FR2796643A1 - Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique - Google Patents
Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique Download PDFInfo
- Publication number
- FR2796643A1 FR2796643A1 FR9909496A FR9909496A FR2796643A1 FR 2796643 A1 FR2796643 A1 FR 2796643A1 FR 9909496 A FR9909496 A FR 9909496A FR 9909496 A FR9909496 A FR 9909496A FR 2796643 A1 FR2796643 A1 FR 2796643A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- radical
- aryl
- alkyl
- desc
- page number
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CN=C1SC(*)=C(*)C(*)=C1 Chemical compound CN=C1SC(*)=C(*)C(*)=C1 0.000 description 14
- PTRXUGLUTPTSIC-YJKCNMNRSA-N CC(C=C1)=CCC1/N=C(/CCC1CCCCN)\SC=C1[O](CCC(C1CC=CCC1)c1ccccc1)O Chemical compound CC(C=C1)=CCC1/N=C(/CCC1CCCCN)\SC=C1[O](CCC(C1CC=CCC1)c1ccccc1)O PTRXUGLUTPTSIC-YJKCNMNRSA-N 0.000 description 1
- TXJCKHKVMPHBAA-UHFFFAOYSA-N COC(NCCNC(Nc1ccccc1)=S)=O Chemical compound COC(NCCNC(Nc1ccccc1)=S)=O TXJCKHKVMPHBAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTAGBLIBQSOQHG-UHFFFAOYSA-N Cc(cc(c(C)c1)OC)c1OC Chemical compound Cc(cc(c(C)c1)OC)c1OC GTAGBLIBQSOQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1S(N)(=O)=O Chemical compound Cc(cc1)ccc1S(N)(=O)=O LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDXLAYAQGYCQEO-UHFFFAOYSA-N Cc1cccc(C)c1Cl Chemical compound Cc1cccc(C)c1Cl VDXLAYAQGYCQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPDUTXNKSJYCU-JZJYNLBNSA-N NCCN(C(c(cc1)ccc1Cl)=CS1)/C1=N/C1=CCCC=C1 Chemical compound NCCN(C(c(cc1)ccc1Cl)=CS1)/C1=N/C1=CCCC=C1 XYPDUTXNKSJYCU-JZJYNLBNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
- A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
- A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
- C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
- C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
Abstract
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles de formule générale (I), leurs procédés de préparation et leur utilisation en tant que médicaments, en particulier dans le traitement des états pathologiques ou des maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué (s). (CF DESSIN DANS BOPI) R1 représente notamment un radical alkyle, aralkyle ou cyclohexyle éventuellement substitué par un radical amino; R2 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué; R3 représente notamment COR5 ou un radical alkyle, adamantyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle; et R5 représente un radical fixé par un atome d'azote au groupe CO.
Description
<Desc/Clms Page number 1>
Dérivés de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, leurs procédés de préparation et leur utilisation thérapeutique La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés de 2-arylimino- 2,3-dihydrothiazoles et leurs procédés de préparation. Ces produits ont une bonne affinité avec certains sous-types de récepteurs de la somatostatine et présentent donc d'intéressantes propriétés pharmacologiques. L'invention concerne également ces mêmes produits en tant que médicaments, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s).
La somatostatine (SST) est un tétradécapeptide cyclique qui a été isolé pour la première fois de l'hypothalamus en tant que substance inhibitrice de l'hormone de croissance (Brazeau P. et al., Science 1973,179, 77-79). Elle intervient également en tant que neurotransmetteur dans le cerveau (Reisine T. et al., Neuroscience 1995, 67, 777-790 ; Reisine et al., Endocrinology 1995, 16, 427-442). Le clonage moléculaire a permis de montrer que la bioactivité de la somatostatine dépend directement d'une famille de cinq récepteurs liés à la membrane.
L'hétérogénéité des fonctions biologiques de la somatostatine a conduit à des études pour essayer d'identifier les relations structure-activité des analogues peptidiques sur les récepteurs de la somatostatine, ce qui a amené la découverte de 5 sous-types de récepteurs (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89,251-255, 1992 ; Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol., 44,385-392, 1993). Les rôles fonctionnels de ces récepteurs sont actuellement activement étudiés. Les affinités avec les différents sous-types de récepteurs de la somatostatine ont été associés au traitement des désordres / maladies suivants.
L'activation des sous-types 2 et 5 a été associée à la suppression de l'hormone de croissance (GH) et plus particulièrement à celle des adénomes sécrétant GH (acromégalie) et de ceux sécrétant l'hormone TSH. L'activation du sous-type 2 mais pas du sous-type 5 a été associée au traitement des adénomes sécrétant la prolactine. D'autres indications associées avec l'activation des sous-types de récepteurs de la somatostatine sont la resténose, l'inhibition de la sécrétion d'insuline et/ou de glucagon et en particulier le diabète mellitus, l'hyperlipidémie, l'insensiblité à l'insuline, le Syndrome X,
<Desc/Clms Page number 2>
l'angiopathie, la rétinopathie proliférative, le phénomène de Dawn et la néphropathie; l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et en particulier les ulcères peptiques, les fistules entérocutanées et pancréaticocutanées, le syndrome du colon irritable, le syndrome de Dumping, le syndrome des diarrhées aqueuses, les diarrhées reliées au SIDA, les diarrhées induites par la chimiothérapie, la pancréatite aiguë ou chronique et les tumeurs gastrointestinales sécrétrices; le traitement du cancer comme les hépatomes ; l'inhibition de l'angiogénèse, le traitement des désordres inflammatoires comme l'arthrite; le rejet chronique des allogreffes; l'angioplastie; la prévention des saignements des vaisseaux greffés et des saignements gastrointestinaux. Les agonistes de la somatostatine peuvent aussi être utilisés pour diminuer le poids d'un patient.
Parmi les désordres pathologiques associés à la somatostatine (Moreau J. P. et al., Life Sciences, 1987,40, 419 ; Harris A. G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2,97-105), on peut donc citer par exemple : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices #sophagiennes, le reflux gastro#sophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, les troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et d'autres domaines thérapeutiques comme, par exemple, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de croissance, l'obésité et retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin,
<Desc/Clms Page number 3>
la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis ainsi que la maladie d'Alzheimer. On peut également citer l'ostéoporose.
La déposante a trouvé que les composés de formule générale (I) décrits ci-après présentaient une affinité et une sélectivité pour les récepteurs de la somatostatine. Comme la somatostatine et ses analogues peptidiques ont souvent une mauvaise biodisponibilité par voie orale et une faible sélectivité (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994,19, 992 ; Reubi, J.C. et al., TIPS, 1995,16, 110), lesdits composés, agonistes ou antagonistes non-peptidiques de la somatostatine, peuvent être avantageusement utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies tels que présentés ci-dessus et dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué (s). manière préférentielle, lesdits composés peuvent être utilisés pour le traitement de l'acromégalie, des adénomes hypophysaires ou des tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde.
Les composés de la présente invention répondent à la formule générale (I)
(I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle : RI représente un radical amino(C2-C7)alkyle, aminoalkylarylalkyle, aminoalkylcycloalkylalkyle, (C1-C15)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C6)cycloalkylalkyle, cyclohexénylalkyle, alkényle, alkynyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle, bis-arylalkyle, alkoxyalkyle, furannylalkyle ou tétrahydrofurannylalkyle ; R2 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué,
(I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle : RI représente un radical amino(C2-C7)alkyle, aminoalkylarylalkyle, aminoalkylcycloalkylalkyle, (C1-C15)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C6)cycloalkylalkyle, cyclohexénylalkyle, alkényle, alkynyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle, bis-arylalkyle, alkoxyalkyle, furannylalkyle ou tétrahydrofurannylalkyle ; R2 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué,
<Desc/Clms Page number 4>
ou bien R2 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
R3 représente un radical alkyle, adamantyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, ou R3 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
ou encore R3 représente un radical -CO-R5 ; R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé sur le radical aryle ;
R3 ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale
dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ; R5 représente le radical N (R6)(R7) ;
R3 représente un radical alkyle, adamantyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, ou R3 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
ou encore R3 représente un radical -CO-R5 ; R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé sur le radical aryle ;
R3 ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale
dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ; R5 représente le radical N (R6)(R7) ;
<Desc/Clms Page number 5>
R6 représente un radical (C1-C16)alkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle, aryloxyalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, aralkoxyalkylke, arylhydroxyalkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkényle, alkynyle, cyclohexényle, cyclohexénylalkyle, alkylthiohydroxyalkyle, cyanoalkyle, N-acétamidoalkyle, bis-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle, di-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle, morpholinoalkyle, pyrrolidinoalkyle, pipéridinoalkyle, N-alkylpyrrolidinoalkyle, oxopyrrolidinoalkyle, tétrahydrofurannylalkyle, N-benzylpyrrolidinoalkyle, N-alkylpipérazinylalkyle, N-benzylpipérazinylalkyle, N-benzylpipéridinylalkyle ou N-alkoxycarbonylpipéridinyle, ou R6 représente un radical (C3-Cg)cycloalkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi le groupe composé du radical hydroxy et d'un radical alkyle, ou bien R6 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
@ R7 représente H ou un radical alkyle, hydroxyalkyle, mono- ou di-aminoalkyle ou aralkyle ; ou encore le radical-N(R6)(R7) représente le radical de formule générale suivante :
dans laquelle : R8 représente H, alkyle, hydroxyalkyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle éventuellement substitué sur le groupe aryle, alkényle, alkoxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, bis-arylalkyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, hydroxy, arylalkényle,
@ R7 représente H ou un radical alkyle, hydroxyalkyle, mono- ou di-aminoalkyle ou aralkyle ; ou encore le radical-N(R6)(R7) représente le radical de formule générale suivante :
dans laquelle : R8 représente H, alkyle, hydroxyalkyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle éventuellement substitué sur le groupe aryle, alkényle, alkoxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, bis-arylalkyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, hydroxy, arylalkényle,
<Desc/Clms Page number 6>
ou R8 représente -X-(CH2)b-R9 ; R9 représente H ou un radical alkyle, alkoxy, aryloxy, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, morpholinyle, pyrrolidinyle, alkylamino ou N,N'-(alkyl)(aryl)amino ; X représente CO, CO-NH ou S02 ; Y représente CH ou N ; a représente 1 ou 2 ; b représente un entier de 0 à 6 ; ou le radical N (R6)(R7) un radical de formule générale
dans laquelle : Z représente CH, 0 ou S ; c représente un entier de 0 à 4 ;
dans laquelle : Z représente CH, 0 ou S ; c représente un entier de 0 à 4 ;
<Desc/Clms Page number 7>
ou encore le radical N (R6)(R7) l'un des radicaux représentés ci-dessous :
ou les composés de l'invention seront des sels des composés de formule générale (I).
ou les composés de l'invention seront des sels des composés de formule générale (I).
Lorsque les composés de formule générale (I) comprendront des radicaux RI, R2, R3, R4, R6, R8 ou R9 incluant un radical aryle substitué ou aralkyle substitué sur le groupe aryle, lesdits radicaux aryle ou aralkyle seront de préférence tels que : - Pour RI, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy. Le cas échéant, deux substituants peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy ou propylène.
- Pour R2, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule). Le radical aryle peut être substitué par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, alkényle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, S02N,
<Desc/Clms Page number 8>
mono- ou di-alkylamino, aminoalkyle, aralkoxy ou aryle. Le cas échéant, deux substituants peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy, éthylènedioxy ou propylène.
- Pour R3, lorsque le(s) groupe (s) aryle(s) (provenant d'un radical aryle ou aralkyle) est (sont) substitué (s), peu (ven)t selon le cas, de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule). Les radicaux aryle ou aralkyle carbocycliques peuvent être substitués de 1 à 5 fois sur le noyau aryle par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, hydroxy, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, mono- ou di-alkylamino, pyrrolidinyle, morpholinyle, aralkoxy ou aryle. Le cas échéant, deux substituants peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical alkylènedioxy comptant de 1 à 3 atomes de carbone. Les radicaux aryle ou aralkyle hétérocycliques de R3 peuvent être substitués de 1 à 2 fois sur le noyau par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle.
- Pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule). Le radical aryle peut être substitué par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy.
- Pour R6, lorsque le(s) groupe (s) aryle(s) est (sont) substitué(s), il(s) peu (ven)t l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule). Les substituants éventuels sur les groupes aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, haloalkoxy, aryle, aryloxy ou S02NH2.
- Pour R8, lorsque le(s) groupe (s) aryle(s) est (sont) substitué(s), il(s) peu (ven)t l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule). Les substituants éventuels sur les groupes aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro ou alkylthio.
- Pour R9, lorsque le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule). Les substituants éventuels sur le groupe aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, aryle carbocyclique, hydroxy, cyano ou nitro.
<Desc/Clms Page number 9>
Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone. Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un système monocyclique carboné comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison). Par alkynyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison). Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend un système carbocyclique ou hétérocyclique comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un hétéroatome (0, N ou S). Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène.
Par radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle et aralkyle, on entend respectivement les radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle et aralkyle dont le radical alkyle a la signification indiquée précédemment.
Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par cycloalkyle, on entend en particulier les radicaux cyclopropanyle, cyclobutanyle, cyclopentanyle, cyclohexyle et cycloheptanyle. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend notamment les radicaux phényle, naphtyle, pyridinyle, furannyle, thiophènyle, indanyle, indolyle, imidazolyle, benzofurannyle, benzothiophènyle, phtalimidyle. Par aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend notamment les radicaux benzyle, phényléthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, indolylalkyle, phtalimidoalkyle.
De préférence, les composés de formule générale (I) seront tels que : RI représente l'un des radicaux suivants :
<Desc/Clms Page number 10>
R2 représente l'un des radicaux suivants :
<Desc/Clms Page number 11>
<Desc/Clms Page number 12>
<Desc/Clms Page number 13>
<Desc/Clms Page number 14>
R3 représente CO-R5 ou l'un des radicaux suivants :
<Desc/Clms Page number 15>
R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé sur le radical aryle ;
R3 ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale
dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ; R5 représente l'un des radicaux suivants :
R3 ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale
dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ; R5 représente l'un des radicaux suivants :
<Desc/Clms Page number 16>
<Desc/Clms Page number 17>
<Desc/Clms Page number 18>
<Desc/Clms Page number 19>
<Desc/Clms Page number 20>
<Desc/Clms Page number 21>
étant entendu que pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy.
Les composés de l'invention seront de préférence tels que R4 représente H.
<Desc/Clms Page number 22>
Plus préférentiellement, les composés selon l'invention répondront à la formule générale (II)
dans laquelle : # soit RIreprésente l'un des radicaux ci-après
R2 représente l'un des radicaux ci-après
R3 représente l'un des radicaux ci-après
et R4 représente H ; # soit RIreprésente l'un des radicaux ci-après
dans laquelle : # soit RIreprésente l'un des radicaux ci-après
R2 représente l'un des radicaux ci-après
R3 représente l'un des radicaux ci-après
et R4 représente H ; # soit RIreprésente l'un des radicaux ci-après
<Desc/Clms Page number 23>
R2 représente l'un des radicaux ci-après @
R3 représente CORS, R4 représente H, et R5 représente l'un des radicaux ci-après
L'invention concerne de plus des procédés de préparation sur support solide des composés de formule générale (I) décrits précédemment (applicables également aux composés correspondants de formule générale (II)).
R3 représente CORS, R4 représente H, et R5 représente l'un des radicaux ci-après
L'invention concerne de plus des procédés de préparation sur support solide des composés de formule générale (I) décrits précédemment (applicables également aux composés correspondants de formule générale (II)).
Selon l'invention, les composés de formule générale (I)a
(I) a dans laquelle :
(I) a dans laquelle :
<Desc/Clms Page number 24>
RI représente un radical -CH2-A1-NH2, dans lequel A1 représente un radical -(CH2)n-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n représentant un entier de 1 à 6 ; R2 et R4 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ; et R3 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) excepté les radicaux -CO-R5 ; peuvent être préparés par exemple par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique RI-NH2 ; 2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate aromatique de formule R2-N=C=S ; 3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III)
dans laquelle les radicaux R3 et R4 sont identiques à ceux qui ont été définis dans la formule générale (I) a ; 4) clivage de la résine dans des conditions acides ; 5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4).
dans laquelle les radicaux R3 et R4 sont identiques à ceux qui ont été définis dans la formule générale (I) a ; 4) clivage de la résine dans des conditions acides ; 5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4).
La préparation de la résine p-nitrophénylcarbonate de Wang est décrite plus loin dans la partie intitulée "PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION".
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large excès de l'étape 1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine NH2(R1). L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 C, en
<Desc/Clms Page number 25>
utilisant de l'ordre de 2 à 5 équivalents de composé de formule générale (III). Dans l'étape 4), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane / acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 5), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique.
<Desc/Clms Page number 26>
Selon une variante de l'invention, les composés de formule générale (I)b
dans laquelle : RI représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) excepté les radicaux du type -CH2-Al-NH2, dans lequel Alreprésente un radical -(CH2)n-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n représentant un entier de 1 à 6 ; R2 représente un radical aminoalkylphényle ; R3 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) excepté les radicaux -CO-R5 ; et R4 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ; peuvent être préparés par exemple par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès d'aminoalkylaniline de formule R2-NH2 ; 2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate de formule R1-N=C=S ; 3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III)
dans laquelle : RI représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) excepté les radicaux du type -CH2-Al-NH2, dans lequel Alreprésente un radical -(CH2)n-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n représentant un entier de 1 à 6 ; R2 représente un radical aminoalkylphényle ; R3 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) excepté les radicaux -CO-R5 ; et R4 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ; peuvent être préparés par exemple par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès d'aminoalkylaniline de formule R2-NH2 ; 2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate de formule R1-N=C=S ; 3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III)
<Desc/Clms Page number 27>
dans laquelle les radicaux R3 et R4 sont identiques à ceux qui ont été définis dans les formules générales (I) et (II) ; 4) clivage de la résine dans des conditions acides ; 5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir l'excès de l'étape 1) de l'ordre de 5 à 10 équivalents d'aminoalkylaniline. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 C, en utilisant de l'ordre de 2 à 5 équivalents de composé de formule générale (III). Dans l'étape 4), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane / acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 5), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique.
Selon une autre variante, les composés de formule générale (I)
dans laquelle : RI représente un radical -CH2-AI-NH2, dans lequel Al représente un radical -(CH2)n-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n représentant un entier de 1 à 6 ; R2 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ; R3 représente un radical -CO-R5 ; et R4 et R5 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
dans laquelle : RI représente un radical -CH2-AI-NH2, dans lequel Al représente un radical -(CH2)n-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n représentant un entier de 1 à 6 ; R2 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ; R3 représente un radical -CO-R5 ; et R4 et R5 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ;
<Desc/Clms Page number 28>
peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule R1-NH2 ; 2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate aromatique de formule R2-N=C=S ; 3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec l'acide de formule générale (IV)
dans laquelle le radical R4 est identique à celui qui a été défini dans la formule générale (I)c ; 4) couplage peptidique ; 5) clivage de la résine dans des conditions acides ; 6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
dans laquelle le radical R4 est identique à celui qui a été défini dans la formule générale (I)c ; 4) couplage peptidique ; 5) clivage de la résine dans des conditions acides ; 6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large excès de l'étape 1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine symétrique. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 C, en utilisant de l'ordre de 2 à 5 équivalents d'acide de formule générale (IV). Le couplage peptidique de l'étape 4) est effectué par exemple dans le DMF avec des agents de couplage comme par exemple le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (HBTU) ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTU) et des composés aminés. De préférence, les agents de couplage seront utilisés dans des
<Desc/Clms Page number 29>
proportions de 4 à 5 équivalents, tout comme les composés aminés, et la réaction aura lieu à une température de l'ordre de la température ambiante pendant une durée de l'ordre de 1 à 24 heures. Dans l'étape 5), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane / acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 6), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique.
L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formules générales (I) et (II) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques comprenant lesdits composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et leur utilisation pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s).
En particulier, les composés de formules générales (I) et (II) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, le syndrome X, le phénomène de Dawn, l'angiopathie, l'angioplastie, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices #sophagiennes, les ulcères, le reflux gastro#sophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, les diarrhées induites par la chimiothérapie, les troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, le saignement des vaisseaux greffés, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer
<Desc/Clms Page number 30>
pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et, dans d'autres domaines thérapeutiques, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les désordres inflammatoires comme l'arthrite, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de croissance, l'hyperlipidémie, l'obésité et le retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis, le rejet chronique des allogreffes ainsi que la maladie d'Alzheimer et enfin l'ostéoporose.
De préférence, les composés de formules générales (I) et (II) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour la préparation d'un médicament destinés à traiter les états pathologiques ou les maladies choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires ou les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, et les saignements gastro-intestinaux.
Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate, bromhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires.
Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les suspensions comprendront en particulier les suspensions de microparticules à libération prolongée chargées en principe actif (notamment des microparticules en polylactide-co-glycolide ou PLGA - cf. par exemple les brevets US 3,773,919, EP 52 510 ou EP 58 481 ou la demande de brevet PCT
<Desc/Clms Page number 31>
WO 98/47489), lesquelles permettent l'administration d'une dose journalière déterminée sur une période de plusieurs jours à plusieurs semaines.
Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.
L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc.
La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.
Ces composés peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après. Deux méthodes sont employées selon que le produit de départ est un acide carboxylique commercial ou une arylméthylcétone ou une hétéroarylméthylcétone.
PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION I) Préparation d'a-bromocétones PREMIERE METHODE Cette méthode s'inspire des protocoles décrits dans les publications suivantes : Macholan, L.; Skursky, L. Chem. Listy 1955, 49, 1385-1388 ; Bestman, H.J. ; Seng, F. Chem. Ber. 1963, 96, 465-469 ; Jones, R.G. ; Kornfeld, E.C. ; McLaughlin, K. C. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4526-4529 ; Nimgirawath, S. ; Ritchie, E. ; W.C. Aust. J. Chem. 1973, 26, 183-193).
<Desc/Clms Page number 32>
Un acide carboxylique est tout d'abord converti en un chlorure d'acide en utilisant du chlorure d'oxalyle ou de thionyle, ou en l'activant sous forme d'un anhydride à l'aide d'un chloroformiate d'alkyle (par exemple un chloroformiate d'isobutyle, cf. Krantz, A. ; Copp, L.J. Biochemistry 1991,30, 4678-4687 ; ou un chloroformiate d'éthyle, cf. Podlech, J. ; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995,1217-1228) en présence d'une base (triéthylamine ou N-méthylmorpholine).
Le groupe carboxyle activé est ensuite transformé en diazocétone à l'aide de diazométhane en solution éthérée ou d'une solution commerciale de triméthylsilyldiazométhane (Aoyama, T. ; T. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3249-3255) dans un solvant aprotique comme le diéthyléther, le tétrahydrofuranne (THF) ou l'acétonitrile.
La bromation est ensuite effectuée en utilisant un agent bromant comme l'acide hydrobromique dans l'acide acétique, l'acide hydrobromique aqueux dans le diéthyléther ou le dichlorométhane.
Préparation 1 2- (4-bromo-3-oxobutyl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione (C12H10BrNO3, MM = 296,12) :
Du chlorure d'oxalyle (5,8 ml ; mmol) est ajouté à Pht-P-Ala-OH (9,96g ; 44,5 mmol) dissous dans du dichlorométhane (120ml) et 3 gouttes de diméthylformamide (DMF). Le mélange est agité pendant 3 heures à température ambiante. Après élimination du solvant, le solide blanc est repris dans un mélange 1:11 de tétrahydrofuranne anhydre et d'acétonitrile (200 ml) puis 49 ml de solution de (triméthylsilyl) diazométhane 2M dans l'hexane (97,9 mmol) sont ajoutés goutte à goutte à 0 C. Les solvants sont éliminés après une nuit sous agitation à 0 C. Le solide jaune pâle est alors dissous dans du dichlorométhane (60 ml) et 12 ml d'acide hydrobromique acqueux (48%) sont ajoutés goutte à goutte à 0 C. Le mélange est agité jusqu'à ce que la température remonte à 15 C et 50 ml de solution saturée en bicarbonate de sodium sont ajoutés. La phase organique est lavée avec de la saumure puis séchée sur du sulfate de
Du chlorure d'oxalyle (5,8 ml ; mmol) est ajouté à Pht-P-Ala-OH (9,96g ; 44,5 mmol) dissous dans du dichlorométhane (120ml) et 3 gouttes de diméthylformamide (DMF). Le mélange est agité pendant 3 heures à température ambiante. Après élimination du solvant, le solide blanc est repris dans un mélange 1:11 de tétrahydrofuranne anhydre et d'acétonitrile (200 ml) puis 49 ml de solution de (triméthylsilyl) diazométhane 2M dans l'hexane (97,9 mmol) sont ajoutés goutte à goutte à 0 C. Les solvants sont éliminés après une nuit sous agitation à 0 C. Le solide jaune pâle est alors dissous dans du dichlorométhane (60 ml) et 12 ml d'acide hydrobromique acqueux (48%) sont ajoutés goutte à goutte à 0 C. Le mélange est agité jusqu'à ce que la température remonte à 15 C et 50 ml de solution saturée en bicarbonate de sodium sont ajoutés. La phase organique est lavée avec de la saumure puis séchée sur du sulfate de
<Desc/Clms Page number 33>
sodium. La cristallisation dans du diéthyléther permet d'obtenir un solide blanc (11,39 g ; = 86%).
RMN 1H (DMSO D6,100 MHz, 8) : 7,83 (s, 4H) ; 4,36 (s, 2H, CH2Br) ; 3,8 (t, 2H, J = 7,1 Hz, NCH2) ; (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2CO).
Préparations 2-6 Les composés suivants ont été préparés de façon analogue à la procédure décrite dans la Préparation 1 :
R3 ÂBr Pré . R3 Rendt. (%) 2 78 cr"*-e 60 * 5 0*-- 69 1 6 0" 41 H * Composés déjà décrits dans la littérature.
R3 ÂBr Pré . R3 Rendt. (%) 2 78 cr"*-e 60 * 5 0*-- 69 1 6 0" 41 H * Composés déjà décrits dans la littérature.
DEUXIEME METHODE
Le produit de départ est une arylméthylcétone ou une hétéroarylméthylcétone.
Le produit de départ est une arylméthylcétone ou une hétéroarylméthylcétone.
<Desc/Clms Page number 34>
L'arylméthylcétone ou l'hétéroarylméthylcétone de départ est convertie en l'abromocétone correspondante en utilisant différents agents bromants : - CuBr2 (King, L.C. ; Ostrum, G.K. J. Org. Chem. 1964, 29, 3459-3461) chauffé dans de l'acétate d'éthyle ou du dioxane ; - du N-bromosuccinimide dans CCl4 ou de l'acétonitrile aqueux (Morton, H.E. ; M.R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4481-4484) ; - du brome dans de l'acide acétique glacial ou de l'acide sulfurique ; - du tribromure de phényltriméthylammonium (Sanchez, J. P. ; Parcell, R. P. J.
Heterocyclic Chem, 1988, 25, 469-474) à 20-80 C dans un solvant aprotique comme le THF ou du tribromure de tétrabutylammonium (Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.; Okamoto, T.; Fujisaki, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1159-1160) dans un mélange dichlorométhane/méthanol à température ambiante ; - agent bromant sur un support polymère comme du perbromure sur une résine Amberlyst A-26, poly(perbromure d'hydrobromure de vinylpyridinium) (Frechet, J. M.
J. ; Farrall, M. J. J. Macromol. Sci. Chem. 1977,507-514) dans un solvant protique comme le méthanol à environ 20-35 C pendant environ 2-10 h.
Préparation 7 1- (1-benzofuran-2-yl)-2-bromo-1-éthanone (C10H7BrO2, MM = 239,06) :
A une solution de (benzofuran-2-yl) méthylcétone (2 g ; mmol) dans du méthanol (40 ml) est ajouté un polymère de perbromure d'hydrobromure de pyridine (8,75 g ; 17,5 mmol ; 1,4 équivalent). Le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 7 heures et la réaction est arrêtée par filtration. Le méthanol est éliminé sous pression réduite et une addition supplémentaire de diéthyléther permet la cristallisation du produit attendu (3,6 g ; = 60%).
A une solution de (benzofuran-2-yl) méthylcétone (2 g ; mmol) dans du méthanol (40 ml) est ajouté un polymère de perbromure d'hydrobromure de pyridine (8,75 g ; 17,5 mmol ; 1,4 équivalent). Le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 7 heures et la réaction est arrêtée par filtration. Le méthanol est éliminé sous pression réduite et une addition supplémentaire de diéthyléther permet la cristallisation du produit attendu (3,6 g ; = 60%).
RMN IH (DMSO D6,100 MHz, 8) : 8,09 (s, 1H) ; 7,98 (d, 1H, J = 6,6 Hz) ; 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz) ; (t, 1H, J = 8,4 Hz) ; 7,4 (t, 1H, J = 7 Hz) ; 4,83 (s, 2H, CH2Br).
<Desc/Clms Page number 35>
Préparations 8-12 Les composés suivants ont été préparés de façon analogue à la procédure décrite dans la Préparation 7 :
R3 Prép. R3 Durée Rendt. (%) de réaction (h) 8 SI 8 78 Br-Q-- 10 10 56 Il:1Y NWD? Nieo Me 12 t.O. 3 95 * Composé déjà décrit dans la littérature.
R3 Prép. R3 Durée Rendt. (%) de réaction (h) 8 SI 8 78 Br-Q-- 10 10 56 Il:1Y NWD? Nieo Me 12 t.O. 3 95 * Composé déjà décrit dans la littérature.
II) Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles via synthèse sur phase solide Préparation de larésine p-nitrophénylcarbonate de.Wang
Cette résine a été préparée à partir de résine de Wang, acquise auprès de Bachem ou Novabiochem avec une charge supérieure à 0,89 mmol/g, par une procédure générale bien décrite (cf. Bunin, B.A. The Combinatorial Index, Académie Press, 1998,
Cette résine a été préparée à partir de résine de Wang, acquise auprès de Bachem ou Novabiochem avec une charge supérieure à 0,89 mmol/g, par une procédure générale bien décrite (cf. Bunin, B.A. The Combinatorial Index, Académie Press, 1998,
<Desc/Clms Page number 36>
p. 62-63 ; B.A. ; L.A. ; S.W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937-940 ; Hauske, J.R. ; P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592 ; Cao, J. ; Cuny, G.D. ; J.R. Molecular Diversity 1998,3, 173-179) : de la N-méthylmorpholine ou de la pyridine comme base et du 4-nitrophénylchloroformiate sont successivement ajoutés à une résine de Wang pré-gonflée dans du dichlorométhane (DCM) ou du tétrahydrofuranne (THF) à température ambiante. Le mélange est agité pendant la nuit. La résine est alors lavée successivement avec du THF, du diéthyléther et du DCM puis séchée sous pression réduite à 50 C pendant une nuit.
METHODE A Préparation de diamines symétriques monoprotégées
Procédure générale : comme déjà décrit dans la littérature (Dixit, D.M. ; Leznoff,C.C.
Procédure générale : comme déjà décrit dans la littérature (Dixit, D.M. ; Leznoff,C.C.
J. C. S. Chem. Comm. 1977, 798-799 ; Dixit, D.M. ; Leznoff,C.C. Israel J. Chem.
1978, 17, 248-252 ; Kaljuste K. ; Unden, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9211- 9214 ; Munson, M.C. ; A.W. ; J.A. ; C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7223-7226), une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang est traitée avec un large excès de diamine symétrique (10-20 équivalents), dans un solvent aprotique comme le DCM ou le DMF, pour donner une résine diamine monoprotégée après agitation pendant la nuit.
Préparation de résines thiourées
Procédure générale : des isothiocyanates aromatiques et hétéroaromatiques (5-10 équivalents) sont ajoutés (Smith, J. ; Liras, J.L. ; Schneider, S.E. ; E.V.
Procédure générale : des isothiocyanates aromatiques et hétéroaromatiques (5-10 équivalents) sont ajoutés (Smith, J. ; Liras, J.L. ; Schneider, S.E. ; E.V.
J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818) à des diamines symétriques monoprotégées dans un solvant comme le DCM ou le DMF agité pendant la nuit à température ambiante. Lavée
<Desc/Clms Page number 37>
successivement avec du DMF et du DCM, la résine thiourée est isolée puis séchée sous pression réduite à 50 C pendant une nuit.
Préparation 13 Résine de Wang carbamate de (phénylaminothioyl)éthyle
A une résine de Wang N-carbamate d'éthylène diamine (2 g, 1,72 mmol, 0,86 mmol/g) gonflée dans du DCM (50 ml) est ajouté du phénylisothiocyanate (1 ml, 8,5 mmol, 5 éq.). Après agitation une nuit à température ambiante, la résine est lavée successivement avec du DMF (5 x 20 ml) et du DCM (5 x 20 ml). La réussite du couplage est suivie à l'aide du test ninhydrine de Kaiser (Kaiser, E. ; Colescott, R.L. ; Bossinger, C.D. ; Cook, P.I. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598). Une résine jaune pâle (1,79 g) est obtenue avec une charge de 0,648 mmol/g calculée à partir de l'analyse élémentaire du soufre.
A une résine de Wang N-carbamate d'éthylène diamine (2 g, 1,72 mmol, 0,86 mmol/g) gonflée dans du DCM (50 ml) est ajouté du phénylisothiocyanate (1 ml, 8,5 mmol, 5 éq.). Après agitation une nuit à température ambiante, la résine est lavée successivement avec du DMF (5 x 20 ml) et du DCM (5 x 20 ml). La réussite du couplage est suivie à l'aide du test ninhydrine de Kaiser (Kaiser, E. ; Colescott, R.L. ; Bossinger, C.D. ; Cook, P.I. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598). Une résine jaune pâle (1,79 g) est obtenue avec une charge de 0,648 mmol/g calculée à partir de l'analyse élémentaire du soufre.
Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles
Procédure générale : l'étape de cyclisation régiosélective (Korohoda, M.J. ; A.B. Polish J. Chem. 1984, 58, 447-453 ; Ragab, F.A. ; M.M. ; M.M. ; Hassan,G.S. ; Kenawy, S.A. Egypt. J. Pharm. Sci. 1993, 34, 387-400 ; Hassan, H.Y. ; El-Koussi, N.A. ; Farghaly, Z.S. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 863- 866) a lieu dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 C pendant 2-3 heures entre la résine thiourée et l'a-bromocétone (2-5 équivalents). La résine est alors lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous
Procédure générale : l'étape de cyclisation régiosélective (Korohoda, M.J. ; A.B. Polish J. Chem. 1984, 58, 447-453 ; Ragab, F.A. ; M.M. ; M.M. ; Hassan,G.S. ; Kenawy, S.A. Egypt. J. Pharm. Sci. 1993, 34, 387-400 ; Hassan, H.Y. ; El-Koussi, N.A. ; Farghaly, Z.S. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 863- 866) a lieu dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 C pendant 2-3 heures entre la résine thiourée et l'a-bromocétone (2-5 équivalents). La résine est alors lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous
<Desc/Clms Page number 38>
pression réduite. La résine 2-arylimino-2,3-dihydrothiazole est clivée dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rincée avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).
Exemple 1 N- [3-(2-aminoéthyl)-4-(4-chlorophényl)-1,3-thiazol-2(3H)-ylidène]aniline (C17H16ClN3S, MM = 329,86) :
A la résine thiourée préparée ci-dessus (100 mg ; 64,8 mol ; charge de 0,648 mmol/g) est ajoutée de la 2-bromo-4'-chloroacétophénone (30,2 mg ; 129 mol ; 2 éq. ) dissoute dans du DMF (1 ml). Le mélange est agité 2 heures à 80 C. La résine est alors successivement lavée avec du DMF (3 x 2 ml), du méthanol (3 x 2 ml) et du DCM (3 x 2 ml). L'étape de libération, effectuée dans 1 ml de mélange DCM/acide trifluoroacétique à 50%, donne après une heure et demie d'agitation une huile qui est éluée avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim). La base libre est isolée de façon quantitative (21,3 mg) sous forme d'une huile jaune ayant une pureté mesurée par spectrophotométrie UV de 98% à 220 nm.
A la résine thiourée préparée ci-dessus (100 mg ; 64,8 mol ; charge de 0,648 mmol/g) est ajoutée de la 2-bromo-4'-chloroacétophénone (30,2 mg ; 129 mol ; 2 éq. ) dissoute dans du DMF (1 ml). Le mélange est agité 2 heures à 80 C. La résine est alors successivement lavée avec du DMF (3 x 2 ml), du méthanol (3 x 2 ml) et du DCM (3 x 2 ml). L'étape de libération, effectuée dans 1 ml de mélange DCM/acide trifluoroacétique à 50%, donne après une heure et demie d'agitation une huile qui est éluée avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim). La base libre est isolée de façon quantitative (21,3 mg) sous forme d'une huile jaune ayant une pureté mesurée par spectrophotométrie UV de 98% à 220 nm.
RMN 1H (DMSO D6,100 MHz) # : 7,55 (s, 5H) ; 7,3 (d, 2H, J = 7,1 Hz) ; 6,99 (d, 2H, J = 7,1 Hz) ; 6. 21 (s, 1H, H azole) ; (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2) ; 3,32 (s large, 2H, NH2) ; 2. 72 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2). SM/CL : m/z = 330 (M+H).
<Desc/Clms Page number 39>
Une série de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles a été synthétisée selon la méthode A à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) : Groupes RI :
Groupes R2 :
Groupes R2 :
<Desc/Clms Page number 40>
<Desc/Clms Page number 41>
Groupes R3 :
<Desc/Clms Page number 42>
R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé sur le radical aryle ;
R3 ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale
dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ; étant entendu que pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy.
<Desc/Clms Page number 43>
METHODE B Préparation de résines de Wang carbamates à partir d'aminoalkylanilines
Procédure générale : comme déjà décrit (Hulme, C. ; J. ; G. ; J.M. ; T. ; R. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7227-7230), une résine de Wang p-nitrophénylcarbonate est traitée avec un excès d'aminoalkylaniline (5-10 éq. ) dans du DCM ou du DMF et agitée à température ambiante durant une nuit. La résine est lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée une nuit sous pression réduite à 50 C.
Procédure générale : comme déjà décrit (Hulme, C. ; J. ; G. ; J.M. ; T. ; R. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7227-7230), une résine de Wang p-nitrophénylcarbonate est traitée avec un excès d'aminoalkylaniline (5-10 éq. ) dans du DCM ou du DMF et agitée à température ambiante durant une nuit. La résine est lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée une nuit sous pression réduite à 50 C.
Préparation 14 Résine de Wang carbamate de 4-aminophényléthyle
A une résine de Wang p-nitrophénylcarbonate (4,05 g ; 3,47 mmol ; de 0,857 mmol/g) pré-gonflée dans 50 ml de DMF anhydre est ajoutée une solution de 2- (4-aminophényl)éthylamine (2,48 g ; 17,3 mmol ; 5 éq. ) dans 30 ml de DMF anhydre. Le mélange est agité à température ambiante durant une nuit et filtré. La résine est lavée successivement avec du DMF (10 x 30 ml), du méthanol (5 x 30 ml) et du DCM (5 x 30 ml). 3,7 g de résine jaune (charge de 0,8 mmol/g calculée à partir de l'analyse élémentaire de l'azote), donnant un test ninhydrine de Kaiser positif, sont isolés après séchage une nuit sous pression réduite à 50 C.
A une résine de Wang p-nitrophénylcarbonate (4,05 g ; 3,47 mmol ; de 0,857 mmol/g) pré-gonflée dans 50 ml de DMF anhydre est ajoutée une solution de 2- (4-aminophényl)éthylamine (2,48 g ; 17,3 mmol ; 5 éq. ) dans 30 ml de DMF anhydre. Le mélange est agité à température ambiante durant une nuit et filtré. La résine est lavée successivement avec du DMF (10 x 30 ml), du méthanol (5 x 30 ml) et du DCM (5 x 30 ml). 3,7 g de résine jaune (charge de 0,8 mmol/g calculée à partir de l'analyse élémentaire de l'azote), donnant un test ninhydrine de Kaiser positif, sont isolés après séchage une nuit sous pression réduite à 50 C.
<Desc/Clms Page number 44>
Préparation de résines thiourées avec des isothiocyanates aliphatiques
Procédure générale : des isothiocyanates aliphatiques (5-10 équivalents) sont ajoutés à une résine aminoalkylaniline dans un solvant comme le DCM ou le DMF et agités à température ambiante durant une nuit. Lavée successivement avec du DMF et du DCM, la résine thiourée est isolée et séchée sous pression réduite à 50 C pendant une nuit.
Procédure générale : des isothiocyanates aliphatiques (5-10 équivalents) sont ajoutés à une résine aminoalkylaniline dans un solvant comme le DCM ou le DMF et agités à température ambiante durant une nuit. Lavée successivement avec du DMF et du DCM, la résine thiourée est isolée et séchée sous pression réduite à 50 C pendant une nuit.
Préparation 15 Résine de Wang carbamate de 4-{[(phényléthylamino)carbothioyl]amino}-phényléthyle
10 ml de DMF anhydre et du phényléthylisothiocyanate (624 l, 4 mmol, 10 éq. ) sont ajoutés sous atmosphère d'argon à la résine précédemment décrite (0,5 g ; 0,4mmol ; charge de 0,8 mmol/g). L'agitation durant une nuit à température ambiante donne un test ninhydrine de Kaiser négatif. La résine est alors successivement lavée avec du DMF (5 x 20 ml) et du DCM (5 x 20 ml). Un séchage sous pression réduite à 50 C donne 488 mg de résine avec une charge de 0,629 mmol/g calculée à partir de l'analyse élémentaire du soufre.
10 ml de DMF anhydre et du phényléthylisothiocyanate (624 l, 4 mmol, 10 éq. ) sont ajoutés sous atmosphère d'argon à la résine précédemment décrite (0,5 g ; 0,4mmol ; charge de 0,8 mmol/g). L'agitation durant une nuit à température ambiante donne un test ninhydrine de Kaiser négatif. La résine est alors successivement lavée avec du DMF (5 x 20 ml) et du DCM (5 x 20 ml). Un séchage sous pression réduite à 50 C donne 488 mg de résine avec une charge de 0,629 mmol/g calculée à partir de l'analyse élémentaire du soufre.
Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles
<Desc/Clms Page number 45>
Procédure générale : l'étape de cyclisation a lieu dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 C pendant 2 heures entre la résine thiourée et l'a-bromocétone (2-5 équivalents). La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. La résine iminothiazole est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rincée avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après extraction dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).
