1)を加え 2時間 100°Cで加熱した。 冷却後溶媒を減圧溜去し、 残さにメタノール (6 ml)、 水 (2 ml)を加え生成した結晶を濾別した。 DMFで再結晶して化合物（A- 1)を 220 mg 得た。
iH NMR (DMSO -ds, δ ppm) : 13.94 (bs, 1H), 12.93 (s, 1H) , 8.23 (d, 2H, J = 8.5 Hz) , 8.21 (d， 1H, J = 2. 1 Hz) , 7.91一 7.97 (m， 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H) .
(第 4工程）
3' , 4'ージクロロアセ トフエノ ン （5) (5.67 g)の 10%メタノ一ルークロ口ホル ム溶液に臭素（1.52 ml)を加え臭素の色が消えるまで室温で攪拌した。 溶媒を減圧 溜去し、 エタノールに再溶解し、 チォゥレア （2.28 g) を加え、 2 時間加熱還流 した。 溶媒を減圧溜去し酢酸ェチルー水を加え生成した結晶をろ取した。 得られ た結晶は酢酸ェチルー飽和重曹水を加え酢酸ェチル層を分液し、 乾燥、 減圧溜去 し、 化合物（4)を 3.38 g得た。
iH NMR (CD Cls δ ppm) : 7.89 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 7.69 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, 2.2 Hz) , 7.43 (d， 1H, J = 8.2 Hz), 6.74 (s, 1H), 5.06 (b s, 1H) .
化合物 (A- 2)〜化合物（A-73)を実施例 1に記載の方法と同様の方法で合成した。 物理恒数を表 1〜 8に示した。
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
表 4
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
表 8
Figure imgf000044_0001
ロダニンの代わりに 1,4-チアゾリジンジオンを用いることにより化合物（B- 1) 〜化合物（B-25)を実施例 1 に記載の方法と同様の方法で合成した。 物理恒数を表 9〜 1 1に示した。
Figure imgf000046_0001
0
Figure imgf000047_0001
1
Figure imgf000048_0001
口ダニンの代わり に 1, 4-ォキサゾリジンジオンを用いることにより化合物（C-)〜化合物（C-9)を実施例 1に記載の方法と同様の方法で合成した。 物理恒数を表 2に示した。
2
Figure imgf000050_0001
第 3工程で化合物（4)の代わりに市販のアミ ンを用いることにより化合物（D-1) 〜化合物（D-20)を実施例 1に記載の方法と同様の方法で合成した。 物理恒数を表 1 3〜 1 5に示した。
3
Figure imgf000052_0001
4
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
雞例 化合物 Ή-NMR (δ) ppm
X
番号 番号 (DMSO d-6)
13.98(bs, IH), 11.82(s, IH), 8.15(d， 2H， J = 8.2 Hz), 7.80(d, 2H, J = 8.2 Hz),
126 D-19 7.72(s, IH), 7.65(d, 2H, J = 8.0 Hz),
7.43(t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.39(s, IH), 7.30(t, IH, J = 8.0 Hz), 7.30(s, IH).
12. l(bs; 2H), 11 ,9(bs, 1H),8.19 (d, 2H,J = 8.5 Hz), 7.79 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.74
127 D-20
(d, 2H, J = 8,5 Hz), 7.71 (s, IH), 7.46 (s, IH), 7.40(d, 2 H, J = 8.5 Hz)
W テレフタルアルデヒ ド酸メチルの代わりに 5-ホルミノレフランカルボン酸メチ ル、 5-ホルミルチオフエンカルボン酸メチルぉよび 4-ホルミル-コチン酸メチル を用いることにより化合物（E-1)〜化合物（E-5)を実施例 1に記載の方法と同様の 方法で合成した。 物理恒数を表 1 6に示した。
6
Figure imgf000056_0001
テレフ夕ルアルデヒ ド酸メチルの代わり に 4 -ホルミルフエノ キシ酢酸メチル および 4—ホルミルケィ皮酸メチルを用いることにより化合物（F- 1)〜化合物（F- 4)を実施例 1に記載の方法と同様の方法で合成した。 物理恒数を表 1 7に示した。
7
Figure imgf000058_0001
実施例 1 3 7
Figure imgf000059_0001
G-1
(第 1工程）
実施例 1 一第 2工程で合成した化合物（3)(1.10 g)をメタノール （300 ml) に懸 濁し、 10%パラジウム炭素 （0.55 g) を加え水素雰囲気下で攪拌した。 パラジゥ ム炭素をろ過し、 溶媒を減圧溜去し、 化合物（6)を 1.05 g得た。
Ή NMR (DMSO-de, δ ppm) : 12.46 (bs, IH), 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.37 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.95 (dd, 1H， J = 9.0 Hz, 4.5 Hz), 3.45 (dd, IH, J = 14.4 Hz, 4.5 Hz), 3.22 (dd, IH, J = 14.4 Hz, 9.0 Hz)
(第 2工程）
化合物（6) (1.0 g)をジォキサン（20 ml)および塩化チォニル（10 ml)に 100°Cで加 熱溶解した。 溶媒を減圧溜去し、 カルボン酸塩化物を得た。 得られたカルボン酸 塩化物は生成せずにそのまま用いた。 カルボン酸塩化物（286 mg)、 2 -ァミノ- 4 -
( 3 '，4 '-ジフルオロフェニル） チアゾール （212 mg) をジォキサン（50 ml)に溶 解し、 ピリジン（121 μ 1)を加え 2時間 100°Cで加熱した。 溶媒を減圧溜去し、 残 さをカラムクロマ トグラフィー （へキサン-醉酸ェチル； 2 : 1) で精製して化合物
( G- 1) を得た。
iH NMR (DMSO -de, 6 ppm) : 12.75 (s, IH), 12.11 (bs, IH), 8.08 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.93 - 8.01 (m, IH), 7.80 - 7.84 (m， IH), 7.80 (s, IH), 7.48 - 7.59 (m， IH), 7.44 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 5.01 (dd, IH, J = 8.8 Hz, 4.7 Hz), 3.48 (dd, IH, J = 14.0 Hz, 4.7 Hz), 3.26 (dd, IH, J = 14.0 Hz, 8.8 Hz) 実施例 1 3 8
Figure imgf000060_0001
G-2
2-ァミノ -4- ( 3', 4'-ジフルォロフェニル） チアゾールの代わりに 2-ァミノ -5- ( 5'- プロモチォフエニル）チアゾールを用いることにより化合物（G-2)を実施例 1 3 7 に記載の方法と同様の方法で合成した。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 12.81 (s, IH), 12.10 (bs, IH), 8.08 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.61 (s, IH), 7.43 (d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.40 (d, IH, J = 4.1 Hz), 7.24 (d, IH, J = 4.1 Hz), 5.01 (dd, IH, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz), 3.58 (dd, IH, J = 14.0 Hz, 4.4 Hz), 3.25 (dd, IH, J = 14.0 Hz, 8.8 Hz)
Figure imgf000060_0002
H
Figure imgf000060_0003
9 10 H-1
(第 1工程）
p-ホルミル安息香酸（3.0 g)をク口口ホルム（30 ml)および塩化チォニル（6 ml)に 縣濁させ、 DMFを 1滴加え還流加熱した。 溶解を確認して溶媒を減圧溜去し、 化 合物（7)を 3.0 g得た。得られた化合物（7)は反応にそのまま用いた。化合物（4)(2.52 g)を DMFに溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリ ウム（0.45 mg) を加えた。 室温で 30 分間攪拌した後、 化合物 （7) を 1.36 g加えた。 30分間攪拌後、 反応液にメタノ 一ルでクェンチして 1N塩酸で酸性にした。 酢酸ェチルで抽出し、 溶媒を溜去し ク口口ホルムから結晶かして化合物（8)を 1.06 g得た。
iH NMR(DMSO-de, 6 ppm) 13.04 (bs, 1Η)' 10.13 (s, 1Η), 8.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.22 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.07 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.95 (dd, 1H， J = 8.4 Hz, 2.1 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.4 Hz).
(第 2工程）
ヒダントイン（2.0 g) を酢酸に溶解し、 85°Cで臭素（1.3 ml)を滴下した。 30分間 85°Cで加熱攪拌した後 30°Cに冷却して、 40-45°Cを保ちながら ト リェチルホスフ アイ ト（4.8 ml)を加えた。 室温で 90分間攪拌した後、 エーテルを加え、 生成した 結晶をろ過して化合物（10)を 1.1 g 得た。
iH NMR(DMSO-de, δ ppm) 10.91 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 4.76 (dd, 1H, J = 14.7 Hz, 1.2 Hz), 4.04 - 4.13 (m, 4H), 1.25 (t, 6H， J = 7.2 Hz).
(第 3工程）
ェタノール（1 m 1；)にナト リ ゥム（10 mg)を加え室温で攪拌した。 ナト リ ウムの 溶解を確認した後、 化合物（10)(l08 mg)加え、 室温で 10分間攪拌した後、 化合物 (10)(159 mg)を加え室温で攪拌した。 溶媒を減圧溜去し、 残さをメタノールより 再結晶して化合物 （H-1) を得た。 化合物 （H- 1) は E 体と Z体の混合物と して 得られた。
E体 ：
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 12.81 (bs, IH), 10.76 (bs, IH), 10.46 (s, IH), 8.22 (d， IH, J = 2.4 Hz), 8.15 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.95 (dd, IH, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 7.91 (s, IH), 7.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.73 (d, IH, J = 8.7 Hz), 6.48 (s, IH) . Z体 ：
iH NMR (DMSO-de, 6 ppm) : 11.35 (bs, IH), 11.26 (bs, IH), 10.13 (s, IH), 8.22 (d, IH, J = 2.4 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.05 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.95 (dd, IH, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz), 7.91 (s, IH), 7.73 (d, IH, J = 8.7 Hz), 6.38 (s, IH) .
上記の反応と同様の反応を行い、 化合物（H-2)〜（！ 1-5)を合成した。 物理恒数を 表 1 8に示した。
Figure imgf000063_0001
実施例 1 4 4、 1 4 5
Figure imgf000064_0001
1-2
(第 1工程）
実施例 1 3 9 —第 1工程に従って調製した化合物（8)(0.2 g)を DMFに溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリ ウム（32 mg)を加えた。 室温で 30分間攪拌後、 ヨウ化メチ ル（0.2 ml)を加え 1時間攪拌した。 反応液を冷水でクェンチして酢酸ェチルで抽 出した。 溶媒を減圧溜去後、 残さはカラムクロマ トグラフィー （へキサン-酢酸ェ チル ； 4： 1) で生成して化合物 （11) を 100 mg、 化合物（12)を 33 mg得た。 化合物（11)
iH NMR(DMSO-d6) δ ppm) 10.12 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.07 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.03 (s, 1H), 7.97 (dd, 1H, J = 8.1 Hz, 2.1 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.63 (s， 3H). 化合物（12)
iH NMR(CDCl3, δ ppm) 10. 16 (s, IH), 8.49 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.97 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.61 (d, IH, J = 8.2 Hz), 7.55 (d, IH, J = 2.2 Hz), 7.27 (dd, IH, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz), 6.67 (s, 1H)， 3.78 (s, 3H) .
(第 2工程）
化合物（11) (84 mg)、 ロダニン（32 mg)を トルエン（4 ml)に溶かし、 1Mピベリジ ン トルエン溶液（20 ju 1)および 1M酢酸トルエン溶液（20 JUL 1)を加え一時間還流 加熱した。 冷却後生成した結晶を濾取し、 化合物 (1- 1)を 77 mg得た。
iH NMR(DMSO-d6, 6 ppm) 13.85 (bs, IH), 8.21 (d, 1H， J = 1.8 Hz), 8.003 (s, 1H)， 7.97 (dd, 1H， J = 8.7 Hz, 2. 1 Hz), 7.83 (d, 2H, J = 8. 1 Hz), 7.76 (d, 2H, J = 8. 1 Hz), 7.72 (s, IH), 7.71 (d, IH, J = 8.7 Hz), 3.65 (s, 3H) .
化合物（12)(42 mg)、 ロダニン（16 mg)を トルエン（2 ml)に溶かし、 1Mピペリジ ントルエン溶液（10 1)および 1M酢酸トルエン溶液（10 1)を加え 2時間還流 加熱した。 冷却後生成した結晶を濾取し、 化合物 (1-2)を 36 mg得た。
iH NMR(DMSO-d6; δ ppm) 13.90 (bs, IH), 8.36 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.93 (d, IH, J二 1.9 Hz), 7.83 (d, IH, J = 8.2 Hz), 7.72 (d， 2H, J = 8.5 Hz), 7.70 (s, IH), 7.62 (dd, IH, J = 8.2 Hz, 1.9 Hz), 3.75 (s, 3H) . 実施例 1 4 6 、 1 4 7 、 1 4 8
Figure imgf000065_0001
J-2 J-3 実施例 1の方法で調製した化合物（A-12)(120 mg)をジォキサン（5 ml)、 1規定か 性ソーダ（5 ml)に溶解し、 室温で 30分間攪拌した。 1規定塩酸 （5 ml)で酸性にし て、 溶媒を減圧溜去した。 残さは水で洗い、 DMF-メタノールで再結晶をして化 合物（J- 1)を 72 mg得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 8.20 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.98 (s, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.22 (s, 1H). 化合物（1-1)を 1当量のか性ソーダで中和して化合物（J-2)を得た。
Ή NMR (DMSO-de, 6 ppm): 13.92 (bs, 1H), 12.98 (s, 1H), 8.25 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 8.01 - 8.10 (m, 4H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.71 (s, 1H). 化合物（J-1)を 2当量のか性ソーダで中和して化合物（1-3)を得た。
iH NMR (DMSO-de, δ ppm): 8.20 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.93 (dd, 4H, J = 11.4 Hz, 8.4 Hz), 7.71 (s, IH), 7.61 (d, 2H， J = 8.1 Hz), 7.21 (s, IH). 実施例 1 4 9
Figure imgf000066_0001
14 K-1
(第 1工程）
実施例 1 —第 2工程で合成した化合物（3)(10 g)を tert-ブタノール（200 ml)およ ぴジォキサン（66 ml)に溶解し、 ト リェチルァミン（5.6 ml)、 ジフエニルりん酸ァ ジド（8.63 ml)を加えて、 2時間還流加熱した。 溶媒溜去後、 水を加えて、 酢酸ェ チルで抽出した。溶媒溜去後残さは再結晶（酢酸ェチル）により精製し、化合物（13) を 4.41 g得た。
iH NMR(DMSO-d6) 6 ppm) 12.50 (bs, 1H), 9.78 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 1.49 (s, 9H).
(第 2工程）
化合物（13)(3.15 g)を ト リフルォロ酢酸（15 ml)に溶解し、 15分間室温で攪拌し た。 溶媒を減圧溜去し、 残さをジイソプロピルエーテルより結晶化して、 化合物 (14)を 2.10 g得た。
iH NMR(DMSO-de, δ ppm) 12.29 (bs, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.29 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.67 (d, 2H, J = 8.7 Hz).
(第 3工程）
ィ匕合物（14)(220 mg)をジォキサン（50 ml)に溶解し、ピリジン（121 μ 1)、塩化 4-η- ブチル安息香酸（187 μ 1)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧溜去し、 残 さにメタノール（6 ml)、 水（2 ml)を加え生成した結晶を濾別した。 メタノールで再 結晶して化合物（K- 1)を 232 mg得た。
iH NMR(DMSO-d6) δ ppm) 12.56 (bs, 1Η)' 10.47 (s, 1H)， 7.75 (s, IH), 7.78 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 2.67 (t, 2H， J = 7.5 Hz), 1.59 (quant, 2H, J 二 7.5 Hz), 1.32 (sexth, 2H, J = 7.2 Hz), 0.91 (t, 3H, J = 7.5 Hz) 上記の反応と同様の反応を行い、 化合物（K-2)〜（K-29)を合成した。 物理恒数を 表 1 9 〜 2 2に示した。
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
実施例 1 7 8 第 2工程
BocHN
Figure imgf000072_0001
13
15
Figure imgf000072_0002
(第 1工程）
実施例 1 4 9 一第 1工程で合成した化合物（13)(1.7 g) をジォキサン（200 ml)に 溶解し、 10%パラジウム炭素（0.7 g)を加え水素雰囲気下で攪拌した。 パラジウム 炭素をろ過し、 溶媒を減圧溜去し、 化合物（15)を 1.39 g得た。
iH NMR (CDCls, δ ppm): 8.38 (s， IH), 7.32 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.26 (s, IH), 7.15 (d， 2H, J = 8.4 Hz), 6.54 (s, IH), 4.50 (dd, IH, J = 9.3 Hz, 3.9 Hz), 3.46 (dd, IH, J = 14.4 Hz, 3.9 Hz), 3.22 (dd, IH, J = 14.4 Hz, 9.3 Hz), 1.52 (s， 9H).
(第 2工程）
化合物（15)(4.23 g)を塩化メチレン（20 ml)およびトリフルォロ齚酸（10 ml)に溶 解し、 15分間室温で攪拌した。 溶媒を減圧溜去し、 残さをジイソプロピルエーテ ルより結晶化して、 化合物（16)を 3.8 g得た。
iH NMR(DMSO-d6, δ ppm) 7.25 (d, 2H， J = 8.4 Hz), 7.09 (d， 2H, J = 8.4 Hz), 4.90 (dd, IH, J = 8.7 Hz, 4.5 Hz), 4.35 (dd, IH, J = 14.4 Hz, 4.5 Hz), 3.12 (dd, IH, J = 14.4 Hz, 8.7 Hz). (第 3工程）
ィ匕合物（16)(220 mg)をジォキサン（50 Inl)に溶解し、ピリジン（121 μ 1)、塩化 3;5- ジクロロ安息香酸（180 μ 1)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 溶媒を減圧溜去し、 残さをカラムクロマ トグラフィー（へキサン-酢酸ェチル； 2： 1)で生成して化合物 (L- 1)を 103 mg得た。
iH NMR(DMSO-d6, δ ppm) 12.02 (bs, 1Η)' 10.41 (s, 1Η)' 7.97 (d, 2H， J = 1.9 Hz), 7.87 (t, IH, J = 1.9 Hz), 7.69 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 4.91 (dd, IH, J = 8.8 Hz, 4.4 Hz), 3.36 (dd, IH, J = 14.3 Hz, 4.4 Hz), 3.12 (dd, IH, J = 14.3 Hz, 8.8 Hz) 上記の反応と同様の反応を行い、 化合物（L-2)〜（L-3)を合成した。 物理恒数を 表 2 3に示した。
Figure imgf000074_0001
実施例 1 8 1
Figure imgf000075_0001
3 M-1
(第 1工程）
実施例 1 一第 2工程で合成した化合物（3)(3 g)をジォキサン（20 ml)および塩化 チォニル（10 ml)に 100°Cで加熱溶解した。 溶媒を減圧溜去し、 カルボン酸塩化物 を得た。 得られたカルボン酸塩化物は生成せずにそのまま用いた。 カルボン酸塩 化物（143 mg)、 チオシァン酸アンモニゥム（42 mg)をジォキサン（25 ml)に溶解し、 室温で 15分攪拌の後に 3, 4-ジクロロァニリンを加えた。室温で 1時間反応した後、 溶媒を減圧溜去し、 残さにメタノール (6 ml)、 水（2 ml)を加え生成した結晶を濾別 した。 DMFで再結晶して化合物（M— 1)を 104 mg得た。
iH NMR (DMSO-de, 6 ppm): 13.91 (bs, 1H), 12.49 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 8.07 - 8.12 (m, 3H), 7.63 - 7.76 (m， 5H). 上記の方法と同様の反応を行うことにより、 以下に示す化合物を合成すること ができる。
Figure imgf000075_0002
以下の略号を使用する。
Me:メチル、 Et:ェチル、 nPr: n —プロピル、 iPr:イソブチノレ、 nBu: n —ブチル、 iBu:イソブチル、 tBu: t —プチル、 Pen: n —ペンチル、 Ph:フエニル、 Bn:ベンジ ル、 Bz:ベンゾィル、 Ac:ァセチル、 diF:ジフルォロ、 diCl:ジクロロ、 diBr:ジブ口
Figure imgf000076_0001
： '(S 'S <ΘΗ ' -
-S :9 -N) '(S 'S 'dn ' - ε·戰
Figure imgf000076_0002
τπητπτ ΧίΙ qz -9W-N ： -N) '(S 'S '
Figure imgf000076_0003
:gf N) '(S 'S <θΗ ' 3磨
8 ： - N) '(s 's iQn 'm-^Q f ： - N) '(S 'S '9H 'q<rN3U- :O -N) '(s 's
'3M 'qd-Jjn-^ :6S_N) '(S 'S 'QM 'nd^d :8S'N) '(S 'S 'dW ^ ^S'P :LS-N) '(S 'S
' 'Hd-+e( )M- :9ε-Ν) '(s 's 'm ^d-s( )M-p '- S-M) '(S 'S ' '¾-Η(ΘΗ)Ν -f '(s 's '
Figure imgf000076_0004
： SS-N) '(S 'S ,Qn d-9 S - -ζ -κ) '(s 's oz
¾_HS - :i8-N) '(S 'S 'qd-S[H(3V)N] : ε :οε-Ν) '(s 's 'm HN) P S :6S_N) '(S 'S 'ΘΗ <Ι<Ι-ΗΗ0)ΐΡ-Ρ'8 --8Z-N) '(S 'S 'dH -H0 -LZ-R) '(s 's '9 'qd-H(3V)N - -dZ-R) '(S 'S <9W - N - -QZ-R) '(S 'S <a ¾ 1 -8-9uiioum¾ ■fZ-K) '(S 'S
Figure imgf000076_0005
- -zz-K) '(s 's lQw 'm-(o=)oo^dv -iz-N.) '(s 's ,Qm ¾-S )NOD 9l
■f :0 -N) '(S 'S '^n 'qd-H(9W)N03 :6I-N) '(s 's 'a 'q<TsHNOO :8ΐ-Ν) '(S 'S <ΘΗ
Figure imgf000076_0006
： I'N) '(S 'S 'θ 'q<TdTP - 'ε :9 N) '(S 'S <9W
Figure imgf000076_0007
■Zl- ) '(S 'S <AW
Figure imgf000076_0008
:0I'N) '(S
's ' 'qd-usd :6-N) '(s 's ,Qn 'qd-9 00D- ：8-N) '(S 'S ' - - ： -N) OT
'(S 'S 'ap 'qj-aHO-^ :9.N) '(S 'S '^IM ' d-^J-^ :S_N) '(S 'S <8H 'qd_a -f
-N) '(s 's 'Qn
Figure imgf000076_0009
:e-N) '(s 's '9n ： τ-Ν) = ( 'η Ίη :°Ν呦 ¾
,、 [ q ] : /C 5-:uBJnj[q]oznaq 9f 、ベ ^ ^ :ベ y:UTXOTpozu9q /、 ^： IOZBWI 、 ： ueanj、 / ニ ~ ： TiuTZBaedid、 (y q
¾ y
Figure imgf000076_0010
-¾： _p:e 、 fi a o ：！iiojjid 、 ニ^:、 ^。3： t zBJ/id 、 — ^: ^ ベ ^^ioxoTpoznag 、ベ fi /
Figure imgf000076_0011
-
Figure imgf000076_0012
— E 、： ΙΪΡ 、士
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV 9L
' 'TAuaiq -e： ζΤΤ"Ν) '(S 'S
Figure imgf000077_0001
： m_N) '(S 'S 3 -sON
-f :οπ-Ν) '(s 's ' 'qd-uad- ：60T-N) '(S 'S <Γ3 ΟΟΟ :SOT-N) '(S 9Z 's ' - - ： οτ-Ν) '(s 's a 'q< o- :9οτ-Ν) '(s 's 'qa-qa - ;SOT-N) '(s 's ' '^d- - : οτ-Ν) '(s 's '^a :εοι-Ν) '(s 's '*a -ζοι-κ)
'(S 'S 3 ： TOT-N) '(S 'S 'dW 'ug-ND- -OOl- ) '(S 'S <a 'u3-s0M-f :66 -N) '(S 'S iQW 'za-di -^'8 :86-N) '(S 'S '9Η 'ζ3· ： 6.N) '(S 'S ' 'zH-j TP -^'8 :96-N) '(S 'S <aH 'zg-Jg- :56-N) '(S 'S 'QW 'z -10TP"^'8 6-N) '(S 'S OZ '9 'zg-IQ- ： S6-N) '(S 'S 'Q ε -Z6-R) '(S 'S 'ΘΗ - 'ε： Τ6"Ν)
'(S 'S '9H '^a-lO -^'S :06-N) '(S 'S '3 '^Q-d-f :68.N) '(S 'S '3W 'ug-Jg - :88-N) '(S 'S 'Qn '^Q-lD-f -LS-R) '(S 'S 'ug :98.N) '(S 'S 'QM '^e^HOlO - ： S8-N) '(S 'S '9
-10-9： S8-N) '(S 'S 'Q
Figure imgf000077_0002
-10-9 ： T8-N) '(S 'S 'Θ υ ΗΟ )N :08·Ν) '(S 'S 'dW - DH N -f :6ム -N) '(S 'S 'Qn 'qd-sHO¾N-^ :8 -N) '(S 'S 'Qn 'li-S-ui?anj[q]ozu8a ■LL-K) '(S 'S 'Qm
Figure imgf000077_0003
:9 .N) '(S 'S <aW Ί ΐ0ΖΒΐ¾Ι -Z ： SL-N) '(S 'S ,QM ' - S-薦 :fL- ) '(s 'S '9H ' - S'u腿 .S -2L'N.) '(S 'S 'dW ' Jnj-s ZL-M) '(S 'S '
Figure imgf000077_0004
： "N) '(S 'S OT '9 'qd-
Figure imgf000077_0005
:0ん .N) '(S 'S <9M 'qj-outjoqdjo -t' :69-N) '(S 'S 'dW 'qd-(l/itozB inii-x)-7 :89·Ν) '(S 'S <91A[ 'lA-g-aTo ux-apM-T： i9"N) '(S 'S '9H ' - 9 -θΐορπτ-ογ-Τ :99-N) '(S 'S '9W ' - 9·3ΐορπι： S9-N) '(S 'S ' ^d-IJP-f'S ： 9_N) '(S 'S '9 -ed00- :89-N) '(S 'S '3 ¾ΓΓ ： N) '(S 'S <aH -Ι·ε :Ι9·Ν)
'(s 's 'dm :09-N) '(s 's 'A :6S-N) '(S 'S 'Qm '^d-io-e :8S-N) '(S S
'S 'QW 'm-ORO- ： S-N) '(S 'S '9H 'qd-ND- :9S.N) '(S 'S '3 'qd-s^O^： SS"N) '(S 'S 'QW 'ΐλ-8-θΐο αΑ(Ι-ον-Τ ^ "N) '(S 'S 'dM ' - 8·3ϋΐΡΐ d-HS-9 ： eS'N) '(S 'S 'SM ΊΑ-ε-9πτρμλ(Ι-ΗΟ-9： - N) '(S 'S <aH 'ΐλ-8-θΡΐχο-Ν anip Aj '(s 'S
' -ap!xo-N 9ui ijAd :0S_N) '(S 'S <9W 'ΐΑ-ε-9ίοαιΑ(Ι-θρ\[-χ :6 ,N) '(S 'S <9H
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV 9L
■9 -fLl-K) '(S 'S '
Figure imgf000078_0001
-ZLl-R) '(S 'S
Figure imgf000078_0002
:0 ·Ν) 9Z '(S 'S ' ' d-ou oi{(IJOH :69ΐ.Ν) '(S 'S :89ΐ-Ν) '(S 'S 'ΪΗ 'TA-e-eiopuT-apM-I： L9T"N) '(S 'S 3
Figure imgf000078_0003
'(S 'S
Figure imgf000078_0004
- 00 ： S9I_N)
'(s 's ' 'm- -Z91-N) '(s 's Ίΐ-ε： ΤΘΤ-Ν) '(S 'S '^a ΌΘΙ-Ν) '(S 's '^a 'tw-Ja-e :6ST-N) '(S 'S 4a 'qd-io-ε :8SI-N) '(S 'S a 'qa-OHO-^： SI-N) OZ
'(S 'S ' ^d-KD-f :9SI-N) '(S 'S ' d-^O-t- - 91-M) '(S 'S 3 ' - d -HO-9
-N θπτ
-8
-N) '(
Figure imgf000078_0005
： -N) '(s 's '
Figure imgf000078_0006
： ε ι-Ν) '(s 's a - p ε： -N)
'(S 'S ·η3ΐ -
Figure imgf000078_0007
'qd'WU
- :68T-N) '(s 's ' ^d-^d :89T-N) '(s 's ' 'qd a -L2I- ) '(S 'S
(Γ+ε(9Μ)Ν :98T-N) '(S 'S ' 3 ·ε )Ν - N) '(S 'S -Η( )Ν· 01
： ετ-Ν) '(s 's ' -22I- ) '(S 'S 'ia 'qd,s - -Z2I-R) '(S 'S '^a
'qa-HS - ： τετ-Ν) '(s 's 'q<i-s[H(3v)N]- :s :οε·τ-Ν) '(s 's '^a 'q<i ΗΝ)ΪΡ 'ε
:6SI-N) '(S 'S ' ·δ(Η0)ΐΡ ε :8ST-N) '(S 'S ^3 'qd'HO^ ：ん SI'N) '(S 'S
' 'qd-H(3v)N -dzi-R) 'i 's ' 匪 H-N) '(S 'S '^a 'i^-8-^notlTn ■fzi-K) '(s 's ' 'TA-g-auT Ad-apv-e ： gsT'N) '(s 's
Figure imgf000078_0008
s
- -ZZl- .) '(S 'S ' d-(0=)00JdT- ： ΤδΤ"Ν) '(S 'S '^H ' d"s(aH) O0
-f :0ST-N) '(S 'S '^a 'qd-H(3W)N00 ：6U-N) '(S 'S '^3 'qj-zHN00-^
:8π-Ν) '(s 's
Figure imgf000078_0009
'ε :9Π·Ν) '(s 's '^d-p :su-N) '(s 's '^a '^d-e： TT-N) '(S 'S ' '^ά-ζ： SU-N) '(S 'S
