CA2382940C - 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles et leur utilisation comme ligands des recepteurs de la somatostatine - Google Patents

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Abstract

L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles de formule générale (I), leurs procédés de préparation et leur utilisation en tant que médicaments, en particulier dans le traitement des états pathologiques ou des maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s). Ces états incluent en particulier l'acromégalie, les adénomes hypophysaires ou les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, et les saignements gastro-intestinaux. R1 représente notamment un radical alkyle, aralkyle ou cyclohexyle éventuellement substitué par un radical amino ou R1 représente un radical -C(R11)(R12)-CO-R10 dans lequel R11 représente H, R12 représente notamment H, alkyle, cycloalkyle ou aralkyle carbocyclique ou hétéocyclique et R10 représente notamment un radical aminoalkylamino; R2 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué; R3 représente notamment COR5 ou un radical alkyle, adamantyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle; et R5 représente un radical fixé par un atome d'azote au groupe CO.

Description

2-ARYLIMINO-2,3-DIHYDROTHIAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME LIGANDS DES
RECEPTEURS DE LA SOMATOSTATINE
La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles et leurs procédés de préparation. Ces produits ont une bonne affinité avec certains sous-types de récepteurs de la somatostatine et présentent donc d'intéressantes propriétés pharmacologiques. L'invention concerne également ces mêmes produits en tant que médicaments, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la préparation d'un médicament destiné à
traiter les états pathologiques ou les maladies. dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s).
La somatostatine (SST) est un tétradécapeptide cyclique qui a été isolé pour la première 1o fois de (hypothalamus en tant que substance inhibitrice de l'hormone de croissance (Brazeau P. et al., Sçience 1973, 179, 77-79). Elle intervient également en tant que neurotransmetteur dans le cerveau (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790 ;
Reisine et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). Le clonage moléculaire a permis de montrer que la bioactivité de la somatostatine dépend directement d'une famille de cinq récepteurs liés à la membrane. , L'hétérogénéité des fonctions biologiques de la somatostatine a conduit à des études pour essayer d'identifier les relations structure-activité des analogues peptidiques sur les récepteurs de la somatostatine, ce qui a amené la découverte de 5 sous-types de récepteurs (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 251-255, 1992 ;
Raynor, K.
2o et al, Mol. Pharmacol., 44, 385-392, 1993). Les rôles fonctionnels de ces récepteurs sont actuellement activement étudiés. Les affinités avec les différents sous-types de récepteurs de la somatostatine ont été associés au traitement des désordres /
maladies suivants. L'activation des sous-types 2 et S a été associée à la suppression de l'hormone de croissance (GH) et plus particulièrement à celle des adénomes sécrétant GH
(acromégalie) et de ceux sécrétant (hormone TSH. L'activation du sous-type 2 mais pas du sous-type 5 a été associée au traitement des adénomes sécrétant la prolactine.
D'autres indications associées avec (activation des sous-types de récepteurs de la somatostatine sont la resténose, l'inhibition de la sécrétion d'insuline et/ou de glucagon et en particulier le diabète mellitus, fhyperlipidémie, finsensiblité à
l'insuline, le Syndrome X, fangiopathie, la rétinopathie proliférative, le phénomène de Dawn et la néphropathie; (inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et en particulier les ulcères peptiques, les fistules entérocutanées et pancréaticocutanées, le syndrome du colon irritable, le syndrome de Dumping, le syndrome des diarrhées aqueuses, les diarrhées reliées au SIDA, les diarrhées induites par la chimiothérapie, la pancréatite aiguë ou chronique et les tumeurs gastrointestinales sécrétrices; le traitement du cancer comme les hépatomes; l'inhibition de fangiogénèse, le traitement des désordres inflammatoires comme l'arthrite; le rejet chronique des allogreffes; fangioplastie; la prévention des saignements des vaisseaux greffés et des saignements gastrointestinaux. Les agonistes de la somatostatine peuvent aussi être utilisés pour diminuer le poids d'un patient.
Parmi les désordres pathologiques associés à la somatostatine (Moreau J.P. et al., Life Sciences, 1987, 40, 419 ; Harns A.G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97-105), on peut donc citer par exemple : (acromégalie, les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, finsulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le 2o gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices oesophagiennes, le reflux gastrooesophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irnté, les troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les 3o maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les . cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et d'autres domaines thérapeutiques comme, par exemple, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant
-3-d'un retard de croissance, l'obésité et retard de croissance lié à l'obésité, .le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis ainsi que la maladie d'Alzheimer. On peut également citer l'ostéoporose.
La déposante a trouvé que les composés de formule générale (I) décrits ci-après présentaient une affinité et une sélectivité pour les récepteurs de la somatostatine.
Comme la somatostatine et ses analogues peptidiques ont souvent une mauvaise 1o biodisponibilité par voie orale et une faible sélectivité (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995, 16, 110), lesdits composés, agonistes ou antagonistes non-peptidiques de la somatostatine, peuvent être avantageusement utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies tels que présentés ci-dessus et dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s). De manière préférentielle, lesdits composés peuvent être utilisés pour le traitement de l'acromégalie, des adénomes hypophysaires ou des tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde.
Les composés dé la présente invention répondent à la formule générale (I) N
R2~

S

(I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle Rl représente un radical amino(C2-C7)alkyle, aminoalkylarylalkyle, aminoalkylcycloalkylalkyle, (C ~ -C I 5)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (CI-C6)alkyl(C3-C6)cycloalkyle, (C3-C6)cycloalkylalkyle, cyclohexénylalkyle, alkényle, alkynyle, aryle carbocyclique comptant au moins deux cycles dont l'un au moins n'est pas aromatique, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, bis-arylalkyle, alkoxyalkyle, furannylalkyle, tétrahydrofurannylalkyle, dialkylaminoalkyle, N-acétamidoalkyle, cyanoalkyle, alkylthioalkyle, arylhydroxyalkyle, aralkoxyalkyle, morpholinoalkyle,
4 PCT/FR00/02095 pyrrolidinoalkyle, pipéridinoalkyle, N-alkylpyrrolidinoalkyle, N-alkylpipérazinylalkyle ou oxopyrrolidinoalkyle, ou R1 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous N~O~~ I \ \ N~~ * / I O ~
* / / IOI \
O
ou encore R1 représente un radical -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, ou bien R2 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous * ~ \
\~ /
N\ / [O' S] \
[H, NOZ] .
R3 représente un radical alkyle, adamantyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique 1o éventuellement substitué, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, ou R3 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous * *
r [H, Et] O N
ou encore R3 représente un radical -CO-RS ;
R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé
sur le radical aryle ;
-5-ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale ~i dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ;
RS représente le radical N(R6)(R7) ;
R6 représente un radical (C ~-C 16)alkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle, aryloxyalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, aralkoxyalkylke, arylhydroxyalkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkényle, alkynyle, cyclohexényle, cyclohexénylalkyle, alkylthiohydroxyalkyle, cyanoalkyle, 1o N-acétamidoalkyle, bis-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle, di-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle, morpholinoalkyle, pyrrolidinoalkyle, pipéridinoalkyle, N-alkylpyrrolidinoalkyle, oxopyrrolidinoalkyle, tétrahydrofurannylalkyle, N-benzylpyrrolidinoalkyle, N-alkylpipérazinylalkyle, N-benzylpipérazinylalkyle, N-benzylpipéridinylalkyle ou N-alkoxycarbonylpipéridinyle, ou R6 représente un radical (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi le groupe composé du radical hydroxy et d'un radical alkyle, ou bien R6 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous N O
O~O y N
OH
\ \ N~~ * ~ \ S ~ \
/ / O / /
-6-R7 représente H ou un radical alkyle, hydroxyalkyle, mono- ou di-aminoalkyle ou aralkyle ;
ou encore le radical -N(R6)(R7) représente le radical de formule générale suivante * ~- ~Y- R8 ~a dans laquelle R8 représente H, alkyle, hydroxyalkyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle éventuellement substitué sur le groupe aryle, alkényle, alkoxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, bis-arylalkyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, hydroxy, arylalkényle, ou R8 représente -X-(CH2)b-R9 ;
l0 R9 représente H ou un radical alkyle, alkoxy, aryloxy, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, morpholinyle, pyrrolidinyle, alkylamino ou N,N'-(alkyl)(aryl)amino ;
X représente CO, CO-NH ou S02 ;
Y représente CH ou N ;
a représente 1 ou 2 ;
b représente un entier de 0 à 6 ;
ou le radical N(R6)(R7) représente un radical de formule générale * ~ N' --'z ~c dans laquelle Z représente CH, O ou S ;
c représente un entier de 0 à 4 ;
ou encore le radical N(R6)(R7) représente l'un des radicaux représentés ci-dessous _7_ O
N~ O O
N~i * C ~N~ * C ~N~
O O
O
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i N i oMe i i N'' N Me0 ~ ~ I i I v I i N
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N~
N --i R10 représente un radical amino(CZ-C7)alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((aminoalkyl)cycloalkyl)alkylamino, pipérazinyle, homopipérazinyle, ou R10 représente le radical représenté ci-dessous N~O~/N ~
R11 représente H ;

_g_ R12 représente H ou un radical alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, propargyle, allyle, hydroxyalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylalkoxyalkyle, arylalkylthioalkoxyalkyle ;
ou les composés de l'invention seront des sels des composés de formule générale (I).
Lorsque les composés de formule générale (I) comprendront des radicaux R1, R2, R3, R4, R6, R8, R9 ou R12 incluant un radical aryle substitué ou aralkyle substitué sur le groupe aryle, lesdits radicaux aryle ou aralkyle seront de préférence tels que - Pour R1, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut (être de 1 à S fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment 1o parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, haloalkoxy, aryle, aralkoxy ou SOzNHz. Le cas échéant, deux substituants peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy ou propylène.
- Pour R2, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à S fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule). Le radical aryle peut être substitué par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, alkényle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, SOIN, mono- ou di-alkylamino, aminoalkyle, aralkoxy ou aryle. Le cas échéant, deux substituants peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en 2o représentant ensemble un radical méthylènedioxy, éthylènedioxy ou propylène.
- Pour R3, lorsque le(s) groupes) aryles) (provenant d'un radical aryle ou aralkyle) est (sont) substitué(s), il(s) peu(ven)t l'être, selon le cas, de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule). Les radicaux aryle ou aralkyle carbocycliques peuvent être substitués de 1 à 5 fois sur le noyau aryle par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, hydroxy, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, mono- ou di-alkylamino, pyrrolidinyle, morpholinyle, aralkoxy ou aryle. Le cas échéant, deux substituants peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical alkylènedioxy comptant de 1 à 3 atomes de carbone. Les radicaux aryle ou aralkyle hétérocycliques de R3 peuvent être substitués de 1 à 2 fois sur le noyau par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle.
- Pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut (être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule). Le radical aryle peut être substitué par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy.
- Pour R6, lorsque le(s) groupes) aryles) est (sont) substitué(s), il(s) peu(ven)t l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule). Les substituants éventuels sur les groupes aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé
d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, haloalkoxy, aryle, aryloxy ou S02NH2.
- Pour R8, lorsque le(s) groupes) aryles) est (sont) substitué(s), il(s) peu(ven)t l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule). Les substituants 1o éventuels sur les groupes aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé
d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro ou alkylthio.
Pour R9, lorsque le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est substitué, il peut (être de 1 à S fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule).
Les substituants éventuels sur le groupe aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé
d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, aryle carbocyclique, hydroxy, cyano ou nitro.
- Pour R12, lorsque le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule). Les substituants éventuels sur le groupe aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, aryle carbocyclique, aralkoxy, hydroxy, cyano ou nitro.
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone. Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un système monocyclique carboné
comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison). Par alkynyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié
comptant de 1 à
6 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison). Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend un système carbocyclique ou hétérocyclique comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un hétéroatome (O, N ou S). Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins fun des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène.

Par radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle et aralkyle, on entend respectivement les radicaux alkylthio, alkoxy, .
haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle et aralkyle dont le radical alkyle a la signification indiquée précédemment.
Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par cycloalkyle, on entend en particulier les radicaux cyclopropanyle, cyclobutanyle, cyclopentanyle, cyclohexyle et cycloheptanyle. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend notamment les radicaux phényle, naphtyle, pyridinyle, furannyle, thiophènyle, indanyle, indolyle, imidazolyle, benzofurannyle, benzothiophènyle, phtalimidyle. Par aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend notamment les radicaux benzyle, phényléthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, indolylalkyle, phtalimidoalkyle, naphtylalkyle, furannylalkyle, thiophénylalkyle, benzothiophénylalkyle, pyridinylalkyle et imidazolylalkyle.
Lorsqu'il émane une flèche d'une structure chimique, ladite flèche indique le point d'attache. Par exemple représente le radical benzyle.
De préférence, les composés de formule générale (I) seront tels que 2o Rl représente -C(Rl 1)(R12)-CO-R10 ou l'un des radicaux suivants *
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[F, CI, CF3, Me, OMe]
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\~
/
[CI, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, N02, CN, Me, Et, iPr, OCHZPh]
[CI, Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, N02, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMeZ, NEtz]

*
[CI, CF3, Me, O Me ~i ~/ ~/
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CI, Me]
[CI,OMe, Me,CF3,N02 ~ ~ *
[CI, Me [CI, B r, F, O Me, Me /
[CI, B r, F, CF3, O Me, Me, N02]
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CI, Br, F, Me, O Me, CF3, OCF3, NOZ]
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R3 représente CO-RS ou l'un des radicaux suivants \~
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R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle ;

ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale 7i dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ;
RS représente fun des radicaux suivants N~ N~ N~
N~ * ~ \ ~ \ N
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[H, Me] N ~
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[H, OMe \~N /O N HO N
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[CH2, O, S] N -~ * ~- N N --~ * ~ ~ N N --~
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N N i * [H, CF3, CN] / \ N N --~
U -N
[H,F, CI, N02, Me, Et, OH, OMe, OEt, SMe, CN]
[F, CI, NO2, OH, OMe, OEt, Me, CN, CF3] ~ ~ N N --U
[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, C02Et, C02CHZPh, CHO, COMe]- ~ -~N~
~ * N
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[CI, Me] / O
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[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CHzPh, CHZCHZPh]~N~[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CHzPh, CHzCH2Ph]
N N~ * N N--~ * ~ ~ N N

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N N

R10 . représente l'un des radicaux suivants N~N N ~ ~ N N~\O~N ~
¿ N N
n = 1-6 * ~ ~!
*
N~ N~
N N N
* N N N
N N .
R11 représente H ;
R12 représente l'un des radicaux suivants H~ Me HO/~ * ~ ~ ~~' * * \
[H, OH, F, Br, CI, I, OMe, Ph, Me, NOZ, CN] / [H, F, Br, CI]
[H, F, Br, CI]
~*
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/ / ~ * / / /
étant entendu que pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy.
Les composés de l'invention seront de préférence tels que R4 représente H.
Plus préférentiellement, les composés selon l'invention répondront à la formule générale (II) R2~ \ N

(II) dans laquelle 1o ~ soit R1 représente fun des radicaux ci-après R2 représente l'un des radicaux ci-après Me * \
CI /
o Me R3 représente l'un des radicaux ci-après \~
/ /
C
F NOz F
et R4 représente H ;
~ soit encore R1 représente l'un des radicaux ci-après * ~ * ~ N
R2 représente l'un des radicaux ci-après *
* t R3 représente CORS, R4 représente H, et RS représente l'un des radicaux ci-après / N~ * \ N~
/ ~/ NJ
\
F
F \ N CI \
_N \ N
/ i ~/ i ~/ ¿
CI
~ soit enfin R1 représente le radical -C(R11)(R12)-CO-R10 dans lequel R10 représente le radical N N -~ *
U
R11 représente H
et R12 représente le radical \
/ , N
R2 représente le radical R3 représente le radical NC \
/

et R4 représente H.
L'invention concerne de plus des procédés de préparation sur support solide des composés de formule générale (I) décrits précédemment (applicables également aux composés correspondants de formule générale (II)).
Selon l'invention, les composés de formule générale (I)a ~1 R2~ ~ /N

S

(I)a dans laquelle Rl représente un radical -CH2-A1-NH2, dans lequel A1 représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)P , aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1à6;
1o R2 et R4 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
et R3 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) excepté
les radicaux -CO-RS ;
peuvent être préparés par exemple par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes 1 ) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique R1-NH2 ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate 2o aromatique de formule générale R2-N=C=S dans laquelle le radical RZ a la même signification que dans la formule générale (I)a ;
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III) Br O
(III) dans laquelle les radicaux R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (I)a ;
4) clivage de la résine dans des conditions acides ;
5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4).
La préparation de la résine p-nitrophénylcarbonate de Wang est décrite plus loin dans la partie intitulée "PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION".
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large excès de l'étape 1) de (ordre de 10 à 20 équivalents de diamine R1-NH2. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à
la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 °C, en utilisant de (ordre de 2 à 5 équivalents de composé de formule générale (III).
Dans l'étape 4), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane / acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 5), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique.
Selon une variante de l'invention, les composés de formule générale (I)b ~1 R2~ ~ /N

S

(I)b dans laquelle Rl représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I), excepté les radicaux 2o du type -CH2-A1-NH2, dans lequel A1 représente un radical -(CH2)", -(CH2)n-O-(CH2)P , aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente un radical aminoalkylphényle ;
R3 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) excepté les radicaux s -CO-RS ;
et R4 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
peuvent être préparés par exemple par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes 1 ) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès d'aminoalkylaniline de formule générale R2-NH2 dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)b ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate de formule générale R1-N=C=S dans laquelle le radical R1 a la même signification que dans la formule générale (I)b ;
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III) Br O
(III) dans laquelle les radicaux R3 et R4 ont la même signification que dans la formule 2o générale (I)b ;
4) clivage de la résine dans des conditions acides ;
S) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après (étape 4).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir (excès de (étape 1 ) de l'ordre de 5 à 10 équivalents d'aminoalkylaniline. L'étape 1 ) s'effectuera de préférence à
température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 °C, en utilisant de l'ordre de 2 à 5 équivalents de composé de formule générale (III). Dans l'étape 4), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane / acide trifluoroacétique à SO %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 5), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique.
Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (I)c ~1 R2~ ~ /N

S

(I)c dans laquelle 1o Rl représente un radical -CH2-A1-NH2, dans lequel A1 représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1à6;
R2 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
R3 représente un radical -CO-R5 ;
et R4 et R5 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès 2o de diamine symétrique de formule générale R1-NH2 dans laquelle le radical R1 a la même signification que dans la formule générale (I)c ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après (étape 1) avec un isothiocyanate aromatique de formule générale R2-N=C=S dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)c ;

3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec (acide de formule générale (I~

Br ~ ~OH
O
(I~
dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule générale (I)c ;
4) couplage peptidique ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape S).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large excès de l'étape 1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine symétrique. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à
la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 °C, en utilisant de (ordre de 2 à 5 équivalents d'acide de formule générale (I~. Le couplage peptidique de l'étape 4) est effectué par exemple dans le DMF avec des agents de couplage comme par exemple le dicyclohexylcarbodümide (DCC), le düsopropylcarbodümide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), fhexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (HBTU) ou le tétrafluoroborate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTU) et des composés aminés. De préférence, les agents de couplage seront utilisés dans des proportions de 4 à 5 équivalents, tout comme les composés aminés, et la 2o réaction aura lieu à une température de (ordre de la température ambiante pendant une durée de l'ordre de 1 à 24 heures. Dans l'étape 5), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane / acide trifluoroacétique à
50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans (étape 6), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique.

Selon encore une autre variante, les composés de formule générale (I)d N
R2~

S

(I)d dans laquelle R1 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I), excepté les radicaux du type -CH2-A1-NH2, dans lequel Al représente un radical -(CH2)n-;
-(CH2)"-O-(CH2)P , aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux -C(R11)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente un radical aminoalkylphényle ;
R3 représente un radical -CO-R5 ;
et R4 et RS représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès d'aminoalkylaniline de formule générale R2-NH2 dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)d ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate de formule générale R1-N=C=S dans laquelle le radical R1 a la même signification que dans la formule générale (I)d ;
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec l'acide de formule générale (I~

Br ~ 'OH
O
dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule générale (I)d ;
4) couplage peptidique ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir (excès de l'étape 1) de (ordre de S à 10 équivalents d'aminoalkylaniline. L'étape 1) s'effectuera de préférence à
température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 °C, en utilisant de (ordre de 2 à 5 équivalents d'acide de formule générale (I~. Le couplage 1o peptidique de l'étape 4) est effectué par exemple dans le DMF avec des agents de couplage comme par exemple le dicyclohexylcarbodümide (DCC), le düsopropylcarbodümide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), fhexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), fhexafluorophosphate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (HBTU) ou le tétrafluoroborate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTU) et des composés aminés. De préférence, les agents de couplage seront utilisés dans des proportions de 4 à 5 équivalents, tout comme les composés aminés, et la réaction aura lieu à une température de l'ordre de la température ambiante pendant une durée de (ordre de 1 à 24 heures. Dans l'étape 5), les conditions acides peuvent par 2o exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane / acide trifluoroacétique à
50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 6), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique.

Selon une autre variante, les composés de formule générale (I)e (I)e dans laquelle R1 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I), excepté les radicaux du type -CH2-A1-NH2, dans lequel A1 représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n O-(CH2)p , aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux -C(Rl 1)(R12)-CO-R10 ;
R2 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
R3 représente un radical -CO-R5 ;
R4 représente H ;
1o RS représente un radical -NH-CH2-A1-NH2, dans lequel A1 représente un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, -(CH2)n-O-(CH2)p , aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, ou encore R5 représente le radical N(R6)(R7) répondant à la formule générale suivante ~N ~
R8~Y
dans laquelle R8 représente H ;
Y représente N ;
a représente 1 ou 2 ;
peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule générale RS-H ;
2) couplage peptidique avec l'acide de formule générale (I~ sur la résine obtenue à
l'étape 1) Br ~ 'OH
O
dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule générale (I)e ;
3) réaction de l'amine primaire de formule générale R1-NHZ avec l'isothiocyanate de formule générale R2-NCS dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le dioxane, Rl et R2 ayant les mêmes significations que dans la formule générale (I)e ;
l0 4) addition de la thiourée obtenue à l'étape 3) à la résine obtenue à
l'étape 2) et chauffage du mélange ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après (étape 5) De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large excès de l'étape 1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine R5-H. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. Le couplage peptidique de l'étape 2) est effectué
dans le DMF avec un agent de couplage comme par exemple le mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt). La réaction de l'étape 3) s'effectue de préférence dans un solvant comme le diméthylformamide ou le dioxane. Lors de l'addition de l'étape 4), on utilisera de préférence de 2 à 5 équivalents de thiourée par équivalent de résine ; de préférence encore, on chauffera à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température de 40 à 100 °C
(notamment à une température d'environ 80 °C) et pendant une durée de 2 à 24 heures.
Dans (étape 5), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane / acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de (ordre de 1 à 2 heures. Dans (étape 6), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique.

Selon encore une autre variante, les composés de formule générale (I)f ~1 R2~ \ NN

S

(I)f dans laquelle Rl représente un radical -C(Rl l)(R12)-CO-R10 ;
R2, R3 et R4 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
R10 représente un radical amino(C2-C7)alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((aminoalkyl)cycloalkyl)alkylamino, pipérazinyle, homopipérazinyle, ou R10 représente le radical représenté ci-dessous N~O~/N ~
R11 représente H ;
R12 représente H ou un radical alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, aralkyle carbocyclique ou 1o hétérocyclique éventuellement substitué, propargyle, allyle, hydroxyalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylalkoxyalkyle, arylalkylthioalkoxyalkyle ;
peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes 1 ) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule générale R10-H dans laquelle R10 a la même signification que dans la formule générale (I)f ;
2) couplage peptidique de la résine obtenue à l'étape 1) avec un acide aminé
de formule générale HOOC-C(R11)(R12)-NH-Fmoc dans laquelle R11 et R12 ont la même 2o signification que dans la formule générale (I)f ;
3) clivage du groupe Fmoc de la résine obtenue à l'étape 2) ;

4) réaction de la résine obtenue à l'étape 3) avec un isothiocyanate de formule générale R2-NCS dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule générale (I)f ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape S).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large excès de l'étape 1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine R10-H. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. Le couplage peptidique de l'étape 2) est effectué par exemple dans le DMF avec des agents de couplage comme par exemple le dicyclohexylcarbodümide (DCC), le düsopropylcarbodümide (DIC), un 1o mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), fhexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), fhexafluorophosphate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (HBTLn ou le tétrafluoroborate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTLn. La réaction de l'étape 2) s'effectue de préférence à température ambiante et pendant une durée de 1 à

heures. La déprotection de l'étape 3) peut être effectuée, par exemple, par un mélange de DMF contenant 20% de pipéridine. L'étape 4) sera de préférence effectuée dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le dichlorométhane, l'isothiocyanate étant de préférence ajouté en une proportion de 5 à 10 équivalents par équivalent de résine obtenue à l'étape 3). Dans l'étape 5), les conditions acides peuvent par exemple être 2o créées en utilisant un mélange dichlorométhane / acide trifluoroacétique à
50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 6), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique.
L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formules générales (I) et (II) décrits précédemment ou leurs sels pharmacéutiquement acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques comprenant lesdits composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et leur utilisation pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies 3o dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s).
En particulier, les composés de formules générales (I) et (II) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent :
(acromégalie, les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, le syndrome X, le phénomène de Dawn, fangiopathie, fangioplastie, l'hyperthyroïdie, lé
gigantisme, les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, finsulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices oesophagiennes, les ulcères, le reflux gastrooesophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la 1o diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, les diarrhées induites par la chimiothérapie, les troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, le saignement des vaisseaux greffés, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies liées à fhyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et, dans d'autres domaines thérapeutiques, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les désordres inflammatoires comme l'arthrite, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de croissance, fhyperlipidémie, l'obésité et le retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis, le rejet chronique des allogreffes ainsi que la maladie d'Alzheimer et enfin (ostéoporose.
De préférence, les composés de formules générales (I) et (II) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour la préparation d'un médicament destinés à traiter les états pathologiques ou les maladies choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent :
l'acromégalie, les adénomes hypophysaires ou les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, et les saignements gastro-intestinaux.

Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate, bromhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que (hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires.
Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, (amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les suspensions comprendront en particulier les suspensions de microparticules à libération prolongée chargées en principe actif (notamment des microparticules en polylactide-co-glycolide ou PLGA - cf. par exemple les brevets US 3,773,919, EP 52 510 ou EP 58 481 ou la demande de brevet PCT
WO 98/47489), lesquelles permettent l'administration d'une dose journalière déterminée sur une période de plusieurs jours à plusieurs semaines.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de (invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.
La dose d'administration envisagée pour médicament selon (invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Ces composés peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après.

PRÉPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION
I) Préparation d'a-bromocétones PREMIERS MÉTHODE
Cette méthode s'inspire des protocoles décrits dans les publications suivantes Macholan, L.; Skursky, L. Chem. Listy 1955, 49, 1385-1388 ; Bestman, H.J. ;
Seng, F.
Chem. Ber. 1963, 96, 465-469 ; Jones, R.G. ; Kornfeld, E.C. ; McLaughlin, K.C.
J. Am.
Chem. Soc. 1950, 72, 4526-4529 ; Nimgirawath, S. ; Ritchie, E. ; Taylor, W.C.
Aust. J.
Chem. 1973, 26, 183-193).
O
O O O

--~ ---~ --~ Br ou CHN R3 R' R3 O O~
Un acide carboxylique est tout d'abord converti en un chlorure d'acide en utilisant du chlorure d'oxalyle ou de thionyle, ou en l'activant sous forme d'un anhydride à l'aide d'un chloroformiate d'alkyle (par exemple un chloroformiate d'isobutyle, cf.
Krantz, A. ;
Copp, L.J. Biochemistry 1991, 30, 4678-4687 ; ou un chloroformiate d'éthyle, cf.
1o Podlech, J. ; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995, 1217-1228) en présence d'une base (triéthylamine ou N-méthylmorpholine).
Le groupe carboxyle activé est ensuite transformé en diazocétone à l'aide de diazométhane en solution éthérée ou d'une solution commerciale de triméthylsilyldiazométhane (Aoyama, T. ; Shiori, T. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3249-3255) dans un solvant aprotique comme le diéthyléther, le tétrahydrofuranne (THF) ou facétonitrile.
La bromation est ensuite effectuée en utilisant un agent bromant comme l'acide hydrobromique dans (acide acétique, l'acide hydrobromique aqueux dans le diéthyléther ou le dichlorométhane.

Préparation 1 2-(4-bromo-3-oxobutyl)-IH isoindole-1,3(2H)-dione (C i 2H i oBrN03, MM = 296,12) 1) (COCI)2 2) TMSCHNZ
3) HBr aq.
Br O O
Du chlorure d'oxalyle (5,8 ml ; 66,7 mmol) est ajouté à Pht-~3-Ala-OH (9,968 ;
44,5 mmol) dissous dans du dichlorométhane (120m1) et 3 gouttes de diméthylformamide (DMF). Le mélange est agité pendant 3 heures à température ambiante. Après élimination du solvant, le solide blanc est repris dans un mélange 1:1 de tétrahydrofuranne anhydre et d'acétonitrile (200 ml) puis 49 ml de solution de (triméthylsilyl)diazométhane 2M dans fhexane (97,9 mmol) sont ajoutés goutte à
goutte 1o à 0 °C. Les solvants sont éliminés après une nuit sous agitation à 0 °C. Le solide jaune pâle est alors dissous dans du dichlorométhane (60 ml) et 12 ml d'acide hydrobromique acqueux (48%) sont ajoutés goutte à goutte à 0 °C. Le mélange est agité
jusqu'à ce que la température remonte à 15 °C et 50 ml de solution saturée en bicarbonate de sodium sont ajoutés. La phase organique est lavée avec de la saumure puis séchée sur du sulfate de sodium. La cristallisation dans du diéthyléther permet d'obtenir un solide blanc (11,39 g ; rendement = 86%).
RMN 'H (DMSO D6, 100 MHz, 8) : 7,83 (s, 4H) ; 4,36 (s, 2H, CH2Br) ; 3,8 (t, 2H, J = 7,1 Hz, NCH2) ; 2,98 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2C0).

Préparations 2-11 Les composés suivants ont été préparés de façon analogue à la procédure décrite dans la Préparation 1 Br Pré . R3 Rendt. % Pré . R3 Rendt.
\ ~* \ ~*
2* ~ / 78 7 ~ ~ , 67 O
\ CF3 3* I / ! 60 8 I ~ ~ * 51 /
4* %~~%~ 10 9 38 / i w y 5* ~ ~ N-~ 69 10 ~ , , * 22 v i 6* ~ ~ 41 11 / N~
* Composés déjà décrits dans la littérature.
DEUXIEME MÉTHODE
Le produit de départ est une arylméthylcétone ou une hétéroarylméthylcétone.
O O
Agent bromant ~ 'Br R3 Rg L'arylméthylcétone ou fhétéroarylméthylcétone de départ est convertie en fa-bromocétone correspondante en utilisant différents agents bromants - CuBr2 (King, L.C. ; Ostrum, G.K. J. Org. Chem. 1964, 29, 3459-3461) chauffé
dans de l'acétate d'éthyle ou du dioxane ;
- du N-bromosuccinimide dans CC14 ou de facétonitrile aqueux (Morton, H.E.;
Leanna, M.R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4481-4484) ;
- du brome dans de l'acide acétique glacial ou de l'acide sulfurique ;
- du tribromure de phényltriméthylammonium (Sanchez, J. P. ; Parcell, R. P. J.
Heterocyclic Chem, 1988, 25, 469-474) à 20-80 °C dans un solvant aprotique comme le 1o THF ou du tribromure de tétrabutylammonium (Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.;
Okamoto, T.; Fujisaki, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1159-1160) dans un mélange dichlorométhane/méthanol à température ambiante ;
- agent bromant sur un support polymère comme du perbromure sur une résine Amberlyst A-26, poly(perbromure d'hydrobromure de vinylpyridinium) (Frechet, J. M.
J. ; Farrall, M. J. J. Macromol. Sci. Chem. 1977, 507-514) dans un solvant protique comme le méthanol à environ 20-35 °C pendant environ 2-10 h.
Préparation 12 1-(1-benzofuran-2 yl)-2-bromo-1-éthanone (CloH7Br02, MM = 239,06) Br / Ö vÖ / Ö \v O
2o A une solution de (benzofuran-2-yl)méthylcétone (2 g ; 12,5 mmol) dans du méthanol (40 ml) est ajouté un polymère de perbromure d'hydrobromure de pyridine (8,75 g ;
17,5 mmol ; 1,4 équivalent). Le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 7 heures et la réaction est arrêtée par filtration. Le méthanol est éliminé sous pression réduite et une addition supplémentaire de diéthyléther permet la cristallisation du produit attendu (3,6 g ; rendement = 60%).
RMN 1H (DMSO D6, 100 MHz, 8) : 8,09 (s, 1H) ; 7,98 (d, 1H, J = 6,6 Hz) ;
7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz) ; 7,58 (t, 1H, J = 8,4 Hz) ; 7,4 (t, 1H, J = 7 Hz) ;
4,83 (s, 2H, CH2Br).

Préparations 8-12 Les composés suivants ont été préparés de façon analogue à la procédure décrite dans la Préparation 12 Br Prp. R3 Dure Rendt.
(%) de raction h 13* ~ ~ S 8 78 14* I ~ 2 62 15* Br S * 10 56 Me0 16* ~ , 2 53 Me0 OMe *

17* ~ I w ~ 3 95 F

18 ~ , 8 27 F

* Composé déjà décrit dans la littérature.
II) Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles via s3rnthèse sur uhase solide Préparation de la résine p-nitrophénylçarbonate de. Wang ~2 /OH CI O ~O~O
Solvant, base, t.â. r ~~O

Cette résine a été préparée à partir de résine de Wang, acquise auprès de Bachem ou Novabiochem avec une charge supérieure à 0,89 mmol/g, par une procédure générale bien décrite (cf. Bunin, B.A. The Combinatorial Index, Academic Press, 1998, p. 62-63 ; Dressman, B.A. ; Spangle, L.A. ; Kaldor, S.W. Tetrahedron Lett.
1996, 37, 937-940 ; Hauske, J.R. ; Dorff, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592; Cao, J. ;
Cuny, G.D. ; Hauske, J.R. Molecular Diversity 1998, 3, 173-179) : de la N-méthylmorpholine ou de la pyridine comme base et du 4-nitrophénylchloroformiate sont successivement ajoutés à une résine de Wang pré-gonflée dans du dichlorométhane (DCM) ou du tétrahydrofuranne (THF) à température ambiante. Le mélange est agité
1o pendant la nuit. La résine est alors lavée successivement avec du THF, du diéthyléther et du DCM puis séchée sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit.
MÉTHODE A
Préparation de diamines symétriques monoprotégées Diamine /O O ~ symétrique ~ /O R~ N
O ~ / Solvant, t.a. O

Procédure générale : comme déjà décrit dans la littérature (Dixit, D.M. ;
Leznoff, C.C.
J. C. S. Chem. Comm. 1977, 798-799 ; Dixit, D.M. ; Leznoff, C.C. Israel J.
Chem.
1978, 17, 248-252 ; Kaljuste K. ; Unden, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9211-9214 ;
Munson, M.C. ; Cook, A.W. ; Josey, J.A. ; Rao, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7226), une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang est traitée avec un large excès de diamine symétrique (10-20 équivalents), dans un solvant aprotique comme le DCM
ou le DMF, pour donner une résine diamine monoprotégée après agitation pendant la nuit.
2o Préparation de résines thiourées s O R1e R2NCS O Rly~ ~R2 N Solvant, t.a. ~ ~ NN'' ~'N
Procédure générale : des isothiocyanates aromatiques et hétéroaromatiques (5-10 équivalents) sont ajoutés (Smith, J. ; Liras, J.L. ; Schneider, S.E. ;
Anslyn, E.V. J.

Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818) à des diamines symétriques monoprotégées dans un solvant comme le DCM ou le DMF agité pendant la nuit à température ambiante.
Lavée successivement avec du DMF et du DCM, la résine thiourée est isolée puis séchée sous pression réduite à 50 °C pendant une nuit.
Préparation 19 Résine de Wang carbamate de (phénylaminothioyl)éthyle S
O N~~ \
~_N
O
A une résine de Wang N-carbamate d'éthylène diamine (2 g ; 1,72 mmol ; 0,86 mmol/g) gonflée dans du DCM (50 ml) est ajouté du phénylisothiocyarlate (1 ml ; 8,5 mmol ;
5 éq.). Après agitation une nuit à température ambiante, la résine est lavée successivement avec du DMF (5 x 20 ml) et du DCM (5 x 20 ml). La réussite du couplage est suivie à l'aide du test ninhydrine de Kaiser (Kaiser, E. ;
Colescott, R.L. ;
Bossinger, C.D. ; Cook, P.I. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598). Une résine jaune pâle (1,79 g) est obtenue avec une charge de 0,648 mmol/g calculée à partir de l'analyse élémentaire du soûfre.
Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles S Br 1) O R~N Ni R2 O R1-N S
Solvant, 80 °C
O 2) Etape de clivage 3) Traitement basique R2 Procédure générale : l'étape de cyclisation régiosélective (Korohoda, M.J. ;
Bojarska, A.B. Polish J. Chem. 1984, 58, 447-453 ; Ragab, F.A. ; Hussein, M.M. ; Hanna, M.M. ;
Hassan, G.S. ; Kenawy, S.A. Egypt. .L Pharm. Sci. 1993, 34, 387-400 ; Hassan, H.Y. ;
El-Koussi, N.A. ; Farghaly, Z.S. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 863-866) a lieu dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 °C pendant 2-3 heures entre la résine thiourée et fa-bromocétone (2-5 équivalents). La résine est alors lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. La résine 2-arylimino-2,3-dihydrothiazole est clivée dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rincée avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (S00 mg, Interchim).
Exemple 1 N (3-(2-aminoéthyl)-4-(4-chlorophényl)-1,3-thiazol-2(3H) ylidèneJaniline (C1~H~6C1N3S, MM = 329,86) N
CI
A la résine thiourée préparée ci-dessus (100 mg ; 64,8 p.mol ; charge de 0,648 mmol/g) est ajoutée de la 2-bromo-4'-chloroacétophénone (30,2 mg ; 129 pmol ; 2 éq.) dissoute dans du DMF (1 ml). Le mélange est agité 2 heures à 80 °C. La résine est alors successivement lavée avec du DMF (3 x 2 ml), du méthanol (3 x 2 ml) et du DCM
(3 x 2 ml). L'étape de libération, effectuée dans 1 ml de mélange DCM/acide trifluoroacétique à 50%, donne après une heure et demie d'agitation une huile qui est éluée avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim). La base libre est isolée de façon quantitative (21,3 mg) sous forme d'une huile jaune ayant une pureté mesurée par spectrophotométrie UV de 98% à 220 nm.
RMN'H (DMSO D6, 100 MHz) b : 7,55 (s, SH) ; 7,3 (d, 2H, J = 7,1 Hz) ; 6,99 (d, 2H, J = 7,1 Hz) ; 6.21 (s, 1H, H azote) ; 3,74 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2) ; 3,32 (s large, 2H, NH2) ; 2.72 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2). SM/CL : m/z = 330 (M+H)+.

Une série de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles a été synthétisée selon la méthode A à
l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) Groupes R1 N _ N
k ~'~N \ /
n = 1-6 \ ~.
* ~~o~N
N
N
Groupes R2 \~
/
[H, CI, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, N02, CN, Me, Et, iPr, Ph]
\~
/
[CI, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, N02, CN, Me, Et, iPr, OCH2Ph]
\
[CI, Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, NOZ, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe2, NEt2]

[CI, CF3, Me, O Me ~i ~/ ~/
/ /S [CI, CF3, Me, OMe]
[CI, OMe, Me, CF3, N02 ~ * Ci, Me]
[CI, Me [CI, B r, F, O Me, Me /
[CI, B r, F, CF3, O Me, Me, N02]
\ \
[CI, B r, F, O Me, Me]
d, F, Me] N3 Ni ~~ O
* O
[H,CI, Br, F, Me] [CI, F, Me]
CI, Br, F, Me, O Me, CF3, O CF3, NOZ]
/
[CI, B r, F, Me, O Me, NO2, iPr, CF3 v * OMe CI
* \ ~ * CI
\ \ ~ \~ ~ / ~ /
/ / N~ / ICI
~S~~
O O / CI
\

O \ ~ * Me0 \
\ \ ~ ~/
/ ~ / O / Me0 OMe O [O, S]
O \~
/ ( / [H, N02] \
F CI Et, Me]
F \ ~ * [H~ CI] \ ~ * \ ~
i H F ~ / F CI ~ / ~ / M Et ' r NJ
[ , ] ~ [ e, ,iP]
[H, F] [H, CI]
Me, OMe]
\~ ~ \~ \~
/ / ~ /
[Me, CI, OMe]
[CI, Me, OMe]
Groupes R3 \~
/ ~ / CN
[H, OMe, NOZ, CI]
[OMe, N02, Br, F, CI, CN]
f \
[Br, CI, F, OMe, Ph, Me, N02, N3, OCF3, CN, CF3, NEt2, nC4H9, nCSH~~, OCH2Ph]

\ ~ -* ~
* [OMe, Me] / [OMe, Me]
OMe * * O
\ ~ [H, CI] ~ \ ( \ ~ I
/ ~ ~ S / [H, Et] O /
OMe CI
\~ * \~ * O \~ * \
O N_ v I / I / CF I / CI
O O a * * H, CF3]
CF3 I \ ~ / I \
/ \ I
[H, OMe]
CF3 [H, OMe]
O
I / \ ~ \ ~ \
~N I / N' I / S' I / 'N~
O J Br O
O N~O
\ I / ~* \ \ ~ Br S
I / .N-~ I \ I / /
\\ * /
O

\ \ \~ * O \~ * Me0 \~
/ O I / ~ I / Me0 I /
[CI, F]
[CI, F, N02, Me] OMe \ \ ~' \ \
/ / / /
R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé
sur le radical aryle ;

ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale 7i dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ;
étant entendu que pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy.
MÉTHODE B
1o Préparation de résines de Wang carbamates à partir d'aminoalkylanilines '0"O ~ Aminoalkylaniline O R~
N
O ~ ~ Solvant, t.a.
O
i Procédure générale : comme déjà décrit (Hulme, C. ; Peng, J. ; Morton, G. ;
Salvino, J.M. ; Herpin, T. ; Labaudiniere, R. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7227-7230), une résine de Wang p-nitrophénylcarbonate est traitée avec un excès d'aminoalkylaniline (5-10 éq.) dans du DCM ou du DMF et agitée à température ambiante durant une nuit.
La résine est lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée une nuit sous pression réduite à 50 °C.
Préparation 20 Résine de Wang carbamate de 4-aminophényléthyle / N
~O~N
A une résine de Wang p-nitrophénylcarbonate (4,05 g ; 3,47 mmol ; charge de l0 0,857 mmol/g) pré-gonflée dans 50 ml de DMF anhydre est ajoutée une solution de 2-(4-aminophényl)éthylamine (2,48 g ; 17,3 mmol ; 5 éq.) dans 30 ml de DMF
anhydre.
Le mélange est agité à température ambiante durant une nuit et filtré. La résine est lavée successivement avec du DMF (10 x 30 ml), du méthanol (5 x 30 ml) et du DCM
(5 x 30 ml). 3,7 g de résine jaune (charge de 0,8 mmol/g calculée à partir de l'analyse élémentaire de l'azote), donnant un test ninhydrine de Kaiser positif, sont isolés après séchage une nuit sous pression réduite à 50 °C.
Préparation de résines thiourées avec des isothiocyanates aliphatiques S
~O R~ R1 NCS
N ~O R2~ ~R1 Solvant, t.a. ~ N
O O
Procédure générale : des isothiocyanates aliphatiques (5-10 équivalents) sont ajoutés à
une résine aminoalkylaniline dans un solvant comme le DCM ou le DMF et agités à
2o température ambiante durant une nuit. Lavée successivement avec du DMF et du DCM, la résine thiourée est isolée et séchée sous pression réduite à 50 °C
pendant une nuit.
Préparation 21 Résine de Wang carbamate de 4-~~(phényléthylamino)carbothioylJamino) phényléthyle N N
° I L¿ I

O N
ml de DMF anhydre et du phényléthylisothiocyanate (624 ~1, 4 mmol, 10 éq.) sont ajoutés sous atmosphère d'argon à la résine précédemment décrite (0,5 g ; 0,4 mmol ;
charge de 0,8 mmol/g). L'agitation durant une nuit à température ambiante donne un test ninhydrine de Kaiser négatif. La résine est alors successivement lavée avec du DMF
5 (5 x 20 ml) et du DCM (5 x 20 ml). Un séchage sous pression réduite à 50 °C donne 488 mg de résine avec une charge de 0,629 mmol/g calculée à partir de l'analyse élémentaire du soufre.
Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles Br ~ S
1) O R2,~ / R1 O ~ ~ R3 Solvant, 80°C

O 2) Etape de clivage 3) Traitement basique Procédure générale : l'étape de cyclisation a lieu dans des solvants aprotiques comme le 1o dioxane ou le DMF à 80 °C pendant 2 heures entre la résine thiourée et l'a-bromocétone (2-5 équivalents). La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. La résine iminothiazole est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rincée avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après extraction dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).

Exemple 2 4-(2-aminoéthyl)-N ~4-(4-chlorophényl)-3 phénéthyl-1,3-thiazol-2(3H) ylidèneJaniline (C2sH24C1N3S, MM = 434,01) N N CI
I ~¿ / ~ /
N
100 mg (62,9 mol, charge de 0,629 mmol/g) de résine thiourée et de la 2-bromo-4'-chloroacétophénone (30 mg ; 125,8 mol ; 2 éq.) sont dissous dans 1 ml de DMF et chauffés à 80 °C pendant 2 heures. La résine est alors lavée successivement avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) et du DCM (S x 1 ml). La résine est agitée dans 1 ml de mélange DCM/acide trifluoroacétique à SO% pendant une heure et demie à
température ambiante. La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le filtrat évaporé
1o sous pression réduite. Le résidu, dissous dans du méthanol, est élué dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim) pour donner quantitativement (27,3 mg) le produit attendu sous forme d'un solide (pureté UV de 97% à 220 nm).
RMN 1H (DMSO D6, 100 MHz) 8 : 7,9 (s large, 2H, NH2) ; 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz) ; 7,32-7,15 (m, 7H) ; 7,08-6,9 (m, 4H) ; 6,37 (s, 1H, H azole) ;
4,07 (m, 2H, NCH2) ; 3,03 (m, 2H, NCH2) ; 2,88 (m, 4H). SM/LC : m/z = 435 (M+H)+.
Une série de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles a été synthétisée selon la méthode B avec notre système robotique (ACT MOS 496) - Groupes R1 X~.* q~
p ~ ~ i p=0-15 *
q = 0-4 Di t t i \ ~*
\ [H, CI, OMe, F, Me, Ph] O
~~ * i MeO~~
\ \
I / CI F OMe Me Ph I / CI OMe Me0 [ , ~ , , ] [ , ]
i [CI, OMe, Me]
\ v w \ \ \
I ~ i I ~ ~ I ~

CI
I\ I\ I\ i / / /
[H, CI, Me]
[F, CI, OMe, Me, Ph] CI
\ I/
I ~* I \ I \ ~*
/ / /
[H, F]
I\
\ O \ ~*
I / ~ I / /
Me0 ~ Rome I
OMe \
Me0 I \ I \ OMe I \ OMe / OMe / OMe / OMe OMe I \ \ I \ \ i I \ O~
/ / / / * /
- Groupes R2 N N
* * * *
\ ~ \ ~ \
I / I / N I / N I /
- Groupes R3 et R4 comme ceux de la méthode A

MÉTHODE C
Synthèse de 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3H)-carboxamides Br O O R4 S
1) O _ O R'~ ~ R2 R ~ ~ N
N ~ Solvant, 80°C ~S
O 2) Couplage peptidique N
3) Étape de clivage ~R2 4) Traitement basique Procédure générale : une étape de cyclisation régiosélective à l'aide d'acide a-bromopyruvique (2-5 éq.) est effectuée à partir de la résine thiourée préparée dans la méthode A dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 °C durant 2-3 heures. La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. Le couplage peptidique (Knorr, R. ;
Trzeciak, A. ; Bannwarth, W. ; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) a lieu dans le DMF à température ambiante pendant 1-24 heures avec différents agents de couplage classiques (4-5 éq.) comme le dicyclohexylcarbodümide (DCC), le düsopropylcarbodümide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), fhexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (HBTL~ ou le tétrafluoroborate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTLJ) et des composés aminés (4-5 éq.). La résine 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3H)-carboxamide est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rinçage avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).

Exemple 3 3-(4-aminobutyl)-N benzhydryl-2-~(4-bromophényl)iminoJ-1,3-thiazole-4(3H)-carboxamide (C27H27BrN40S, MM = 535,51) 50 mg (27,5 pmol, charge de 0,55 mmol/g) de résine acide carboxylique est activée pendant 15 minutes avec 14,8 mg (0,11 mmol, 4 éq.) de N-hydroxybenzotriazole et 35,3 mg (0,11 mmol, 4 éq.) de TBTU dans 800 ~l de DMF anhydre.
20,7 mg (0,11 mmol, 4 éq.) d'aminodiphénylméthane dissous dans 200 p1 de DMF
anhydre sont alors ajoutés et la résine est filtrée après agitation durant une nuit à
1o température ambiante. Un lavage séquentiel avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) et du DCM (5 x 1 ml) donne une résine qui est traitée pendant une heure et demie dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50 %). La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu, repris dans du méthanol, est élué dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim) pour donner un solide jaune pâle (8,2 mg ; rendement de 55,7 % ;
pureté UV
de 94 % à 220 nm).
RMN 1H (DMSO D6, 100 MHz, 8) : 9,6 (d ; 1H ; J = 8,6Hz ; NH) ; 7,49 (d ; 2H ;
J = 8,6 Hz) ; 7,35 (s ; 10H) ; 6,92 (s ; 1H ; H azole) ; 6,91 (d ; 2H ; J =
8,5 Hz) ; 6,27 (d ; 1H ; J = 8,5 Hz ; NHCH) ; 4,02 (m ; 2H ; NCHZ) ; 3,45 (m large ; 2H+2H ;
NH2 et NCH2) ; 1,55-1,24 (m large ; 4H). SM/CL : m/z = 535 (M+H).
Une série de 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3H)-carboxamides a été synthétisée selon la méthode C à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) - Groupes Rl et R2 déjà décrits dans la méthode A ;
- R3 = -CO-RS ;
-R4=H;

- Groupes RS
N~ N~ N~
N~* I \ I \ N
/ O /
n=1-6 [Me, OH, tBu]
[H, Me] N ~
I \ ~N~ I \ \ I \
N
p * / / /
* p=0-15 [Me, Et, Ph, CHZPh] N ~ N ~
I \ I \ N ( \ OMe / / ¿ /
* -OMe [H, Br, F, CI, Me, OMe] OMe N~ N~
[F, CI, Me, OMe] I \ [F, OPh, Me, OMe] I \ [CI, Me, F, OMe]
/ /
[CI, F, OMe, Me]
N~ N~
I \ I \ [F, CI, Me, CF3, OMe, Me]
/ [F, CI, CF3, Me, OMe] /
[F, Ci, Me, OMe] [F, CI, Br, OMe, Me]
N~
I \ [Me, CI, F, OMe] I N\
[F, CI, CF3, OMe, Me] / / N ~

N~ m [H, F, Br, CI, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Me]
I/
O N
~N /
I / i N~ OMe O
N~
N\ N N N ~
/ [F, CI, OMe, Me, CF3, OCF3, Ph] /
N~
GN~N~
[CI, F, OMe, Me, CF3] / [CI, F, CF3, OMe, Me]
N~
[O, S
\ GN~N ~ ~ N
[F, CI, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
N
N I ~ ~N~ ~ ~N~N
N
oJ oJ i I( N N
* i ~N
i N
I * ~ * N
Me0 / OMe [CH2Ph, C02Et]~N

N~ * N~ * N~N~
[OMe, CF3, OEt, F, CI, Me]
~N
\ OMe ~ \ N ~ Me0 ~ \ N ~
/ OMe / [H, CI, OMe, OEt, Me, OPh] ~ OMe CI, Me] N ~
N . ~ \ N~
/ [CI, Me] \ [OMe, Me, CI]
/ ~ /
[OMe, Br, Me, S02NH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, CI] [OMe, Me, CI]
O
N~ ~N~N \ N ~
N /N\/ ¿ I NJ
I~
~N ~N
[H, OMe] \ ~ \ \
[H, OMe] / [OMe, OEt, Br, Me, CI] / /
[Me, CI]
/ ~ ~N~N~ * \ \ N~ * N' O
\ NJ ~ / / N

N~
N,~ HO~N
\ \ \ ~ \ wN N O * i L-~ ~1 N
/ / / \~O S =_ 2_g N N~
H, Br, OMe] ~
[H, OMe] \ N ~ * ~ \ N ~
O O N
[H, Br, OMe]
[H, OMe]
N %~N NC~ O H, Me]
N \ N HO
N * / ¿ ~N
N~
N [H, OMe, Br] \
[Me, Et]~[O, S . N
/ i * [H, OMe] / [H, OMe] ¿
[Me, Et] [Me, Et] N i w N
i * .~ N
N~ N~ N'es N~ N~
II
OH

a N~
\ CI [H, CF3, OMe] \
N I / I / ~N
OH i [H, OMe]
CI
OH
S
N~ N~ N~
N
* ,~ N
* [Me, Et]
\ O
I ~N
N OH
¿ ~N / O
I \ \ O%.~~ I \ \ N II N
I
~N / ~N / / O
N ~ OH
* N
I \ S I \ \ N HO I \
/ / I / OH ~ ~N
O
OH ~~N HO
N
* ~N ~ i * ~N

N~ N~ N~
S HO N ~
N
~ I ~[H, CHI]
HO ~ \
* f OH N ~
N ~ N N
r r = 0-6 * \
N
\ N~ ¿
~N
N ~ ~ ~N
j * i H, CH3]
~O
N O~'~, HO
[H, OMe ~ N
] N
i i i N~ N~
O O S~N'' HO~N ~ O ~O

[CH2, O, S]~ -' * ~N N --~ * ~ ~ N N -HO-' [CI, OH, OMe, Me, CF3]
N N -~ * [H, CF3, CN] ~ ~ N
-N
[H,F, CI, N02, Me, Et, OH, OMe, OEt, SMe, CN]
[F, CI, N02, OH, OMe, OEt, Me, CN, CF3] ~ ~ ~N
[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CHZPh, COzEt, C02CH2Ph, CHO, COMe]- ~ -~N~
~ * N
w N \ NJ
I N
[CI, Me] / O
[CI, Me]
N'es [Me, Et]
Me0 I \ I \ ~ N\ N ~
N / NJ /
t = 0-4 /
\ ~ \
~N~/N ~ * [H, OMe] / N N ~ * / N * ~ N\
[H, F]

O O
N' \ N
N N-~ * ~ N-~ * N
N W--J

Ho 0 * Ni O
\
[Me, Ph, CHZPh, C02Et, C02CH2Ph, OH, CH20H, CONHZ] N
N~
O ~N~
I\ ~ N
/~/ ~ N _ v N J
OMe N N O N O
U~ N
N
N
N N ~ ~ ~*
[Me, CHZPh, COMe, CHO]
[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CHzPh, CHZCHzPh]~N~[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CHzPh, CHzCH2Ph]
N N~* N N-~* ~ ~ N N-~*

_77_ [CI, OMe]
N -~ * [Me, OMe, F] ~ ~ N N ---U U
[CI, OMe] [Me, OMe, F]
N
* O O N~
-N ~''~
N/ 1 ~ ~N~

~N~ ~ O N~ * ~N~
NJ I NJ
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N ~ N N
N ~ ~ ~N ~ Me ¿ ~N\~
~N /
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N
Me0 N
N ~N -' ~ N
¿ ~ O
* [F, CI, Me, OMe, tBu]
N
N ~ ~ ~ N\ /N
* N /
[CONEt2, CONH2, Me]

_78_ F ~ ~~
N I ~N ~
/ n N\.
N~N'~ * N
N~ N
/ ~N~ ~ 1~ N
N
\ I ~ N N
S~i ~ I \
N~/N /
N
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\ N ~ \ NJ Ni N~
I \%-N Ni* I
/ N ~ / \ NJ
N N ~N -' CI
~ * / ~ ~N-' Ö w ~ N
[CF3, N02]
* /O~Ni[Me, Et, nPr] ~N~
~N~ i \ NJ
N'~ * I /

H, CI, Me, OMe]
/ / ~ * \ . N~
\ ~ \ ~ g ~N ~ / [Me, Et]
N J [H, CI, Me] [H, F]
~ N~ ~ ~ [H, CI]
N~ t \ \ N~
[Me, Et, Allyle] ~ \
/ /
O f I' N~
N~N ~ N--.
\ \ ~ \ [V' / / /
MÉTHODE D
Synthèse de 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3H)-carboxamides S Br ~ \O O R4 1) O
O R2,~N~N~R1 o R1-N S
Solvant, 80 C
O 2) Couplage peptidique 3) Étape de clivage 4) Traitement basique Procédure générale : une étape de cyclisation régiosélective à (aide d'acide a-bromopyruvique (2-S éq.) est effectuée à partir de la résine thiourée préparée dans la méthode B dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 °C durant 2-3 heures. La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. Le couplage peptidique (Knorr, R. ;
Trzeciak, A. ; Bannwarth, W. ; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) a lieu dans le DMF à température ambiante pendant 1-24 heures avec différents agents de couplage classiques (4-5 éq.) comme le dicyclohexylcarbodümide (DCC), le düsopropylcarbodümide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), fhexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), fhexafluorophosphate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (HBTI~ ou le tétrafluoroborate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTL~ et des composés aminés (4-5 éq.). La résine 2-arylimino-1,3-thiazole-4(31~-carboxamide est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rinçage avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium) suivi d'une extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).

Exemple 4 (2Z)-2-~~4-(2-aminoéthyl)phénylJimino)-N (4-chlorobenzyl)-3-(2 phényléthyl)-2,3-dihydro-1, 3-thiazole-4-carboxamide (C27H27C1N4OS, MM = 491,05) N~N O
/ S, N N
CI
A 200 mg (190 pmol, charge de 0,946 mmol/g) de résine aminée (voir préparation 20) est ajouté du phényléthylisothiocyanate (310 mg ; 1,9 mmol ; 10 éq.) dans 3 ml de diméthylformamide. L'agitation durant une nuit à température ambiante donne un test ninhydrine de Kaiser négatif. La résine est alors successivement lavée avec du DMF
(5 x 3 ml) et du DCM (5 x 3 ml) puis séchée sous vide pendant une heure avant d'ajouter l'acide bromopyruvique (63,4 mg ; 380 pmol ; 2 éq.) préalablement dilué dans 3 ml de diméthylformamide. Le mélange est agitée pendant 2,5 heures à
80°C. Filtrer et laver la résine au DMF (5 x 3 ml), méthanol (3 x 3 ml) puis DCM (S x 3 ml). La résine acide carboxylique est préactivée pendant 1 heure avec 244 mg (0,76 mmol ; 4 éq.) de TBTU dilué dans 2 ml de DMF anhydre. 110 mg (0,76 mmol ; 4 éq.) de 4-chlorobenzylamine dissous dans 1 ml de DMF anhydre sont alors ajoutés et la résine est filtrée après une nuit d'agitation à température ambiante. Un lavage séquentiel avec du DMF (5 x 3 ml), du méthanol (3 x 3 ml) et du DCM (3 x 3 ml) donne une résine qui est traitée pendant une heure et demie dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50 %). La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu, repris dans du DCM, est neutralisé
avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium pour donner après évaporation un solide (38,2 mg ; rendement de 41% ; pureté UV de 90% à 210 nm).
RMN IH (DMSO D6, 400 MHz, 8) : 9,1 (m, 1H) ; 7,39 (d, 2H, J = 8,4 Hz) ; 7,33 (d, 2H, J = 8,4 Hz) ; 7,25 (q, 2H, J = 6,8 Hz) ; 7,19 (q, 1H, J = 7,2 Hz) ; 7,11 (m, 4H) ; 6,8 (d, 2H, J = 8 Hz) ; 6,75 (s, 1H, H azole) ; 4,34 (d, 2H, J = 6 Hz) ; 4,27 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 3,14 (m, 1H) ; 2,89 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 2,73 (t, 1H, J = 7,2 Hz) ;
2,62 (m, 2H).
SM/CL : m/z = 491,24 (M+H)+.

Une série de 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3H)-carboxamides a été synthétisée selon la méthode D à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) - Groupes Rl et R2 déjà décrits dans la méthode B
- R3 = -CO-RS
- R4=H
- Groupes RS déjà décrits dans la méthode C.
MÉTHODE E
Préparation de résine diamine monoprotégée fonctionnalisée avec l'acide a-bromopyruvique Br O O
O ~O~RS, Br ~O~R ~5 Couplage peptidique O O R4 Procédure générale : la résine diamine primaire ou secondaire symétrique monoprotégée (dont la préparation est déjà décrite dans la méthode A) est fonctionnalisée par couplage peptidique avec l'acide a-bromopyruvique (10 éq.), le DIC (10 éq.) et l'HOBt (10 éq.) dans un solvant tel que le DMF à température ambiante. La résine est successivement l0 lavée au DMF puis au DCM après 2 à 24 heures d'agitation avant d'être séchée sous vide. Le test ninhydrine de Kaiser négatif indique une fonctionnalisation complète.
Préparation 22 Résine de Wang N=carbamate de 2-~(3-bromo-2-oxopropanoyl)aminoJéthyle O
~O~N~N Br ~O O
L'HOBt (0,93 g, 6,88 mmol) et l'acide a-bromopyruvique (1,18 g, 6,88 mmol) sont dissous dans 28 ml de DMF (0,5 M). Le DIC (1,07 ml ; 6,88 mmol) est ensuite additionné à la seringue pour activer l'acide. Le mélange est agité mélange environ 15 minutes à température ambiante avant de l'ajouter à la résine de Wang N-carbamate d'éthylène diamine (0,8 g ; 0,688 mmol ; taux de charge de 0,86 mmol/g). Après heures d'agitation à température ambiante, le test ninhydrine de Kaiser étant négatif, la résine est filtrée et lavée successivement au DMF (5 x 20 ml) puis au DCM (5 x 20 ml) avant d'être séchée sous vide. Une résine ocre (0,812 g) est obtenue avec un taux de charge de 0,525 mmol/g calculé à partir de l'analyse élémentaire du brome.
Synthèse de 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3F~-carboxamides 1 ) Solvant, t.a. O
2) ~O R5 , Br O ~ ~N N O
R1 NH2 + R2NCS R2 Solvant, 80°C /

3) Etape de clivage R4 4) Traitement basique Procédure générale : la formation de la thiourée s'effectue dans un solvant tel que le DMF ou le dioxane en mélangeant une quantité équimolaire d'amine primaire et d'isothiocyanate aromatique ou hétéroaromatique. Après 2 à 24 heures d'agitation à
température ambiante, la thiourée (2 à 5 éq.) est additionnée à la résine fonctionnalisée puis chauffée à 80°C pendant 2 à 4 heures. La résine 2-arylimino-1,3-thiazole-4(31~-carboxamide est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rinçage avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).

Exemple 5 (2Z)-N (2-aminoéthyl)-3-~2-(3,4-diméthoxyphényl)éthylJ-2-(phénylimino)-2,3-dihydro-1, 3-thiazole-4-carboxamide (C22H26N4O3S, MM = 426, 54) ~~ N O
/ S
N
N
18 pl (105 pmol ; 2 éq.) de ~3-(3,4-diméthoxyphényl)éthylamine et 12,6 p,l (105 p.mol ;
2 éq .) de phénylisothiocyanate sont agités dans 1 ml de DMF pendant 18 heures. La thiourée est ajoutée à 100 mg (52,5 mol ; taux de charge de 0,525 mmol/g) de résine (préparation 22) et le mélange chauffé à 80°C pendant 3 heures. La résine est alors filtrée puis lavée successivement avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) puis du DCM (5 x 1 ml). Sécher la résine sous vide avant d'ajouter 1 ml de mélange l0 DCM/TFA 50%. On agite 1,5 heures à température ambiante, filtre et rince la résine au DCM. Le résidu récupéré après évaporation est ensuite élué avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique pour isoler 22,2 mg (rendement quantitatif ;
pureté UV de 93,4% à 230 nm) de solide marron correspondant à l'amine libre.
RMN 1H (DMSO D6, 100 MHz, 8) : 8,42 (m, 1H, NH) ; 7,32 (t, 2H, J = 7,1 Hz) ;
7,08 6,63 (m, 6H) ; 5,76 (s, 1H, H azote) ; 4,31 (t, 2H, J = 6,6 Hz) ; 3,72 (s, 6H, OCH3) ;
3,32 (s large, 2H) ; 3,17 (m, 2H) ; 2,89 (m, 2H) ; 2,62 (m, 2H).
SM/CL : m/z = 427,17 (M+H)+.