Exemple 2 4- (2-aminoéthyl)-N-[4-(4-chlorophényl)-3-phénéthyl-1,3-thiazol-2(3H)-ylidène]aniline (C25H24CIN3S, MM = 434,01) :
100 mg (62,9 mol, charge de 0,629 mmol/g) de résine thiourée et de la 2-bromo- 4'-chloroacétophénone (30 mg ; 125,8 mol ; 2 éq. ) sont dissous dans 1 ml de DMF et chauffés à 80 C pendant 2 heures. La résine est alors lavée successivement avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) et du DCM (5 x 1 ml). La résine est agitée dans 1 ml de mélange DCM/acide trifluoroacétique à 50% pendant une heure et demie à température ambiante. La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu, dissous dans du méthanol, est élué dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim) pour donner quantativement (27,3 mg) le produit attendu sous forme d'un solide (pureté UV : 97%).RMN 1H (DMSO D6,100 MHz) # : 7,9 (s large, 2H, NH2); 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz) ; (m, 7H) ; (m, 4H) ; (s, 1H, H azole) ; (m, 2H, NCH2) ; 3,03 (m, 2H, NCH2) ; 2,88 (m, 4H). SM/LC : m/z = 435 (M+H).
100 mg (62,9 mol, charge de 0,629 mmol/g) de résine thiourée et de la 2-bromo- 4'-chloroacétophénone (30 mg ; 125,8 mol ; 2 éq. ) sont dissous dans 1 ml de DMF et chauffés à 80 C pendant 2 heures. La résine est alors lavée successivement avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) et du DCM (5 x 1 ml). La résine est agitée dans 1 ml de mélange DCM/acide trifluoroacétique à 50% pendant une heure et demie à température ambiante. La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu, dissous dans du méthanol, est élué dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim) pour donner quantativement (27,3 mg) le produit attendu sous forme d'un solide (pureté UV : 97%).RMN 1H (DMSO D6,100 MHz) # : 7,9 (s large, 2H, NH2); 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz) ; (m, 7H) ; (m, 4H) ; (s, 1H, H azole) ; (m, 2H, NCH2) ; 3,03 (m, 2H, NCH2) ; 2,88 (m, 4H). SM/LC : m/z = 435 (M+H).
<Desc/Clms Page number 46>
Une série de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles a été synthétisée selon la méthode B avec notre sytème robotique (ACT MOS 496) : - Groupes R
- Groupes R3 et R4 comme ceux de la méthode A
- Groupes R3 et R4 comme ceux de la méthode A
<Desc/Clms Page number 47>
METHODE C Synthèse de 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3H)-carboxamides
Procédure générale : une étape de cyclisation régiosélective à l'aide d'acide a-bromopyruvique (2-5 éq. ) est effectuée à partir de la résine thiourée préparée dans la méthode A dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 C durant 2-3 heures. La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. Le couplage peptidique (Knorr, R. ; A. ; W. ; D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) a lieu dans le DMF à température ambiante pendant 1-24 heures avec différents agents de couplage classiques (4-5 éq. ) comme le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (HBTU) ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTU) et des composés aminés (4-5 éq. ). La résine 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3H)-carboxamide est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rinçage avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).
Procédure générale : une étape de cyclisation régiosélective à l'aide d'acide a-bromopyruvique (2-5 éq. ) est effectuée à partir de la résine thiourée préparée dans la méthode A dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 C durant 2-3 heures. La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. Le couplage peptidique (Knorr, R. ; A. ; W. ; D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) a lieu dans le DMF à température ambiante pendant 1-24 heures avec différents agents de couplage classiques (4-5 éq. ) comme le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris(diméthylamino)phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (HBTU) ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (TBTU) et des composés aminés (4-5 éq. ). La résine 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3H)-carboxamide est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rinçage avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim).
<Desc/Clms Page number 48>
Exemple 3 3- (4-aminobutyl)-N-benzhydryl-2-[(4-bromophényl)imino]-1,3-thiazole- 4(3H)-carboxamide (C27H27BrN40S, MM = 535,51) :
50 mg (27,5 mol, charge de 0,55 mmol/g) de résine acide carboxylique est activée pendant 15 minutes avec 14,8 mg (0,11 mmol, 4 éq. ) de N-hydroxybenzotriazole et 35,3 mg (0,11 mmol, 4 éq. ) de TBTU dans 800 l de DMF anhydre. 20,7 mg (0,11 mmol, 4 éq.) d'aminodiphénylméthane dissous dans 200 l de DMF anhydre sont alors ajoutés et la résine est filtrée après agitation durant une nuit à température ambiante. Un lavage séquentiel avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) et du DCM (5 x 1 ml) donne une résine qui est traitée pendant une heure et demie dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50 %). La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu, repris dans du méthanol, est élué dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim) pour donner un solide jaune pâle (8,2 mg ; rendement de 55,7 % ; UV de 94 % à 220 nm).
50 mg (27,5 mol, charge de 0,55 mmol/g) de résine acide carboxylique est activée pendant 15 minutes avec 14,8 mg (0,11 mmol, 4 éq. ) de N-hydroxybenzotriazole et 35,3 mg (0,11 mmol, 4 éq. ) de TBTU dans 800 l de DMF anhydre. 20,7 mg (0,11 mmol, 4 éq.) d'aminodiphénylméthane dissous dans 200 l de DMF anhydre sont alors ajoutés et la résine est filtrée après agitation durant une nuit à température ambiante. Un lavage séquentiel avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) et du DCM (5 x 1 ml) donne une résine qui est traitée pendant une heure et demie dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50 %). La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu, repris dans du méthanol, est élué dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim) pour donner un solide jaune pâle (8,2 mg ; rendement de 55,7 % ; UV de 94 % à 220 nm).
RMN IH (DMSO D6,100 MHz, 8) : 9,6 (d ; 1H ; J = 8,6Hz ; NH) ; 7,49 (d ; 2H ; J = 8,6 Hz) ; 7,35(s ; 10H) ; 6,92 (s ; 1H ; H azole) ; 6,91 (d ; 2H ; J = 8,5 Hz) ; 6,27 (d ; 1H ; J = 8,5 Hz ; NHCH) ; 4,02 (m ; 2H ; NCH2) ; 3,45 (m large ; 2H+2H ; NH2 et NCH2) ; (m large ; SM/CL : m/z = 535 (M+H).
Une série de 2-arylimino-1,3-thiazole-4(3H)-carboxamides a été synthétisée selon la méthode C à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) : - Groupes RI et R2 déjà décrits dans la méthode A - R3 = -CO-R5 -R4=H
<Desc/Clms Page number 49>
- Groupes R5
<Desc/Clms Page number 50>
<Desc/Clms Page number 51>
<Desc/Clms Page number 52>
<Desc/Clms Page number 53>
<Desc/Clms Page number 54>
<Desc/Clms Page number 55>
EXEMPLES Ci-après sont repris dans des tableaux des exemples obtenus selon les méthodes A, B et C décrites ci-dessus.
Les composés obtenus ont été caractérisés grâce à leur temps de rétention (tr) et à la spectrométrie de masse (MH+).
Ces exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.
<Desc/Clms Page number 56>
F;t 2 è-ff R3 R2 R3 Pureté tr (min) MH+ Méthode rf"!!aî] >] ""J*" 91,17%' 3,1 304,2 A (J 1 (T jf 93,08%- 3,4 338,2 A rjï=a*1'' [! JT 94,08%- 3,6 352.2 A n"""355**! """"" JjT 93,34%- 3,4 338,2 fp"58*] Ji]] 96,5S%* 3,3 342,2 [j SïïS?] JÛT jl 96,44%' 3,6 386,2 1 N. 96,44%' 3,5 365,2 A n'l' C 91.91%* 3.9 393.3 [J":SïS1 N-J-UsJ 91,91%- 3,9 393,3 A (j"""5*5-] " )T1* 96,45%- 3,4 358,2 rf"''1*5*] """ r -'-.*' )! ! 95,67%* 3,3 382,2 LL' .o 95,67%' 3,3 382,2 rTI"" Br-'# 94.S4%* 3.7 408.0 [[ =Ba*]' B'--"\s-# 94,54%* 3,7 408,0 [j""*85*] 3>| * 64,43%* 2,9 305,2 A [j****]'" (P Jj 50.45%* 3,1 339,2 A n"""'***"! "' Q JT 48.91%' 3,4 535,2 A '## ~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~ 1 39.37%' 3.3 339,2 LI- N 39,37"1.* 3,3 339,2 A fi S=5&~î fi *l 49,55%* 3,1 343,2 1 N ----= F 1 49,56%* 3,1 343,2 A rj'*5*] * -0--- 3.3 366,2 ]'' ~~.~-~~ 43% 3,7 394,3 A 1 ) 56,74%' 3,2 359,2 A fj 5=TJ"" C 'Tlj'*' 45,38%- 3,1 383,2
<Desc/Clms Page number 57>
R2-'/, R3 R2 R3 Pureté tr (min) MH+ Méthode [P'5]'' 45,78"10" 3,3 409,0 A [| '1 *1* 9G,87%* 3,4 332,3 A [[ 1 V * 92.82%* 3,7 366,3 A [[ 1 LL gj 90,68%* 3,8 380,3 A [[ 1 ffJ 93,7%* 3,8 366,3 A CC----- * -0--- . 3,6 370,2 CXL- jT' 3 89,15"10" 3,8 393,2 [jT S~~- >-~- 90,18%* 4,1 410,2 A [T"jL [CS*L 96.77%* 3,8 386,2 A 96,82%* 95,82%* 3,7 410,2 0-- 96,82"10" 3,7 410,2 f)1 Br#.,- 93,43%' 4,2 436.1 Br--'.8/-"" 93,43%* 4,2 436,1 1# ~-*J ->| ~~~ 88,44%* 3,6 329,3 A fl , r-l |T 7| * 91,87%* 4,0 363,2 A #~-~-* L-J 88,65%* 4,2 377,2 A #J# ~~# -J f| ] 94,11%* 4,2 363,2 A ~,n-' M I 96,29%* 4,1 376,2 A #-U-- -1 [| 92,84%* 4,4 390,2 iZ Nr**J *1# . *-*-' -JLjsJ 94.11%* 4,5 418,3 94,11-4- 94,11"10" 4,5 418,3 tL~~- J DT'L * 95,08" ." 4,3 383,1 A
<Desc/Clms Page number 58>
NH R2-N.:::::-,.-r R3 R2 R3 Pureté tr (min) MH+ Méthode <-L~~ J [ Tj ] 9S,19%* 4,1 407,2 OI~-l Br#g" 93,07%' 4,7 433,1 A rf~"S!s-] ~2>\ -*" 96.41%' 3,3 332,3 A rf"**"] '""" V - * 92,99%* 3,6 366,3 A rT" B==S~1 " Û--sSïJ 95,63%' 3,8 380,3 A rj *B1*' 11" **] 95,B4%* 3,6 366,3 A H "S*~l*' Jl ] 96,06%- 3,5 370,2 p SaS1"' JT "j] 87,04%* 3,7 390,2 )T"1"' . # .--S-sJ 80,99"k" 4'o 421,3 A H "S&1'" Dr!*X~ 97,14%* 3,7 436,1 A [f-''"*1''""' f* JL J 94,63%' 3,6 410,2 '-L.#===-L 3,6 410,2 rj""~~*-r'"1"' Br#---- 95,68%* 3,9 436,1 A |J J 2!H>] " 82,13%- 3,7 368,2 A |T"l (T "j * 90,78%" 3,9 402,2 lïT JL o' 0. Z 85,59%" 4,1 416,2 [T jL JT'J 94,49%* 4,1 402,2 C'D: . -0---- - 4,0 406,2 IL jl 1 93,63%* 4,2 429,2 A D /# -J-J 93,67%* 4,4 467,2 --0- |\~-T
<Desc/Clms Page number 59>
NH2 R2' N N R3 R2 R3 Pureté tr (min) MH+ Méthode ci ! / o/ , ' m %,09% 4,2 422,1 A 1 ...,:;:. 0- "---==="≤. 96,09"10* 4,2 422,1 ci I \ - 91,68 C" d,0 446,2 [[ jl Q I[ J 91,68%* 4,0 446,2 A 1 ...,:;:. 0- 1 ...,:;:. 91,68"10* 4,0 446,2 ci Br-# ' s~ 94,5rl.- 4,7 472,0 A -0 94,52"10* 4,7 472,0 / ~[JJ t'* 97,04%- 3,1 348,2 A o- # # js= 0:0--- 93,6 k' 3,4 382,2 "0-- <( ~2lLJ L.J 93,49%* 3,6 396,2 A 1 ,:; 93,49"10* 3,6 396,2 ,0--,- --',-*"' 0:0--- 94,71%* 3,4 382,1 A 'o#'' s' ,o--' .--',' 0:0--- F / %,34%' 3,2 386,2 A 0--- F---- 96,34%* 3,2 386,2 .,c<-- \ .
0:0--- --- 94,S%* 3,4 409,2 < 1 ,:; N> 94,5%* 3,4 409,2 o--- i ' 93,46 /' 3,8 437,2 / ~~~\\ #---'--- 93,46%- 3,8 437,2 A <C "f! 96,46 h 3,4 402,1 0"":;:' --##c. ~~~~ o <( T) 1 Co I / %,71% 3,3 426,2 A 0"":;:' 0"":;:' <( Jt Br s y 92,42%* 3,6 462,2 A -rr # 1"' >1'* 98,16%' 3,7 324,2 A [r'-i . r,-'7 -rj# "*# #,-#" " [f J| 91,26%' 4,0 388,2 A rjl "--Tr'i-' 0 J 81,92%* 4,1 402,2 A ~-Tr-**ri-" Jj*l 96,1%* 4,1 388,2 A ---js' 96,1%* 4,1 388,2 "---TT-*)--' ff 96,18%' 4.0 392.2 -Tj '*j F 96,18"10* 4,0 392,2 A -Tr#l*1*|-' (C J3 94,2%- 4,2 415,2 A N 94,2%* 4,2 415,2
<Desc/Clms Page number 60>
Hz R2 $R3 R2 R3 Pureté tr (min) MH+ Méthode -----,--# i 93,38 /' 4,4 443,3 A L, ' r 96,38%* 4,3 408,1 '--=-'-#.~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 94,25 ' 4,0 432,2 -- - o 94,25%* 4,0 432,2 LLJ S 95,62%' 4,7 458,1 A
<Desc/Clms Page number 61>
~~NH, R2 L~~~~~~~~~~~~ R2 R3 Pureté t, (min) MM4 Méthode rr i rr' 17% 3.4 338,2 0-- - (L jT 14'110 3,5 352,3 A- rf"*5**]'' -0"-' 14'110 3'o 352,3 A [T'":=5=î"]~""" Jl")" 17% 3,4 3M.2 rrT L-"fr']' Il'110 40 422,2 rT'l'" 96% 4.0 407.3 [T8]'' <~~~ 9SS * * 7'3 * (T8] 7% 3.7 3B1:1 A n~~""==a=] ~~" * ~-Jizr%~-~ g2% 4,1 378>2 A n =a=a:1' C-#< # 15'110 3,4 4Mi2 A -~=-' Br <s2>-~~ 17'110 3,1 422.1 A xC!SK*\~~' -- - 41'110 3.2 M82 A [E]"" (L Jj 32'110 3,3 353,2 ["F T"*" -0"-' 31'110 3,5 353.2 A rr'*'**! ..-' 31% 33 357,2 N 38 423,2 O'' ~ -JC) 41% 3.9 408,2 A 3.4 392.2 [Tf ] r 1''110 ' 3B2-2 [f **]"*' 4n7 39% 3.8 379,2 (T""*1*] "" CC# ~> 21% 3.2 436,2 A Br# --s 35% 3,6 423,1 A a:::c, rr'T* 15'110 4.7 454.1 cc. Cy"" ' Il'110 4.6 478,2 [j*** T jr*=aD' t2% 4i9 4791 * #-s='-, 12'110 U 478,1 a:::c, F--O--- - 12'110 4,8 482,1 T 'jr 5,4 548.1 '*-#=**-#-, ,'-e,#<' GT"'"*ir-' /#~# C3 5.1 533.2 --="--. -f~~~ Il'110 S'i 533,2 A ET" 9% 45 517,1 (T r' 4#73- 15'110 55 SM1
<Desc/Clms Page number 62>
R3 R2 R3 Pureté Ir (min) MM* M<tho<ft (f a 1'J C<---:-> 10% 4,4 541.1 A frT Br##C-- #* 5,4 *# #<> '---##. Brs.?- 81% 5,< 5018,0 A (Tl ~r II"] Il'110 <,9 <22p2 96% '#-c*-' 422,2 ITC " *i% <i9 4362 F 5'l z 4 438.2 [r*"T i rr*i'' Il'110 5,1 <38,2 0:' Í ---' 85% 5,0 4040,2 0: - Í Í/' 0"'" 81% S,. 508,2 c 0-0-- 83'110 5,3 491.2 --- - Í - 3% <,7 475,3 iTlT' J~ #73-# 81'110 5'6 482,2 A iT'l' I iCEZJ" # 82% 4,6 519,2 A iTr"' I B.<3-~- 82'110 5,5 508,1 it # '""î" ' d * 3 11% 38 388,3 A ri *' .-J"* J J[ 7% 3,' 380,3 [ii. ' fi*]'' 9I'l1o 3,8 380,3 A rT***T' F-O--- - 1I'l1o 37 384,2 A ri # **"-i- # L' (T #'* 4,2 4502 A "#g1# - F-'-O-###-'~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ rfT' 0-0-- "% 4,2 435.3 A rr'T #T 21% 3,9 *",3 n # *~|" " 4s u 3~~ 11% 4,3 4M'2 A n # *"|'""~ CL-# <~ # 97% 3,7 4S3,J A (i~Y ' Si"-s-~~~ 12% ".1 .50,1 "."" #=* 93% 3.4 17,2 A o--JC3'' 0--- 3i5 431-2 ojE)"' iT**] " 15% z 431-2 A %jC JTTi 95% M 435'2 A 94% 4,3 501,2 ".n--o ,K~a-~~f> ~~~~~~~ ~~~~~~~~ "#c- jCf , JC1 83% 4.1 486.6 ".-'S, | V# I | | I I
<Desc/Clms Page number 63>
~ # NH, R2~ N R2 R3 Punie le (min) MH Mtthod 0,..--0--' 14% 43 457,2 \.JLf rr-r-Z-" 82'4 3.4 514>2 A M'N" "à " -~~~~~~~~~~~~~~~ %.jC" B.-#.#- 85% 4.2 501.1 À -Tr]-" --' 87% 3,4 382,2 <::0-- 0---' 14'4 3,5 396.2 A TUT)'*' -ICJ---' 87% 3,e 3IHI,2 / if**]"*' $T% 3,4 4()0.2 # ~~Tj*i!i"J<' X 0-- 87'4 4,0 4811,2 A <C" 0-0-- 95% 4,0 451,3 A <c" * 15% 3'o 435,2 ~TJ| 14'4 40 422,2 A <::0-- c-~< # g5% i.5 47*'3 <o B'--"S/ 85% 3,8 4m'i #ir*'**i' " QT']'*' 81% 4,1 388'2 À #---3 .--' " [ JJ 80% 4,1 402,2 À 'c" 81% 4,3 402.2 "~~--- w~-# ' \jC'" 8e'4 42 4D6'2 '- # v,' jT*l 87'4 4,8 472,3 A *# rr**~]-"" " ~-k.--C~' 95% 4'o 7.3 A irT"' " *# -3 ##* 5,1 42B'2 A C-C-- 4,0 4..
~~rT- .-- " B-# -*~-s~ t7% 4.9 472,1 Br--'s/-- 97% .t,9 472>1
<Desc/Clms Page number 64>
R3 R2 Ri rmté lr|mk<| HH* HUM! j"]' T" 35 3323 fT**** CC-J H% 3 370 (T'3"*' .0" t7% 39 39331 A -- W% .3621 c'" #" 41 4312 A ",'....2 A rr---.-- . CO--' O "'" '7 "02 ff ] lisTJ"" *** *3 4103 [!~~] 4 > ##* *7 <M.: CL~ >)'* ##* 41 "43 A IIZ~L~~-# CC~- J K 412 HI. # .C" II* 45 53 C (i*)' '8% 48 4183 tCL-- C,C1.I se% 4< 4733- n # "1" " '"J<~rr-~*# MU 54 5303 'C-"- | II ] t7% 3 452 3 A Cj .1 47 .4 * C~ZL~~ o tl% 51 *HJ * 'CL# # #T- M* 5S 4M5 CT'XII' -"-=>l "" 4SI2 (j* """1 ** -y # * 11% 52 ' A fÇ..j0" 67% 5.7 5621 (T *"~[~"~ .#ffl.] N% i 5' 5&71 [j~#*l " ~C} 114 1 C/(:)Ç]"' so 536 1 15% "># 15% 57 536 2
<Desc/Clms Page number 65>
R1N \ R7 M RI hretj 1 Ir{mln WH Mithadn TT"*") a--"::!--- M <.7 M5.: NC-- i -I 17% t11.2 11 JJ .0" ~ **% 51 M1lî * FXO 5,3 "1,2 Nec NC-o-- c.-#c- :'J(, - &,1 '5',2 "' "5? f7% 5112 "T" Coi Î1 ^ A - 167f. *** t.6 t3b7 ~ A CO tr. 4,$ 43&2 NC-- IHC 135.1 11 jj T3v J ll% 52 4îSJ NC-- [T")'' L 3-~ U"t. 5,4 417.2 A NC-o-- ZxT3-~ 9sx 5,1 4tu A jr)'" >T 96X 1 3.6 750.3 ff**]' [E~~J MU 1 ',a 1l1.2 JT"]" ",-0--' 15'J(,! ',1 *#' 111.7 A rr"*i" ~' I - ##* 4s4'! * ,jC" =,-C13 11'J(, ',' "',2 n****]' ....x:."'J(, 5,a 606,7 ,jC" )C" H'J(, 3,' '21,2 A ii *D' \\. j*" 1 t7'J(, 44 '21,3 .-0-- - \-. / o\ MU 1.6 <t0.: A . v~-<r3 ~~ ##* b 474,2 A C,~JC >]" 11% S-4 t11.7 A c,-lC3 9 -- - 0% S.t 4<t.: C3 ",-0--' f1X 5.6 472,2 A .Ce. -1- ~ e,-Ç - F F \ ~9t% l,a 5162.