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV to 〇 ,) (, SiVl S s CO 000 dO siB sN
Figure imgf000079_0001
〇 〇 Or y (p coo sC8 di d85N 2lin 000 24- pydc 000 Cil amalin ■ ■-
co t
n
Figure imgf000080_0001
F),( (),, 00¾0 s sK2Mep c〇0 S s36: NhN2 ^.-- 6L
'S
Figure imgf000081_0001
'Η :8 ε·Ν) '(S 'S 'IAHTZBIXJ ■Z Ή -L - ) '(S 'S ) '(S 'S ' -ε-πιητπτ ταΑΰ gZ -3M-N 'H -9V2-R) '
Figure imgf000081_0002
'H N) '(S 'S Ίλ -g-a xot ozuaa-g'! 'H ： ε ε·Ν) '(S 'S 'Μ,ΐΡ S Ή :2^8"Ν) '(S ·η3ΐ -
'Η :τ ε-Ν) '(s 's 'Η :ο ε-Ν) '(s 's Ή :6εε-Ν) '(s 's ^ -^
■f Ή :888-N) '(s 's Ή ：ん εε-Ν) '(s 's 'qd-+s(9w)N Ή :9ee-N) '(s
'S 'Hd-z( )M-f Ή :S88-N) '(S 'S 'qd'HOlDN Ή :^88-N) '(S 'S ^d-^ai -f'S OZ
'H ： εεε-Ν) '(s 's - Ή - 'S ¾I-HS - Ή： τεε-Ν) '(s 's ,χυ
-Δ[Η(3ν)Ν] : ε 'Η :οεε-Ν) '(s 's ¾-(2ΗΝ)ΪΡ- 'ε 'Η -6 '(S 'S Ί ΗΟ)ΪΡ
- 'ε Ή -SZ2- ) '(S 'S 'qj-HO-^ Ή -LZ2-R) '(S 'S 'qd-H(3V)N- Ή :9S8"N) '(S 'S -ζΗ
■9W-9 Ή
Figure imgf000081_0003
91
■f 'H ： '(S 'S ' d-2(a )NOO-i' Ή -0Z2-K) '(S 'S 'qd-HO )NOD
Ή :6ΐε·Ν) '(S 'S ΊζΗΝΟΟ- 'H :8T8-N) '(S 'S 'l -2-9n9qdoTq;-aa-e Ή： TS-N)
'(s 's 'qd-dTP 'ε Ή :9ΐε-Ν) '(s 's '^ά- Ή :9τε· ) '(s 's Ή ^χε- ) '(s 's
'^d-Z 'H： εΐε-Ν) '(S 'S 'l^^qi-e Ή -Z12-R) '(S 'S 'μ-ζ- q qw。- g Ή： us -N) '(s 's -SON Ή :οτε-Ν) '(S 'S 'qj-nej-^ Ή :60S-N) '(S 'S 'qd-s OOO OT ■f Ή :80ε·Ν) '(S 'S
Figure imgf000081_0004
Ή -L02-R) '(s 's 'q<rawo Ή :9οε-Ν) '(s 's 'qa-qd- Ή :soe-N) '(s 's Ή： -Ν) '(S 'S 3 - Ή :εοε-Ν) '(sS ^d-d-f Ή： -N) '(S 'S ' 00。 'ug-ND :00ε·Ν) '(S 'S 'θΡΜΟΟΟ 'U3.S0N ■66Z-N '(S 'S '9H000 'zQ-d\V-f'2 :86δ-Ν) '(S 'S ' 00。 'zg- ：ム '(S
's ' 00。
Figure imgf000081_0005
:96S-N) 'S ' o.oo <za-ja- :S6S- ) '(s 's <ΘΗΟΟΟ S ,za-ioT -^'8 -P6Z '(s 's 'mooo <za-io-^ -sez '^PMOOO <ua-dP - 's： '(s 's ' ooD 'ua-jg!p - 'ε -τβζ-Ν) '(s 's 'ΘΗΟΟΟ 'ug-ιοΐΡ S
■■06Z-M) '(S 'S 'mOOO '^S-d-p :68S-N) '(S 'S '3動 0。 'ug-ュ g - :88S_N) '(S 'S
' ooo '^a-iD-p 'S '^ΡΜΟΟΟ 'ua :98S-N) '(S 'S <9HOOO <na-sHOio
6 6P / dT/13d εひ■Ο/ΐΟ OAV 08
's <Ad-8 ' ： - N) '(s 's
Figure imgf000082_0001
： s - N) '(S 'S
' -ζ-9πθη(Ιοτη -τθ-9 'ep\[： ΐ - N) '(S 'S 'q<rsON- 'a :0 - N) '(S 'S 'qj-naj-^ QZ '9H :60 N) '(S 'S 'qd,00。- 'a :80 N) '(S 'S Ί - 'dW -L0f-R) '(S
's
Figure imgf000082_0002
：
-N) '(s 's 'aw： εο -N) '(s 's '^d-d- ,Qn ： -N) '(S 'S ' d ' :io -N) '(s 's 'ua-NO Ή :OO -N) '(s 's Ίζ0Ν- Ή :66ε-Ν) '(s 's 'za- iP- 'ε
Ή :86S-N) '(S 'S '^Q-d-f Ή： 6S.N) '(S 'S 'z3'jaTP ε Ή :96ε·Ν) '(s 's 'zg-jg oz Ή :968"N) '(S 'S <z -10TP-^'8 'H 6S_N) '(S 'S 'za_K)- Ή： 868"N) '(S 'S ^S^T ■f'£ ¾ '(S 'S Ί ΐΡ - 'ε Ή :I6S-N) '(S 'S 'ug_i〇TP- 'ε Ή :06ε·Ν)
'(s 's 'ua- -t Ή :68ε-Ν) '(s 's '^s-^a-p Ή： -Ν) '(S 'S 'ua-io-f Ή： L88-N)
'(S 'S 'ug Ή :98ε_Ν) '(S 'S '^9"¾010-^ Ή :S8S.N) '(S 'S ' - S p I。TP ■Q--P 'Η ： -Ν) '(S 'S 'ΐ -ζ-θπΐ τα (Ι-ιο-5 'Η： ·Ν) '(S 'S
Figure imgf000082_0003
-9'Q Ή： '(S 'S
Figure imgf000082_0004
'H ： ΐ8ε·Ν) '(S 'S 'q<TsHO 3W)N
Ή :088-N) '(S 'S 'q<J- OH(a )N - Ή :6 ε·Ν) '(S 'S ¾-Ε:ΗΟεΗΝ-ΐ' 'H :8AS-N) '(S 'S
Figure imgf000082_0005
Ή -LL -R) '(S 'S ¾ :9iS_N) '(S 'S 'ΐ 猶 πェ -S Ή -9L2-N.) '(S 'S ' - u腿 J-9 .S Ή ε·Ν) '(S 'S 'Ι^'Ζ -ueanj-ep -g Ή： ε S_N) '(S 'S ' "^-ζ 'Η :zL£-R) '(S 'S 'I ε·編 9画 〇Τ -9-Ζ Ή： ΪΑ8-Ν) '(S 'S
-f Ή :69S-N) '(S '
-m-τ Ή ： 9S-N) '(S
Figure imgf000082_0006
■99£- ) '(S 'S 'qd-ΠΡ- 'S 'H : 9S-N) '(S 'S -sdOO- Ή :S98-N) '(s 's '^d-i-
Ή -Z9S-M) '(s 's ' j-ι-ε Ή :T98-N) '(S 'S ' d-d- ¾ :09ε-Ν) '(s 's
Figure imgf000082_0007
Q
Ή :6SS'N) '(S 'S ' j-10-ε 'H :8S8-N) '(S 'S ·ΟΗΟ- Ή■L Q-R) '(S (S ' άΉΟ ■f ¾ :998-N) '(S 'S 'm-^dD- Ή： SSS.N) '(S 'S 'ΐΛ-ε-θΐουλ(Ι-ον-τ Ή ^ 8-N) '(S 'S '^-e-9ni Ad-HS-9 Ή： SSS-N) '(S 'S 'ΐΛ-ε-θπτρταίί-ΗΟ'θ Ή -Z9 - ) '(S 'S
Figure imgf000082_0008
θρτχο-Ν eui Aj 'Η :039-Ν) '(S
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV T8
-S-uBanj-AH-9 ' ： - N) '(S 'S
Figure imgf000083_0001
'sn :2Lf- '(S 'S ' Jn .S
'9M -ZLf- ) '(S 'S
Figure imgf000083_0002
:U N) '(S 'S ' j-d mzejadij gz -l)-f '9H :0ϋ) '(S 'S ' j-ouiJoqdjoH-t' :69 N) '(S 'S
Figure imgf000083_0003
-I)-, 'ΘΗ :89 N) '(S 'S -9-8Topm-ajM-T 'ΘΗ ：ム 9 N) '(S 'S ' - 9- Pu 3VI 'Q :99 -N) '(S 'S ' - 9-9l。pui ' :S9 .N) '(S 'S ' <ΓΙΐΡ ε '^Η 9 .Ν) '(S
's 'q<r¾oo- 'aw： ε9 Ν) '(s 's ΊΓ '^η -Z9 -R) '(s 's H-ε ' :Ϊ9 -Ν) '(s 's '^d-^-e 'QW :09 -N) '(s 's '^n :6S -N) '(S 'S ^d-io-s ' S9f oz
-N) '(S 'S ΊΟΗ。 'Qn -L9f-R) '(S 'S '^d-NO^ ' :9S N) '(S 'S '¾-¾0 - '3 ： ggf N) '(S 'S 'l - -eioaaAd-oy-T 'ΘΗ : S N) '(S 'S
Figure imgf000083_0004
'9H： - N) '(S 'S -s-am ijX(I-HO-9
Figure imgf000083_0005
enxpiaAj '^n -I9f-K) '(S 'S ' -ap co-N euipijAj 'ajM :0S -N) '(S 'S ' - ε·9ΐο"Α(Ι -^Wl '9Η :6 -N) '(S 'S :8 .N) '(S 'S 'θρΜ 1 g\
■N) '(S 'S ' - ： S -N) '(S 'S
Figure imgf000083_0006
'aw： ε - N) '(s 's 磨- '^n -ZW-R) 'is 's ¾-η9ΐ-^ ' :τ - N) '(S 'S
'qj-ngu-^ 'θ]Α[ :0 -N) '(S 'S ' j-JJu-^ '^M :6S - N) '(S 'S ^d^d^f '9H： - N)
'(S 'S
Figure imgf000083_0007
'dH -9SP-N) '(S 'S - 0ΐ
' : SP-M) '(s 's ¾-Η(3 )Ν ' ^ει^-Ν) '(s 's -jgTp - 'ε ' :εε Ν) '(s 's 'qd- s - 'm -z£f-K) '(s 's 'qd-HS - '9Η -I2 -K) '(S 'S (3V)N]
-f'2 'a :0S - N) '(S 'S ΗΝ)ΐΡ 8 ' :6 - Ν) '(S 'S ^d-z(KO) V- ' (9W :8S N) '(S 'S 'qd.HO '9 -LZ -R) '(S 'S 'qd-H(3V)N - ' :9S N) '(S 'S 'q<T N ' :S - N) '(S 'S
Figure imgf000083_0008
'a M： WN) '(S 'S g -9H-9 ( -2Z -K) '(S 'S Ί(0=)00η3π_ '3 Μ -ZZf- ) '(S 'S -(0=)00¾ -f '9 -IZV- l) '(S 'S ¾-ζ(θΗ) ΟΟ-^ '9Η -OZf-R) '(S 'S ' d-H(8H)N00 ■f '^n -6lf- .) '(S 'S 'qd-sHN03- ,QM Slf-K) '(S 'S 'lA-^-auaqdorq^
■•t -s ,Qn ：" -N) '(s 's 'υ-Λτ -^'ε ' :9 - N) '(S 'S ' :ST -N) '(S
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV ■ -Q 9-R) '(S 'S 'qd-Jd a -S29-K) '(S 'S 3 -L2 -K) '(S 'S
'qd-+s(3 )N ' -929-R) '(S 'S - 9 )N '^3 -929-R) '(S 'S 'qd-H )N- 9Z -f 9-R) '(s 's ' d-JaTP- 's '^a： SSS-N) '(S 'S 'qd,s - '^a： SSS-N) '(S 'S 'qa-HS- a： T69-N) '(s 's 'q<rS[H(3v)N]卞 ε '^a :OSS-N) '(S 'S 'TJ-(2HN)TP-^'8 ' -6Z9-R) '(s 's 'qd-s(Ho)iP ε ' :8SS-N) '(S 'S
Figure imgf000084_0001
-LZ9-K) '(S
'S ¾-H(3V)N '^a -9Z9-K) '(S 'S ^d^HN^ '^3 :QS9-N) '(S 'S 'l^-8-9uHon™b
Figure imgf000084_0002
■P '^a :OSS-N) '(s 's 'qd-H(9w)N0i)- ' :6IS-N) '(S 'S 'qd-SHNOO-
Figure imgf000084_0003
：919 -N) '(S 'S </Ld-f ： SIS-N) '(S 'S '^3 -V1 - ) '(S 'S '^d'Z '^Η - 19-R) '(S
'S
Figure imgf000084_0004
a :iT9"N) '(S 'S -sON SI
■f ' :OTS-N) '(s 's 'm-uQd-f ' :6OS-N) '(S 'S ' <ι- οο。- -SO -R) '(S 's ' -L09-R) 'is 's 'q< a O- a :90S-N) '(S 'S 'qj-qd- '；a :SO9-N)
'i 's 'qj-9 \ [-^ : OS-N) '(s 's 'qd-ja - ： SOS-N) '(S 'S 'qd-d - ' -ZOQ-K) '(s 's '^a： TOS-N) '(s 's <n -NO-^ '9w :OOS-N) '(S 'S <u -2ON-^ 'A :66 -N)
'(S 'S <za-dTP-^'8 '9 :86 -N) '(S 'S 'zg_ '^Η： i6 N) '(S 'S 'm 01
:96 -N) '(s 's 'za-^a-f ' :S6 -N) '(S 'S 'za-iOTP-^'8 ' 6 -N) '(S 'S <za-io -f '9
Figure imgf000084_0005
iQn :I6 -N) '(s 's '^ -iOTP-^'e ' :06 N) '(S 'S 'QW :68 -N) '(S 'S '^ -ja- ,Qn ■ssf-N '(s 's 'dw -i8f-M) '(s 's 'ua ' :98 N) '(S 'S
Figure imgf000084_0006
' :S8 N) '(S 'S
Figure imgf000084_0007
9 ! ： S8 -N) '(S 'S 'lA-g-am iaid-toi -g'g ' ： S8 -N) '(S 'S
Figure imgf000084_0008
' :I8P-M) '(s 's '^d^HDH )M-p 'm :08 N) '(S 'S 'q<rSH0H(3w)N '
■■61P-M) '(S 'S 'ttd-sHOzHN-^ ' :8 - N) '(S 'S 'l -S-uBanj[q]ozu8a 'm -LL -R) '(S 'S ' - 9-υ ίθΐροζχΐ33- :ι 'ΘΗ --9LP-M) '(S 'S
Figure imgf000084_0009
'(S 'S '
6 6P / dT/13d εひ■Ο/ΐΟ OAV 88
- ' :009-N) '(S 'S (ug-soN - ' :66S-N) '(S 'S :86S-N) '(S
's '^Q-d-f ' -L6 -K) 'i 's 'ζ9-·ι3ΐΡ-^'ε ' :96S-N) '(S 'S 'za-ja- a :S6S-N) 9Z '(s 's
Figure imgf000085_0001
: 6S-N) '(S 'S <ze-io- ' ： S6S-N) '(S 'S
:S69-N) '(s 's 'ua-jg!p - 'ε '^a :I6S-N) '(S 'S ΊιοίΡ- 'ε :06S-N) '(S 's 'u w a :68S-N) '(s 's '^a-^ -^ " :889-N) '(S 'S '^ -io-^ ' -LS -R) '(S
'S
'
Figure imgf000085_0002
OZ -9'9
Figure imgf000085_0003
:Τ89"Ν) '(S 'S 'Tid-sHOz(aH)N - ' :08S-N) '(S 'S ' d-sHOH(a]A[)N-t' ' '(S 'S 'q<J-sHOsHN
■ ' -SL9-M.) '(S 'S
Figure imgf000085_0004
g： LL9"N) '(S 'S 'l -g-uixoT oznag
-Υ a
Figure imgf000085_0005
' Ά ん S-N) '(S 'S
Figure imgf000085_0006
"43 :gAQ- ) '(S 'S ' -ZLQ- ) '(S 91 'S ： TiS'N) '(S :QL -R) '( :69S_N) '(S 'S :89S.N) '(S 'S
Figure imgf000085_0007
9-Ν) '(S 'S 'ΐί-9-8ΐορπι-ονΐ :99S"N) '(S 'S ' - 9
-aio ui :Q9S-N) '(S 'S 'qd.iiP 'ε ' : 9S-N) '(S 'S
Figure imgf000085_0008
： S9S-N) '(s 's ^d-i-f ' -zd -K) '(s 's ¾-ι-ε ' :I9S-N) '(S 'S ε '^a :09S-N) '(S OT 's ^d-^as '^a :6SS-N) '(s 's ' d-το-ε '^a :899-N) '(S 'S ^d-OHO-^ ' ：ん SS-N)
'(S 'S -ND- a -999-R) '(S 'S '^3 :SSQ"N) '(S 'S g- ouAd
： SS-N) '(S 'S 'T -g-8UT TjAd-HS-9 ： SSS.N) '(S 'S 'lA-e-enrprjid -HO-9 ^3 -Z9 -R) '(S 'S ' - ε·9ΡΐΧ0—Ν anipijAj :Τ39"Ν) '(S 'S ' -sp co •N :09S-N) '(S 'S ' - -ェ 3 :6 S_N) '(S 'S ' I。jjXd g
-ε '(s 's ' wzB"d-s ： s-N) '(s 's ' - ^^^ ^ a
:9 S-N) '(S 'S
' : S-N) '(
Figure imgf000085_0009
■zf9-K) '(s 's 'q<nT - ' ： -N) '(s 's :o S-N) '(S 'S
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV CN-Bn, S， S), (N-601: COOMe, Ph, S, S), (N-602: COOMe, 4-F-Ph, S' S), (N-603 COOMe, 4-Br-Ph, S, S), (N-604: COOMe, 4-Me-Ph, S， S), (N-605: COOMe, 4 Ph-Ph, S, S), (N-606: COOMe, 4-OMe-Ph, S, S)， (N-607: COOMe, 4-tBu-Ph, S S), (N-608: COOMe, 4-COOMe-Ph, S, S), (N-609: COOMe, 4-Pen-Ph, S， S), (N 510: COOMe, 4-N02-Ph; S, S)， (N-611: COOMe, 5-Cl-thiophene-2-yl, S, S) (N-612: COOMe, 3-Thienyl, S, S), (N-513: COOMe, 2-Py, S, S), (N-614: COOMe 3-Py, S, S), (N-615: COOMe, 4-Py, S， S), (N-616: COOMe, 3,4-diF-Ph, S, S) (N-617: COOMe, 5-Br-thiophene-2-yl, S， S), (N-618: COOMe, 4-CONH2-Ph, S S), (N-619: COOMe, 4-CON(Me)H-Ph, S, S), (N-620: COOMe, 4-CON(Me)2-Ph S, S), (N-621: COOMe, 4-iPrOC(=0)-Ph, S, S), (N-622: COOMe, 4 nBuOC(=0)-Ph, S, S)， (N-623: COOMe, 6-Me-pyridine-3-yl, S, S), (N-624 COOMe, Quinoline-3-yl, S， S), (N-625: COOMe, 4-NH2-Ph, S， S), (N-626 COOMe, 4-N(Ac)H-Ph, S' S)， (N-627: COOMe, 4-OH-Ph, S, S), (N-628: COOMe 3,4-di(OH)2-Ph) S， S), (N-629: COOMe, 3,4-di(NH2)-Ph, S, S), (N-630: COOMe 3:4-[N(Ac)H]2-Ph, S, S), (N-631: COOMe, 4-SH-Ph, S, S), (N-632: COOMe, 4 SMe-Ph, S, S), (N-633: COOMe, 3,4-diBr-Ph, S, S), (N-634: COOMe, 4 N(Me)H-Ph, S, S), (N-635: COOMe, 4-N(Me)2-Ph, S, S), (N-636: COOMe, 4. N(Me)3+-Ph, S, S), (N-637: COOMe, 4-Et-Ph, S, S), (N-638: COOMe, 4-iPr-Ph, S S), (N-639: COOMe, 4-nPr-Ph, S, S), (N-640: COOMe, 4-nBu-Ph, S, S), (N-641 COOMe, 4-iBu-Ph, S, S), (N-642: COOMe, 3,4-diMe-Ph, S， S), (N-643: COOMe l, 3-Benzodioxole-5-yl, S, S), (N-644: COOMe, N-Me-pyridinium-4-yl, S, S) (N-645: COOMe, N-Me-pyridinium-3-yl, S， S), (N-646: COOMe, 5-Me. Pyridine-2-yl, S, S), (N-647: COOMe, 2-Pyrazinyl, S, S), (N-648: COOMe, 3. Pyrrolyl, S, S), (N-649: COOMe, l-Me-pyrrole-3-yl, S, S), (N-650: COOMe Pyridine N-oxide-4-yl, S, S), (N-651: COOMe, Pyridine N-oxide-3-yl, S, S) (N-652: COOMe, 6-OH-pyridine-3-yl, S, S), (N-653: COOMe, 6-SH-pyridine-3. 38
'qd-sON- :OU-N) '(S Ό 'Η 'qd-u^d - :60 -N) '(S '0 'H 'qd-3 OO0 :80 -N)
'(s 'o 'H ¾-ne^-^ -LOL-K) '(s 'o Ή 'qd.3wo ：90 -N) '(S 'o Ή 'qj-qd - Z ： so -N) '(s Ό Ή 'qd, - -fOL-R) '(s 'o Ή ( ： εο -N) '(S Ό Ή ^d-d-f ： soん -N) '(s 'o Ή 'qd： τοΔ-Ν) '(s 's ^a-NO-^ <9HOOO -OOL- ) '(S 'S '^a-^oN
- '9 000 :669-N) '(S 'S 'zQ-dW-f'2 'QHOOO :869_N) '(S 'S <zQ-d-f ' OOD ■L69-N) '(S 'S
Figure imgf000087_0001
:S69
-N) '(s 's 'ζ3-ΐθΐΡ 'ε ' οο。 : 69-N) '(S 'S 'za-io-f '^wooo： ε69-Ν) 'is 's oz
'3H000： S69-N) '(S 'S '^a^SJP-p'S ^MOOO： T69-N) '(S 'S 'ug-ID!P -t'S '^HOOO Ό69-Ν) '(S 'S '^Q-d'f ' OOO :689·Ν) '(S 'S 'na^ ^ '9H000 :889-N) '(S 'S '^Β-ΐΟ-^ <aPMOOO :Δ89·Ν) '(S 'S 'UQ <9WOO0 :989·Ν) '(S 'S 'ug-SHDIO- 'aW000： S89.N) '(S 'S
Figure imgf000087_0002
'ΘΗΟΟΟ : 89.N) '(S 'S 'li-S-eni TjA(J-To-g 'ΘΗΟΟΟ :S89_N) '(S 'S
Figure imgf000087_0003
's 'θ ΜΟΟΟ ST :S89-N) '(S 'S -e-euipTjid-iQ-g 'θΗΟΟΟ :T89"N) '(S 'S '^<I-¾0s(9 M)N ■f '9W000 :089-N) '(S 'S 'qd-zH〇H(a )N '^ΜΟΟΟ :6A9"N) '(S 'S 'qd- Q N '9IM000 -SL9-K) '(S 'S ' - 薦 nj[q]ozn3a ' 00。 S.N) '(S 'S
Figure imgf000087_0004
'θΗΟΟΟ :9 9.N) '(S 'S ' ΐ0ΖΒπ丄 'a 00。 :919-Μ) '(S 'S 薦 nj ' 000 :fL9-M) '(S 'S ' - 而 nj,-g ' 00。 :ε 9·Ν) ΟΤ
'(S 'S 1 'θΗΟΟΟ： SA9-N) '(S
'(S 'S 'qd- ' 0
:699-N) '(S
Figure imgf000087_0005
'S 'qd-d iozBptraj-T)
-T '9 000 :Δ99.Ν) '(S 'S 'lA-9-9To ui-ov-T 'aHOOO :999·Ν) '(S 'S
Figure imgf000087_0006
'^ΚΟΟΟ :S99-N) '(S 'S 'qd-ΙΐΡ ' S '^WOOO : 99·Ν) '(S 'S ' d"¾00^ '9PVOO0 9 ： S99-N) '(S 'S 'm-l-f '9W000 :S99-N) '(S 'S '^d' ' 000 :T99_N) '(S 'S ■d-2 ' 00。 :099-N) '(S 'S 'qd-^ -S ' 00。 :699"N) '(S 'S ^d-lDS '，00。
:8S9-N) '(S 'S U-OH。- '9W000：ん S9.N) '(S 'S 'qj-N〇- ' OOD :9S9_N) '(S 'S 'qd- 0- '3 00D :SS9-N) '(S 'S
Figure imgf000087_0007
' 0〇〇 S9_N) '(S 'S '
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV 98
-u jnj-ej -g ： g -N) '(S Ό 'Η
Figure imgf000088_0001
-9'Ζ -ILL-N '(S Ό Ή :0 ·Ν) '(S Ό 'Η 'qj-ouijoqdjo Ζ -f :69ん -Ν) '(S '0 'Η
Figure imgf000088_0002
:89 Ν) '(S Ό Ή
-ΐ ： Δ9 - Ν) '(S '0 'Η Ί -9-θΐορπτ-ον-τ :99ん ·Ν) '(S '0 'Η 'l -g-ajo ni :Q9L-N) '(S 'Ο 'Η _ΠΡ ε： -Ν) '(S Ό 'Η ¾-^00-^： ε·9Δ·Ν) '(S Ό 'Η ·Ι- ： ·Ν)
'(s 'ο 'Η 'qd-ι-ε： Τ9Λ-Ν) '(s Ό Ή ^d-d-s :09 -Ν) '(S Ό Ή -G L-R)
'(S Ό Ή -Ι〇-ε -S L-R) '(S Ό Ή '^d-OB.D-f -L9L-K) '(S Ό 'Η -99L ΟΖ
■Ν) '(s Ό 'Η 'qd-wo :ssん -Ν) '(s Ό Ή ' -ε-9ΐθίίλ(ΐ-ον-ι ^SL-N) '(S 'Ο 'Η
'iyi-g-ampTjXd-HS-9 -Q9L-R) '(S Ό Ή
Figure imgf000088_0003
-Z9L-R) '(S '0 'Η
-e-θρτ ο-Μ aui jjAj '(s 'Ο Ή ' -ap xo-N aux ij/ij :OS .N) '(S '0 'H
'Ii-e-eiojaXd-ep -T :6W-N) '(S 'O Ή ' I0J"d-S :8 ム- ■LfL- ) '(S Ό Ή 'lA-g-auT ijAj-aH-g： _N) '(S Ό Ή
Figure imgf000088_0004
9T ： S N) '(S Ό Ή
Figure imgf000088_0005
： - N) '(S Ό 'H 'TA-g-a xoT ozuog
-ε'τ ： ε^-Ν) '(s Ό Ή ¾-9ΜϊΡ-^'ε -zfi- ) '(s Ό Ή ·η3ΐ - ： -N) '(s
Ό Ή 'xtd-ngu-^ :0 i-N) '(S Ό Ή 'qd-J<jn-^ :6S .N) '(S '0 'H ·¾ί - :88A"N)
'(s Ό 'H
Figure imgf000088_0006
:9ε - N) '(S Ό 'Η - 3 )Ν
-V -92L-R) '(S '0 'Η -Η(91Α[)Ν - ： ε Ν) '(S '0 Ή ^3ΐΡ S ： εε ·Ν) '(S Οΐ Ό Ή 'qd,S - :S8L-N) '(S Ό Ή 'qd-HS - ： T8i-N) '(S Ό 'Η '¾-S[H(°V) ]-^:8 :0εム -Ν) '(S Ό 'Η ,τυ-(εΗΝ)ϊ -^'9 -6ZL-R) '(S Ό Ή (Γζ(ΗΟ)ΐΡ 'ε -SZL-K) '(S '0 Ή -Η0 -LZL-K) '(S Ό Ή 'q<TH(3V)N- -9ZL-R) '(S Ό Ή <Έ1(Ι-¾Ν
Figure imgf000088_0007
£ZL
-Ν) '(s Ό Ή
Figure imgf000088_0008
-.ZZL-K) '(S 'Ο Ή -IZL-H) '(S 9
'0 Ή 'qd-s(9 )N0D 'OZL-K) '(S '0 Ή '^d-HC^NOO^ -GIL-R) '(S '0 Ή 'qj •sHNOO- :8 -N) '(S '0 'H 'tA-S-9ueqdoW-ja-g：ム u.N) '(S '0 Ή ' d'dTP-^'e :91 N) '(S '0 Ή '^d-P :9Tん -N) '(S Ό Ή '^dS ： - N) '(S Ό Ή '^d'Z :S .N) '(S Ό Ή
Figure imgf000088_0009
:ZlL-iL) '(S '0 Ή ： ΤΤΔ'Ν) '(S 'O Ή
606讓 Odf/ェ:) d £ひ■Ο/ΐΟ OAV b
O
2 ¾
00 00
00
00 , (,, (,,, (,,,, 4Brz 03 H s96:d 0797:N74iBrBz H sN 4FB H 0 sNz-------- GO in
Figure imgf000089_0001
,, p ( (,,) ( p,,, pn H s79 CBz s7dC s95Nl HN94: 34ilBz HN7------ ),,,, p (,, 790 sdC 0 4ilB H 3diBn H s79iFn4rBN2 4d------ ()),, p,,,,,, 787: 4C s888 slBN70 s 79:n H Bn H f FBn H 0---- ypy))),,, p,,,,,C dilrid s2ine 0cc H s s2l H 4l:Bn B H 0Hn----,
y p yyy., (p, (,,c dlriide 0 s830in3N7: Cdel H sl ffilriinN.------- ()y)y,,p,, (e2 4N :2C 0 s 6C3〇 sI1:?lilrdel HN 78iin2------ ),,),,,, (8: 720C24C2 s 779: 0 s80NHHph H 4 :eHHph HN7-.-- y y) (,,，,，6 776〇oera s4enzodlxlnnzol}funl H 0 HN- ----- y,yy,, ( p), p,,l H fa7ao s 774:ur η2l H sN75:hiz 2Tll H〇----- to
Figure imgf000090_0001
( sN838: ^- 68
： S96-N) '(s Ό a 'qd-ι-ε :Ϊ96-Ν) '(S 'Ο ' 'm-d-^ :096-N) '(S Ό ' 'qd-^a
-8 :696-N) '(S Ό ' ' ά-\0- :8S6_N) '(S Ό ' -0Η〇- ： S6_N) '(S '0 ^3 9Z -N〇- :9S6.N) '(S '0 3 Ί 0· :SS6-N) '(S '0 ' 'T -e-eioaaAd-oy-T - 96 -N) '(S Ό '^a 'ii-8-anT TjAd-HS-9： SS6.N) '(S '0 ' - ε·9ΠΐρμΑ(Ι-Η0-9 -Z9G -N) '(S Ό ^3 ' - ε-apixo-N eni ijXj UN) '(S Ό ' -sp co-N am ijAj :096-N) '(S Ό '
Figure imgf000091_0001
:8 6 -N) '(S Ό "
Figure imgf000091_0002
snT TjAj-ap -e :9 6.N) '(S OZ Ό
Figure imgf000091_0003
： 6·Ν) '(S Ό 'TA-g-aioxoi ozuaa-e'T： ε 6·Ν) '(S Ό 'qj-a Mi -^'S： 6-N) '(S Ό '^a 'qd-ng!- ： 6-N) '(S 'O '^a ' j-ngn-^ :0 6-N) '(S Ό '^3 'qd.Jdu - :686-N)
'(s Ό ' '^d-^d f :8ε6-Ν) '(s 'o '^a 'Hd- -f -L£6-M) '(S 'o a 'qd-+s(aw)N
■f :996"N) '(S '0 'qj- 9H)N-l7 :S86" ) '(S '0 3 'qd-H(aW)N :^86 91
-N) '(s Ό 'qd-jg!p- 'ε :ss6-N) '(s Ό - :386-N) '(S 'o a 'm
-HS - :Τ86-Ν) '(S '0 '^a 'qd-z[H(3V)N〗 : S :0S6-N) '(S Ό ' 'q<T(sHN)TP 'ε ■6Z6-N '(S Ό -ζ(Η0)ΐΡ- 'ε :8S6-N) '(S Ό 3 'qd.HO :LZ6'M) '(S Ό
'qd-H(3V)N ：9S6-N) '(S '0 '^a Ί Ν - -9ZG-H) '(S Ό 'TA-g-9unoum¾
： S6-N) '(s Ό a
Figure imgf000091_0004
01 ■ZZ6-R) '(s 'o a 'q<r(o=)DOJ<n - -ιζβ-κ) 'is Ό '^a 'qd-s(3iM)N0〇- ：OS6-N)
'(S Ό ' 'qd-H(aiM)NO0-^ :6ΐ6·Ν) '(S Ό '^3 · Ν0。 :8T6"N) '(S Ό
Figure imgf000091_0005
P_ 'ε :9ΐ6·Ν) '(S '0 ' 3 ' - :ST6
-N) '(s Ό ε : i6-N) '(s 'o a '^ά-ζ： ετβ-Ν) '(s 'ο '^a 'i^9m-8 -ζτβ
-N) '(S Ό
Figure imgf000091_0006
¾Ts0N :0ΐ6·Ν) '(S '0 9 a 'qd-uaj-^ :606-N) '(s Ό ' -3葡0。- :806-N) '(S 'o ' n ： 06
-N) '(S '0 ' j-QHO- :906-N) '(S '0 '^3 'qd-qd - :S06'N) '(S '0 '^Ά
- ： K)6-N) '(s Ό ' 'qd-je-^： ε〇6-Ν) '(s Ό ' '^d-d-f ： -Ν) '(S 'O
： Ϊ06-Ν) '(S '0 'ΘΝ '^a-NO- :006-N) '(S Ό '9 'ua-sON ：668.N) '(S Ό <9H 'ZQ 6 6P / dT/13d εひ■Ο/ΐΟ OAV 06