Une série de 2-arylimino-1,3-thiazole-4(31-carboxamides a été synthétisée selon la méthode E à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) - Groupes Rl f f \
I/
n = 1-6 [Me, tBu] p = 0-13 * [H, Me]
I \ I \ \ I \ ~* I \.
/ / / ~ / + *
O
[Me, Et, Ph, CH2Ph]
I N~ O I \
I / ~O /
[H, Br, CI, F, OMe, Me]
I N~ I \ [H, F, Br, CI, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Me]
/ /
\ \
I / F CI OMe Me CF OCF Ph Me0 I / OMe [ . . > > g~ g OMe I~
(CI, F, OMe, Me, CF3] / [CI, F, CF3, OMe, Me]
I ~ [CI, Me, F, OMe] I
/ (CI, F, OMe, Me] / [F, CI, CF3, Me, OMe]
[F, CI, Me, OMe]
I ~ [F, CI, Me, CF3, OMe, Me] I ~ [Me, CI, F, OMe]
/ [F, CI, CF3, OMe, Me] /
[F, CI, Br, OMe, Me]
O
N ~ N~ N~~ N
U' * G
I ~ i [H, OMe] ~ * ~N/~~
_ I / y N
N * [H, OMe] N
~N~ ~N~~ * ~Me, iPr]
O J i O J [Me, iPr]~N~~
[Me, Et]
,N N ~ ~N
[Me, Et]
i _87_ I~ i GN [CHZPh, C02Et] N
(OMe, CF3, OEt, F, CI, Me]
I~
/ I~
Me0 / OMe I \ I ~ OMe / [OMe, OEt, Br, Me, CI] / OMe [Me, CI]
I \ i I ~ [OMe, Me, CI]
/ [H, ICI, OMe, OEt, Me, OPh] /
[OMe, Me, CI]
CI, Me]
* / ~ Me0 ~N i I i I \ NJ * / OM~ I / i / [CI,*Me]
[OMe, Br, Me, SOzNH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, CI]
O
w1 * i w ~~ * I i ~ ~ '~~ ~~
[H, CH3]

_88_ H, CH3]
[H, OMe] / / I
I * ~ ~O
w ~ i i w * ~ N o ~*
~*
r = 0-6 o ~ I ~ i I ~ v i / * /
N o * i H, Me]
* N %~
o f w o ~ * ~N~
i~N'~ ~~N I / ~, i [H, OMe, Br] ~ f I v * I ~" [Me, Et]~[O'~~
'' / [H, OMe] / [H, OMe]
f O~ i ~ [H, CF3, OMe] I ~ ¿
* * [H, OMe] /
CI
I ~ ~ i I ~
/ / * /
CI

f o I ~ ~*
[Me, Et]~5~~ * / O
* I~~v ~_ O
/ O N * * ~
N~~ * [Me, Et]~[Me, Et]
/ / ~ * O
f I~
/ / /
- Groupes R2 déj à décrits dans la méthode A
- R3 = -CO-RS
- R4=H
- Groupes RS
N N
Non N
N N
n = 1-6 ~N
N~O~N ~ * I / ¿
* N N~
N

~' N!~%%~N * ~ N ~' NON
U
METHODE F
Préparation des résines diamines monoprotégées fonctionnalisées avec des acides aminés N-protégés (Fmoc) O O
O- _R10 N~fmoc Procédure générale : le couplage peptidique des résines diamines monoprotégées avec des acides aminés N-Fmoc (4 à 10 éq.) commercialement disponibles (Bunin, B.A.
The Combinatorial Index, Academic Press, 1998, p. 77-82) s'effectue dans le DMF à
température ambiante pendant 1 à 24 heures avec différents agents de couplage classiques (4 à 10 éq.) tels que le dicyclohexylcarbodümide (DCC), le düsopropylcarbodümide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l0 l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (HBTLT) ou le tétrafluoroborate de 2-(1H benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTL)]. La résine est ensuite successivement lavée avec du DMF et du DCM. La séquence de couplage peut être répétée (1 à 2 fois) jusqu'à ce que le test ninhydrine de Kaiser soit négatif.
Préparation 23 Résine de Wang N carbamate de 4-((~~(9H fluoren-9-ylméthoxy)carbonylJamino)acétyl)aminoJbutyle O O
O~N~N~N~fmoc L'acide Fmoc-Gly-OH (2,36 g, 7,94 mmol) est activé avec de l'HOBt (1,07 g, 7,94 mmol) et du DIC (1,25 ml, 7,94 mmol) dans 22 ml de DMF pendant 5 minutes avant d'additionner le mélange à la résine de Wang N-carbamate de butylamine (1 g, taux de charge de 0,794 mmol/g) prégonflée dans 10 ml de DMF. Après 18 heures d'agitation à
température ambiante, la résine est lavée successivement au DMF (5 x 20 ml) puis au DCM (5 x 20 ml) avant d'être séchée sous vide. 1,27 g de résine jaune pale est ainsi obtenu présentant un test ninhydrine de Kaiser négatif.
Préparation des résines thiourées O O O
r0_ _R10 N~~ 1) DN~/pipéridine 20%
R11 R12 2) ~, Solvant ~O R10 Procédure générale : une résine décrite ci-dessus est déprotégée avec un mélange DMF/pipéridine à 20%. Après une heure d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée successivement au DMF puis au DCM. La séquence de déprotection/lavage est répétée une seconde fois et la résine est séchée sous vide. Cette dernière est prégonflée dans un solvant tel que le DMF ou le DCM puis un isothiocyanate aromatique ou hétéroaromatique (5 à 10 éq.) est ajouté. Le mélange est agité 2 à 24 heures à température ambiante avant de filtrer et laver la résine successivement au DMF puis au DCM. La résine est alors séchée sous vide et un test ninhydrine de Kaiser négatif confirme que la réaction de substitution est complète.
Préparation 24 Résine de Wang N carbamate de 4-~((~(1-naphthylamino)carbothioylJamino)acétyl)aminoJbutyle ~N N
~o N 4N
S /
1,27 g de résine ci-dessus (voir préparation 23) sont déprotégés avec 14 ml de DMF/pipéridine à 20%. Le mélange est agité une heure à température ambiante.
La résine est alors filtrée puis lavée au DMF (5 x 30 ml) puis au DCM (S x 30 ml). La séquence de déprotection/lavage est répétée une fois avant de sécher sous vide la résine.
0,781 g de résine jaune pale a ainsi été obtenue avec un taux de charge de 0,758 mmol/g calculé d'après l'analyse élémentaire du soufre. A 0,3 g (0,22 mmol) de cette résine thiourée sont additionnés 416 mg (2,2 mmol, 10 éq.) de 1-naphthylisothiocyanate dilués dans 6 ml de DMF. Le mélange est agité 18 heures à température ambiante. La résine est filtrée puis lavée successivement au DMF (5 x 20 ml) puis au DCM (S x 20 ml). 310 mg de résine jaune pale sont isolés après séchage sous vide avec un taux de charge de 0,66 mmol/g calculé d'après l'analyse élémentaire de l'azote.
Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles O
gr R11 R10 O O S~N~R2 1 ) R4 R12 N R2~N~ N O
~O~R10 Solvant 80°C
R11 R12 ' . ~ ~ R3 2) Etape de clivage 3) Traitement basique Procédure générale : l'étape de cyclisation régiosélective s'effectue dans des solvants aprotiques comme le dioxane, le DMF ou la N-méthylpyrrolidinone à 80 °C
pendant l0 2 à 3 heures entre la résine thiourée et fa-bromocétone (2 à 5 éq.). La résine est alors lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. La résine 2-arylimino-2,3-dihydrothiazole est clivée dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1 à 2 heures puis rincée avec du DCM.
Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions 1s basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium) suivi d'une extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).
Exemple 6 N (4-aminobutyl)-2-((2Z)-4-(4-chlorophényl)-2-(1-naphthylimino)-1,3-thiazol-3(2H)-yl)acétamide (C2sH2sC1N40S, MM = 465,02) N
N
\ oJi \ N~N
I S ~ ~ ~ CI
80 mg (52,8 p,mol, taux de charge de 0,66 mmol/g) de résine thiourée (préparation 24) et 25,1 mg (105,6 mmol, 2 éq.) de 2-bromo-4'-chloroacétophénone sont dilués dans 1 ml de DMF. Le mélange est chauffé à 80°C pendant 2 heures. La résine est filtrée puis lavée avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (S x 1 ml) puis du DCM (5 x 1 ml) avant d'être séchée sous vide. On ajoute 1 ml de mélange DCM/TFA 50% et on agite pendant 1,5 heures. La résine est filtrée et rincée au DCM. Le filtrat est évaporé
puis redilué
dans du méthanol pour élution sur alumine basique. 20,6 mg (rendement de 84% ;
pureté UV de 94,2 % à 220 nm) de solide jaune sont ainsi isolés après évaporation correspondant à la base libre.
1o RMN 1H (DMSO D6, 100 MHz, 8) : 8,36 (t, 1H, J = 4,7 Hz, NH) ; 8,12 (dd, 1H, J = 2,1 et 7,3 Hz) ; 7,87 (dd, 1H, J = 2,7 et 6,3 Hz) ; 7,63-7,34 (m, 8H) ; 7,13 (dd, 1H, J = 1,6 et 6,7 Hz) ; 6,33 (s, 1H, H azote) ; 4,44 (s large, 2H) ; 3,14 (m, 2H) ; 2,7 (m, 2H) ; 1,5 (m, 4H). SM/CL : m/z = 465,21 (M+H)+.
Une série de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles a été synthétisée selon la méthode F à
(aide de notre système robotique (ACT MOS 496) - Rl = -C(R11R12)-CO-R10 - Groupes R2, R3 et R4 déjà décrits dans la méthode A
- Groupes R10 N~N N - N N~O~/N ~
n i ~ ~ N N *
n = 1-6 * ~ ~l N~ N~
f ,.
\ N N N
/ i * N N N
N N
- Rl 1 = H
- Groupes R12 Me * * \
I
[H, OH, F, Br, CI, I, OMe, Ph, Me, N02, CN] / [H, F, Br, CI]
[H, F, Br, CI]
~S\/~ * /~OH /\/~ * %\
i i * ~ ~
f I \ \ I \ s~~. * , /
/ N / S
f \ \ ~~ ~O'S~ ~ \
I \ I ~ * ~ / ~* ~ I
/ S / /

/ ~*
~ ~ I ~ i I ~ ° \ I ~ ~ ~*
/ ~ / * ~ / /
EXEMPLES
Ci-après sont repris dans des tableaux des exemples obtenus selon les méthodes A, B, C, D, E et F décrites ci-dessus. Ces exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
Les composés obtenus ont été caractérisés grâce à leur temps de rétention (tr) et à la spectrométrie de masse (M+H)+.
Les chromatogrammes sont obtenus à partir d'un appareil de chromatographie liquide haute performance (Hewlett-Packard 1100) équipé d'un détecteur UV à balayage.
Les l0 conditions suivantes ont été employées pour les mesures des temps de rétention par chromatographie liquide haute performance, sachant que la longueur d'onde d'extraction de chacun des chromatogrammes est de 220 nm t min. A % B

Eluant A : eau + 0,02% d'acide trifluoroacétique ; éluant B : acétonitrile.
Débit : 1 ml/min ; volume injecté : 5 ~,1 ; température : 40 °C.
Colonne : Uptisphère 3p,m ODS, 50 x 4,6 mm i.d. (Interchim) Les spectres de masse sont obtenus à partir d'un spectromètre de masse simple quadripôle équipé d'une source électrospray (Micromass, Platforme II).

N HZ
R2~ ~ N
S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) UNI+Hj+
w 7 I \ ~'~ 91,2 3,09 304,2 8 I \ ~ ~ 93,1 3,38 338,2 \ _r ~ \ \
9 I / ~ / ~ 94 3,56 352,2 \ ~ w \ ~ .
~ ~ 93,3 3,42 338,2 11 I \ ~~ ~ ~ \ ~' ~ 96,6 3,25 342,2 F
12 ~ ~ / 96,4 3,46 365,2 Ns 13 ~ ~ N ~ ~ 91,9 3,86 393,2 G
\ ,~ . \ _, 14 ~ ~ 96,4 3,44 358,2 ci \ _i ~ o \ ~i ~ ~ 95,6 3,34 382,2 16 ~ \ g,. / S \ -. 94,5 3,7 408 17 I \ ~~ 54,43 2,9 305,2 N

R2~ ~N

Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
\ ~~ * \ 'w 18 ~ I 50,4 3,14 339,2 i /
N
\ ~~ > \
19 ~ ~ / t 48,9 3,38 535,2 i N
\ ~ ~ \ ~ *
20 ~ ~ 39,3 3,26 339,2 i /
N
21 ~ ~ ~I ~ ~ \ ~' * 49,5 3,06 343,2 N F
22 ~ ~ ~ / 42,3 3,29 366,2 N

23 ~ \ N ~ ~ 43,4 3,7 394,3 G
N
24 I \ ~I ~ ~ ~' w 56,7 3,16 359,2 ci N
\ ~i w O \ ~i 25 ~ ~ 45,3 3,09 383,2 i N O
26 ~ \ g~ / S \ --. 45,7 3,3 409 N
* ,k 27 I ~ ~' ~' 96,8 3,41 332,3 ~* \ y 28 I \ I 92,8 3,7 366,3 _98_ NHz R2~ ~N
S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
* \
29 I \ ~ / t 90,6 3,84 380,3 * *
30 I \ I \ 93,7 3,76 366,3 * \
31 I ~ 94,4 3,63 370,2 / F
* \ ~ *
32 I ~ 89,1 3,82 393,2 *
33 I \ N ~ ~ 90,1 4,12 410,2 / G
\ /~
34 I ~ 96,7 3,83 386,2 c~
\ ~ * ~ ~ ~i 35 I j ~ ~ / 95,8 3,67 410,2 36 I \ ~~ * g~ / S \ -. 93,4 4,17 436,1 /
,~
37 ~ , ' 88,4 3,64 329,25 CN
38 ~ , ' ~ I \ \' 91,8 4,03 363,2 CN
39 ~ , ~ / t 88,6 4,15 377,2 CN

_99_ R2~ ~N

~S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
40 ~ , I \ ~~ x 94,1 4,22 363,2 CN
ii ~ ~ iI x 41 ~ , ~ 95,2 4,1 376,2 cN
92,8 4,35 390,2 42 ~

CN
43 ~ ~ I ~ N ~ i /' ' 94,1 4, 54 418,2 CN
\ ~ w 44 ~ , ~ 95 4, 34 383,1 ci CN
.. O \ ~I
45 ~ , I 95,1 4,06 407,2 CN O
46 ~ ~ g~ / S \ -. 93 4,7 433,1 CN
47 I ~ '~ '~ 96,4 3,32 332,3 i ~i 48 I ~ '~ I 92,9 3,62 366,3 \ w 49 I ~ '~ ~ ~ , i 95,6 3,76 380,3 i w 50 I ~ '~ ~ I \ 95,6 3,64 366,33 i NHZ
R2~ ~N

Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H)+
*
51 I ~ '~ ~ 96 3,51 370,2 / F /
52 I ~ '~ ~ / ~I * 87 3,69 390,2 N

53 ~ ~ '~ ~ N ~ ~ 80,9 4,04 421,3 / G
54 I ~ '~ ~ 97,1 3,7 436,1 / ci o ,, 55 I ~ '~ ~ ~ ~ \ 94,6 3,59 410,2 / o 56 I ~ ~ ~ gr / S \ -. 95,6 3,92 436,1 /
ci ~ *
57 I ~ ~ ~ 82,1 3,66 368,2 oi ci ~ ,. * \ ~
58 ~ I 90,7 3,94 402,2 o~
ci ~ ' \ \
59 I ~ ~ / t 85,5 4,06 416,2 i *

ci ~ ~ * \ ~ w 60 ~ ~ 94,4 4,09 402,2 o~ /
ci ~ ~ * ~ ,, *
61 ~ ~ 95,1 3,99 406,2 / O/ F /

R2~. ~N
S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
ci \ ~ * \ ,. *
62 I ~ / 93,6 4,21 429,2 Na O
CI \ ~ ' I \ ~ .
63 ~ N~ 93,6 4,39 457,2 ~/ G

cl \ ,~
64 I ~ 96 4,22 422,1 / ~ cl ci \ ~ ' o 65 ~ ~ 91,6 3,96 446,2 / o/ o 66 cl I . \ ~~ * g~ / S \ ~~ 94,5 4,65 472 /

67 ~ I \ ~~ ~ ~ 97 3,07 348,2 O \ ~i \
68 ~ ~ I * 93,6 3,36 382,2 o /
\ w 69 ~ I \ ~~ ~ / i 93,4 3,54 396,2 o /
70 ~ I \ ~~ I \ ~~ * 94,7 3,41 382,1 o u 71 ~ I \ ~~ ~ \ ~ * 96,3 3,24 386,2 O U F
\ W \ ,s .
72 I ~ / 94,5 3,44 409,1 Na O

R2~ ~N
S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+H~+
\ ,, .
73 ~ I ~ ~~ N ~ ~ 93,4 3,83 437,2 o ~ G
74 ~ I ~ ~ ~ ~I w 95,4 3,41 402,1 ~ci o u 75 ~ I ~ ~~ ~ I \ ~ 95,7 3,32 426,2 o ~ o 76 ~ ~ ~~ / \ -. 92,4 3,64 452,2 Br S
O
77 I I ~ ~ ~ ~ ~ 98,1 3,66 324,2 i 78 I \ ~ -~ ~ I \ \a * 91,2 3,98 388,2 I ~ /
I
79 I ~ -~ ~ ~ / t 81,9 4,09 402,2 i *
80 I ~ -~ ~ I \ 96,1 4,12 388, 2 I
w /' .
81 I ~ -~ ~ ~ \ 96,1 4,03 392,2 I ~ F i 82 I ~ -~ ~ ~' ' 94,2 4,24 415,2 I

83 I I ~ -~ ~ N ~ ~ 93,3 4,39 443,3 G

N HZ
R2~ ~N
~R3 S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
w 84 I I ~ -~ ~ 96,3 4,28 408,1 i ci I ~ o ~ ,.
85 w -~ I 94,2 4.0 432,2 i o I / \ 95,6 4,7 458,1 86 I w -' ~ Br R2~ ~N

S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
87 I ~ ~ ~ ~ ~ ~I w 97 3,35 338,2 \ y 88 I ~ I ~ 94 3,51 352,3 89 ~ ~ ~~ w ~ ~ ~ 94 3,58 352,3 \ ~ ~ w ~ .
90 ~ 97 3,42 356,2 F
F ~ \ ~~ 86 4,01 422,2 ~i F O ''' ~~ .
92 I ~ N ~ i 96 3,99 407,3 G
93 I ~ ~ / \ 7 3,65 391,3 H
94 I ~ \ ~ ~ _~ 92 4,11 378,2 95 I ~ ~~ ~ ~ ~ N ~ 95 3,43 435,2 o 96 I \ Br / S \ ~~ 97 3,91 422,1 97 ~ ~ ~ ~ I ~ ~~ rt 43 3,19 339,2 N

R2~ ~N

S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H~+
,~ . \ ~
98 ~ ~_ I 32 3,33 353,2 N
w ~ *
99 ~ ~ I 39 3,45 353,2 N
\ ~~ *~ \ ~~
100 ~ ~ 39 3,28 357,2 N/ F
101 ~ ~ F F I \ ~~ 42 3,8 423,2 N F O
102 ( ~ rt N ~ i ~ 41 3,89 408,2 N G
103 ~ ~ ~ w \ / \ 14 3,43 392,2 N
N H
104 ~ ~ ~I w \ ~ ~ _~ 39 3,62 379,2 N

105 I ~ ~ ~ ~ , N~ 28 3,2 436,2 N
106 ~ ~ ~' w g ~ / \ ~~ 35 3, 56 423,1 S
N
107 I ~ ~ w I ~ ~~ ~ 95 4,65 464,1 i 108 I ~ ~ I 89 4,64 478,2 NHZ
N~N
R2~

Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
109 I ~ ~' w I \ ~~ x 82 4,88 478,1 I
110 I ~ ~ w I \ ~ ~ 92 4,76 482,1 111 I ~ ~ w F F I \ ~ 90 5,41 548,1 I F O
W r 112 ~ ~ ~I ~ ~ , 86 5,13 533,2 GN
I
113 ~ ~ ~~ w ~ / \ 9 4,5 517,1 N
I H
114 I ~ \ ~ ~ __ 95 5,49 504,1 I

115 I ~ ~~ ~ ~ ~ "~ 80 4,4 561,1 o .'' I
116 ~ ~ gr / \ ~~ 89 5,4 548.0 S
I
117 ~ ~ ~ ~F I ~ ~~ ~ 96 4,85 422,2 O \ _F
F
i F
118 ~ ~ / I 91 4,86 436,2 O F
F
119 ~ ~ ~ I ~ ~' ~ 88 5,08 436,2 O' \ ' F
F

R2~ ~N

S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+H]+
\ ~ . F \ ~i 120 I ~ ~ 95 4,96 440,2 O F F F /
F F F I \ ~ 81 5,56 506,2 ~O-~F
F F O
\ , . ~ ~i 122 ~ ~ ~ 83 5,34 491,2 - O ~ F GN
F
123 I ~ /I ~ F ~ l \ ' 3 4,7 475,3 O~F N
F H
124 I ~ ~F \ ~ ~ _~ 91 5,59 462,2 O \ _F O
F

F
125 I ~ ~ ~ ~ ~ "~ 92 4,61 519,2 o' \F F o 126 I , ~F gr / S \ ~~ 92 5,52 506,1 O \ _F
F
127 I ~ ~ ~ ~ ~ ~~ ~ 98 3,63 366,3 128 I ~ ~ I * 97 3,76 380,3 129 I ~ ~ * I \ ~ * 98 3,82 380,3 130 I ~ ~~ ~ \ 98 3,67 384,2 F

N N
R2~

Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
131 I ~ '~ F I \ ~~ 97 4,16 450,2 F O
\ r 132 I ~ '~ ~ N ~ ~ 96 4,2 435,3 G
133 I ~ ~ w ~ / \ 21 3,9 419,3 N
H
134 I ~ ~ ~ \ ~ ~ _~ 88 4,28 406,2 135 I ~ '~ w i ~ N-\ 97 3,68 463,3 i o 136 I ~ '~ ~ g,. / S \ ~~ 82 4,09 450,1 137 ° s ~ , I 93 3,44 417,2 HzN
138 °s ~ , I 94 3,5 431,2 HzN~ \O
iI
139 ° s ~ , I 95 3,71 431,2 HzN~ \\
O
\ ~ ~ ~I
140 °\ ~ , 95 3,58 435,2 HzN~ \O F
141 °s ~ , '' F ~ \ ~~ 94 4,27 501,2 HzN~ \o F O

N N
R2~
S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
\ ,.
142 °~- ~ , N ~ ~ 93 4,05 486,6 HzNi \O
G
143 ° s ~ , ~ ~ ~ _, 94 4,28 457,2 HzN~ \~ O
O
144 °~ ~ , ~ ~ N~ 92 3,39 514,2 H NOS Ö O ¿
145 ~~ ~ , g r / \ -. 85 4,16 501,1 HzN~S ô S
146 ~ I \ ~~ I ~ ~' ~ 97 3,36 382,2 o~
o \ ~ ~ W
147 ~ ~ I 94 3,53 396,2 148 ~ I \ ~ I ~ ~ x 97 3,6 396,2 o~
149 ~ ~I \ ~~ I ~ ~ 97 3,43 400,2 o'\%
F
150 ~o I \ ~~ F F ~ \ ~~ 97 3,95 466,2 F~O
O \ ~ \ ,~
151 ~ I N ~ , 95 4,01 451,3 o~
G
152 ~ I \ ~~ ~ / \ 15 3,57 435,2 O~ N
H

R2~ ~ N

S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
_ 153 ~ I \ ~ ~ ~~ 94 4.0 422,2 o~ °

154 0 ~ ~~ ~ ~ "' ~ 95 3,45 479,3 o'\% ~ -155 o I \ ~~ g~ / S \ ~~ 95 3,84 466,1 156 I I ~ -~ ~ ( ~ ~I ~ 96 4,11 388,2 i w \
157 I I w -' ~ I / * 90 4,14 402,2 i 158 I ' w ~ ~ I ~ ~~ * 96 4,31 402,2 i 159 I I w -' ~ I \ ~~ * 96 4,21 406,2 i F
160 I ~. ~ ~ ~ F ~ / 97 4,83 472,3 F O
161 I I ~ -' ~ N ~ ~ 95 4,57 457,3 G
162 I I ~ -' % \ ~ ~ ~ 96 5,12 428,2 163 I ' w ~ ~ ~ N~ 88 4,01 485,3 o .

N N_ R2~
S~R3 Ex. ~ R2 ~ R3 ~ Pureté (%) ~ tr (min.) I [M+H]+I
164 I I w -' ~ g~ / S \ ~~ 97 4,91 472,1 R2~ ~N
S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
165 ~ ~ '~ 93 3,52 332,3 166 ~ ~ ~ i 99 3,76 370,3 F
167 ~ ~ ~ ~ ~ ~' w 97 3,9 393,3 N

168 I ~ ~I ~ F F ~ \ ~ 98 4,25 436,2 F~O
169 ( ~ ~ ~ ~~ ~ , 98 4,14 431,2 NO
z F F
170 I ~ ~~ ~ F ~ , ~I 99 4,79 488,2 F
F F
171 I ~ ~ ~ I \ ~ 98 3,74 410,2 a C ~O

172 I ~ ~ ~ 98 4,28 410,3 173 I ~ ~ ~ \ ~ ~ _~ 98 4,38 392,2 ci 174 I ~ ~ ~ ~ / ~ '_ 98 4,73 456,2 S
175 ~ , ' '~ 98 4,06 374,3 NHZ
R2~ ~N

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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
176 ~ , 'I I , ~ 98 4,37 412,3 F
177 I ~ ' ~ \ ~' ~ 97 4,46 435,3 N

178 ~ , /I ' F F ~ \ ~~ 98 4,8 478,3 179 ~ , 'I - ~~ ~ i 'I 99 4,78 473,3 NOz ~ F F
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180 I , ~ ~ 94 5,43 530,3 F
F F
181 I , ' I \ ~~ 97 4,27 452,3 w ,.
182 I , ~ 85 4,73 452,4 183 I ~ ' - \ ~ ~ __ 98 5,07 434,3 ci 184 I , '' ~ / ~ '_ 93 5,33 498,3 s 185 ~ ~ ~ ~ ~~ 98 4,61 458,2 i 186 I ~ ~I ~ I ~ '' ~ 97 5,23 496,1 F

NHZ
R2~ ~N

S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) 187 I ~ ~I ~ I \ ~ ~ 96 5,34 519,1 I Na 188 I ~ ~I ~ F F I \ ~~ 97 5,72 562,1 W ~ .
189 I ~ ~ , 98 5,57 557,1 F F
190 ~ ~ ~ w F ~ , '~ 96 6,16 614,1 F
I F F
191 I ~ ~ ~ I ~ ~ 96 4,97 536,1 ~ c ~o 1o 192 I ~ r 85 5,67 536,2 I
193 I ~ \ ~ ~ ~ 96 5,86 518,1 I
ci 194 I ~ ~ ~ / ~ _ 97 6, 32 582,1 s I
NC
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196 I ~ ~~ ~ , 98 4,74 395,2 F
NC
197 I ~ ~~ ~ \ ~ ~ 97 4,86 418,2 N

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N ~ N
R2 ~ \
S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
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199 I ~ , 98 5,12 456,2 o.
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F F
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203 ~ \ ~ ~ _ 95 5,37 417,2 NC cl 204 I ~ ~ ~ / \ __ 95 5,84 481,2 S
205 I ~ ~~ 96 3,63 350,3 F
206 I \ ~~ i ~ ~ ~~ ~ 98 3,95 388,2 F F=
\ . \
207 ~ ~ 95 4,07 411,2 /
F / Ns 208 I ~ F F I ~ ~~ 98 4,44 454,2 F F O

R2~ ~N

S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H~+
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F F F
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211 I ~ * I ~ 96 3,87 428,2 F O
212 I ~ ~ * 97 4,4 428,3 F
213 I \ ~ * \ ~ ~ 96 4,63 410,2 _, F
a 214 I ~ ~~ * ~ / \ _ 96 4,96 474,2 s F
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i ~ ~ ~ *
217 ~~ ~ , 96 5,77 472,2 Noz N3 /
218 ~ , ~ F F I ~ ~~ 98 6,04 515,2 NO
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219 ~ , ~ , 98 5,74 510,1 ci ci NOz NOz N ~ N
R2 ~
S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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220 I , ~ F ~ , ~I 91 6,29 567,2 CI
F
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\ ~ ' 223 I , \ ~ ~ 97 6.0 471,2 C I '-NOz - CI
/ ~ ' 98 6,49 535,1 cl s I
225 o I ~ ~~ ' ~~ 98 3,99 426,3 CI ~ O
I
I ,~ ' 226 o I ~ ~ ' ~ ~ 98 4,34 464,2 CI ' O
I F
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227 o I ~ ~~ ' I \ ~~ ' 96 4,43 487,3 ci ~ o I Na I
228 ~ I ~ ~ ' F I \ ~~ 97 4,78 530,2 o i I
229 co I ~ o' ~I I , 98 4,76 525,2 I Noz I F F
230 o I ~ ~ ' F ~ , ~ 96 5,36 582,2 CI ' ~ F
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/,-- R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
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231 ~ ~~ 95 4,23 504,3 ci ~ o /
I o I _ 232 o I ~ ~ ~ 97 4,7 504,3 ci ' o I
233 o I ~ ~I ~ ~ ~ ~ y 98 4,99 486,2 ci i o I
234 cc I ~ o- ~ / ~ '_ 97 5,3 550,2 I s \ ~~
235 ~\ I , '~ 96 3,44 411,2 HzNiS O
236 ~\ I ~ I ~ '' ~ g5 3,94 449,2 s H=N~ \O F
237 ~\ I , ~ \ ~ ~ 96 4,11 472, 3 s HzNi \O N3 238 ~ s I ~ F F I ~ ~ 95 4,52 515,2 HZN~ \\
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\ ~~ \
239 ~\ I , I , 95 4,39 510,2 s m HzN~ \\ NO
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\ ,I _ 240 ~\ I , F ~ , ' 94 5,01 567,2 F
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241 ~\ I , ~ I ~ 96 3,74 489,2 s HzN~ \\
o O

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S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
242 ~~ ~ , 96 4,41 489,3 s H2N~ \O
\ ~~
243 ~s ~ , \ ~ ~ _~ 96 4,56 471,2 H2Ni \o O
CI
244 ~~ ~ , ~ / \ ' 97 5,01 535,2 H~N~S ô S

N N
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H)+
245 ~ \ ~ ~ '- 98,1 3,2 290,2 \ ~~ ~ \
246 I I 96,9 3,78 324,2 247 I \ ~ ~ ~ \ 69,3 3,88 355,2 NO

NC ~ ~
248 ~ ~ 99,3 3,79 335,2 \ ~ w \
249 ~ ~ 99,4 3,86 324,2 250 I \ ~ ~ ~ \ ~~ ' 98 3,97 351,2 N

,t / w 251 I \ I \ 98, 7 4,14 388,1 Br /
252 I \ ~~ w ~ ~ /' 93,5 4,24 379,3 G
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253 I \ ~ ~ F ~ , ~ 82,4 5,16 446,2 F
F F
~I
254 I \ ~ w I ~ 98,8 3,7 368,2 \~
255 I ~ ~ ~ 98,5 3,9 332,3 N HZ
R2~ ~ N

S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
\ ,. _ \
256 I ~ I 92,3 4,4 366,3 257 I ~ ~ ~ ~ ~ * 82,3 4,55 397,2 N
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258 I ~ I ~ 98,4 4,48 377,3 w \ ~ *
259 I , ~ 97,3 4,49 366,3 w ~ w \ ~ *
260 I , ~ 95,4 4, 59 393, 3 N /

\ ~ w \
261 ~ , ~ 98,7 4,77 430,2 Br .. \ ,!
262 ~ , N ~ i 90,9 4,76 421,3 G
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263 ~ , ~ ~ 98,7 5,72 488,2 F
F F
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264 I , I \ 97, 7 4, 33 410, 3 I o \ ,!
265 ~~ ~ , '~ 98,5 3,42 369,2 HzN/S\O
\ ~
266 ~~ I , I * 94,9 3,91 403,2 HzN~s O /

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N N
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S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
*
267 ~\ . ~ , ~ 98,1 3,81 434,2 s HzN/ \O NOz NC
268 ~s ~ , ~ 97,9 3,78 414,1 HzN~ \\
O
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269 ~s ~ , I ~ 98,1 4,06 403,2 HzN~ \\
O
270 ~\ ~ , ~ \ ~~ * 96,2 4,14 430,2 s H N~ ~O N
/' 271 ~\ ~ , I 98,3 4,28 467,1 HaNiS\
p Br \ '' 272 ~\ ~ , ~ , 96,8 4,5 458,2 HzNiS O GN
F F
\ ,I _ 273 ~\ ~ , F ~ , I 98,3 4,92 525,2 s HzN~ \\ F
p F F
~I
274 ~\ ~ , I \ 97,1 3,84 447,2 HzNiS\
p O
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ci 276 ~ I * 93,3 5,02 388,2 o~
ci ~ ~ * ' ~ *
277 ~ ~ 68,7 4,96 419,2 No2 N N
R2~
S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [~/I+Hj+
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281 I ~ I \ 98,6 5,31 452,1 O~ Br CI
282 I ~ ~ , 89,5 5,54 443,2 N
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CI
283 I \ F ~ , ~ 65,5 5,89 510,2 oi F
F F
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284 ~ ~ 97,8 4,89 432,2 o~ o w ~ _ 285 ~~ ~ i ~ 93,2 5,08 369,2 NOz 286 ~ i ~ 94,6 5,31 403,1 ci \ ~ ~ \ ~ w 287 ~~ ~ i ~ 97,6 5,07 434,1 Nos / NOZ
\ ~ NC
288 ~~ ~ i I ~ 99,1 5,05 414,1 NO
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S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+H]+
w ,. _ w ,~
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z 290 c~ ~ i /' ~ \ ~' 98,3 5,44 430,2 Nos N3 ~ *
291 ~ i I \ 99,4 5,47 467,1 Noz Br w ~~ ~ w ~
292 c~ ~ ~ N ~ ~ 97,4 5,86 458,2 F F
293 c~ ~ ~ F ~ ~ ' 99,5 5,87 525,1 F
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298 ~ ~ , 91,8 5,07 441,2 i *
299 ~ I ~ 95,8 5,18 430,3 i R2~ ~N

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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
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303 I ~ F ~ ~ ~ 35,6 6,18 552,2 I F
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I ~ O ~ ~/
304 I 96,7 4,97 474,3 I

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305 F I ~ ~ " '~ 83,9 5,24 380,2 F F
F
F
306 F I ~ ~ " I ~ * 92,8 5,39 414,2 F ' F
F
F
F ~ " ~ / w 307 I 92 5,14 445,2 F ' F / NOZ
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F ' ,~ " NC ~
308 I I ~ 97,4 5,11 425,1 F ' F
F
F
309 F I ~ ~ " I ~ ~ * 98,1 5,47 414,2 F F
F
F
310 F I ~ '' * ~ ~ ~~ 97,2 5,47 441,1 F / F
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F F F
F
F \ ,~ O \
314 I ~ 96,5 5,31 458,2 F ' F
F O
315 I \ \ -~ ~ ~ 98,7 4,12 340,3 /
w \
316 I \ -~ I * 93,4 4,66 374,2 I /
317 I ' \ -' ~ ' % 98,9 4,78 405,2 I / v 'N0 z NC
318 \ -~ ~~ 97,8 4,71 385,2 I / i I \
319 ( \ -' ~ 98,1 4,78 374,2 320 I ' \ ~ ~ \ ~~ * 97,2 4,9 401,2 I /

321 I I \ -~ r ~ \ ~~ * 98,8 5,09 438,1 i Br N HZ
N N
R2~
S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
322 I I ~ -~ ~ , 95,8 5,07 429,3 GN
F F
323 I I ~ -~ r F ~ ~ !I 98,5 5,82 496,2 F
F F
324 I I ~ -' I j 97,5 4,59 418,2 N HZ
R2~ ~N
S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
325 I ~ ~ w ~~ 93 3,71 358,2 326 I ~ ~ rt ~ , 68 + 30 4,0 + 4,1 396,2 F
327 I ~ ~ w F F I ~ ~ 69 + 31 4,5 + 4,6 462,2 328 I ~ ~ ~ I ~ o ~ ~ 66 + 27 4,7 + 4,8 484,3 ,-329 I ~ ~ ~ ~ , 67 + 31 4,4 + 4,6 457,2 o.
NOZ
~ ~i 330 I ~ ~N ~ ~ 67 + 30 4,3 + 4,5 541,2 O Br 331 I ~ ~ ~ I \ ~ 62 + 33 3,9 + 4,0 436,2 332 I ~ ~' ~ I \ ~~ 64 + 30 3,5 + 3,6 447,3 O N
333 I ~ ~~ ~ \ ~ ~ 65 + 30 4,7 + 4,9 418,2 _., / o 334 I ~ ~ ~ ~ 68 + 29 3,8 + 3,9 372,3 w 335 I ~ ~ ~ , 69 + 29 4,2 + 4,3 410,2 F

NHZ
R2~ ~N
r,--- R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
336 I \ ~~ j ,F I \ ~ 68 + 30 4,6 + 4,8 476,2 FCO
337 I \ ~I I ~ o ~ ~ ~ 61 + 32 4,8 + 4,89 498,3 338 I o~ ~ i 66 + 30 4,55 + 4,71 471,2 / ri oz 339 I ~ ~ ~N ~ ~ ~ 68 + 29 4,46 + 4,58 555,2 / o~ e~
340 I ~ ~I ~ , ~~ 22 + 11 5,13 + 5,22 520,4 HO
/
341 I ~ ~I ~ I \ ~~ 67 + 24 4,09 + 4,14 450,3 / o i 342 I \ ~' I \ ~~ 71 + 23 3,7 + 3,74 461,3 / O N
343 I \ ~ ~ ,~ 67 + 31 4,82 + 5,02 432,2 o 344 ~ \ ~ ~ 66 + 31 4,14 + 4,39 404,3 s~
_.
345 ~ \ ~ ~ 65 + 31 4,74 + 4,94 442,2 S F
346 ~ \ ~ % F F I \ ~ 65 + 31 5,25 + 5,47 508,2 i S F O

NHZ
R2~ ~N
S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H~+
~ * w 347 I ~ ~ o I ~ 62 + 29 5,28 + 5,5 530,3 / I~
s * ,~ .
348 ~ \ ~~ I i 65 + 30 5,21 + 5,38 503,2 /
s Noz 349 ~ \ ~ ~N I ~ /' 63 + 30 5,03 + 5,24 587,2 o Br s ,~ * w _, 350 I \ ~ , 64 + 30 5,59 + 5,84 552,3 / S/ rio \ ~i * O \ ~i 351 ~ ~ 58 + 28 4,49 + 4,66 482,3 / s/ o 352 I \ ~I * ~ \ ~~ 64 + 26 4, 01 + 4,11 493, 3 /
S O N
353 I \ \ ~ ~ _~ 65 + 31 5,54 + 5,71 464,2 / °
s 354 ~ \ ' ~ 57 + 24 4, 08 + 4,19 399, 3 N