,5,-JCJ c,JL~1 M 5.7 eio< AIO, -CIl ""C3 '1% 5.3 M7.: c'-------r::- .. fOX '1% 6.3 551,2 c,-Ç-- - (D--' i 1"" "1,2 o,~jC)j' ~L91% 6t ID9.3 A c.J, 4 4 3 1 17% 6.0 4712 A
<Desc/Clms Page number 66>
'<:-"<!#'< jO-"3 1!i 117 PuraU Ir(mln) t0 Utttiod.
It% ( 1.0 Iüa ~*Tr**1" C"'" MX 4.3 64,5 c,-j*t- # y .t'JO" t e su.i ..Ci-" .C" 1HG 6t5,i ~3TLir T~ un 5,4 M:.: "##T ~ V=-r n 7i [mi ff% I 13 60t3 -.~.A "--"-# #-T o-1 ' l.Jy C.JXZ5CT" d>~ .ex ..o 4 ,2 Y CC~ erx sa j >)*' 11x 3.1 411.2 S#- 1sx S,f us.: i jCT)' *#* Li 472,3 vyC JL' jT'*' 1f% 4.5 818J A -jCj 1f% 4.4 5't.! A -#~Ar Ao.
JC ~TC)' M% 5.t 5 7.I A "#---X ~ L..x Iesi ,jC TCT" ti% 4.4 1193 J( <.< 4!) #wjCi I i7% 50 f16 *
<Desc/Clms Page number 67>
R2' N NH2 R3 R2 R3 Pureté tr(min) MH+ Méthode rT*"' 3->l" 98,1%' 3,2 2902 [f5***] "'"' (T Jf " S6.98*''' 38 324,2 H l""""" CLIL 69,31%' 3.9 355.2 LLJ ---,~~~~~~~~~ rf'1' "r1 99,31%' 3.6 335.2 [F rS=S!S~l"*' 0 99,31%' 3.8 335.2 A 0--- - iT*5']' 99,42%* 3.9 324.2 A (J r=Sa*1'' f!*1 9 %* 4,0 351,2 A rf"'"5*8*"] '""' Jl'**)' 98,74%' 4,1 388,1 A rp*88*'' -JCI 93.57%- 4,2 379,3 93,57%- 4,2 379,3 (1 SS*1 '" ~TlCl 82,42%* 5.2 446.2 A U-~JgSsJ #J-... I )T*1* 1!! 98,fl,4* 37 368.2 CL *1* 98,57%' 3,9 332.3 A [L~~l~~~. \C Jf 92,36%' 4.4 366.3 A CL~~L- [f**] 82,35%* 4,6 397,2 82,35%* 4,8 397,2 CL~~~1~~~~ ~~TjSr]'' 98,4%' 4,5 377,3 A CL~JL~~~~~ frT 97,37%* 4,5 386,3 A [LXL~, f!.] 95,48%' 4.6 3933 A C[L~~~, Br 98,71%' 4,8 4302 ~~~~~~~~ [Cl- M-X 90,95%* 4.8 421.3 A tCJL ' C1 98,76%' 5.7 488.2 A CU~~1~~~~~- r' T[j' 97,74%* 4,3 410.3 ,,", --0-- ~l!!>1 ~~ 98,57%' 3.4 369,2 A "."~~~~~~~'~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
<Desc/Clms Page number 68>
R2' N NH2 R2-''--N NHz R2- Y->-R3 R2 R3 Pureté tr [mln) MH+ Méthode #%> ~JLj I 94,945L' 3.9 403,2 A H>N'O Ws II I 98.14X' 3,8 434,2 A H3N- "--="--N0, ff-T NC Qg H t 3,8 97.92%' 3.6 414,1 HN-"'b 's--O-- ----- . 98,18'A' 4,1 403,2 A H3N- ''b %. JLjj . 96,21%' 4'l 430.2 A "."~~~~~~~ Na / ~~~~~ ~~~~ ~~~ ~ ~~~~~ Q s (1*1 98,39'H' 4,3 467,1 A ".",~~~~~~~ B"' -JC --.-JCJj %,82'h' 4,5 458,2 A H;rN-'-'o '--1 y5 / .. -- 98,36',1,' 4,9 525.2 A H,N \ O , --0-- (o-'" 97,11% 3,8 447,2 A HlN-" O /' ''-%-.-*'' '#- 96,59X' 4,3 354,2 0"- rrT IL 1 D~ "j * 93.37%' 5.0 388,2 l """" 0"- 1 . 93,37%' 5,0 388,2 |L jL No= 68,79%> 5,0 419.2 A ...-.:::::- 0""- '--.~~ ~~~~~~~~~~~~~~~ T |J jl / 97,86'G' 4.9 399.2 ci [T jL JT ' " 96,05%* 5,1 388,2 IL jl --0------ 5,2 415,2 CI I / o/ N' I / 96,9156' 5,2 415,2 A IL jl iL j] 98,64%* 5.3 452,1 0""- Br .-.:::::; IL 1 / # v-~~ 89,55%' 5,5 443,2 A 0-- \~~< [11"*' "" Z" 65,53%' 5,9 510,2 A 0""- C ~~~~~~~~~~~~~~~~~ IL "1 C """IL J 97.86%* 4.9 432.2 A l """" 0""- a 1""'" 97,86%' 4,9 432,2 C1~--Û# *1* 93,2'ro' S.1 369,2 A -Ç!--- - 0---- * 94,6%* 5.3 403,1 A 0 5,3 403,1
<Desc/Clms Page number 69>
R2-- N N rj-NH2 I /> R3 R2 R3 Pureté tr (min) MH- Méthode c~~JL~~3 [rL 97,63%' 5,1 434,1 A Jio, --**-0, ~~~~~ ~~~~~~~ ciJÛl~~i! ~~~TT!a:=ï] 99,17%' 5.1 414,1 A C f)*]''"' 99,19%- 5,4 403.1 A 98,35%- 98,3S%* 5,4 430,2 c|~-iC] Jj a]'*' 99,44%' 5,5 467,1 C|~jnll L 9' 5.9 458,2 A j( ' "lC1 99,54%' 5.9 525.1 A MO, %-~ c|# flZ.3 -- - (OD --- 98.58%' 5.2 447,2 A "-f 95,73%' 4.4 396.3 A 92,94%* 5.1 92.94%' 5.1 430.3 1 54,03%' 5.2 461,2 A ~~~Ts*Sk 91,86%- 5.1 441,2 A #-r***" 95,99%' 5,2 430.3 A ##j'""1'" ' 9 ,07%* 5.3 457,3
<Desc/Clms Page number 70>
rj-NH2 R N~ -Y#- ! ##R3 SR3 R2 R3 Pureté tr(mfn) MH+ Méthode ~~~fSS' 96,95% 5,5 494,2 A 87,06%- 5,5 485,3 A -#-f**** " 35,69%- 6,2 552,2 A -#' 96,72%' 5,0 474,3 A "~~j[11**ir "~~>l #~*' 83,95%* 5,2 380.2 A Hl (T ' 92,88%' 5>4 414,2 DHCT f!!*1"* 92,01%' 5'l 445.2 A nL Tj!=*s]' s7,47x 5,1 4251 A JU .JL Jj==]' 98,13%* 5.5 414,2 97,29%* 5.5 441.1 J 97,29%' 5.5 441.1 HTIC" Ji) 97,02%' 5,5 478,1 A JLZXZ .N-JCJ 93,36x 6,0 469,2 A iT]" "" "~lCD 98,38%' 5,9 536.1 A 1 f" iT'j'' 96,53x 5,3 458,2 A #-y-'-Uia- >j # #"*" 98,74%* 4'l 340.3 A Tj***! * 93.43%' 4,7 374,2 A #e ..--~~ 98,99x 4,8 T405,2 --rr- =a-, - GlLl 98,99%' 4,8 405,2 A LLJ -##o.~~~~~~~~~~~~~~~~~
<Desc/Clms Page number 71>
rj-NH2 R2<N. NHz )> R3 R2 R3 Pureté tr(min) MH+ Méthode j-j- # '===-. "~""Tj ! 97,87%' 4.7 385.2 A T|***1 jf""5Satl'J"" 98,13%* 4,8 374,2 A #yj # #** !# Jf[j] 97,26%' 4.9 401.2 A #rr~'*i # Jii)*' 98.8'/' 5,1 438, A -Tj ==-1 -m-JL 95,83%' 5,1 429,3 A tj ts=a-| -~f-" 98,56%* 5,8 496,2 rr-1 o y.. 97,57hG' 4,8 418.2 A
<Desc/Clms Page number 72>
rÓ' R2"'\-\ $ /I R3 $R2 R3 Pureté tr (min) MH+ Méthode 0-- ''*)* 93 3,7 358,2 A 68+30 4,D+4,1 396,2 A 0-- jF I 69+31 4,5+4.8 462,2 .--.::::; F/O 0-- 4,7+4,8 6 4.7*4.8 494.3 rT'1'' cy 67-31 4.4+4.6 457.2 A LL nos nr'l'*' N w 67-30 4.3+4,5 541,2 / rT'1' Co g2+33 3.9+4,0 436,2 r'r*T 64+30 3,5+3,6 447,3 1 .--.::::; 0 N 1 & 64+30 3.5+3,6 447.3 A 0-- ##'~ 65+30 4,7+4,9 418,2 A fTT' '*1* 66+29 3,8+3,9 372.3 A rT'1*' rr 1 gg+29 4.2+4.3 410.2 jF I 68+30 4,6+4.8 476.2 ../"-0. 0 & ~~~ ~~~~~ ~~~~~ rTI*" .-,0 61*32 4.8*4.89 498.3 A '-L----- 61+32 4,8+4,89 498,3 A tT* T c.-#--)* 66+30 4,55+4,71 471,2 A #--e'-. NO. ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~ rr'1"*" ##-.,'. 68*29 4.46*4.58 555.2 A L 68+29 4.46+4.58 w H -X 22+11 5,13+5.22 5204 A fT'l* r' f)) 87-24 4,09+4.14 450,3 '---.%c=---. o \ 71+23 3,7+3,74 4gi,3 0::.-- 3,7+3,74 461.3 1 .--.::::; 0 N 1 & 71+23 ~~~~~~~~~~~~~ 0::. * -- 67+31 4,82+502 432,2 A nT *1'* 4.14*439 404.3 66+31 4.14+4 404,3 A -1 65+31 4.74+4,94 442,2 A
<Desc/Clms Page number 73>
#NH; R2 R2 R3 Pureté tr (min) MH+ Méthode rp555*]" F( 0/"" 65+31 5,25+5,47 508,2 A s- F- Il -O~ol~- 0::-- . 1 o 0""- 62+29 5,28+5,5 530,3 A .:; s - LJ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 0--' <0,-9--' 65+30 5,21+5,38 503,2 A #~ s #"" NOa rpI5Sar1"' ,...--N --- 63+30 5,03+5,24 587,2 A r!1"*' "J3C3' 64*30 5.59*5.64 552.3 H-;;::C: 64+30 5,59+5,84 552,3 A L~-5g'U-s'-' ~3~L ~~~~~ ~~~~~ ~~~~~ ~~~~~ 0.: o W r 58+28 4,49+4, 482,3 A , 4.49-4,66 482,3 0::-- .30" 64+26 401+4'11 493.3 A rp5=5*i'' #---. 65+31 5,54+5,71 464,2 A s- o ~~~~~ ~~~~ ~~~~~ ~~~~~ N'-o---' >< # "" 57+24 4,08+4,19 399,3 A fj'1' fl~ -I 62+28 4,52+4.7 437,2 A .L ~~~~ ~~~ 437,2 A ff'1' L I 62+28 5+5,2 503.2 A i F .Je 0 1 h 62+28 5+5,2 503.2 A J" 56*26 5.08*5.25 525.3 Jj***]1' r- r# O-X 58+26 5,08+5,25 525,3 A rT'**]'*' C1--JC. 62+29 4,98+5,19 498.2 A N NO. ff'1*]'' 0-9-- 62+29 4,82+4.99 582.2 A .-0--- ' 62+28 5,39+5,58 547,3 A ---' (O--"", 56+26 4,37+4,49 477,3 A fT)' ~~j!7~ . 64+32 5,32+5,55 459.2 A --"'#-" F > --- - 94 6,4 505,2 A F 98 6,4 542,1 A #--LL- X 0/"'" 25+72 6,74+6,77 608,1 A A jP# oX1 92 7,1 630.2 A
<Desc/Clms Page number 74>
nu, R2- N R3 R2 R3 Pureté tr (min) "H+ Méthode -JLL-j-- C1--CJ 23+73 6,38+8,42 603.1 A F ifc Mo JLLf -.JLJ 26+69 6,73+6,76 687.1 A BrJL~L>-'' \&~ 60 7,6 652,3 A BrC~>r'' ( 0)'' 82 6,4 582,1 A 94 94 57 593,2 JHL,!- %# 7"3>- 22+73 6,68+8>74 584,1 A iN---'=*,-' -~ * jM J >| " 59+27 4.88*5.13 403.3 A L' ~*-\ 67+30 5,35+5.44 441,2 A 02N....- 64,34 5,84+5,92 507,2 f[J L-F J[ J M+34 584*5.92 507.2 ON-, )r"-' 62-28 6+6,13 529,3 J|j" f->hf*~- -0-- 62*26 6+6,13 529,3 97 5.6 S02-2 L 5.6 502.2 no, [[J ~-n---' 65+32 5,71+5,8 586,2 A C \--&~~~~' 49*23 6,45+6,58 551.3 A 02nu....- 5.18+5,3 481.2 C r jy j 61+26 5.18+5,3 481,2 02N-o""- .jpo" 45*21 *s7*A'68 492,3 1 '- - 84 5,9 463,2 A F-9-- I>| " 56+26 4,65+4,89 410.2 A p~# -Q#~J II .h-* 64+30 5.29+5,47 448,2 A -9-- 5,78+5.95 65+30 5,78+5,95 514,2 #L!-,c==J "W-o't-aJ 63+27 5,8+6,02 536,2 A ,,#- -Û~~.s=J ,-1'-J 65+31 5,71+5,81 509.1 A Cl MO,
<Desc/Clms Page number 75>
R2-- y'\.
R3 R2 R3 Pureté tr (min) MH+ Méthode F-9-- 0'-9-- 62+32 5,59+5,79 593,1 A F-9-- "3 30+14 6,22+6,45 558,3 A F-9-- (:D--- 57+26 5,01+5,2 488,2 54+26 54+26 4'46+4'61 499.2 F-9-- 5# T3>~-- 27+11 6,09+6,18 470.2 A f"9 63+29 4,53+4,6 464,3 A f*88*" 65+30 4,78+4,93 502.3 A 61+28 5.18+5. 588,2 A 61+28 5.16+5,35 568,2 I w o 59+25 5,3+542 590.3 ##f*5 C' 5.12+5.34 fi63.2 A -~-p**- 63+32 5,01+5,17 647,2 A f*5 59+28 5,55+5,7 612,4 A 52+14 4,35+4,4 553,3 A
<Desc/Clms Page number 76>
r~d NH, 1-~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ MH+ Méthode R2 Pureté tr (mln) MH* Méthode 0::5 / 1 - 6 - 61+29 5.36+5.&4 524 A
<Desc/Clms Page number 77>
R2' Ny N R2/ tf# R3 R2 R3 Pureté tr (min) [M+H]+ Méthode #-J-L# ~~-# |T Tf 88,58%- 4.52 442,2 A GIUL.,.-- "~~TT=Ï:=:]'J1' 94.69%' 4.72 432,2 A I-LL- ~-# 95,01%' 4.78 455,2 A '-L-~-L-~~~- cl-# "-~Y *3 98,63%' 5,19 493,1 A CL~;l--~~-~ r---~-r--I3 95,B6%* 4.99 577.1 A ~~-~r- C~ ~~\\S**X 95,18%* 4.44 472.2 A ~SL~~-~~~ Ç Jj 9S,38%- 4 483,2 A QI~Jl-~# Br#--*- 94,5%- 5.35 498,0 A HJ-L# ~~ 4Z>/ 94.16%' 5,61 454,2 A [f" *]î (î Sj 83,04%. 5.43 526,0 A [J*'**] " F [T=a=::]' * M.3WM 5,4 516,0 [f" =| JîT J3 93.*4'A* 5.52 539,0 -, N3 I,;; 93.44%. 5,52 539.0 n ,LJ 97.12%' 5.46 577.0 "#-===#. o. 97,12'''. 5,48 5T7,0 [fi CJ-T 92.74%. 5,69 661.0 A [J**]" [ TT''j' 92,25%* 5,27 556.0 0::-- - 92.04%* 4,7 567.0 [J~'S1 Br#L"-*- 89,79%* 5,73 581.9 A (T'!S:*V' #C"- 87,84%- 5,77 538,0 A [f"1*] ~-~< 84,47%* 4,74 446.1 A 0::-- - F-o--. 4.9 436,1 ( "jl JjlTD 91,29%* 459.1
<Desc/Clms Page number 78>
H2 R2 N\ I )) R3 R2 R3 Pureté tr (min) [M+H]+ Méthode 0-=:-- - 1 N 72,47%M 5 487,2 A .--;; s- Wu ~ 94,99%' 5.19 497,1 0-=:-- - 1 CI -Ç-- - 1 94.99*4' 5,19 497,1 A (T==S=' #-.--L., 91,74%' 5.18 581,1 A lw3-- CJ 91,74%' 5,18 581.1 A (j T" C' IjJ' 91,!1%' 4.67 476,1 A si 1 ..& 91,51'' ~~~~~~~~~ 0-=:-- - ..co-- . 4.16 487.1 -.::;::; s-- 0 N [f:SSa;]r*' Br# -n.s--*- 91,75%' 5,38 502,0 A Ij"15 # -T~- 89,98%' 5,48 458,1 A F -- U J S7.17%* 5,26 4fl4,1 F F F ! 87,17%' 5,26 484,1 A F' o I \ r F--o--- 93,78'G' 5>41 474.1 F j' ô I \ Ji]]'*' 94,64%- 5, 51 497.1 F -0 Ns F F \ $7,49'.4- 5,64 535.0 A F 0 Xo.
F F 96,23%' 5.69 619.0 F -0 r# -~-M#t-Y 96,23%' 5,69 619,0 A j'F F C 0 I 94,42'A' 5,21 514.1 A Fx0 / O ~~~~~~~~ 514,1 A F D'" \ 94,78x' 4,67 525,1 A F X 0 1 0 N 1 .A 94,78'' 4,67 525,1 7, F f|J Br- # C. y*~~ 92,78%* 5,84 539.9 A F-O"~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ F'F Il ~~f % 91.01%' 5,93 496.1 A F-O a ~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~~~~ o ! 82,42-4- 4,82 492,2 A alî**]'*' ""TT"5''"1' 92.23%' 5,03 482.1 A 0 482,1 0 )/ jTa*3'*' 90.47%' 5.08 505,2 0-" ~~~~~~~~~~~~~~~ f\ jTy* N-Z 33,43x' 5,14 533,2 A <L-j ~~~~~~~~ (""';) II"':J -- !) f!! ci-# -~- f 97,62%' 5.45 543,1 A
<Desc/Clms Page number 79>
I à # R3 R2 R3 Pureté tr(mln) [M+Fg+ Méthode 0-0-0/ -.,-JLl 93,93%* 5.26 627,1 A f1 fT' C 'T*'*]'*' 93 W 4,78 522,1 Ni -0/ 4,34 533,2 1 o 1 oN-- 94%* 4,34 533,2 f!l til Br#---' 91.6M.' 5.6 548.0 o Brs.))--- 91.69%* 5,6 548,0 Jji 0/ ~~~4? \ 92,69%' 5,82 504.1 A Q-~< 1# ≤1 [I J 64.9*rh* 5,76 468,1 A U--as J--~~ Tl M 95,48%* 5.54 458,0 A LL~~-!iJL~~<~i ---0-'" 93,36%* 5.74 481,0 A CL...#L., 0--.0-' 85,33%* 6,21 509,1 A '#-f#-≤. -rC2--. 5,62 519.0 "--jb: =*-1~-# ≤, i- n-~~~f 92,0%M 5,91 602,9 A H~-l-. [ T|*!l'' 91,4r/.* 5,54 498,1 A CL-..L#., I "Tin 91,4%* 4,98 509.1 A N-~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ LL..JL Bf###. - ea.7%M 5.9 523.9 =I Brs.)) --- se,7%M 5,9 523,9 1~rf2# ... ~j 3~ se,58'''* 5.88 460,1 A 1 88,2\\* 4.69 506.2 A g- 1 93.1:%* 4,87 496.2 A "# -f'*8*' 91,29%* 4,92 519,2 A
<Desc/Clms Page number 80>
R2-' N N R2 R3 Pureté tr(min) [M+Hl+ Méthode ~~f** 26.9%M 5.01 547,2 A 0 93,94%' 5,26 557,1 A 93.21%' 5.08 641,1 A ~~fSSSi' 95,71%' 4,64 536,2 A 95,33%' 4,24 547,2 A ~~SS 92,31%' 5,39 562.0 A "-f""*' 92,07%' 5,6 518,1 A b I 0 ~JT 75,31%' 459 494,1 A - 'T!1" 97,12%' 4,73 484,1 A o.JCllr JDI j] ' 95,44 A' 4.81 507,1 A ~~2LT3L"~ # . JLJ 10,7%M 4,9 535,1 A 6 ~ ci# # "L~ t=J 96,49'9%' 5,07 545,0 A ~~~~~ o J]I3~1' # ~MLJ 96,58-,4' 4.98 629,1 A JlLL o I \ r 95,2%M 4,5 524,1 A
<Desc/Clms Page number 81>
N rc PH2 R2\- ! #R3 SR3 R2 R3 Pureté tr(min) [M+H]+ Méthode ç I O N / 96,07G' 4,06 535,1 A '""T N-'~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ Br 95,37%' 5,22 550,0 'TrT'*' Br-# -*\ -*- 95,37%' 5,22 550,0 A c.-###-#**#c. s "HT'I 4%t~~J 94,15%' 5,36 506,1 A C5I- ##2=**' c, o
<Desc/Clms Page number 82>
#NHj R3 R2 R3 Pure)* tr(min) M-H<. Méthode [J #===~l w 45,6%' 377,1 5,0 A '---===##-c '!~~~~~~~~~~~~~~ nT' rr****i 79x' 431,1 5,2 "-##c rTi'' rTT" 58,BB /r' 44zi 1,9 '#---c '---#-. fi ==S=S1 C-. 79,23%- 415,1 5,0 A 'CN A . f!1 78,49%. 438,1 5,3 A H r\.r ff t 82,63%' 481,1 S'S A p*} f~**ç O--CJ2 72,63%' 503,2 5,8 A 1' r NJ~ 79,08%' 560,0 5,4 A Br , 1~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ []~T' Br#-"s" 72.11%' M1.0 t,3 #-=s'#.