■f ： TSOT-N) '(S '0 'aiAIOOO 'qd-sOw)NO0 ：OSOI.N) '(S Ό '^WOOO 'qd-H(9W)N0〇 - ：6τοι-Ν) '(S '0 <ΘΜΟΟΟ 'qd-sHNO〇- ：8Ι0ΐ_Ν) '(S Ό 9Z
Figure imgf000092_0001
： ΛΐΟΙ-Ν) '(S Ό <aHOO0 'q< diP 'ε :9ΐ0ΐ·Ν) '(s Ό '3 OO0 :9Τ0Τ-Ν) '(S 'Ο ' 00。 : (Π·Ν) '(S '0 'ΘΗ000 '^ά'Ζ
： 8Τ0Χ-Ν) '(S '0 '9 00 :3 0Τ-Ν) '(S Ό ' 000
Figure imgf000092_0002
-10-S ： ΤΐΟΤ-Ν) '(s Ό 'ΘΜΟΟΟ 'qj-sON- :OTOT-N) '(S '0 <θΡΜΟΟΟ 'qj-usd :600ΐ-Ν) '(S Ό ' OOO 'q<i-9 00D- ：800ΐ-Ν) '(S '0 '9HOO0 ：ム οοτ οζ
-Ν) '(S Ό 'apMOOO ^d- O-f :900ΐ·Ν) '(S Ό 'ΘΗΟΟΟ ^J-Md^ :900Τ"Ν) '(S (0 'apMOOD ^d-^W-f ： ΟΟΐ-Ν) '(S '0 'ΘΗΟΟΟ ' ά-^Ο.^： 900Τ-Ν) '(S Ό '^ΜΟΟΟ ^d-d- ： SOOI-N) '(S Ό ' 000 'qd： TOOT-N) '(S '0 a 'ug-ND- :OOOT-N) '(s Ό a 'ua-SON ：666-N) '(S Ό '^a ^Q-dW- 'S :866-N) '(S Ό ^3 '2Q.-d-f ： 66_N)
'(s 'o ' 'za-jaTP 'ε :966-N) '(S 'O '^a 'za-jg ：S66-N) '(S Ό 'ΖΗ-ΙΟΪΡ QT
- ' S UN) '(S '0 ' 'zQ-\0-f S66-N) '(S '0 '^3 'ug-^P 'ε： '(S Ό
Figure imgf000092_0003
'ug - :686 -Ν) '(S '0 ^3 'ug-jg- :886-N) '(S '0 ' '^Q-IO- ： 86-N) '(S 'O '« :986 -N) '(S 'O '
Figure imgf000092_0004
'(S Ό '^a 'ii-s-aui TjAd-io-g ： e86"N) '(S Ό '^Ά '≠- -^V^^-\D p-9'9 -ZS6 01 -N) '(S '0 '
Figure imgf000092_0005
:i86"N) '(S Ό 'qd-sHOs(aPM)N- :086·Ν) '(S '0 ' 3 'q<TzHDH(3IA[)N ：6 6-N) '(S Ό ' 'qd-¾OzHN-^ :8 6.N) '(S '0
Figure imgf000092_0006
:9L6"N) '(S Ό
:gi6"N) '(S '0 ' 3 ,.g WN) '(S Ό ' 3 ' -
:gi6-N) '(S ' 9 :U6-N) '(S Ό ' 3
- :696-N) '(S Ό
Figure imgf000092_0007
-I ： 96-N) '(S Ό ' ' - 9-aiopuT-3V-i :996·Ν) '(S Ό '^3 'l -g-ajo ni :S96'N)
'(s 'o %ΓΠΡ ε 96-N) '(S 'Ο '^a 'qd-^oo-^ :ε96-Ν) '(S Ό ^d-i-
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV iPrOC(=0)-Ph, COOMe, 0, S), (N-1022: 4-nBuOC(=0)-Ph; COOMe, 0， S), (N- 1023: 6-Me-pyridine-3-yl, COOMe, 0, S), (N-1024: Quinoline-3-yl, COOMe, 0, S), (N-1025: 4-NH2-Ph, COOMe, O, S), (N-1026: 4-N(Ac)H-Ph, COOMe, 0, S), (N-1027: 4-OH-Ph, COOMe, 0, S), (N-1028: 3,4-di(OH)2-Ph, COOMe, 0, S)， (N-1029: 3,4-di(NH2)-Ph, COOMe, 0， S)， (N-1030: 3:4-[N(Ac)H]2-Ph， COOMe, O, S), (N-1031: 4-SH-Ph, COOMe, 0, S)， (N-1032: 4-SMe-Ph, COOMe, 0, S), (N- 1033: 3,4-diBr-Ph, COOMe, 0, S), (N-1034: 4-N(Me)H-Ph, COOMe, 0， S), (N- 1035: 4-N(Me)2-Ph, COOMe, 0, S), (N-1036: 4-N(Me)3 +-Ph, COOMe, 0, S), (N- 1037: 4-Et-Ph, COOMe, 0, S), (N-1038: 4-iPr-Ph, COOMe, O, S), (N-1039: 4- nPr-Ph, COOMe, O, S), (N-1040: 4-nBu-Pli^ COOMe, 0， S), (N-1041: 4-iBu-P , COOMe, 0, S), (N-1042: 3,4-diMe-Ph, COOMe, 0, S), (N-1043: 1,3- Benzodioxole-5-yl, COOMe, 0， S), (N-1044: N-Me-pyridinium-4-yl, COOMe, 0, S)' (N-1045: N-Me-pyridinium-3-yl, COOMe, 0， S), (N-1046: 5-Me-Pyridine-2- yl, COOMe, 0, S), (N-1047: 2-Pyrazinyl, COOMe, 0， S), (N-1048: 3-Pyrrolyl, COOMe, 0， S), (N-1049: l-Me-pyrrole-3-yl, COOMe, 0， S), (N-1050: Pyridine N-oxide-4-yl, COOMe, 0， S), (N-1051: Pyridine N-oxide-3-yl, COOMe, 0， S), (N-1052: 6-OH-pyridme-3-yl, COOMe, 0, S), (N-1053: 6-SH-pyridine-3-yl, COOMe, 0， S), (N-1054: l-Ac-pyrrole-3-yl, COOMe, 0， S), (N-1055: 4-CF3-Ph, COOMe, 0， S), (N-1056: 4-CN-Ph, COOMe, 0, S), (N-1057: 4-CHO-Ph, COOMe, 0， S), (N-1058: 3-Cl-Ph, COOMe, O, S), (N-1059: 3-Br-Ph, COOMe, 0， S), (N- 1060: 3-F-Ph, COOMe, 0, S), (N-1061: 3-I-Ph, COOMe, 0， S), (N-1062: 4-I-Ph, COOMe, 0, S)， (N-1063: 4-OCF3-Ph; COOMe, 0, S), (N-1064: 3,4-diI-Ph, COOMe, 0, S)， (N-1065: Indole-6-yl, COOMe, 0, S)， (N-1066: l-Ac-indole-6-yl, COOMe, 0， S), (N-1067: l-Me-indole-6-yl, COOMe, 0， S), (N-1068: 4-(l- Imidazolyl)-Ph; COOMe, 0, S), (N-1069: 4-Morphorino-Ph, COOMe, 0, S), (N- 1070: 4-(l-Piperazinyl)-Ph, COOMe, 0， S), (N-1071: 2:5-diMe-thiophene-3-yl, Z6
Ή :6Sn-N) '(S Ό 'qd-s(HO)TP- g Ή :8STT-N) '(S Ό ^d-RO- Ή -LZll-R) '(s '0
Figure imgf000094_0001
gZ 'H -VZll- ) '(S '0 Ί -ε-θτΐΐρ Χ(ί-Θ -9 'H ： SSII'M) '(S '0 ¾-(0=)00η3«
-f Ή -zz -K) 'is Ό 'qd-(o=)〇ojdT 'Η ： isn-N) '(s Ό 'qd- ^NOO
-V Ή :OSTT-N) '(S Ό
Figure imgf000094_0002
Ή :6Ιΐΐ·Ν) '(S Ό '3<3·εΗΝΟΟ- Ή :8TTT-N) '(S '0
Figure imgf000094_0003
'H :9Ιΐΐ
-N) '(s 'o '^d-f Ή :QTTT-N) '(S 'o Ή ^TTT-N) '(S Ό ' ά-ζ Ή： ετττ-Ν) οζ
'(S Ό
Figure imgf000094_0004
Ή： i-N) '(S Ό Ή： TTTI"N) '(S '0 •S0N- Ή :OTTT-N) '(S Ό 'qj-uej-^ Ή :60π·Ν) '(S '0 ¾-3Μ000- Ή SOU
-N) '(s Ό 'H： Δοττ-Ν) '(s Ό
Figure imgf000094_0005
Ή :9οττ-Ν) '(S 'o 'qd-qd -
Ή： 9οπ-Ν) '(s Ό
Figure imgf000094_0006
- Ή :SOTT-N) '(s 'o 'qd Ή： ΐοττ-Ν) '(s Ό '^ΗΟΟΟ <n -NO-^ :OOTT-N) '(S 'O SI
'9H000 'ug-soN :660ΐ-Ν) '(S '0 ' 00。 :860Ι·Ν) '(S Ό <3HOO0
'za- ： L60T-N) '(s Ό <awooo 'z -jai -^'8 :96OI-N) '(S 'O <ΘΙΜΟΟΟ 'za-ja-
:S60I-N) '(S Ό ' 00。 <za-10TP-^'8 : 60ΐ-Ν) '(S '0 ' 000 'ζ3-ΐ〇- :860T-N)
'(s Ό '9ΗΟΟΟ 'ε： δβοτ-Ν) '(S 'O ' 00。 'ua-jaiP - 'ε： ΤΘΟΤ-Ν) '(S '0
'9 000 'ng-lOTP^'e :060ΐ-Ν) '(S Ό 'aPVOO0 '^Q-d-f :680ΐ-Ν) '(S '0 '9W000 OT
Figure imgf000094_0007
：ム 80ΐ·Ν) '(S '0 <9WOO0 'UQ :980T -N) '(S Ό '9 00D 'uQ-zUOlD-f ： 380ΐ·Ν) '(S '0 '3 00〇 'ΐΑ-ζ-Θπι ια^ΰ-ίθτρ ■9-V ：刚 ΐ-Ν) '(S Ό '9 000
Figure imgf000094_0008
： 880Τ"Ν) '(S Ό '9Η000 ' - S
-euipTjCd-iotp-e'g ： S80T'N) '(S '0 '9動 00
Figure imgf000094_0009
:i80T"N) '(S '0
'3勤0。 'q<TsHDs(9 )N :080I-N) '(S 'O '，00。 · 0Η(3 )Ν :6 - N) S '(S '0 'θΗ000 ΊζΗΟκΗΝ· :8 - N) '(S '0 <ΘΗ000 'l -s-nBjnj[q]ozuea ■LLOl-R) '(S '0 <aH000
Figure imgf000094_0010
:9ん Οΐ·Ν) '(S '0 'a 00〇
Figure imgf000094_0011
' - S-uBjnj-9 ： Οΐ.Ν) '(S Ό <ΘΗ000 ' - s-uBjnj-aj f-S ： S Οΐ.Ν) '(S '0 '9Η000 -ZLOl-R) '(S Ό <9H000
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV '(S '0 'ug-Jg-^ 'Η :88π·Ν) '(S Ό '^Q-\D-f Ή :Δ8ΤΤ-Ν) '(S '0 'Η :98ΐΐ -Ν) '(S Ό
Figure imgf000095_0001
9Ζ '(S Ό
Figure imgf000095_0002
d-ion>-9'S Ή -ZSll
-Ν) '(S Ό 'T -s-eui ijAd-io-g Ή :I8n_N) ((S Ό )Ν 'Η :08ΐΤ"Ν)
'(S '0 '¾-δΗ0Η(9ΙΑ[)Ν-^ Ή :6 π-Ν) '(S Ό 'qd_TOsHN - 'Η :8 _N) '(S Ό ' - S-nBjnj[q]ozn9a Ή：ム π.Ν) '(S Ό ' - 9-UTxo pozu9g- : τ :9 ·Ν) '(S Ό ΊλΤθζΒΐη -ζ Ή :9ΔΤΤ-Ν) '(S Ό
Figure imgf000095_0003
'Η ： - Ν) '(S Ό ' - 薦 nj oz -9 -S Ή： S -N) '(S Ό
Figure imgf000095_0004
Ή : U-N) '(S Ό 'q<i- ( uTZBjadTcI-I)-t Ή :0 -N) '(S Ό ' j-omjoqdJoiM
- Ή :69 -N) '(S Ό 'qd- ( !ozBpira工- 'H :89H-N) '(S Ό '1 9 lopn aj^ -T Ή： 9Π-Ν) '(S Ό
Figure imgf000095_0005
Ή :99τ N) '(S Ό ' - 9-9I。pui ¾：5911
-N) '(s 'o 'qd-πρ 'ε Ή： -N) '(s Ό 'qd-woo- Ή： ε9ΐι-Ν) '(s 'ο '^d-i- 1 'Η :^9ττ-Ν) '(s Ό 'qci-Γε Ή： Τ9ττ-Ν) '(s 'ο Ή :09ττ-Ν) '(s Ό
-9 'Η :69ΐΤ-Ν) '(S '0 'qd-ΐθ-ε 'Η :83π-Ν) '(S 'Ο '^d-OHD-f Ή： ASTT-N) '(S '0 'Η :9STI-N) '(S Ό
Figure imgf000095_0006
Ή
Figure imgf000095_0007
Ή ： SeiT-N) '(S Ό
Figure imgf000095_0008
'Η： TSTT-N) '(S Ό em Xj OT Ή :OSTT-N) '(S Ό ' -S-9I0J Ή :6^Τΐ-Ν) '(S 'Ο 'l jojjAj-g Ή :8 ΐΙ·Ν) '(S Ό
Figure imgf000095_0009
Ή :9 ΐ·Ν) '(S '0 ' -g-ranraipijAd-9H-N 'Η :S IT-N) '(S Ό
Figure imgf000095_0010
'Η : ΐ·Ν) '(S
Ό
Figure imgf000095_0011
Ή： S -N) '(s Ό 'Μ,ΪΡ ε Ή： i-N) '(s Ό <τυ
-^QJ- 'Η ： ΐΙ_Ν) '(S '0 'qj-ngu-^ Ή :0 ΐ Ν) '(S 'Ο 'Hd^ ^' 'Η :68TT"N) 9
'(s Ό 'w-w 'Η :8επ-Ν) '(s 'ο ^d-^s-f Ή： επ-Ν) '(s Ό 'qd-^ iA N
■ Ή :98ΐΐ-Ν) '(S 'ο ' d [- δ(9Μ)Ν-^ 'Η :3εΐΐ-Ν) '(S Ό 'qd-H(9 )N Ή
^επ-Ν) '(s Ό ^d-^STP-f'e Ή： εεπ-Ν) '(s 'ο 'qd_9MS Ή： εεττ-Ν) '(S 'Ο
-HS- Ή： τεπ-Ν) '(s 'ο ¾-S[H(3V)N]卞 ε 'Η :OSTT-N) '(S Ό 'q<i ΗΝ)ΪΡ 'ε
606讓 Odf/ェ:) d £ひ■Ο/ΐΟ OAV o
Figure imgf000096_0001
S6
:om-N) '(s Ό ' j-uad-^ ' :6οετ-Ν) '(s Ό '^d-^ooo-^ :80εΐ-Ν) '(s 'o 'qjn- ' ： i08i-N) '(s Ό ¾-aMO-^ ' a :9οετ-Ν) '(s 'o ： i z
-N) '(s Ό 'qd- ' ： οετ-Ν) '(s Ό 'q<rjs :εοετ-Ν) '(s Ό 'q<j-d- :SO8T-N) '(s Ό 'qd a： TOST-N) '(s Ό '^ -NO-^ 'm Όοετ-Ν) '(s Ό 'ug-s〇N
■P '3 :66ST-N) '(S '0 '^Q.-d V- '2 '^H :86δΐ·Ν) '(S '0 'zQ'd- 'ΘΗ -LGZl- )
'(s 'o 'za- p - 'ε '^n -dGzi- '(s Ό <za-^a-t ' :S6ST-N) '(S Ό 'ΖΕ-ΐθΐΡ-^'ε
'9M :^6ST-N) '(s 'o 'za-io-^ 'm :86ST-N) '(S Ό '^a-dT -^'e ' :S6ST-N) '(S OZ Ό ' :T6ST-N) '(S 'o <ne-iOTP-^'e '^n -οβζι-κ) 'is Ό 'na-d '9Η
:68ST-N) '(S 'O <na-ja-^ :88ST-N) '(S Ό '^Q- 0'f <ΘΗ： A8ST.N) '(S Ό 'ΠΗ '9H :98ST-N) '(S Ό
Figure imgf000097_0001
'ΘΗ
Figure imgf000097_0002
： ε8ΖΙ.Ν) '(S '0 ' - S'awp d-iQTp-9's
： N) '(S Ό ' - ε-9ΐΐΐρΐ -ι〇-9 ' :18 - N) '(S Ό <TlcI-sHOs(aiM)N 91 ■ 'a V :08ST-N) '(S 'O 'qd-sH0H(3W)N 'QW :6 'N) '(S Ό 'qd- ^顔- 'ΘΗ :8iSI.N) '(S Ό 'l -2-UBj j[q]ozn9g
Figure imgf000097_0003
- : ΐ '9H -9LZI-H) '(S Ό
Figure imgf000097_0004
:gLZl-N) '(S Ό ' - S'uBjnj
-ΘΙΜ-9 :fLZl-H) '(S Ό
Figure imgf000097_0005
'(S Ό '
■ZLZl-ti) '(S Ό
Figure imgf000097_0006
OT ■l)-f 'Qp
Figure imgf000097_0007
'&Μ :695ΐ·Ν) '(S Ό ' d
Figure imgf000097_0008
:89ST-N) '(S Ό ΊΑ-9-θΐο πτ-θΗ-ΐ 'aH -L9ZI-K) '(S '0 ' -9-8Io ur-ov-T 'e M :99ST_N) '(S Ό ' - 9-3ΐ。ρχιι 'Θ^ :393ΐ·Ν) '(S Ό ·ΠΡ ε '^η -V9ZI-K) '(S '0 -εΑ〇0- 'a :89ST-N) '(S '0 ·Ι- '^Η :39 - Ν) '(S
Ό 'qd-ι-ε '9Η :ΐ95τ-Ν) '(s Ό '^η :09ST-N) '(S 'Ο ^d-^a-e '^η '69ζτ-Ν) s '(s 'ο 'qd-ιο-ε '^η SQZI-K) '(S 'Ο 'qj-OHO- '^η -L ZI-N.) '(S 'Ο ^<I-NO-^ '9
:9SST-N) '(S Ό 'qd-¾D- 'apM： SQST"N) '(S '0 ' - s jjid v-i '9JM - 9Zl-R) '(S '0
Figure imgf000097_0009
-Ν) '(S 'Ο
Figure imgf000097_0010
aui xjAj :igST_N) '(S Ό ' -ap o-jsi eui taAj
606讓 Odf/ェ:) d £ひ■Ο/ΐΟ OAV to
o en
>
y，) (,ol dazl〇 369 s 0 s370N1.
y, py),,) (eo6dll 367 n s ndoe60 sll368:N1-----
① co
co
Figure imgf000098_0001
p))) p 30: EC0 s 4 s 0 32- r p)),,2 3c〇18:NH;p s 0 s 4 39:tC01 B 4--- y, p) y, p)p,, 4P s 6: E diF sPh 37:t Btoliene 01 Erliil------ yy, (, p,,)y),,,e Thinl3:t s1312P 0 s sN:t 30 4 MP--- ),,,py),, 3 N〇2 s 011:t 5C¾ltoee 0 slihihn2l----- (l-Piperazinyl)-Ph, 0, S)， (N-1371: Et, 2:5-diMe-t iophene-3-yl, 0, S), (N- 1372: Et, 2-Furyl, 0， S)' (N-1373: Et, 5-Me-furan-2-yl, 0， S), (N-1374: Et, 5- Me-furan-2-yl, 0, S), (N-1375: Et, 2-Thiazolyl, 0, S), (N-1376: Et, 1:4- Benzodioxin-6-yl, 0, S), (N- 1377: Et, Benzo[b]furan-2-yl, 0, S), (N-1378: Et, 4-NH2CH2-Ph; 0， S), (N-1379: Et, 4-N(Me)HCH2-Ph, 0, S)， (N-1380: Et, 4- N(Me)2CH2-Ph) 0， S), (N- 1381: Et, 6-Cl-pyridine-3-yl, 0, S), (N-1382: Et, 5,6- diCl-pyridine-3-yl, 0, S)， (N-1383: Et, 5-Cレ pyridine-2-yl, O, S), (N-1384: Et, 4:5-diCl-pyridine-2-yl, 0, S), (N-1385: Et, 4-ClCH2-Bn; 0, S), (N- 1386: Et, Bn, 0， S), (N-1387: Et, 4-Cl-Bn, 0， S)， (N-1388: Et, 4-Br-Bn, 0, S), (N-1389: Et, 4-F-Bn, 0, S), (N- 1390: Et, 3,4-diCl-Bn, O, S), (N- 1391: Et, 3,4-diBr-Bn, 0, S), (N-1392: Et, 3,4-diF-Bn, 0, S), (N-1393: Et, 4-Cl-Bz, O, S), (N-1394: Et, 3,4- diCl-Bz, 0, S)， (N-1395: Et, 4-Br-Bz, 0， S), (N- 1396: Et, 3,4-diBr-Bz, 0， S)， (N-1397: Et, 4-F-Bz, O, S), (N-1398: Et, 3,4-diF-Bz, 0， S), (N-1399: Et, 4-N02- Bn, 0, S), (N-1400: Et, 4-CN-Bn, 0, S)' (N-1401: COOMe, Ph, 0， S), (N-1402: COOMe, 4-F-Ph, 0, S), (N-1403: COOMe, 4-Br-Ph, 0， S), (N-1404: COOMe, 4- Me-Ph, O, S), (N-1405: COOMe, 4-Ph-Ph, O, S), (N-1406: COOMe, 4-OMe-Ph, O' S), (N-1407: COOMe, 4-tBu-Ph, 0， S), (N- 1408: COOMe, 4-COOMe-Ph, 0， S), (N-1409: COOMe, 4-Pen-Ph, 0, S), (N-1410: COOMe, 4-N02-Ph, 0， S), (N-1411: COOMe, 5-Cl-thiophene-2-yl, 0， S), (N-1412: COOMe, 3-Thienyl, 0， S)， (N- 1413: COOMe, 2-Py, O, S), (N- 1414: COOMe, 3-Py, 0， S), (N-1415: COOMe, 4- Py, 0, S), (N-1416: COOMe, 3,4-diF-Ph, O, S), (N-1417: COOMe, 5-Br- thiophene-2-yl, 0, S), (N- 1418: COOMe, 4-CONH2-Ph, O, S)， (N-1419: COOMe, 4-C0N(Me)H-Ph, O, S)， (N-1420: COOMe, 4-CON(Me)2-Ph, 0, S), (N-1421: COOMe, 4-iPrOC(=0)-Ph, 0， S), (N-1422: COOMe, 4-nBuOC(=0)-Ph, 0， S), (N-1423: COOMe, 6-Me-pyridine-3-yl, 0, S), (N- 1424: COOMe, Quinoline-3-yl, 0, S), (N-1425: COOMe, 4-NH2-P , 0, S), (N-1426: COOMe, 4-N(Ac)H-Ph, 0, S), 〇 yy)),,,, T 00076: 00e Shia 40 Bnzodo6〇zoll 0 sixinl-- o y,y，) ()，,,a ί〇 s7 〇〇〇a5lurnl 44rn2l 0 s7N fu 4- •-.- yy)) (,，，, 0 s 000 ¾l〇 s ΩurN00
co
Figure imgf000100_0001
000 4 ium sN 〇
(, podo Benzioexll NM ni sum4lN----- )F,,)0 8 s 0 N 00 4nP P14400 0 s C〇〇M-- ,,) (,, 037 400 s0 Mtph38: coo s39N14PrPh 0 4 4i----
( ((,, ( p,35 4eM s C 0 sNOOeehM 4NpN--+
()(),，， ( p, coBos di s COOe〇 sN 434effiphNM 4N.-- (, sN 00 s00
((), ((), p2N 3dW c〇〇4iNh s300CpN14: 00 NAH----
(, (,(), p)7〇H2N2 000ph 0 s8 COO d0 4 4N142:e 3iH sM---- 66
- :^8ST"N) '(0 'S <ΘΚ 'q<i-jaTPザ ε ： eeSI-N) '(0 'S <θίΜ ¾-a S - ^83ΐ-Ν)
'(ο 's ' 'qa-HS-t-： τε9τ-Ν) '(ο 's iQm ¾-S[H0V)N] :ε :oesi-jsD '(o 's iQn 9z
' d-(sHN)TP-^'e :6SST-N) '(0 'S 'ΘΗ 'qd-s(H0)TP-^'8 '(0 'S <9W ^d'HO
-f -LZ l-K) '(O 'S 'Qn
Figure imgf000101_0001
： SSSI-N) '(0 'S 'DW ' - S-9unouiti :fZ9l-M) '(0 'S 'DW
Figure imgf000101_0002
： SSS N)
'(o 's 'm 'qd-(o=)oon3n - -ZZ I-M) '(O 'S <Qn 'qd-(o=)oojdT - :TSSI-N)
'(O 'S '9 ¾-s(^)N00-^ :OSST-N) '(0 'S '9W 'qd'H^IAONOD :6TST-N) '(0 OZ 'S '9 -sHNO。- :8T5T-N) '(0 'S '9W ' - ： iTST-N) '(0 'S
'3 ρ ε :9TST-N) '(ο 's '& '^d- ： STST-N) '(O 'S '9η '^a-e :^TST-N) '(O
'S 'Θ
Figure imgf000101_0003
： STQI-N) '(0 'S <8PM
-10-Q :iTST-N) '(O 'S '9W 'qd'sON :OIST-N) '(O 'S 'Q ^d-^d-f :60St"N) ((O 'S <9H 'qj-ajMOOD :80SI_N) '(0 'S '^W Ί，- :iOS N) '(O 'S ' 91 ^d-^MO-f :909T-N) '(O 'S 'dW ^d^d-f :90ST-N) '(0 'S 'aH :fO9T-N)
'(o 's '3 'qd-ュ a :8OST-N) '(o 's ,Qn '^d-d-f -ZO I-R) '(O 'S <9H 'qd 1091
-N) '(S '0 '^a-NO-f7 'ΘΗ000 :OOST-N) '(S '0 'ug-sON <aH000 :66 T-N) '(S '0
Figure imgf000101_0004
'ε '^ΗΟΟΟ :96 ΐ·Ν) '(S Ό 'zS'-ta- '91AI000 ： 36 ΐ-Ν) '(S Ό 'zg-ΙΟΐΡ 'ε ΟΤ 'aiAIOOO 6 ΐ-Ν) '(S Ό '^ -lQ-f '^ΗΟΟΟ :86^I-N) '(S Ό 'ug-JTP 'ε ^WOOO ： ζ6 ΐ·Ν) '(S 'Ο '« -j TP-^'8 :Τ6^Τ-Ν) '(S Ό 'ug-ΐΟΤΡ ' g 'ΘΗΟΟΟ
:06 ΐ-Ν) '(S Ό 'ua-J '9 00D :68^ΐ-Ν) '(S Ό '^Q^Q- '^ΗΟΟΟ :88W.N) '(S Ό 'ug- )- '9H000： 8 Ν) '(S Ό 'π8 '^ΗΟΟΟ :98 Ι·Ν) '(S Ό 'υ9-κΗ010 - 'ΘΗ000 :98 τ·Ν) '(S '0 ' - S-auiPT"d-IOTP-S '9IM000 : 8 Ν) '(S 9 '0 'T -s-empiiAd-!O-g ' 〇〇〇 :88^I-N) '(S Ό 'l -e-enip Ad-ioTp-g'g ' 00。
： '(S '0
Figure imgf000101_0005
'(S Ό ' d-sH0E(8H)N ■P ' OOD :08 N) '(S Ό ' d-¾0H(9I[)N^ '9K000 :6 ΐ·Ν) '(S Ό - 〇 Ν - ( 00。 :8ん H-N) '(S Ό ' - -uB_mj[q]ozn3a ' 〇〇〇 -LL l
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV N(Me)H-P , Me, S， 0), (N-1535: 4-N(Me)2-P , Me, S, 0), (N-1536: 4-N(Me)3 +- Ph, Me, S, 0), (N-1537: 4-Et-Ph, Me, S， 0), (N-1538: 4-iPr-Ph, Me, S, 0), (N- 1539: 4-nPr-Ph, Me, S， 0), (N-1540: 4-nBu-Ph, Me, S, 0), (N-1541: 4-iBu-Ph, Me, S, 0)， (N-1542: 3,4-diMe-Ph, Me, S, 0), (N-1543: l,3-Benzodioxole-5-yl, Me, S, 0)， (N-1544: N-Me-pyridinium-4-yl, Me, S, 0), (N-1545: N-Me-pyridinium- 3-yl, Me, S, O), (N-1546: 5-Me-Pyridine-2-yl, Me, S' 0), (N-1547: 2-Pyrazinyl, Me, S, 0), (N-1548: 3-Pyrrolyl, Me, S, 0), (N-1549: l-Me-pyrrole-3-yl, Me, S, O), (N-1550: Pyridine N-oxide-4-yl, Me, S, 0), (N-1551: Pyridine N-oxide-3-yl, Me, S, O), (N-1552: 6-OH-pyridine-3-yl, Me, S, O), (N-1553: 6-SH-pyridine-3-yl, Me, S, O), (N-1554: l-Ac-pyrrole-3-yl, Me, S, 0)， (N-1555: 4-CF3-Ph, Me, S, 0), (N-1556: 4-CN-Ph, Me, S, 0), (N-1557: 4-CHO-Ph, Me, S， 0)， (N-1558: 3-Cl-Ph, Me, S， 0), (N-1559: 3-Br-Ph, Me, S， 0), (N-1560: 3-F-Ph, Me, S, 0), (N-1561:
3- I-Ph, Me, S, 0), (N-1562: 4-I-Ph, Me, S， 0), (N-1563: 4-OCF3-Ph, Me, S, O), (N-1564: 3,4-diI-Ph, Me, S, 0), (N-1565: Indole-6-yl, Me, S, 0), (N-1566: 1-Ac- indole-6-yl, Me, S， 0), (N-1567: l-Me-indole-6-yl, Me, S, 0), (N-1568: 4-(l- Imidazolyl)-Ph, Me, S, O), (N-1569: 4-Morp orino-Ph, Me, S， O), (N-1570: 4- (1-Piperazinyl)-Ph; Me, S, 0), (N-1571: 2:5-diMe-thiophene-3-yl, Me, S, O), (N-1572: 2-Furyl, Me, S， O), (N-1573: 5-Me-furan-2-yl, Me, S， 0), (N-1574: 5- Me-furan-2-yl, Me, S， 0), (N-1575: 2-Thiazolyl, Me, S, 0)， (N-1576: 1:4- Benzodioxin-6-yl, Me, S, 0), (N-1577: Benzo[b]furan-2-yl, Me, S, O), (N-1578:
4- NH2CH2-PI1, Me, S， 0)， (N-1579: 4-N(Me)HCH2-Ph, Me, S, 0), (N-1580: 4- N(Me)2CH2-Ph, Me, S， 0), (N-1581: 6-Cl-pyridine-3-yl, Me, S， 0)， (N-1582: 5,6-diCレ pyridine-3-yl, Me, S, 0), (N-1583: 5-Cレ pyridine-2-yl' Me, S, 0), (N- 1584: 4:5-diCl-pyridine-2-yl, Me, S， 0), (N-1585: 4-ClCH2-Bn， Me, S, 0), (N- 1586: Bn, Me, S, 0)， (N-1587: 4-Cl-Bn, Me, S, 0), (N-1588: 4-Br-Bn, Me, S, 0)' (N-1589: 4-F-Bn, Me, S, 0)， (N-1590: 3,4-diCl-Bn, Me, S， 0), (N-1591: 3,4- TOI
-HS-9 :8S9T-N) '(0 'S
Figure imgf000103_0001
-N ani ijAj :T99T- ) '(O 'S '^3 ' -apixo-N eni j :0S9 N) '(0 'S ( 3 9Z ' A-e-aiojjAd-an-T :6 9ΐ·Ν) '(0 'S '^3 'l jj j- :8 9 N) '(0 'S '^a 'I UIZBJAJ -Z ： 9 N) '(0 'S
Figure imgf000103_0002
-3WN ： S^9T-N) '(0 'S '^a ： t^9I.N) '(0 'S ' - S
-atoxoi ozuaa-e'T： ε 9Ι·Ν) '(0 'S '^3 '^d^HTP^'S： S 9 Ν) '(0 'S '^3 -η3ΐ ■f -IP9T-M) '(0 'S '^3 ' j-ngu-^ :0 9ΐ·Ν) '(0 'S 'Μ-·^- :6S9I-N) '(0 ΟΖ 'S 3 υ-Μΐ - :8S9T-N) '(0 'S '^3 'qd 3. :L89T"N) '(0 'S '^3 '¾-+ε(θΗ)Ν-ΐ'
:9ε9ΐ-Ν) '(ο 's '^a 'qd-s(3w)N- :989T-N) '(O 'S ' '¾<Ι-Η(ΘΗ)Ν-^ ^89T-N) '(O 's a ' <ϋΐΡ ε :889T-N) '(ο 's a ,s- :S89T-N) '(ο 's '¾a 'qd-HS-
： T89T"N) '(0 'S ¾-ε[Η(。ν)Ν] : S :0S9I_N) '(0 'S '^Ά 'q<J-(sHN)iP 'ε：6^91
■N) '(0 'S ' 'qd-s(H0)TP- ' S :8S9 N) '(0 'S '^3 'qd.HO ：ん S9I_N) '(0 'S 3 91
'q<i-H(3V)N - :9S9I-N) '(0 'S '^3 -εΗΝ· ： '(0 'S 'i - -aunoum¾
: 29Ϊ-Ν) '(ο 's '
■ ： SS9T-N) '(0 'S
:039 Ν) '(0 'S a
Figure imgf000103_0003
'(0 'S
Figure imgf000103_0004
： 19 N) '(0 'S 'qd.JTP ' S :9T9T-N) '(0 'S OT
'^d-f :si9i-N) '(o 's ' ^d-e ^ΤΘΤ-Ν) '(O 'S ' '^d-z： ετ9ΐ-Ν) '(o 's '
Figure imgf000103_0005
- ：0Ι9ΐ.Ν) '(0 'S 'qd-uaj - ：609ΐ·Ν) '(0 'S '^3 ,00。_ :809ΐ·Ν)
'(ο 's '^a ： Δ09Τ-Ν) '(o 's :909T-N) '(o 's '