355 ~ \ ~ , 62 + 28 4,52 + 4,7 437,2 N
s F
356 ~ \ ~ * F F I ~ ~~ 62 + 28 5 + 5,2 503,2 N
s F 0 357 ~ j I ~ o I ~ 58 + 26 5,08 + 5,25 525,3 N~ i N HZ
R2~ ~N
S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
w ,.
358 ~ \ ~~ ~ i 62 + 29 4,98 + 5,19 498,2 N
3 N Oz 359 ~ \ ' ~ ~\N ~ ~ '~ 62 + 29 4,82 + 4,99 582,2 OJ Br N
360 ~ \ ~~ ~ i , ~~ 62 + 28 5,39 + 5,58 547,3 HO

\ ~i . O \ ~i 361 N~ ~ 56 + 26 4,37 + 4,49 477,3 a O
362 ~ \ ~I ~ \ ~ ~ _ 64 + 32 5,32 + 5,55 459,2 N O

363 ~ , F ~ 94 6,36 505,2 Br F F
364 ~ , F ~ , ! ~ 98 6, 39 542,1 Br F F F
365 ~ , F F I \ ~~ 25 + 72 6,74 + 6,77 608,1 Br F F F O
~~ \
366 ~ , F \ o ~ ~ I 92 7,07 630,2 Br F F I /
' .
367 Br ~ , F ~~ ~ i 23 + 73 6,38 + 6,42 603,1 F F NOz W ~ ~i 368 ~ , F ~\N ~ ~ 26 + 69 6,73 + 6,76 687,1 Br F F O~ Br NHZ
R2~ ~N
~R3 S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
\ ~~ \ ,.
369 ~ , F Ho ~ ~ 60 7, 55 652, 3 Br F F
\ ~~ . O ~ i/
370 ~ , F ~ 82 6,39 582,1 Br F F O
\ ~i .
371 ~ , F /~~ 94 5,74 593,2 Br F F O N
372 ~ , F \ ~ ~ _~ 22 + 73 6,68 + 6,74 564,1 Br O
F F

373 o N I \ '~ 59 + 27 4, 88 + 5,13 403, 3 o2N ~ _ _ -374 I \ ~ , 67 + 30 5,35 + 5,44 441,2 F
375 oZN I ~ ~~ F F ~ \ ~ 64 + 34 5,84 + 5,92 507,2 F~O
O N
376 z I j ~ I ~ o ~ ~ 62 + 28 6 + 6,13 529, 3 oZN /~ w -- .
377 ~ \ ~~ ~ ~ 97 5,58 502,2 NO
z O N \ ~
378 2 I ~ ~ ~N ~ ~ 65 + 32 5,71 + 5,8 586,2 O Br oZN ,, 379 I ~ Ho i ~ 49 + 23 6,45 + 6,58 551,3 NHZ
R2~ ~N

S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
380 ~zN I ~ ~ Co ~ \ ~~ 61 + 26 5,18 + 5,3 481,2 381 o2N I ~ ~~ I \ ~ 45 + 21 4,57 + 4,68 4'92,3 / O N
OZN
382 I ~ \ ~ ~ _ 84 5,9 463,2 / o 383 ~ , ~- 56 + 26 4,65 + 4,89 410,2 F
CI
_ 384 F I ~ I ~ 64 + 30 5,29 + 5,47 448,2 CI F
i~ ~ ,/
385 F I , F I 65 + 30 5,78 + 5,95 514,2 cl F o w 386 ~ , ~ o ~ ~ ~ 63 + 27 5,8 + 6,02 536,2 F
CI ~
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R2~~~N~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+

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R2~~~N~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
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647 I ~ I ~ -' * I ~ ~~ 86 7,28 402,23 i o~
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Ex. R2 R3 Puret (%) tr (min.)[M+Hj+

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656 I , I ~ 75 6,99 370,27 OMe \ *
657 I ~ \ -' I ~ ~~ 77 7,6 416,26 I

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659 ~ ~ ~ \ ~~ 87 7,37 392,10 Br FI

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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (IVI+H]+
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663 ~ ~ , ~ \ ~~ 80 5,06 357,26 I F
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
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\ _, .. \ ,, .
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N
~~N~~R3 - \S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
679 ~ ~ ~ ~ \ ~~ * 78 7,41 419,09 ~ i Br' V OzN
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684 \N I ~ ~~ * Me0 I ~ ~~ 81 5,18 369,26 I
Me0 685 ~ ~ J' I ~ 76 6,73 354,26 /
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691 ~N I ~ ~ * I w w '' 85 5,88 389,24 I / /

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R2 ~ N ~~ R3 S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj' *
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj' N~ \
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [NI+Hj+
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i 724 ~ '' ~ \ 90 8,24 506,01 CF30 ~

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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+Fi]+
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+Hj+
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Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+

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CI
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CI
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S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+HJ+
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777 I ~ ~ I ~ ~ 90, 7 5,13 394, 34 \ /~
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S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
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OMe 789 I ~ ' w Ho ~ ~ ' 92,9 5,27 468,36 i OMe 790 I ~ '~ ~ I ~ ~ ~ 84,9 4,39 390,28 i / /
OMe 791 I ~ '~ I ~ 91,5 5,53 450,37 i CF O
792 I ~ '' 3 I ~ ~ 90 5,5 462,19 793 I ~ '' I ~ ~ 93,9 6,25 448,31 794 I ~ '' ~ / ~~ * 94,9 5,41 446,22 CF

795 I ~ ~ ~ I ~ ~ ~ 93,5 5,76 454,26 N
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R 2 ~~ N
S~R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+

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F
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F
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F
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F
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~N
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I
815 I \ '' I / ~' * 93,5 6,35 546,18 I ~ ° ~ CF30 \ ,, 816 i ~ I 91,9 5,41 470,25 I ~ /
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822 I ~ ~ I \ \ ~ 90,1 5,21 436,26 I ~
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835 ~ ~ ~ ~ I ~ ~ ~ /' 80,5 5,31 470,35 836 I ~ ~~ ~ ~ / 70,6 4,8 465,39 837 I ~ ~ Ho ~ ~ 82,9 5,67 522,41 838 ~ ~ ~ ~ I \ \ ~~ 81 5,07 444,33 / /
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S ,--R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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997 ~ I ~ ~ ~ 93,1 4, 03 372,14 998 ~ I \ ~~ 92,6 3,37 380,14 999 y I ~>-~ 92,1 4,36 362,12 1000 ~ I ~ N-~ 91 3,32 405,11 87,8 3,9 397,14 NO
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Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
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1060 ~ / t I ~ \ 84,1 4, 73 450,19 1061 ~ / t Co \
78,4 4,12 458,20 o /
1062 ~ / t ~ ~> -~ 83, 3 5,13 440,16 1063 ~ / ~ I ~ N- ~ - 83,1 4,22 \ N~N

N ~ / S
Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
1064 ~ \~ * ~ ~ ~ w 86,6 3,52 338,12 1065 ~ ~ * ~ ~ 90,4 3,44 383,09 1066 ~ \~ * ~ ~ ~ 87,3 4,25 422,10 O ~ F
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1067 ~ \~ * ~ \ ~~ ~ 85,9 4,04 416,04 i 1068 ~ \a * ~ o I ~ ~ 70,5 4,4 444,18 I ~
F F
1069 ~ \a * F ~ ~ ~~ 80,1 4, 83 474,13 F
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1070 ~ \a * I ~ ~ ~ 80,6 4, 34 402,16 i i 1071 ~ a * I ~ -- 80,8 4,37 378,14 1072 ~ \' * c~ I ~ \ __ 86,5 4,77 442,06 ~ s' w w ~
1073 ~ ~ * N~ ~ _ 83,4 4,72 405,12 ,o ~0~ ~ ~ w 1074 * ~ 90,5 3,02 340,15 1075 ~O~\~ * ~~ \ 93,5 2,98 385,10 _N0 z 1063 ~ / ~

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\ N~N

N / S
Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
1076 ~O~~ * ~ F 91,7 3,9 424,12 F
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1077 / ~ ~ * ~ \ 90,8 3,62 418,04 i Br O
1078 / ~\' * I \ o ~ ~ ' 80,8 4,09 446,18 F F
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1082 / ~~ * c~ I ~ ~ _~ 87,3 4,36 444,10 s' 0 \
1083 / ~ ~ * N~ ~ _ 90,6 4,24 407,13 w 1084 ~ / t I ~ 86,4 4,24 414,15 1085 ~ / ¿ ~ ~ ~ ~ 91,8 4,21 459,17 _N0 z 1086 ~ , i F 88,2 4,89 498,19 F 'F
1087 ~ / ¿ I \ ~~ ~ 85,8 4,71 492,12 Br \ N~N

N I / S
Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
1088 ~ \ ~ ~ I ~ o ~ ~ /' 76,1 4,9 520,21 F F
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1091 ~ / ¿ ( ~> -~ 86,1 5, 08 454,19 ci 1092 ~ , t I ~ \ __ 78 5,38 518,14 s 1093 ~ i N~ ~ __ 84,5 5,38 481,21 ,o 1094 I ~ ~ - I ~ ~ w 37,5 3,36 386,14 i 1095 I ~ ~~ - ~ ' ~ 57,1 3, 35 431,14 ~NO
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1097 I ~ ~~ I \ ~ 42 3,62 464,09 i Br 1098 I ~ ~ I ~ o ~ ~ ~ 38,8 4,14 492,21 i F F
1099 I ~ ~ F ~ , ~ 45,2 3,98 522,14 F
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Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
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1102 I ~ ~ c~ I ~ \ __ 33,4 4,08 490,12 i ~ s 1103 I ~ ~ N~ ~ _ 42,4 3,67 453,17 i \ ~ \ ~i .
1104 I 92,6 4,23 390,14 / F
\ ~ \ ~~ w 1105 ~ ~ 91, 9 4,1 439,1 / F / NOz \ ~ I
1106 I 92,1 5 474,13 / O F
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\ ~ ~~
1107 I I \ 93 4,85 468,04 / F Br \ ~ w' 1108 I / I ~ a ~ ~ 86,5 5,04 496,18 F
F F
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1109 ~ F ~ , 92,8 5,5 526,13 / F F
F F
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1111 ~ I ~> --- 92 5,1 430,10 \ N~N

N / S
Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj' 1112 I ~ * c~ I ~ ~ -, 92,8 5,48 494,08 / F / S/
\ ~ W /
1113 ~ , ~ 92, 8 5,1 457,18 N
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1115 ~ i ~ 93,6 4,5 451,03 i cI
1116 ~ i ~ F 93,1 5, 2 490,10 CI F F
1117 ~ i ~ \ ~~ 94,5 5,1 483,99 CI Br' ~ y 1118 ~ i I ~ ° ~ ~ 89,54 5,29 512,13 cI
F F
1119 ~ i F ~ ~ ~ 95,2 5,6 542,1 F
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1120 ~ i ~ \ \ 92,8 5,38 470,15 cI
w ''~ \
1121 ~ i ~ ~>-- 93,4 5,3 445,94 cI
ci 1122 i ~ \>_ 94,7 5,7 510,05 cI
w 1123 ~ i N~ ~ ~ 94,3 5,3 473,04 cI

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\ N~N

N ~ / S
Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
\ w 1124 ~ , i I ~ 89,5 4,06 400,12 \ \ . "
1125 ~ , i ~ 92,1 4,13 445,13 No2 1126 ~ , i F 88,9 4,81 484,15 F F
f 1127 ~ , i ~ \ 88,8 4,56 478,09 i Br 1128 ~ , i I ~ o I ~ '' 82,4 4,76 506,20 F F
1129 ~ ~ i F I ~ ' 88,6 5,36 536,12 F
F F
1130 ~ , i I ~ ~ ~~ 85,7 4,78 464,18 i i 1131 ~ , i I ~ -~ 84 4,94 440,15 O
ci 1132 ~ ~ i I ~ ~ _, 64,3 5,38 504,10 s 1133 ~ , i N~ ~ __ 88,4 5,16 467,17 I
1134 ° I ~ : ~ ~ ~~ ~ 82,7 3,76 446,16 I
I
1135 ° I ~ :_ ~ ~ ~ 89 3, 77 491,14 NOZ
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\ N~N

N ~ / S
Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
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I
1137 ~ I ~ : ~ \ ~ * 84,6 4,21 524,08 I Br I
1138 ~ I ~ : I ~ o I ~ 76 4,52 552,19 ¿
I F F
1139 ~ I ~ : F I ~ ~ 85,6 4,98 582,12 O F
I F F
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1140 I ~ : I ~ ~ 83,1 4,44 510,21 ô ~ \
1141 I ~ : I ~>-~ 88,3 4,6 486,19 i ~ O
I
ci 1142 I ~ : I \ __ 1,5 5,07 550,12 ¿ ~ s ô ' ~ /
1143 I ~ : ~ ~ 84 4,75 513,16 O N~
I O

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Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+Fij+
1144 y ~ 75 4,48 300,16 1145 ~ ~ / ~ 82 4,89 348,16 *
1146 ! ~ ~ ~I 86,7 4,72 354,09 CI
Br 1147 ~ I ~ ~ 89 4,96 398,01 1148 ~ I ~ ~~ * 87 4,37 345,18 NC_ 1149 ~ ~ w I 90 5,4 396,1 I
__ 1150 ! Ho I ~ ~ 89 5,9 448,2 1151 ~ B~ / \ ~~ 85 5 404 S
1152 ~ I ~ -~ 85 4,96 360,10 1153 ~ I ~ N~ 91 4,39 417,14 o .
y 1154 I \ * ~ 95 5,14 366,21 N

\ N~N

S
Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
1155 I \ * ~ / ~ 92 5,52 414,17 1156 I \ * ~ ~ ~' 95 5,37 420,13 / ~ CI
\ 'w * Br 1157 I I ~ 93 5,6 464,08 1158 I \ ~ * ~~ \ ~ * 94 5 411,2 / NC' \ '~ i 1159 I * ~ ~ I 91 6,04 462,19 I~
\ '~
1160 I ,..,o ~ ~ 91,5 6,4 514,2 1161 I \ * gr / S \ -. 92,6 5,7 470,1 'w \
1162 I \ * I ~ -~ 93,8 5,6 426,14 1163 I \ ~ * I ~ N~ 91,4 5,02 483,21 / o ci 1164 ~ ~ ~ ~ 96, 3 5, 55 420,10 ci ci 1165 I ~ ~ ~ , ~ 78,2 5,81 468,10 ci N

\ N~N

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Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
cl 1166 I ~ ~ ~~ ~ ~ w 96,7 5,6 474,06 i ~C~
cl cl Br 1167 I ~ ° I ~ 96,9 5,8 517,97 cl cl 1168 ~ ~ ~ ~ ~ ~~ rt 94,2 5,18 465,06 CI ~ NC' CI
i ,. .
1169 ~ ~ ~ ~ ~ ~ 94 6,25 516,10 cl cl _ 1170 ~ ~ ~~ Ho ~ ~ / - 96,4 6,52 568,2 cl cl 1171 I ~ ~~ gr / S \ ~~ 94,6 5,9 524.0 cl cl 1172 I ~ ~ I ~ -' 94,9 5,81 480,07 cl ~ /
CI o 1173 ~ ~ \~~ ~ ~ N~ 91,9 5,25 537,09 o cl Me0 1174 ~ , i I ~ -~ 77,4 5,24 486,16 Me0 /
1175 ~ ~ ~ 96,8 5,36 402,15 I
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1176 I ~ ~ ~ / ~ 92,4 5,66 450,19 N

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Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
,, 1177 I ~ ~ ~ ~~ W 93,3 5,48 456,12 ~CI
'' Br 1178 ~ ~ I \ 93,3 5,7 500,08 I ~ ~
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1179 I ~ ~ ~ ~~ * 90,7 5,12 447,15 NC~
1180 ~ ~ ~ ~ ~ /' w 91,9 6,12 498,21 I ~ i I i ,. _ ~ ,, 1181 ~ ~ Ho~ 95,1 6,5 550,3 I
,- w 1182 ~ ~ Br / S \ ~ 92,8 5,7 506.0 I
1183 ~ ~ I ~>-~ 94,9 5,74 462,15 I ~ ~ ~ 0 '- _ ' o 1184 I ~ ~ I ~ ô ~ 91,4 5,13 519,17 i i O
1185 ~~ * ~ 73,6 3,52 346,19 O
1186 ~~ * ~ , ~ 71,5 4,5 394,17 O
1187 ~~ * ~ ~ ~~ 82,2 4,58 400,10 CI

N

N N

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Ex. R1 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
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1188 ~~ * I ~ 78,6 4,86 444,09 O ,. .
1189 ~~ * ~ ~ I 70,5 5,3 442,17 O
1190 ~ ~ * I ~ -' 76, 8 5 406,13 O o 1191 ~~ * ~ ~ N~ 80,5 4,1 463,19 o N
R2~ ~N O
S ~ R5 Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H)+
N~
1192 ~ ~ ~ ' 28,3 3,61 373,15 I
1193 I ~ ~ N N 64,3 2,55 396,15 / \ N
1194 ~ ~ ~ \o ~ , ~ 66,8 3,58 425,13 s 1195 I ~ ~~ ~ ~ ~~N 51,9 3,47 387,07 I
1196 I ~ ~ ; 75,8 4,43 471,21 I
~_ N
1197 I ~ ~~ ~N 66,4 2,38 399,15 N ~' 1198 I ~ ~ N~ ~ ~ 42,6 3,11 474,14 ô s.,o N_ 1199 I ~ ~~ ~ 45,3 4,39 457,18 I
1200 I ~ ~~ ~ N'~ 64 4,62 485,21 cl 1201 I ~ ~~ I v 55,1 4,09 429,12 \ ~N
1202 I ~ ~~ F F I i ! 75 4,22 449,13 F

N
R2~ ~N O

Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
F
1203 I ~ ~~ I ~ N 67,9 3,64 417,11 ~ F
N
y 1204 I ~ ~ 31,7 + 17,3 4,65 + 4,8 429,24 1205 ~ ~ I i N~ 41,8 3,86 407,14 1206 ~ ~ ~ I o ; 67,8 4,58 487,20 N~
1207 I ~ '' 33,2 4,31 415,20 i I
1208 I ~ -' N N 60,9 3,29 438,21 N
1209 ~ ~ w ~ , ~ 58 4,29 467,18 I ~ o s 1210 I ~ -' ~ ~ j 51,9 4,21 429,15 I , 1211 I ~ ~ ; 70 5,03 513,24 i N~N
1212 I _ -~ ~N 22,9 3,17 441,19 i N~
1213 w -~ N~ ~ / 71,8 3,81 516,16 I s ô' °o N
R2~ ~N O

Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H~+
1214 I w -~ I ~ N~ 35,4 5,03 499,23 i 1215 ~ -~ ~ I ~ N ~ 64 5,18 527,25 I
i ~I
CI ~ N~
1216 I ~ -' ~ I / 68,2 4,71 471,19 i \ ~N
1217 I ~ ~ F I i ~ 76,5 4,84 491,18 F
F
1218 I w -' I ~ ~ 67,6 4, 35 459,16 F
N~
1219 I w -~ 28,7 + 14,2 5,27 + 5,4 471,30 i 1220 I ~ ~ ~ i N~ 66,9 4,52 449,21 i 1221 ~ ~ ~; 64,1 5,17 529,21 I ' ~ j N wa 1222 I ~ ~ 49,7 4,55 423,19 i i I
1223 I \ ~~ N N 78,8 3,41 446,17 i i '_ O \ N
1224 I w w o ~ , j 76,2 4,48 475,15 i i N
R2~ ~N O
S ~ R5 Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (~+H]+
' s 1225 I \ \ ~ ~ j 68,3 4,42 437,12 i i ' w 1226 I \ \ I ~ ~ 79,6 5,24 521,17 i i ' I
N --~
1227 I \ v ~N~N 49,1 3,29 449,20 i i -Ny 1228 \ ~ N~ I , 72,2 4 524,15 I i i ô s,,o N -1229 \ \ ~ 69,7 5,22 507,20 I i i 1230 \ v _ N\1 75 5,42 535,20 I
cl 1231 \ \ I Y 78 4,93 479,13 I i i N
1232 I \ \ F I i y 79,1 5,04 499,16 F
' F

1233 \ \ ~ ~ ~ 82,6 4,56 467,13 ' F
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i 1234 I \ \ 45 + 24,6 5,53 + 5,7 479,26 i i 1235 \ v I i N~ 77 4,75 457,18 I

N
R2~ ~N O

Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
I
1236 w w _ ~ ~ 70,4 5,41 537,18 I i i I
N
1237 ~ \ \' 47,7 4,38 407,12 cW
/~ .
1238 ~ \ N N 71,3 3,27 430,12 ci ~ ,_ * ~ \
1239 ~ ~ , ~ 70,2 4,35 459,10 o cW *
s 1240 ~ \ ~ ~ ~ 68,1 4,27 421,06 i cW *
\ '' * I ~ N
1241 ~ _ ; 78, 8 5,13 505,13 I
y N
\ ~ ~N
1242 ~ ~N 24 3,17 433,11 ci N~
\ ~' *
1243 ~ N~ ~ ~ 74,2 3,86 508,08 ,,5,, ci o 0 1244 I \ ~ * ~ ~ N ' 43 5,16 491, 08 I
ci I
1245 I \ ~ * ~ N~~ 71,8 5,38 519,12 ci \~.cl 1246 ~ I v 69,9 4,85 463,05 ci N
R2~ ~~N O

Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
~N
1247 I \ / F F I i ! 79,2 4,96 483,10 CI / F
F
1248 I \ ~ ~ ",' 77,9 4,45 451,07 / F
CI
N~
1249 I \ 42,6 + 23,5 5,42 + 5,6 463,20 cl 1250 I \ ~ i N~ 70 4,65 441,11 cl 1251 I \ ~ ~ I o ; 72 5,36 521,12 I ~ ' cl W
1252 ~ ~ 28,2 4,96 441,14 F
F F
1 ~ _ ~ w 1253 ~ N N 65,8 3,69 464,14 F F
N
1254 ~ ~ o ~ , j 51 4,86 493,14 F
F F
S
N
1255 i ~ \ ~ ~ 64,5 4,79 455,08 F ,~
F F
I I
1256 ~ ~ ; 72,2 5,55 539,16 F / I
F F
~N
1257 i ~ ~ 27,2 3,59 467,16 N
F
F F

N
R2~ ~N O

Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
~~ _ w 1258 ~ ~ N~ ~ ~ 38,6 4,38 542,12 F ~So F F O O
I w 1259 ~ N ~ 49,4 5,53 525,16 F ~ I
F F
1260 i ~ I / N'~ 60,6 5,73 553,20 F ~ I
F F \
CI
1261 i ~ I 67,7 5,27 497,13 F
F F
\ \N
1262 i ~ F I i ~ 80,8 5,34 517,12 F
F F F
F
1263 ~ i ~ ~ ",' 78 4,92 485,13 F
F
F F
N~
1264 ~ i 28,5 + 14,4 5,87 + 6,0 497,26 F
F F
~ ~ \
1265 i ~ ~ i N~ 60,5 5,13 475,16 F
F F
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1266 ~ i o ; 65,7 5,73 555,14 F
I \ ' F F /

N
R2~ ~N O
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1267 ~ ~ I 60 3,86 439,18 OMe Ny 1268 ~ ~ ~~ I 88,1 2,89 478,24 / N
N
1269 I ~ ~ i!~ ~ 89,1 3,83 389,20 \ N
1270 I ~ ~ N~ / i 94,3 2,41 396,14 \ ,I ~N~N~~
1271 ~ 94 2,33 418,20 N ~' O
1272 I ~ ~ I \ S I \ 80,3 4,05 533,17 1273 I ~ ~~ ; 93 4,33 485,23 ~I
N
1274 ~ ~ 90,5 4,27 471,22 \ 'I \ N
1275 ~ ~ i 82,4 3,94 423,20 N~
1276 I ~ ~ ~ / 92,8 4,07 487,10 Br ~N
1277 ~ ~ ~ I ~ '_ 92,3 4,09 463,16 F
F F

N
R2~ ~N O
S
'~''~~~R5 Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~~/I+Hj+
_ ~N
1278 ~ ~ ~ ~ ~' 90,6 2,9 430,20 ~N
1279 I ~ ~ I i F y 94,7 3,69 431,14 F
~ N
1280 ~ ~ I ~ ~ ~ 90,6 4,37 471,21 y Ny 1281 I ~ ~ ~ ~ ~ , 86,4 4,51 501,20 ~N
1282 ~ ~ ~ c~ I i ~ 93,1 4,16 463,09 F
F F ~ N ~~
1283 ~ ,- ' ~ * 63,6 5, 58 541,11 OMe m F
F F \ Ny 1284 ~ ,- 82,4 4,23 580,17 NJ
F
F F N\
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1337 I , ~ 91,3 4,54 499,24 I
\ ~~ ~ \ N
1338 I , ~ , j 80,3 4,24 451,23 N 'v 1339 I , ~ / 77,6 4,37 515,12 Br \ ~ \ N
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1341 I , ~ N~ 92,3 3,34 458,25 \ N
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1343 I , I \ ~ ! 79,9 4,63 499,25 N
R2~ ~N O
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R2~ ~N O
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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1347 I ~ '~ ~ F / \ ~N-~ 64,6 + 24,4 4,98 + 5,1 526,30 U
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1349 I ~ '~ ~ ~N~N~~ 80,5 3,44 490,37 /
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F
1351 ~ i ~ / \ ~N_~ 64,5 + 25,5 5,6 + 5,7 536,35 F
1352 ~ ~ ~ ~ N N N-~ 86,8 3,3 509,30 i U
F F
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1355 I ~ '~ ~ ~ o ~ / ¿ 59,6 + 31,5 5,24 + 5,3 545,30 /
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R2~ ~N O
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+H]+
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1358 I ~ '~ ~N~ 87,5 3,8 528,38 N
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1360 I ~ '~ N 68,1 + 24,5 5,22 + 5,3 529,31 F
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1361 I ~ ~ ~, ~, 64,8 + 23,1 5,12 + 5,2 535,19 I
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+hi]+
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
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R2~ ~N O
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
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1391 ~ i 64 + 27,3 4,01 + 4,2 441,30 w ,~ I
1392 ~ , N 66,2 + 28,9 4,96 + 5,2 553,35 I
1393 ~ i ~ ~, N ~, 62,8 + 26,6 4,84 + 5,0 559,23 I
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1394 S I ~ '' * l 'N ~ 59,4 + 26,3 3,95 + 4,1 445,26 1395 S I ~ '' F ~ ~ ~N-~ 63,7 + 28,7 4,89 + 5,1 554,28 I
1396 S~~ ' 62 + 27,9 3,9 + 4,1 458,27 I ~ W
N
1397 S I ~ '' * ~N~ '~ 58,9 + 28,7 3,48 + 3,5 518,35 N' 1398 S I ~ '' * ~ ~ ~ 62,9 + 29,3 4,75 + 5,0 531,28 I
1399 S I ~ '' * / \ ~Ni 63,2 + 28,4 5,46 + 5,7 564,32 U
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1410 \ ~ ~ / N -~ 62,4 + 25,4 5,24 + 5,4 552,27 s 1411 o~N \ ~ ~ % ~ F ~ \ ~N-~ 63,6 + 28,1 5,91 + 6,0 661,33 s N
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1413 Z ~ ~ ~ \ ~N~N~~ 87,2 4,43 625,36 s N~
0iN ~, ' 1414 ~ ~ ~ \ ~ ~ 60,9 + 31,9 5,88 + 6,0 638,30 s i o,N , 1415 \ I I / ~ ~ ~N_. 61,1 + 31,2 6,47 + 6,6 671,37 s V
1416 o~N ~ I I ~ ~ N~ ~ N ~N-~ 89,3 4,34 644,35 U
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N~N O
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RS
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N ' 1426 I ~ '' ~ 78,4 4,58 463,27 i _ ~ N,~
1427 I ~ '' I 53,4 4,48 471,23 1428 I ~ '' ~ \ ~ ~N~~ 86,2 3,67 526,29 i OMe 1429 I ~ '' ~ / ~ N~N-' 86 4,58 542,25 i U
/ ~ ~ _ 1430 I ~ ~ VN ' 84,9 4,98 546,21 ci ~N~N
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1432 I ~ ~ ~ ~N~ 84,4 4,14 522,26 ~ I
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1439 ~ ~ ~: 84,5 4,39 437,23 F F
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N ~_ 1441 I ~ ~ 9,5 4,7 463,24 OMa 1442 I ~ '~ ! 78,8 5,11 499,20 OMa ~~ _ \ N~
1443 I ~ I 46,9 4,98 507,17 ci OMB
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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1448 I ~ ~ ~N~ 81,4 4,62 558,18 c.
OMa 1449 I ~ ~ ~"~~ 83 5,06 606,20 CI
OMa 1450 I ' ~ / i ~N/~ 84,9 4,42 566,15 OMa 1451 I r ~N~~',~ 40,7 3,5 500,19 CI
OMa 1452 I , ~ ~ ~ ~' 85,1 4,87 511,13 i i CI
OMa F I \ N
1453 I ~ F~o~~ 87'4 5,33 577,13 c l ' ,F
OMa __ - n _ 1454 I ~ - ~/N ~ 85,6 4,08 590,24 CI
OMa w 1455 I ~ ' ~: 54,9 4,92 473,21 o. ' OMa F F
1456 I ~ F ~ ~ : 43 5,66 629,13 F
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OMa 1457 I ~ ~ 17,2 5,2 499,20 CI

1458 < ~ 77,6 4,3 479,20 N
R2~ ~N O

Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
O
1459 < ~ I v 55,3 4,2 487,18 1460 <o I \ ~ ~N~ 85,2 3,32 542,22 \ N
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/ \ ~_ 1462 < I \ ~~ ~N 85,9 4,64 562,14 o ~ ci 1463 < ~ \ ~~ J i 82,9 2,74 510,23 o~
1464 < I \ ~~ ~ N~N\a 81,6 3,84 538,20 O

i 1465 <O I \ ~~ ~ I o ~"~~ 84,1 4,41 586,21 ~o~ i~ J

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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) yV1+H]+
1470 ~ I \ ~ ~ ~/N ~ 82,2 3,59 570,24 1471 o I \ ~ ~ : 66,1 4,11 453,19 o -F F
1472 ~ I \ ~~ F ~ ~ : 29, 5 5,12 609,14 F
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1473 ~ ~ 9,9 4,44 479,20 1474 I ~ ~ 82,8 5,36 491,28 N~
1475 I ~ ~ I 58,2 5,29 499,26 1476 I ~ ~ \ ~ ~N~~ 86,5 4,37 554,27 OMe 1477 I ~ ~~ / \ ~N-, 86,6 5,33 570,26 ~/
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
1481 I \ ~~ ~ ~"~~ 84,5 5,44 598,26 i~ ~ N,.
1482 I /, ~ 86 4,84 558,24 N
1483 I \ ~ ~",~ 50,1 3,93 492,29 F
1484 I \ ~ ~ : 82,5 5,23 503,25 F \ N
1485 I \ ~ ~ , ¿ 79,3 5,68 569,19 F~0 , _ n 1486 I \ N~/N-~ 87,3 4,51 582,31 \ /
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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1516 / ~ 86,7 5,58 487,20 CI

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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
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1527 ~ ~ -' .- ~ ~ 91,1 4,1 536,28 n -1528 / \ -' ~~--~ ~ / 91,9 5,68 546,25 F
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1530 / \ -' ~~ ~ _ 91,4 3,7 529,3 1531 ~ \ -' \ / - 92,4 5,49 485,23 \ /

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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
1532 / \ -~ . ~N \ ~ 89,4 4,2 520,28 Me0 ~ * ~ ~ ~\
1533 I ~ ~~-' 90,1 4,56 452,20 * N
Me0 1534 I ~ ~ \N ~ 76,8 4,76 462,18 1535 Me0 I ~ ~. g2N ~ ~ ~-' 92,5 4,58 497,22 Me0 1536 I ~ ~ / ~ ~-' 93,4 3,21 453,21 *
Me0 1537 I ~ ~ / ~ 91,2 5,04 465,22 Me0 ~~ * I
1538 I ~ .-NJ \ ~ ~ 92,7 3,44 510,22 Me0 ~ ,, 1539 I 89,6 5,14 520,18 F
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N
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Ex. ~ R2 ~ R5 ~ Pureté (%) ~ tr (min.) ~ [M+H]..I
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Fi]+
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N
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1546 0~ I ~ '' N \ I 79,7 4,67 484,23 ~O
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1548 0~' I ~ '' I ~ N 87,4 4,72 480,22 i N
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N
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj' 1566 ~~ ~ ~ \ / \ N 82,7 4,44 533,23 0~ ~_ \ N
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1568 ~~ ~ ~ \ I ~ _ 81,8 3,82 590,27 1569 \ ~ ~ ~ ~ ~ _ 84,5 4,03 604,26 N~
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H)+
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
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1588 I ~~ N ~ 84, 3 4,71 517,16 O
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Br 1595 I ~ ~ * 87,4 3,47 488,12 Br ~* ~\
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Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H~+
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R2'N~N
S ~ \R5 Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
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1624 I I \ -~ ~ I ~ ~ 89 4,46 449,27 i F
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1626 I I \ ~ ~ ~ i 78,4 4,65 445,25 i \ C ~ N
1627 I I \ -' ~ ~ v 44,5 4,72 465,21 i \ F F
F
1628 I I \ ~ ~ ~ ~ ~ "' 84,7 5,01 515,24 \ OzN \ N
1629 I \ ~ ~ i i 73,9 4,5 476,27 I ~ .
\ ~ N
1630 I I \ ~ c~ ~ i i 76,8 4,74 465,21 i I ., F ~ ~ N
1631 I \ ~ F o i ~ 88,6 5,02 515,24 i \ C~ \ N
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1649 I , ~ / i 61,9 3,96 468,26 \ ,~ ~ \ N
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1654 ~ , ~ ~ ~' 90,3 4,28 473,33 1655 ~ , I ~ N 91,4 3,93 437,30 \ ,~ .. ~ i 1656 ~ , i ,~ 93,5 4,55 513,33 \ ,. _ i 1657 ~ , i ~ N 92,8 4,82 533,27 1658 I , ~ ~~ 58 4,5 559,3 -o-~ _ w .~ w w 1659 ~ , I ~ N~~ 92,1 4,24 463,32 w 1660 I , 1 ~ N'~ 92,2 4,53 497,29 ~ i N
1661 I I \ -' ~ / ~ 36,9 4,42 445,25 i \ N 'v 1662 I w -' I 31 4,56 459,28 1663 I I w -~ w I ~ ~ 38,9 4,67 479,24 N
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R2'NYN
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1664 I I \ -' ~ I ~ ~' 43,4 4,47 463,27 i F
F
1665 I \ -' ~ ~ ~ N 47,9 4,98 529,2 \ ~ N
1666 I I \ -~ ~ ~ i 32,1 4,66 459,28 i \ C~ \ N
1667 I I \ -~ ~ ~ ~ ~ 23 4,74 479,23 i \ F F
1668 I \ ~ ~ ~ ~ ~ " 38,1 5,02 529,25 I
\ OzN \ N
1669 I I \ -' ~ / i 35,5 4,51 490,27 i \ N
1670 I \ -~ ~ / i 47,1 4,74 479,23 I ci *
i F ~ N
1671 I I \ -' F~o ~ / i 37,1 5,04 529,25 i ci 'N
1672 I \ ~ I i ~ 60, 9 5, 07 513,19 I ~ ci F F
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1674 I I \ -' ~ ~ ~ ~' 20,5 4,91 495,27 N
O
R2'N~N
S ~ \R5 Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
1675 I I ~ ~ ~ I ~ ~ 72 4,52 459,28 i i I
1676 I ~ -' ~ ~ ~, 91,1 5,14 535, 30 i i I w 1677 I ~ ~ i ~ N 89,3 5,4 555,23 i ~~
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1679 I ~ ~ ~ No 91,3 4,84 485,31 1680 I I ~ ~ N ~ 71,7 5,14 519,29 i ~N
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R2'N~N
S ~ \R5 Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) (N1+Hj+
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1688 ~ ~ ~ ~ ~ ' HN I ~ 59,2 4,51 505,27 i Br 1689 ~ ~ ~ ~ ~ HN I ~ 74,7 4,57 549,21 i 1690 \ ~ ~ ~ ~ 82 4, 84 547, 34 HN I ~
1691 ~ ~ ~ ~ ~ HN I ~ 68,8 4,49 485,32 i ~N
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R2'N~N
S ~ \R5 Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]' I
1692 ~ ~a ~ ~ HN I ~ ~ 73,4 4,25 501,37 i F\ /F
~F
1693 ~ ~. ~ ~ 'hIN I ~ ° 75,0 4,83 555,27 1694 ~ ~- \ ~ HN I ~ F 44,5 4,39 489,30 CI
1695 ~ ~ ' ~ ~ HN I ~ 42,7 4,57 505,25 i I
1696 \ ~, ~ ~ 'HN I ~ ~ 79,8 4,97 547,32 1697 ~ ~ ~ ~ HN ~ ~ 78,9 4,56 499,39 o' 1698 \ ~f ~ ~ HN I ~ °~ 70,8 4,27 531,36 F
1699 ~ ~ ~ ~ HN ~ ~ 77,5 4,35 507,33 F
F
1700 ~ ~ ~ ~ ~ HN I ~ 78,9 4,34 507,33 F
F
1701 \ ~ ~ ~ ! HN I ~ 75,8 4,27 507,32 " F /
1702 ~ ~ ~ ~ ~ ! HN ~ ~ F 74,9 4,41 507,32 i F