[j 5S1 o-# ~~~s- 76,99%' 441,1 5,0 A #-==-≤N ~~~~~~~~~~~~ ~~~~~ fl T"-1 H>] #" 94,58%- 388,1 4,0 A n'~' fT"*1 95,47%- 440,0 5,3 A -j-1 LL- 95,32%' 451,1 5,1 A .h- 95,21 x' 424,1 5,2 A Fi .,,- Jl =====~1 93,49%' 447.1 5,4 A a wF (Tr' 96,15%' 490,1 5,7 A ,.. # r-# .OJLJ3 88,55%- 512,1 5.8 A 1 ..- -J' 92,96%' sa9,o 510 A CEIT--Lj Br- # .s- 92,8%' 490,0 5,8 A 11 ,. - ' o tassJ 92%' 450,1 5,0 A -1 >| # " 98,52 /' 397,1 4,9 A ÏÏ -il-1 Ci*"*! 96.1!%' 451,1 5,3 ,[,o A ~ cl 98'15x' 451,1 5,3 ** jm" ' fTT 96,17-e 482,1 5,0 A n z 96,39%' 435,1 5,2 A
<Desc/Clms Page number 83>
r6' RZ-%\ LI' R3 R2 R3 Pureté Ir (min) M-H- Méthode .' X D--"" 96,55%' 501.1 5,6 A -t. F 0 ~~~~~ ~~~~ ~~~~~ ~~~~~ ç w# -oJC 89,39'..' 523,2 5, A #TJ ~ -N.JCJ5 95,82'..' 580,0 5,5 A E. -Ç-J X n# Br (Cs~ 94,28%' 501,0 5,5 A I*JO, n*~ ,.l: ' <'o---l~j==J- 93,51V 461,1 5,1 ---r:::::- <a- 93,51%' 461,1 5,1 -yO---' >r" 98.5% 408,2 4,3 #~AJIIJ )T*1"*' 97,25%* 462,1 3,0 A \ji]'" (T}*' 96,41%* 473,2 4,8 AjÛC) idiJ 96.97%' 446,2 4,9 A N 94,75%' 489,2 4,8 A -yO---' Jj(] 96,99%' 512,2 5,3 JjJLJ w-A 90,61%* 534,2 5,3 A -JC3 f- # -N-JCJ 98,33'..' sai,i 5.2 A JC" Br -s-~ M.56%' 512,0 5,5 Brus/ 93,56%' 512,0 5,5 ( --XJ-. 95,04%' 472,2 4.7 A Jt..) >] ~ 95,57%* 420,1 5,1 A rjt.3 [f J~V" 95,6%' 474,1 5,8 A "#JL# -'C-' DLlir' 93,87%* 485,1 5.4 '~SrJ--~' 1 Ml- 95,15%* 458,1 5,5 A -#-A-JCI J 94.29%' 481,1 5,7 --JV-JCL' 1xf iTr' 94,67'..' 524,1 5,9 A j( r-w-~-oX) 08.4%* 546,1 6,2 A fJCI r-NJC 92,68%* 603,1 5,8 A
<Desc/Clms Page number 84>
rÓNH' R2-Y5-R3 R2 R3 Pureté tr(mln) M-H* Méthode r-lJLl Br#-s#' 89,89%' 524,0 5,9 A ##-l-JC' \># 1-*=* 92,36%- 484,1 5,4 A fl**!'*' Hl>1 "'""' 98,22%- 380,2 3,8 A -CC-- 0::- 434,1 4,4 ------ 1 CI 88,47%' 434.1 4,4 jT"=!r GlTCr 96,57%' 445,1 4,2 1 -& 1 NOa 88,57%' 445,1 4.2 fi *1 # ~i~[ 95.72%' 418,1 4,3 ---r-- 85,72%' 418,1 4,3 -CC--' -0--' 441,1 4,3 fl*l Í/F 0" 85,58%' 484,1 4,7 A fl*l r-"**,-# -='--**' 89,52%' 506,2 4,8 89,52%- 506,2 4.8 ff'"i*l ,JLp 95,51%- 563,1 4,5 A 92,2%' 92|2%' 4M' 4,8 o--- 83,7%' 444,1 4,1 UZl-. >] ~~ 95,47%' 416,1 4,3 A C''j" n**1 9:.7S%' 470,1 5,1 A UL- . fj SS1 95.6-fan 481,1 4,8 A ? -#==-N0, #-Ll# . Cd# JJ 95,42%' 454,1 5,0 A " .3" 94,4%' 477,1 5,1 t rMoXy 05,9%' 520,0 5,4 U-1L~. 0 89,51%' 542,1 5,5 A TCL. (# -.#" CJ 94,03%' 599,0 5,3 A U-LL-,-, Br J~- 92,99%- 519,9 5,4 A 'IjL- s# *j* . 92,31%' 480,1 4,7 A J|***1 >| " 92,03%' 585.8 8,0 A Br--------C=---B, rf***T CdT-C 98.71"' 39. .2 A Br####-===##-Br 639,8 6,2
<Desc/Clms Page number 85>
rdNH' R2"'NL L.# R3 R2 R3 Pureté tr(min) M-H* Méthode . ~ 95,83'/.' 850,8 5,8 A B..- 1 -- -- Br 0:: NO.. 85,83'4' 850,8 ~~~~~~~~~~~~~~ rr***T' LLJ #*' 23,8 .0 A BrBr ABY.' 823,8 8,0 A h . M.71%* 818,A 8.2 -#'---B, J#~~~~~~~~ fi # ~~# I # L-F jf '' 688,8 8,4 a. B. p'0--~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ I A 88,85%' 711,8 8,7 A E.r-"--C=###- fr"*i ,#..-- 94.87%' 788,8 6,4 A B'B' .L~~~~~~ ' er / 5 \ 9!,01%' M9.7 6.4 1 -- --- ~~~~ 888,7 8,4 fî""*!' <::JI::::1- '3.72%' 819,8 8,0 A i
<Desc/Clms Page number 86>
RJ--"3 R2 R3 Pureté tr(min) M H- Méthode 0.:' \ 87,55%' 4,07 4082 A rp5**] Jl"*8*)"'*' 89i6V 4,15 458,1 A 0.:---' 89,M%' 4.04 421,2 A L -~~~~~~~ rf31**]' ~.HJCj3 54,68%' 4.37 449,2 A '-#---. <L-J~~~~~~~ ~~~~ 41' .2 ---' ........ --1--- 516.1 fîT '"Xp 92,74%' 4.85 516,1 A 0.:' co--. 92,59%' 4,27 459.1 A rf3*5*] fTÏI M.27%' 3.87 4382 A o 94,27',,' 3,87 4382 A (T55*8} xtri'' 92,66%- 4,41 444,2 0.:--- jCO" 0.:--- f)O/ 92,28%' 3,5 449.2 A [f*ï*y' f)!?'*' 82,42%' 4,53 420.2 A fT**!'1*' ETTj 86,71%* 4,23 422.2 A [P*1' -0..# 93,78%' 4.38 472.1 A 0:--- 4.27 M,79%' 4.27 4352 88,79',,' 4,V 4352 -- N ff'1 64.M%' 4.53 463.3 / y~~n~ ,28'11' 4,53 463,3 A fl**5!1' ' 3 93.82%' 5.15 530,2 ;;:r:: 83,82%' 5,15 530,2 A rj*5=sy' C,JC1 83,6%* 4,55 473.2 A [f"5**] Co/ 88,86%' 4.07 452.2 A i o 96,86%' 4,07 452,2 A 0:--- 93,48%* 4.65 458,2 A -- 1 h 83,48%' ~~~~~~~~~~~~~~ (T=*>1' O N I i 91,81%' 3,71 463,2 A 1 0 N 1 81,81%' 3,71 463.2 A [f=a*TJ1' (f jC~/~*" 91,87%- 4.85 434.2 A fCL- [TZl 83,12%' 4,38 436.2 A (C~L- ....-0..# . 92,77%' 4.56 486.1 A SL- Jl) 88,92%' 4,43 449.2 A N 86,82%' 4.43 449.2 CCT- .MJO 80,44%' 4,65 477.3 A
<Desc/Clms Page number 87>
R2 R3 pureté tr (min) M-H+ Méthode 93,09V 3,08%- 5.34 544.2 lCXr 9"0'% 5,34 544.2 [CC"- -.#jC"" 94,3%' 4,75 487'2 94,3%' 4.75 487,2 oy ()0" Mi24V 4'23 466,2A C D)/ 94',,' 4,82 472,3A [Txrl-- xO 92,17%' 3,88 471,3 A CCL-- [Tc 91,76'10' 5.06 448,2 d" 83,1%- 4.62 419,2A [TT" fT55]' 93'09%' 506 469.1 [T3 # fT*]'' 88%' 4,89 432>2A [T]'" ' .,,jO w.55%* 502 460,2A [T] "TC'" 3.22"* 5,69 527.2 [T] O,JC 91.62%' 5.11 470.2 [T]' C lP!3 9O|21V 4p53 449'2 91,97V 5,4 455'2 s"' 91,97'10' 5,4 455,2 A -- . rî0/ . 90.22%' 3,99 460,2 A ct]"' i'jcr 93' 3%' 5,41 4312 " " 86,17%' 4 5 424,2 cC] X!] 91|MV 4>17 474.1 Gi -0--""" 90,2%- 4'm 4372 lC3 /-hJO MIS1 4.34 Ar, (C]" '"iCP 93.58V 4.91 532.2 CL]' o,JC'' 93,44',,' 4,3 475,2 ~~ r T1 e7.e7%- 3i86 4542 C"3' 91,8%- 91'8V 4'47 460,3A
<Desc/Clms Page number 88>
R2 SSJ/ R3 Pureté tr (min) M-H+ Mithodo U""::J-- 90,78%' 3,48 465,2 0--#--' jrjrj 90,76V 3,18 465.2 oÁN 9-- 00- A2,02%' 4,55 436,2 A 1!' CI! 85,93%' 5.19 541.3 A >C~~ n ! 92,42%' 5,6 591.1 A / r - r~- Ilj 89,75%' 5,45 554,2 1 I /--n- M.7M' S.5S 5S2.3 k ~~~~<-7~~~~~~~ 5,58 582,3 o -0-"" * C- 93,2%' 6.06 649.2 0..'\" 93,2%' 6,06 649,2 A 1 --C2-- . 94,11%' 5.K 592.2 0..'\" 94,11% 5,55 592,2 Xr*1 f TT' 90%' 5.09 571,2 O,,:;.., 0 0 90%' 5,09 571.2 0" fT | | 83,38%' 5,91 577,3 o / 91,44%' 4.53 582.2 c?" .00" ~~'~ ' ON- 0,\-0-"" B T7* 92,13%' 584 553.2 A 0 r-:; -"" 0 * 78,67%' 5,06 490.2 A FBr 1 f!1' 91,26%' 5,56 540,0 A F I / B.##- 1-------- S,56 540,0 (T j] J!""" 86,75%' 5,39 503,1 88,75%' 5,39 503,1 F Br i ***" --' -N-- ei,M%' 5.47 531.2 B7,08%' 5,47 531.2 A fT' jl ,;X. 92,21%* 6,13 5981 A jTj]*' ,JL3 81,82%' 5,59 5410 A F' v Br J) j j j) j 98,D4 /,' 5,04 520.1 A F / Br O [JlCT jfjCj' 91,83'1,' 5,91 5261 A F Br jf7 3L O N 89,42 /,' 4,49 531.1 A jf~ jl 1 JL. '"" 90,35%' 5,89 502.1 A F Br '.#0 'TTT"' fiTl 'j' fL-sJ 83,39%' 4,41 458,2 A c'--o.: . Jjj'*' t1.57\' 4.72 508.1 A Br 111/
<Desc/Clms Page number 89>
R T'''''-Ç.J-R 3 R2 R3 Pureté tr(min) M-H* Méthode T' -0--" 87,84'..' 4,57 471,2 A s7,77%' <.7< <99.2 A 1 \~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ iCl' '"iCl 82,88'10' 5,54 566.1 A 1 'C, | | "TC], O1-JC~ 93,51%* 4,93 509.1 T 'o, IL~ X)--" 89,33%' 4,29 488.2 C-~. fTTl 83,88'10' 4,99 494,2 A c i q J:D/ 81,75%' 3,88 499,2 A tCi. (3'* 81,88%' S,22 4702 A
<Desc/Clms Page number 90>
Structures Pureté tr (min) MH+ NH2 N N 95% 7,3 374,1 Br NH2 N N / 87% 7,6 364,2 F 87% 7,6 364,2 F F NH eN s N 84% 6,8 342,2 ---s NF-i N< 79% 6,6 321,2 N // NH2 :ro;H' ./= -"- 81% 5,0 339,3 ---N 81% 5,0 339,3
<Desc/Clms Page number 91>
Structures Pureté tr(min) MH+ NEZ \ NN-X J} 82% 6,4 324,3 .HO r7J Nc==N"v45 83% 7,2 338,3 r--, NH2 N N 0=== r~~j -# 59% 6,6 356,3 NH2 ~~~~~~~~~~~~ 3 \#f 86% 7,3 402,2 NH2 CDlw/Nnvj- 84% 7,3 346>3
<Desc/Clms Page number 92>
Structures Pureté tr(min) MH+ NU Bre N 85% 7,7 388,1 Br Nui, N N 84% 8,0 378,2 F 84% 8,0 378,2 F NH2 N--z N 85% 7,1 356,2 N 73% 7,0 335,3 s 2jj 76% 5,4 353,3 NH, N -#J 76% 5,4 353,3 76% 5,4 353,3 N l | l
<Desc/Clms Page number 93>
Structures Pureté tr (min) MH+ NHZ N N \ l 83% 6,8 338,3 NH2 N 81% 7,5 352,3 NF'2 0==== ~/" 75% 7,0 370,3 / OH, f(\ \Jf 77% 7,6 416,3 NH2 N N \ 80% 7,7 360,3
<Desc/Clms Page number 94>
Structures Pureté tr (min) MH+ NH2 Bre N N 87% 7,4 392,1 Br N H2 N / 71% 7,7 382,2 F NHZ NN 63% 6,9 360,2 NH2 N 59% 6,7 339,2 N // NH2 N N / 80% 5,1 357,3 N1 l | l
<Desc/Clms Page number 95>
Structures Pureté tr(min) MH+ ;H2 \ Nc=N\r-- 63% 6,6 342,3 .H, r1JF --4j 82% 7,3 356,3 !JrV;H' N 0.== \ // 39% 6,7 374,2 / !rV(J"' N N 1 0- V , 85% 7,4 420,2 N N 81% 7,4 364,3
<Desc/Clms Page number 96>
Structures Pureté Pureté tr (min) (min) MH+ NH2 rO MH+ N~ ' N 93% 8,3 443,2 Br ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~######## - 1 N ND 88% 8,6 433,2 ,./-" 88% 8,6 433,2 g,6 433,2 .Ó 88% 8,6 433,2 F / F N ND ryO 7,7 411,2 N\ N ' l:) 88% 7,7 411,2 ........ 7,7 411,2 NH2 i N N N \ j 80% 7,8 390,3 s NH2 Ni N 85% 6,1 408,3 ........J-J s 85%1 4083 L \ 1 1 '
<Desc/Clms Page number 97>
Structures Pureté tr (min) MH+ NH2 N N I 89% 7,4 393,3 N--~-N 84% 8,0 407,3 Croo .==== ~" 81% 7,6 425,3 0 NH2 /-0 N 1 / s 83% 8,0 471,3 NH2 N N ' 91% 8,2 415,2
<Desc/Clms Page number 98>
Structures Pureté tr(min) MH+ N02 Br ):jY0 78 7,4 419,1 Br NO2 ttN=(N 1 75 7,0 369,2 N02 Y0 81 7,5 383,2 NH2 rYNO QNyyO"N 2 85 7,5 391,2 NtT, .NN\-4srf 6,8 351,2 X3 s NC
<Desc/Clms Page number 99>
Structures Pureté tr(min) MH+ N N 1 5,2 369,3 N o 5,2 369,3 '-N N H2 \nny-J 76 6,7 354,3 ('"1 ## 6,7 354,3 \L-- 'TJL 87 7,4 368,3 7,4 368,3 N H2 <NH2 0 80 7,5 376,2 0 S 7 NH2 yySÇj 83 8,1 424,1 Br 8,1 424,1
<Desc/Clms Page number 100>
Structures Pureté tr (min) MH+ NH2 N \ 8,4 414,1 == ~//-\J 83 8,4 414,1 F F F NHz 1'('/""--'' 78 7,5 371,2 NC NHz s"/T%jl 85 5,9 389,2 zon, NH2 N\ N l 79 7,5 374,2 NH2 .r"4.,J) 83 8,1 388,2
<Desc/Clms Page number 101>
Structures Pureté tr(min) MH+ NH, Ç\ #y 77 8,2 452,2 8,2 452,2 NH (VyCO 81 8,1 39602 NFi2 /ni 76 7,9 413,2
<Desc/Clms Page number 102>
Structures Pureté tr(min) M-H+ ;H2 Nc=N\r/ 86 7,41 402,0 >-- .