:909I-N) '(0 'S - : 09ΐ-Ν) '(0 'S "3 ： S09I_N) '(0 'S '^3 9
^d-d-f -Z091-K) '(0 'S 'apM 'ug-N〇_ :009ΐ·Ν) '(0 'S '9Μ '^ ^ON^ :66SI_N) '(0 'S <9W 'zg-dTP 'ε :869ΐ-Ν) '(0 'S '3 ：ん 6S N) '(0 'S '9Μ 'Z3-J3TP ε :96ST-N) '(ο 's '^η 'zg-jg- :S6ST-N) '(0 's iQn 'za-iOT -^'s : 6S N) '(o 's ,Qm 'za-i〇- :S6ST-N) '(o 's ' '^Q-^V-^Q -ZGQI-R) '(O 'S ' <na-jaTP
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV -N) '(0 'S <9H000 'TAnsiq -e ： S I-N) '(0 'S ^HOOO -S-9U9qdoW-To-g
： TTLT-N) '(0 'S '9 00〇 'qd-sON :OTAT-N) '(0 'S '^ ΟΟΟ ：60 N) 9Z
'(o 's ' ooo '^d- ooD-f :80 -N) '(O 'S 'ΘΗΟΟΟ --LOLl-M) '(0 's
'QHOOO ¾-Θ θ-^ :90Ζ-ΐ-Ν) '(0 'S 'a^OOO 'qd-q<T :90LI-N) '(O 'S '^HOOO
Figure imgf000104_0001
^ΟΛΐ-Ν) '(0 'S '9H000 ' d ： ΐΟ"-Ν) '(0 'S 'u3-NQ- :00"·Ν) '(0 'S ' 3 'ug-s()N - :669 N) '(0 'S '^3 'za-dJV-p'S :869τ-Ν) '(0 'S '^3. 'ζ3· ： 69I.N) OZ
'(o 's 'zg-jgiP 'ε :969τ-Ν) '(ο 's a ^s-^a-f :S69i-N) '(Ο 'S <za-iOTP
-^'8：ャ 69T-N) '(0 'S '^a 'z -10-^： S69I-N) '(0 'S '^3 'ug- TP ： S69T-N) '(0 'S ' ： Ϊ69Ϊ-Ν) '(0 'S '^3 'ug-ΐΟΐΡ - 'ε :069ΐ·Ν) '(0 'S '^S '^S'd-
:689 N) '(O 'S 'ug-«tg :889ΐ-Ν) '(0 'S 3 '^e-lO^ :L89T"N) '(0 'S
'ug :989T-N) '(0 'S
Figure imgf000104_0002
gi ： 89T.N) '(O 'S 'lA-s-enipijA(I-to-g :889T-N) '(0 'S
Figure imgf000104_0003
-9'9： S89T-N) '(0 'S 3
Figure imgf000104_0004
■f :O89T-N) '(o 's ' ^d- oii(s )K- -GL9\-N.) '(O 'S 'qd-SHOZHN-^
:8 9I-N) '(0 'S '
Figure imgf000104_0005
： ΛΑ9Τ-Ν) '(0 'S '
： τ
Figure imgf000104_0006
OT
-QpM-S ： ΪΆ9Ϊ-Ν) '(0 'S ' - ： 8Δ9Τ"Ν) '(0 (S '^3 'l^^d'S -ZL91 -N) '(0 'S '
-f :0 9I-N) 'C
Figure imgf000104_0007
-f :899I-N) '(0 'S ' ' - 9.9I。puT-9 -T ：ム 99I-N) '(0 'S ' ' -θ-θΐο πι-ογ-τ :999ΐ·Ν) '(0 'S ' 'ΐ -9-θΐο π!： 399 N) '(0 'S ' (Ξ.ΠΡ S： 99ΐ'Ν) '(0 'S S '^Ά 'm-edOO' :899T-N) '(0 'S ' ： S99T-N) '(0 'S '^3 -Ι-ε :i99T-N)
'(0 'S ' 'm-d- :099 N) '(0 'S ' :6S9T-N) '(0 'S 'qd-ΐθ-ε S991
-N) '(0 's a 'qd-OHD- :LS9T-N) '(0 's ' 'qd-NO- ：9S9I-N) '(0 's ' d
-sdO-V :S99T-N) '(0 'S ' A-e-siowAd-ov-T : S9I'N) '(0 'S
Figure imgf000104_0008
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV 1713: 2-Py' COOMe, S, 0), (N-1714: 3-Py, COOMe, S, 0), (N-1715: 4-Py, COOMe, S, 0), (N-1716: 3,4-diF-Ph, COOMe, S， 0), (N-1717: 5-Br-thiophene- 2-yl, COOMe, S， 0), (N-1718: 4-CONH2-Ph, COOMe, S, O), (N-1719: 4- CON(Me)H-Ph, COOMe, S, 0), (N-1720: 4-CON(Me)2-Ph, COOMe, S, 0)， （N- 1721: 4-iPrOC(=0)-Ph, COOMe, S, 0)， (N-1722: 4-nBuOC(=0)-Ph, COOMe, S, 0), (N-1723: 6-Me-pyridine-3-yl, COOMe, S， 0), (N-1724: Quinoline-3-yl, COOMe, S, 0), (N-1725: 4-NH2-Ph, COOMe, S， 0), (N-1726: 4-N(Ac)H-Ph, COOMe, S， 0), (N-1727: 4-OH-Ph, COOMe, S, 0), (N-1728: 3'4-di(OH)2-Ph' COOMe, S， 0), (N-1729: 3,4-di(NH2)-Ph, COOMe, S, 0)， (N-1730: 3:4- [N(Ac)H]2-Ph， COOMe, S, 0), (N-1731: 4-SH-Ph, COOMe, S， 0), (N-1732: 4- SMe-Ph, COOMe, S， 0), (N-1733: 3,4-diBr-Ph, COOMe, S， 0), (N-1734: 4- N(Me)H-Ph, COOMe, S， 0)， (N-1735: 4-N(Me)2-Ph, COOMe, S， O), (N-1736: 4- N(Me)3 +-Ph, COOMe, S, 0), (N-1737: 4-Et-Ph, COOMe, S， 0)， (N-1738: 4-iPr- Ph, COOMe, S, 0)， (N-1739: 4-nPr-Ph, COOMe, S, 0), (N-1740: 4-nBu-Ph, COOMe, S， 0), (N-1741: 4-iBu-Ph, COOMe, S, 0)， (N-1742: 3,4-diMe-Ph, COOMe, S, 0), (N-1743: l,3-Benzodioxole-5-yl, COOMe, S, 0)， (N-1744: N- Me-pyridinium-4-yl, COOMe, S, 0)， (N-1745: N-Me-pyridinium-3-yl, COOMe, S, O), (N-1746: 5-Me-Pyridine-2-yl, COOMe, S, 0), (N-1747: 2-Pyrazinyl, COOMe, S, O), (N-1748: 3-Pyrrolyl, COOMe, S, 0), (N-1749: l-Me-pyrrole-3-yl, COOMe, S， 0), (N-1750: Pyridine N-oxide-4-yl, COOMe, S, O), (N-1751: Pyridine N-oxide-3-yl, COOMe, S, 0)， (N-1752: 6-OH-pyridine-3-yl, COOMe, S, O), (N-1753: 6-SH-pyridine-3-yl, COOMe, S, 0), (N-1754: l-Ac-pyrrole-3-yl, COOMe, S, O), (N-1755: 4-CF3-Ph, COOMe, S， 0)， (N-1756: 4-CN-Ph, COOMe, S, 0), (N-1757: 4-CHO-P , COOMe, S, O), (N-1758: 3-Cl-Ph, COOMe, S， 0)， (N-1759: 3-Br-Ph, COOMe, S, 0)， (N-1760: 3-F-Ph, COOMe, S， O), (N-1761: 3- I-Ph, COOMe, S， 0)， (N-1762: 4-I-Ph, COOMe, S， 0), (N-1763: 4-OCF3-Ph, COOMe, S, 0), (N-1764: 3,4-diI-Ph, COOMe, S， 0), (N-1765: Indole-6-yl, COOMe, S, 0), (N-1766: l-Ac-indole-6-yl, COOMe, S, 0), (N-1767: 1-Me- indole-6-yl, COOMe, S, 0)， (N-1768: 4-(l-Imidazolyl)-Ph, COOMe, S， 0), (N- 1769: 4-Morpliorino-Ph, COOMe, S, 0), (N-1770: 4-(l-Piperazinyl)-Ph, COOMe, S, 0), (N-1771: 2:5-diMe-thiopliene-3-yl, COOMe, S, 0), (N-1772: 2-Furyl, COOMe, S, O), (N-1773: 5-Me-furan-2-yl, COOMe, S, 0), (N-1774: 5-Me- furan-2-yl, COOMe, S, 0)， (N-1775: 2-Thiazolyl, COOMe, S, 0), (N-1776: 1:4- Benzodioxin-6-yl, COOMe, S, 0), (N-1777: Benzo[b]furan-2-yl, COOMe, S, 0)， (N-1778: 4-NH2CH2-Ph， COOMe, S, 0), (N-1779: 4-N(Me)HCH2-Ph, COOMe, S, 0), (N-1780: 4-N(Me)2CH2-Ph, COOMe, S, 0), (N-1781: 6-Cl-pyridine-3-yl, COOMe, S, 0), (N-1782: 5,6-diCl-pyridine-3-yl, COOMe, S, 0), (N-1783: 5-C1- pyridine-2-yl, COOMe, S, 0), (N-1784: 4:5-diCレ pyridine-2-yl, COOMe, S, 0), (N-1785: 4-ClCH2-Bn, COOMe, S, 0), (N-1786: Bn, COOMe, S, 0), (N-1787: 4- Cl-Bn, COOMe, S, O), (N-1788: 4-Br-Bn, COOMe, S， 0), (N-1789: 4-F-Bn, COOMe, S, 0), (N-1790: 3,4-diCl-Bn, COOMe, S, 0), (N-1791: 3,4-diBr-Bn, COOMe, S, 0), (N-1792: 3,4-diF-Bn, COOMe, S, 0)， (N-1793: 4-Cl-Bz, COOMe, S, O), (N-1794: 3,4-diCl-Bz, COOMe, S, 0), (N-1795: 4-Br-Bz, COOMe, S， 0), (N-1796: 3,4-diBr-Bz, COOMe, S, 0)， (N-1797: 4-F-Bz, COOMe, S, 0), (N-1798: 3,4-diF-Bz, COOMe, S, 0), (N-1799: 4-N02-Bn; COOMe, S, 0)， (N-1800: 4-CN- Bn, COOMe, S, O), (N-1801: H, Ph, S, O), (N-1802: H, 4-F-Ph, S， 0)， (N-1803: H, 4-Br-Ph, S, 0)， (N-1804: H, 4-Me-Ph, S， 0), (N-1805: H, 4-Ph-Ph, S, 0), (N- 1806: H, 4-OMe-Ph, S, O), (N-1807: H， 4-tBu-Ph, S, 0), (N-1808: H, 4- COOMe-Ph, S， 0), (N-1809: H, 4-Pen-Ph, S, 0)， (N-1810: H, 4-N02-Ph, S, 0), (N-1811: H， 5-Cl-thiophene-2-yl, S， 0), (N-1812: H, 3-Thienyl, S, 0), (N-1813: H, 2-Py, S, 0)' (N-1814: H, 3-Py, S, 0), (N-1815: H， 4-Py, S， 0), (N-1816: H, 3,4-diF-Ph, S, 0), (N-1817: H, 5-Br-thiophene-2-yl, S, 0), (N-1818: H, 4- SOT
Ή -LLSl-N.) '(0 'S
Figure imgf000107_0001
-Z Ή ： SL8T-N) '(0 'S 'lA-s-uBjnj-ep -g 'H ^I8T-N) '(O 'S '\^-^^}-^ 9Z Ή： Sん 8Ϊ-Ν) '(0 'S ' Jnj-S 'H： Si8I'N) '(0 'S
Figure imgf000107_0002
'Η -ILSl -N) '(0 'S
Figure imgf000107_0003
Ή :0Δ8Τ"Ν) '(0 'S 'qd-ouiJoqdaoH-i' Ή :6981 -N) '(0 'S ( lozBp - τ) - Ή :898ΐ·Ν) '(0 'S
Figure imgf000107_0004
'Η： 2,981 -Ν) '(0 'S ' -9-9ΐο ηϊ-ον-τ Ή :998ΐ·Ν) '(0 'S 'I 'Η ： Q98T"N) '(0 'S
'ε Ή : 98Ϊ-Ν) '(0 'S 'qd-WOO Ή： S98I-N) '(0 'S ^d-l-t Ή： S98T-N) '(0 'S 'qd-I-8 'H： T98T-N) '(0 'S 'H :098I-N) '(O 'S ' d^e-e Ή :6381
-N) '(O 'S ¾-10-8 Ή :898X-N) '(O 'S ¾"0H0^ 'H： S8I.N) '(0 'S -Ν〇- 'H :998ΐ-Ν) 'CO 'S '¾<1-¾0-^ Ή :9S8T"N) '(0 'S ' - ε-οΐθΜΛ -ον-ΐ Ή : S8I_N) '(O 'S '^-8-eui TiAd-HS-9 Ή： SS8I-N) '(0 'S 'ΐΛ-ε-θπτρ Χ(ί-Η0-9 Ή： SS8I.N) '(0 'S
Figure imgf000107_0005
BUT ijAj Ή： TQ8T-N) '(0 (S Ή :0S8T 91 -N) '(0 'S ' - (Ι-
Figure imgf000107_0006
Ή :8 8τ·Ν) '(0 'S
Figure imgf000107_0007
dW- Ή :9 8 N) '(O 'S ' - S
-ranTUT iaid-aH-N (H :S 8T.N) '(0 'S
Figure imgf000107_0008
Ή： 81.N) '(0 'S
Figure imgf000107_0009
'(0 'S
■nar-f Ή： 8τ-Ν) '(o 's ^d-na^-f Ή :(^8τ-Ν) '(o 's 'qd-J<iu - Ή :6S8I-N) 01 '(o 's 'n Ή :8ε8 N) '(o 's 'qd-ia Ή ： iesx-N) '(o 's 'qd-+s(aH)N
-Ρ Ή :9ε8Ι·Ν) '(0 'S 'qj-^^N-i- Ή :988T-N) '(0 'S (ΓΗ \[)Ν^ 'Η
： ε8ΐ-Ν) '(ο 's
Figure imgf000107_0010
-HS-f Ή :T88T-N) '(0 'S 'qd-s[H(3V)N] S 'H :O _N) '(0 'S 'qd-(zHN)iP^'8 Ή :6 -N) '(0 'S ¾-s(H0)T -^'8 Ή :8S8I'N) '(0 'S 'qd-HO Ή： 8 N) '(0 'S 'q<I-H(3V)N Ή :9S8I-N) '(O 'S 顔- Ή： S -N) '(0 'S
Figure imgf000107_0011
Ή ： ΐ-Ν) '(0 'S ' - 9U PTJA(I-9J\[-9 'H :ε^8ΐ"Ν) '(O 'S ^d-(0=)D0n3u ■P Ή ： '(0 'S 'qd-(0=)〇0JdT Ή ： TS8T-N) '(0 'S ¾-ζ(9]Α[)Ν00 ■V Ή :0S8I-N) '(0 'S 'qd-H(9W)N00-^ Ή :6ΐ8τ·Ν) '(θ 'S 'qd'sHNO〇
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV 90T
-N) '(0 'S 'qj-JJu-^ "43 :6S6I-N) '(0 'S -¾ΐ- 3 :8S6I.N) '(0 'S
:Λ86Τ"Ν) '(0 'S 'qd-+s(9W)N '^3 :9S6T-N) '(0 'S N - :9S6T-N) 9Z
'(o 's
Figure imgf000108_0001
' -feei-M) '(o 's ε ： εεθΐ-Ν) '(ο 's 'qd ■ms-ρ ' a :S86T-N) '(o 's 'qd-HS - ' -τεβτ-Ν) '(o 's ¾-Ζ[Η(°ν)Ν]-^:ε
:086T-N) '(0 'S 'qd- ΗΝ)Π ' S :6S6I-N) '(0 'S '^(ί-ε(Η0)ΐΡ-^'8 :8S6I-N) '(0 'S 'qd-HO ' 3： LS6X-N) '(0 'S -H(3V)N ' ： ϋ ) '(0 'S (qd-sHN - ';3 -9Z61-N.) '(0 'S
Figure imgf000108_0002
OZ
-9 '^a ： 8S6I-N) '(o 's 'q«i-(o=)30nan - '^a -ζζβι-Ν.) '(o 's 'qd-(o=)oojdT
'^a ： TS6T-N) '(0 'S d. )N0。 ^3 :0S6I-N) '(0 'S -Η(9 )Ν0〇 -V "\Ά :6T6T-N) '(0 'S 'q<rsHN00 '^3 :8I6I.N) '(0 'S 'l^-S-8n9qdoTO- -9 ：ん I6I-N) '(0 'S 'qd-dTP 'ε ' :9Ϊ6Ϊ-Ν) 'CO 'S '^d- ' :9T6T-N) '(O 'S
"^a： τ6ΐ-Ν) '(o 's '^d-z ' :ST6T-N) '(O 'S Ί^π^χ-ε :ST6T-N) '(O 'S st
Figure imgf000108_0003
- ' :606ΐ·Ν) '(0 'S 'qd-s動 00 '^a :806τ-Ν) '(0 'S H - -L06l -N) '(O 'S ' :906I-N) '(0 'S '^d-^d- '^3 :S06T"N) '(0 'S
- '^a： K)6I-N) 'to 's :ε06Ι-Ν) '(0 's :S06T-N) '(0 's
' :τ〇6τ-Ν) '(o 's '^a-NO^ Ή :OO6I-N) '(O 'S 'ug 0N- Ή :668 N) '(o 's οτ 'za-diP 'ε Ή :868τ-Ν) '(ο 's 'Η： Δ68Ϊ-Ν) '(Ο 's
Figure imgf000108_0004
Ή :968τ
-Ν) '(0 'S
Figure imgf000108_0005
'(0 'S 'ζΗ"ΐΟ
- 'Η :868Τ-Ν) '(ο 's 'ug-dTP 'ε 'Η :S68T-N) '(ο 's 'ug-jgiP 'ε Ή :Χ68Τ-Ν) '(0 'S 'ug-ΐΟΐΡ 'ε 'Η :068Τ-Ν) '(0 'S Ή :688ΐ·Ν) '(0 's 'ug-jg - Ή
:888Τ-Ν) '(0 'S 'Η： Α88ΐ'Ν) '(0 'S 'η3 'Η :988Ι·Ν) '(0 'S Ί ΟΙ。- 9
Ή :S88T-N) '(0 'S '(0 'S 'ΐ -ζ-Θπι ταΛΰ-το
-9 'Η :888ΐ-Ν) '(0
Figure imgf000108_0006
.N) '(0 'S
"10-9 'Η： Τ88Τ-Ν) '(0 'S -ζΗΟε )Ν_ 'Η :088ΐ·Ν) '(0 'S ¾"ζΗ0Η(9Η)Ν ■ Ή :6 8ΐ-Ν) '(0 'S -ζΗΟ Ν - 'Η :8Δ8ΐ·Ν) '(0 'S 'TA-s-uBjnj[q]ozu9a
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV LOl
' :866ΐ·Ν) '(0 'S '^Q-d-f '^3： 66I.N) '(0 (S 'ζ3- ΐΡ ε ' :966ΐ'Ν) '(0 'S
'zg-jg - :S66T-N) '(ο 's 'za-i〇iP ε ' ： 66τ-Ν) '(O 'S 'za-io- ' :866T Z -N) '(o 'S 'ug-w 'ε a :^66ΐ- ) '(o 's 'ug-jgTP ε '^a :ΐ66ΐ-Ν) '(o 'S <u -ΙΟΐΡ ε '^a :066 Ν) '(0 'S 'ug- '^a :686I-N) '(O 'S 'ug-ュ a :886I-N) '(0 'S '^Q-lD- ' -LS61-K) '(0 'S 'π3 ' :986I-N) '(0 'S '^Η^ΗΟΙΟ^ '^3 :S86I-N) '(0 'S
Figure imgf000109_0001
- i。-g ' ： S86I-N) '(0 'S
Figure imgf000109_0002
'(0 'S ' - g-ax p Ad.i〇 OZ -9 3 :i86T-N) '(0 'S 'qd-sH0z(3W)N :086T"N) '(0 'S ^J-sH0H(9H)N -f ^3 :6 6Ϊ-Ν) '(0 'S 'qd-sHDsHN- ' :8 6I_N) '(0 'S ' - 請 J[q]ozusa
-LLGl-K) '(0 'S -R) '(0 'S ' I0ZBWェ
-Z a ： 3Δ6Τ-Ν) '(0 '
Figure imgf000109_0003
'(O 'S 'I .S-ut nj-a -9 ' ： 8Λ6Τ-Ν) '(0 'S '
Figure imgf000109_0004
Figure imgf000109_0005
:0i6T—N) '(O 'S ' j-onijoqdaoH-
Figure imgf000109_0006
' ： A96T-N) '(0 'S
Figure imgf000109_0007
:996 N) '(0 'S ' - 9-9l。pui :996 N)
'to 's 'qd-πρ ε : 96Ϊ-Ν) '(O 'S - 〇0- :896T-N) '(O 'S
'^3： S96T-N) '(0 'S '^d-1-2 ' :ΐ96ΐ·Ν) '(0 'S 8 :096T"N) '(0 'S 01 -8 '13 :636ΐ-Ν) 'CO 'S ' d-10-8 :8S6I-N) '(0 'S 'qd.OHD ' :IS6T"N) '(0 'S 'qd.ND - '^3 :936ΐ-Ν) '(0 'S ¾-^0"^ '^3： '(0 'S ' - g-s j d-3V-i;
Figure imgf000109_0008
-9 "13： '(0 'S
Figure imgf000109_0009
aui ijAj ： TS6T-N) '(0 'S
autp ij :0Q6T-N) '(0 'S '\^-2-ηοα ύ-^-ι ' g :6 6ΐ-Ν) '(0 'S ' I0J d g -8 3 :8 6T-N) '(0 'S
Figure imgf000109_0010
Figure imgf000109_0011
'Ϊ3： Q 6T"N) '(0 'S
-ap\[-N :W6I-N) '(0 'S 'TA-g-aTo oi ozuaa-g'i ： SWN) '(0 'S P
Figure imgf000109_0012
:〇 6I
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV 8θτ
： T90S-N) '(0 'S ' -9 pixo-N eni ijij 'ΘΗΟΟΟ :OSOS"N) '(0 'S ' - ε·9ΐο·ι d
Figure imgf000110_0001
'ΘΗΟΟΟ :8 OS.N) '(0 'S qz -Z '9M000
Figure imgf000110_0002
'9H000 :9ΐΌδ"Ν) '(0 'S '≠ -9-ΐαηιπτ τα (Ι-θΗ-Ν 'ΘΗ000 :S - N) '(0 'S
Figure imgf000110_0003
Figure imgf000110_0004
'9M000 :O OS-N) '(0 'S 'qd-Jciu - '9 00〇 ：6S0S-N) '(0 'S 'qd-Wi' oz :8S0S-N) '(0 'S 'm- -f ' 00。 ： L80S-N) '(O 'S 'qd-+s(9]A[)N ' 00。 -920Z -N) '(O 'S 'q<T )N- 'aiMOOO :SSOS_N) '(0 'S
Figure imgf000110_0005
' 00。 -P20Z
-N) '(o 's ' ε ' ooo： εεοζ-Ν) 'Co 's - s - ' ooo： SSOS-N) '(o 's 'qd-HS - <ΘΗΟΟΟ： xeos-N) '(0 'S 'qd-s[H(3V)N] :S ' 000 :080S-N) (Co 's 'qd-(¾N)TP-^'8 ' 000 :6 - N) '(o 's 'q<rz(HO)TP 'ε 'mooo szoz 91
-N) '(O 'S 'm-UO-f ' 00。 -LZOZ-K) '(0 'S 'qd-H(3V)N ' 00。 :9 - N) '(0 'S 'qd-sHN 'QWOOD ： SSOS-N) '(O 'S
Figure imgf000110_0006
'ΘΗΟΟΟ -ΡΖΟΖ'Κ)
'Co 's
Figure imgf000110_0007
'A 00〇
： S^OS-N) '(0 'S 'qd-(0=)DOJdi '9Η000 :1S0S-N) '(0 'S 'qj- aiA[)NOO -f '9W00D :OSOS"N) '(O 'S 'qd-HOiONOD^ 'aHOO0 :6T0S"N) '(0 'S OT 'qd_sHNOQ- '^ΗΟΟΟ :8 -N) '(0 'S ' - qdom-tg-S ' 00。 ： TOS'N) '(O 'S 'q<T^P- 'ε '3 000 :9T0S-N) '(0 'S '^d-f 'a動 00 :s -N) 'Co 's ' d-s 'apMOOO -ZIQZ -N) '(O
Figure imgf000110_0008
000 ： (HOS-N) '(0 'S 'm-^d-f '9M000 :600S-N) '(0 'S Ί3 00。· 'a 00〇 SOOZ 9 -N) '(0 (S - - ' 000： OOS-N) '(0 'S 'qd-aW0 <aW000 :900S-N) '(0
's
Figure imgf000110_0009
' OOD :800S-N) '(0 'S 'm-d-V :SOOS"N) '(0 'S '^d '^HOOO :IOOS'N)
'(0 'S 'ug-NO- a :OOOS-N) '(O 'S '^a-SON-^ ;666T-N) '(O 'S
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV COOMe, Pyridine N-oxide-3-yl, S, 0), (N-2052: COOMe, 6-OH-pyridme-3-yl, S, 0)， (N-2053: COOMe, 6-SH-pyridine-3-yl, S， 0), (N-2054: COOMe, 1-Ac- pyrrole-3-yl, S, 0), (N-2055: COOMe, 4-CFs-Pli, S， 0), (N-2056: COOMe, 4- CN-Ph, S, 0), (N-2057: COOMe, 4-CHO-Ph, S, O), (N-2058: COOMe, 3-Cl-Ph, S, 0)， (N-2059: COOMe, 3-Br-Ph, S, 0), (N-2060: COOMe, 3-F-Ph, S, 0)， (N-2061 : COOMe, 3-I-Ph, S, 0), (N-2062: COOMe, 4-I-Ph, S, 0), (N-2063: COOMe, 4- OCFs-Ph, S， 0)， (N-2064: COOMe, 3, 4-diI-Ph, S, 0), (N-2065: COOMe, Indole- 6-yl, S, 0), (N-2066: COOMe, l-Ac-indole-6-yl, S, 0), (N-2067: COOMe, 1-Me- indole-6-yl, S, 0), (N-2068: COOMe, 4-(l-Imidazolyl)-P , S， 0), (N-2069: COOMe, 4-Morphorino-Ph, S， 0)， (N-2070: COOMe, 4-(l-Piperazinyl)-Ph, S， 0), (N-2071: COOMe, 2:5-diMe-thiophene-3-yl, S, 0), (N-2072: COOMe, 2-Furyl, S, O), (N-2073: COOMe, 5-Me-furan-2-yl, S, 0), (N-2074: COOMe, 5-Me-furan-2- yl, S, 0), (N-2075: COOMe, 2-Thiazolyl, S， 0)， (N-2076: COOMe, 1 :4- Benzodioxin-6-yl, S, 0), (N-2077: COOMe, Benzo[b]furan-2-yl, S， O), (N-2078: COOMe, 4-NH2CH2-Ph, S, O), (N-2079: COOMe, 4-N(Me)HCH2-Ph, S, 0), (N- 2080: COOMe, 4-N(Me)2CH2-Pli, S， 0)， (N-2081 : COOMe, 6-Cl-pyridine-3-yl, S， 0), (N-2082: COOMe, 5,6-diCl-pyridine-3-yl, S, 0), (N-2083: COOMe, 5-C1- pyridine-2-yl, S, O), (N-2084: COOMe, 4:5-diCl-pyridine-2-yl, S, 0), (N-2085: COOMe, 4-ClCH2-Bn, S， 0), (N-2086: COOMe, Bn, S, O), (N-2087: COOMe, 4- Cl-Bn, S， 0), (N-2088: COOMe, 4-Br-Bn, S, O), (N-2089: COOMe, 4-F-Bn, S， 0), (N-2090: COOMe, 3,4-diCl-Bn, S， 0), (N-2091 : COOMe, 3, 4-diBr-Bn, S, 0), (N-2092: COOMe, 3,4-diF-Bn, S， O), (N-2093: COOMe, 4-Cl-Bz, S, 0), (N-2094: COOMe, 3,4-diCl-Bz, S, 0), (N-2095: COOMe, 4-Br-Bz, S, O), (N-2096: COOMe, 3' 4-diBr-Bz, S, 0), (N-2097: COOMe, 4-F-Bz, S, 0), (N-2098: COOMe, 3, 4-diF- Bz, S, 0)， (N-2099: COOMe, 4-N02-Bn, S, 0), (N-2100: COOMe, 4-CN-Bn, S, 0), (N-2101: Ph, Me, 0, 0), (N-2102: 4-F-Ph, Me, O, O)' (N-2103: 4-Br-Ph, Me, 0， 0), (N-2104: 4-Me-P , Me, 0, 0), (N-2105 : 4-Ph-Ph, Me, 0, 0), (N-2106: 4- OMe-Ph, Me, 0, 0)， (N-2107: 4-tBu-Ph, Me, 0, O)' (N-2108: 4-COOMe-Ph, Me, 0, 0), (N-2109: 4-Pen-Ph, Me, 0, 0)' (N-2110: 4-N02-Ph, Me, 0, 0)， (N-2111 : 5- Cl-thiophene-2-yl, Me, 0, 0), (N-2112: 3-Thienyl, Me, 0' 0)， (N-2113: 2-Py, Me, 0， 0), (N-2114: 3-Py, Me, 0, 0)， (N-2115 : 4-Py, Me, 0， 0), (N-2116 : 3, 4- diF-Ph, Me, 0， 0)， (N-2117: 5-Br-thiophene -2-yl, Me, 0, 0), (N-2118: 4- CONH2-PI1, Me, O, 0), (N-2119: 4-C0N(Me)H-Ph, Me, 0, 0), (N-2120: 4- C0N(Me)2-Ph, Me, 0, 0), (N-2121 : 4-iPrOC(=0)-Ph, Me, 0, 0), (N-2122: 4- nBuOC(=0) -Ph, Me, 0, O), (N-2123: 6-Me-pyridine -3-yl, Me, 0， 0), (N-2124: Quinoline-3-yl, Me, 0， O), (N-2125 : 4-NH2-Ph, Me, O, O), (N-2126: 4-N(Ac)H- Ph, Me, O, 0), (N-2127: 4-OH-Ph, Me, 0, 0)， (N-2128: 3, 4-di(OH)2-Ph, Me, 0， O), (N-2129: 3, 4-di(NH2) -Ph, Me, 0, 0), (N-2130: 3: 4- [N(Ac)H]2-Ph, Me, O, 0)， (N-2131 : 4-SH-Ph, Me, 0， 0)， (N-2132 : 4-SMe-Ph, Me, O, 0), (N-2133: 3, 4- diBr-Ph, Me, O, O), (N-2134: 4-N(Me)H-Ph, Me, 0， 0), (N-2135: 4-N(Me)2-Ph, Me, O, 0), (N-2136: 4-N(Me)3+-Ph, Me, O, 0)， (N-2137: 4-Et-Ph, Me, O, 0)， (N-2138: 4-iPr-Ph, Me, 0, 0), (N-2139: 4-nPr-Ph, Me, 0, 0), (N-2140: 4-nBu-Ph, Me, 0， 0)， (N-2141 : 4-iBu-Ph, Me, O, 0), (N-2142 : 3, 4-diMe-Ph, Me, 0, 0)， (N-2143: l, 3-Benzodioxole-5-yl, Me, O, 0)， (N-2144: N-Me-pyridinium-4-yl, Me, 0, 0)， (N-2145 : N-Me-pyridinium-3-yl, Me, 0, 0), (N-2146: 5-Me-Pyridine-2-yl, Me, 0, 0), (N-2147: 2-Pyrazinyl, Me, 0, 0), (N-2148: 3-Pyrrolyl, Me, 0, O), (N-2149 : l -Me-pyrrole -3-yl, Me, O, 0), (N-2150: Pyridine N-oxide -4-yl, Me, O, 0), (N-2151 : Pyridine N-oxide-3-yl, Me, 0, 0), (N-2152: 6-OH-pyridine- 3-yl, Me, 0, O), (N-2153: 6-SH-pyridine-3-yl, Me, 0, 0), (N-2154: l-Ac-pyrrole- 3-yl, Me, 0， 0), (N-2155 : 4-CFs-Ph, Me, 0, 0), (N-2156 : 4- CN-Ph, Me, 0， 0), (N-2157:. 