~N
O
R2'N~N
S ~ \R5 Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
1703 ~ ~ ~ ~ HN ~ , F 75,3 4,49 507,29 F
CI
1704 \ ~ f ~ ~ ' HN I ~ cl 73,5 4,75 539,22 i 1705 \ ~ A ~ ~ ' HN I I ~ 82,9 4,7 521,31 i / ~ N O
S

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+Hj' 1706 ~ / \ NnN-~ 87,3 3,8 448,31 w 1707 ~ ~/N 86,0 4,3 482,24 a 1708 / ~ N~ 90,0 2,4 370,24 I
N
1709 t ~ ~ 76,6 3,88 387,26 '~ N
1710 ~' NI , p 53,2 3.0 394,2 /~ N
1711 t ~ ~ N~N-~ 91,2 2,3 449,29 U
/~i 1712 ~ ~ ~ 87,7 4,13 443,29 I i i 1713 ~ I ~ N~~ 88,3 3,7 419,28 ~N
1714 ~ ~ , 1 70,8 3,5 437,25 I
1715 ~ ~~ ' 87,0 4,4 469,30 ' I
/~ ~ Ny 1716 ~ ~ / 82,5 4,12 485,20 Br N~ N O
S

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H)+

1717 ~ ~N~N 88,1 2,59 428,29 i 1718 ~' ~ / ~~ 88,7 2,8 490,35 F
F
1719 ~ ~ ~ '' 79,0 4,68 529,23 F F
F
N
1720 ~ ~ j 78,0 3,94 399,29 /off 1721 i ~ ~ N ~N-~ 87,4 3,7 480,32 /off / \
1722 i ~N ~ 83,1 4,14 514,28 ci o 1723 / ~ t N~ 89,1 2,44 402,24 I
N
/O V
1724 i ~~ 81,5 3,73 419,3 /off w N
1725 i NI ~ ~ 56,1 3.0 416,2 /~'~ N /~
1726 i ~ ~ N N-~ 90,1 2,3 481,33 /off N~ .
1727 i I w w 87,3 3,96 475,31 i i / ~ N O
S

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
ion ~N~\/Ny 1728 i 75,2 2,9 448,3 w 0 1729 / ~ I ~ N~ 85,7 3,61 451,29 /°~
1730 ~ ~ ~1 74,5 3,37 469,28 /off I \
N~_ 1731 i ~ - 83,7 4,22 501,32 ' I
/off ~ N~
1732 t ~ 86,7 3,95 517,20 ~ /
Br /O~ oII
1733 ~ ~N~N 80,6 2,61 460,32 _.
/°~
1734 t ~ ~ ~~ 80,8 2,8 522,35 /°~ F F
I F I \ ~N
1735 t ' 74,0 4,48 561,23 F F
F
/O~ N
1736 t ~~ 81,2 3,8 431,31 1737 ~ / t ~ \ N N-~ 87,1 4,76 546,27 cI ' ~/
g5,5 5,16 580,24 1738 ~ / i / \ ~
cI ci / ~ N O
S

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
\
1739 ~ i N~ 85,5 3,72 468,24 CI / ' 1740 ~ , t ~ ~ 82,1 4,74 485,29 cl v -\ \ N
1741 ~ / i N~ / i 80,7 3,04 492,24 cl v \ N
1742 ~ / ¿ ~ ~ N~N-~ 87,7 3,4 547,28 CI
N ~~
\ \
1743 ~ i w w 81,9 4,96 541,23 cl ~ ' \ ~ ~N~Ny 1744 ~ / ~ ~ 55,2 2,9 514,27 cl ' 1745 ~ , t ~ \ N~ 87,2 4,7 517,25 cl \ ~ i\ N
1746 ~ ~ t o~i 73,7 4,39 535,21 cl 1747 ~ / i I
84,3 5,22 567,25 cl \ ~ v Ny 1748 ~ , ~ ~ / 74,7 4,9 583,16 CI Br 1749 ~ , t ~N~N 76,8 3,53 526,28 cl N~ N O
\ S

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
w ~ ~N'' 1750 ~ , ~ ~ ~ lNJ 84,3 3,7 588,34 cI
F
F
1751 ~ / ~ F I ' ' 74,4 5,41 627,20 CI F F
F
N
1752 ~ / i ~ ~ 80,9 4,88 497,31 cI ~ *
F
1753 ~ ~ ~ - ~ \ NnN-~ 83,4 4,53 516,2 i F
1754 I ~ ~ . N~N-~ g3,2 4,96 550,24 cI
F ' 1755 ~ j ~ - I~N~ 84,1 3,39 438,25 IIN
F
1756 ~ ~ \~ * ~ ~ 84,7 4,71 455,28 i _ F
N
1757 ~ ~ ~ ' NI , ~ 56,6 2,8 462,24 i N /-1758 ~ ~ ~ * ~ ~ N~N-~ 85,0 3.0 517,30 i F N ,' 1759 ~ ~ ~ * w w 84,6 4,9 511,26 I
~N~/Ny 1760 ~ ~ ~ * 0~ 82,1 2,8 484,3 i N~ N O
S

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+H]+
F
1761 ~ ~ ~ ' I ~ N 84,4 4,44 487,27 i N
1762 ~ ~ ~ - ~o ~ ~ i 52,0 4,3 505,23 F
1763 ~ ~ ~ ~ ~~ ' 84,5 5,12 537,28 i ~ i F v Ny 1764 ~ ~ ~ - ~ / 81,5 4,93 553,17 Br F o 1765 ~ ~ \~ - ~N~N 80,2 3,34 496,29 i F
1766 ~ ~ \i ' ~ ~ ~J~ 85,9 3,5 558,31 i F F F
1767 ~ ~ ~ - F ~ ~ ~~ 53,4 5,39 597,22 F F
F
F
N
1768 ~ ~ ~ ' ~~ 81,6 4,81 467,29 ~w 1769 ~ / i ~ ~ N~N-~ 83,5 3,5 540,32 U
/ ~ _ 1770 ~ / ¿ ~N 82,4 5,01 574,27 ci 1771 ~ / ¿ I~N' 80,9 3,72 462,30 N

N~ N O
S

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
1772 ~ ¿ ~ ~ 77,9 4,78 479,36 \ \ N
1773 ~ / ¿ N~ , ~ 79,3 3,11 486,32 \ N
1774 ~ / v . ¿ ~ ~ N~N-~ 85,0 3,4 541,35 N'i \/ \
1775 ~ / ¿ I w w 85,3 4,9 535,31 i i i ~N~N~
1776 ~ / t 0J 74,9 3.0 508,34 \i \
1777 ~ ~ r I ~ N~ 83,9 4,58 511,33 \ U~ /° w 1778 ~ / t \o ~ , j 69,1 4,4 529, 3 1779 ~ / i ~ N '~ ' 83,1 5,1 561, 3 1780 ~ ~ ~ / 81,8 4,9 577,23 Br /\ II
1781 ~ / ~ ~N~N 83,6 3,64 520,34 i 1782 ~ , ~ ~ ~ lNJ'' 80,9 3,7 582,4 N~ N O
\ S

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) F
F ~ N
1783 ~ , ~ ~ ' ' 68,0 5,34 621,28 F F
F
N
1784 ~ , ~ ~i 76,3 4,85 491,36 ~ N O
S ~~ J/

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+H]+
\ N~
1785 ~ / ¿ 77,9 4,44 435,25 \ !~ N
1786 ~ / ¿ ¿ 78,8 4,83 437,30 \ 0 1787 ~ ~ ~N-~ 79,5 3,13 464,27 N
N
\ ~ i Yy 1788 ~ / ¿ \ ~ N 80,3 3,28 526,38 w 1789 ~ ~ O~N ~ ~ N N-~ 86,6 4,67 543,32 * U
1790 ~ / ¿ i " ~ 74,8 2,9 458,32 \ N~
1791 ~ / ¿ °~"~ 81,7 3,99 508,34 1792 ( / ¿ / ~ NU"-' 86,9 5,41 526,38 F
\ \ F F
1793 ~ j ~N 86,4 4,85 511,27 * I ~ i \ I
1794 ~ ~ ~ : 82,2 5,07 533,35 I
\ ~ Ny 1795 ~ / ~ N~ ~ , 83,1 3,55 536,28 * .S.~

\ ~ ~ N
1796 ~ ~ ~ , j 82,3 4,66 471,3 ~ N O
\ S ~~ J~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
\ F \ N
1797 ~ / ¿ ~ i t 86,3 4,41 461,31 \ I
1798 ~ / ¿ I 85,1 4,95 505,33 N~_ 1799 ~ / ~ ~ s NnN-~ 76,0 3,5 532,3 * ~/
\ \ _.
N
1800 ~ / ¿ I ~ 81,1 4, 87 483, 34 N~
1801 ~ 68,62 3,96 387,33 N
1802 ~ i 73,4 4,39 389,33 1803 ~ N-~ 81,2 2,57 416,32 N
N~
1804 ~; I N 79,2 2,9 478,3 %1 1805 ~ o~N ~ ~ N N-~ 83,2 4,26 495,34 I
1806 ~ " ~ 70,2 2,5 410,3 N~
1807 ~ ~ N~ 73,3 3,6 460,37 ¿~

1808 ~ / ~ NVN-' 75,0 5,01 478,39 N ~ N~ N O
S ~~ J/

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
F F F
1809 ~~ I ~ N 70,3 4,45 463,31 W
1810 ~; ~ : 83,9 4,73 485,37 w Ny 1811 ~ N~S ~ , 76,5 3,14 488,31 w ,, ,, N
1812 ~ ~ , 1 79,1 4,28 423,35 \ N
1813 ~~ ~ / ~ 79,2 3,99 413,29 I
1814 ~ I ~ 75,5 4,55 457,33 N~~
1815 ~ ~ NnN_~ 67,7 3,1 484,3 N ~~
1816 ~ \ 62,7 4,44 435,33 I
N 'a 1817 I \ ~ 85,7 5,02 471,33 !~~ N
1818 I w \ ¿ 70,2 5,31 473,37 i i 1819 I \ \ N-~ 86,6 3,59 500,35 N
~ _ / N,v 1820 I \ \ \ ~ NJ 83,8 3,7 562,4 N / N\ N O
S ,, J/

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+H]+
1821 I w w OzN ~ ~ N~N-~ 88,5 5,04 579,32 - I
1822 I w ~ " ~ 39,8 3,3 494,3 1823 I w w °~"~ 85,8 4,55 544,33 ,~ _ 1824 I w w / ~ N~N-r 86,4 5,78 562,36 ' F
F F
1825 I ~ ~ ~ ~ N 84,3 5,27 547,25 i 1826 w w ~ : 69,7 5,58 569,32 \ N.' 1827 I w w N~ ~ , 70,3 4,17 572,27 s o° ~~o '' \ N
1828 i w w ~ , 1 85,4 5,17 507,34 F \ N
1829 I ~ ~ ~ ~ 1 82,3 4,91 497,28 I
1830 I ~ ~ I ~ 82,4 5,41 541,29 N ,_ 1831 I \ w ~ NnN~ 79,4 3,8 568,3 U
,' ' ,' N
1832 ~ ~ ~ 86,9 5,31 519,33 I ~ i ~ i N / N\ N O
S ~~ J~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
\
1833 ~ , 86,3 4,99 455,27 cl \ ~ N
1834 ~ , ¿ 84,5 5,3 457,30 cl \ ~ 0 1835 ~ , N-~ 88,3 3,42 484,27 cl N V
\ ~ ~ Ny 1836 ~ , I 83,6 3,65 546,29 CI \ N
\
1837 ~ , O,N ~ ~ N N-~ 88,8 4,91 563,24 cl ~/
\ ~ I
1838 ~ , N ~ 65,2 3,3 478,24 cl \ ~~ N ~
1839 ~ / °~N~ 87,6 4,5 528,30 cl °
\
1840 ~ ~ / ~ N~N-~ 90,4 5,68 546,30 cl \ ~~ F F F
1841 ~ , I ~ N 82,8 5,31 531,23 cl , i 1842 ~ , ~ : 68,2 5,57 553,28 cl \ 'w W N y 1843 ~ , N~ ~ , 72,4 4,11 556,21 cl ,5,~

\ ~ \ N
1844 ~ ~ ~ , ¿ 83,9 5,15 491,29 cl N / ~ N O
S ~~ J~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) [M+Fi]+
\ ~~ F I \ N
1845 ~ , ~1 86,4 4,93 481,27 ci \ ~~ I w 1846 ~ 86,3 5,29 525,25 ci ~ I ~ ~' _i \ W
1847 ~ , ~ NON-, 82,6 3,7 552,3 ci U
\ ~ rv ~
1848 ~ , \ 88,1 5,3 503,29 ci orme 1849 I ~ ~ . 82,9 4,25 451,32 i OMe N
1850 I ~ ~' - ¿ 82,1 4,64 453,35 OMe 1851 I ~ ~ - ~N-~ 85,6 2,72 480,33 N
OMe Ny 1852 ~ ~ . I 82,9 3,16 542,35 I ~ v N
OMe 1853 ~ ~ . 0,N ~ ~ NON-~ 87,7 4,28 559,29 I
OMe I
1854 I ~ \~ . " ~ 75,3 2,82 474,33 i OMe N \
1855 I ~ ~ . o~"~ 84,4 3,83 524,32 OMe 1856 I ~ ~ . / ~ N~N-~ 87,0 5.0 542,36 i N / ~ N O
S ~~~~~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
OMe 1857 I ~ ~ - F~ \F N 82,6 4,73 527,28 i OMe i 1858 ~ ~ ~ - ~ : 65,8 5,01 549,31 OMe \ N, 1859 ~ ~ \~ - N~S ~ , 76,4 3,49 552,26 o, ,,o OMe N
1860 I ~ ~ - ~ , j 80,4 4,54 487,35 OMe N
1861 I ~ ~~ - ~ , ~ 81,3 4,28 477,30 OMe 1862 I ~ ~~ - ~ 79,9 4,59 521,29 N,~
OMe 1863 I ~ ~ - ~ ~N_~ 77,5 3,2 548,3 V
OMe N
1864 I ~ ~~ - ~ 86,5 4,65 499,32 I

~ N O
N \ S ~~~/~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
\ ~ Nw 1865 I * ~ 84,7 4,94 435,29 \ ~ *
1866 I I 85,0 4,66 443,26 / /
\ v 1867 I ~ * I ~ \ N ' 26,2 4,82 494,26 / ~ N~
1868 ~ \ \' * F ~ \ N N-~ 88,4 4,8 502,28 \ \a 1869 I -- 83,6 5,48 519,28 / i \ ~ /\/~
1870 I ~ 63,17 5,3 451,33 1871 I \ \a * ~ ~ I ~N~~ 91,1 3,4 542,3 / o~NJ
S
\
1872 I ~ * ~ ~ ~ 35,7 4,48 435,20 / *
\ \ o /-' 1873 I a * ~---/N ~ 88,8 3,8 502,26 / ~ô
\ ~ I
1874 I * ~ N'~ 87,1 5,41 533,29 / ~I
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\ ~ * F' l 'F
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1876 I \' * ~ i N~ 47,8 4,82 455,24 / ~ N O
N \ S ~~~,/~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
\ ~~ * / \ N
1877 I \ ~ ~ / ~ 77,1 5,32 521,24 / o , \ ~a I
1878 I * N 81,8 5,31 505,26 / I
1879 I * ~N ~~ 19,7 4,37 395,24 F
\ ~ F
1880 I * F ~ ~ Ny 61,4 5,14 511,22 / i \ 'a N ,a U
1881 I 82,7 4,95 463,31 \ 'a \ N ~
1882 I I 82,2 4,71 471,27 / /
v \ u N_.
1883 I I ~ \ 67,2 4,84 522,26 / ~ N
1884 ~ \ F ~ ~ NnN-~ 87,7 4,9 530,28 \ 'a / ~_ 1885 I - 79,4 5,54 547,28 \ 'a /\/~
1886 I ~ 80,8 5,3 479,34 \ \/ 'a 1887 I / ( ~ ~N~ 88,9 3,6 570,24 N
\ S
1888 I ~ ~ ~ ~ 30,2 4,53 463,23 ~N O
N

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj' \ w nN_~
1889 ~ v ~--/ 88,9 3,98 530,26 / \o \ 'w I ~
1890 I Y 84,2 5,42 561,30 F
\ ~ F' l'F
1891 I °° I ~ N 75,8 5,17 541,22 /
\ y w 1892 I ~ i N~ 85,8 4,86 483,28 \ ~ / \
1893 ~ \ ~ ~ / ~ 71,7 5,33 549,26 / o \ U~ i 1894 I / ' : 86,6 5,34 533,29 I
1895 I N ~ ~ 54,1 4,43 423,28 F
\ ~ ~ F
1896 I F ~ ~ Ny 47,7 5,16 539,26 / /
Me0 \ N , 1897 ~ / *~ ~ 74,6 4,44 509,30 Me0 Me0 \
\ Ny 1898 ~ , t I 77,6 4,2 517,27 Me0 k /
Me0 \
1899 ~ / i I ~ \ N ~ 38,8 4,53 568,26 Me0 /
Me0 \
1900 ~ / ¿ F ~ \ N~N-~ 80,1 4,5 576,3 Me0 ~ N O
N \ S ,~~/~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
Me0 \
1901 ~ / ~ ~ 72,3 5,17 593,30 Me0 ~ I
Me0 \
1902 ~ / ¿ ~" ~~ 77,0 4,88 525,34 Me0 Me0 \
1903 ~ / ¿ ~ \ ~ ~N~ 80,5 3,3 616,3 Me0 ' o Me0 s 1904 ~ / ¿ ~ ~ ~ 34,6 4,03 509,21 Me0 Me0 \ o 1905 ~ / ¿ N~--/N ~ 81,3 3,6 576,2 Me0 ~ °
Me0 \ ~ I
i 1906 ~ / t ~ 77,1 5,04 607,31 Me0 ' Me0 F
\ \ F_l'F
1907 ~ ¿ ~°~N 79,6 4,76 587,24 / , I , i Me0 -Me0 \
1908 ~ / ¿ ~ i "~ 77,8 4,38 529,28 Me0 ' ' Me0 \ \ /
1909 ~ / ¿ ~ ~ ~ / j 78,0 4,95 595,28 Me0 °
Me0 \ \ I r 1910 ~ / ¿ I N 81,1 4,88 579,29 Me0 Me0 \
1911 ~ / ¿ ~ N ~ y 32,4 3,89 469,29 Me0 Me0 \
1912 ~ / ¿ F ~ ~ N~' 49,3 4,7 585,26 Me0 / ~ N O
N \ S ~,~,/~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj' CI N \
1913 ~ ~ \' 87,0 5,59 503,20 i cl cl \ N~
1914 I ~ \' I 88,5 5,3 511,15 cl cl v _.
1915 I ~ ~ I ~ \ N 69, 5 5,28 562,16 CI
CI
1916 I ~ \' F ~ \ N~N-~ 89,4 5,3 570,1 cl cl 1917 I ~ ~ ,- 79,1 5,98 587,17 I
cl cl 1918 ~ ~ ~' ~N ~~ 82,4 5,84 519,23 cl cl 1919 I j ~' ( ~ ~N~ 89,5 3,9 610,1 cl a S
1920 I ~ ~' ~ ~ ~ 27,2 5,12 503,11 cl cl o N N -~
1921 I ~ ~' - ~--/ 88,6 4,41 570,13 ~ o cl cI
I
1922 I ~ ~ N~ 86,4 5,91 601,19 'I
a CI F F
1923 I ~ ~' °~N 84,9 5,66 581,11 i I ~ i cl cl 1924 I ~ ~ ~ i N~ 86,4 5,44 523,13 cl / ~ N O
N \ S ~~~/~~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
ci 1925 I ~ ~' ~ ~ ~ , i 61,9 5,81 589,16 o ci cl i 1926 I ~ l' N 84,7 5,85 573,15 ci -a 1927 I ~ ~' N ~~ 36, 8 5,1 463,16 i cl CI F
F
1928 I ~ ~' F ~ ~ N~' 76,4 5,68 579,13 i i c~
\ N~
1929 t 79,4 4,65 415,30 ~\~\ \ N ,~
1930 t I 84,5 4,41 423,29 * /
__ 1931 t I ~ \ N 44,0 4,62 474,29 ~ N
1932 i F ~ ~ NON-~ 86,1 4,65 482,3 * U
1933 ~ -- 78,5 5,33 499,31 i ~\~\
1934 ~' ~ 79,6 5,06 431,33 1935 i ~ ~ ~N~ 84,6 3,4 522,30 s 1936 ~ ~ ~ i 54,6 4,2 415,21 ~ N O
N \ S ~,~,/~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+

1937 ~ t UN 85,4 3,7 482,29 * ~ ô
I
1938 i N'~ 83,5 5,21 513,32 F
F' I 'F
1939 i ~°~N 85,7 4,92 493,24 * I ~
1940 i ~ i N~ 83,0 4,58 435,29 N
1941 i ~ ~ /~~\ ~~~ 75,1 5,1 501,31 o , I
1942 i N 88,2 5,1 485,31 x I
1943 t N ~ 76,1 4,08 375,28 F F
1944 ~ F ~ ~ N~' 81,1 4,9 491,28 N~ N O
\ S ,~~,~~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj' 1945 ~ / i / \ N N-' 84,3 4,24 512,26 U
N
1946 ~ ~ i ~ ~>-N N-~ 85,4 3,63 514,25 -N \--~ .
\ N N-1947 ~ / i ~ ~ 86,8 3,1 526,27 \ /
1948 ~ , i F ~ \ N N-~ 87,7 4,32 530,23 U
\ \ n 1949 ~ / ~ OzN ~ \ VN-~ g7,5 4,24 557,23 N
1950 ~ / i / ~ N N-' 88,8 2,9 513,26 U
1951 ~ ~ i / \ ~N-- 84,5 4,92 540,28 \ / \
_.
1952 ~ / ~ ~/N 87,7 4,49 526,27 \ \
1953 ~ / ~ N~N~N-~ 62,5 3,66 567,26 \ /
\ \ ~ ~ n 1954 ~ / ¿ 0 ~N-' 89 4,08 542,26 \ / \
_.
1955 ~ / ~ ~/N 87,7 4,38 530,24 F
\ / \ n 1956 ~ / t N~ ~N-' 82,4 2,7 513,28 ~ N O
\ S ~~ J~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
1957 ~ i \~N ~ 87,7 4,31 557,23 NOZ
O
1958 ~ / t / \ ~N-_ 91,0 4,44 556,27 N
1959 ~ / i ~ ~N N-' 80,7 3,44 514,25 N \-1960 ~ / i I ~ N 68,6 4,67 535,24 1961 I \ ~ / \ N N-' 85,3 4,32 526,27 / U
N
1962 I y ~ ~~ ~N-' 83,0 3,75 528,25 / N
N N-1963 I v ~ 88,7 3,28 540,28 / \ /
1964 I ~ F / \ NON-~ g6,g 4,37 544,25 1965 I ~ OzN ~ ~ NON-~ gg,4 4,29 571,24 N
1966 I ~ /-~ ~N-' 86,9 3,1 527,25 U~
1967 I / \ ~N-- 86,1 4,94 554,29 / \
1968 I N\-/N-~ 87,6 4,54 540,27 ~ N O
\ S ,,~,/~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) \ 'v N /~
u ~ .
1969 I N~N-- 65,4 3,76 581,27 /
\ 'v 1970 I 0 ~ \ N N-~ 86,3 4,16 556,28 / U
1971 I ~/ 86,0 4,43 544,25 / F
1972 I '' N/ \ N N-~ 83,2 2,8 527,3 / U U
\ y ~ ~ N N-1973. ~ ~ ~--~ 84,8 4,38 571,24 \ 'v 1974 I / \ N N-- 87,8 4,5 570,28 / U
' N
1975 I \ ' ~ ~ VN-' 80,9 3,55 528,26 / N
\ y ~N __ 1976 I ~ U 62,7 4,71 549,27 /
1977 ~ / t / \ VN-' 85,7 4,41 526,29 N ~-1978 ~ i ~ ~~ VN-~ 84,2 3,82 528,27 -N
N N--1979 ~ / ¿ ~ ~--~ 87,4 3,28 540,28 \ /
1980 ~ / ¿ F / \ N N-~ 86,6 4,47 544,24 U

~ N O
\ S ,,~/~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H)+
1981 ~ / 1 OzN ~ \ N N-~ 86,4 4,38 571,24 U
N
\ \
1982 ~ / i / ~ N N-' 85,9 3,1 527,27 U
1983 ~ / i / ~ ~N-~ 85,3 5,06 554,28 \ / \ /-\ .
1984 ~ / t ~/N 85,3 4,66 540,28 \ \
1985 ~ / i "~"~"-~ 60,8 3,8 581,28 \ r \
1986 ~ ~ i 0 ~N-~ 86,1 4,25 556,28 \ /
1987 ~ / ¿ VN 86,4 4,54 544,25 F
\
1988 ~ , i N~NVN-' 75,9 2,86 527,28 \ ~ ~ \ N N_~
1989 ~ / t \-/ 86,5 4,46 571,24 1990 ~ , 1 ~ ~ N N_~ 88,4 4,6 570,29 U
\ N ~--\
1991 ~ / t~ ~ ~N N-' 7g,8 3,62 528,27 ~N V
\
1992 ~ / t I ~ 63,2 4,82 549,26 N~ N O
\ S ~~ J/

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
OMe 1993 I , ~ / \ N N-' 81,8 4,15 572,25 OMe OMe _ N
1994 I , ~ / ~~ ~N-~ 81,0 3,58 574,25 OMe N
oMe N N -1995 I , y ~--~ 83,5 3,08 586,3 \ /
OMe OMe 1996 I , y F / \ N N-~ 84,3 4,2 590,27 U
OMe OMa lgg7 I ~ : 02N ~ \ N N-~ 85,3 4,12 617,26 U
OMe OMe 1998 I , : VN-' 86,1 2,91 573,28 OMa OMa 1999 I ~ ~ / ~ ~N-- 85,5 4,74 600,31 OMe OMe _ N N-2000 t , ~ ~/ 87,3 4,37 586,28 OMe OMa 2001 I ~ ~ ~N--~N - 68,4 3,6 627,28 oMe ~
OMe 2002 I , : 0 / \ N N-~ 85,4 3,98 602,28 U
OMe OMe 2003 I , y ~N 83,1 4,26 590,27 oMe F
OMa 2004 I ~ ~ N/ \ N N-~ 84,5 2,7 573,26 OMe N O
\ S ,~~/~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
OMa W / \ NON-2005 t , y \-J 85,9 4,2 617,27 o M a N~z OMa 2006 I ~ y / \ VN__ 86,9 4,32 616,31 OMa OMa N
2007 I , ~ ~~ ~N N-' 81,2 3,4 574,24 '=N U
OMa OMa 2008 I , ~ ~ ~ N 69,0 4,54 595,29 OMa I
2009 N N-' 82,1 4,72 574,25 I
I , N
2010 ~ / ~?-N N-' 80,1 4,15 576,27 I ~ ~ - -N \-/
2011 I ~ ~--~N 83,9 3,53 588,27 I ~ ~ " \ /
i 2012 I F / \ N N-~ gp,g 4,78 592,26 I ~ ' \
2013 I ' _ ~ OzN ~ ~ ~N-~ 83,0 4,68 619,26 I , I ~ N
2014 ' / ~ N N-' 85,6 3,35 575,25 I ~ , _ U
I
2015 / ~ ~N-- 82,9 5,41 602,30 I
I ~ / \ ~_ I
2016 ~ ~/N ~ 81,9 4,96 588,26 N O
\ S,,~/

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+

I
2017 ' ~ N N~N-~ 5g,6 4,09 629,29 I i -I , v ~\ n 2018 I ' y ~ 0 ~N-~ g1,7 4,53 604,27 I ~ / \ ~
2019 ' _ ~/N 81,4 4,84 592,26 I ~ _ F
I , ~ ~ n 2020 N N N-~ 78,7 3,06 575,31 I ' _ I i ~ \ N N-2021 ' _ - ~ ~/ 83,9 4,74 619,25 I , NOz I i 2022 i , ~ / ~ VNy 82,6 4,89 618,29 I
I ~ N
2023 ~ ~ ~N N-~ 79,5 3,9 576,27 I ~ ~ ' ~N V
I
i N -2024 _ ~ 64,2 5,15 597,27 I ~ , _ I

~ N O
S ~~ J~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
n 2025 ~ I ~ ~~ / \ N N-~ 88,8 4,94 574,23 U
I
n 2026 ~ I ~ ~. F / \ ~N-~ gg,4 4,96 592,25 I
2027 ~ I ~ ~. OzN ~ ~ ~N-~ 87,7 4,86 619,24 I
n 2028 ~ I ~ ~~ / ~ N N-' 89,7 3,61 575,2 I U
2029 ~ I ~ ~~ / \ / N-' 70,4 5,13 571,25 I
i 2030 ~ I I W~ / ~ ~N-' 88,0 5,58 602,28 / \
2031 ~ I I ~ ~~ ~N 87,8 5,15 588,26 2032 ~ I \ ~~ _~"~N-- 76,5 4,24 629,28 I
yn 2033 ~ I ~ ~. 0 ~ \ N N-~ gg,g 4,7 604,27 I
/ \ ~ _ 2034 ~ I ~ ~~ ~N 88,3 5,04 592,25 I i F
/ / \ /
2035 ~ I I ~ ~~ VN 89,5 4,96 619,24 i NOz 'I F n 2036 ~ I y. F ~ ~ ~N-~ 87,5 5,41 642,26 F

~ N O
\ S ~~ J~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
2037 ~ I ~ ,~ F ~N 88,9 5,12 610,24 I i F
i 2038 ~ I I ~ ~~ / ~ ~N-_ 89,4 5,07 618,27 i.
F
i _.
2039 ~ I I ~ ~~ FF VN 88,7 5,42 687,24 No2 i 2040 ~ I w ~~ N N-~ 87,7 3,68 580,30 I ~ ~/
n 2041 ~ I i / \ VN-~ 85,2 4,89 574,23 I
i n 2042 ~ I i F ~ \ VN-~ 84,4 4,9 592,25 I
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2043 ~ I i OzN ~ ~ VN-~ 84,7 4,78 619,23 I
N /--2044 ~ I i /-~ VN-~ 89,0 3,58 575,25 I
i w ..
2045 ~ I ~ / \ / N~ 61,5 5,16 571,22 I
2046 ~ I i / ~ ~N-' 83,2 5,57 602,28 I
i 2047 I ~ I ~ ~N-~ g4,4 5,1 588,25 i y o 2048 ~ I i ~NnN-~ 73,2 4,25 629,27 I

N O
S ~~ J~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
2049 ~ I i 0 ~ ~ ~N-' 85,5 4,64 604,26 I
i I
2050 ~ ~ ~/ 85,6 4,99 592,2 I i - F
2051 ~ I ~ ~ / \ VN 85,7 4,93 619,24 I , No2 F
2052 ~ I ~ F / \ N N-~ 86,2 5,34 642,25 I _ F
/ \
2053 ~ I , F ~/N g5,1 5,06 610,23 F
oJ
2054 ~ I ~ / ~ ~N-_ 84,6 5,06 618,27 I
F
F / \ N N-2055 ~ I i ~ V 85,4 5,37 687,23 I , No, w ,.
2056 I ~ I i ~N-~ 85,8 3,68 580,30 i \ Ow/ ~~ / \ /-\
2057 I ~NVN-' 68,0 4,37 528,26 2058 I \ 0~\' F ~ \ N N-~ 86,3 4,41 546,22 / U
\ 0\/~ ~ ~ /~
2059 02N~ ~N-' 88,1 4,32 573,19 / ~ ~1 2060 I ~ ~N-' 86,1 3 529,25 ~ N O
\ S ~~ J~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
/ \ /
2061 N-' 67,2 4,56 525,25 \ Ow/'v 2062 I / ~ ~N-' 91,2 4,98 556,26 0~/,' /-\ _ \ / \ _ 2063 I ~N 87,8 4,56 542,26 \ 0 2064 ~ _~N~/N-~ 75,6 3,73 583,23 / \
\ 0~/'' \ ~ ~ /-\
2065 I 0~ VN-' 88,7 4,16 558,23 \ 0 w/ '' / \ ~\ __ 2066 ~ ~/N 88,4 4,46 546,22 / F
\ Ow/ ~' /-\
2067 I / \ ~JN 87,4 4,4 573,20 / NOZ
\ 0w/y F
2068 I F N N-~ 87,7 4,88 596,21 / F ~-J
F / ~ N N-2069 ~/ 87,9 4,56 564,21 / F
\ 0~/'' o~
2070 I / ~ ~N-_ 87,5 4,51 572,26 F
\ W/ ~' F
2071 I ~ ~/ 88,8 4,91 641,20 / No2 \ 0 ~/ ~a ~\
2072 I N N-~ 86,2 3,08 534,27 / U