;H2 ====N'==::?7 93 7,57 360,2 F =====ISU:=:=:T~ i 74 6,32 361,2 Q NH2 #===Nj=::::::r" P" 88 7,75 344,2 F F ~~~~ N 83 6,88 317,2 3 | |
<Desc/Clms Page number 103>
Structures Pureté tr(min) M-H+ NEZ Br t:J:-N=-( N 93 8,33 509,9 \\ s # J Br H2 ci 90 8,69 412,0 \\ \ s # 8,69 412,0 ci ci ci "b##" ' 72 8,16 382,2 NU, Nez' --1 0- D \-Jf ' 81 7,27 382,2 NH, N~ N\-\ 82+2% 7,7 436,1 s
<Desc/Clms Page number 104>
Structures Pureté tr (min) M-H+ N H2 N N / / 91+2% 7,85 394,2 U F ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ N H2 N . S / U 78+2% 6,59 395,2 s NH2 gN 85+2% 7,99 378,2 F F F NH2 N N 79+4% 7,3 351,2 i s I w N3 NH2 Br N\ 1 8,58 543,9 NN / \ 89 8,58 543,9 s Ber
<Desc/Clms Page number 105>
Structures Pureté tr (min) M-H+ NH2 ci 89 8,9 446,0 C) J.##C) \ ci ci NH, * # " lC] 67+5 8,35 416,2 NH, Non 0- V s 76+6 7,62 416,2 zvV'vO 85 7,84 436,1 nez r=1r ~NSS/ 88 7,97 394,1
<Desc/Clms Page number 106>
Structures Pureté tr (min) M-H+ NH2 .='--~j7 75 6,82 395,2 N H2 -/NJr-Ss, # 88 8,13 378,1 F F ~~~~ ~~~~ F NH2 N N 78 7,5 351,2 N3 ~~~~ ~~~~ 8,65 543,9 JN.. 91 8,65 543,9 Br Br NH2 ci N N 89 8,97 446,0 / ci c ci
<Desc/Clms Page number 107>
Structures Pureté tr (min) M-H+ NH, 8,55 416,2 ëî # 75 8,55 416,2 NH, N /K ~/ 83 7,84 416,2 NH2 N N 0 F F 90 8,24 506,0 kJ\ NH2 N N / 88 8,37 464,1 9 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ NH2 0 F F CN s / 76 7,43 465,2 00
<Desc/Clms Page number 108>
Structures Pureté tr(min) M-H+ NH2 !JrVH' 0 F =r- F 86 8,52 448,1 F 0 F F N / 84 8,11 421,1 N3~~~~~~~~~ ~~~~~~~ NF12 i 0 NN"i'N h 1 F 89 8,97 613,8 i NH2 O F N N \ l 90 9,24 515,9 CI CI CI I-.J-F N -.j7 \ / # "" 74 8,94 486,2
<Desc/Clms Page number 109>
Structures Pureté tr (min) M-H+ 7 N i I O F 1 / s/ 81 8,51 486,2 NH2 f\- / N N \ l g2 8,15 584,9 /B ~, /N*= V-t-A 81 8,26 543,1 Z2 s Br 0 F / F NH2 E3 7,31 544,1 .=='',r'"%%-. 69 7,31 544,1 / NH2 N \ 80 8,43 527,1 \ ~~ Br 8,43 52T,1 F F
<Desc/Clms Page number 110>
Structures Pureté tr (min) M-H+ NH2 /,,0 82 7,99 500,1 N):j -.-, 5 7,99 500,1 N3 r /- j ber N ? Br N 88 8,92 692,8 8,92 692,8 Ber Br ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~##### NH2 ' r"N 85 9,23 594,9 '\ \# r ci 9,23 594,9 ~~~~~~~~ ~~~~~~~~~#### NH, Ber 71 8,84 565,1 JH2 (""(""'(" , '" 1 79 8,36 565,1
<Desc/Clms Page number 111>
Structures Pureté tr (min) M-H+ NH2 CCNN ;H2 78+4 7,77 475,1 H ~~~~~ ~~~~~ NH2 14 N 80+1 7,91 433,1 . --.;;;\ h 80+1 7,91 433,1 F FAF ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ N H 81+5 6,72 434,2 . k 81+5 6,72 434,2 N N H2 =r# 79+3% 8,03 417,2 - N-'' 79+3% 8,03 417,2 F F NH2 NN / \ / 68+6% 7,32 390,2 s ll..Y J N3 H
<Desc/Clms Page number 112>
Structures Pureté tr (min) M-H+ N H2 Br < N / \ / 86 8,61 582,9 s il.,Y .ú Br Br ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~########## NH2 ci N, -D/ N 1 76 coelue 8,94 485,0 CI --Y N ci \ \ CI ~~~~~~~~~~~~~~~~~#### N Hz S h 68+5% 8,33 455,2 nez (1-)""r"- 70+14% 7,59 455,2 o o N H2 CI / = s 8,82 526,0
<Desc/Clms Page number 113>
Structures Pureté tr(min) M-H+ N H2 ci N s 75 8,93 484,1 0 FAF r, NH2 /V \JS 68 8,08 485,1 W-7 4"'O r, NH2 N 8 9>08 468'1 F ~~~~~ ~~~~~~~~ N Fi2 J - .Ó C' M/HL s 78 8,77 441,1 N3"~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~ J NH, Nzz:z-(N 9,56 633,8 B\ N-/N\< 3-- 9.56 633,8 \\ \ s Br
<Desc/Clms Page number 114>
Structures Pureté tr(min) M-H+ J NH, - .Ó ci z/'WV" 81 9,77 535,9 \ CI ci ci NH, ci \# 70 9,55 506,1 NH2 ÔO V =()jZs/---f 78 9,21 506,1
<Desc/Clms Page number 115>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode #NH = 1##\-#f 92,89%* 5.0 436,2 s 92,89 l0* 5,0 436,2 A FF F r~rNH y N 90,47%* 5,6 422,3 A \-58 Ú '.#NH, N F 94,36%* 4,9 420,3 A s F F nez YN 88,08%* 5,1 428,3 A z8 NH2 \ /=\ /77,6%* 4,4 423,3 A
<Desc/Clms Page number 116>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode NH2 N oH 92,36%* 5,5 480,4 A NH2 N 84,64%* 4,8 402,3 A nez yyNyN - 89,81%' 5.8 462.4 89,81%* 5,8 462,4 A s 89,81%' 5,8 462,4 F 91,89%* 5,1 460,2 A 91,89%* 5,1 460,2 F rj-NH2 / / 91,41%* 5,1 476,2 A F F F ~~~~~~~~~~~~~~~~~
<Desc/Clms Page number 117>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode NH2 / F 1 Y h - 94,18%* 57 514>2 F F F " j NH2 F CC "'##C 93,02%* 5,4 464,2 A F NH2 / F CC ''##/ 94,55%* 5,6 572,1 A NH2 NyN F , T##r 87,91%* 5,8 522,2 A NH2 F A-- N.:::,.,....-N 91,17 %* 5,1 474,2 ""'rj#<C/ 91,17%* 5,1 474,2 F
<Desc/Clms Page number 118>
Structures Pureté tr(min) MH+ Méthode NH2 f""'''##(f 78,07%' 5,8 530,3 A F NH2 *LZ éZ <4 Ç 88,81%* 4,6 408,2 A F###F " ' r-NH2 aN<V\ /\ 90,75%* 5,1 394,3 A s ,9 nu2 N rx F 92,62%* 4,5 392,2 A F NH2 88,79%* 47 400,3 A an N' ~ 88,79%* 4,7 400,3
<Desc/Clms Page number 119>
Structures Pureté tr(min) MH+ Méthode r-r NH rv/=\ 76,46%* 3,9 395,3 A "" " NH2 OH 90,85%* 5,1 452,4 A NH2 N 87,67%* 4,3 374,3 A NH2 /Tf"N<Y # ~V 91,54%* 5,4 434,4 A ,####N2 fr"(~/=\ =CO TL # < 92,06%* 4,6 424,3 LL J;####f 92,06%* 4,6 42413 A F--<- F F
<Desc/Clms Page number 120>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode N r~j --NH2 89,31%* 5,3 410,3 A NH2 /rN<Nv~/:=v-7 95,05%* 4,5 408,2 A NH2 YN 82,39%* 47 416,3 A r-"NH2 /T5Y%rNN/=r\~ /73,86%* 4,0 411,3 A 0 s- nez N C 0 H 92,93%* 5,3 468,4 A 0
<Desc/Clms Page number 121>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode frN<Nv~/==\~ 84,88%* 4,4 390,3 A ##NH COO-O 91,55%* 5,5 450,4 A NH2 CJ.II## 90%* 5,5 462,2 F F F###-"'" \) FF F CÇ:No/N NH' 1 h IIÍ S - Il 93,91%* 6,3 448,3 A F NH2 cçN N NH2 94,91%* 5.4 446.2 A 1 YN> 94,91%* 5,4 446,2 F
<Desc/Clms Page number 122>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode 3nh7 1 y/.- 93,48%* 5, 8 454,3 A AH, /TVN<VN\ / /89,8%* 5,0 449,3 A s \~ \~ 89,8%' 5,0 449,3 F F F NH2 "r"'r"')#[""/'' " 92,4%* 6,2 506,3 A NH2 -\/=\~ 92,98%* 5,5 428,2 A F /NH' "]"",##/""",-J- 92,82%* 6.4 488.3 F 1F
<Desc/Clms Page number 123>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode " NH2 /= CCF L # C 87,65%* 5,1 412,2 A F F ri--NH2 aN<V\ /=\~ 92,47%* 5,9 398,3 A s 8 Il .#NH s%\ll NH2 F 93,48%* 5,0 396,2 A / F rF s--T'L!/ F F au r-r NH2 =x 92,2%* 5,4 404,3 A F NH2 .N,/ ' ##<\ / # 90,72%* 4,4 399,3 A h F S\ i~J
<Desc/Clms Page number 124>
Structures Pureté tr(min) MH+ Méthode ~-NH2 iïC " # <C==/ oh 94,19%* 5,9 456,3 A r-1-NH2 N 89,31%* 5,1 378,2 A NH2 (/T ! 90,9%* 6,1 438,3 NH2 =L, -###-f 88,85%* 5,4 520,1 A F -F F N /\ 94,03%* 6,2 506,2 A
<Desc/Clms Page number 125>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode NH2 N N 95,91%* 5.3 504,1 A I s F F 1 F NI-NI N N /=\ /=\ 92,95%* 5,7 512,2 A y-"NH2 N N /=\ 88,9%m 4,8 507,2 A , 1 su N\.N rj-- NH2 .T" T"x>##<C# 92,31%* 6'2 564.2 è--# 92,31%* 6,2 564,2 VN-Nv /=\ 93,87%* 5,4 486,1 A
<Desc/Clms Page number 126>
Structures Pureté tr(min) MH+ Méthode NH2 OX i> # < # k" 93>52%* 6>4 546>2 A "~ NH2 \ àZj> 4 91,86%* 5,4 470,3A <FF 0 F C Ï3 # C"# # V~ 92,96%* 6,0 456,3 A NH2 è--# l'F 91,45%* 5,3 454,2 A 91,45%' 5.3 454.2 rj-- NH2 KC klj> # \P \l~j/ 90,42%* 5,5 462,3A
<Desc/Clms Page number 127>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode ##*,-NH f-y- 86,52%' 4,8 457,3 A NH2 oh 90,53%' 59 514,3 A "T"'']"",##")=-< 90,12%' 5,2 436,3 A Ccxyy 89,68%' 6,2 496,4 A ~ -NH2 A--NyN L.1 s-ff y 79,37%* 4,6 422,2 A F <(-F
<Desc/Clms Page number 128>
Structures Pureté tr(min) MH+ Méthode /fT S'A /=V~ 92,55%* 5.1 408,3 A NH2 /AvrlVN N H2 F 93,01%* 4,5 406,2 A F NH2 N N ~ 90,2%' 4,6 414,3 A -NH2 LNV N' - 76,32%* 4,0 409,3 A X\ S/ \~ \~~ NH2 Oh 93,99%* 5,1 466,4 A
<Desc/Clms Page number 129>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode ---NI12 Ny N 90,75%' 4,3 388,3 A NH2 N N 92,93%* 5,3 448,4 i 92,93 * 5,3 448,4 A #####.#NH LI"I1'## 56,01%* 5, 3 478,3 A /"* FF F N Hi N N /\~ 83,86%' 464,4 N / 83,86%* 5,7 464,4 ---NH2 YN F 82,1%* 5,2 462,3 A s F F
<Desc/Clms Page number 130>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode NH2 /jVVv ==. /=x 80,55%* 5,3 470,4 A NYN 80,55%* 5,3 470,4A nez \ N 1 70,6%*m 4,8 465,4 A s N,N H2 N ri---NH2 oFi 82,9%* 5,7 522,4A OH 82,9%* 5,7 522,4 A NH2 81,02%* 5,1 444,3 y N /=\ 81,02%' 5,1 444,3 A nez r"T"'\,-./"""\.-J- 83,5%* 5,9 504,4 A
<Desc/Clms Page number 131>
F22 ru R2"YJ-R3 R2 R3 Pureté tr (min) MH+ Méthode fj # H fi # 1"" 35+64% 3.68-3.7 423.2 A (T""*888*!' CJ 9B% 3,7 438,3 A rr***8-"* C1--9-- 35+63% 4,3 - 4,4 446,2 A (T***!" C Iff 97% 3,71 436,3 A rT5***!- 'CX- 32+65% 3,28 - 3.3 447.3 A rt # l'""" if5*] 96% 3l84 392,3 A 0-- .,JC 96% 4,18 447,3 A ff"'1 CT/1 30+64% 3,62 - 3,6 475.3 A |-r3!a*l' fC-~~/ 36+61% 4,46-4,6 418.3 A 96% F 569,1 ifr ' #H~ 94% 6,09 584,2 A 57+39% 6,55-6,6 57+39% 6,55-6,6 592,1 Br 1 """"" L~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ (i r" "rT 96% 6,16 582,2 A j- # taBr -# - * 5,53 28+59% 5,53-5,6 593,2 F rrai*" fT5*!' 95% 6,35 538,2 A Br ***" .~~~~~~~~~~
<Desc/Clms Page number 132>
FQ -N r-oj R2/ Y)-R3 R2 R3 Pureté tr (min) MH+ Méthode FI';, ris*T~ O 54+41% 6,8-6,88 593,3 A a,-11 94% 5,96 621,2 J[*)~"' ' ~QN~~) 94% 5,96 621,2 Br ....--' o=> 56+39% ,46-6.5 564,2 A 6 34+63% 4,09-4,2 451,3 6 . I 9s% 4,03 466,4 A 6-- - c,-Ç- - 33+64% 4,69-4,7 474,3 A 6-- - (::0"""" 27+70% 4,04-4,0 464,4 A n =*1 'l::X)- . 33+63% 3,63 - 3,7 475,4 A 6-- - jCy" 95% 4,18 420,4 A 6-- - 0-0/0" 89% 4,46 475,4 A --CI 22+68% 3,94 - 3,9 503,4 A 6-- - lljjjsiïLL # ' 35+62% 4,9-5,01 446,4 A lCl3 rT*8*! 35+61% 4,39-4,5 487,3 A [TZ3 0:28 -- 33+63% 4,22-4,2 502,3 A 9- - C,JCS 35+62% 5,08-5,2 510,2 A
<Desc/Clms Page number 133>
N .rCr1 O2/1-)-RJ R2 R3 Pureté tr (min) MH+ Méthode 9- --- 0 -....:::::---' 31+83X 4,26 - 4,3 500,3 "f.~~~~o~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 9- 33+62% 511,3 A if515*]''*' 31+62X 4,42 - 4,5 456,3 A 9- -- 29+64% 4,66 - 4,7 511,4 9- -- - 33+57% 4,11 -4,2 539,3 A 1 o . ~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~ 9- - o::> 35+62% 5,26-5,3 482,3 A o/ FMC3a """Tf*8*]'*' n # T 32+65% 3.63-3.7 467.3 \y- ~~~~~~~~~~ 467,3 A 97 iG 0"" A <0=0 .. ~~~~~~~~~~~~~~~ Tr5555] -9--- 35+62X 4,2 - 4,28 490,3 <o 1 ~~~ A.~~~~~ ~~~~~~~~~~ "ir**T*' (O)()-" 949fi 3'69 480.3 o o ~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~ /'Tr88*!' o N i 28+68% 3,3 - 3,33 491,3 <0-0 ~~~~~~~~~~~~ 28+68% 3,3-3,33 491,3 "if 96% 3>8 436,3 <o 1 1 .,.&:. 96% 3,8 436,3 A < "Tfr" 96% 4,18 491,4 A <o <y ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ <0--0/ C"'- 949G 3,63 519,3 \ 0=0/ |J jT""" 36+61% 4,28 - 4,4 462,3 o# 0
<Desc/Clms Page number 134>
roi R2 s riz~~, R2R3 Pureté tr (min) MH+ Méthode rr*) fl***! 36+62% 4,24 - 4,3 517,3 A Jf] 'C 28+69% 4,15 - 4,2 532,3 A Me C<M- ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ OMc Jf"" c,Zi 35+62% 4,84 - 4,9 540,2 A jTj CoD 0 -- 33+64% 4.15-4,2 530,3 A 32+63% - 541,3 32+6 J% 3,76-3,8 541,3 A GM ~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ r) rr58**!" 32+63% 4,28 - 4,3 486,3 A 24+73% - 541,3 24+73% 4,56-4,6 541,3 A ci # -f"" S V 24+73% 4,56 - 4,6 541,3 JC CW" 31+59% 4,05 - 4,1 569,3 A ~~J3] 07117/ 35+61% 4,99-5,1 512,3 A 'N"jL JdX n # T" 33+64% 5,59 - 5,7 576,3 2N P 35+61% 5,29 - c2. 591,3 '""T l! c>---- 26*71% 6,32 - 6,3 599,2 s c.----1-r- 6.32-6,3 CI '"t) jTf r "ff'1" 34*63% 5,41 - 5,5 589,3 O 34+63% 5,41-5,5 589,3 "Tl 'OC- 3561% 4.88-4.9 600.3 'NvVjl jTy 1 ,; -..... 35+61% 4,88 -4,9 6W,3 "'"ïfjL jC* ïr**") 35*62% 5.63-5,7 545,3 36-62% 5,63 - 5 7 545,3
<Desc/Clms Page number 135>
N R2/"y}-R3 R2 R3 Pureté tr (min) MH+ Méthode ' l\ Xf <--n- 34+61% 5,76-5,8 600,3 A T 1 fi] tiL-#\ 34+68% 5.16-5.2 628,3 A DL JiJ 4/'* 98% 6,45 571,3 A o 36+60X ONO," 3,9 502,3 oso U--gJ I 0:2- --- 32+62% 3,72-3.7 517,3 o 0 .....
~JC 32+62% 4.59-4.6 525,2 0 0 ~~~~~~~~~~ ~~~~~ JLTI [ "TjJ 33+61% 3.75-3,8 515,3 o ""'0 0 N J *X 29+64% 3,18-3,2 526.3 A o """""0 ~~~~~~~~~~ ~~~~~ ~~~~~ 32+599 32+59% 4-4,09 471,3 o i ~~~~~ ~~~~~ ffi rr" 32+60Y. 4,28 - 4,3 526,3 M 'J /# n-- 32+60% 4,28 - 4,3 526,3 A o 0 ~~~~~ -0-- 34+56% 3,62 - 3,7 554,3 jC) CCtA 34+56% 3.62-3.7 554,3 A oso 0 -X N ,jLj 1 31+63% 4,58-4,6 497,3 A O' 0
<Desc/Clms Page number 136>
fYYv H,N h R3 R1 R3 Pureté elmin) M-H+ Méthode T - >) # *~ #.m*t1,24%< 3,6+3.76 332,2 B T**" rr"~**T~' 88,1%- 3,9 352,2 B T*'" [j Jj 89,&9%' 4,2 380,2 6 1""""". * rT]'~ 1 81,66%' 4,0 382,2 "*r*" * rT~]]Z1 ' 83.58%* 3,8 377,2 B 1""""" * ff!!=!T*' B4.26X* 4,4 430.1 B T***" # ifT"' 70.94%' 4.2 393,2 B *"J iLl] 9%. 4,1 397,2 T""*" * B, s--~~-" 82,24%' 4,6 438,1 ** ---r-- 82,8%' 47 392,2 B {]!J >)'* 98,O%' 4.3 380,2 B h j rrT" 91,16%' 4.3 400,2 B (T" Jj I (T ~Tj 92,4'k' 4,5 428.2 B M Jj I H ~TI 93,89%' 4,2 430,2 B H J H ,1 86,45%- 4,1 425.2 B ftj! -- - 92.39%' 4,7 478,1 B Br' ' - # ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ (T "jT jT**] 92,05%' 4,6 441,2 B f) ir -0--- 4.4 445.2 c,-~~~~ ~~~~ ~~~~~~~~~ h!! B,#-3- 89.94%- 4,9 484,1 B H JJ e,# 89,84%* 4.9 484.1 [J!!T ~~ 86,4%' 5,0 440,2 B [| J ~> " 97.28%' 4.4 394.2 B
<Desc/Clms Page number 137>
R1 f Tr\ HtN / / R3 R1 R3 Pureté tr (min) M-H+ Méthode %,31% d,5 414,2 V . 92,65%' 4,7 442,2 5 ry"-- 01' 4,4 44d.2 B5,%% 4,3 439,2 B \ r . 9e,z9x M.- 4.9 as2.1 / er rY frT"' 4.7 455.2 1 1 83,6%* 4,7 455.2 8 ' -0-' 4,6 459,2 g, -., 99,e4x s.D 49e.1 B 89,94%- 5'o 498,1 BrS.?- 89,114". 5,0 498,1 ' 83,9%' 5,1 451,2 F 87,75%' 4,3 384,2 B CC-- 1 0--- 1 94.74%' 4.5 404,2 B i () J t H.M<7<.<:% 4,24.64 432.2 B q 95,29% 95.' 4.3 434,2 9Z,03x' 4,5 429,2 B 94,49% 5,1 482,1 B F .r--~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ i r 93,02%' 4,9 415.2 F Np ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ rjfl!*"' \ r 94,21% 4.9 449,1 B F OJN \ \ gr / s \ 93,19x 5.3 488,0 1 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ CC'"""" --" Cb- 93,73x' 5,5 444,2 a F ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ rt--" - u r 91,59'1.. 4,4 400,1 0""'- 95,02%. 4,8 420,1 B
<Desc/Clms Page number 138>
R1 H,N-J'J R3 ~~~~~~~~~~~~~~~~ RI R3 Pureté tr (min) M-H+ Méthode LL-ssJ h J 1.,''''1,2"Mfo 4,38+4,Sa 448,2 B [CJ CCdT 95,B8'I(,' 4,5 450,1 B !J rT~Zl# ' 95,01%' 4,8 445.1 1 ~~~~ ctri 95,01%. 4,8 445,1 CLJ jT5*]' 95,45". 5,4 498.1 B Y-- l 93,9%- 5.1 93-su 5>1 461'1 L~~~~~~~,#" 93,9%. 5,1 461,1 B ÎIJ Jr 94.5S%* 5,1 465.1 2N -0 94,56". 5,1 465,1 8 [CJ " B, 3-"- 94,63%- 56 504.0 B #-L-' t~-~3# 96,44%- 5,7 460.1 B #L-U # ~ >< * ,51H7.53%- 4,2+4,54 416,2 B L>rH !-'- fT5*8**!'' 92,97%' 4,8 436,2 B ---#L*---# # [T J 17,l*i,I%* 4,5*4,9 464,2 B #rTIl 92,67%' 4,5 466.2 B 'CU T-# I"T]~1 a9%' 4,8 461,2 B 'L-Tj-- *T--'- 8r-O--' 94,17%. z 514,1 a 92,13%- jfj 5,1 477.2 --t-* bt--'-~ JLJ3 90,S6%* 5,1 481,2 fLZl*,-'- Br-.s- . 92.05%' 5,6 520,0 uy Br--"s/ - 92,05". 5,8 520,0 B 'L-T# iw-" 4 ~ 93.08%- 5,7 476,2 B <0 0::Ii:-. J>\" 91,62%- 4,0 410.2 B JU" 0---- 4.3 430.2 a / ~J J (T Zj * 63,46%' 4,5 458,2
<Desc/Clms Page number 139>
N f1 Y\-RJ H! LjT" RI R3 Pureté tr (min) M-H+ Méthode / "Y'! ' CCL 9S.M%' 4.2 460,2 B <O" -- 58,28%8 4,3 455.1 B / j) ) ' Ht 81.4SV 4.8 508.1 B / Y ) ' N) 85,W%- 4.6 471.2 0 --~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ / "T)]' -0-- 46.B7V 4,6 475,1 "J! b> # s- # 77,47%8 51 5140 B [JJ ' ~~[~-~ 61,7%' 5,2 470,2 B -o# ' " >l #' 4.93%' 3.5 356,2 B o'##\ r| "aB=!B&l " " 71.46V 4,1 376.1 B -o# (T 7j 79,09%- 4.3 404.2 B -o-~ rfJ',: I $8,37%' 4,0 406.1 B ~o- - (T~Z\ 12,20%- 5.3 401,1 a-#### jT1]'*' 46.58%' 4,7 454,0 B #c.-\. jTSS*]' 56,38%- 4,5 417.2 B #≤.-*##\ JT)'*' 1W 5.5 421.1 "'o-*## a,#-.- 3535%' 460,0 -o- Br--'-s/ 35,35V 5.0 460,0 c"* !# J-~ 9.13\' 57 416,1 B
<Desc/Clms Page number 140>
yYN H2N'-",N s N 1 H,N 0 T}-.' RI R3 Pureté tr (min) M-H Méthode (LC ps.3 3.33 367.1 ""*w** *NIO ~~~~~ 0) Il,93%" 3.97 400.0 \ nT 12,58%" 364 3362 B jC) 13,78%" 3.75 363,1 ''"TC M.7W <.M 5S.1 ffTI' 93,11%* 4,03 372.1 B f "TfT1 92.<7' 337 380,1 B llT# 12,13"'" 4,36 362,1 B OC/4 ei.em' 3.32 405,1 B fi "*1 <7.M%' 39 397.1 B sS!S~o.