4-CHO-Ph, Me, 0， 0)， (N-2158: 3- Cl-Ph, Me, 0, 0), (N-2159: 3-Br-Ph, Me, O, O)' (N-2160: 3-F-Ph, Me, 0, 0), (N-2161 : 3-I -Ph, Me, 0, O), (N-2162: 4-I -Ph, Me, 0， 0), (N-2163: 4-OCF3-Ph, Me, 0， 0)' (N-2164: 3,4-diI-Ph, Me, 0, 0)， (N-2165: Indole-6-yl, Me, 0, 0), (N-2166: l-Ac-indole-6-yl, Me, 0, 0), (N-2167: 1-Me- indole-6-yl, Me, 0, 0)， (N-2168: 4-(l-Imidazolyl)-Ph, Me, 0, 0), (N-2169: 4- Morphorino-Ph, Me, 0， 0), (N-2170: 4-(l-Piperazinyl)-Ph, Me, 0, 0), (N-2171 : 2:5-diMe-thiophene-3-yl, Me, 0， 0)' (N-2172: 2-Furyl, Me, 0, 0), (N-2173: 5- Me-f ran-2-yl, Me, 0， 0)， (N-2174: 5-Me-furan-2-yl, Me, 0, 0), (N-2175: 2- Thiazolyl, Me, 0， 0), (N-2176: l:4-Benzodioxin-6-yl, Me, 0， 0), (N-2177: Benzo[b]furan-2-yl, Me, 0， 0), (N-2178: 4-NH2CH2-Ph, Me, 0, 0), (N-2179: 4- N(Me)HCH2-Ph, Me, 0, 0)， (N-2180: 4-N(Me)2CH2-Pli, Me, 0， 0), (N-2181: 6- Cl-pyridine-3-yl, Me, 0, 0), (N-2182: 5, 6-diCl-pyridine-3-yl, Me, 0, 0), (N- 2183: 5-Cl-pyridine-2-yl, Me, 0, 0), (N-2184: 4:5-diCl-pyridine-2-yl, Me, 0， 0), (N-2185: 4-ClCH2-Bn, Me, 0, 0), (N-2186: Bn, Me, 0, 0), (N-2187: 4-Cl-Bn, Me, 0， 0), (N-2188: 4-Br-Bn, Me, 0, 0), (N-2189: 4-F-Bn, Me, 0, 0), (N-2190: 3,4- diCl-Bn, Me, 0, 0), (N-2191: 3,4-diBr-Bn, Me, 0， 0), (N-2192: 3,4-diF-Bn, Me, 0， 0)， (N-2193: 4-Cl-Bz, Me, 0， 0)， (N-2194: 3, 4-diCl-Bz, Me, 0， 0), (N-2195: 4-Br-Bz, Me, 0, O)' (N-2196: 3,4-diBr-Bz, Me, 0, 0)， (N-2197: 4-F-Bz, Me, 0， O), (N-2198: 3,4-diF-Bz, Me, 0， 0), (N-2199: 4-N02-Bn, Me, 0， 0), (N-2200: 4- CN-Bn, Me, O, O), (N-2201: Ph, Et, 0， 0), (N-2202: 4-F-Ph, Et, 0, O), (N-2203: 4-Br-Ph, Et, 0， 0), (N-2204: 4-Me-Ph, Et, O, 0), (N-2205: 4-Ph-Ph, Et, 0， 0), (N-2206: 4-OMe-Ph, Et, 0, 0), (N-2207: 4-tBu-Ph, Et, 0, 0), (N-2208: 4- COOMe-Ph, Et, O' O), (N-2209: 4-Pen-Ph, Et, 0, 0), (N-2210: 4-N02-Ph; Et, 0, 0), (N-2211 : 5-Cl-thiophene-2-yl, Et, 0， 0), (N-2212: 3-Thienyl, Et, 0, 0), (N- 2213: 2-Py, Et, 0, 0), (N-2214: 3-Py, Et, 0， 0), (N-2215: 4-Py, Et, 0， 0), (N- 2216: 3, 4-diF-Ph; Et, 0, 0), (N-2217: 5-Br-thiophene-2-yl, Et, 0, 0)， (N-2218: 4-CONH2-Ph, Et, 0, 0), (N-2219: 4-C0N(Me)H-Ph, Et, 0, O), (N-2220: 4- CON(Me)2-Ph, Et, 0, 0), (N-2221: 4-iPrOC(=0)-Ph, Et, 0, 0), (N-2222: 4- nBuO C(=0)-Ph, Et, 0, 0), (N-2223 : 6-Me-pyridine -3-yl, Et, 0, 0)， (N-2224: Quinoline -3-yl, Et, 0， 0), (N-2225 : 4-NH2-Ph, Et, 0, 0), (N-2226 : 4-N(Ac)H-Ph, Et, 0, 0), (N-2227: 4-OH-Ph, Et, 0, 0)， (N-2228: 3, 4-di(OH)2-Ph, Et, 0, O), (N-2229: 3, 4-di(NH2)-Ph, Et, 0， 0)， (N-2230: 3 :4- [N(Ac)H]2-Ph, Et, 0， O), (N- 2231 : 4-SH-Ph, Et, 0, 0)， (N-2232: 4-SMe -Ph, Et, 0, 0)， (N-2233: 3, 4-diBr-P , Et, 0, 0), (N-2234: 4-N(Me)H-Ph, Et, O, 0)， (N-2235 : 4-N(Me)2-PhJ Et, 0, 0), (N-2236: 4-N(Me)3+-Ph, Et, 0， 0), (N-2237: 4-Et-Ph, Et, 0, O), (N-2238: 4-iPr- Ph, Et, O, O), (N-2239: 4-nPr-Ph, Et, O, 0), (N-2240: 4-nBu-Ph, Et, O, O), (N- 2241 : 4-iBu-Ph, Et, 0, 0), (N-2242: 3, 4-diMe-Ph, Et, O, O), (N-2243: 1, 3- Benzodioxole- 5-yl, Et, 0， 0), (N-2244: N-Me -pyridinium-4-yl, Et, O, 0), (N- 2245: N-Me -pyridinium-3-yl, Et, 0， O), (N-2246: 5-Me-Pyridine-2-yl, Et, O, O), (N-2247: 2-Pyrazinyl, Et, 0， 0), (N-2248: 3-Pyrrolyl, Et, O, 0), (N-2249 : 1- Me -pyrrole-3-yl, Et, 0， O), (N-2250: Pyridine N-oxide-4-yl, Et, 0, 0)， (N-2251 : Pyridine N-oxide- 3-yl, Et, 0, 0), (N-2252: 6-OH-pyridine-3-yl, Et, 0， O), (N- 2253: 6-SH-pyridine -3-yl, Et, 0, 0), (N-2254: l-Ac-pyrrole-3-yl, Et, 0, 0), (N- 2255: 4-CFs-Ph, Et, 0, O), (N-2256: 4-CN-Ph, Et, O, 0)， (N-2257: 4-CHO-Ph, Et, 0, O), (N-2258: 3-Cl-Ph, Et, 0, 0)， (N-2259: 3-Br-Ph, Et, 0， O), (N-2260: 3-F- Ph, Et, 0, O), (N-2261 : 3-I-Ph, Et, 0， 0)， (N-2262: 4-I-Ph, E t, 0, 0), (N-2263: 4-OCF3-Ph, Et, O, 0), (N-2264: 3, 4-diI-Ph, Et, 0, 0), (N-2265: Indole -6-yl, Et, O, 0)， (N-2266: l -Ac-indole-6-yl, Et, 0, 0), (N-2267: l-Me-indole-6-yl, Et, 0, 0), (N-2268: 4-(l -Imidazolyl)-Ph, Et, 0, O), (N-2269: 4-Morphorino-Ph, Et, 0， O), (N-2270: 4- (l -Piperazinyl)-Ph, Et, 0, 0), (N-2271 : 2: 5-diMe-thiophene-3-yl, Et, 0, 0), (N-2272 : 2-Furyl, Et, 0, 0)， (N-2273: 5-Me-furan-2-yl, Et, O, 0), (N- 2274: 5-Me-furan-2-yl, Et, 0, O), (N-2275 : 2-Thiazolyl, Et, 0， 0), (N-2276 : l : 4-Benzodioxin-6-yl, Et, 0, 0), (N-2277: Benzo [b]furan-2-yl, Et, 0, 0)， (N- 2278: 4-NH2CH2-PI1, Et, 0， O), (N-2279 : 4-N(Me)HCH2-Ph, Et, 0， 0), (N-2280: t
〇
Figure imgf000115_0001
(，,)pyy) (,, p，〇〇" o Et8ffi¾ 22Cd 0 6lriine3 Et8lN222.----- (N-2336: 4-N(Me)3 +-Ph; COOMe, 0' 0), (N-2337: 4-Et-Ph, COOMe, 0, 0), (N- 2338: 4-iPr-Ph, COOMe, 0, 0), (N-2339: 4-nPr-Ph, COOMe, 0, 0), (N-2340: 4- nBu-Ph, COOMe, 0, O), (N-2341: 4-iBu-Ph, COOMe, 0, 0), (N-2342: 3,4- diMe-Ph, COOMe, O, 0)， (N-2343: l,3-Benzodioxole-5-yl, COOMe, 0, 0), (N- 2344: N-Me-pyridinium-4-yl, COOMe, 0, 0), (N-2345: N-Me-pyridinium-3-yl, COOMe, 0, 0), (N-2346: 5-Me-Pyridine-2-yl, COOMe, 0， 0), (N-2347: 2- Pyrazinyl, COOMe, 0, 0), (N-2348: 3-Pyrrolyl, COOMe, 0, 0), (N-2349: 1- Me-pyrrole-3-yl, COOMe, 0, 0), (N-2350: Pyridine N-oxide-4-yl, COOMe, 0, 0), (N-2351: Pyridine N-oxide-3-yl, COOMe, 0, 0)， (N-2352: 6-OH-pyridine-3-yl, COOMe, 0, 0)， (N-2353: 6-SH-pyridine-3-yl, COOMe, 0， 0), (N-2354: 1-Ac- pyrrole-3-yl, COOMe, 0， O), (N-2355: 4-CFs-Ph, COOMe, 0, 0), (N-2356: 4- CN-Ph, COOMe, 0, O), (N-2357: 4-CHO-Ph, COOMe, O, O), (N-2358: 3-Cl-Ph, COOMe, 0, 0)， (N-2359: 3-Br-Ph, COOMe, 0， 0), (N-2360: 3-F-Ph, COOMe, 0, 0), (N-2361: 3-I-Ph, COOMe, 0, 0), (N-2362: 4-I-Ph, COOMe, 0, 0), (N-2363: 4-OCF3-Ph; COOMe, 0， 0)， (N-2364: 3,4-diI-Ph, COOMe, O, 0), (N-2365: Indole-6-yl, COOMe, 0， 0)， (N-2366: l-Ac-indole-6-yl, COOMe, 0, 0), (N-2367: l-Me-indole-6-yl, COOMe, O, O), (N-2368: 4-(l-Imidazolyl)-Ph, COOMe, 0， 0), (N-2369: 4-Morphorino-Ph, COOMe, 0, 0)， (N-2370: 4-(l-Piperazinyl)-Ph, COOMe, 0， 0)， (N-2371: 2:5-diMe-thiophene-3-yl, COOMe, 0， 0), (N-2372: 2- Furyl, COOMe, 0， 0), (N-2373: 5-Me-furan-2-yl, COOMe, 0， 0)， (N-2374: 5- Me-furan-2-yl, COOMe, 0, 0), (N-2375: 2-Thiazolyl, COOMe, 0， 0), (N-2376: l:4-Benzodioxin-6-yl, COOMe, 0， 0), (N-2377: Benzo[b]f ran-2-yl, COOMe, 0, O), (N-2378: 4--NH2CH2-Ph' COOMe, 0， 0), (N-2379: 4-N(Me)HCH2-Ph, COOMe, 0， 0), (N-2380: 4-N(Me)2CH2-Ph, COOMe, 0, 0), (N-2381: 6-Cレ pyridine-3-yl' COOMe, 0, O), (N-2382: 5,6-diCl-pyridine-3-yl, COOMe, 0， 0), (N-2383: 5-C1- pyridine-2-yl, COOMe, O, 0), (N-2384: 4:5-diCレ pyridine-2-yl' COOMe, 0, O), (N-2385: 4-ClCH2-Bn, COOMe, 0, 0)， (N-2386: Bn, COOMe, 0, 0), (N-2387: 4-Cl-Bn, COOMe, 0， 0), (N-2388: 4-Br-Bn, COOMe, 0， 0), (N-2389: 4-F-Bn, COOMe, O, 0)， (N-2390: 3,4-diCl-Bn, COOMe, 0, 0), (N-2391: 3,4-diBr-Bn, COOMe, 0, 0), (N-2392: 3,4-diF-Bn, COOMe, 0, 0), (N-2393: 4-Cl-Bz, COOMe, 0, 0), (N-2394: 3,4-diCl-Bz, COOMe, 0, O), (N-2395: 4-Br-Bz, COOMe, 0, 0), (N-2396: 3,4-diBr-Bz, COOMe, 0， 0), (N-2397: 4-F-Bz, COOMe, 0, 0)， (N-2398: 3,4-diF-Bz, COOMe, 0, 0), (N-2399: 4-N02-Bn, COOMe, 0， 0)， (N-2400: 4- CN-Bn, COOMe, 0， 0)， (N-2401: H， Ph, 0， O), (N-2402: H, 4-F-Ph, 0， 0), (N- 2403: H, 4-Br-Ph, 0, 0), (N-2404: H, 4-Me-Ph, 0, 0), (N-2405: H, 4-Ph-Ph, 0， O), (N-2406: H, 4-OMe-Ph, O, O), (N-2407: H, 4-tBu-Ph, 0, O), (N-2408: H, 4- COOMe-Ph, O, 0), (N-2409: H, 4-Pen-Ph, 0， 0)， (N-2410: H, 4-N02-Ph, 0， O), (N-2411: H， 5-Cl-thiophene-2-yl, 0, 0), (N-2412: H, 3-Thienyl, O, 0)， (N-2413: H， 2-Py, 0, O), (N-2414: H， 3-Py, 0， O), (N-2415: H, 4-Py, 0, O), (N-2416: H， 3,4-diF-Ph, O, O), (N-2417: H, 5-Br-thiophene-2-yl, O, 0)， (N-2418: H, 4- CONH2-Ph, O, 0), (N-2419: H, 4-C0N(Me)H-Ph, 0， 0), (N-2420: H, 4- CON(Me)2-Ph, 0, 0), (N-2421: H, 4-iPrOC(=0)-Ph, O, 0), (N-2422: H, 4- nBuOC(=0)-Ph, 0， O), (N-2423: H, 6-Me-pyridine-3-yl, 0， 0), (N-2424: H， Quinoline-3-yl, 0， 0), (N-2425: H, 4-NH2-Ph, O, O), (N-2426: H, 4-N(Ac)H-Ph, 0， 0), (N-2427: H， 4-OH-Ph, O, 0), (N-2428: H, 3，4-di(OH)2-Ph， 0， 0), (N-2429: I-I, 3,4-di(NH2)-Ph, 0, O), (N-2430: H， 3:4-[N(Ac)H]2-Ph, 0, 0)， (N-2431: H, 4- SH-Ph, 0, O), (N-2432: H, 4-SMe-Ph, 0, 0)， (N-2433: H, 3,4-diBr-Ph, 0， 0), (N-2434: H, 4-N(Me)H-Ph, 0, O)' (N-2435: H, 4-N(Me)2-Ph, 0, 0), (N-2436: H, 4-N(Me)3 +-Ph, 0， 0), (N-2437: H, 4-Et-Ph, 0， 0), (N-2438: H， 4-iPr-Ph, O, O), (N-2439: H, 4-nPr-Ph, O, 0)， (N-2440: H， 4-nBu-Ph, 0， 0)， (N-2441: H, 4-iBu- Ph, 0, O), (N-2442: H, 3,4-diMe-Ph, 0， 0), (N-2443: H, l,3-Benzodioxole-5-yl, 0, O), (N-2444: H' N-Me-pyridinium-4-yl, O, 0), (N-2445: H, N-Me-pyridinium- 〇 ,,)，) ϊ1ι 00〇〇〇0^：->
()， ()，)， p p, ¾〇〇N〇 FPhNBr 0Ph---- ,)， (,,,) (,)，, p 02〇 H000CNNBn HBn 0NN.--- t
ひ
〇
Figure imgf000118_0001
3 ¾
,), p) (),, p，,, p H 0:Brp 0h 0Ph HFPhN H,---- )，,) (, p) (,,，,， 0¾¾〇〇 HCO 0C 0HPhN HPh oNl.---- py y (,) ( ( p，,,,^oeM lAl53rrl 05:C 00 HN24 HFphN24-----,- y (pyy),,,) (py，,,deNO HHriin 00l HSrdie 0 0NHinl------- yy y)y,,， (.l〇：eeoxid 00 Pridin NlN ffi Pridine 0 N--- (y)y，,)y p,，) 0rroll 0N H P s.〇 Hlel〇 -- .
yy, p yy), p) (y，,,l〇 Pride 0ainlN H: Przi 0nl----- o
Figure imgf000119_0001
8Τΐ a ： '(0 '0 'ΐ -ε-Θπτ ΐαί(Ι-θΗ-9 '^3 :8S9S"N) '(0 Ό Ί(0=)00η3π
-f ' -zzdz-R) '(ο Ό
Figure imgf000120_0001
-izdz-κ) '(o Ό 'qd-s(3w)N0〇 z
■ ' :0S9S.N) '(0 '0 'qd-H(9 )N00. ' :6T9S-N) '(0 '0 ' d-^HNOO -f '^a :8I9S_N) '(0 '0 ' - qdowwa-S ： LT9S-N) '(0 Ό '^d-dTP-^'S
'^a :9i9s '(o Ό - 9 ) ( 'Ad-s '^a -ΡΪΘΖ-Μ) '^-ά-ζ "\Ά
Figure imgf000120_0002
'(O 'O 'T -S-eueqdotq'j-i -Q g： TT9S"N)
'(O Ό -δ0Ν - ^3 :0T9S-N) '(O Ό 'qd-nej-^ :609S.N) '(0 Ό ,000 OZ
■ '^a :809S-N) '(0 '0 - - '^a ： L09S-N) '(O Ό '^d^PMO-i7 a :909Z
'(o Ό 'qd-qd- '^a : Ό 'qj-aw : Ό d-^- ' ： '(ο Ό ^d-d- a -ζο9ζ-κ) 'Co Ό 'm ' ) '(O Ό '^ -NO-^
:009S-N) '(0 Ό 'na-sON-f- <QM :66SS.N) '(O '0 'zQ-d V- ' <aW :86QS"N)
'(o Ό 'zQ-d- ： i6Ss '(o Ό 'zg-^aTP-^'e <Qn :9693- ) '(o Ό <za-ja οτ ■ ' ： S6SS-N) '(ο Ό 'za-i〇TP 'ε 'm --P69Z-N) '(O Ό 'ZQ-ID-P ' 'S69Z-M) '(o Ό 'ug-dTP 'ε 'aw : 6 Ό
Figure imgf000120_0003
： 6
'ε '^n -069Z-N.) '(ο Ό 'ug-a - '^η :68 'ua-ja- '9η SSQZ- )
'(0 'Ο 'ug-I〇- 'θΗ ： 8SS.N) '(0 Ό 'ua 'aw :98 - Ν) '(0 'Ο 'Π3- 。Ι。· 'ΘΙΜ :S8SS-N) '(0 '0
Figure imgf000120_0004
〇ΐ
Figure imgf000120_0005
'ΘΗ :S8SS.N) '(0 'Ο
-9 ' -IS Z-N.) '(0 Ό ' d-sHOs(9 )N-^ ' :08SS-N) '(0 Ό '^d^HOH^HiN - 'ap -eL Z-H) '(O Ό 'qd-sHOs皿- '3W -8L9Z-K) '(0 '0
Figure imgf000120_0006
'9W -LL9Z-i<[) '(0 '0 ' - 9-υΐχοΐροζτΐ93- :τ :9 SS_N) '(0 Ό ' I0ZBn丄
■Z '3H -9L9Z-R) '(0 Ό ' - S-n g -S ' ： '(0 Ό ' Jnj-s 'θ
Figure imgf000120_0007
' -IL9Z-R) '(0 Ό
Figure imgf000120_0008
:0L92"N) ((0 Ό ' d-ouiJoqcIjOH - '9Η :69SS-N) '(0 Ό
Figure imgf000120_0009
-3 -Ϊ
Figure imgf000120_0010
' :99SS-N) '(0 Ό ' - puj
606讓 Odf/ェ:) d £ひ■Ο/ΐΟ OAV 6TI
' ： '(0 Ό 'i -g-aui TjAcI- o-g ： T89S"N) '(0 Ό 'q<rsHD )N
' 3 :089S-N) '(0 Ό 'qd-sH0H(S )N- ' 3 :6丄 9 'N) '(0 Ό ¾- Η0εΗΝ- ^3 9Z SL9Z-H) '(0 Ό ' - nJ[q]漏 --IL9Z-N) '(0 '0
Figure imgf000121_0001
• a '-9L9Z-M) '(0 Ό '
Figure imgf000121_0002
' -fL9Z -N) '(O Ό ' - S-u謹, -S '^a - L9Z-R) '(0 Ό ' Jn -S ' -ZL9Z-K) '(0 Ό 'lX-g-3U9qdow'4-apMTp-S:s ： '(0 '0
Figure imgf000121_0003
UN) '(0 Ό
Figure imgf000121_0004
-S99Z OZ -N) '(0 Ό Ί^-9-9ΐο πτ-θΗ-ΐ '^3：ム 99S.N) '(0 Ό ' - 9-9I。PWH :999S_N) '(0 Ό ' - 9- Pui a :S99S.N) '(O '0 ·ΙΐΡ S '^3 : 99S_N) '(0 Ό '^J-^OO
-f 'ia :S99S-N) '(o Ό ^d-i-f ' a :S99S-N) '(O Ό -ι-ε :T99^-N) '(O 'o a :099S-N) 'CO Ό 'qj-ja-8 ' :6S9S-N) '(O Ό 'qd-ΐθ-ε ' :8S9S-N) 'Co Ό 'm-ORD-f ' ： S9S-N) 'Co Ό i
： S99S-N) '(0 Ό ' - S-aiojjAd-ov-i
Figure imgf000121_0005
:899S-N) '(0 Ό ' - S-3UTPT d-HO-9 ： SS9S"N) '(0 Ό ' - ε·9ρΐχο-Ν enip Xj
： T99S-N) '(0 '0 ' -apixo-N aui ijij
Figure imgf000121_0006
-ΐ '¾a -6V9 f9z
-N) '(0 Ό
Figure imgf000121_0007
' 3 OT ： S 9S-N) '(0 '0
Figure imgf000121_0008
-e'T a ： ε 9δ-Ν) '(ο Ό ' d-wp-^'e '^a -zfdz-κ) '(ο 'ο 'qd-naT -
^3 :T^9S-N) '(0 'O 'qj-ngn-^ a -O dZ-R) '(O Ό 'q<J-Jdu - ' :689S-N) '(O Ό 'qd-JdT - :889S"N) '(O Ό d a 3 :Δ89^-Ν) '(0 'o 'qd-+s(aw)N a
:989S"N) '(0 Ό
Figure imgf000121_0009
:SS9S-N) '(0 '0 ·Η(9]Α[)Ν· ''3 '(0 S
Ό 'qd-J3TP 'ε ' ： SS9 -N) '(Ο Ό 'q< 3iA[s- ' ： SS9S-N) '(Ο Ό 'qd-HS - a
:i89S-N) '(0 Ό 'q<Ts[H(3V)N]- :ε ' -029Z- ) '(0 Ό や ΗΝ)ΐΡ S -6Z9Z -N) '(0 Ό ^d-HHO)JP-p'S ^3 :8S N) '(0 '0 -H0- -LZ9Z-K) '(0 '0
Figure imgf000121_0010
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV o 〇
〇
CO
b
O ό
Ω
O
t td CD p
〇 O
〇
00
Oi oo
Figure imgf000122_0001
CO〇O 074M〇； 2 ί7
pη 0000 o ω 7 o o 00 C0Nωη- ， (,,， (,,,, 697:〇 0t ^ E FBz Et 30699: E4d oN2NiFz---- (,， p,,〇 dclωζ◦695:t 00〇i 2 E696: E dz 4BrBzN2iBrB----- ，)) (, p - 692: d〇 EiFωη 0〇: E B 6MClzN-- - p p p (,,:Bn 0690 E 0〇 4F dCt 3dilN4iBrBn----- p
yyp, 5dde20685ciinlilr 2:--,- ypy,，)c〇 63〇dildel68rin 2 ridii-.-- t
〇 〇
Figure imgf000123_0001
y, py, p (O COMerdnium NM<ii40lN72---- , (y p (,,ePh7 diM 04 000N2 3ooe 00Benodixl5lN27z4------ (, (, 0rou:p00〇 0N274nli〇 00 c〇 7：N---- ,)，) (, p，00〇 c〇 c 2739:〇070: 00 nPrPh oN240 --- (N-2786: COOMe, Bn, 0， 0)' (N-2787: COOMe, 4-Cl-Bn, 0, 0), (N-2788: COOMe, 4-Br-Bn, 0， 0), (N-2789: COOMe, 4-F-Bn, 0， 0)， (N-2790: COOMe, 3,4-diCl-Bn, 0, 0), (N-2791: COOMe, 3, 4-diBr-Bn, 0, 0), (N-2792: COOMe, 3,4-diF-Bn, 0, 0), (N-2793: COOMe, 4-Cl-Bz, 0, 0)， (N-2794: COOMe, 3, 4- diCl-Bz, 0, 0), (N-2795: COOMe, 4-Br-Bz, 0, 0), (N-2796: COOMe, 3, 4-diBr- Bz, 0, 0), (N-2797: COOMe, 4-F-Bz, 0, 0)， (N-2798: COOMe, 3,4-diF-Bz, 0, O), (N-2799: COOMe, 4-N02-Bn, 0, 0), (N-2800: COOMe, 4-CN-Bn, 0, 0)， (N-2801: 4-F-Ph, CONHa, S, S), (N-2802: 4-Br-Ph, CONH2, S, S), (N-2803: 5-C1- thiophene-2-yl, CONH2; S, S), (N-2804: 3, 4-diF-Ph, CONH2) S, S), (N-2805: 5- Br-thiophene-2-yl, CONH2, S, S), (N-2806: 3,4-diBr-Ph, CONH2, S, S), (N-2807: 4-CF3-Ph, CONH2, S, S), (N-2808: 3-Cl-Ph, CONH2' S, S)， (N-2809: 3-Br-Ph, CONH2, S， S), (N-2810: 3-F-Ph, CONH2) S, S), (N-2811 : 4-F-Ph, CO2NHCH3, S, S)， (N-2812: 4-Br-Ph, CO2NHCH3, S， S)， (N-2813: 5-Cl-thiophene-2-yl, CO2NHCH3, S, S), (N-2814: 3,4-diF-Ph, CO2NHCH3, S, S), (N-2815: 5-Br- thiophene-2-yl, C02NHCH3) S, S), (N-2816: 3,4-diBr-Ph, CO2NHCH3, S, S), (N-2817: 4-CF3-Ph， C02NHCH3) S, S), (N-2818: 3-Cl-Ph, CO2NHCH3, S, S), (N-2819: 3-Br-Ph, CO2NHCH3, S， S), (N-2820: 3-F-Ph, CO2NHCH3, S, S), (N- 2821 : 4-F-Ph, C02N(CH3)2, S， S), (N-2822: 4-Br-Ph, C02N(CH3)2' S, S), (N- 2823: 5-Cレ thiophene-2-yl, C02N(CH3)2, S, S), (N-2824: 3, 4-diF-Ph, C02N(CH3)2, S, S), (N-2825: 5-Br-thiophene-2-yl, C02N(CH3)2) S, S), (N-2826: 3,4-diBr-Ph, C02N(CH3)2, S， S), (N-2827: 4-CF3-Ph, C〇2N(CH3)2， S, S), (N- 2828: 3-Cl-Ph, C02N(CH3)2， S, S), (N-2829: 3-Br-Ph, C02N(CH3)2， S, S), (N- 2830: 3-F-Ph, C02N(CH3)2, S, S)' (N-2831: 4-F-Ph, C02H, S, S), (N-2832: 4- Br-Ph, C02H, S, S), (N-2833: 5-Cレ thiophene-2-yl, C02H; S, S), (N-2834: 3,4- diF-Ph, CO2H, S, S)， (N-2835: 5-Br-thiophene-2-yl; CO2H, S, S), (N-2836: 3, 4- diBr-Ph, CO2H, S, S)， (N-2837: 4-CF3-Ph, C02H, S, S)， (N-2838: 3-Cl-Ph, CO2H, S, S)， (N-2839: 3-Br-Ph, CO2H, S, S)' (N-2840: 3-F-Ph, CO2H, S, S), (N-2841 : 4-F-Ph, NH2) S, S), (N-2842: 4-Br-Ph, NH2, S, S), (N-2843: 5-Cl-thiophene-2-yl, NH2, S, S), (N-2844: 3, 4-diF-Pli, NH2> S, S), (N-2845: 5-Br-thiop ene-2-yl, NH2, S， S), (N-2846: 3,4-diBr-Ph, NH2, S, S), (N-2847: 4-CF3-Ph, NH2, S, S), (N-2848: 3-Cl-Ph, NH2) S, S), (N-2849: 3-Br-Ph, NH2, S, S), (N-2850: 3-F-Ph, NH2) S, S), (N-2851: 4-F-Ph, CH2COOMe, S, S), (N-2852: 4-Br-Ph, CH2COOMe, S， S), (N- 2853: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2COOMe, S, S), (N-2854: 3，4-diF-Ph, CH2COOMe, S, S), (N-2855: 5-Br-thiop ene-2-yl, CH2COOMe, S, S), (N-2856: 3, 4-diBr-Ph, CH2COOMe, S, S), (N-2857: 4-CF3-Ph, CH2COOMe, S, S), (N-2858: 3-Cl-Ph, CH2COOMe， S, S), (N-2859: 3-Br-Ph, CHaCOOMe, S, S), (N-2860: 3-F-Ph, CH2COOMe, S, S)， (N-2861 : 4-F-Ph, CH2CH2COOMe, S, S)， (N-2862: 4-Br-Ph, CH2CH2COOMe, S， S), (N-2863: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2CH2COOMe, S， S), (N-2864: 3,4-diF-Ph, CHsCHsCOOMe, S, S), (N-2865: 5-Br-thiophene-2-yl, CH2CH2COOMe, S, S), (N-2866: 3,4-diBr-Ph, CH2CH2COOMe, S， S), (N-2867: 4-CFs-Ph, CH2CH2COOMe, S， S), (N-2868: 3-Cl-Ph, CH2CH2COOMe, S， S), (N-2869: 3-Br-Ph, CHsCHsCOOMe, S， S), (N-2870: 3-F-Ph, CH2CH2COOMe， S， S), (N-2871: 4-F-Ph, CH2COONH2; S, S), (N-2872: 4-Br-Ph, CH2COONH2, S, S), (N-2873: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2COONH2) S， S), (N-2874: 3, 4-diF-Ph, CH2COONH2, S， S), (N-2875: 5-Br-thiophene-2-yl, CH2COONH2, S, S), (N- 2876: 3, 4-diBr-Ph, CH2COONH2) S, S)， (N-2877: 4-CF3-Ph, CH2COONH2, S, S)， (N-2878: 3-Cl-Ph, CH2COONH2, S， S), (N-2879: 3-Br-Ph, CH2COONH2j S， S), (N-2880: 3-F-Ph, CH2COONH2' S, S), (N-2881: 4-F-Ph, CH2COONHCH3, S， S), (N-2882: 4-Br-Ph, CH2COONHCH3, S, S), (N-2883: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2COONHCH3, S, S)， (N-2884: 3, 4-diF-Ph, CH2COONHCH3， S, S), (N-2885: 5-Br-thiophene-2-yl; CH2COONHCH3, S, S), (N-2886: 3,4-diBr-Ph, CH2COONHCH3i S, S), (N-2887: 4-CF3-P , CH2COONHCH3; S, S)， (N-2888: 'Ο '¾Ν ^d-d- IfGZ-R) '(S Ό Ήε00 :0 6S'N) '(S '0 Ήζ00
:6S6S_N) '(S '0 'Hs00 ¾-10-8 :8S6S.N) '(S '0 'Hs00 '¾-¾0"^ : S6S_N) '(S 9Z '0 'Hz00 'qd-J3TP- ' ε :9S6S-N) '(S Ό 'Hs00 ' - qdoTqwa-S :SC6S-N) '(S '0 Ή300
Figure imgf000126_0001
SS6S.N) '(S
'0 'Hz00 ^d- - -Z26Z-N '(S Ό 'Hs0 H ： T86S"N) '(S Ό <S(SHO)NS00