~ N O
\ S,,J/

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
2073 ~ ~ / \ VN-' 71,7 4,78 562,25 I
n 2074 I ~ ~ ~ F ~ \ ~N-~ 82,1 4,8 580,23 i i n 2075 I ~ ~ w 02N / \ VN-' 82,6 4,68 607,23 i i N
2076 I w w /_~ ~N-' 79,5 3,4 563,21 i i 2077 I w w N-' 67,5 4,92 559,23 i i 2078 I w w / ~ NON-' 83,0 5,39 590,27 i i / \ ~
2079 I w y/N 82,5 4,98 576,26 i i 2080 I \ \ "~"-~ 42,5 4,1 617,23 i i \
2081 I ~ ~ ~ 0 ~ ~ VN-~ g6,g 4,58 592,26 i i / \ ~ _ 2082 I w y/N 82,5 4,88 580,23 F
2083 w w / \ ~/N 81,4 4,77 607,23 I ~ ~ NOZ
F n 2084 I w w w F / \ VN-~ 82,3 5,24 630,26 i i F

~ N O
\ S ,,~/~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj' 2085 I w w w F VN - 83,5 4,97 598,20 / / F

2086 I w w ~ n 81,6 4,93 606,28 N N --/ / U
F
2087 w w rt FF / \ ~JN ~ 82,7 5,25 675,23 I / / No, 2088 ~ ~ N N-' 84,4 3,4 568,26 I / / U
w w 2089 ~ / , ¿ / \ VN-' 67,0 4,64 562,24 2090 ~ / / t F ~ \ N N-~ 83,0 4,66 580,23 U
w w ~~ n 2091 ~ , , t OzN ~ ~ ~N-~ 83,6 4,54 607,22 N
w 2092 ~ , , i /-\ VN-' 82,5 3,3 563,25 2093 ~ , / t* / \ / N-~ 84,2 4,8 559,22 W W
2094 ~ , , i / ~ NON-- 86,2 5,21 590,29 2095 ~ / , t / \ ~N 83,2 4,82 576,28 2096 ~ , / t "~"~"-- 62,8 3,99 617,26 ~ N O
S ,~~/~

Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min.) \ \
2097 ~ / / ¿ 0~ ~N-' 86,0 4,44 592,2 \ \ / \ n 2098 ~ , / i ~/N ~ 85,8 4,72 580,25 F
\ \ ~ / \ N N_.
2099 ~ , , * ~/ 84,0 4,62 607,23 \ \ F
2100 ~ / / 't F ~ ~ ~N-~ 83,4 5,09 630,26 F
/ \
2101 ~ / / t F ~/N 84,8 4,8 598,21 F
\ \
2102 ~ , , i ~ ~ N N-_ 83,7 4,78 606,29 U
F
\ \ F ~ ~ N N-2103 ~ / / i ~ V 83,6 5,1 675,24 No, \ \ ~
2104 ~ , , ¿ VN-~ 5,6 3,05 568,28 R2' N~ N O
S ~,~~~

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
I
2105 '~Ni~NH2 ~ ~ '' ~ ~ ~ ~ 81,5 4,9 468,27 ~ N
I _ 2106 '~N/~/~NHZ ~ ~ '' ~ I ~ ~ 81,4 5,01 465,28 i i I ~ I
2107 '~Ni'~/~NH2 ~ ~ '' ~ ~ ~ 77,3 5,34 505,31 I
I F
2108 '~Ni'~/~NH2 ~ ~ ~~ ~ I ~ ~ 73,5 4,7 447,29 i I
W
2109 '~Ni'~/~NH2 ~ ~ ~ F ~ / 70,5 5,28 499,26 I w 2110 '~Ni'~/~NHZ ~ ~ ~ w I ~ I ~ 73,9 5,38 491,30 i I Ma 2111 '~N/~/~NH2 I ~ ~ w I ~ : 72,0 4,5 489,31 i Me I
2112 '~Ni'~/~NHZ I ~ '' ~ ~ ~ / i 73,0 5,5 521,29 i 2113 '~Ni'~/~NH2 ~ ~ '' ~ 90,0 4,23 381,29 I
w ,~ ~ I W~ .
2114 '~Ni'wNH2 I i 76,1 5,02 443,30 i 2115 ~Ni'wNH2 I I ~ ~ 56,9 4,2 434,32 N
79,8 4,29 431,31 2116 '~Ni'~/~/NH2 I
2117 '~Ni'wNH2 ~ ~ '' I ' ,' _ 79,1 4,45 471,35 'I

R2' N~ N O
S ~,~~~

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]' F
2118 ~'Ni'~/~NH2 ~ \ ~~ ~ I ~ v 70,2 3,56 413,29 w y 2119 ~Ni'~/~NH2 ~ ~ ~ ~ F~ ~ 72,4 4,68 465,27 F 0 ' I
2120 ~Ni'~/~NH2 ~ I ~ ~ 78,3 4,66 457,33 Me 2121 ~Ni'~/~NH2 ~ ~ ~ ~ I ~ : 90,1 3,41 455,33 i Me 2122 ~Ni'~/~NH2 ~ ~ ~ ~ ~ ~ , i 82,2 4,38 487,36 w 2123 ~Ni'~/~NHZ ~ ~ ~ 68,8 2,99 347,34 w 2124 ~Ni'~/~NH2 ~ ~ I , r 75,2 4,13 409,33 \ ~i 2125 ~Ni'~NHZ N~5 I ~ I ~ ~ 56,9 4,01 513,30 ô ''o \ ,. . _ 2126 ~Ni~NH2 N, I ~ w w ~ 70,1 3,88 510,29 ,S. I

\ ~ I i 2127 ~Ni'~/~NHZ N~S' I ~ ' ~ ' 77,8 4,16 550,29 ô. 'o ' I
. F
2128 ~Ni'~/~NH2 N~S I ~ I ~ ~ 67,7 3,49 492,28 d' ''o w 2129 ~Ni'~/~NH2 N~S I ~ I ~ I ~ ' 71 4,27 536,28 ~.

Me 2130 ~Ni'~/~NH2 N~S I i I ~ 71,4 3,38 534,30 ô' ''o Me R2' N~ N O
S ~,/~~

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) [M+H]' " i 2131 ~Ni'wNH2 N~ I ~ ~ ~ ~ , ~ 67,7 4,29 566,30 ~s~~

2132 ~N/~/~NHZ ô~\ol , 54,5 2.98 426.29 wr. w 2133 ~Ni~/~NHZ N,S I i ~ , 70,1 3,85 488,31 o.~

2134 ~Ni'~/~NH2 I ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ " 57,1 4,5 462,36 N
2135 ~Ni'~/~NH2 I ~ ~ I ~ ~ ' 83,2 4,61 459,35 91,6 4,72 499,40 2136 ~Ni'~/~/NH2 I i ~ r I
I
. F
'i 2137 ~Ni'~/~NH2 I ~ I ~ ; 80,7 3,94 441,32 2138 ~Ni'~/~NH2 I ~ ~ ~ F ~ / ~ 73,9 4,99 493,32 2139 ~N/~/~NH2 I ~ I ~ I ~ 77,5 4,95 485,37 Ma 2140 ~Ni'~/~NH2 I ~ I ~ ; 77,4 3,79 483,36 OMB
2141 ~Ni'~/~NHZ I ~ ~ ~ ~ , ~ 66,1 4,62 515,38 2142 ~Ni'~/~NHZ I ~ ~ ~ ~ 70,1 3,49 375,33 w _. . w.
2143 ~Ni'~/~NH2 I ~ I , ~ 74,1 4,46 437,35 R2' N~ N O
S ~,~~~

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) ~M+Fi]*
I w 2144 ~N I ~ NH~ I ~ ~~ I ~ ~ ~ 93,8 5,14 516,28 ~ N
I _ 2145 ~N I ~ NHz I ~ ~~ ' ' 90,0 5,27 513,28 i i I
I ' 2146 ~N I ~ NHz I ~ ~ ~ ' 81,4 5,58 553,30 i ' I
I F
2147 '\N ~ ~ NHz I w -' w I ~ ~ 78,6 5.02 495.27 i I
w 2148 ~N ~ ~ NFiz I ~ '~ ~ F~ ~ / 81,4 5.51 547,21 Fi~O
I
2149 ~~N I ~ NHZ I \ '~ rt ~ I i 85,5 5,62 539,29 I~
I Ma 2150 ~N I ~ NHZ I ~ ~ ~ I ~ ~. 78,9 4,86 537,28 i i Ma I
2151 ~N I ~ NHs I ~ ~' ~ ~ ~ / t 83,2 5,76 569,28 I
2152 ~N I ~ NH~ I ~ ~~ ~ 90,5 4,62 429,28 i w I
2153 ~N I ~ NHZ I ~ ~~ ~ ~ ~ ~ 91,8 5,31 491,31 i i 2154 ,\N I ~ NHz I ~ I ~ ~ ~ 60,4 4,47 482,33 / ~ N
2155 ~N I ~ NH, I ~ ' ' 83,6 4,62 479,31 I
I _ 2156 '~N I ~ NHz I ~ ~ 79,1 4,72 519,34 / 'I

R2' N~ N O
S ~,~~~

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) [M+H]' F
2157 ''N I \ NHs I ~ ~' ~ I , i 72,6 3,96 461,31 F \ 'v 2158 N I \ NHi I ~ F\ I I / 75,7 5.0 513,27 Fi~O
2159 ~'N I \ NHz I ~ '~ ~ ~ I i ~ 79,3 4,99 505,34 I~
Me 2160 ~'N I \ NHs I ~ ~' ~ I ~ i 89,6 3,72 503,34 i Me 2161 ~'N I \ NHz I i ~ ~ ~ ~ / ! 89,6 4,7 535,32 2162 ~'N I \ NH2 I ~ ~~ 73,5 3,38 395,32 w 2163 ''N I \ NH2 I ~ ~~ ~ ~ ~ r 80,1 4,5 457,32 v 2164 'N I \ NH2 N\ ( , I ~ ~ ~ 58,8 4,24 561,29 s Ö Ö ~ N
2165 ~'N I \ NHz N\ I , ' ' ~ 77,9 4,16 558,27 s d °o I i i W . I i L
2166 ~'N I \ NHZ N\ I , ~ - 85,5 4,42 598,29 s I
d' ~~o F
2167 ~'N I \ NHZ N\ I ~ i ~ y 82,8 3,87 540,27 d's~ o F \ y 2168 N I \ NHz N I , F~ ~ 1,54 4,52 592,25 ~s /
ô' ~ o F 0 ' w 2169 ''N \ NHz N\ I ~ I ~ I i ' 56,0 4,54 584,25 o'S~ o i R2' N~ N O
S ~,~~~

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
Ma 2170 ~N I ~ NH, N I ~ I ~ : 82,5 3,76 582,30 i d'S''o Me 2171 ~N I ~ NHZ N\S I , r ~ ~ ~ , ! 71,8 4,58 614,31 .~

2172 ~N I ~ NH~ I
71,9 3,43 474,30 N~
Ö'S''O
\ ~i . \
2173 ~N I ~ Nliz N\ I , ~ i 80,9 4,16 536,28 ô S' o 2174 ~N I ~ NHz I ~ I \ ~ y 61,g 4,76 510,36 ~ N
., 2175 ~N I ~ NHz I , _ ~ 83,1 4,93 507,35 I
\ ~ . I ~_ 2176 ~N I j NHz ( , \ I '~ - 92,0 4,99 547,36 F
~i 2177 ~N I ~ NHZ I , I ~ ; 88,3 4,27 489,35 2178 ~N I ~ NHz I , ~ ~ F\ j I / y 86,3 5,41 541,29 F~0 w ,. . w 2179 ~N I ~ NHZ I , w I ~ 79,7 5,36 533,36 I
Me ~i 2180 ~N I ~ NHZ I ~ I ~ : 82,5 4,13 531,35 Ma ~i /
2181 ~N I ~ NHz I ~ ~ ~ ~ / y 74,0 4,99 563,34 ~.
2182 ~N I ~ NHz I ~ 76 3,89 423,35 R2' N~ N O
S -,~~~

Ex. ~ R5 ~ R2 ~ R1 ~ Pureté (%)~tr (min.) ~M+H]'~
i 79,8 4,89 485,38 2183 ~~ N I % NH2 R2~N~N O
S ~~

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
\
2184 ~Ni'~~NH I ~ n1 \ ~~ ~ / * 80,8 4,43 501,32 \ Ma 2185 '~Ni'~~NH I ~ I \ ~~ I , ~ 66,2 4,18 545,31 \ F F F
2186 ~Ni~~NH I ~ I \ ~' ~ ~ 64,6 5,18 569,27 0 ~ ~ i I w \ N~y.
2187 ~Ni''~NH / I ~ ~~ I , 0 57,2 4,78 589,30 2 0~ 02N
2188 ~Ni'~~NH I ~ I \ ~~ I \ 65,7 4,41 529,36 o i \
2189 ~Ni'~~NH I ~ I \ ~' ~ / ~ 65,4 4,52 549,28 p o~ CI
2190 ~Ni'~~NH I ~ I \ ~~ /S\ ~ 65,8 4,24 521,29 2191 ~.N'~~NH I ~ I \ J-71,4 4,19 481,37 I \
2192 ~Ni''~NH ~ I \ ~' \ I 83,9 4,8 577,32 2 o i I
\ ~ ci 2193 ~N!~~NH I ~ I \ ~~ I i '~ 76,5 4,54 583,24 2 o i i r 2194 ~Ni'~~NH I ~ ~ / * 67,2 4,76 473,22 r Me 2195 ~~Ni''~NH I ~ ~ ~ I ~ i 66,6 4,69 517,20 r w F F F
71 5,2 541,18 2196 ~N!''~NH
2 i R2~N~N O
S ~~

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) ~M+Fi)*
r \ N y 2197 ~Ni''~NH ~ ' ~ , ~ 69 4,73 561,15 OZN
r ~i 2198 ~Ni''~NH ~ ' C\ J~ 74,8 5,04 501,24 r \
2199 ~N!''~NH ~ ' I / y 69,5 5,18 521,16 p ~ CI
2200 ~N!''~NH ~ ' ~ ~ /g\ \~ 79,3 4,8 493,18 2 i r 2201 ~N!''~NH ~ ' ~~ 74,9 4,79 453,24 2 i r ' v 2202 ~ N!~~NH ~ ' ~ ~ I 68,9 5,41 549,20 2 i I
r ~ CI
2203 ~N!''~NH ~ ' I ~ '' 68 5,2 555,11 2 ~ I
2204 '~N!\/~/~NH i ~ I ~ \ \' x 66 5,02 463,27 F F
_ Me 2205 ~N!''~NH I ~ ~ ~ , ; 62,2 4,83 507,28 F
w F F
2206 '~Ni\/~/~NH I r ~ ~- 65,2 5,48 531,24 2207 ~N!''~NH I ' ~ / ~ 66,3 4,99 551,22 OZN
2208 ~N!~~NH I ~ ~ \ 72,9 5,22 491,31 F
I ~ _~ \ I
2209 ~Ni~\/~/~NH ~ I / ! 77,2 5,31 511,24 F F CI

R2~N~N O
S ~~

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) [M+H]' 2210 ~N!~~NH I I ! / S \ '~ 62,8 4,98 483,24 F F
2211 ~N!''~NH I I ~~ ' 62,4 4,98 443,31 Z F F
2212 ~Ni~~NH I I ~ ~ I 69,6 5,55 539,29 Z F F
I ~ I ~ CI
2213 ~N!''~NH ~ ~ '~ 63,5 5,41 545,19 i F F I
O
2214 ~N!~'~NH I ~ I / 41,2 4,09 455,28 2 ,o I Me 2215 ~N!'~~NH o I ~ ~ ' ~ , ~ 58,5 3,73 499,35 2 ,o I _ F F F
2216 ~ i''~~ o I i ~ ' ~ ~ 68,8 4,78 523,28 _ N
2217 ~Ni~~NH o I ~ I / ~\' 36,2 4,37 543,28 2 ~ o OzN
I
° ~ -' w 2218 ~ i''~ I ~ ~\J~ 42,9 4,1 483,36 N NHz ~ °
ô ~ ~ - w 2219 ~N!~'~NH I ~ I / ! 46,1 4,24 503,30 p ~ o CI
I
2220 ~N!~,/~NH o I , ~ ' / S \ '_ 48,4 3,87 475,28 2 ,o I
2221 ~N!''~NH o I ~ ' ~y 39 3,8 435,34 ,o I ' o _ r ' f _ 2222 ~N!''~NH I ~ ~ I 48,3 4,55 531,30 2 w ,o I

R2~N~N O
S ~~

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
i ~ ci 2223 ~~Ni''~NH o i ~ ~ ~ I ~ '' 47 4,33 537,20 \
2224 ~N NH2 I i I \ ~' I / * 57,4 4,64 541,34 o' \ Me I
2225 N NH2 i I \ '' I ~ y 69,1 4,34 585,37 o/
I \ F F F
2226 '\N 1 1 NHz i I \ ~~ I ' -- 64,6 5,36 609,35 \ ~ N
2227 ~N NH2 I ~ \ -~ ~ ~ 40,2 4,94 629,34 o I , ~ZN /
2228 ~N NHz I ~ I \ -~ I \ 62,6 4,57 569,3 \
2229 ~N NHZ I ~ I \ -~ ~ ~ t 68 4,72 589,31 CI

\
2230 '\N NH2 I ~ I \ ~~ /g\ '_ 61,2 4,44 561,31 2231 ~N NHZ I ~ I \ ~' ~~~ 61,2 4,37 521,36 I \
2232 ~\N~~NHz ~ I \ '' ' ~ ~ 80,7 5,02 617,37 o ~ I i \ ~ ci 2233 ~N NHZ I ~ I \ '' ~ i '' 74,2 4,77 623,28 o' v c~
r W
2234 ~N NHZ I ~ '~ ~ / * 68,1 4,99 513,23 i r MB
2235 '\N NHz I ~ '' I ~ ; 66,1 4,98 557,22 i N~N O
R2~
S ~~

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) (M+H]+
r F F F
2236 ~N~~NHz I ~ '' ~ - 68,8 5,38 581,20 I
r \ N
2237 ~~N NHZ I ~ ~~ ~ / ~ 69,7 4,9 601,19 OZN
r 2238 \N NHz I ~ '' I \ 67,1 5,27 541,23 i /
r 2239 ~N NHz I ~ -' ~ / i 72,6 5,45 561,16 CI
2240 ~N NHz I w ' ~ ~S~ ~ 75,6 5,09 533,17 i 2241 ~N NHZ I w ~ ~~~ 74,6 5,08 493,26 r ' 2242 ~N NHz I ~ ~~ = I 74,2 5,6 589,22 i I
r ~ CI
2243 ~N NHz I w -' ~ i ~~ 70 5,48 595,14 cl 2244 N NHZ I ~ ~ * 63,2 5,24 503,32 F F
_ Me 2245 ~N NH2 I ~ ~ ~ ~ ~ 61,1 5,1 547,30 i F F
F
F F
2246 ~N~~NHZ I ~ ~ , 63,3 5,65 571,25 F F I
\ N .v 2247 \N NHz I ~ ~ ~ 63,7 5,15 591,28 F F OZN
2248 ~N NHZ I ~ I \' 67,2 5,46 531,31 F F

R2~N~N O
S ~~

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) UNI+Hj+
2249 ~N NHz I ~ ~ , j 76 5,58 551,24 F~F CI
2250 '\N NHi I ~ ~ s \ ~~ 60,2 5,25 523,26 F F
2251 ~N NHz I ~ ~~' - 58,8 5,24 483,3 F F
1~
2252 '\N~NHa I ~ ' ~ I 72,1 5,76 579,31 F F I
I 1 ~ ~ CI
2253 N NHZ ~ i ~ 65,2 5,66 585,20 I
O \ ~
2254 N NH, I , ~ 36 4,36 495,33 I Ma O
2255 ~N NHi I ~ ~ ~ ~ ~ 58,6 3,97 539,36 i ,o I _ p ~/~ O
2256 '\N~~NH2 I ~ ~ \ ~ 7p 5.0 563,28 o I i ô N y 2257 '\N NHz I ~ ~ I ~ 50,2 4,55 583,28 o OZN
ô
2258 ~N NH2 I ~ ~ I \ 43,2 4,34 523,35 2259 ~N NH~ o I ~ ~ ~ , i 52 4,53 543,29 o CI
I
2260 ~N NHZ o I , I ~S\ 1' 52,1 4,16 515,30 o I
2261 ~N NHZ o I , ~ ~ ~~' 46,2 4,07 475,38 o R2~N~N
O
~

S
~

Ex.R5 R2 R1 Puret tr ~M+H]' (%) (min.) i ' o 262\N NHz I , ' ~ I 5,2 ,82 71,33 ~o I

i ~ ci ~

2263~N NH2 I , ~ ~ i ~~ 51,5 4,63 577,22 ci ~R 1 R2~~~ O

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) [M+H]' 2264 N I w -' I / j 81,1 4,49 465,35 ~"''~/~/~N
2265 N I ~ -~ ~ 84,1 4,7 481,36 ~.,''~/~N i 2266 f w -' ~ ~ 65,7 4,78 445,36 N~"!'~/~/~N I i 2267 N I w -' y 63,0 4,51 399,29 ~~~'~/~/~N i I
2268 ~ ~ ~ ~ : 77,8 5,39 555,37 N~"~'~/~/~N I ~ I
* i 2269 N I w -' ~ ~ \~ 78,5 5,21 485,32 ~~~'~/~N ~ i 2270 N ~ ~ ~ 74,0 5,02 557,37 I
N
Me Me0 \
2271 N I w -~ I ~ ; 78,1 4,38 525,37 ~"''~/~/~N
i I
2272 ~ w -~ ~ ~ I ~ ~ 89,2 5,42 527,38 N~"%'~/~/~N I ~ i * F F
wF \
2273 i ~ I , 83,0 5,75 537,30 N~"!'~/~/~N I i I ~ I ~ i 2274 N ~ 67,8 5,87 525,21 ~J~~N cl ~ ci * I
2275 N ~ ~ ~ I W ~~/ y 83,2 5,75 541,16 ~,.i'~/~
N ci ci * i 2276 N ~ ~ ~ ~ ~~ 71,9 6,11 505,25 ~~~~N cl ~ ci ~N ~ O

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
' I
2277 f I ~ ~ ~' 70,5 5,14 459,15 N'J~~N cl ~ cl * I
I
2278 ~ I ~ '' * ~ ~ 74,6 6,44 615,23 N'J~~N cl ~ cl ~ I
* I I
2279 ~ I I ~ \ 71,5 5,88 545,10 N~J~~N cl ~ cl * I
2280 ~ I ~ ~ ~ ~ 80,2 6,43 617,19 N~'i~~N CI ~ cl I i * I Me Me0 2281 i I ~ I ~ 93,4 5,82 585,18 N ~
~J~~N cl ~ cl I
2282 ~ I ~ '~ * ~ I ~ ~ ~' 74,9 6.28 587,19 N~J~~N cl ~ cl * I F F
2283 ~ I ~ '~ * F ~ , ~ 68,3 6,24 597,14 N~J~~N cl ~ cl F
2284 ~ I ~ ~ / ~ 65,8 4,02 463,35 N~"!'\/\/~N
~ ,~ * \ ~\~ ~.
2285 i 75,8 4,22 479,33 Nw"i'\/\/WN / /
2286 ~ I \ ~ ~ 69,0 4,21 443,37 N~"i~\/\/~N
2287 ~ I ~ ~ * ~' 4,2 4,36 397,33 N~"~'\/\/~N ~ w I
2288 ~ I ~ : 82,7 4,74 553,37 N\~!~N ~ i ~ I
2289 ~ I ~ I ~ \~ 89,8 4,62 483.29 Nw..i'\/\/~N ~ i ~R 1 R2~