|9-- M.2%' <.<6 430.1 B T fT**!'*' 81,0%- 4,18 3662 |" ff"J" 45.6S' 4.26 393.2 T '"tC" 7M3S* 528 4882 B Sr'***]'*' 81,07%" 4.47 402 B rfr" 51,111%" 3.86 4102 a -.-##, f ]3"* 57.6M' 4.M 392.2 B ' (C'*\ 7!.1'!%- 3.92 435,2 B fil 90,73%' 3.24 399.1 t (C~J 70,83%1 3.79 432.1 B 0"""" 74,5M 3,55 368,2 9 fT) 58.B7S' 362 3952 B <' 3 81,05%* 4.65 490.2 B i ir!srs*fi1' ".'3%' 3M 404,2 B
<Desc/Clms Page number 141>
R1 H2NNV o \Ir N 1 R3 R1 5 R3 ,--R3 Pufeté tr(min) !*4<< Méthode /o r" T1 T1,47'1t' 3.3 412.1 B --** -\ [7# 73,T5%' 4.t3 394,2 ' /o -" - 8O,57'1t' 3.3 137,2 ' nT yi,69%' Lt9 417.1 B .,.. NO. ~~~~~~~~~~~~~ ' 8t.86%' 4.76 450.1 B . / r . 92,pâ% 112 386.1 4,56 "V 4.56 413.1 V 'N 88,11%' 4,56 413,1 B rfT''' 'T t4.14%- 5.46 5M.1 V ....X 114,14%' 5,48 508,1 B 93,SV 4.79 42zi ' 83,115'" 4,79 422.1 B [fT"' oz32% 4.04 430,2 V '-.0<' ~~~~~~~~~~~~ w... - 8O,07'lt' s.08 412.1 B uJ 0 ~~~~~~~~ [tT"*' ' C''-' 93,n%- 3.95 455.1 ~~~"- - 83,26%' 3,96 455,1 B ec:...... , 1 0::..-- 1 82,12% 4,3 435,1 B F Nos ~~~~~ ~~~~~ ffT"*'' 9-- - 82,110% 4,9 470,1 ( / ~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ......, ,0-- - 89,20% 4.6 404,1 B ec:-- . 1 r eg, % 4,76 431,1 F N. l ';. '114,30% '* 91,30% 5,6 526.1 B r 93,50% 5 440,2 F ''-~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ec:-- Co r . 92,IO% 12 448,t fi'T'* OO 1 - 97." 5.2 430.1 B ; O ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 0:FF C'"c5"--s 93,10% 1 4732 B F #### -~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 80,48%' 4.16 N71 """'0 1 1 NO. 80,411%' ~~~~~~~~ 7.73%' 7!.7' 472 480.1 B """"0 77,01%' ,0-- - 4161 '0 1 1 "'""" 77,01%' 4,39 4161 B
<Desc/Clms Page number 142>
RI N ,R1 H,N sr,li -R3 R1 R3 Pureti Ir (min) X4<t Mithode 58,28%" 4.5 443,2 JLJ JLJ "lm* 4.5 443,2 JiJ ''C.3 1t.M%' 5.98 538,1 a Jf JT CO" 51,53%" 4,74 4s22 a 1 J r U 1 74.07%* 4,02 460.2 a 0 jfj V L /"" 28,34%" 5,52 442,1 a o' bzz0 jfT CI#\. 1,06%- 3,82 485,2 XT"~ îlJL "'83"" 5.09 507.2 B 3' 2* ""5%" 5,52 540.1 13 JXZ ' ïï\' M,02%" 5,06 476,2 B ci"~ 75,V 5,22 J tO,35%" 6,14 5U.2 - - 0:)-' M.97%' 5.39 5izz T~~1~~ ) [! ] 81,37%- 4.68 520.2 c5 1 JL '"""" '3,32%" 5,66 5022 ïT~~ ' UjL,# M.oe%' 492 545.2 JLJ -- . M 4.34 445.2 B nll%* 4,34 445.2 J*J' L3 81,53%" 4.77 478,1 B 7% %' 4.46 414.2 70.25%* 4.M 441,2 Jt ! JC W. V 4.56 441.2 JL -f '5,81%" 5.56 536,1 B jC' -' "''' 4,73 4502 94,17%' 4.73 4502 ÀfJ C "T'j 7',4'''" bzz 4582 JLJ (î jC '#""" >3.3S%* 513 4402 $3,39%' 513 4402 J (E- M.<9%' 4,22
<Desc/Clms Page number 143>
R1 J)/"."3 R1 R3 Pureti tr (min) [M.H]. lIIithod.
V/>v . fi""*8*]' 99,67x' 1,52 311,1 B ....... -- 9o,ux 3,44 3ni B --0. ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ . -- n,s9x 422,1 B ... .-0-- 15,81%' 4,04 411,0 0"'0--0' . 10.58%' 4,4 au,2 B . . -- 10,19%' a,n 474.1 B -- . jTY 80,12%' 4.34 aoz2 #*" fiiT 60,91% 4.s7 371,1 B cI ~~~~~~~~~~~~~~~~~ ./""'.../....... ci 88,51%' 4|7T **2>1 B /*- . # <r~ a,4sx 4,72 405,1 B ....... ........,............. 0--' 9o,ss% 3,02 s4o.2 B ....... ........,............. -- . 83,54%- Zoo ses,1 B --se=="#Mo. ~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~ / "V# [C-J-;J 91,74% 3,9 424,1 B / y fT" 90,82%' a,s2 4HO B i ....... ........,............. 0"' .0' A0,99% 4.09 446,2 B ....... ........,............. -- 88,14%' 4,8 478,1 B ....... ........,............. .... 91'SV 3,118 404,2 B 91,5%- 3.98 4C4,2 a - # litC"1" Mp25v 3.87 390,1 8 ....... ........,............. am" 17,1k1 1,39 444,1 B s ~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ....... ........,............. - 90,69y, 4,24 407,1 B [rft [TS]' 9s,49x 4,:N 414,2 B - '-.= ~~~~~~~~~~~~~~~~ 91,98%' 1,21 459,2 h T ( Qrir' Il,88%' 4,21 4M.! B V NO. ~~~~~~~~~~~~~ (i T ( U # g- 88,25%' 4,88 498,2 B 0-- . 85,8%' 4.71 497,1 B
<Desc/Clms Page number 144>
R1 \R3 NR3 H,N RI R3 Pureté tr(mln) [M*f4l+ Méthode ri rf"-r' -0"" 7s,ttx 4,8 520,2 a U! 1 1 '~"lC3'~ 83,3%' 5,45 550,2 B !j,J XT]'' 14,81%' 4.0 4TI,2 B fiTi fT" 88,12%' 5,08 454,2 riz M J/"*" 86,12%* 5,08 454,2 a I a - 78,03%' 5,31 518,1 B tij - M'S1V 5,38 4et,2 B fj # T # "~ # - 0---' 37,57%' 3,30 388,1 9 .--..-J-- . i i r 57,15% 3,35 431,1 B "--="-N0. d-- . # f" *<.05%' 3,78 470,2 B (r**nf ~ ",-0--" *2V 3,eT 484,1 B d-- . . 38,81%' 4,14 492.2 B n***1 - ''C) 45,24%- 3,AA 522,1 B C'" ' 33,45%' 3,88 450,2 B ffr - CO'" 4t,76%' 3,88 428,1 B ff'T*'' aTïr/'~ 33,42%' 4,08 490,1 B i s n* *J # " -. 4Z48%* 3,87 453,2 a (F 7[ 0--- . 92,83x' 4,23 380,1 a CC..... 1 c. 91,9%m 4,1 13a,1 B CC..... 1 ~~" , 92,12%* 5 474,1 B s3,o3x 93,03%* 4,85 4tt.O F Br 1 93,03%' 4,85 "8,0 1 xv- 88,59%* 5,04 4 8,2 B *F [ij ' C 92,8%m 5.5 528,1 B CX" 9Z85x' 5,1 454,2 rr fi'r\ (T 7P f jC/ A2xm 5,1 430,1 B F 0
<Desc/Clms Page number 145>
Rt NNR3 RI R3 Pureté tr(min) [AIHJ Méthode ce." >j*Y> 92,92x 5,4A 4a4,1 a [T' jf --. 92,9xm 5,1 457,2 0 Û-J [T*Sa]' 931%M 4,6 408,1 B tJ iLrCr 93,8xm 4,5 451,0 B cj a3,lxm 5,2 400,1 13 1-J Jij'"' 9415%fn 5,1 484,0 a Î-~J f~~a-KJ 89,54%- 5.2S 512,1 B (1 '"iC'~ 95.2%m 5.8 542,1 B ~- fT'" 92,a9x 5,38 470,2 B [| [7# 93,4xm 5,3 445,9 B '"" afC?~ a4.7%m 5,7 510,1 B J # #~\ as,3xm 5,3 473,0 B J ' 88,54%* 4.0< 400,1 e Il 2rLr 82,12%" 4,13 445,1 e "# T rr' ** "t-* 99,ax 4,s1 w4et,2 T ",Q%- 4,81 484,2 (T J < jT)' ee,e7x 4,ss 478.1 B j!J voAJ 92,11%' 4,78 506,2 B j!J ) e9.slx s,3s s3s.1 B fT7| jfT)'' 9s,7x. 4,7e 464'2 B t! J joz 84,05%' 4,a4 440,2 B 1f!r 84,35% 5.38 504,1 B JÏ.J # 3 99,41% 5,10 467,2 B 1 nT e:.7!%' 3.7e 446.2 "~Ct~~~* 82,75%' 3,76 446,2 B ~~cc i fT'1' No a9% 3,77 401,1 B
<Desc/Clms Page number 146>
I1 .H/"\R3 H R1 R3 Pureli Ir (min) [X)*H]tMtthod* I C"3 87,13%' .,. 530,1 TLL. ' "f - 87.1 3S" 4,4 530,1 -cc;-! J J N,89%' 4,21 szM.1 B e,- )!T" 18,cl%' .,52 552,2 UT TI~ T ' V 7S,04%* a,s2 sszz y .-- B5, 4*' 4,98 Ï82.1 P ;J.
--o:::--! / 83,1B%' .," 510,2 CC-~~~- M) ! 83,1B%* 4,44 tt0.: I fr 8B,:U%' .,8 .",2 ~TCC~~~t i ,.L/'* 88,34%' 4,8 488,2 Y Clm- 1,52%' 5,07 550,1 Ï33H "ô liXL, ! S~% M.05S* 4,75 513.Ï
<Desc/Clms Page number 147>
Structures Pureté tr(min) MH+ Méthode H2N \NC=NO>(S 75 4,5 300,2 B z? ' V/N/N\\i Jj 82 4,9 348,2 B H2N XyN/N>)rV 87% 4'7 354,1 N:- N 87% 4,7 354,1 ci H2N \"--"\/ 89 5,0 398,0 NN h 1 5,0 398,0 ut Br H2N con N Ni 87 4,4 345,2 B
<Desc/Clms Page number 148>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode H2N /r L/Nr/NV\J' 90 5,4 396,1 B 40 H2N oh >/nnvjT 89 5,9 448,2 B H2N O 85 404 H2N N N /0 > 85 5,0 360,1 B H2N V-/\ N N 91 4,4 417,1 zon 4,4 417,1
<Desc/Clms Page number 149>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode H2N 95 5,1 366,2 B US H2N ,-v.
' >/iN>-'\--C=v 92 5,5 414,2 s C1N=-(/, 1::) 95 5,4 420,1 B - S ci , N=-( 93 5,6 464,1 U S H2N (Y 411,2 ")',r 94 5 411'2
<Desc/Clms Page number 150>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode H2N N 91 6,0 462,2 B H 2N y-C 9i>5 S14'2 ....4,,i( H2N(; N)--O-- 1 93 5,7 470,1 B "<" \ Ii s Br H2N Çi:O-.;;:: 94 5,6 426,1 Us H2N H2N N N Np 91 5,() 483,2 B U s Kj7
<Desc/Clms Page number 151>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode ri IZ .CI cl / cl N- 5,6 420,1 'N=(/, -1 96 5,6 420,1 B ci 1 ci ClpCI " i 0 78 5,8 468,1 B \J> CI /I CI HN 2 bN,,,,,\J, ::::::-.... 0 97 5,6 474,1 \> CI CI CI H2N N N :::::::-.... 0 97 5,8 518,0 B ~ '' / w Br CI / CI C'N'C' H2N{j r /"\ 94 5,2 465,1 --= N h 1 5,2 465,1
<Desc/Clms Page number 152>
Structures Pureté tr(min) MH+ Méthode H2N N N 94 6,3 516,1 B H2N # f\.-OH H2 N N N 96 6,5 568,2 B ci ci "2-, /7# H2N N=( s 95 5,9 524,0 B ."<" ""\~]"""s"""' "s/ ci ci H2 N N N 95 5,8 480,1 N=(N 0 5,8 480,1 ci ci NNv\ 5'3 537'1 H2No 0 5,3 537,1
<Desc/Clms Page number 153>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode j! 77 5,2 486,2 H2N 5,2 486,2 H2N-~ l5**/ 97% 54 402'2 H,N 1 == 92% 5,7 450,2 h2n~ f5"5 93% 5,5 456,1 H2N ::::::- h2n- IX 93% 5,7 500,1 ~ Br
<Desc/Clms Page number 154>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode H2N c N 91% 5,1 447, 2 B H2N / 92% 6,1 498,2 B \J? H2N !ï>l OH 95% 6,5 550,3 B N N H2N f# 93% 5,7 506,0 B s 13r h2n \ 95% 462,2 H2N 95% 5,7 462,2 H2N ")---'J# 95% 5,7 462,2
<Desc/Clms Page number 155>
Structures Pureté tr(min) MH+ Méthode H2N ! 0 /\ 91% 5'1 519,2 H2N N sN 0 Np 91% 5,1 519,2B H2N N C)II 74% 3,5 346,2B H2N Nh P -1 74% 3,5 346,2 B U s 1" H2N ".'=<"'##S,./") 72% 4,5 394,2 B s '-VI H2N R- /, 0 82% 4,6 400,1 B ci 2 ~~\"*=*<'N'>\Jl 79% 4,9 444-1 H2N ../'.--S~J 79% 4,9 444,1 / \ E3r
<Desc/Clms Page number 156>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode H,N 0 H2N N N I 71% 5,3 442,2 B -,Ooo H N N /> 5,0 406,1 'o 77 5,0 406,1 H2N r O- 0 H N '\ /\ N 81 4,1 463,2 B S-J/ 4,1 463,2 U 0
<Desc/Clms Page number 157>
N R2-Ny R2 R5 Pureté tr (min.) MH+ Méthode ft) II 28% 3,6 373,2 C ##f!r1 l--N**J -# .# 64,31%' 2,6 396,2 N 7 64,31%* 2,6 396,2 (T*"]"' o# 67% 3,6 425,1 C -- szx 3,s 387,1 (f]'*' #- 52% 3,5 387.1 C 0-- ~*"""jXT~~7 76% 4,4 471,2 C '/>,/ 66% 2,4 399.2 f ssx 2,4 399,2 c ,.Y'.