:086δ"Ν) '(S '0 'ε(εΗ0)Ν2Ο0 'qd-ja-8 '(S Ό ' H〇)Ns00
' d-io-ε :8S6S-N) '(s 'o 'e(eHO)NSOO 'nd-sd0-f -LZGZ-R) '(S Ό ' SH。)NSO〇 OZ
-9Z6Z-K) '(S '0 'ε(εΗ0)Νζ00
Figure imgf000126_0002
： 6S.N) '(S '0 <S(8HO)NS00 -fZ6Z-K) '(S '0 <s(eHO)NsOO
Figure imgf000126_0003
-10-9 ： '(S Ό <E(sHO)NsOO ^d-^Q-f ： '(S '0 'S(EHO)NS00 'm-d-f ： '(S Ό 'εΗ0ΗΝ2Ο0 'qj-J-S :026S-N) '(S Ό <EHOHNS00 'qd'-ta-S :6I6S-N) '(S Ό <8HOHNSO0 'qd-ΙΟ-ε :8I6S-N) '(S Ό <SH0HNSO0 ST
-LIGZ-K) '(S Ό 'εΗΟΗΝεΟΟ - 'ε :9T6S"N) '(S Ό <εΗ0ΗΝζΟ0
' ^-2-au9 d0TTt -ja-g ： gT6S"N) '(S Ό 'εΗΟΗΝζΟΟ 'qd— TP 'ε ：
'(S 'Ο <εΗΟΗΝζΟΟ
Figure imgf000126_0004
-f ： ST6S-N) '(S 'O 'εΗΟΗΝ¾0 '^d'd-f - GZ-R) '(S Ό <zHNOO :0I6S -N) '(S '0 <sHNOO :606S-N) '(S '0 '^ΗΝΟΟ 'tld-ΐθ-ε :806 _N) '(s 'o■ οτ
<sHNOO ： 06S.N) '(S '0 'sHNOO Κ·τ3ΐΡ 'ε :906 -Ν) '(S 'Ο ΝΟ0
'TA-s-eu9 doTTt -ja-Q :go6S"N) '(S '0 '¾Ν00 'qd'diP - 'ε ： K)6S.N) '(S Ό <sHNOO 'lA-s-eu8qdoW-io-g ： e06S'N) '(S '0 <δΗΝΟ0 3， ： S06S_N) '(S Ό '¾Ν00 '^d-d-P :i06S-N) '(S 'S '10¾0¾0 '¾-^"8 :006S-N) '(S 'S '10SH0SH0 'qd-JEI-ε :668S-N) '(S 'S ΊθκΗΟεΗΟ '^ΊΟ-ε :868S-N) '(S 'S '10ZH0SH0 9
'm-sdD-t -L68Z-K) '(s 's 'IO2HOZHO ε :968S-N) '(s 's ' o omo
Figure imgf000126_0005
:S68S_N) '(S 'S '10KH0¾0 'qd' iP 'ε : 68S_N) '(S 'S '10ZH0¾0
Figure imgf000126_0006
'(S 'S <sHOHNOOOzHO 'nd-d' :068S -N) '(S 'S 'εΗΟΗΝΟΟΟεΗΟ - ·ε :688S_N) '(S 'S <8HOHNOOOSHO -ΙΟ_ε
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV S), (N-2942: 4-Br-Ph, NH2, 0, S), (N-2943: 5-Cl-thiophene-2-yl, NH2, 0, S), (N-2944: 3,4-diF-Ph, NH2) 0, S), (N-2945: 5-Br-thiophene-2-yl, NH2) 0, S), (N-296: 3,4-diBr-Ph, NH2, 0, S), (N-2947: 4-CF3-Ph, NH2) 0, S), (N-2948: 3- Cl-Ph, NH2j 0， S), (N-2949: 3-Br-Ph, NH2, 0， S), (N-2950: 3-F-Ph, NH2j 0, S), (N-2951: 4-F-Ph, CH2COOMe， 0, S)， (N-2952: 4-Br-Ph, CH2COOMe, 0, S), (N- 2953: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2COOMe, 0, S), (N-2954: 3, 4-diF-Ph, CH2COOMe, 0， S)， (N-2955: 5-Br-thiophene-2-yl, CH2COOMe, O, S), (N-2956: 3,4-diBr-Ph, CH2COOMe, 0， S), (N-2957: 4-CF3-Ph, CH2COOMe, 0， S)， (N- 2958: 3-Cl-Ph, CHsCOOMe, O, S), (N-2959: 3-Br-Ph, CH2COOMe, 0, S)， (N- 2960: 3-F-Ph, CH2COOMe, 0， S), (N-2961: 4-F-Ph, CHsCHsCOOMe, 0， S), (N- 2962: 4-Br-Ph, CH2CH2COOMe, 0, S), (N-2963: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2CH2COOMe, 0, S)， (N-2964: 3,4-diF-Ph, CH2CH2COOMe， O, S), (N-2965: 5-Br-thiophene-2-yl, CH2CH2COOMe, 0, S), (N-2966: 3,4-diBr-Ph, CH2CH2COOMe, 0， S), (N-2967: 4-CFs-Ph, CH2CH2COOMe, 0， S), (N-2968: 3- Cl-Ph, CH2CH2COOMe, 0， S)， (N-2969: 3-Br-Ph, CHsCHsCOOMe' 0， S), (N- 2970: 3-F-Ph, CHsCHsCOOMe, 0, S)， (N-2971: 4-F-Ph, CH2COONH2) 0， S), (N-2972: 4-Br-Ph, CH2COONH2, 0， S), (N-2973: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2COONH2, 0， S)， (N-2974: 3,4-diF-Ph, CH2COONH2, 0， S), (N-2975: 5-Br- thiophene-2-yl, CH2COONH2， 0， S), (N-2976: 3, 4-diBr-Ph, CH2COONH2, 0, S), (N-2977: 4-CF3-Ph, CH2COONH2, 0， S), (N-2978: 3-Cl-Ph, CH2COONH2, 0, S), (N-2979: 3-Br-Ph, CH2COONH2) 0， S)' (N-2980: 3-F-Ph, CH2COONH2, 0, S), (N-2981 : 4-F-Ph, CH2COONHCH3) 0, S), (N-2982: 4-Br-Ph, CH2COONHCH3, O, S), (N-2983: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2COONHCH3> 0, S), (N-2984: 3, 4-diF-Ph, CH2COONHCH3, 0, S)， (N-2985: 5-Br-thiophene-2-yl; CH2COONHCH3, O, S)， (N-2986: 3, 4-diBr-Ph, CH2COONHCH3, O, S), (N-2987: 4-CF3-Ph, CH2COONHCH3, 0, S), (N-2988: 3-Cl-Ph, CH2COONHCH3, 0， S), (N-2989: 3- Br-Ph, CH2COONHCH3; 0, S), (N-2990: 3-F-Ph, CH2COONHCH3, 0， S), (N- 2991 : 4-F-Ph, CH2CH2C1, 0， S), (N-2992: 4-Br-Ph, CH2CH2CI, 0, S), (N-2993: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2CH2CI, 0, S), (N-2994: 3,4-diF-Ph, CH2CH2CI, 0， S)， (N-2995: 5-Br-thiophene-2-yl; CH2CH2CI, 0， S), (N-2996: 3, 4-diBr-Ph, CH2CH2C 0, S), (N-2997: 4-CF3,Ph, CH2CH2C1， 0， S), (N-2998: 3-Cl-Ph, CH2CH2C1, 0, S), (N-2999: 3-Br-Ph, CH2CH2CI, 0, S), (N-3000: 3-F-Ph, CH2CH2CI, 0, S), (N-3001: 4-F-Ph, CONH2, S, 0)， (N-3002: 4-Br-Ph, CONH2) S, 0), (N-3003: 5-Cl-thiophene-2-yl, CONH2) S， 0)， (N-3004: 3, 4-diF-Ph, CONH2, S， 0), (N-3005: 5-Br-thiophene-2-yl, CONH2, S, 0), (N-3006: 3,4-diBr-Ph, CONH2, S, 0), (N-3007: 4-CFs-Ph, CONH2' S, 0), (N-300: 3-Cl-Ph, CONH2, S, 0), (N-3009: 3-Br-Ph, CONH2, S， 0)， (N-3010: 3-F-Ph, CONH2, S, 0)， (N-3011: 4-F-Ph, CO2NHCH3, S, 0), (N-3012: 4-Br-Ph, CC NHCHs' S, 0), (N-3013: 5- Cl-thiophene-2-yl, CC NHCHs, S， 0), (N-3014: 3,4-diF-Ph, CO2NHCH3, S, 0), (N-3015: 5-Br-thiophene-2-yl, CO2NHCH3' S， 0), (N-3016: 3,4-diBr-Ph, CO2NHCH3, S， O), (N-3017: 4-CF3-Ph, CO2NHCH3, S， O), (N-3018: 3-Cl-Ph, CO2NHCH3, S, 0)， (N-3019: 3-Br-Ph, CO2NHCH3, S， O), (N-3020: 3-F-Ph, CO2NHCH3, S, 0), (N-3021 : 4-F-Ph, C02N(CH3)2, S, 0), (N-3022: 4-Br-Ph, C02N(CH3)2， S, 0), (N-3023: 5-Cl-thiophene-2-yl, C02N(CH3)2, S, 0), (N-3024: 3, 4-diF-Ph, C02N(CH3)2， S, 0)， (N-3025: 5-Br-thiophene-2-yl, C02N(CH3)2， S, 0), (N-3026: 3,4-diBr-Ph, C02N(CH3)2, S, 0)， (N-3027: 4-CF3-Ph, C02N(CH3)2， S, O), (N-3028: 3-Cl-Ph, C02N(CH3)2, S, 0), (N-3029: 3-Br-Ph, C〇2N(CH3)2, S, 0)， (N-3030: 3-F-Ph, C02N(CH3)2, S, O), (N-3031: 4-F-Ph, CO2H, S, 0), (N- 3032: 4-Br-Ph, CO2H, S， O), (N-3033: 5-Cl-thiophene-2-yl, CO2H, S， 0), (N- 3034: 3,4-diF-Ph, CO2H, S， 0), (N-3035: 5-Br-thiophene-2-yl, CO2H, S, O), (N-3036: 3,4-diBr-Ph, CO2H, S, 0), (N-3037: 4-CF3-Ph, CO2H, S， 0)， (N-3038: 3-Cl-Ph, CO2H, S, 0), (N-3039: 3-Br-Ph, CO2H, S, 0), (N-3040: 3-F-Ph, CO2H' S, 0), (N-3041: 4-F-Ph, NH2, S, 0), (N-3042: 4-Br-Ph, NH2, S， 0), (N-3043: 5-C1- thiophene-2-yl, NH2, S, 0), (N-3044: 3,4-diF-Ph, NH2, S， 0), (N-3045: 5-Br- thiop ene-2-yl, NH2, S, 0), (N-3046: 3,4-diBr-Ph, NH2) S, 0), (N-3047: 4-CFs- Ph, NH2) S, O), (N-3048: 3-Cl-Ph, NH2, S, 0)， (N-3049: 3-Br-Ph, NH2, S, 0)' (N-3050: 3-F-Ph, NH2, S, 0), (N-3051: 4-F-Ph, CH2COOMe, S， 0), (N-3052: 4- Br-Ph, CH2COOMe, S， 0)， (N-3053: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2COOMe, S, 0)， (N-3054: 3,4-diF-Ph, CH2COOMe， S, 0), (N-3055: 5-Br-thiophene-2-yl, , CHsCOOMe, S， 0), (N-3056: 3,4-diBr-Ph, CH2COOMe, S， 0)， (N-3057: 4-CF3- Ph, CH2COOMe, S' 0), (N-3058: 3-Cl-Ph, CH2COOMe, S, 0), (N-3059: 3-Br-Ph, CH2COOMe, S, 0), (N-3060: 3-F-Ph, CH2COOMe， S, O)' (N-3061: 4-F-Ph, CH2CH2COOMe, S, 0), (N-3062: 4-Br-Ph, CH2CH2COOMe, S， 0)， (N-3063: 5- Cl-thiophene-2-yl, CHsCHsCOOMe, S, 0)， (N-3064: 3,4-diF-Ph, CH2CH2COOMe, S, 0), (N-3065: 5-Br-thiophene-2-yl, CHsCHsCOOMe, S， O), (N-3066: 3,4-diBr-Ph, CH2CH2COOMe, S， 0)， (N-3067: 4-CFs-Ph, CH2CH2COOMe, S, 0), (N-3068: 3-Cl-Ph, CH2CH2COOMe, S, 0), (N-3069: 3- Br-Ph, CH2CH2COOMe， S, O), (N-3070: 3-F-Ph, CH2CH2COOMe, S, 0), (N- 3071: 4-F-Ph, CH2COONH2, S, 0), (N-3072: 4-Br-Ph, CH2COONH2) S， 0)， (N- 3073: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2COONH2, S, 0)， (N-3074: 3,4-diF-Ph, CH2COONH2, S, 0)， (N-3075: 5-Br-thiophene-2-yl, CH2COONH2, S, 0), (N- 3076: 3,4-diBr-Ph, CH2COONH2, S, 0), (N-3077: 4-CF3-Ph, CH2COONH2, S, 0), (N-3078: 3-Cl-Ph, CH2COONH2, S, 0), (N-3079: 3-Br-Ph, CH2COONH2, S, 0), (N-3080: 3-F-Ph, CH2COONH2, S, 0), (N-3081: 4-F-Ph, CH2COONHCH3, S, O), (N-3082: 4-Br-Ph, CH2COONHCH3, S, 0), (N-3083: 5-Cl-thiop ene-2-yl, CH2COONHCH3, S, 0)， (N-3084: 3,4-diF-Ph, CHsCOONHCHa' S, 0), (N-3085: 5-Br-thiophene-2-yl, CH2COONHCH3, S, O), (N-3086: 3,4-diBr-Ph, CH2COONHCH3j S, 0)， (N-3087: 4-CF3-Ph, CH2COONHCH3， S, 0), (N-3088: :68T8-N) '(ο 'ο o。 ' j-io-e ^ετε-Ν) '(ο 'ο Ήζοο ¾[-sdO- : s-N) '(ο
'Ο Ήζ00
Figure imgf000130_0001
:9SIS-N) '(0 'Ο 'Hs00 'l -S-9uatidoW-ja-g :g8T8-N) '(0 9Ζ 'Ο 'Ή.Ζ00
Figure imgf000130_0002
： gSTS.N) '(0 Ό 'Η^ΟΟ :S8T8-N) '(0 '0 'Hs00 ^d'd- :T8T8"N) '(0 'O <s(eHO)NsOO
'm-d-2 :οετε-Ν) '(o 'o 'z( o)Kzoo '^υ-^Η-ε -6ST8-N) '(O Ό 's(8HO)N^OO
' d-10-ε :8ST8-N) '(o Ό <2(sHO)NSOO -LZ12-R) '(0 Ό <S(SHO)NSOO
Figure imgf000130_0003
:9ST8-N) '(O 'O <S(8HO)NSOO :QST8"N) OZ
'(o Ό <5(8HO)NSOO ^STS-N) 'to Ό <s(¾O)NSOO TO
-10-S :8ST8-N) '(0 Ό <ε(εΗΟ)ΝζΟΟ ^d^Q- -ZZ1 - ) '(0 '0 'δ(εΗ。）ΝζΟ。
^d-d-f ： Ι^ε-Ν) '(0 'Ο 'ΕΗΟΗΝ200 :0SX8-N) '(0 Ό '8ΗΟΗΝεΟΟ
'qj-jg-s :6ΐτε-Ν) '(ο Ό 'εΗθΗΝζοο '^υ-ιο-ε :8πε-Ν) '(0 '0 <sHOHNsOO
·ε ： ΛΐΤε-Ν) '(0 '0 <EHOHNSOO - 'ε :9πε-Ν) '(0 '0 <8HOHNSOO SI 'lX-S-auaqdoW-jA-9 ： STTS-N) '(0 Ό <ΒΗΟΗΝΖΟΟ 'qd. TP 'ε ^Ιΐε.Ν) '(0 Ό <8ΗΟΗΝδΟΟ ' - -9naqdoTq i。-s： SITS.N) '(0 Ό <eHOHNsOO '^d^Q-f -ZllS -N) '(O Ό <sHOHNsOO ' ά-d- ： TIT8"N) '(0 '0 <2HNO0 ^d'dS :θπε·Ν) '(0
Ό 'ZHNOO 'qj-je-e :60ΐε-Ν) 'Co Ό <3HNOO ' a-ιο-ε :SOIS-N) 'CO Ό 'SHNOO
'^d- dD-f ：丄 (Πε-Ν) 'CO '0 '^ΗΝΟΟ '^<ί-^3ΐ -^'9 :90ΐε·Ν) '(0 '0 'εΗΝΟΟ ΟΤ '^-s-euaqdorq^-ag-g ： Q0T8"N) '(0 'Ο '^ΗΝΟΟ HdiP 'ε ^0T8"N) '(0 '0 ί2ΗΝΟΟ
Figure imgf000130_0004
'(0 '0
'SHNOO '^d-i- ： τοτε-Ν) '(ο 's OSHOSHO :οοτε-Ν) '(0 'S ΊθΕΗΟ¾0
'tu-j -e :66οε-Ν) '(ο 's OSHOSHO '^d-ιο-ε :86OS-N) '(Ο 'S ΊΟ5ΗΟ¾Ο 'qd-wo- :ΐ6οε-Ν) '(ο 's 'IOSHOSHO 'qd^ap S :96OS-N) '(O 'S 'IO2HOSHO S
Figure imgf000130_0005
'S : 60ε·Ν) '(0 'S ΊθδΗΟεΗΟ
Figure imgf000130_0006
:S60S-N) '(0 'S '10SH0SH0 ^d-d-p ： Ϊ608-Ν) '(O 'S <εΗ0ΗΝΟΟ0¾0 ^d'dS :060ε·Ν) '(0 'S <eHOHNOOOsHO ' d^ -S :680S_N) '(0 'S 'εΗΟΗΝΟΟΟζΗΟ ¾"10-8
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV 3-Br-Ph, CO2H, 0, 0), (N-3140: 3-F-Ph, CO2H, 0, 0), (N-3141: 4-F-Ph, NH2, 0, 0), (N-3142: 4-Br-Ph, NH2) 0, O)' (N-3143: 5-Cl-thiophene-2-yl, NH2, 0, 0), (N-3144: 3,4-diF-Ph, NH2, 0, 0), (N-3145: 5-Br-thiophene-2-yl, NH2) 0， 0)' (N-3146: 3,4-diBr-Ph, NH2; 0, 0), (N-3147: 4-CFs-Ph, NH2) 0, 0), (N-3148: 3- Cl-Ph, NH2) 0, 0), (N-3149: 3-Br-Ph, NH2, 0, O), (N-3150: 3-F-Ph, NH2) 0, 0), (N-3151: 4-F-Ph, CH2COOMe, 0， 0), (N-3152: 4-Br-Ph, CH2COOMe, 0, 0), (N-3153: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2COOMe, 0， 0), (N-3154: 3,4-diF-Ph, CHsCOOMe, 0, O), (N-3155: 5-Br-thiophene-2-yl, CH2COOMe, 0, 0), (N-3156: 3,4-diBr-Ph, CH2COOMe, 0， 0)， (N-3157: 4-CF3-Ph, CHsCOOMe, 0， 0), (N- 3158: 3-Cl-Ph, CH2COOMe, O, 0), (N-3159: 3-Br-Ph, CH2COOMe, O, 0), (N- 3160: 3-F-Ph, CH2COOMe, O, O), (N-3161: 4-F-Ph, CH2CH2COOMe, O, 0)， (N-3162: 4-Br-Ph, CH2CH2COOMe, 0, 0), (N-3163: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2CH2COOMe, 0, O), (N-3164: 3,4-diF-Ph, CHsCHsCOOMe, 0, 0), (N-3165: 5-Br-thiophene-2-yl, CH2CH2COOMe, 0， 0), (N-3166: 3,4-diBr-Ph, CH2CH2COOMe, 0, 0), (N-3167: 4-CF3-Ph, CHsCHsCOOMe, 0， 0), (N-3168: 3-Cl-Ph, CH2CH2COOMe， 0, O), (N-3169: 3-Br-Ph, CH2CH2COOMe, O, 0), (N-3170: 3-F-Ph, CH2CH2COOMe, 0, 0)， (N-3171: 4-F-Ph, CH2COONH2, 0， 0), (N-3172: 4-Br-Ph, CH2COONH2) 0， 0), (N-3173: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2COONH2, 0, 0), (N-3174: 3,4-diF-Ph, CH2COONH2, 0， O), (N-3175: 5-Br- thiophene-2-yl, CH2COONH2, O, O), (N-3176: 3,4-diBr-Ph, CH2COONH2, 0, 0), (N-3177: 4-CF3-Ph, CH2COONH2, 0, 0)， (N-3178: 3-Cl-Ph, CH2COONH2, 0， 0), (N-3179: 3-Br-Ph, CH2COONH2) 0, O), (N-3180: 3-F-Ph, CH2COONH2, 0, 0), (N-3181: 4-F-Ph, CH2COONHCH3, 0, 0)， (N-3182: 4-Br-Ph, CH2COONHCH3) 0, 0), (N-3183: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2COONHCH3, 0, 0), (N-3184: 3,4-diF-Ph, CH2COONHCH3, 0, 0)' (N-3185: 5-Br-thiophene-2-yl, CH2COONHCH3, 0, 0), (N-3186: 3,4-diBr-Ph, CH2COONHCH3, 0， 0)， (N-3187: 4-CF3-Ph, CH2COONHCH3) 0, 0), (N-3188: 3-Cl-Ph, CH2COONHCH3, 0, 0), (N-3189: 3- Br-Ph, CH2COONHCH3, 0, 0)， (N-3190: 3-F-Ph, CH2COONHCH3, 0, 0), (N- 3192: 4-Br-Ph, CH2CH2C1, 0， 0), (N-3193: 5-Cl-thiophene-2-yl, CH2CH2C1, 0， 0), (N-3194: 3,4-diF-Ph, CH2CH2CI, O, 0), (N-3195: 5-Br-thiophene-2-yl, CH2CH2CI, 0， 0), (N-3196: 3, 4-diBr-Ph, CH2CH2CI, 0, 0), (N-3197: 4-CF3-Ph, CH2CH2C1, O, 0), (N-3198: 3-Cl-Ph, CH2CH2CI, 0, 0), (N-3199: 3-Br-Ph, CH2CH2CI, O, 0), (N-3200: 3-F-Ph, CH2CH2CI, O, 0), (N-3301 : CONH2, 4-F-Ph, S, S)， (N-3302: CONH2, 4-Br-Ph, S， S), (N-3303: CONH2, 5-Cレ thiophene-2-yl' S， S), (N-3304: CONH2, 3,4-diF-Ph, S, S), (N-3305: CONH2, 5-Br-thiophene-2-yl, S, S), (N-3306: CONH2, 3,4-diBr-Ph, S， S)， (N-3307: CONH2, 4-CF3-Ph, S, S)， (N-3308: CONH2, 3-Cl-Ph, S, S)， (N-3309: CONH2, 3-Br-Ph, S, S), (N-3310: CONH2, 3-F-Ph, S， S), (N-3311 : CO2NHCH3, 4-F-Ph, S, S), (N-3312: C02NHCH3, 4-Br-Ph, S, S), (N-3313: CO2NHCH3, 5-Cl-thiophene-2-yl, S, S), (N-3314: C02NHCH3) 3,4-diF-Ph, S， S), (N-3315: CO2NHCH3, 5-Br-thiophene-2-yl, S， S)， (N-3316: C02NHCH3; 3,4-diBr-Ph, S, S), (N-3317: COsNHCHs' 4-CF3-Ph, S, S), (N-3318: C02NHCH3, 3-Cl-Ph, S, S), (N-3319: C02NHCH3, 3-Br-Ph, S, S), (N- 3320: CO2NHCH3, 3-F-Ph, S, S), (N-3321: C02N(CH3)2, 4-F-Ph, S， S), (N-3322: C02N(CH3)2, 4-Br-Ph, S， S), (N-3323: C02N(CH3)2, 5-Cl-thiophene-2-yl, S, S), (N-3324: C02N(CH3)2, 3, 4-diF-Ph, S, S), (N-3325: C02N(CH3)2, 5-Br- thiophene-2-yl, S, S), (N-3326: C02N(CH3)2; 3,4-diBr-Ph, S， S), (N-3327: C02N(CH3)2' 4-CF3-Ph, S, S), (N-3328: C02N(CH3)2, 3-Cl-Ph, S， S)， (N-3329: C02N(CH3)2) 3-Br-Ph, S, S), (N-3330: C02N(CH3)2, 3-F-Ph, S, S), (N-3331: CO2H, 4-F-Ph, S, S)， (N-3332: CO2H, 4-Br-Ph, S, S), (N-3333: CO2H, 5-C1- thiophene-2-yl, S, S), (N-3334: CO2H, 3, 4-diF-Ph, S, S), (N-3335: C02H, 5-Br- thiophene-2-yl, S， S), (N-3336: CO2H, 3,4-diBr-Ph, S， S), (N-3337: CO2H, 4- CFs-Ph, S, S), (N-3338: CC H， 3-Cl-Ph, S, S), (N-3339: CC H， 3-Br-Ph, S, S), (N-3340: CO2H, 3-F-Ph, S, S), (N-3341: NH2, 4-F-Ph, S, S), (N-3342: NH2) 4- Br-Ph, S, S), (N-3343: NH2, 5-Cレ thiophene-2-yl' S, S), (N-3344: NH2, 3, 4-diF- Ph, S, S), (N-3345: NH2j 5-Br-thiophene-2-yl, S, S), (N-3346: NH2, 3, 4-diBr-Ph, S, S), (N-3347: NH2> 4-CF3-Ph, S, S), (N-3348: NH2, 3-Cl-Ph, S， S), (N-3349: NH2, 3-Br-Ph, S， S), (N-3350: NH2, 3-F-Ph, S, S), (N-3351: CH2COOMe, 4-F-Ph, S, S), (N-3352: CH2COOMe, 4-Br-Ph, S， S), (N-3353: CH2COOMe, 5-C1- thiophene-2-yl, S， S), (N-3354: CH2COOMe, 3,4-diF-Ph, S, S)， (N-3355: CHsCOOMe, 5-Br-thiophene-2-yl, S, S), (N-3356: CH2COOMe, 3,4-diBr-Ph, S, S), (N-3357: CH2COOMe， 4-CF3-Ph, S, S), (N-3358: CH2COOMe， 3-Cl-Ph, S, S), (N-3359: CH2COOMe, 3-Br-Ph, S, S), (N-3360: CH2COOMe, 3-F-Ph, S， S), (N- 3361 : CH2CH2COOMe, 4-F-Ph, S, S), (N-3362: CH2CH2COOMe, 4-Br-Ph, S, S), (N-3363: CH2CH2COOMe, 5-Cl-t iophene-2-yl, S， S), (N-3364: CH2CH2COOMe, 3,4-diF-Ph, S， S), (N-3365: CH2CH2COOMe， 5-Br-thiophene-2-yl, S, S), (N- 3366: CH2CH2COOMe, 3, 4-diBr-Ph, S， S)， (N-3367: CH2CH2COOMe, 4-CF3-Ph, S, S), (N-3368: CHsCHsCOOMe, 3-Cl-Ph, S, S), (N-3369: CH2CH2COOMe, 3- Br-Ph, S, S), (N-3370: CH2CH2COOMe, 3-F-Ph, S, S), (N-3371: CH2COONH2,
4- F-Ph, S， S), (N-3372: CH2COONH2, 4-Br-Ph, S, S), (N-3373: CH2COONH2,
5- Cレ thiophene-2-yl' S, S)， (N-3374: CH2COONH2, 3,4-diF-Ph, S, S), (N-3375: CH2COONH2, 5-Br-thiophene-2-yl, S, S), (N-3376: CH2COONH2, 3, 4-diBr-Ph, S, S), (N-3377: CH2COONH2, 4-CFs-Ph, S, S)， (N-3378: CH2COONH2, 3-Cl-Ph, S， S)， (N-3379: CH2COONH2, 3-Br-Ph, S, S), (N-3380: CH2COONH2) 3-F-Ph, S， S), (N-3381: CH2COONHCH3, 4-F-Ph, S, S), (N-3382: CH2COONHCH3, 4-Br-Ph, S, S)， (N-3383: CH2COONHCH3, 5-Cl-thiophene-2-yl; S, S), (N-3384: CHsCOONHCHs, 3,4-diF-Ph, S， S), (N-3385: CH2COONHCH3, 5-Br- t iophene-2-yl, S, S), (N-3386: CH2COONHCH3, 3,4-diBr-Ph, S， S), (N-3387: CH2COONHCH3, 4-CF3-Ph, S, S), (N-3388: CH2COONHCH3, 3-Cl-Ph, S, S), Z2l
'SHN： - N) '(0 'S ' d-d-£ 'Hs0〇 :0 '·Ν) '(0 'S ' ί-^Β-ε 'Ηε00 :6 _N) '(0
'S 'qd-10-8 'Hs00 :88^8-N) '(O 'S ^J-^O^ 'Hs00： A8^g-N) '(0 'S '¾^9^^'8 9Z
¾soo :9ε ε-Ν) '(o 's ' - so。 ： ε-Ν) '(ο 's 'qj-^p 'ε Ήζοο ： ε ε-Ν) '(ο 's A-s-9u9qdoW-io-g
Figure imgf000134_0001
Ήζοο -Z£ -K) '(ο 's '^d-d-f 00： ιε ε-Ν) '(ο 's ' εΗ。)Νεο。 :οε ε
-Ν) '(0 'S 'qj-ja-8 'δ(εΗ0)Νζ00 :6 ε-Ν) '(0 's '¾d-io-8 <2(SHO)NS00 -sz
-Ν) '(0 'S 'm-edO- <s(eHO)NsOO -LZf2-R) '(0 'S
Figure imgf000134_0002
'ε(εΗ0)Νκ00 OZ
■9ZV2-H) '(0 'S
Figure imgf000134_0003
<Z(EHO)NS00 :SS S_N) '(0 'S
Figure imgf000134_0004
<S(SHO)NSOO ： ε ε-Ν) '(0 'S H <s(8HO)N200 -ZZf2-K) '(0 'S 'qd-d <e(sHO)NsOO \Z -N) '(0 'S 'm-d- 'εΗΟΗΝ200 :OS S.N) '(0 'S '^-^Η-ε 'εΗ0ΗΝδΟ0 :6 S_N) '(0 'S ' d-lO-ε 'εΗ0ΗΝεΟ0 :8Τ ε·Ν) '(0 'S ^d^dO-f <εΗΟΗΝζΟΟ：ム 'N) '(0 Ql 'S 'qd"-teT - '8 <εΗΟΗΝεΟΟ :9 S_N) '(0 'S
Figure imgf000134_0005
'εΗοΗΝ200
： ST ε-Ν) '(ο 's ¾-di -^'e <εΗθΗΝεοο ε-Ν) '(ο 's 'i^-s-^^^w-io -9 <8HOHNSOO ： ε ε-Ν) '(ο 's ^d-^a-f 'ΕΗΟΗΝΖΟΟ -ZIPS-N) '(0 's ^d-d-f <εΗΟΗΝΕ00 :τ ε-Ν) '(o 's
Figure imgf000134_0006
' Ν00 :0 ε-Ν) '(0 'S ϋ <sHNOO :60 ε-Ν) '(ο 's ' j-ΐθ-ε <SHNOO :80 S-N) '(O 'S '^J-^O-^ <3HNOO ：ム o ε-Ν) οτ
'(0 'S ¾ϋΐΡ ε Ν0。 :90^8-Ν) '(0 'S ' - s-anaqdowi-ja-s '^ΗΝΟΟ :SO S -Ν) '(0 'S 'qd-dTP- 'ε <SHNOO ： Ι ε-Ν) '(0 'S
Figure imgf000134_0007
'SHNOO
：
Figure imgf000134_0008
:το ε-Ν) '(sS 'm-d-£ '10KH0KH0 :00 '(S 'S ' d^QS 0SH0ZH0 :6688"N) '(S 'S ^d'lD
-s OSHOZHO :86εε-Ν) '(s 's ^d-^o-p O¾OSHO -Άβεε-Ν) '(s 's ,xid-jetp 9 S '10SH0SH0 :96SS-N) '(S 'S ' - xt qwa-S ΊθεΗΟζΗΟ ： S6SS-N) '(S 'S 'ε ΊθεΗΟ¾0
Figure imgf000134_0009
'-S6SS
-N) '(S 'S ^d-^Q-f '10SH0ZH0 :S688-N) '(S 'S '^d'd- '10ZH0SH0： T688"N) '(S 'S <εΗ0ΗΝΟΟ0¾Ο :0688-N) '(S 'S <8HOHNOOOSHO :68Β8"Ν)
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV
Figure imgf000135_0001