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) (M+H)+
~ I ~_ 22gp ~ I ~ \~~' 77,2 4,52 555,33 N~"!~N
* Me Me0 2281 ~ ~ I ~ j 69,3 3,98 523,35 2292 N ~ ~~ * ~ I ~ ' 73,3 4,98 525,34 ~,~!~N ~ i * F F
2293 ~ \ ~ ~ F I ~ ~ 73,1 5,44 535,29 N~,.%'~/~/~N I /
2284 N I ~ ' ~ / ~ 59,4 5,14 482,30 ',~!~N m oz 2295 ~ I ~ 76,0 5,09 498,28 N~a'~N r.~os 2296 N I ~ ~ ~ ~~ 62,3 5,47 462,32 '~~'~N Noz 2297 N i ~ ~ ! 58,6 4,55 416,22 '~!~N r.~oz i 2298 N I ! ~ : 79,5 5,84 572,32 '.,''~/~/~N ,"02 ~ I
*
2299 N I ~ ~ ~ 74,9 5,3 502,25 I
~~~~N r.~oz 2300 ~ I ~ ~ I
N , ~~ 72,7 5,71 574,28 I
~~'~N r.~ 02 * Me Me0 2301 N I , I ~ j 71,1 5,06 542,32 ~~'~N N o2 1 ~I
2302 ~ I ~ ~ I ~ ~' 73,0 5,66 544,29 N No2 i ~N ~ O

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
a F F
2303 f ~ ~ ~ ~ F ~ i 64,6 5,62 554,24 N
i 2304 ~ -' I ~ -' ~ / * 92,2 4,62 435,30 i \ 0\/ y 2305 ~ ~ I ~ -' ~ 90,1 4,67 451,29 2306 ~ ' I w -' ~ ~ 84,3 4,76 415,32 i %~
2307 ~ ~ I w -' ~ 43,7 4,34 369,27 i w 2308 ~ ~ w -' ~ : 83,7 5,44 525,34 I ~ ' i i 2309 ~ -~ I w -' ~ ~~ 80,3 4,96 455,25 2310 ~ ~ I ~ -' ~~'1 83,7 5,26 527,32 i Me _ .. Me0 2311 ~ ~ I w -' ~ ~ w 82,8 4,64 495,34 i ~I
2312 ~ -~ I w -' ~ ~ ~ ~ ° 94,1 5,44 497,32 i F F
2313 ~ -~ ~ -~ ~ F ~ , 90,1 5,55 507,29 2314 ~ -~ ~ ~ '~ ~ / ~ 64,7 5,62 495,16 ci ~ ci i /~ \ 0~/ ~.
2315 ~ i I ~ '~ 50,7 5,54 511,15 ci ~ ci R2~~~ O

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) ~(~+H)+
I
2316 ~ -' ~ ~ '~ ~ ~~ * 78,0 5,8 475,22 cI ~ cI
I
2317 ~ -' ~ ~ '~ ~ 20,9 4,86 429,14 cI ~ cI
I i 2318 ~ -' ~ ~ '~ _ : 79,2 6,27 585,15 cI ~ cI
I I
2319 ~ -' ~ ~ '~ ~ ~ \~ 46,3 5,58 515,12 cI ~ cI
/--~ I
2320 ~ -' I ~ '~ ~~'~ 84,1 6,23 587,20 cl ~ cI ~
1 Me Me0 2321 ~ -' I ~ '~ * I ~ j 91,1 5,64 555,18 cI ~ cI
i I
2322 ~ -' I ~ '~ * ~ I ~ '~ 67,8 6,07 557,22 cl ~ cI
I F F
2323 ~ -' I ~ '~ * F i , ~ 23,9 5,96 567,17 CI / CI F
2324 ~ -' I ~ ~ / ~ 68,1 4,02 433,40 2325 ~ -' I ~ ~~ * I \ 0~\' 65,6 4,2 449,38 2326 ~ -' I ~ ~~ * ~~~ * 83,5 4,14 413,39 2327 ~ -' I ~ ~ * / ~ 36,4 3,94 367,35 2328 ~ -' I ~ ~ 87,5 4,82 523,39 I

iN ~ O

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
i 2329 ~ -' I ~ ~ ~ ~ 65,1 4,42 453,33 i I
2330 ~ -' I ~ ~~~ 91,7 4,59 525,37 Me * Me0 2331 ~ -' ~ I ~ 81,5 4,01 493,40 ,~ * ~ I
2332 ~ -' I ~ ~ I ~ ° 73,9 4,96 495,39 i F F
2333 ~ -' I ~ ~ * F I , 72,7 5,3 505,33 F
2334 ~ ' I , ' ~ / ~ 79,9 4,93 452,35 N Oz '.
2335 ~ -' I , ~ ~ 81,8 4,88 468,33 N

2336 ~ -' I , ' ~~~ 85,9 5,17 432,36 NOz 2337 ~ -' I , ~ ~ 36,2 4,25 386,28 2338 ~ -' I , ~ : 93,3 5,62 542,36 ' I

2339 ~ -' I , ~ ( ~ ° 76,5 4,96 472,3 NOz 2340 ~ -' I ~ ~ ' ~-\~ 84,9 5,53 544,34 Noz I i Me Me0 2341 ~ -' I , I ~ = 80,6 4,96 512,34 N Oz ~N ~ O

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]' 2342 ~ -~ i , ' ~ I ~ ~ ~' 79,6 5,42 514,35 N Oz F F
2343 -~ ~ , ~ F ~ , 64,9 5,34 524,27 ~R 1 R2~N~ O

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) (M+H)+
I F F F ~O~ y 2344 i 1 ~~ 76,9 4,54 431,32 N~~~~~N I
* F F F
2345 ~ ~ .~ ~/~y 80,7 5,47 457,38 N~~..~~N I
* F F F
2346 ~ ~ ~- ~ , i 82,2 5,19 507,34 N~~J~~N I ! Me0 * F F F
2347 ~ ~ .- ~ ~ 82,1 5,38 491,35 N N I
* F F F F
2348 ~ ~ -~ ~ ~ ~ ~ 76,7 5,2 495,30 N~~~~~N I i * F F F \ W
2349 ~ ~ J- ~ F ~ i 83,1 5,42 531,30 N~~,.~~N I i F
* F F F ~F
2350 i ~ ~ ~ F-, 78,5 5,4 547,27 N~~,.~~N I , I
w F F F I
2351 ~ ' - ~ ~ 86,8 5,58 539,33 N J~N I ~ I
* F
F F
2352 ~ w -- ' * 79,3 5,37 469,38 N~~~~~N I r * F F F. F \
2353 ~ ' - ~ i 83,1 5,18 499,31 N~~,~~~N I
F
* N O2 w 2354 ? I ~ '~ * / ~ ' * 82,3 4,32 422,33 N~~r~~N
* NOZ
i~~ y 2355 ~ I ~ ~ 78,2 5,26 448,39 N~~r~~N
* NOZ
i 2356 N N ~ \ /I * Me0 I ~ * 79,7 4,98 498,37 i R2~ ~ ~

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) [M+H]' * No2 2357 N N I ~ '~ I 80,0 5,2 482,38 i * NOZ F
2358 ~ I ~ '~ * ~ ~ ~ 75,3 5.0 486,34 N~\~~~N / i * NOZ
2359 ~ ~ ~ * F I i 81,9 5,26 522,30 N N I F
F
* NOz 2360 N\\J%' / N I ~ ~ * i ~ F__ 77,7 5,25 538,29 i * No2 i 2361 ~ ~ '~ 1 83,9 5,4 530,35 N~~..~~N I i ~ -* NOZ
2362 N\\J%' / N I ~ '~ ~ * 81,8 5,16 460,38 i * NOZ F
2363 N N I ~ '~ * ~ i 79,3 5,03 490,31 F
~i *
2364 ~ I \ / ~ ~ * 82,5 4,01 441,22 N~~,.~~N
i~~/~/ 'v 2365 N\\~%~N ~ 80,6 4,98 467,28 e * J. * \
2366 ~ I ( , ~ 82,7 4,72 517,25 N~\J~~N B~ Me0 * \
2367 N\\~%~N I ~ ~ 83,6 5.0 501,26 * F
2368 ~ I ~ ~' ~ ~ ~ ~ 84,3 4,9 505,23 N~\J~~N g *
2369 ~ F ~ i 82,5 5,48 541,19 N~~~~~N e I i F F

iN ~ O

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
* F F
~F
2370 N\\~%~N ~ ~ ~ '- 86,6 5,5 557,19 i 2371 f ~ ~ _ 85,4 5,53 549,24 N~\~~~N B~ I
2372 ~ ~ ~ \a * 82,3 4,9 479,30 N~~r~~N
* . F w 2373 ~ ~ ~ ~ i 81,5 5,26 509,21 N'~..%~N B~ F
2374 ~ ~ I ° ~ -' / ~ ' * 83,4 4,23 469,37 N~~.~~N I /
* / I i~~/~/ '~
2375 N\\~%~N ~ ° I ~ -' 82,3 4,94 495,40 * w 2376 ~ ~ I ° ~-' ~ , y 88,1 4,73 545,36 N~~~~~N ~ , Me0 * / ~ 'w 2377 N N ~ I ° I ~ ° I / 90,4 4,99 529,39 /
* / F
2378 N N ~° I w -' ~ ~ ~ 90,6 4,92 533,35 * / ~ '.
2379 ~ ~ I ° ~ -' F~ ~ i 85,2 5,62 569,33 N N ~ F/I
F
* / ~F
/'~F
2380 i \/ ~ ° ~ -' ~ 84,2 5,6 585,33 2381 N N ~ I ° I ~ -' _ ~ 85,0 5,54 577,38 I
* /
2382 N N ~ I ° I ~ -' 80,6 4,87 507,41 /

iN ~ O

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) ~M+H]+
* ~I F
2383 N N ~ ° I ~ ° ~ i 85,9 5,42 537,34 F
F
F F
2384 N' N ~ - ~/~ ~ 74,2 5,32 455,34 I r F F F
2385 ~N I ~ ~ ~ Me0 I ~ y 92,3 5,1 505,32 i F
F F y 2386 ~N ~ ~ J- ~ I / 78,4 5,23 489,33 F F F F
2387 N N I ~ - ~ ~ ~ 71,3 5,12 493,32 r F
F F \ W
2388 N N ~ J- ~' F~ ~ i 74,4 5,32 529,27 I F/I
F
F F F IF'F
~F 68,8 5,29 545,25 2389 ~N I w-I
F F F
I
2390 N' IN I ~ - _ , 77,7 5,44 537,33 I
F
F F
2391 N N ~ -- ~ * 80,7 5,24 467,36 I
F F F F ~ W
2392 N N I ~ -- ~ i 63,3 5,04 497,30 F
NOZ ' /
*~
2393 ~N I ~ * 87,4 4,16 420,33 i _ N02 2394 ~N I ~ ~ ~/~\a 82,7 5,12 446,38 i _ NO2 2395 N N'- I w -' ~ , i 82,4 4,88 496,35 Me0 Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) [M+H]' * \ 'w 2396 ~N I ~ ~\J~ 78,0 5,04 480,37 / /
NOZ F
2397 ~N ~~ I ~ '~ * ~ ~ y 75,9 4,9 484,33 /
NOZ
2398 ~N~ I ~ '~ * F ~ i 71,5 5,16 520,29 / F F

F
2399 ~N I ~ '~ * ~~~ 65,4 5,12 536,30 / I
_ NOZ I
2400 t'! iN I ~ '' * ~ _ 76.0 5,28 528,33 / I
NOZ
2401 ~N ~ I ~ '~ ~ \a * 93,8 5,03 458,38 /
NOz F
2402 ~N ~ I ~ '~ * ~ i 69,2 4,88 488,30 / F
68,3 3,88 439,23 2403 N N ~ \ ~' * /O~ \' e i 70,8 4,89 465,28 e i _ \
2405 N N ~ ~ ~ , ~ 76,2 4,72 515,23 B~ Me0 ~i B I ~ ~ \
2406 N' IN 76,5 4,88 499,27 i /
F
2407 N N ~ ~ ~ ~ 90,1 4,88 503,26 e i i _ w 2408 N N~ ~ ~ * F ~ i 78,8 5,36 539,19 F u iN ~ O

Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
_ F
2409 N N ~ ~F 76,1 5, 31 555,17 -, U B~ i , ~~* IW
2410 N\ IN ~ ' _ 80,5 5,29 547,22 I
2411 N N ~ ~ \' * 68,2 4,86 477,30 e _ * F
2412 N N ~ \ ~ ~ i 55,7 5,1 507,20 e F
/~ ~ / I /~~/ ~
2413 N\ N ~ ° I ~ ° * 69,2 4,12 467,36 /
,. / p!\/~/ 'v 2414 N' IN ~ ° I w -' 73,6 4,85 493,41 /
/I
2415 N N \ ° ~ ~ r Me0 I ~ ~ 73,9 4,72 543,36 y 2416 N\ N ~ ° I ~ ° ~ / 73,4 4,87 527,39 /
F
/~ ~ /I
2417 N\ N ~ ° I ~ -' I ~ ~ 90,6 4,92 531,36 /
/~ /I w 2418 N N'~ ~o I ~,. F ~ , 71,6 5,5 567,32 F
~F
2419 ~N ~ ~ I ° I ~ ~' I ~J'~F-, 60,5 5,4 583,32 _ , I w 2420 N N ~ ~ I ° I ~ ~' ~ ~ 60,8 5,29 575,36 I
/~ ~ /I
2421 N\ N ~ ° I ~ ~' ~ * 58,8 4,82 505,39 R2~N / O

Ex. ~ R5 ~ R2 ~ R1 ~ Pureté (%) ~ tr (min.) ~ [M+H]+
/~ _. ' ~ F w 2422 N\ N ~ ° ~ % ° I ~ 54,7 5,29 535,31 N Chiral O
~R10 R2~N~~R3 S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
HZN~N
2423 i I ~ ~- 79,8 3,66 476,30 HZN~N I " ~ ..
2424 y I ~ I ~ 59,3 3,68 496,26 HzN~N
2425 j I F\F I % 60,5 4,2 580,22 FCO
HzN~N \ ~ ~ O \ *
2426 ~ ~ 52,7 3,68 554,24 HzN~N y _~ "
2427 j ~ , '' 72,3 3,87 490,30 H2N~N
2428 i i , I ~ 63,8 3,85 510,26 HzN~N
2429 i ~ ~ F\ j ( \ 63,0 4,34 594,23 FCO
2430 HzN ~ i , ~ ~ \ ~~ * 54,1 3,82 568,25 O
HzN~ N ,k 2431 j I ~ '' 76,9 3,72 490,30 HzN~N
2432 ~ I ~ I ~ ~~ w 70,7 3,73 510,26 *
HzN~N
2433 ~ I ~ F\ j ~ 69,1 4,23 594,24 FCO
HZN~N " O \ /.
2434 ~ I ~ ~ 52,7 3,72 568,24 o i N Chiral O
''~~R10 R2~N~~R3 S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+Hj+
HzN~N _ ~ " ,..
2435 ~ ~ , ~~ 76,6 3,92 504,32 HzN~
2436 ~ ~ , ' I ~ ~ 64,8 3,9 524,28 2437 HzN~ j ~ , ~ ~ F F I \ ~ 66,2 4,37 608,24 F~O
O
2438 HzN~ j i , '~ ~ \ ~ r 59,3 3,86 582,27 .Q C
NHz 2439 ~N I ~ ~~ ~ 74,3 3,9 544,32 NHz 2440 ~N I I ~I ~ 65,4 3,91 564,29 NHz 2441 ~N I ~ F F I ~ 63,8 4,41 648,30 F~O
NH~
2442 ~N~ ~ ~ ~ ~ 57,6 3,92 622,31 NHZ
2443 ~N i ~ ~~ 77,8 4,09 558,34 N HZ
2444 ~N ~ , ~ I ~ ~ ~ 65,5 4,08 578,30 N Hz 2445 ~N ~ , 'I F\ i I \ ~~ 64,3 4,5 662,31 e ~
F O
N H~
.. O ~ w 2446 ~N i ~ ~ \ 47,6 4,04 636,36 i O

N Chiral O
''~~R10 R2~N~~R3 S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
HzN ~ N '"~
2447 ~ ~ I ~ '' 78,6 3,88 538,28 w 2448 ~N I / I I ~ ~ 61,2 3,9 558,24 HZN ~ N ~ w 2449 ~ ~ i I ' F F I 59,8 4,38 642,27 F~O
FüN ~ N ~~ ~ O
2450 ~ / i ~ ~ ~~ \ 48,4 3,88 616,30 o/ v w _ 2451 ~N I , y ~ ~ ~ ~~ 79,9 4,06 552,28 N ~ N
2452 ~ ~ ~ i ~ , ~ ~ ~ ~ ~ 59,4 4,04 572,25 HzN I ~ ,~
2453 ~ i ~ , F ~ 61,4 4,52 656,29 F O
HzN ~ N » O
2454 ~ / ~ ~ , ~ \ 50,0 4,02 630,31 o~
N ~ w 2455 ~N ~ w I ~ 76,1 3,74 488,29 N
2456 ~ N ~ ~ I I ~ ~ 88,3 3,72 508,25 N
2457 ~ N ~ w I F'' I \ ~ 84,2 4,21 592,22 FCO
N
2458 ~N ~~ rt ~ 82,1 3,71 566,24 N Chiral O

R2~N~~R3 S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
N ~ \ ~ ~ -w~
2459 ~ N ~ w ~ , ~~ 72,4 3,96 502,32 2460 ~ ~~ ~ i , ' I ~ ~ w 88,5 3,89 522,27 N
2461 ~ N ~~ ~ i , ~ I ~ ~~ 86,6 4,37 606,26 /
N ~ w ,. ., o ,. .
2462 ~ N ~~ w ~ , ~ \ 77,2 3,8 580,26 O
Chiral / /
O
~R10 R2~N~~R3 S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) [M+H]+
HzN~N " '"~
2463 j ~ ~ ~~ 86,6 3,96 487,31 HzN~N ~ ~~ w ~ i 2464 j ~ 58,7 4 507,27 2465 H2N N I ~ ~~ 'FI I ~ ~ 64,9 4,48 591,22 F~O /
HZN~N \ " p 2466 r ~ 40,3 4 565,25 O
H2N~N ~ .~ w 2467 ~ i , ~ 91,3 4,12 501,31 N Chiral O

R2~N~~R3 S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
HzN~N _ ~ w '"
2468 ~ i , I ~ ~ 61,2 4,14 521,25 hizN~N _ -' y 2469 * i , F ~ \ 62,4 4,62 605,25 F O
__ 2470 HzN i i , ' o ~ \ ~~ * 33,1 4,13 579,27 H2N~ N .x 2471 ~ I ~ ~~ 87,3 4,01 501,31 *
HzN~ N
2472 j I ~ I ~ ~ ~ 54,0 4,05 521,25 *
HzN~N
2473 ~ I ~ F F I \ ~~ 69,1 4,51 605,26 F' -O
2474 HzN~N I ~ ~ \ 35,4 4,04 579,27 HzN~N _ '- ..
2475 y i , ~~ 88,4 4,18 515,31 FizN~N ' ~ ,.
2476 j ~ , ~ 68,0 4,19 535,28 IizN~N y 2477 x i ~ F ~ 72,9 4,64 619,25 F O
IizN~N w p *
2478 ; i , ~ \ 32,6 4,17 593,28 O

2479 ~N\' I ~ ~~ ~ 92,7 4,18 555,33 N Chiral O

R2~N~~R3 S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+

2480 ~N I I ~~ ~ 59,4 4,24 575,29 2481 ~N I ~ F F ~ \ ~~ 71,8 4,72 659,33 F~O
NHz ,r O \ *
2482 ~ I ~ ~ 36,4 4,2 633,44 N~
O
NHz w 2483 ~N i , ~~ 92,4 4,36 569,34 N H2 w 2484 ~N i , I ~ ~ ~ 62,9 4,38 589,32 w 2485 ~N i , F' j ~ \ ~ 71,9 4,82 673,33 i F O
NHz y 2486 ~N ~ ~ ~ \ ~ * 32,2 4,36 647,19 i O
HzN ~ N ~
2487 ~ , y ~ ~ ~ 90,2 4,14 549,28 *
N ~ N
2488 ~ ~ ~ i ~ ~ ~ ~ ~ w 59,7 4,22 569,24 HzN ~ N
2489 ~ ~ ; I ~ F'F ~ ~ ~ 66,6 4,7 653,25 F~O-F'~zN ~ N ~ O ~
2490 ~ ~ ~ I ~ ~ \ 34,5 4,22 627,27 o~
HzN I ~ N i ~ ~ w ~ ~ 91,3 4,32 563,30 2491 ~y *

N Chiral O

RZ~N~~R3 S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
2492 ~N ~ , N i , '~ I ~ ~~ ~ 60,8 4,35 583,26 N ~ N
2493 ~ ~ ~ i i ~ F F ~ \ ~~ 73,3 4,8 667,27 F~O
HZN ~ N
2494 I , ' ~ , ~~ \ 32,9 4,34 641,29 N ~ '' .. ,w.
2495 ~ N ~ w ~ ~ ~~ 60,4 3,94 499,30 N
2496 ~ N ~ w I I ~~ ~ 87,0 3,92 519,24 N
2497 ~ N ~ w I ~ F F ~ \ ~ 84,4 4,41 603,24 F' -O
N
2498 ~ N ~ rt ~ 81,4 3,94 577,26 ~ o N~ _ ,~ w 2499 ~ N ~ w i , ~~ 73,9 4,12 513,31 N ~ '"
2500 ~ ~ ~ i , I ~ 91,5 4,09 533,26 N _ 2501 ~ N ~ ~ i ~ F' F ~ ~ ~ 89,6 4,54 617,26 FCO
N " O
2502 ~ ~~ w i , ~~ ~ 85,4 4,09 591,27 Chiral O

~R10 ~
N
~~

S

Ex.R10 R2 R3 Puret tr [M+H]+
(%) (min.) HzN N ~~ " '"
2503~F I ~ ~~ 77,7 3,8 471,39 2504HZN~N I ~ ' I ~ ~- ~ 37,7 3,82 491,34 HZN N
2505~ i I ~ 79,7 4,09 525,28 2506~ i I ~ I ~ ~ 58,5 4,23 541,33 i 2507HZN~N i ~ ~ ~~ ~ 84,6 4.0 485,38 HzN N
2508~ i i , I ~ 73,2 4.0 505,34 2509~ i i , ~ 82,3 4,25 539,29 C I' HN N
w *
510~ i ~ , I ~ ~ 4,2 ,37 55,34 i HZN~N ".
w 511j I ~ ~ 7,5 ,56 17,32 HzN~N ..
2512; I ~ I ~ ~ w 66,9 3,56 437,27 HzN~N
2513; I ~ ~ \ ~ * 69,0 3,85 471,26 ~

* CI

HzN~ N
2514~ I ~ I ~ ~ ~ 71,1 4.0 487,33 *

* ~ i Chiral O
~R10 R2 ~ N ~~ R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
HzN~N y '- ..
2515 y ~ , ~~ 76,4 3,76 431,34 HZN~
2516 y ~ , ~ I ~ ~ 67,8 3,75 451,30 2517 HzN~N ~ , ~ ~~ \ ~~ * 75,2 4,02 485,27 * ~ CW
H2N~
2518 ~ ~ , ~ I ~ ~ ~ * 70,4 4,16 501,32 * ~ /
Chiral O
''~~R10 R2~N~~R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) [M+H]+

2519 ~i I ~ ~~ 76,4 3,73 471,38 2520 HzN~N I ~ ~ I ~ ~~ ~ 67,9 3,76 491,33 HZN N \ ~ w 2521 ~ i ~ ~ 75,0 4,04 525,28 C

2522 ~i I ~ I ~ ~ ~ * 71,2 4,17 541,34 / /
HzN N _ ~~ w 2523 ~ i ~ , ~ 87,9 3,94 485,39 *
H2N N ' _ ~ /-2524 ~ i ~ , I ~ 72,2 3,94 505,34 Chiral O

R2~N~~R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
2525 H2N~N ~ ~ -' ~~ \ ~ * 82,1 4,2 539,30 HZN N
2526 ~ i ~ , I ~ ~ 80,9 4,33 555,34 i i HzN~\./~ N _ ,*
2527 ~ I ~ ~~ 70,7 3,51 417,32 HzN~N
\ ~ ~ \
2528 j 50,3 3,52 437,28 * I ~
HzN~N
2529 ~ I \ ~I \ 72,4 3,8 471,26 ' ~ c~
HzN~N
2530 ~ I ~ I ~ ~ ~ * 74,5 3,96 487,32 * ~/
HzN~\/~N ~ w .w.
2531 * ~ , ~~ 84,4 3,72 431,32 2532 HZN~ j ~ ~ ~ I \ ~~ ~ 68 3,71 451,29 *
HzN~/\/~N _ ~ w \ ~ *
2533 ; ~ , ~ 89,6 3,98 485,26 C
HzN~
2534 ~ ~ , '~ I ~ ~ ~ * 77,9 4,12 501,32 * ~ i Chiral O
'' ~~ R 10 R2 ~ N ~~ R3 S

Chiral O

~R10 R2~N~~R3 S

Ex. R10 R2 R3 Puret tr (M+H]+
(%) (min.) Ex. R10 R2 R3 Puret tr [M+H]+
(min.) H2N N ~ ~ ,t 2535~ i I ~ ~ 84,7 3,83 505,34 HZN N
2536~ I I ~ ~ w 75,2 3,89 525,30 HN N
2537z ~i I ~ ~~ \ ~' 75,9 4,17 559,25 x C I' v 2538H2N~N ~ ~ ~~ ~ ~ ~ ~ 70,4 4,29 575,30 ~

i HZN N
2539~i i , ~~ 90,9 4,03 519,35 HZN N _ ~i 2540~ i i ~ I ~ ~ rt 71,5 4,04 539,31 2541~i i , ~ \ 79,2 4,31 573,25 H2N N _ ~~ ~ /. "
2542~ i ~ , I ~ ~ 80,6 4,43 589,33 i i HzN~N
w ~
543 j I ~ 7,2 ,62 51,30 HZN~N
~

2544~ I ~ I ~ ~ 69,9 3,65 471,27 HzN~N ,.
w 545 ~ ~ ~ ~ 4,8 ,92 05,22 C

HzN~N
2546; I ~ I ~ ~ ~ 66,7 4,06 521,26 ~ w * / i i Chiral O

~R10 ~
N
~~

S

Ex.R10 R2 R3 Puret tr [M+H]+
(%) (min.) HzN~N _ ~~ w ,w 2547y i , ~~ 83,5 3,82 465,31 2548HzN~ i i , ~ I ~ ~~ rt 72,9 3,82 485,28 2549HzN~ j i , ~ ~~ \ ~ * 33,1 4,1 519,23 W

C

2550HzN~ jl i , ~ I ~ ~ ~~ 51,2 4,22 535,28 *

OH

Chiral O

R2~N~~R3 S

Ex.R10 R2 R3 Puret tr [M+H]+
(min.) HZN N
2551~ i I ~ ~ 79,8 3,45 521,33 HZN N
I w 552~ i I 2,6 ,14 41,29 HZN N ~ " ~
2553~i I ~ ~~ \ 63,7 3,79 575,24 W

C

2554~; I ~ I ~ ~ ~~ 73,8 3,93 591,31 *
i ~

HZN N
2555~ i ~ , '~ 91,2 3,65 535,35 Chiral O
~R10 R2 ~ N ~~ R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H)+
HzN N
2556 ~ i i , ~ ~ 75,6 3,66 555,29 2557 HZN~N i , ~ ~~ \ ~I * 78,3 3,94 589,26 cW
H2N N _ ~ ~
2558 ~i i , I ~ ~ 69,7 4,06 605,35 i i HzN~N ,t 2559 ; I ~ ~~ 69,1 3,22 467,29 HzN~N
2560 ; I ~ I ~ ~ ~ 73,7 3,26 487,27 HzN~N
2561 ; I ~ ~ \ ~ * 79,6 3,56 521,20 HzN~N ..
2562 y I ~ I ~ ~ ~ * 73,5 3,72 537,27 IizN~N ~ ~ w 2563 * ~ , ~~ 86,1 3,42 481,31 2564 HZN~ jI i , ~ I ~ ~~ ~ 77,1 3,43 501,29 HzN~N i ~ ~ *
2565 ; ~ , ~ 83,0 3,73 535,22 c~
HzN~ N ..
2566 ~ ~ , I ~ ~ ~ * 71,9 3,86 551,28 Chiral O

R2 ~ N ~~ R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
Chiral O O
Y 'R10 R2~N~~R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) [M+H]+

2567 ~i I ~ ~~ 82,0 3,99 535,3 H2N N ~- "
2568 ~ i I ~ I ~ ~ ~ 40,6 4,04 555,31 2569 HzN~ I ~ ~ \ ~ * 47,5 4,31 589,26 ' ~ C ~~

2570 ~i ~ ~ I ~ ~ ~ * 37,4 4,43 605,33 i i 2571 ~i ~ , ~~ 79,3 4,18 549,35 HZN N _ ~ w '~ .~
2572 ~i ~ , I ~ 38,8 4,19 569,30 H2N N _ ~ w ~ ~ *
2573 ~ i i , ~~ 51,6 4,46 603,28 CW
HzN N ' ~ w 2574 ~é i , I ~ ~ ~ * 36 4,55 619,35 i HzNW/\/~ N
2575 ~ I ~ ~~ 61,4 3,77 481,30 Chiral O

R2~N~~R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
HzN~N
2576 ~ I ~ I ~ ~I ~ 37,9 3,81 501,28 w \ /' H2N~N
2577 j ~ 45,6 4,08 535,21 CI
HzN~ N
2578 ~ I ~ I ~ \ ~~ * 34,9 4,2 551,27 *
HzN~ N
2579 ; ~ , ~~ 66,2 3,95 495,31 HzN~
2580 N i , ~ I ~ ~ ~ 44,8 3,96 515,25 2581 HZN~N ~ , ' ~~ \ ~ * 54,4 4,23 549,24 * ~ C I' HzN~N _ ~ ..
2582 k i ~ I ~ ~ ~ * 36,5 4,34 565,28 Chiral O

R2~N~~R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
2583 H2N i I ~ ~ ~ ~~ * 52,2 3,91 465,24 HzN~N
2584 ~ I ~ ~ 55,9 4 529,14 Br HzN~\/\/\N ' ~ ,.' 2585 i I , ~~ 51,3 3,9 445,29 w 2586 HzN j I , I \ ~ * 57,4 3,9 510,24 fizN~N _ ~ *
2587 ~ I , I ~ 54,3 4,04 479,28 2588 HzN j I , r! ~ \ ~~ * 61,7 4,12 543,15 Br HzN \
80,0 3,82 465,25 2589 I i Ny HzN I \ \ ~ w O2N \ ~ .
2590 ~N,, I I 61,6 3,85 530,20 w ~
2591 H N I i N~ I ~ I ~ 61,1 3,97 499,25 H=N \
2592 I i N y ~ ~ ~ ~
61,3 4,06 563,1 Br HzN \ '- ..
2593 I / Ny I ~ ~~ 84,2 3,96 479,29 HjN I \ ' '- .. OzN \ /. .
2594 ~N.~ I , I 58,8 3,98 544,20 Chiral O
~R10 R2~N~~R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
HN
i ~ \ ~ » \ ~ .
2595 ~N.~ i , I 61,5 4,1 513,26 \ '- .. \ ~ ,.
HiN
2596 ~N.~ i , ~ 65,5 4,19 577,1 Br' Chiral ~S O

R2~N~~R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) ~M+Hj' HzN~N .~ . 02N W .
2597 i I ~ I ~ 28,6 3,7 514,16 2598 HzN ¿ I ~ I \ ~~ w 39,0 3,83 483,24 2599 HzN y I ~ ~ \ ~ ~ 39,9 3,92 547,1 Br HzN~N
2600 ~ i , ~~ 53,5 3,8 463,26 2601 HzN N ~ ~ -' ~ OzN I ~ ~ 28,8 3,83 528,19 2602 HzN y ~ ~ ~ I ~ ~~ ~ 31,0 3,96 497,24 2603 HzN y i , ~ ~~ \ ~ ~ 34,0 4,05 561,1 Br' HAN ~ '' 2604 I i Ny ~ ~ ~~ 64,5 3,72 483,24 Chiral O

R2~N~~R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj' HN I ~ \ w ~ N \ *
2605 ~N.~ I I 25,4 3,78 548,12 /~
2606 H N I i N,, I ~ I \ 36,8 3,9 517,20 2607 HAN ~ i Ny ~ ~ \ ,~ "
31,2 4 581,1 Br HAN
2608 I i N.~ I ~ ~ 72,8 3,86 497,24 2609 HZN ~ i N.r I i ~ ~zN ~ ~
31,7 3,9 562,17 HN
2610 z ~ i Ny I
40,1 4,02 531,21 HN
2611 ~ I i N.~ I ~ ~ \ ~' 38,2 4,12 595,1 Br' Chiral OH O
~R10 R2~N~~R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) (M+Hj' H2N~N ' ~
2612 ~ I ~ ~~ 45,2 3,49 419,24 HzN ~ ~ w 2613 I i N~ I ~ ~ 56,6 3,39 439,21 Chiral O
~R10 R2~N~~R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]' H2N \ _ ,~ " ".
2614 ~ i N.~ I ~ ~ 58,6 3,56 453,23 Chiral O
,, R2 ~ N ~~ R3 S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) (M+H]+
H2N~N
2615 i ~ ~ ~ 65,5 3,96 479,28 HZN~N ~ O N *
2616 I ~ I ~ 50,5 4 544,19 2617 H2N N I ~ ~~ I \ ~ * 55,7 4,11 513,26 H2N/~/~\N \ " \ /' 2618 y ~ 55,5 4,2 577,13 Br H2N~\/\/\N _ ,~ w 2619 ' I , ' ~ 67,1 4,09 493,30 HzN~N ~ ~ ~ O N ~
2620 y I , I ~ 53,7 4,11 558,20 HsN~\/\/\N
2621 ~ I ~ I ~ ~ 55,5 4,22 527,27 2622 H2N N I ~ -' ~ \ ~ * 72,1 4,3 591,13 Br' Chiral O

R2~N~~R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
HsN \
2623 I i N~, ~ ~~ 81,1 4,02 513,26 HAN I \ \ '~ ,. OzN \
2624 ~N~. I I 51,0 4,08 578,18 \
HZN
54,1 4,17 547,21 2625 I i Ny \
i ~ i HzN \
2626 I i N., ~ ~ I \
~ 65,2 4,26 611,11 Br' HiN \ _ ,~ '"
2627 I i N.~ I ~ ~~ 83,9 4,16 527,27 H N \ ~ O N ~i 2628 I i N~~ I ~ I \ 60,2 4,18 592,21 HAN \ '- w 2629 I i N ~ i ~ ~ ~
63 4,3 561,21 HsN I \ ~ ~~ ~ \ W
2630 ~N,, I , ~ 74,0 4,36 625,11 Br' Chiral / /
O
,, R2~N~~R3 S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) ~M+H]+
HZN~N ~~
2631 y ~ \ - ~ 83,1 4,06 515,26 Chiral O
~R10 R2~N~~R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj' HzN~N \ ~ ,~ OzN \ ~ .
2632 y ~ 57,8 4,13 580,20 2633 HzN N I ~ ~ I \ ~ x 37,4 4,22 549,23 ' HZN~N ~ '"
2634 ~ I \ ~ 43,3 4,31 613,12 Br H2N ~\/~/~ N
2635 é I , ~ 86,7 4,18 529,27 2636 HzN j I , ' I \ ~ ~ 64,3 4,22 594,19 2637 HZN y I , ~ I \ ~ * 37,0 4,32 563,25 2638 H2N i I , r ~ \ ~ w 44,3 4,4 627,15 Br HzN ~ '' w ,k 2639 I i Ny I \ ''~ 86,9 4,14 549,23 HzN ~ ~ \ w O N \
2640 ~N.~ I I 53,4 4,23 614,17 w 2641 H N I i N~ I \ I ~ 37 4,3 583,21 w ' ,.
2642 H N I i N~ ~ ~ ~~ \ 45,7 4,4 647,11 Br' HzN \ ' ,~
2643 ~ / Ny I ~ ~ $$,9 4,24 563,25 Chiral O
~R10 R2~N~~R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
z \
57,3 4,3 628,19 2644 H N I / N y HAN I \ _ ~ ~~ \
2645 ~N.~ i , I 39,4 4,39 597,22 H2N I \ \ '' .. \ ~
2646 ~N~ ~ , ~~ 44,1 4,48 661,15 Br' OH
O
Chiral R2~N~N

S

Ex.R10 R2 R3 Puret tr (M+Hj+
(%) (min.) 2647HN NHz I ~ ~~ w I ~ ~ 25,6 3,18 495,23 I

2648HN NHz I ~ ~ ~ I , ' 33,1 3,59 533,15 2649HN~NHz ~ ~ 27,0 3 490,2 NC

w 650N NH2 ~ ~~ ~ I ~ ~'~ 3,6 ,14 62,16 o _ 2651HN~NHz I ~ I r l 27,2 3,36 509,21 I

2652HN NHz I ~ ' ~ I , ~~ 32,5 3,76 547,16 CF

2653HN~NHz I ~ I ~ ~ 29,7 3,2 504,2 NC

2654HN NHz I ~ ' w ~ ~ "'~ 34,8 3,32 576,21 2655'~ N~ ( ~ ~I w I , 73,7 2,93 439,15 NH o w 2656~ ~ ~ ~ ~ I i 60,6 3,37 477,14 NH ~

cF~

2657~ N ~ I ~ ~ ~~ 65,1 2, 434,1 ~NH ~/ _ 7 NC

2658~ N~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ N~ 69,3 2,92 506,14 ~NH ~ o 2659~ N~ I , I , ~ 72,5 3,14 453,17 ~NH

OH O Chiral R2~N~N R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~M+Hj+
2660 ~ N~ I , ' w I ~ !~ 77,2 3,55 491,14 NH cF3 y _ ~~ y \
2661 ~ I , ~ 66,4 2,9 448,1 NH NC
w o 2662 ~ N~ I , ~ ~ N~ 65,9 3,14 520,15 NH o -f O Chiral R2~N~~R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) [M+H]+
2663 'HN NH2 I ~ ~~ ~ I ~ ~ 63,3 3,82 555,21 I
2664 HN NHZ I ~ ~~ ~ I ~ I 85,8 4,24 593,19 2665 HN NHz I ~ ~ I \ ~ g7,5 3,8 550,2 NC

2666 'HN NHz I ~ ~ ~ "'~ 75,1 3,78 622,22 2667 HN~NHz I r I ~ ' 66,1 3,98 569,21 2668 , HN NH2 I ~ ~ ~ I ~ J g7,2 4,35 607,21 CF

i! w 2669 , HN~NHz I ~ I \ 82,9 3,9 564,2 NC

OH O Chiral ~R10 R2~N~N R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~(~+Hj+

2670 'HN NHZ I ~ ~ ~ ~ ~ N~ 79,1 3,94 636,25 o , 2671 ~ N~ I ~ ~I ~ I , !~ 82,0 3,55 499,18 NH o0 2672 '~ N ~ ~ ~ ~' ~ i i r' 82,2 3,93 537,14 NH cF3 2673 ~ ~ ~ ~ ( \ 86,4 3,4 494,2 NH ~ NC

2674 ~ N~ ~ ~ ~' ~ ~ ~ N~ 90,4 3,52 566,15 ~NH ~/ o _ 2675 ~ ~ ~ , I , 88,0 3,72 513,19 NH
2676 !~ N ~ I r ~ ~ i , ~ 88,8 4,08 551,15 NH c F3 2677 ~ N~ I , ~ ~ \ ~~ 88,9 3,6 508,2 NH ~ NC- v w 2678 ~~ N~ I , ~ ~ N~ 93,6 3,7 580,17 ~NH ~ o O Chiral ~R10 R2~N~~R3 S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) ~M+H)' 2678 'HN NHZ I ~ ~~ ~ I ~ ~ 59,5 4 569,20 OH
O
Chiral ~R10 R2~N~N
~

S

Ex. R10 R2 R3 Puret tr (M+Hj+
(%) (min.) 2680HN NHz I ~ ~~ ~ I , II 82,6 4,37 607,21 2681HN NHZ I ~ I ~ ~~ 74,9 3,9 564,2 NC ~

2682HN NHZ I ~ ~~ ~ ~ ~ ~'~ 70,6 3,94 636,26 o ,.
2683HN~NHz I ~ I ~ ' 55,3 4,14 583,24 w- w w 2684HN~NHz I ~ I , 85,3 4,49 621,22 w 2685HN~NHi I ~ I ~ ~~ 86,1 4,1 578,2 NC

2686HN NHZ I ~ '' ~ ~ ~ ~'~ 72,7 4,09 650,26 o 2687~ N~ I ~ ~I ~ I , ' 87,5 3,74 513,20 NH 1o 2688~ N ~ I ~ ~ ~ I ~ J 86,1 4,1 551,16 NH cF3 2689~ N~ I ~ ~ \ ~ 87,4 3.6 508,2 ~NH ~/ NC

2690~ N~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ N~ 87,9 3,73 580,18 ~NH ~ o w 2691~ N~ I , I ~ ~ 87,2 3,89 527,21 ~NH

W
2692~ ~ I , I r 88,3 4,24 565,15 NH cF3 OH
O
Chiral ~R10 R2~N~N~

S
--' Ex.R10 R2 R3 Puret tr ~M+Hj' (%) (min.) w ~~ .. \
2693~ I , ~ 89,8 3,8 522,2 NH NC

2694!~ N~ I ~ ' ~ ~ ~ N~ 92,5 3,86 594,17 ~

~NH o _ O
Chiral ~R10 R2~N~~R3 S

Ex.R10 R2 R3 Puret tr ~M+H]' (min.) 2695HN NHZ I ~ ~~ ~ I ~ ~ 69,9 4,14 605,25 2696HN NHZ I ~ ~~ ~ i , ~ 81,8 4,55 643,21 2697HN NHz I ~ ~ I ~ ~~ 65,3 4,1 600,2 NCI

26ggHN NHi I ~ ~ w i , ~'~ 69,2 4,11 672,25 o .

_.
2699'HN~NH2 I ~ I ~ 74,0 4,28 619,24 w _ _.
2700HN~NHZ I ~ I r 69,3 4,67 657,24 NC I ~ 75,9 4,3 614,2 OH O Chiral ~R10 R2~N~N R3 S
Ex. R10 R2 R3 Pureté (%) tr (min.) ~Nj+Hj' ' o 2702 HN NHz I ~ I ~ N~ 84,8 4,27 686,27 ° 'o 2703 ~ N~ I ~ ~~ ~ I r ' 86,6 3,91 549,16 NH o1 2704 ~ N~ I ~ ~~ ~ I ~ ' 77,7 4,26 587,13 NH cF3 2705 ~ N~ I I ~ ~ 69,4 3,8 544,1 ~NH ~ NC_ 2706 ~ N~ I ~ ~' ~ I ~ N~ 88,0 3,9 616,19 ~NH ~/ ° -2707 ~ N~ I ~ ~ ~ I r ' 79,9 4,06 563,18 ~NH ~ o 2708 ~ N~ I , I i 75,9 4,38 601,14 ~NH cF3 2709 ~ N~ I , ' ~ ~ ~~ 62 3,9 603,2 ~NH ~ NC_ 2710 ~ N~ I ~ I ~ i ~ N~ 87,7 4,05 630,21 NH o -f H
N
O Chiral ~R10 R2~N~~R3 S /
Ex. R10 R2 R3 Pureté tr (min.) ~~+Hj' 2711 HN NHz I ~ ~~ ~ I ~ '~ 56,8 3,85 594,20 I

OH
O
Chiral ~R10 R2~N~N

S

Ex.R10 R2 R3 Puret tr ~M+Hj' (%) (min.) 2712HN NHZ I \ ~~ ~ I , ' 69,7 4,18 632,22 2713HN NHz \
62,2 3,7 589,2 2714HN NHi I ~ ~~ ~ ~ , "'~ 79,2 3,76 661,23 o _ 2715HN NHZ I ~ ~ ~ I ~ ~ 56,8 4 608,23 1 _.
2716HN~NHZ I ~ ~ ~ 70,5 4,31 646,23 2717HN NH2 I ' '~ ~ ~~ 62 3,9 603,2 NC

2718HN NH2 I ~ ~ ~ ~ ~ "'~ 76,g 3,92 675,26 o _ 2719~ N~ I \ ~ ~ I ~ ' 75,5 3,63 538,18 ~NH ~/

2720~ N ~ I \ ~~ ~ ~ ~ ' 79,4 3,96 576,13 NH

cF3 \ ~~ ~ \ ~
2721~ ~ ~ 73 3,5 533,2 NH ~

NC

2722~ N~ I \ ~ ~ ~ ~ N~ 87,0 3,56 605,17 ~

~NH / o _ 2723~ ~ I , I ~ ~ 81,8 3,8 552,18 NH

2724~ N ~ I ~ ' ~ ~ , ~ 80,1 4,11 590,15 ~NH ~

cF

OH
O
Chiral ~R10 R2~N~N

S

Ex.R10 R2 R3 Puret tr ~M+Hj' (%) (min.) 2725~ N~ ~ , ' I ~ ~~ 79,4 3,6 547,2 ~

~NH NC_ 2726~ N~ ~ ~ ~ N~ 86 3 619 '! ~ 3 73 18 NH , -f , , , H Chiral N
O
N NH
U
R2~N~~R3 S /
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
2727 I ~ ~ ~ ~ ~ 73,7 4,7 488,3 2728 I ~ ~I I ~ ~I 87,1 4,2 508,2 2729 I ~ ~ I \ \' 90,3 4,3 522,3 _ _ 2730 I ~ ~ ~ , ~ 78,2 4,5 586,1 Br 2731 I ~ ~ i , ~~ 73 4,1 533,2 CN
2732 I ~ ~~ ~ \ ~~ 86,4 4,5 542,2 / c~
2733 I ~ /~ F F ~ i 77,7 4,6 576,2 F
y.
2734 I ~ ~~ F/F I ~ ~~ 80 4,7 592,2 / FCO
F F
2735 I ~ ~ F ~ ~ ' 76,4 4,9 644,2 / F
F F
2736 I ~ ~ I ~ ~ ~ 81,4 4,6 558,2 2737 ~ ~ ~~ ,~ 79,8 4,4 502,3 H
Chiral N

O

N
NH
U

R2~N~N

S

Ex. R2 R3 Puret (%) tr (min.)(M+Hj+

w ~ w 2738~ ~ 87,5 4,4 522,3 \ ~ ~ W
2739~ ~ I 91,4 4,5 536,3 w ~ w 2740~ ~ ~ ~ 83,3 4,6 600,1 Br 2741~ ~ ~ , 82 4,3 547,2 CN

2742~ ~ ~ \ ~ 83,9 4,6 556,2 C~

2743~ ~ F F i i 85,4 4,7 590,2 F

2744~ ~ F/F I ~ ~ 85,2 4,8 606,2 t FJ~O- v F F
F I ~ ~i 745 ~ ~ 2 ,3 58,2 F
F F

2746~ ~ I ~ ~ ~ 86,7 4,7 572,2 ,.
2747~ , 1~ 31,6 4,3 506,3 ,.

F

2748~ , I ~ ~ 71,1 4,3 526,2 F

H Chiral N

O

N NH
U

R2~N~N

S

Ex. R2 R3 Puret tr (min.)~M+Hj+
(%) \ -~ \
2749~ , I 89,5 4,4 540,2 F

2750~ ~ ~ , '~ 59,6 4,5 604,1 F Br 2751~ ~ ~ ~ 51,3 4,2 551,2 F CN

\ ' \
2752~ ~ ~ 62,2 4,5 560,2 F CI

\ ~ ~ ~i 2753I ~ F F ~ i 59,6 4,7 594,2 F F

2754~ , ~ F F ~ ~ ~ 63 4,7 610,2 ~

F
F O

F F
\
755 ~ , F ~ ~ ' 2,5 ,9 62,2 F
F F F

2756~
67,8 4,6 576,1 F

~i 2757~ ~ 81 4 516 , ~ , , , 2758~ , ~ I ~ ~~ 85,8 4,5 536,3 w ~ \
2759~ , I 85,4 4,7 550,3 H Chiral N
O
N NH
R2~N~N R3 S
Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min.) (~VI+Hj+
\ ~ _ _.
2760 ~ , ~ , 76,6 4,7 614,1 Br \ ~ _ ~i 2761 ~ , ~ , 77,2 4,4 561,2 CN
2762 ~ , ~ \ ~' 85,4 4,7 570,2 C~
\ ~ \ ~
2763 ~ ~ F F ~ i 79,7 4,8 604,2 F
2764 ~ , '' F F I ~ ~ 81,1 4,9 620,2 F~O
F F
\ ~ F
2765 ~ , ~ ~ 79,2 5,1 672,2 F
F F
2766 ~ \ '' ~ ~ ~ 82 4,8 586,3 i Chiral N
~ O

R2~N~~R3 S /
Ex. R2 R10 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H)+
HZN~NH _ ,~ ..
2767 I ~ w i i 64,3 3,91 530,20 ci HZN~NH
2768 I ~ i ~ , 58,3 3,57 521,22 CN
"' HzN~NH
2769 I ~ ~ y ~ ~ 66,7 4,03 564,20 F
F F
~ ,. H2N~NH w 2770 I ~ t i i 65,1 3,71 541,19 N o2 H2N~NH
2771 I ~ ~ ~ \ 56,1 3,58 521,21 NC
HzN~NH
2772 I ~ ~ i ~ i 42,1 3,93 544,19 ci HzN~NH
2773 I ~ ~ i ~ , 34,6 3,59 535,22 CN
~ " H2N~NH w 2774 I ~ i i ~ 46,9 4,05 578,21 F
F F
HZN~NH
2775 I ~ ~ i ~ i 33,3 3,73 555,19 HzN~NH
2776 ~ r ~ 33,4 3,6 535,22 NC
FizN ~ N Fi 2777 I ~ i ~ i 39,6 3,97 558,22 c~
HZN~NH
2778 I ~ ' ~ ~ 47,5 3,63 549,23 CN

H Chiral N
~ O

R2~N~~R3 S /
Ex. R2 R10 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
I " HzNW/\/~NH w 2779 I \ i i ~ 50,3 4,09 592,23 F
F F
~i w HzN~NH w 2780 I \ i i i 40,6 3,76 569,,19 N o2 \ ~ ~ H2N~NH \ ~i 2781 ~ ~ ~ 42,7 3,63 549,25 NC
H2N~NH
2782 I \ ~ i i i 35,5 4.0 572,17 c~
" HzN~NH
2783 I ~ ~ i i , 33,2 3,69 563,26 CN
" HzN~NH w 2784 I \ i i ~ 45 4,1 606,27 F
F F
" H2N~NH
2785 I \ ~ i i ~ 36,0 3,82 583,23 N oz ~ ~ HzN~NH
2786 I ~ i ~ \ 27,1 3,7 563,26 NC
HZN~NH
2787 ~ , ~ i i 73,6 3,98 530,19 ci HZN~NH
2788 ~ , w ~ , 62,5 3,64 521,21 CN
H2N~NH ~
2789 ~ , i ~ ~ 74,8 4,09 564,2 " F
F F
HzN~NH 1 2790 i , * i ~ 67,7 3,77 541,20 Chiral N
~ O

R2~N~N R3 S
Ex. R2 R10 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+H]+
HZN~NH
2791 I ~ i ~ \ ~' 71,3 3,65 521,21 NC
H2N~NH
2792 I ~ i I , 52,4 4.0 544,18 ci HzN~NH
2793 I , i I r 47,0 3,65 535,22 CN
2794 I ~ ~ HzN ~ H i ~ 54,7 4,11 578,22 i ' F
F F
HZN~NH
2795 I , i I i 43,7 3,79 555,20 N OZ
HZN~NH ~
2796 I , i ~ \ 44,6 3,67 535,22 NC
H2N~NH
2797 I , i I i 53,7 4,03 558,20 c~
HZN~NH
2798 I , i I , 51,0 3,69 549,23 CN
HzN~NH ~
2799 I , i ~ ~ 56,5 4,15 592,23 ' F
F F
H2N~NH
2800 I r i I i 48,9 3,83 569,20 H2N~NH
2801 I , i ~ \ 46,0 3,7 549,24 NC
H2N~NH
2802 I , i I i 41,2 4,1 572,21 ci H Chiral N
/ O

R2~N~~R3 S /
Ex. R2 R10 R3 Pureté (%) tr (min.) [M+Hj+
HZN~NH
2803 i , i i , ' 36,7 3,76 563,26 CN
HZN~NH i _ ~
2804 ~ , i ~ 47,4 4,2 606,26 ' F
F F
H2N~NH I 1 2805 i , i ~ 37,0 3,89 583,22 N o2 HiN~NH
2806 i , i ~ \ 37,3 3,76 563,26 NC

H Chiral N
O
N NH
U
R2~N~N R3 S
Ex. R3 R2 Pureté (%) tr (min.) ~M+H~+
_.
2807 I , I ~ ~ 52,1 3,65 547,22 CN
~~
2808 I , ~ ~ 61,7 3,61 563,24 CN I
w 2809 I , I ~ 54,1 3,91 561,26 CN
\
2810 I , I i 56,7 3,69 563,23 CN ~0 2811 I ~ ~ I ~ ~ 54,7 3,65 547,23 CN
I \
2812 ~' I 63,6 3,96 561,25 CN
\ ~~ \ ~ *
2813 I , ~ , 66,1 4,13 575,26 CN
\ *
2814 I , ~ ~ 34,9 4,29 589,29 CN
I \ ,.
2815 ~ I \ 69,3 3,66 563,24 \ i w 2816 ~ ~ 47,6 3,66 547,23 NC

Chiral N
O
N NH
U
R2~N~N~ R3 S--' Ex. R3 R2 Pureté (%) tr (min.) (M+Hj+
2817 ~ ~ I ~ ' 41,4 3,61 563,23 NC I
w 2818 ~ ~ I ~ 28,5 3,97 561,24 NC
~i w 2819 ~ ~ I ~ 56,4 3,71 563,23 N ~ o C
2820 NC ~ ~ ~ I ~ ~ 45,6 3,65 547,22 i 2821 ~ ~ I ~ ~~ 62,6 3,99 561,24 NC
2822 ~ ~ I
42,0 4,17 575,26 NC- v I .
2823 I ~ I ~ 45,7 4,32 589,28 NC
2824 ~ ~ ~ \ ~ * 23,5 3,65 551,21 F_ NC
2825 ~ ~ ~ ~ ~ * 70,9 3,67 563,22 NC O

PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES DES PRODUITS DE
L'INVENTION
Les composés de la présente invention peuvent et ont été testés en ce qui concerne leur affinité pour différents sous-types de récepteurs de la somatostatine selon les procédures décrites ci-après.
Étude de l'a~nité pour les sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine L'affinité d'un composé de (invention pour les sous-types de récepteurs de la somatostatine 1 à 5 (sstl, sst2, sst3, sst4 et ssts, respectivement) est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison de [l2sl-Tyrll]SRIF-14 à des cellules transfectées 1o CHO-K1.
Le gène du récepteur sstl de la somatostatine humaine a été cloné sous forme d'un fragment génomique. Un segment PstI-XmnI de 1,5 Kb contenant 100 pb de la région 5' non transcrite, 1,17 Kb de la région codante en totalité, et 230 bp de la région 3' non transcrite est modifié par l'addition du linker BglII. Le fragment d'ADN
résultant est souscloné dans le site BamHI d'un pCMV-81 pour donner le plasmide d'expression chez les mammiieres (fourni par Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sstl est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) grâce à la méthode de co-précipitation calcium phosphate.
Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées 2o de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de 6418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.
Le gène du récepteur sst2 de la somatostatine humaine, isolé sous forme d'un fragment génomique d'ADN de 1.7 Kb BamHI-HindIII et souscloné dans un vecteur plasmidique pGEM3Z (Promega), a été fourni par le Dr. G. Bell (Univ. of Chicago). Le vecteur d'expression des cellules de mammiferes est construit en insérant le fragment BamHl-HindII de 1,7 Kb dans des sites de restriction endonucléase compatibles du plasmide pCMVS. Une lignée de cellules clonées est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 grâce à la méthode de co-précipitation calcium phosphate. Le plasmide pRSV-neo est inclus comme marqueur de sélection.

Le récepteur sst3 est isolé comme fragment génomique, et la séquence codante complète est contenue dans un fragment BamHIlHindIII de 2,4 Kb. Le plasmide d'expression chez les mammiferes, pCMV-h3, est construit par insertion du fragment NcoI-HindIII
de 2,0 Kb dans le site EcoRl du vecteur pCMV après modification des terminaisons et addition de linkers EcoRl. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst3 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été
sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de 6418 (Gibco), 1o clonées en cercle, et multipliées en culture.
Le plasmide d'expression du récepteur sst4 humain, pCMV-HX, a été fourni par le Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Ce vecteur contient le fragment génomique codant pour le récepteur sst4 humain de 1,4 Kb NheI-NheI, 456 pb de la région 5' non transcrite, et 200 pb de la région 3' non transcrite, cloné dans les sites XbaIlEcoRl de PCMV-HX. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst4 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de co précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été
sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de 6418 (Gibco), clonées en cercle, et 2o multipliées en culture.
Le gène correpondant au récepteur ssts humain, obtenu par la méthode PCR en utilisant un clone génomique ~, comme sonde, a été fourni par le Dr. Graeme Bell (LTniv.
Chicago). Le fragment PCR résultant de 1,2 Kb contient 21 paires de bases de la région 5' non transcrites, la région codante en totalité, et 55 pb de la région 3' non transcrite.
Le clone est inséré dans un site EcoRl du plasmide pBSSK(+). L'insert est récupéré
sous la forme d'un fragment HindIII-XbaI de 1,2 Kb pour sousclonage dans. un vecteur d'expression chez les mammiferes, pCVMS. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur ssts est obtenue par transfection dans des cellules CHO-Kl (ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide 3o pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.
Les cellules CHO-K1 exprimant de façon stable l'un des récepteurs sst humain sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum foetal de veau et 0,4 mg/ml de généticine. Les cellules sont collectées avec de fEDTA 0,5 mM et centrifugées à 500 g pendant environ 5 min à environ 4 °C. Le centrifugat est re-suspendu dans un milieu tampon SO mM Tris à pH 7,4 et centrifugé deux fois à
500 g pendant environ 5 min à environ 4 °C. Les cellules sont lysées par sonication et centrifugées à 39000 g pendant environ 10 min à 4 °C. Le centrifugat est re-suspendu dans le même milieu tampon et centrifugé at 50000 g pendant 10 min à environ 4 °C et les membranes dans le centrifizgat obtenu sont stockées à - 80 °C.
Des tests d'inhibition compétitive de liaison avec ~l2sl-Tyrll]SRIF-14 sont effectués en double à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires (10 ~g protéine/puits) sont incubées avec [l2sl-Ty,t ~]SRIF-14 (0,05 nM) pendant environ 60 min à environ 37 °C dans un milieu tampon 50 mM HEPES (pH
7,4) 1o comprenant 0,2% BSA, 5 mM de MgCl2, 200 KILJ/ml de Trasylol, 0,02 mg/ml de bacitracine et 0,02 mg/ml de fluorure de phénylméthylsulphonyle.
La [l2sl-TyrII~SRIF-14 liée est séparée de la [l2sl-TyrIIJSRIF-14 libre par filtration immédiate à travers des plaques filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter, Packard) préimprégné avec.0,1 % de polyéthylènimine (P.E.L), en utilisant un Filtermate (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon 50 mM HEPES à environ 0-4 °C
pendant environ 4 secondes et leur radioactivité est déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count).
La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique (déterminée en présence de 0,1 ~M SRIF-14) de la liaison totale. Les données relatives à la liaison sont 2o analysées par analyse en régression non-linéaire assistée par ordinateur (MDL) et les valeurs des constantes d'inhibition (Ki) values sont déterminées.
La détermination du caractère agoniste ou antagoniste d'un composé de la présente invention est effectuée à l'aide du test décrit ci-après.

Test fonctionnel : Inhibition de la production d'AMPc intracellulaire Des cellules CHO-K1 exprimant les sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine (SRIF-14) sont cultivées dans des plaques à 24 puits dans un milieu RPMI
1640 avec 10% de sérum foetal de veau et 0,4 mg/ml de généticine. Le milieu est changé le jour précédant l'expérience.
Les cellules à raison de 105 cellules/puits sont lavées 2 fois avec 0,5 ml de nouveau milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA complété par 0,5 mM de 3-isobutyl-1-méthylxanthine (IBMX) et incubées pendant environ 5 min à environ 37 °C.
La production d'AMP cyclique est stimulée par (addition de 1 mM de forskoline (FSK) pendant 15-30 minutes à environ 37 °C.
L'effet inhibiteur de la somatostatine d'un composé agoniste est mesuré par l'addition simultanée de FSK (lp,M) , SRIF-14 (10-~2 M to 10-6 M) et du composé à tester (10-1~ M à 10-5 M).
L'effet antagoniste d'un composé est mesuré par l'addition simultanée de FSK (1~M), SRIF-14 (1 to 10 nM) et du composé à tester (10-lc M to 10-5 M).
Le milieu réactionnel est éliminé et 200 ml de HCl 0,1 N sont ajoutés. La quantité
d'AMPc est mesurée par un test radioimmunologique (Kit FlashPlate SMPOOIA, New England Nuclear).
Résultats 2o Les tests effectués selon les protocoles décrits ci-dessus ont permis de montrer que les produits de formule générale (I) définie dans la présente demande ont une bonne affinité
pour au moins l'un des sous-types de récepteurs de la somatostatine, la constante d'inhibition K; étant inférieure au micromolaire pour certains des composés exemplifiés, et en particulier pour les produits repris dans le tableau ci-après.

Formule du com osé K; (nlVl) < 200 CF

/
< 200 N
i I
N, S ~ ~NOZ
CI
< 200 N
i N_ /N
S ~ \
i N
< 200 N N
'~ / / v S
N
< 200 w \
/ F
F

Formule du com osé K; (nlVn N < 200 i v N
< 200 N~ ' ci ci < 200 N~_ s -- ~ \
F
F
~N < 200 O
N' /N
N
S
< 200 N
O
N N
U
\ N~N
i S ~
CN

Claims (14)

Revendications
1. Composé de formule générale (I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle:
R1 représente un radical amino(C2-C7)alkyle, aminoalkylarylalkyle, aminoalkylcycloalkylalkyle, (C1-C15)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C1-C6)alkyl(C3-C6)cycloalkyle, (C3-C6)cycloalkylalkyle, cyclohexénylalkyle, alkényle, alkynyle, aryle carbocyclique comptant au moins deux cycles dont l'un au moins n'est pas aromatique, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, bis-arylalkyle, alkoxyalkyle, furannylalkyle, tétrahydrofurannylalkyle, dialkylaminoalkyle, N-acétamidoalkyle, cyanoalkyle, alkylthioalkyle, arylhydroxyalkyle, aralkoxyalkyle, morpholinoalkyle, pyrrolidinoalkyle, pipéridinoalkyle, N-alkylpyrrolidinoalkyle, N-alkylpipérazinylalkyle ou oxopyrrolidinoalkyle, ou R1 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous:
ou encore R1 représente un radical -C(R11)(R12)-CO-R10;
R2 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, ou bien R2 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous:

à 6 atomes de carbone, N-alkylpyrrolidinoalkyle dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone, N-alkylpipérazinylalkyle dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone ou oxopyrrolidinoalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou R1 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous:
ou encore R1 représente un radical -C(R11)(R12)-CO-R10;
R2 représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué, ledit radical aryle carbocyclique consistant en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique ou encore R2 représente un radical aryle hétérocyclique éventuellement substitué, ledit radical aryle hétérocyclique consistant en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique et l'un au moins comporte un hétéroatome choisi parmi les atomes O, N et S, ou bien R2 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous:
R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié et comptant de 1 à 6 atomes de carbone, adamantyle, ou R3 représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué, ledit radical aryle carbocyclique consistant en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique, ou R3 représente un radical aryle hétérocyclique éventuellement substitué, ledit radical aryle hétérocyclique consistant en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique et l'un au moins comporte un hétéroatome choisi parmi les atomes O, N et S, ou R3 représente un radical aralkyle carbocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle, dont le radical aryle carbocyclique consiste en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 représente un radical aralkyle hétérocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle, dont le radical aryle hétérocyclique consiste en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique et l'un au moins comporte un hétéroatome choisi parmi les atomes O, N et S et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou R3 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous:
ou encore R3 représente un radical -CO-R5;
R4 représente H, un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R4 représente un radical aralkyle carbocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle, dont le radical aryle carbocyclique consiste en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore R4 représente un radical aralkyle hétérocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle, dont le radical aryle hétérocyclique consiste en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique et l'un au moins comporte un hétéroatome choisi parmi les atomes O, N et S et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone;
ou alors le radical représente un radical de formule générale dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ;
R5 représente le radical N(R6)(R7) ;
R6 représenté un radical (C1-C15)alkyle, cycloalkylalkyle dont le radical cycloalkyle compte de 3 à 7 atomes de carbone et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxyalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, aryloxyalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou R6 représente un radical aralkyle carbocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle, dont le radical aryle carbocyclique consiste en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou R6 représente un radical aralkyle hétérocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle, dont le radical aryle hétérocyclique consiste en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique et l'un au moins comporte un hétéroatome choisi parmi les atomes O, N et S et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou R6 représente un radical aralkoxyalkyle dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone, arylhydroxyalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxyalkyle dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone, alkylthioalkyle dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone, alkényle, alkynyle, cyclohexényle, cyclohexénylalkyle, alkylthiohydroxyalkyle dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone, cyanoalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, N-acétamidoalkyle, bis-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, di-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, morpholinoalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, pyrrolidinoalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, pipéridinoalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, N-alkylpyrrolidinoalkyle dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone, oxopyrrolidinoalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, tétrahydrofurannylalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, N-benzylpyrrolidinoalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, N-alkylpipérazinlakyle dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes clé carbone, N-benzylpipérazinylalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, N-benzylpipéridinylalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone ou N-alkoxycarbonylpipéridinyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou R6 représente un radical (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi le groupe composé du radical hydroxy et l'un radical alkyle linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore R6 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous:

R7 représente H ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxyalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, mono- ou di-aminoalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone ou aralkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone;

ou encore le radical -N(R6)(R7) représente le radical de formule générale suivante:

dans laquelle R8 représente H, alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxyalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à
6 atomes de carbone, ou R8 représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué, ledit radical aryle carbocyclique consistant en un système de cycles dont fun au moins est aromatique on R8 représente un radical aryle hétérocyclique éventuellement substitué, ledit radical aryle hétérocyclique consistant en un système de cycles doit l'un au moins est aromatique et l'un au moins comporte un hétéroatome choisi parmi les atomes O, N
et S, ou R8 représente un radical aralkyle éventuellement substitué sur le groupe aryle et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, alkényle, alkoxyalkyle dont les radicaux alkyles sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle comptant de 3 à 7 atomes de carbone, cycloalkylalkyle dont le radical cycloalkyle compte de 3 à 7 atomes de carbone et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, bis-arylalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, pipéridinyle, pyrrolidinyle, hydroxy, arylalkényle, ou encore R8 représente -X-(CH2)b-R9;

R9 représente H ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, aryloxy, ou R9 représente un radical aryle carbocyclique éventuellement substitué, ledit radical aryle carbocyclique consistant en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique ou R9 représente un radical aryle hétérocyclique éventuellement substitué, ledit radical aryle hétérocyclique consistant en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique et l'un au moins comporte un hétéroatome choisi parmi les atomes O, N
et S, ou encore R9 représente un radical morpholinyle, pyrrolidinyle, alkylamino dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone ou N,N-(alkyl)(aryl)amino dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone;

X représente CO, CO-NH ou SO2;
Y représente CH ou N;
a représente 1 ou 2;
b représente un entier de 0 à 6;
ou le radical N(R6)(R7) représente un radical de formule générale dans laquelle:

Z représente CH, O ou S;
c représente un entier de 0 à 4;
ou encore le radical N(R6)(R7) représente l'un des radicaux représentés ci-dessous:

R10 représente un radical amino(C2-C7)alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone, ((aminoalkyl)cycloalkyl)alkylamino dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone et dont le radical cycloalkyle compte de 3 à 7 atomes de carbone, pipérazinyle, homopipérazinyle, ou R10 représente le radical représenté ci-dessous:

R11 représente H;

R12 représente H ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, (C3-C7)cycloalkyle, ou R12 représente un radical aralkyle carbocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle, dont le radical aryle carbocyclique consiste en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou R12 représente un radical aralkyle hétérocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle, dont le radical aryle hétérocyclique consiste en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique et l'un au moins comporte un hétéroatome choisi parmi les atomes O, N et S et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore R12 représente un radical propargyle, allyle, hydroxyalkyle linéaire ou ramifié
comptant de 1 à 6 atomes de carbone, alkylthioalkyle dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone, arylalkylalkoxyalkyle dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone, arylalkylthioalkoxyalkyle dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone;

étant entendu que:

i) pour R1, lorsque le groupe aryle est substitué, il l'est de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) pas des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle linéaire ou ramifié
comptant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, alkylthio linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, haloalkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, haloalkoxy linéaire ou ramifié
comptant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle, aralkoxy dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone ou SO2NH2, deux substituants pouvant, le cas échéant, être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy ou propylène;

ii) pour R2, lorsque le groupe aryle est substitué, il l'est de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste die la molécule) par, des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle linéaire ou ramifié
comptant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, alkylthio linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, haloalkyle linéaire ou raimifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, alkényle, haloalkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, nitro, cyano, azido, SO2N, mono- ou di-alkylamino dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone, aminoalkyle dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié
et compte de 1 à 6 atomes de carbone, aralkoxy dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou aryle, deux substituants pouvant, le cas échéant, être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy, éthylènedioxy ou propylène;

iii) pour R3, lorsque le(s) groupe(s) aryle(s) (provenant d'un radical aryle ou aralkyle) est (sont) substitué(s), il(s) l'est (le sont), selon le cas, de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule), les radicaux aryle ou aralkyle carbocycliques peuvent être substitués de 1 à 5 fois sur le noyau aryle par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy, alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, haloalkyle linéaire ou ramifié
comptant de 1 à 6 atomes de carbone, haloalkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, nitro, cyano, azido, mono- ou di-alkylamino dont les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés et comptent de 1 à 6 atomes de carbone, pyrrolidinyle, morpholinyle, aralkoxy dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou aryle, deux substituants pouvant, la cas échéant, être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical alkylènedioxy comptant de 1 à 3 atomes de carbone, tandis que les radicaux aryle ou aralkyle hétérocycliques de R3 peuvent être substitués de 1 à 2 fois sur le noyau par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle;

iv) pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il l'est de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle linéaire ou ramifié
comptant de 1 à 6 atomes de carbone ou alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone;

v) pour R6, lorsque le(s) groupe(s) aryle(s) est (sont) substitué(s), il(s) l'est (le sont) de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule), les substituants éventuels sur les groupes aryle étant choisis indépendamment parmi le groupe composé
d'un atome halogène et d'un radical alkyle linéaire ou ramifé comptant de 1 à
6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, alkylthio linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, haloalkyle linéaire ou ramifié
comptant de 1 à 6 atomes de carbone, haloalkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle, aryloxy ou S02NH2;

vi) pour R8, lorsque le(s) groupe(s) aryle(s) est (sont) substitué(s), il(s) l'est (le sont) de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule), les substituants éventuels sur les groupes aryle étant choisis indépendamment parmi le groupe composé
d'un atome halogène et d'un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à
6 atomes de carbone, haloalkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy, cyano, nitro ou alkylthio linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone;

vii) pour R9, lorsque le radical aryle carbocyclique est substitué, il l'est de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule), les substituants éventuels sur le groupe aryle étant choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, haloalkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, haloalkoxy linéaire ou ramifié
comptant de 1 à 6 atomes de carbone, alkylthio linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique, hydroxy, cyano ou nitro;

viii) pour R12, lorsque le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est substitué, il l'est de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule), les substituants éventuels sur le groupe aryle étant choisis indépendamment parmi le groupe composé
d'un atome halogène et d'un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à
6 atomes de carbone, alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, aryle carbocyclique, aralkoxy dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, hydroxy, cyano ou nitro.

ou un sel d'un composé de formule générale (I).
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Rl représente -C(R11)(R12)-CO-R10 ou l'un des radicaux suivants R2 représente l'un des radicaux suivants :

[H, Cl, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, Ph]

[Cl, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, OCH2 Ph]

[Cl, Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe2, NEt2]

R3 représente CO-R5 ou l'un des radicaux suivants ;

R4 représente H, un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R4 représente un radical aralkyle carbocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle, dont le radical aryle carbocyclique consiste en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone, ou encore R4 représente un radical aralkyle hétérocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle, dont le radical aryle hétérocyclique consiste en un système de cycles dont l'un au moins est aromatique et l'un au moins comporte un hétéroatome choisi parmi les atomes O, N et S et dont le radical alkyle est linéaire ou ramifié et compte de 1 à 6 atomes de carbone;

ou alors le radical représente un radical de formule générale dans laquelle i représente un entier de 1 à 3;
R5 représente l'un dés radicaux suivants:
R10 représente l'un des radicaux suivants:
R12 représente H;

R12 représente l'un des radicaux suivants:
étant entendu que pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il l'est de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (II) dans laquelle ~ soit R1 représente l'un des radicaux ci-après R2 représente l'un des radicaux ci-après R3 représente l'un des radicaux ci-après et R4 représente H;
~ soit encore R1 représente l'un des radicaux ci-après R2 représente l'un des radicaux ci-après R3 représente COR5, R4 représente H, et R5 représente l'un des radicaux ci-après ~ soit enfin R1 représente le radical -C(R11)(R12)-CO-R10 dans lequel R10 représente le radical R11 représente H
et R12 représente le radical R2 représente le radical R3 représente le radical et R4 représente H.
4. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)a dans laquelle:

R1 représente un radical -CH2-A1-NH2, dans lequel A1 représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6;

R2 et R4 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1;

et R3 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (n) telle que définie dans la revendication 1, excepté les radicaux -CO-R5;

ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes:

1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique R1-NH2;

2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate aromatique de formule générale R2-N=C=S dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)a;

3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III) dans laquelle les radicaux R3 et R4 sont identiques à ceux qui ont été définis dans la formule générale (I)a;

4) clivage de la résine dans des conditions acides;

5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4).
5. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)b dans laquelle:

R1 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, excepté les radicaux du type -CH2-A1-NH2, dans lequel représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n,-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux -C(R11)(R12)-CO-R10;

R2 représente un radical aminoalkylphényle;

R3 représenté les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, excepté les radicaux -CO-R5;

et R4 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1;

ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes:

1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès d'aminoalkylaniline de formule générale R2-NH2 dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)b;

2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate de formule générale R1-N=C=S dans laquelle le radical R1 a la même signification que dans la formule générale (I)b;

3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III) dans laquelle les radicaux R3 et R4 sont identiques à ceux qui ont été définis dans la formule générale (I)b;

4) clivage de la résine dans des conditions acides;

5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4).

b. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)c dans laquelle:

R1 représente un radical -CH2-A1-NH2, dans lequel A1 représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6;

R2 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1;

R3 représente un radical -CO-R5;

et R4 et R5 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1;

ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes:
1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule générale R1-NH2 dans laquelle le radical R1 a la même signification que dans la formule générale (I)c ;
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape I) avec un isothiocyanate aromatique de formule générale R2-N=C=S dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)c ;
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec (acide de formule générale (IV) dans laquelle le radical R4 est identique à celui qui a été défini dans la formule générale (I)c ;
4) couplage peptidique ;
5) clivage de la résine dans des conditions acides ;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
7. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)d dans laquelle:
R1 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, excepté les radicaux du type -CH2-Al-NH2, dans lequel Al représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)p,-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux -C(R11)(R12)-CO-R10;
R2 représente un radical aminoalkylphényle;
R3 représente un radical -CO-R5;
et R4 et R5 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1;
ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes:
1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès d'atninoalkylaniline de formule générale R2-NH2 dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I)d;

2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après (étape 1) avec un isothiocyanate de formule générale R1-N=C=S dans laquelle le radical R1 a la même signification que dans la formule générale (I)and;

3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à (étape 2) avec l'acide de formule générale (IV) dans laquelle le radical R4 a la même signification qui dans la formule générale (I)d;
4) couplage peptidique;

5) clivage de la résine dans des conditions acides;

6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)e dans laquelle:
R1 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, excepté les radicaux du type -CH2-Al-NH2, dans lequel Al représente un radical -(CH2)n-, -(CH2)n-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux -C(R11)(R12)CO-R10;
R2 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1;
R3 représente un radical -CO-R5;
R4 représente H;
R5 représenté un radical -NH-CH2-Al-NH2, dans lequel Al représente un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, -(CH2)n,-O-(CH2)p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, ou encore R5 représente le radical N(R6)(R7) répondant à la formule générale suivante:

dans laquelle:
R8 représente H;
Y représente N;

a représente 1 ou 2 ;
ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes:
1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule générale R5-H;
2) couplage peptidique avec l'acide de formule générale (I) sur la résine obtenue à
l'étape 1) dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule générale (I)e;
3) réaction de l'amine primaire de formule générale R1-NH2 avec l'isothiocyanate de formule générale R2-NCS dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le dioxane, R1 et R2 ayant les mêmes significations que dans la formule générale (I)e ;
4) addition de la thiourée obtenue à l'étape 3) à la résine obtenue à l'étape 2) et chauffage du mélange;
5) clivage de la résine dans des conditions acides;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après (étape 5).
9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I)f dans laquelle:
R1 représente un radical-C(R11)(R12)-CO-R10;

R2, R3 et R4 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1;
R10 représente un radical amino(C2-C7)alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((aminoalkyl)cycloalkyl)alkylamino, pipérazinyle, homopipérazinyle, ou R10 représente le radical représenté ci-dessous:

R11 représente H;
R12 représente H ou un radical alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, propargyle, allyle, hydroxyalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylalkoxyalkyle, arylalkylthioalkoxyalkyle;
ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes:
1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule générale R10-H dans laquelle R10 a la même signification que dans la formule générale (I)f;
2) couplage peptidique de la résine obtenue à l'étape 1) avec un acide aminé
de formule générale HOOC-C(R11)(R12)-NH-Fmoc dans laquelle R11 et R12 ont la même signification que dans la formule générale (I)f;
3) clivage du groupe Fmoc de la résine obtenue à l'étape 2);
4) réaction de la résine obtenue à l'étape 3) avec un isothiocyanate de formule générale R2-NCS dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule générale (I)f;
5) clivage de la résine ,dans des conditions acides;
6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après (étape 5).
10. A titre de médicament, un produit selon l'une des revendications 1 à 3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit.
11. Composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif un produit selon l'une des revendications 1 à 3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit.
12. Utilisation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 3 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit pour préparer un médicament destiné à
traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s).
13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que les états pathologiques ou les maladies à traiter sont choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, le syndrome X, le phénomène de Dawn, l'angiopathie, l'angioplastie, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices oesophagiennes, les ulcères, le reflux gastrooesophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, les diarrhées induites par la chimiothérapie, les troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, le saignement des vaisseaux greffés, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et, dans d'autres domaines thérapeutiques, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les désordres inflammatoires comme l'arthrite, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de croissance, l'hyperlipidémie, l'obésité et le retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis, le rejet chronique des allogreffes ainsi que la maladie d'Alzheimer et enfin l'ostéoporose.
14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que les états pathologiques ou les maladies à traiter sont choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires ou les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndromé carcinoïde, et les saignements gastro-intestinaux.
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