O
00N)( dmpONOOOO g{ N) 8SHHHi98卜;ζ9τΰοJ :θπΙΐχW----_ * 00 os 15HNH00S ¾1N)88 :- " (N-3489: CH2COONHCH3, 3-Br-Ph, S， 0), (N-3490: CH2COONHCH3, 3-F-Ph, S, 0), (N-3491: CH2CH2C1, 4-F-Ph, S, 0), (N-3492: CH2CH2CI, 4-Br-Ph, S， 0), (N-3493: CH2CH2C1, 5-Cl-thiophene-2-yl, S, 0), (N-3494: CH2CH2CI, 3,4-diF- Ph, S， 0), (N-3495: CH2CH2CI, 5-Br-thiophene,2-yl; S, 0), (N-3496: CH2CH2CI, 3,4-diBr-Ph, S, O), (N-347: CH2CH2C1， 4-CF3-Ph, S, 0), (N-3498: CH2CH2C1' 3-Cl-Ph, S, 0), (N-3499: CH2CH2CI, 3-Br-Ph, S, O), (N-3500: CH2CH2CI, 3-F- Ph, S, 0), (N-3501: CONH2, 4-F-Ph, 0， S), (N-3502: CONH2, 4-Br-Ph, 0， S), (N-3503: CONH2, 5-Cl-thiophene-2-yl, 0, S), (N-3504: CONH2, 3,4-diF-Ph, O, S), (N-3505: CONH2' 5-Br-thiophene-2-yl, 0, S), (N-3506: CONH2, 3,4-diBr-Ph, 0, S), (N-3507: CONH2) 4-CF3-Ph, 0, S)， (N-3508: CONH2, 3-Cl-Ph, 0, S)， (N- 3509: C0NH2， 3-Br-Ph, 0， S), (N-3510: CONH2, 3-F-Ph; 0, S), (N-3511: CO2NHCH3, 4-F-Ph, 0， S), (N-3512: CO2NHCH3, 4-Br-Ph, 0, S), (N-3513: C02NHCH3) 5-Cl-thiophene-2-yl7 0, S), (N-3514: CO2NHCH3, 3,4-diF-Ph, 0, S), (N-3515: CO2NHCH3, 5-Br-thiophene-2-yl, 0， S), (N-3516: CChNHCHs, 3,4- diBr-Ph, 0， S), (N-3517: CO2NHCH3, 4-CF3-Ph, 0， S), (N-3518: CO2NHCH3, 3-Cl-Ph, 0， S), (N-3519: C02NHCH3, 3-Br-Ph, 0， S), (N-3520: CO2NHCH3, 3- F-Ph, 0， S), (N-3521: C02N(CH3)2, 4-F-Ph, O, S), (N-3522: C02N(CH3)2) 4-Br- Ph, 0， S), (N-3523: C02N(CH3)2, 5-Cl-thiophene-2-yl, 0, S), (N-3524: C02N(CH3)2, 3,4-diF-Ph, O, S)， (N-3525: C02N(CH3)2, 5-Br-thiophene-2-yl, O, S), (N-3526: C02N(CH3)2, 3,4-diBr-Ph, 0, S), (N-3527: C02N(CH3)2, 4-CF3-Ph, 0， S)， (N-3528: C02N(CH3)2, 3-Cl-Ph, 0， S)， (N-3529: C02N(CH3)2, 3-Br-Ph, 0, S), (N-3530: C02N(CH3)2, 3-F-Ph, 0, S), (N-3531: CO2H, 4-F-Ph, O, S), (N-3532: CO2H, 4-Br-Ph, 0, S), (N-353: CO2H, 5-Cl-thiophene-2-yl, 0, S)， (N-3534: CO2H, 3,4-diF-Ph, O, S), (N-3535: CO2H, 5-Br-thiophene-2-yl, 0, S), (N-3536: CO2H, 3,4-diBr-Ph, 0， S), (N-3537: CO2H, 4-CF3-Ph, 0, S)， (N-3538: CO2H' 3-Cl-Ph, 0, S), (N-3539: CO2H' 3-Br-Ph, 0, S), (N-3540: CO2H, 3-F-Ph, O, S), (N-3541: NH2, 4-F-Ph, 0， S), (N-3542: NH2) 4-Br-Ph, 0, S), (N-3543: NH2, 5-Cレ thiophene-2- yl; 0, S), (N-3544: NH2, 3,4-diF-Ph, 0, S), (N-3545: NH2, 5-Br-thiophene-2-yl; 0, S), (N-3546: NH2， 3,4-diBr-Ph, 0， S)， (N-3547: NH2, 4-CFs-Pli, 0， S), (N- 3548: NH2, 3-Cl-Ph, 0， S), (N-3549: NH2j 3-Br-Ph, 0， S), (N-3550: NH2) 3-F-Ph, 0, S), N35-51: CH2C00Me, 4-F-Ph, 0, S), (N-3552: CH2C00Me, 4-Br-Ph, 0, S), (N-3553: CH2C00Me, 5-Cl-thiophene-2-yl, 0, S), (N-3554: CHsCOOMe, 3,4- diF-Ph, 0, S), (N-355: CHsCOOMe' 5-Br-thiophene-2-yl, 0, S)， (N-3556: CH2C00Me, 3,4-diBr-Ph, 0， S)， (N-3557: CH2C00Me, 4-CF3-Ph, O, S), (N- 3558: CH2COOMe, 3-Cl-Ph, 0， S), (N-3559: CH2COOMe, 3-Br-Ph, 0， S), (N- 3560: CH2C00Me, 3-F-Ph, 0, S), (N-3561: CHsCHsCOOMe' 4-F-Ph, 0, S), (N- 3562: CH2CH2COOMe, 4-Br-Ph, O, S), (N-3563: CH2CH2COOMe, 5-C1- thiophene-2-yl, 0, S), (N-3564: CHsCHsCOOMe, 3,4-diF-Ph, 0， S), (N-3565: CH2CH2COOMe， 5-Br-thiophene-2-yl, 0, S)， (N-3566: CH2CH2COOMe, 3,4- diBr-Ph, 0， S), (N-3567: CH2CH2COOMe, 4-CF3-Ph, 0， S), (N-3568: CH2CH2COOMe, 3-Cl-Ph, 0, S), (N-3569: CH2CH2COOMe, 3-Br-Ph, O, S), (N- 3570: CH2CH2COOMe， 3-F-Ph, 0, S), (N-3571: CH2COONH2， 4-F-Ph, 0, S)， (N-3572: CH2COONH2, 4-Br-Ph, 0, S), (N-3573: CH2COONH2, 5-C1- thiophene-2-yl, 0, S), (N-3574: CH2COONH2, 3,4-diF-Ph, 0, S)， (N-3575: CH2COONH2, 5-Br-t iophene-2-yl, O, S), (N-3576: CH2COONH2, 3,4-diBr-Ph, 0, S), (N-3577: CH2COONH2, 4-CF3-Ph, 0， S)， (N-3578: CH2COONH2, 3-Cl-Ph, 0， S)， (N-3579: CH2COONH2, 3-Br-Ph, 0, S), (N-3580: CH2COONH2， 3-F-Ph, O, S)， (N-3581: CH2COONHCH3， 4-F-Ph, 0, S), (N-3582: CH2COONHCH3) 4-Br- Ph, O, S), (N-3583: CH2COONHCH3) 5-Cl-†,hiophene-2-yl, 0， S), (N-3584: CH2COONHCH3, 3,4-diF-Ph, 0, S)， (N-3585: CH2COONHCH3, 5-Br- thiophene-2-yl, 0， S), (N-3586: CH2COONHCH3, 3,4-diBr-Ph, 0， S), (N-3587: CH2COONHCH3, 4-CFs-Ph, O, S), (N-3588: CH2COONHCH3, 3-Cl-Ph, 0， S), 9ei
'Hs00 :0 '(0 Ό 'HsO〇 ：6S9S'N) '(0 Ό ^J-lO-g 'Ηε00
:8898-N) '(0 'Ο '^d-^d -f 'WOO -L29£-R) '(O '0 'qd-jaTP 'S 00 :9S9 N) 9Z '(0 Ό
Figure imgf000138_0001
'Hs00 : 898-N) '(0 Ό 'qd. TP - 'ε Ήε00
-N) '(0 Ό
Figure imgf000138_0002
-N) '(0 '0 'HsO0 ： T899-N) '(0 '0 ' H。)NsOD :0898"N) '(0
Ό <ε(εΗ0)Νδ00 :6S98-N) '(0 Ό 'qj-10-ε <s(EH0)Ns00 :8S99-N) '(O Ό
'qd-sdO-t <S(¾0)NS00 ： '(0 Ό 'ΐϊ<ϋΐΡ S <s(eHO)NzOO :9S98"N) '(0 OZ Ό
Figure imgf000138_0003
' H。)NsO。 :9S99"N) '(0 Ό <2(eH0)NsO0 ： '(0 Ό
Figure imgf000138_0004
-^Q-f ' H。)NzO。 :SS98-N) '(0 Ό <E(8HO)NsOO :TS98"N) '(0 Ό '^d'd -2 <8HOHNZ00 :0S98-N) '(0 '0 'qd-W-S <EHOHNsOO :6T98"N) '(0 Ό 'qd-IO'S <εΗΟΗΝζΟΟ :8T98-N) '(O Ό '¾-¾0"^ <ΕΗΟΗΝεΟΟ : 9S.N) '(0 '0 ' d^ST 91
Figure imgf000138_0005
<6HOHNS00 :et98"N) '(0 '0 'ε <εΗΟΗΝζΟ0： W9S-N) '(0 'Ο
Figure imgf000138_0006
'εκθΗΝεΟΟ
： 8Ϊ98-Ν) '(0 'Ο ^d-^Q-f 'εΗ0ΗΝ2Ο0 :ST98"N) '(0 'Ο '^d'd-f 'εΗΟΗΝζΟΟ
： τΐ9ε-Ν) '(ο 'ο 'ΖΗΝΟΟ ： (Π9ε-Ν) '(ο 'ο 'qd-^a-s 'ΖΗΝΟΟ :6098-Ν)
'(0 Ό 'qj-10-ε <sHNOO :809S-N) '(0 Ό 'qd-^O-f- '^ΗΝΟΟ ： 09S.N) '(0 '0 Οΐ
- 'ε <SHNOO ;909S-N) '(O Ό ' - <SHNOO :S098-N) '(0
Ό 'qd- !P 'ε N0。 ： I9S-N) '(0 '0 ' -S- qdo )-g '¾ΝΟ0 :ε099-Ν) '(0 Ό ' d-^Q-f <δΗΝΟΟ ^098-Ν) '(0 Ό Ί '^ΗΝΟΟ ： T098"N) '(S Ό
■d-2 '102Η0ΖΗ0 :0098-Ν) '(S '0 'qd-jg-8 ΊθδΗΟεΗΟ :6698"N) '(S '0 ^d'lDS '10¾0¾0 :86SS-N) '(S '0 ·ε 0- '10ZH0SH0 ：ん 6SS-N) ((S '0 'Hd'^P-p'S 9 '10ZH0SH0 :9S8"N) '(S '0
Figure imgf000138_0007
:S6SS-N) '(S Ό
Figure imgf000138_0008
'(S '0 ^d-^Q-p '10ZH0SH0 ： '(S Ό ^d'd' '10ZH0¾0 ： T698-N) '(S '0 'Hd-d-S <eHOHNOOOsHO :06SS'N) '(S Ό '^d^Q-£ <8HOHNOOOSHO :68SS_N)
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV O, 0), (N-3641: NH2> 4-F-Ph, 0, 0), (N-3642: NH2, 4-Br-Ph, 0, 0), (N-3643: NH2, 5-Cレ thiophene-2-yl， 0, 0), (N-3644: NH2) 3,4-diF-Ph, 0， 0), (N-3645: NH2, 5- Br-thiophene-2-yl, 0, 0), (N-3646: NH2, 3,4-diBr-Ph, 0， 0), (N-3647: NH2, 4- CFs-P , 0, 0), (N-3648: NH2) 3-Cl-Ph, 0， 0)， (N-3649: NH2, 3-Br-Ph, 0， 0), (N-3650: NH2, 3-F-Ph, 0， 0), (N-3651: CH2COOMe， 4-F-Ph, 0, 0)， (N-3652: CH2COOMe, 4-Br-Ph, 0， 0), (N-3653: CH2COOMe, 5-Cレ thiophene-2-yl, 0, 0)， (N-3654: CH2COOMe, 3,4-diF-Ph, 0， 0), (N-3655: CH2COOMe, 5-Br- thiophene-2-yl, O, 0), (N-3656: CH2COOMe, 3,4-diBr-Ph, 0， 0), (N-3657: CHsCOOMe, 4-CFs-Ph, O, 0), (N-3658: CH2COOMe, 3-Cl-Ph, 0, 0), (N-3659: CH2COOMe, 3-Br-Ph, O, 〇）' (N-3660: CH2COOMe, 3-F-Ph, 0, 0), (N-3661: CH2CH2COOMe, 4-F-Ph, 〇, 0)， (N-3662: CH2CH2COOMe, 4-Br-Ph, 0, O), (N- 3663: CHsCB COOMe, 5-Cl-thiophene-2-yl, 0, 0), (N-3664: CH2CH2COOMe, 3,4-diF-Ph, 0, 0), (N-3665: CH2CH2COOMe， 5-Br-thiophene-2-yl, 0, O), (N- 3666: CH2CH2COOMe， 3,4-diBr-Ph, O, 0), (N-3667: CH2CH2COOMe, 4-CFs-Ph, O, 0), (N-3668: CH2CH2COOMe, 3-Cl-Ph, 0, 0)， (N-3669: CH2CH2COOMe， 3- Br-Ph, O, O), (N-3670: CH2CH2COOMe, 3-F-Ph, O, 0)， (N-3671: CH2COONH2,
4- F-Ph, 0， O), (N-3672: CH2COONH2, 4-Br-Ph, 0， 0), (N-3673: CH2COONH2,
5- Cl-t iophene-2-yl, 0, 0), (N-3674: CH2COONH2) 3,4-diF-Ph, O, 0), (N-3675: CH2COONH2, 5-Br-thiophene-2-yl, O, 0), (N-3676: CH2COONH2, 3,4-diBr-Ph, 0, 0), (N-3677: CH2COONH2, 4-CF3-Ph, 0, 0), (N-3678: CH2COONH2, 3-Cl-Ph, 0, 0)， (N-3679: CH2COONH2, 3-Br-Ph, 0, 0), (N-3680: CH2COONH2) 3-F-Ph, 0, O), (N-3681: CHsCOONHCHa, 4-F-Ph, 0, 0), (N-3682: CH2COONHCH3, 4-Br- Ph, O, 0), (N-3683: CH2COONHCH3, 5-Cl-thiophene-2-yl, 0， 0), (N-3684: CH2COONHCH3, 3,4-diF-Ph, 0， 0)， (N-3685: CH2COONHCH3, 5-Br- thiophene-2-yl, 0， 0)， (N-3686: CH2COONHCH3, 3,4-diBr-Ph, 0, 0)， (N-3687: CH2COONHCH3, 4-CF3-Ph, 0， 0), (N-3688: CH2COONHCH3) 3-Cl-Ph, 0, 0), 881
■Lfl£-
- ：S
Figure imgf000140_0001
-f L -N.) '(S 'S Ή ' - 9.9I。PW gz
-9H-T ： S S-N) '(S 'S Ή ' - 9-3I。PW-oV-i :zfL2-R) '(S 'S Ή ' - 9-aiopr
： τ ε-Ν) '(s 's Ή :o is-N) '(s 's Ή 'qd-ejoo- :68ΐε-Ν) '(S
'S 'H ^d-l-f -S2L2-H) '(S 'S Ή -L2L2'K) '(S 'S Ή ^d'dS -9£L2-R) '(S 'S
'H 'qd-jg-s -9 L2-K) 'i 's Ή 'qd-io-ε ： s N) '(S 'S Ή 'η<Ξ-0Η0-^： εεム ε-Ν) '(s 's Ή 'qd-N〇- -ζειε-κ) '(s 's Ή ' d-¾o- ： τεζ,ε-Ν) '(s 's Ή
Figure imgf000140_0002
OZ
-3V-I :08L8-N) '(S 'S Ή ' - S-swp Ad-HS-9 :6 ε·Ν) '(S 'S 'H Ίλ-ε-θπιρμλ(Ι -HO-9 '-8ZLS-M) '(S 'S Ή -g-epixo-N ampiaAj： L^8"N) '(S 'S Ή ' -sp co -N eui iJij :dZL£- ) '(S 'S Ή ' - ε,ΜΑΰ,-ι： Q3A8"N) '(S 'S 'H
Figure imgf000140_0003
-8 -fZLS-M) '(S 'S 'H
Figure imgf000140_0004
:eSA8"N) '(S 'S Ή :ZZL -N) '(S 'S 'H
Figure imgf000140_0005
-N :0SL9-N) '(S 'S Ή 'TA-g-9ToxoTpozuaa-8'T :6TiS_N) '(S 'S 'H '^ί^ΗΐΡ^'Β :8US-N) '(S 'S Ή 'qd-ng ： ATL8-N) '(S 'S Ή 'qj-ngu-^ :9I S-N) '(S 'S Ή ' d -JdF - :Q £-N) '(S 'S 'H 'qd-Jd ： ΐ^ε-Ν) '(S 'S 'Η :8TL8-N) '(S 'S
Ή '^Id-+ s(m)M-p -ZTLS-N) '(S 'S Ή )N ： TTL9-N) '(S 'S Ή 'qd-H(3 )N
-p --0T S-N) '(s 's Ή 'ε :60 ε-Ν) '(s 's Ή 'qd,s :80ん N) '(S 'S 01
Ή 'qj-HS- ： Δ0Α8-Ν) '(S 'S Ή 'qd.s[H(3V)N] : S :90Λε·Ν) '(S 'S Ή ·(εΗΝ)ΐΡ ε :90ie-N) '(s 's (H 'q< s(HO)iP ' s ： ^OLS-N) '(S 'S Ή -ΗΟ- :εο^ε
-Ν) '(S 'S 'Η 'q<TH(3V)N ： SChLS-N) '(S 'S Ή -sHN - ： I0Z^_N) '(0 '0
'10SH0SH0 :00 ε-Ν) '(0 Ό '^d^QS '10ZH0SH0 :669ε·Ν) '(0 (0 '^-ΙΟ-ε '10εΗΟζΗΟ :869ε-Ν) '(0 Ό ' j-^O^ '10SH0SH0 ： Λ69ε·Ν) '(0 Ό 'qd-J3TP 'ε 9 '10ZH0SH0 :9698"Ν) '(0 Ό ^ 'l〇 OsH。 :S69S'N) '(0 Ό
P ε '10ZH0SH0 :^698-N) '(0 Ό 編 qdowi。-S '10¾0SH0 :8698"N)
'(0 Ό '^d-^Q-f '10¾0SH0 ： S69S-N) '(0 Ό 'qd.d - '10ΖΗ0¾0 ： 169 N) '(0 Ό i8HOHNOOOsHO :069S-N) '(0 '0 <8HOHNOOOsHO :6898"N)
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV 68ΐ
'S Ή 'Hd-OYLD- -L082-K) '(0 'S 'H _ND :9088"N) '(0 'S Ή '^J-^O- ： S08S -N) '(0 'S Ή ' - ε·3ΐ。·ΐ ΰ-3ν-τ : 08ε.Ν) '(0 'S 'Η ' - S-a p Ad-HS-9 :808ε 9Z -M) '(0 'S Ή 'T -8-9ui i[jXd-HO-9 ： S088"N) '(0 'S Ή ' - S-apixo-N aui ijAj ： Ϊ088-Ν) '(0 'S Ή
Figure imgf000141_0001
am ijAj :0088"N) '(0 'S Ή ' - ε-3Ι〇《Α(Ι-9 -T :66ム ε·Ν) '(0 'S Ή ' IOJ d-ε
Figure imgf000141_0002
:i6LS-M) '(0 'S Ή ·Ν) '(0 'S 'Η 'T -e-urnraipij d-aH-N
'(0 'S
Figure imgf000141_0003
： ε·Ν) '(0 'S Ή : QL£ OS -N) '(O 'S Ή '^d-^M V-f'2 -ZGL£-K) '(0 'S 'H :T6iS_N) '(0 'S Ή ' d
-nQU- :06 ε·Ν) '(0 'S 'H - :68ム ε·Ν) '(O 'S Ή ^d^d^-f :88iS'N) '(0
'S Ή -LSL2-K) '(0 'S Ή 'qd- + E(aM)N-^ :98A8-N) '(0 'S Ή ] A[)N '
:S8A9-N) '(0 'S Ή 'qd-H ( N - : 8 S'N) '(0 'S Ή ^d^QJ -p'S ： ε·Ν) '(0 'S 'Η 'tlcI,S :S8L8-N) '(0 'S Ή 'qd.HS - :ΐ8Δε-Ν) '(0 'S 'Η ^d^tH^N] 91 -P S -08LS-M) '(0 'S 'Η 'qd-(sHN)TP 'ε :6 ε·Ν) '(0 'S 'Η 'qd-s(HO)TP 'ε ■■8LLS-M) '(0 'S 'Η 'qd-HO ： Δ ε·Ν) '(0 'S 'Η 'qd-H(3V)N :9 ε·Ν) '(0 'S Ή 'qd-SHN- --9LLS-M) '(S 'S Ή 'zg-^p-^S :pllS-M) '(S 'S Ή 'zg- - :SILS-M)
'(s 's Ή
Figure imgf000141_0004
'(s 's Ή 'za-ic»n>
-P'S :0LL8-N) '(S 'S Ή 'Ζ3-Ϊ0-Ρ :69iS.N) '(S 'S Ή 'ug-dTP 'ε :89 S.N) '(S 'S 01 'H 'ug-Ja!P ε -L9L2-R) '(S 'S Ή 'Π3·Ι0ΪΡ 'ε :99ム ε·Ν) '(S 'S Ή 'uQ-d-f '-99L2 -N) '(S 'S Ή 'ug-jg ： 9iS'N) '(S 'S Ή '^e-lO^ :89i8"N) '(S 'S Ή ' Q -ZdL2 -N) '(S 'S ε·Ν) '(S 'S Ή
Figure imgf000141_0005
:8S S -N) '(S 'S Ή 'l -g-am id-io-g ： g ε·Ν) '(S 'S Ή 'qd-sHDs(9W)N- :9QZ,8"N) S '(S 'S Ή 'qd-sHOH(aM)N - -99L2-N.) '(S 'S 'H ' j-sHOsHN-^： SiS,N) '(S 'S Ή
Figure imgf000141_0006
:Z9L£-H) '(S 'S Ή
Figure imgf000141_0007
:iQL8-N) '(S 'S Ή ' - S-uBjnj-S -S :03 - N) '(S 'S Ή ' - S'uBjnj -d]A[-9 -6PLS-M) '(S 'S 'H ' :8， - N) '(S 'S Ή
Figure imgf000141_0008
606讓 Odf/ェ:) d εひ■Ο/ΐΟ OAV 0), (N-3808: 3-Cl-Ph, H， S, 0)' (N-3809: 3-Br-Ph, H, S, 0), (N-3810: 3-F-Ph, H, S' 0), (N-3811: 3-I-Ph, H, S, 0), (N-3812: 4-I-Ph, H, S, 0), (N-3813: 4-OCF3-Ph, H, S, 0), (N-3814: 3,4-diI-Ph, H， S, 0), (N-3815: Indole-6-yl, H, S, 0), (N-3816:
1- Ac-indole-6-yl, H, S, 0), (N-3817: l-Me-indole-6-yl, H, S, 0), (N-3818: 4-(l- Imidazolyl)-Ph; H， S, 0), (N-3819: 4-Morphorino-Pli, H, S, 0), (N-3820: 4-(l-
Piperazinyl)-Ph, H, S, 0), (N-3821: 2:5-diMe-thiophene-3-yl, H, S, 0), (N-3822:
2- Furyl, H， S, 0), (N-3823: 5-Me-furan-2-yl, H, S, 0), (N-3824: 5-Me-furan-2- yl, H, S, 0), (N-3825: 2-Thiazolyl, H, S, 0), (N-3826: l:4-Benzodioxin-6-yl, H, S, 0), (N-3827: Benzo[b]furan-2-yl, H, S, 0), (N-3828: 4-NH2CH2-Ph, H, S, 0)， (N-3829: 4-N(Me)HCH2-Ph, H, S, 0), (N-3830: 4-N(Me)2CH2-Pli) H, S, 0), (N- 3831: 6-Cl-pyridine-3-yl， H， S, 0), (N-3832: 5,6-diCl-pyridine-3-yl, H， S, 0), (N-3833: 5-Cl-pyridine-2-yl, H, S, O), (N-3834: 4:5-diCl-pyridine-2-yl, H, S, 0)， (N-3835: 4-ClCH2-Bn, H, S, 0), (N-3836: Bn, H, S, 0), (N-3837: 4-Cl-Bn, H, S, 0)， (N-3838: 4-Br-Bn, H, S, 0), (N-3839: 4-F-Bn, H, S, 0)， (N-3840: 3,4-diCl-Bn, H， S, 0), (N-3841: 3,4-diBr-Bn, H, S, 0)' (N-3842: 3,4-diF-Bn, H, S, 0), (N-3843: 4-Cl-Bz, H， S, 0), (N-3844: 3,4-diCl-Bz, H， S， 0), (N-3845: 4-Br-Bz, H, S， O), (N-3846: 3'4-diBr-Bz， H, S, 0), (N-3847: 4-F-Bz, H， S, 0), (N-3848: 3,4-diF-Bz, H, S, 0), (N-3849: 4-N02-Bn, H, S, 0)， (N-3850: 4-CN-Bn, H, S, O) 試験例
試験例 1 トロンボポェチン （TPO) の単離と精製
ヒ ト TPO(hTPO)およびマウス TPO(mTPO)は、 R&D Systems社より購入した。 試験例 2 ィヒ合物（A-l)、 （B-17)、 および（C-l)による in vitro巨核球コロニー增加 作用
本化合物の巨核球系細胞の増殖、 分化、 成熟に対する作用を、 ヒ ト骨髄細胞を 用い、 メチルセルロースの半固形培養で巨核球コロニー形成法で調べた。 ヒ ト骨 髄細胞 2.2xl05個を 3 cm シャーレに播種し、 10%エタノールに溶解した化合物を 1%添加して 37°C、 5% CO2存在下で 7 日間培養し、 巨核球コロニー数を測定した。 その結果を図 1に示す。 試験例 3 化合物（B-17)の TPO受容体応答性
本化合物の TPO受容体応答性を、 コリ ンスらの J. Cell. Physiol., 137: 293-298 (1988)に記載されている方法に準じてヒ ト TPO受容体遺伝子を BaF-B03細胞に 導入して作成した、 TPO依存性細胞株 BaF/hTPORを用いて測定した。 トロンポ ポェチン受容体をコードする遺伝子の塩基配列は、 ビゴンらの Proc. Natl. Acad. Sci. 89:5640-5644 (1992)に記載されている。 なお親株である BaF-B03細胞には TPOは応答しない。 IL-3産生細胞の培養液 （例えば WEHI-3) を添加した RPMI 培地にて増殖させた BaF/hTPOR細胞を RPMIで 1回洗浄後、 IL-3産生細胞の培 養液を添加していない RPMI 培地に懸濁し、 96 穴マイクロプレー トに細胞を 5xl04個/ゥエルになるように播種して、 本化合物あるいは hTPO を添加した。 5%C02存在下で 37°C、 20 時間培養した後に、 細胞増殖判定試薬である WST-1 試薬 （宝酒造社製） を添加し、 4時間後に 450nmの吸収を測定した。 その結果を 図 2に示す。 また、 TP0受容体遺伝子を導入していない親株である BaF細胞を用 いて同様の試験を行った結果を図 3に示す。 さらに、 同様の手法を用いて作成し たマウス TPO受容体を発現する BaF/mTPOR細胞の応答性を調べた結果を図 4 に示す。 E D 5。値をヒ ト TPO の半最大応答性を示す化合物の濃度と し、 それぞ れの化合物の E D 5。値を表 2 4に示した。 ィ (^物 No EDw C、u^ JVn ィ匕合物 No ED∞ (μΜ 化合物 No. EDso (μΜ)
0 019 A-32 0.077 A-73 0.070
0 OHM A-37 0.027 B-l 0.071 t Π 017 0.047 B-2 0.011
A-42 0.072 B-3 0.047 Jr 0.073 B-4 0.037
A-49 0.035 B-5 0.047 -ΠΠ 0.026 B-6 0.072
Α-11 0.031 A-53 0.023 B-14 0.023
Α-12 0.011 A-56 0.096 B-15 0.077
Α-13 0.021 A-59 0.084 B-16 0.020
Α-14 0.015 A-61 0.069 B-17 0.030
Α-15 0.026 A-63 0.016 B-18 0.016
Α-16 0.049 A-64 0.047 B-21 0.084
Α-20 0.029 A-67 0.050 C-l 0.068
Α-21 0.041 A-70 0.020 E-2 0.062
Α-25 0.099 A-71 0.080 H-5 0.047
Α-26 0.072 A-72 0.035
試験例 4 化合物（B- 17)の TPO受容体シグナル伝達
TPO刺激により、 Jak2、 She, Mplなどのシグナル伝達分子がリン酸化される こと力 S ドラツチマンらの J. Biol. Chem, 270:4979-4982 (1995)に記載されている。 本化合物刺激により伝達される細胞内シグナルが TPO によるものと同じ経路で あるか否かを検討するために、 シグナル伝達分子のチロシンリン酸化を ドラツチ マンらの方法に準じて調べた。 BaF/hTPOR細胞を WHEHI-3培養液を添加して いない RPMI培地に lxlO7個/ mlの濃度に懸濁し、 37°C4時間培養した。 細胞に 最終濃度 25ng/mlの TPOもしくは 200 nMの化合物（B-17)を添加して 37°C 10分 間刺激した後に、 細胞を PBSで二回洗浄し、 1%トリ トン X100で可溶化した。 遠 心後の上清を各種シグナル伝達タンパクに対する抗体で免疫沈降し、 SDSポリア ク リルアミ ドゲル電気泳動で分離した。 これをニ ト ロセルロース膜に転写し抗リ ン酸化チロシン抗体で、 チロシンリン酸化されたタンパクを検出した。 結果を表 2 5にまとめた。
表 2 5
Figure imgf000146_0001
図 1に示したように、 本化合物添加により単独で巨核球コロニ一が形成され、 コロニー数は濃度依存的に増加した。 以上の結果、 本化合物は単独で巨核球前駆 細胞の増殖、 分化を促進し血小板産生能を有する巨核球を産生させることが明ら かとなつた。
図 2に示したように、 本化合物は濃度依存的に TPO依存性細胞株 BaF/hTPOR 細胞を増殖させた。 図 3に示したように、 本化合物は、 TPO受容体を発現してい ない、 親株である BaF細胞には応答しなかった。 図 4に示したように、 本化合物 は、 マウス TPO受容体を発現させた BaF/mTPOR細胞には応答しなかった。 以 上の結果より、 本化合物がヒ ト TPO受容体に特異的に作用し、 TPO ァゴニス ト と して作用していることが明らかとなつた。
表 2 5に示した通り、 本化合物の刺激により リン酸化を受けるシグナル伝達分 子 ίま、 Jak2、 Tyk2、 STAT3、 STAT5、 She, Vav、 SHPTP2, Mpl、 PLC y 1、 Cb MAPK、 SAPK, p38MAPKで、 TPO刺激によるものと同一であった。 以上 の結果より、 本化合物の TPOァゴニス ト活性は TPO と同じシグナルを伝達する ことにより発揮されていることが明らかとなつた。 製剤例
製剤例 1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg
700 mg
コーンスターチ 274 mg
HPC-L —16 mg
1000 mg
式 （ I ) で表わされる化合物と乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。 コ一ンス 夕一チを 1 2 0メッシュのふるいに通す。 これらを V型混合機にて混合する。 混 合末に H P C— L (低粘度ヒ ドロキシプロピルセルロース） 水溶液を添加し、 練 合、 造粒 （押し出し造粒 孔径 0 . 5〜 l m m ) したのち、 乾燥する。 得られた 乾燥顆粒を振動ふるい （ 1 2 / 6 0メッシュ） で櫛過し顆粒剤を得る。 製剤例 2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg
？ Lfe 79 mg
コーンスターチ 10 mg
ステアリン酸マグネシウム 1 mg
100 mg
式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。 コ一ンス ターチは 1 2 0メッシュのふるいに通す。 これらとステアリ ン酸マグネシウムを V型混合機にて混合する。 1 0倍散 1 0 0 m gを 5号硬ゼラチンカプセルに充填 する。 製剤例 3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 15 mg
乳糖 90 mg
コーンスターチ 42 mg
HPC-L 一 3 mg
150 mg
式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖を 6 0メッシュのふるいに通す。 コーンス ターチを 1 2 0メッシュのふるいに通す。 これらを混合し、 混合末に H P C— L 溶液を添加して練合、 造粒、 乾燥する。 得られた乾燥顆粒を整粒後、 その 1 5 0 mgを 4号硬ゼラチンカプセルに充填する 製剤例 4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg
乳糖 90 mg
微結晶セルロース 30 mg
CMC-Na 15 mg
ステアリ ン酸マグネシウム ― 5 mg
150 mg
式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖、 微結晶セルロース、 CMC— Na (カル ボキシメチルセルロース ナト リウム塩） を 6 0メッシュのふるいに通し、 混合 する。 混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、 製錠用混合末を得る。 本混合 末を直打し、 1 5 0 mgの錠剤を得る。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、 トロンボポェチンァゴニス ト作用を有し、 血小板減少症等の 血小板数の異常を伴う血液疾患の治療または予防剤として有効に機能し得ること を見出した。

Claims

請求の範囲
1. 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000150_0001
[式中、 X 1は置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァラルキ ル、 置換されていてもよいへテロアリール、 または置換されていてもよいへテロ ァリールアルキル、 置換されていてもよい非芳香族複素環基；
Υ1は一 NRAC O— (CH2) 。-2—、 - N RA C 0 - (CH2) 0— 2 - W -、 - N R A C 0 - C H = C H -、 -W- ( C H 2) い 5— NRACO— (C H2) 。― 2 一、 -W- ( C H 2) い 5— CONRA - ( C H 2) 。― 2 -、 一 CONRA - ( C H 2) 0— 2 -、 一 (CH2) 。― 5 - NRA - S〇 2— (CH2) 。― 5 -、 - (CH2) 0 一 5 - S 02 - NRA— (CH2) 0— 5 -、 一 NRA - (C H2) 。― 2—、 一 NRA— C O— NRA—、 一 N RA— C S— N RA—、 - N = C (- S RA) 一 NRA—、 - NRAC S NRAC0 -、 - N = C (一 S RA) - NRAC 0 -、 ― NRA - （CH 2) 卜 2— NRA— C O—、 一 NRAC 0NRANRFC0—、 または一 N= C (— NRARA) - N R A C 0 - (式中、 R Aはそれそれ独立して水素原子、 置換され ていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていても よいァラルキル、 置換されていてもよいへテロアリール、 または置換されていて もよいへテロァリールアルキル、 R Fは水素原子または置換されていてもよいァ リール、 Wは酸素原子または硫黄原子） ；
Z 1は置換されていてもよいァリ レン、 置換されていてもよいへテロァリ レン、 置換されていてもよい非芳香族複素環ジィル、 または置換されていてもよいシク 口アルキルジィル ；
A 1環は式 ：
Figure imgf000151_0001
(式中、 R 1および R 2はともに水素原子または一緒になつて酸素原子もしくは硫 黄原子； R 3および R4はともに水素原子または一緒になつて酸素原子もしくは硫 黄原子 ； R 5は水素原子または低級アルキル ； Qおよび Vはそれぞれ独立して— O—、 一 S—、 一 N RB— （式中、 RBは水素原子または低級アルキル） 、 または — CH2— ； mは 1、 2、 または 3) で表わされる環 ；
破線 （ ） は結合の存在または不存在を表わす] で示される化合物、 そのプ ロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物を 有効成分と して含有する トロンボポェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組 成物。
2 · X 1が置換されていてもよい 5員へテロァリールまたは式 ：
Figure imgf000151_0002
(式中、 Eは一 （CH2) ！ _ a - , — O— CH 2—、 または一 S— CH2— ; R 6 および R 7はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 置換されていてもよいアミノカル ボニル、置換されていてもよいチェニル、 または置換されていてもよいフエニル） で表わされる基である請求項 1記載の トロンボポェチン受容体ァゴニス 卜作用を 有する医薬組成物。
3. X 1が式 ：
Figure imgf000151_0003
(式中、 Eは一 （CH 2) 丄— 3—、 一 O— CH 2—、 または一 S— CH2— ; R 6 および R 7はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 置換されていてもよいアミノカル ボニル、置換されていてもよいチェニル、または置換されていてもよいフエニル ； R 8は水素原子または低級アルキル） で示される基である請求項 1記載の トロン ボポェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。
4. Y1がー NH C O—、 一 CONH—、 一 NH CH2—、 または一 NH S 02— である請求項 1〜 3のいずれかに記載の トロンボポェチン受容体ァゴニス ト作用 を有する医薬組成物。
5. 丄カ； 丄 ， 4一フ ヱニレンである請求項 1〜 4のいずれかに記載の ト ロ ンボ ポェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。
6. A 1環が式 ：
Figure imgf000152_0001
[式中、 R 8は水素原子または低級アルキル； Μは— S—、 —Ο—、 — N (Rc) ―、 または一 CH2 — （式中、 Rcは水素原子または低級アルキル） ； Tは酸素原 子または硫黄原子] である請求項 1〜 6のいずれかに記載の トロンボポェチン受 容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。
7. 破線が結合の存在を示す請求項 1〜 6のいずれかに記載の ト口ンボポェチン 受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。
8. 血液疾患の治療または予防剤である請求項 1〜 7のいずれかに記載の トロン ボポェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。
9. 血小板産生調節剤である請求項 1〜 7のいずれかに記載の トロンボポェチン 受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。
1 0. 血液疾患を治療するための医薬を製造するための請求項 1〜 7のいずれか に記載の化合物の使用。
1 1. 請求項 1〜 7のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む 哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物の血液疾患を治療する方法。
1 2. 一般式 （ I I ) : (Π)
Figure imgf000153_0001
[式中、 X 2は置換されていてもよい 5員へテロァリールまたは式 ：
Figure imgf000153_0002
(式中、 Eは— （CH 2) i— 3—、 一O— CH2—、 または一 S— CH2— ； R 6 および R 7はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルキルォキシ力ルポニル、 置換されていてもよいアミノカル ボニル、置換されていてもよいチェニル、 または置換されていてもよいフエニル） で表わされる基 ；
Y2は一 NRGC〇一 （CH2) 0— 2—、 一 NRGC 0— （CH2) 0— 2— W―、 - N R G C 0 - C H = C H -、 - W- ( C H 2) ト 5— NRGC O— (CH2) 。― 2 一、 -W- ( C H 2) い 5— C ONRG - ( C H 2) 0 - 2 - , - C 0 N RG- (CH 2) ο- 2 - ― (CH2) o_5-NRG- S 02- (CH2) 0— 5—、 - (CH2) 0 一 5 - S 02 - NRG - (CH2) 。― 5 -、 - NRG - (CH2) 0— 2—、 一 NRG - CO - NRG -、 ― NRG - C S - NRG -、 - N = C (― S RG) - NRG -、 - NRGC SNRGC0 -、 - N = C (- S RG) 一 NRGC0 -、 一 NRG - ( C H 2) ぃ2— N RG— CO—、 一 NRGC 0NRGNRFC 0—、 または一 N= C (— N R GR G) - N R G C 0 - (式中、 R Gはそれそれ独立して水素原子または低級 アルキル、 R Fは水素原子または置換されていてもよいァリール、 Wは酸素原子 または硫黄原子） ； Z 2は置換されていてもよいフエ二レン、 置換されていてもよい 2 , 5—ピリジ ンジィル、 置換されていてもよい 2 5—チォフェンジィル、 または置換されて いてもよい 2 , 5—フランジィル ；
A 2環は式 ：
Figure imgf000154_0001
(式中、 R 1および R 2はともに水素原子または一緒になつて酸素原子もしくは硫 黄原子； R 3および R4はともに水素原子または一緒になつて酸素原子もしくは硫 黄原子 ； R 5は水素原子または低級アルキル ； Qおよび Vはそれぞれ独立して一 O—、 — S―、 一 N RB — （式中、 RBは水素原子または低級アルキル） 、 または — C H 2— ； mは 1 、 2、 または 3 ) で表わされる環 ；
破線 （ ） は結合の存在または不存在を表わす ；
ただし、 X 2はォキサゾールではない] で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 3. X 2が式 ：
Figure imgf000154_0002
(式中、 Eは一 （CH 2) ！ _ 3 - , —◦— C H 2—、 または一 S— C H 2— ; R 6 および R 7はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低級アルキルォキシカルボニル、 置換されていてもよいアミ ノカル ボニル、置換されていてもよいチェニル、または置換されていてもよいフエニル ； R 8は水素原子または低級アルキル） で示される基である請求項 1 2記載の化合 物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物。
1 4. X 2が式
Figure imgf000155_0001
(式中、 Eは前記と同意義 ；
R9は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 力ルポキシ、 低級アルキ ルォキシカルボニル、 または置換されていてもよいァミノカルボニル ；
R 1。および R 1 1はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン、 カルボキシ、 低級ァ ルキルォキシカルボニル、 置換されていてもよいアミノカルボニル、 ニ トロ、 ま たは置換されていてもよいアミノ） で示される基である請求項 1 2記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物。
1 5. Y2がー NH C O—、 一 C O NH—、 一 NH C H2—、 または一 NH S 02 一である請求項 1 2〜 1 4のいずれかに記載の化合物、 そのプロ ドラッグ、 もし くはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 6. Z 2が 1 , 4—フヱニレンである請求項 1 2〜 1 5のいずれかに記載の化 合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれら の溶媒和物。
1 7. A2環が式
Figure imgf000155_0002
[式中、 R8は水素原子または低級アルキル； Mは一 S—、 一 O 、 一 N (Rc) 一、 または— CH2 （式中、 Rcは水素原子または低級アルキル） ； Tは酸素原 子または硫黄原子] である請求項 1 2〜 1 6のいずれかに記載の化合物、 そのプ ロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
1 8. 破線が結合の存在を示す請求項 1 2〜 1 7のいずれかに記載の化合物、 そ のプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物。
1 9. 一般式 （ I I I一 A) ：
Figure imgf000156_0001
[式中、 R 9は水素原子、 置換されていてもよい低級アルキル、 カルボキシ、 低 級アルキルォキシカルボニル、 または置換されていてもよいァミ ノカルボニル ； R 1 °および R 1 1はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン、 カルボキシ、 低級ァ ルキルォキシカルボニル、 置換されていてもよいアミ ノカルボニル、 ニ トロ、 ま たは置換されていてもよいアミノ ；
Y3は一 NH C O—または一 C O NH— ；
A3環は式 ：
Figure imgf000156_0002
[式中、 R 8は水素原子または低級アルキル ； Μは S 、 —Ο 、 — N (Rc) 一、 または一 CH2 （式中、 Rcは水素原子または低級アルキル） ； Tは酸素原 子または硫黄原子] で示される化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製 薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
2 0. 一般式 （ I I I一 B) ：
Figure imgf000157_0001
(式中、 R 9、 R 1 0、 R 1 1 , Y 3、 および A 3環は請求項 1 9 と同意義） で示さ れる化合物、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 または それらの溶媒和物。
2 1 . 請求項 1 2〜 2 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医 薬組成物。
2 2 . 請求項 1 2〜 2 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する ト 口ンボポェチン受容体ァゴニス ト作用を有する医薬組成物。
2 3 . 請求項 1 2〜 2 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する血 液疾患の治療または予防剤。
2 4 . 請求項 1 2〜 2 0のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する血 小板産生調節剤。
2 5 . 血液疾患を治療するための医薬を製造するための請求項 1 2〜 2 0のいず れかに記載の化合物の使用。
2 6 . 請求項 1 2〜 2 0のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を 含む哺乳動物に投与することからなる、 哺乳動物の血液疾患を治療する方法。
PCT/JP2000/004909 1999-07-26 2000-07-24 Compositions medicamenteuses possedant une activite agoniste de la thrombopoietine WO2001007423A1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/048,008 US7026334B1 (en) 1999-07-26 2000-07-24 Thiazolidine compounds and pharmaceutical compositions exhibiting thrombopoietin receptor agonism
CA002380206A CA2380206A1 (en) 1999-07-26 2000-07-24 Pharmaceutical compositions exhibiting thrombopoietin receptor agonism
AU60233/00A AU6023300A (en) 1999-07-26 2000-07-24 Drug compositions exhibiting thrombopoietin agonism
EP00946455A EP1207155A4 (en) 1999-07-26 2000-07-24 DRUG COMPOSITIONS HAVING AGONIST THROMBOPOIETINE ACTIVITY
KR1020027001099A KR20020069183A (ko) 1999-07-26 2000-07-24 트롬보포이에틴 작동성을 나타내는 의약 조성물

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP21116499 1999-07-26
JP11/211164 1999-07-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001007423A1 true WO2001007423A1 (fr) 2001-02-01

Family

ID=16601472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/004909 WO2001007423A1 (fr) 1999-07-26 2000-07-24 Compositions medicamenteuses possedant une activite agoniste de la thrombopoietine

Country Status (7)

Country Link
US (1) US7026334B1 (ja)
EP (1) EP1207155A4 (ja)
KR (1) KR20020069183A (ja)
CN (1) CN1376150A (ja)
AU (1) AU6023300A (ja)
CA (1) CA2380206A1 (ja)
WO (1) WO2001007423A1 (ja)

Cited By (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002059099A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Composes cycliques presentant un agonisme envers le recepteur de thrombopoietine
WO2002059100A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Composes halogene ayant un agonisme envers le recepteur de thrombopoietine
WO2002062775A1 (fr) * 2001-02-02 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de 2-acylaminothiazole ou son sel
EP1294378A2 (en) * 2000-05-25 2003-03-26 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
WO2003062233A1 (fr) * 2002-01-18 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 2-acylaminothiazole et son sel
WO2005007651A1 (ja) * 2003-07-17 2005-01-27 Astellas Pharma Inc. ２-アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
US6887890B2 (en) 2000-05-30 2005-05-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compounds exhibiting thrombopoietin-like activities
JP2006514951A (ja) * 2002-12-13 2006-05-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
JP2006219481A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Astellas Pharma Inc アシルアミノチアゾール誘導体の製造法
JP2006219480A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Astellas Pharma Inc アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物
WO2007142308A1 (ja) 2006-06-07 2007-12-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. 含窒素ヘテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
WO2008101141A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Smithkline Beecham Corporation Cancer treatment method
WO2009017098A1 (ja) 2007-07-31 2009-02-05 Shionogi & Co., Ltd. トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な化合物を含有する医薬組成物およびその中間体
US7547719B2 (en) 2002-05-22 2009-06-16 Smithkline Beecham Corp. 3′-[(2z)-[1-(3,4-Dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hy-drazino]-2′-hydroxy-[1,1′-piphenyl]-acid bis-(monoethanolamine)
WO2009092276A1 (zh) 2008-01-10 2009-07-30 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US7582665B2 (en) 2000-01-24 2009-09-01 Shionogi & Co., Ltd. Compounds exhibiting thrombopoietin receptor agonism
US7601746B2 (en) 2003-08-12 2009-10-13 Shionogi & Co., Ltd. Compounds exhibiting thrombopoietin receptor agonism
US7666857B2 (en) 2003-10-22 2010-02-23 Smithkline Beecham Corp. 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3′-(1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
US7851503B2 (en) 2002-08-14 2010-12-14 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thrombopoetin receptor activator and process for producing the same
US7960425B2 (en) 2005-07-20 2011-06-14 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole compounds and thrombopoietin receptor activators
US7968542B2 (en) 2005-07-15 2011-06-28 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compounds and thrombopoietin receptor activators
US8026368B2 (en) 2005-11-07 2011-09-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Hydrazide compounds and thrombopoietin receptor activators
US8052994B2 (en) 2007-05-03 2011-11-08 Glaxosmithkline Llc 3′-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene] hydrazino]-2′-hydroxy-[1,1′-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US8053453B2 (en) 2002-10-09 2011-11-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
EP2387998A1 (en) 2003-04-29 2011-11-23 Glaxosmithkline LLC Methods for treating degenerative diseases/injuries
US8134013B2 (en) 2004-12-14 2012-03-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Amide compound and thrombopoietin receptor activator
WO2012121168A1 (ja) * 2011-03-04 2012-09-13 国立大学法人京都大学 キナーゼ阻害剤
AU2007208225B2 (en) * 2006-01-25 2013-05-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8552031B2 (en) 2004-12-08 2013-10-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
US8609693B2 (en) 2009-05-29 2013-12-17 Glaxosmithkline Llc Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds
US8642637B2 (en) 2009-06-11 2014-02-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Salts of bicyclo-substituted pyrazolon azo derivatives, preparation method and use thereof
JP2014534271A (ja) * 2011-11-29 2014-12-18 タイヴェックス・セラピューティクス・コーポレイションＴａｉｖｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｈｅｃ１活性に対する改良された調節因子およびその方法
US9663529B2 (en) 2013-07-02 2017-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
US9914740B2 (en) 2013-07-02 2018-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
US10724028B2 (en) 2014-10-31 2020-07-28 Nissan Chemical Industries, Ltd. Ligand-binding fiber and cell culture substrate using said fiber

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GC0000177A (en) 1998-12-17 2006-03-29 Smithkline Beecham Thrombopoietin mimetics
EA200200311A1 (ru) * 1999-08-31 2002-08-29 Максиа Фармасьютикалз, Инк. Бензилиден-тиазолидиндионы и аналоги и их применение для лечения диабета
US6875786B2 (en) 2001-03-01 2005-04-05 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
EP1597255A1 (en) * 2002-11-13 2005-11-23 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Rhodanine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE602004030689D1 (de) * 2003-07-23 2011-02-03 Synta Pharmaceuticals Corp Verbindungen gegen entzündungen und immun-relevante verwendungen
WO2005118551A2 (en) * 2004-05-28 2005-12-15 Ligand Pharmaceuticals Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
AU2005268899B2 (en) * 2004-08-05 2009-09-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted N-acyl-2-aminothiazoles
BRPI0515571A (pt) * 2004-09-23 2008-07-29 Pfizer Prod Inc agonistas de receptor de trombopoetina
WO2006047344A1 (en) * 2004-10-25 2006-05-04 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Thrombopoietin activity modulating compounds and methods
US20080286865A1 (en) * 2005-10-13 2008-11-20 Connie Lynn Erickson-Miller Methods for the Preservation of Platelet Efficacy During Storage
JP2009519352A (ja) * 2005-11-23 2009-05-14 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド トロンボポエチン活性調節化合物および方法
US8779154B2 (en) * 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
US20110160130A1 (en) * 2007-02-16 2011-06-30 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
US20110129550A1 (en) 2007-02-16 2011-06-02 Connie Erickson-Miller Cancer treatment method
CN101888841B (zh) * 2007-10-09 2012-09-26 宾夕法尼亚大学理事会 血小板生成素受体激动剂(TpoRA)杀死急性人骨髓样白血病细胞
US8680150B2 (en) * 2009-05-28 2014-03-25 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Small molecule hematopoietic growth factor mimetic compounds that activate hematopoietic growth factor receptors
EP2780322B1 (en) 2011-11-14 2018-05-16 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
US9962370B2 (en) 2013-03-15 2018-05-08 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment associated with the granulocyte colony-stimulating factor receptor
EP3409272B1 (en) * 2018-03-07 2020-06-24 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmaceutical composition comprising eltrombopag olamine, reducing sugar, and polymeric binder

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0389699A1 (en) * 1988-03-08 1990-10-03 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
JPH0499770A (ja) * 1990-08-20 1992-03-31 Nisshin Flour Milling Co Ltd ロダニン誘導体
JPH07173143A (ja) * 1993-12-17 1995-07-11 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規２−チオキソ−４−チアゾリジノン誘導体及び医薬
WO1997032863A1 (fr) * 1996-03-08 1997-09-12 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de thiazolidine-2,4-dione
JPH09301963A (ja) * 1996-05-17 1997-11-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
EP0837052A1 (en) * 1995-06-21 1998-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Bicyclic amino derivatives and pgd 2 antagonist containing the same
EP0848004A1 (en) * 1995-07-31 1998-06-17 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives having phospholipase a2 inhibitory activity
WO1998033797A1 (fr) * 1997-01-31 1998-08-06 Shionogi & Co., Ltd. Derives de pyrrolidine ayant une activite inhibant la phospholipase a2

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5330998A (en) 1988-03-08 1994-07-19 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
CA2341253A1 (en) * 1999-07-01 2001-01-11 Allison C. Chin Telomerase inhibitors and methods of their use

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0389699A1 (en) * 1988-03-08 1990-10-03 Pfizer Inc. Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
JPH0499770A (ja) * 1990-08-20 1992-03-31 Nisshin Flour Milling Co Ltd ロダニン誘導体
JPH07173143A (ja) * 1993-12-17 1995-07-11 Wakamoto Pharmaceut Co Ltd 新規２−チオキソ−４−チアゾリジノン誘導体及び医薬
EP0837052A1 (en) * 1995-06-21 1998-04-22 Shionogi & Co., Ltd. Bicyclic amino derivatives and pgd 2 antagonist containing the same
EP0848004A1 (en) * 1995-07-31 1998-06-17 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolidine derivatives having phospholipase a2 inhibitory activity
WO1997032863A1 (fr) * 1996-03-08 1997-09-12 Torii Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de thiazolidine-2,4-dione
JPH09301963A (ja) * 1996-05-17 1997-11-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
WO1998033797A1 (fr) * 1997-01-31 1998-08-06 Shionogi & Co., Ltd. Derives de pyrrolidine ayant une activite inhibant la phospholipase a2

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
EBISAWA M. ET AL.: "Novel thiazolodinedione derivatives with retinoid synergistic activity", BIOL. PHARM. BULL., vol. 21, no. 5, 1998, pages 547 - 549, XP002932593 *
HULIN B. ET AL.: "Novel thiazolidine-2,4-diones as potent euglycemic agents", J. MED. CHEM., vol. 25, 1992, pages 1853 - 1864, XP002932592 *
See also references of EP1207155A4 *
SENO K. ET AL.: "Pyrrolidine inhibitors of human cytosolic phospholipase A2", J. MED. CHEM., vol. 43, no. 6, 2000, pages 1041 - 1044, XP002932595 *
SUGIMOTO H. ET AL.: "Metabolic changes of prostaglandins in diabetic rats and restoration by insulin therapy", FUKUOKA ACTA MED., vol. 73, no. 2, 1982, pages 76 - 83, XP002932594 *

Cited By (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7582665B2 (en) 2000-01-24 2009-09-01 Shionogi & Co., Ltd. Compounds exhibiting thrombopoietin receptor agonism
US7790704B2 (en) 2000-05-25 2010-09-07 GlaxoSmithKline, LLC Thrombopoietin mimetics
US7452874B2 (en) 2000-05-25 2008-11-18 Smithkline Beecham Corp. Thrombopoietin mimetics
EP1294378A2 (en) * 2000-05-25 2003-03-26 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US7674887B2 (en) 2000-05-25 2010-03-09 Glaxosmithkline Llc Thrombopoietin mimetics
EP1294378A4 (en) * 2000-05-25 2004-01-28 Smithkline Beecham Corp MIMICS OF THROMBOPOIETINE
JP4546919B2 (ja) * 2000-05-25 2010-09-22 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー トロンボポエチン摸倣物
US7648971B2 (en) 2000-05-25 2010-01-19 Smithkline Beecham Corp. Thrombopoietin mimetics
US7473686B2 (en) 2000-05-25 2009-01-06 Smithkline Beecham Corp. Thrombopoietin mimetics
JP2006137764A (ja) * 2000-05-25 2006-06-01 Smithkline Beecham Corp トロンボポエチン摸倣物
US7439342B2 (en) 2000-05-25 2008-10-21 Smith Kline Beecham Corp. Thrombopoietin mimetics
US7335649B2 (en) 2000-05-25 2008-02-26 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US7160870B2 (en) 2000-05-25 2007-01-09 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
EP1864981A1 (en) * 2000-05-25 2007-12-12 SmithKline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
EP1889838A1 (en) * 2000-05-25 2008-02-20 SmithKline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US7332481B2 (en) 2000-05-25 2008-02-19 Smithkline Beecham Corporation Thrombopoietin mimetics
US6887890B2 (en) 2000-05-30 2005-05-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Compounds exhibiting thrombopoietin-like activities
WO2002059099A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Composes cycliques presentant un agonisme envers le recepteur de thrombopoietine
WO2002059100A1 (fr) * 2001-01-26 2002-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Composes halogene ayant un agonisme envers le recepteur de thrombopoietine
WO2002062775A1 (fr) * 2001-02-02 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de 2-acylaminothiazole ou son sel
JP2008111001A (ja) * 2002-01-18 2008-05-15 Astellas Pharma Inc ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
EP2314586A1 (en) 2002-01-18 2011-04-27 Astellas Pharma Inc. 2-Acylaminothiazole derivative or salt thereof
US8765764B2 (en) 2002-01-18 2014-07-01 Astellas Pharma, Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
US8338429B2 (en) 2002-01-18 2012-12-25 Astellas Pharma, Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
US7638536B2 (en) 2002-01-18 2009-12-29 Astellas Pharma Inc. 2-Acylaminothiazole derivative or salt thereof
WO2003062233A1 (fr) * 2002-01-18 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de 2-acylaminothiazole et son sel
US8846024B2 (en) 2002-05-22 2014-09-30 Glaxosmithkline Llc 3′-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2′-hydroxy-[1,1′-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US7547719B2 (en) 2002-05-22 2009-06-16 Smithkline Beecham Corp. 3′-[(2z)-[1-(3,4-Dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4h-pyrazol-4-ylidene]hy-drazino]-2′-hydroxy-[1,1′-piphenyl]-acid bis-(monoethanolamine)
US7795293B2 (en) 2002-05-22 2010-09-14 Glaxosmithkline Llc 3′-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2′-hydroxy-[1,1′-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US8088813B2 (en) 2002-05-22 2012-01-03 Glaxosmithkline Llc 3′-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2′-hydroxy-[1,1′-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US7851503B2 (en) 2002-08-14 2010-12-14 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thrombopoetin receptor activator and process for producing the same
US8053453B2 (en) 2002-10-09 2011-11-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazolone compounds and thrombopoietin receptor activator
JP2006514951A (ja) * 2002-12-13 2006-05-18 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション トロンボポエチン模倣物
EP2387998A1 (en) 2003-04-29 2011-11-23 Glaxosmithkline LLC Methods for treating degenerative diseases/injuries
KR100907317B1 (ko) * 2003-07-17 2009-07-13 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그의 염
WO2005007651A1 (ja) * 2003-07-17 2005-01-27 Astellas Pharma Inc. ２-アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
US7361658B2 (en) 2003-07-17 2008-04-22 Astellas Pharma Inc. 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
US7601746B2 (en) 2003-08-12 2009-10-13 Shionogi & Co., Ltd. Compounds exhibiting thrombopoietin receptor agonism
US7666857B2 (en) 2003-10-22 2010-02-23 Smithkline Beecham Corp. 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3′-(1h-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline
US8552031B2 (en) 2004-12-08 2013-10-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. 3-ethylidenehydrazino substituted heterocyclic compounds as thrombopoietin receptor activators
US8134013B2 (en) 2004-12-14 2012-03-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. Amide compound and thrombopoietin receptor activator
JP4665769B2 (ja) * 2005-01-12 2011-04-06 アステラス製薬株式会社 アシルアミノチアゾール誘導体の製造法
JP2006219481A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Astellas Pharma Inc アシルアミノチアゾール誘導体の製造法
JP2006219480A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Astellas Pharma Inc アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物
US7968542B2 (en) 2005-07-15 2011-06-28 Nissan Chemical Industries, Ltd. Thiophene compounds and thrombopoietin receptor activators
US7960425B2 (en) 2005-07-20 2011-06-14 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole compounds and thrombopoietin receptor activators
US8026368B2 (en) 2005-11-07 2011-09-27 Nissan Chemical Industries, Ltd. Hydrazide compounds and thrombopoietin receptor activators
AU2007208225B2 (en) * 2006-01-25 2013-05-02 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiazole and thiadiazole compounds for inflammation and immune-related uses
WO2007142308A1 (ja) 2006-06-07 2007-12-13 Nissan Chemical Industries, Ltd. 含窒素ヘテロ環化合物及びトロンボポエチンレセプター活性化剤
US8093251B2 (en) 2006-06-07 2012-01-10 Nissan Chemical Industries, Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor activators
WO2008101141A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Smithkline Beecham Corporation Cancer treatment method
US8052994B2 (en) 2007-05-03 2011-11-08 Glaxosmithkline Llc 3′-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene] hydrazino]-2′-hydroxy-[1,1′-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US8052995B2 (en) 2007-05-03 2011-11-08 Glaxosmithkline Llc 3'-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene] hydrazino]-2'-hydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US8062665B2 (en) 2007-05-03 2011-11-22 Glaxosmithkline Llc 3′-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1 ,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2′-hydroxy-[1,1′-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US8071129B2 (en) 2007-05-03 2011-12-06 Glaxosmithkline Llc 3′-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2′-hydroxy-[1,1′-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US8052993B2 (en) 2007-05-03 2011-11-08 Glaxosmithkline Llc 3′-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2′-hydroxy[1,1′-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
US8828430B2 (en) 2007-05-03 2014-09-09 Glaxosmithkline Llc 3′-[(2Z)-[1-(3,4-dimethylphenyl)-1,5-dihydro-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazol-4-ylidene]hydrazino]-2′-hydroxy-[1,1′-biphenyl]-3-carboxylic acid bis-(monoethanolamine)
WO2009017098A1 (ja) 2007-07-31 2009-02-05 Shionogi & Co., Ltd. トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する光学活性な化合物を含有する医薬組成物およびその中間体
US8367710B2 (en) 2008-01-10 2013-02-05 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Bicyclo-substituted pyrazolon azo derivatives, preparation process and pharmaceutical use thereof
WO2009092276A1 (zh) 2008-01-10 2009-07-30 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. 双环取代吡唑酮偶氮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US8476249B2 (en) 2009-05-07 2013-07-02 Glaxosmithkline Llc Method of treating thrombocytopenia
US8609693B2 (en) 2009-05-29 2013-12-17 Glaxosmithkline Llc Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds
US8642637B2 (en) 2009-06-11 2014-02-04 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Salts of bicyclo-substituted pyrazolon azo derivatives, preparation method and use thereof
US9120762B2 (en) 2009-06-11 2015-09-01 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Salts of bicyclo-substituted pyrazolon azo derivatives, preparation method and use thereof
WO2012121168A1 (ja) * 2011-03-04 2012-09-13 国立大学法人京都大学 キナーゼ阻害剤
JP2014534271A (ja) * 2011-11-29 2014-12-18 タイヴェックス・セラピューティクス・コーポレイションＴａｉｖｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｈｅｃ１活性に対する改良された調節因子およびその方法
US9663529B2 (en) 2013-07-02 2017-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
US9914740B2 (en) 2013-07-02 2018-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
US10724028B2 (en) 2014-10-31 2020-07-28 Nissan Chemical Industries, Ltd. Ligand-binding fiber and cell culture substrate using said fiber

Also Published As

Publication number Publication date
AU6023300A (en) 2001-02-13
US7026334B1 (en) 2006-04-11
EP1207155A1 (en) 2002-05-22
CN1376150A (zh) 2002-10-23
CA2380206A1 (en) 2001-02-01
KR20020069183A (ko) 2002-08-29
EP1207155A4 (en) 2005-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2001007423A1 (fr) Compositions medicamenteuses possedant une activite agoniste de la thrombopoietine
JP4145654B2 (ja) トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
WO2017010399A1 (ja) ＲＯＲγｔ阻害作用を有する化合物およびそれらを含有する医薬組成物
KR101635227B1 (ko) 벤젠 또는 티오펜 유도체 및 ｖａｐ－１ 억제제로서 이의 용도
TWI444370B (zh) 用於發炎及免疫相關用途之噻唑及噻二唑化合物
TWI222447B (en) 2-amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
EP2650287B1 (en) Thiazole Derivative and use thereof as VAP-1 Inhibitor
CA2382940C (fr) 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles et leur utilisation comme ligands des recepteurs de la somatostatine
US8183263B2 (en) Heteroaryl substituted thiazoles
WO1999019303A1 (fr) Derives de pyrazole
US20030158155A1 (en) Mmp-12 inhibitors
JPWO2003097598A1 (ja) Ｐｇｄ２受容体拮抗作用を有する化合物
JP2003531905A (ja) ヒダントイン含有グルコキナーゼ活性化物質
CN101874029A (zh) 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的吡唑衍生物
KR20010113820A (ko) 옥사디아졸 고리를 갖는 술폰아미드 유도체
JPWO2013146754A1 (ja) Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素５員環誘導体
JP3974781B2 (ja) 抗癌作用を有するオキサジアゾール誘導体
US7910613B2 (en) 2-acylaminothiazole derivatives
CN103080086B (zh) 抑制前列腺素d合成酶的哌啶化合物
EP1331224A1 (en) Thiazole or oxazole derivatives
JP2012500223A (ja) Ｍａｐキナーゼインヒビターとしての尿素誘導体
AU2003253364A1 (en) Thiazole derivatives
JP2007501823A (ja) ２−アミノ−５−ベンゾイルチアゾールなるｎｐｙアンタゴニスト
JP4942045B2 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体
JP2007501824A (ja) Ｎｐｙアンタゴニストとしてのチアゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DE DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 60233/00

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2380206

Country of ref document: CA

Ref document number: 1020027001099

Country of ref document: KR

Ref document number: 10048008

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000946455

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 008133239

Country of ref document: CN

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000946455

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020027001099

Country of ref document: KR