[T*8]'* N-s'#*' 43% 3,1 474,1 C '## ff)' 1' 4S% 4,4 457.2 C 45% <S% 4,4 457,2 f-# ^' w - C3) 64% 4,6 485,2 C (T**']'* 1 J * 55% 4,1 429,1 c Cil 1 A 75% 4,2 429,1 ffT [f***8]'*" F-4v 75% 4,2 449,1 C 0-- 1'1 y I 68% 3,6 417,1 C ~#~~~ i \\\'r ---//// 'N 31.79%+17,3 4,65+4,8 429,2 C (f"]"J' tt*** ' \ 42% 3,9 407,1 C -- 4,6 487,2 fr"*)"* ,.#r' 68% 4,6 487,2 C
<Desc/Clms Page number 158>
R2--- N R2 R5 Pureté tr (min.) MH+ Méthode es-- - ) J 33% 4,3 415,2 C nr""*'l' '-j--#-#- 61% 33 438,2 rrr" <0:0 58% 4,3 467,2 c rT'#T" ##/ S2% 4,2 429,2 C n"l- 4 70% 5,0 513,2 C L'-' N. fT-'==-)-" 23% 3,2 441,2 C Tzx 3,s 51 s,2 o "0 rrl-' - -C" 35% 5,0 499,2 C O - 54% 5,2 527,3 C - H J 68,28%- 4,7 471,2 C rr#"l" i ! 77% 4,8 491,2 C - 6::--r 67,63%' 4,4 459,2 c rr'"")# . 2e,79+14,2 5.27+5.4 471.3 C rrl- Cü-N,- 67% 4,5 449,2 C rr """-1 - rr::;:r9------ 64,17%- 5,2 529,2 C
<Desc/Clms Page number 159>
N R2-Ny::;.N R2 RS Pureté tr (min.) MH* Méthode - N rj a*=*y----s>| r "j 50% 4,6 423.2 C CC::s ''-r#-#-- 79% 3,4 446,2 C t w z , + 76% 4,5 475,2 C i i s ~~" *~" "~" ~"~ =a* T "asaas-, '## J 68% 4,4 437,1 C i ~~~~~ ~~~~~ rr#a!*s>j ***#-, i 80% 5,2 521.2 C i i tD '~~~~~~ ~~~~~~~~~~ ~~~~~ '!##\## ri *aa-# -*aa*, ~r 1., 49% 3,3 449,2 C nez rr*35*58 *asa -| N....s 72% 4,0 524,2 C =L~J ~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~ ~~~~~ ~~~~~ [T~-'T!:asBT""S!Saaï1 ~--~-~ . 70% 5,2 507,2 C L 1 ssaa,. fes X~~ 7S% 5.4 535,2 C i ~~~~~~~~~ ci N 78% 4,9 479,1 rr--5* -35** ! )! J 78% 4,9 479,1 C rr3*88*! *aaa*-i i ! 79% 5,0 499,2 C n # a*Ts:ai CTCT V 83% 4,6 467,1 c . N n---!sa -j--Ss*-| -UJ as,oz9c+24,s 5,53+5,7 479,3 C rj3***-*** v#s*L # N\ 77% 4,8 457,2 C t CL, n # rs*SsTa:asa1 r-5~~~' 7 70% 5,4 537,2 C
<Desc/Clms Page number 160>
R2 ~N N 0 R2 R5 Pureté tr(min.) MH+ Méthode Jj J II 48% 4,4 407,1 C ff"j) n-1*1 n 3,3 430,1 Ct-*' N" 3,3 430,1 / rrT"" rf]" 70% 7 % 4>4 459,1 cr o.,&;! 70% 4,4 459,1 fT3l # 68% 421.1 CI / 68% 4,3 421.1 fT j) "~\Xr~~'t 79% 5,1 505,1 C fj j] \, 24% 3,2 433.1 C cr##- s-A 74% 3,9 508,1 C -0--. 1 4M 491,1 5.2 491.1 C f) "\IX!'~ 72% 5.4 519,1 C CIN" (T 3) \ J 70% 4,9 463.1 c.--- ~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 463,1 C rT*j] --' 79% 5,0 483,1 C ffj] #HiC """* 78% 4,5 451,1 c H >>-# - 42.63%*23.5 5.42+5.6 463,2 C lT*j] *= # -/ N\ 70% 4,7 441,1 C CI 0- 72% 5.4 521,1
<Desc/Clms Page number 161>
R2- Y->-<5 R2 R5 Pureté tr (min.) MH+ Méthode Q~# f T 7 28% 5.0 441,1 Tyf011 -.#- 66% 3,7 464,1 C fp=-J f"*" # o' 51'" 4,9 493,1 C F2-- ##- 65% 4,8 455,1 C -f-# '"' -"jXC~~'*' 72% 5,6 539.2 C 11 -f*""*"1 L::) 27% 3,6 467,2 C "#Y""" g-v 39% 4,4 542,1 C U f*10 S2~~~, ' 49% 5.5 525,2 C '1# 14 #*#** JL 61% 5,7 553,2 C ##~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ or#r"" ci u 1>*J I 68% 5,3 497,1 C #, | 81% 5,3 81% 5.3 517.1 #.1 ! 81% 5,3 517,1 ''## ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~ ~~~~ F2-- 78% 4,9 485,1 C -*#.-'" - 2t.sa%* .< 5,87+6,0 497,3 C Li r**"-1 .s / \ 61% 5'l 475,2 C '-'## 11 f-""-1 -ssi 66% 5,7 555,1 C '=-## CX [J
<Desc/Clms Page number 162>
R2-Nys{N R2--N 0 R2 R5 Pureté tr (min.) MH+ MH+ N y fT'1 !! .1 60% 3.9 439.2 1 h OMe 60% 3,9 439,2 C -- (yN" 88% 2.9 478.2 C LL' 88% 88% 2,9 478,2 C y 89. 3,8 389,2 rj"1 89% 3,8 389,2 r-r-N rTI'" --s 94% 2,4 396,1 C I NN . 94% 2,3 418.2 C L'' r""- r 0-- 0- D 80% 4,1 533,2 C r)1 17" 93% 4,3 485,2 C 0-- -- 91% 4,3 471,2 C UJ (1] i 82% 3,9 423,2 C Br 1 93% 4,1 487,1 C cc---::r-N 4,1 463,2 rr**1'* f 92% 4,1 463,2 fT 'r'\ ". 91% 2,9 430,2 c \ -N rf'i' i F j 95% 3,7 431,1 c zon fr-r" 91% 4,4 471,2 C r?'Il N" fT1 LJL J' J 86'/ 4,5 501,2 C
<Desc/Clms Page number 163>
-N R2-Nys{N R2 R5 Pureté tr (min.) MH+ MH+ ff**8*] J' c.'--f 93% 4,2 463,1 C 4. ' (f T 64% 5,6 541,1 r\"6 64% 5.6 541.1 cl-# ~~# ##" OMe "-#1-" -U - H I I T 82% 4,2 580,2 C Js - y>C # 88% 5,6 491.2 J-J-# rU ! 92% 4,0 498,1 C 4 ' ' 90% 3.9 520,1 t=.#-##-#!==* 0 90% 3,9 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 4- ' Q S 0 82% 5,6 635,1 c e.-6- - ixir* 92% 5,9 587,1 c 90% 9o% 5.9 573-1 4- ' KJ 90% 5,7 525,1 C 91% 91% 5 589,0 CI B,-1 U- - T**9" # 91% 5'7 565,1 Cl# " " F- F 2XL- ''\ - 89% 4,7 532,1 c 4- LIsssJ.,, 93% 5,4 533,1 c 93% 6,0 573,1
<Desc/Clms Page number 164>
N R2-Nys{N R2 R5 Pureté tr (min.) MH+ MH+ F-j:-F 90% 90% 6,1 603,2 ,-' o 90% 6,1 603,2 C f r F 90% 5,8 565,0 c, 1 O-ot h i 64% 47 515,2 LLJ OMe~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ L. N . 3.6 554.2 I 83% 3,6 554,2 c rn N LJ 86% 4,7 465,2 C I f JJ ! 85% 3,4 472,2 C I f b 84% 3,3 494,2 C U Ny o rM 0-0 - 84% 4,8 609,2 C CJL 87% 5,1 561.2 C Ó! 87'''' 5,1 561,2 C "Tr" - 84% 5,1 547,2 C CJL N w I V ! 85% 4,8 499,2 C 0-0- 0% 5,3 563,1 LLJ er 0% 5,3 563,1 C ,<se=,*,'====y-N --=-- F~.x= 89% 4,9 539.2 C L --~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ rTi /#N U '. 86% 3,8 506,2 C i w F N ~ ' 89% 4,6 507,2 L==JLLT LL. 89% 4,6 507,2
<Desc/Clms Page number 165>
R2- Y->-<5 R2 RS Pureté tr(min.) MH+ MH+ Uasma 88% 5,2 547,2 C 2% 5,6 577,2 #iC3 lie; 2% 5,6 577,2 C CJL --L N USaJÏL--~--taa C1LJ 90% 5,0 539,1 C N ci h ! 65% 4,8 545,2 C r#i ~f 00 ' 87% 3"8 584'3 -# N---./' 87% 3,8 584,3 C G ./ 1 -....... 88% 4,8 495,2 C5" tOCjr 91% 3,6 502,2 C O--"b 90% 3,5 524,2 LiJ 90% 3.5 524.2 C! r'r'3"!!5*! 85% 4,9 639,2 C 0--9 '* 86% 5,2 591,2 CQ: eu - 'ÇB" 90% 5'2 57?'2 C 0-== 90% 5,2 577,2 fC) LJ 88% 4,9 529,2 c O--y Br . 86% 5,0 593,1 C L!J 5-s' 88% 5.0 569,2 C Cp <Y'nn Nx- 90% 4,0 536.2 C
<Desc/Clms Page number 166>
R2- y-->-{S R2 R5 Pureté tr(min.) MH+ MH+ rr, \ N J -Y--F 90% 4,7 537,2 c \ vN O.J 90% 5,2 577,2 c rri' f N" w o 87% 5,3 607,2 C C"' ≤.- 91% 5,1 569,1 c om N 62% 4,2 467.2 "T" OMe 93% 93% 3,2 506,3 ""' Oçr" - 506,3 C 'T]]"" ' >r 81% 4,1 417,2 C N' 92% 3,0 424,2 C -'=" L'J 1-li N 92'!. 2,9 446,2 C Q]" &-: 79% 4,3 561,2 C ---y - %--r 90% 4,6 513,3 C LL~.J - - 91% 4,5 499,2 C ir~~~~~#~~~~~~~~~~ '-rr-i ' rrT Y L'J 80% 4,2 451,2 C --ri \ nez 78% 4,4 515,1 Br 7B% 4,4 515,1 IT) 86% 4,4 491,2 *T* -#=JL B6% 4,4 491,2 r ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
<Desc/Clms Page number 167>
R2- Y->-<5 R2 R5 Pureté tr(min.) MH+ MH+ L' O<Y"S "x- 92% 3,3 458,3 c 1' OTJC.. 91% 4,1 459,2 C [C3' r'r # 80% 4,6 499,3 '\ -- - 4,8 529'2 O..J!J 77% 4,8 529,2 C [T]'' LJ 92% 4,5 491,1 -L.- 92% 4,5 491,1
<Desc/Clms Page number 168>
R2- N Y.5> 0 z R5 Pureté tr(min.) MH+ Méthode #=-.- | N -*~ 56,92%*+24,5%M 4.07-4,2 417,2 C -Lsss=-,-## ' " F#/ V- N N # 64,68%*+24,4%M 4.98-5.1 626,3 C -Uas- 62,41%*+25,1%M 3,96-4,1 430,3 C -# -Usa -# " --n-- N~* 80,53%' 3,4 490,4 C -aa=.---' w-'W, 65,4%+27. %M 4.9-5.0 503,3 C r# "Ssr1 """" " ~/~~ \j# 64.5%+25,5%M 5.6-5.7 536,4 C r# -saar T -- 7 N js-\ X)# N /# \ N-*- 86.8%m 3.3 509,3 C fi ""H î, 64,14%*29,8%M 5-02-5,1 637,3 -# CJ 64,14%+29,8%M 5,02-5,1 537,3 ----# " -ylJ 60.8%*+32,2%M 5,37-5,5 543,3 C --ta# ksJL i # 59.67%**31,5*M 5.24-5.3 545,3 '1-= O. + 59,61%*+31,5%M 5,24 - 5,3 545,3 C #'f## ~# -Ua-# "' ',''- ","0 . 61,66%+24.8%M 4,69-4.8 527,3 CLJ ''~~~~~~~~~~~~~ r"i) -Usa.-- " 'iO, 88'76%* 3,8 636,4 C -Isb-# | f> r"1!'' 87,52%' 3,8 528,4 C --- - QO/ 87,52%* 3,8 528,4 ##fT .--- -Usas ,- # ' 58%+25,2%M 4,12-4,3 417,3 C
<Desc/Clms Page number 169>
#'.~~~~~ R2 R5 Pureté tr (min.) MH+ Méthode 68,1%+24,5%M 5,22-5.3 529,3 LLs-' -# 68,1%+24,5%M 5,22-5,3 529,3 '--#s r 64,88%+23,1%M 5.12-5.2 635,2 C 1 'nQj'' L N~*- 61,93%**21,6%M 5,46-5.5 535,2 C ##~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~ """f P# '#N N 90% 6,1 644,3 C "f "F- ~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~ "Tf"" 90% 5,3 648,2 *p=-~~F ~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~ ~~~~ ~~~~~ FTT] "f # " " 84>î9%* 4,5 608,3 C "T""" rf*8**! # 1 95% 6,1 621,3 C F FF --- -fi- 1\ M.9%M 6.6 6M.4 ' =/v~~~~~~~~~~~~~~~ "TC"" o- 1\ N- B4.22%- 4.4 627,3 '*-~* ,%-#-, 93% 6,1 655,3 C #"""iTll 92% 6,4 92% S.4 661.3 t=# ~ ~~~~~~~~~~~ "TC"3 L 1 JJ 93% 6,3 663,3 C ~C "nT*"' 87% 5.9 N L 1 :: 87% 5,9 645,3 F"-* "F "#' ~tCi 0,--... 87,5%M 4,7 654,4 c
<Desc/Clms Page number 170>
R2 R5 Pureté tr (min.) MH+ Méthode "TC" r r 84,88%* 4,7 646,4 ""lC5 72% 55 635,2 C #Cl 1 6,3 647,3 [T~3 r 92% 6.3 653,2 C rT"585**) f N-" 63,08%*+26,1%m 3,98 - 4,2 441,3 C ftj F#/ \~\ /#"* 64,53%*+28,0%m 4.8-5.0 660,4 jT'" N 65,14%*26,9%m 3.93-4.1 454,3 C r"]' 56,64%*+30.1%m N 614,4 f)] ,%%. 64,82%+30.3%m 4,64-4,9 527,3 C JUTI ' --Ó-CN-- 64,3%*+28,3%m 5,33-5,6 560,4 C Jjj N #N N N -+~ 64,52%*+24.8%m 3,5-3.6 533,4 C - # f-- 0" -J#+~ . 62,9&ok+27,5%m 4,77-5,0 561,3 C jf) .-"wJs 48,52%+20.8%m 5.08-5,3 567,4 'r L~~~~~~~~~~~~~~ , N tCI-' J< -XJ 61,22%+27,5%m 4,98-5,2 569,3 C
<Desc/Clms Page number 171>
R2~.
5 ,~~~~~r~# R5 Pureté tr (min.) MH+ Méthode tT] M.o I N 5g,46%+22,7%m 4,5 - 4,7 661,4 C 65,1%'+26.4%m 3.92-L0 560,4 C N 0..... 65,1%*+26,4%m 3,92-4,0 660,4 fTSS*l' rl ( 63.62%'6.')%n. 3.92-4.1 652,4 f QO" 63,62%*+26,1%m ~~~~~~~~~ ff88] | 84,03%*27,3%m 4,01 -4,2 441,3 C ~"~~'~~*il --J~~~~~ 66.29%*2a.9%m 4,96-5.2 553,4 C P*" I 62,84%+26,6%m 4,84 - 5,0 669,2 C CI -= ~~~~~~ = --~--5S5ari---' f N#*- 59,41%'+26,3%m 3,95-4,1 445,3 C .1.-0-- . F# $ \# N N- 13,'9%"''',7%m 4.89-5.1 554,3 C S--aas- t 62,02%*+21,9%m 3,9-4.1 458,3 C i--sssa N 5g,94%+28.7%m 3,48 - 3,5 518,4 C 62,92%+29.3%m 62,753- 5.0 531,3 C LLJ I,;,; 62,92%+29,3%m 4,15-5,0 531,3 C --86- * r< rr'N- 63,26%'+28,4%m 5,46 - 5,7 564,3 C s=a. * N #N N 58,37%"+30,4%m 3,39 - 3,5 637,3 C .-kF "Tf***! " .--1=#### 61,81%+28,3Dkm 4,88 - 5,0 565,2 C I '- 1
<Desc/Clms Page number 172>
N R2-Ny->-<S R2 R5 Pureté tr (min.) MH+ Méthode '1[T"" 5,2 - 5,4 571,3 --=- 61.57%*Z7.9%m 5,2-5,4 671,3 L-= N 5p2 -'5.
"Lr) ffr" s--- k>J 62,23%+29,5%m 5,09 - 5,3 573,3 C !-o--- -0.4.0 1 :: N ...... 60,62%*26,7%m 4,Si - 4,7 555,3 C s#: * "'(" 59,27%'+31,8%m 3,86-4,0 564,3 C !-o--- - r 59,35%*+31,2%M 3,86-4,0 556,4 C s-#-%&-.- 49,38%+21,7%m 4-4,2 445,3 C -= N 64,42%+29,7%m 5,07 - 5,3 557,3 C nez "-1<-1 r 61,72%+27,9%m 4,96 - 5,1 663,2 C ci ci 02 CN 62,41%'+25,4%m 5,24-5,4 552,3 C 02 0/ F / \ /# 63,62%+28,1%M 5,91 - 6,0 661,3 C f 60.57%*30.2%M 5.14-5.2 665,3 C O''Q f)/ N\ 'Y N N 87% 4,4 625,4 C 'Tt1 s I / / cON- 60,99*,4+31.9%M 5.88-6,0 638,3 s J 02 0/ #/\-NN 61,19%*+31,2"1oM 6,47 - 6,6 671,4 C
<Desc/Clms Page number 173>
R2-L5 R2 R5 Pureté tr (min.) MH+ Méthode OI 0/ NNr\N-- 89% 4,3 644,4 C 02 ,0/ ---##- 66,63%*25,7%M 5,96-6,0 672,3 02N'QS'o/ W'A-vJ 65,17%+25,4%M 6,25-6.3 678,4 C \\i jf]'*' A- -v 63,06%+27.5%M 6,13-6.2 680,3 C 02N'QS'o/ M#OW N...... 54,78%+29 8%M 5.75-5.8 662,3 C 0,N ''r 91,75%- 4,7 1.4 fx jCy 91>75V 4,7 671>4 02N'QS'o/ II I V 89,3%" 4.7 663,4 c 0,N %6, r-N--i H n 1 1 49,02%+23,9%M 5.34-5.4 552,3 C sxs' L*;-# -~m 64,16%+27.2%m 6,18 - 6.2 664,3 C 0,N "S- J ci 62,32"M27,3%m 6.13-6,2 670,3 C
<Desc/Clms Page number 174>
R2-Ny-->---<:S R2 R5 Pureté tr (min) MH+ Méthode --6--- - . ~~~~\ 78,44%- 4,6 463,3 C rj !Bi'1" V 53% 4,5 471,2 C --6--- - QG""'" 86,2%- 3,7 526,3 C 1 --- - Ó- Nr-\N -- 86,18%. 4,6 542,3 C --6--- - S,0 546,2 --L. - NN jrj*""5-J~~"'' 42,99%' 3,3 494,3 C --6--- - !'(VN",,-. 84% 4,1 522,3 C --6 . a-.yO'- 83,25%' 4,7 570,3 C -A---- - O-rr- -"" 87,1%* 4,0 530,2 C -A---- - z ^', - 45,64%* 3,2 464,3 C --6--- - 6---! 86% 4,4 475,2 C 1 --- 1 84% 5,0 541,2 C -A---- - CN-- 87,2%' 3,9 554,3 C 87,2%- 564,3 -A---- 85% 4,4 437,2 85 l 4,4 437,2 -A---- - ]i-~~r*S 34% 5,3 593,2 C
<Desc/Clms Page number 175>
F##%-..P n5 R2 R5 Pureté tr(min) MH+ Méthode fl5*5*] """ [~~'"] 9,58%- 4,7 463,2 C IT ,~ N-- 79% 5,1 499,2 /-#"# 79% 511 499,2 'I # -' 1 J 47% 5,0 507,2 C lHl~- iJ fl 87.95%- 3,9 662,2 C tL# J /~~\~/ N~ 85,64' ,* 6,0 578,2 C 1 fT*~,,,'! Cl /= 84.9%' 5,3 582,1 C 1 r-i -v-J 49% 3,5 530,2 C CIJ 81% 4,6 558,2 C 81% 4,6 658,2 CL...J 1 0' 83,04%' 5,1 606,2 C CC#!L N--"" 84,92%* 4,4 566,2 C 1 o LL..J # Nx 40,73%* 3,5 500,2 C HI-Ili QlTr' + 85% 4,9 511,1 C 870/o 5,3 577,1 87% 5>3 577>1 c CT*I] /'\ W"*" 86,63%' 4,1 590,2 C CdJD 65% 4,9 473,2 C
<Desc/Clms Page number 176>
R2-Ny->-(S R2 R5 Pureté tr (min) MH+ Méthode F i ~ 43 A 5,7 629,1 * F 9-- - 6- - 17 A 6,2 499,2 C < "fr 77,63%' 4,3 479,2 <o-V -###~~~~ 11,63%* 4,3 479,2 C 'n1 55 I 4,2 487,2 o ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ / "-T1'1 r 85,29G' 3,3 542,2 0=0-- Q,/'.A' 0=0-- Ô- M8 S7.01%' 4.2 558.2 f N; 87,01%' 4,2 558,2 0=0-- r\- /'\N-- 85,979i' 4,6 562,1 C <o 1 CI F 85,91%* 4,6 562,1 C 0=0-- rNN s2,97x 2,7 s10,2 0 o-..J ~~~~~'~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ <o-V 01(:'-""/ 82% 3,8 538,2 C < 'rT I 0'" 84,16%- 4,4 586,2 'rT 85,56%* 3,7 646,2 0**-<!" N.....) 85,56%* 3,7 546,2 C / 'Tt ##'- 49.32%- 480,2 2,8 480.2 C 49,32'10* 2,8 480,2 "TT) 82% 4,1 491,2 0- '' ~ 491,2 C < "Tf"r" F I \ N 84% 4,7 557,1 84% 4,7 557,1 o F' F~O ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ / -TT /=('\D" 82.21%' 3.6 670.2 C <o-V 0 UN- 82,21%* 3,6 570,2 C
<Desc/Clms Page number 177>
R2##'-' R ~~~~~~~~~~~~~-####.~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ R2 R5 Pureté tr (min) MH+ Méthode <::0-- 66% 4,1 453,2 C ### 0-% ---- 30% 5,1 609,1 -f 30% 5,1 609,1 c "o# F ≤># # r-5ï.' 6 9,93%* 4,4 479,2 o ] ri] 9,93%' 4,4 479,2 c ff) /#-\ 83% 5,4 491,3 C N-....
/ / 58% 5,3 499,3 C [ Ji J [1) f'Ï 86,68%- 4,4 654,3 C OMe "-ú/ <f~y# \ Vn# m-66V 5,3 570,3 C / / \ (.N- 84,18%' 5,7 574,2 ! j] ] \=/\ /N~ 84,18%- 5,7 574,2 C """"-""NN L JI J lo 70"10 3,9 622,3 C ! / N--1 84% 4,9 550,3 C / 0""'" 84,54%* 5,4 598,3 C 1 fl I Ç- ' 86,04%' 4,8 568,2 C '1 0/' CNN, 50,14%* 3,9 492,3 10] Mx 50,14%* 3,9 492,3 "-ú/' 6---'! 83% 5,2 603'3 f!) ! i 83% 5,2 503,3 .-' F . 79% 5,7 569,2 jt ri F"1' . 79% s,7 ss9,2
<Desc/Clms Page number 178>
R2 RS Pureté tr (min) MH+ Méthode lie () 87,31%' 4,5 682,3 C ] jTj # 80% 6,2 465,3 C t ) u~~r*J * 26% 6,1 621,2 C \-.r [ ffj 6 16% 5,6 491,3 c [) J ###-'##. 77% 5,0 453,2 C -0 1 J 48% 4,9 461,2 C [[ "j \ fX" 83,32%* 3,7 516,2 c , OMe T'] f~\-.J \~ 84,68%* 4,9 532.2 C J J \=)~\ /N" 84,41%* 6,2 636,2 {T j] 6J 70% 3,3 4",2 C |T 1 t'n~"' 80% 4,5 612,2 C 81,99-,4- r'I1 560,2 LL 33 <Oiï-C' 85,53%* 4,3 520,2 C Fr-,Il 1:: D #" 68% 3,3 464.2 nOT 2) îTr ""+ 83% 4,8 465,1 c
<Desc/Clms Page number 179>
R2-N a R5 Pureté tr (min) MH+ Méthode j 82% 6,3 531,1 F-0 ! 82% 5,3 531,1 F ~ N M.98%- 4,0 644,2 C -0 --- Ü \~J -- 84,88%* 4,0 544,2 C "r.1 78% 4,8 427,2 78% 4,8 427,2 r.1' ' "K":r" 24% 5,6 583,1 ':'X~! 24% 5,6 583,1 #r#'# 18% 6,1 453,Z F -0 --- .---#) 18% 5,1 453,2
<Desc/Clms Page number 180>
Structures Pureté tr (min.) M-H+ Méthode \ 89,77%* 5,5 596,3 O.j'3 i s ~~~ ~~~~ ~~.## \l / \,~7 \ 87,23%' 5,4 562,2 C U X4 ci #\ 77,09%* 4,6 583,3 C o N 1 , (-oY<.p (*\ 89% 3,7 579,3 C N rfVSVA 88,68%* 5,3 535,2 C o /
<Desc/Clms Page number 181>
Structures Pureté tr (min.) M-H+ Méthode f\ 88% 4,0 570,3 C #S ci -N 88% 5,1 AU'2 C =y s C '.""" 91% 5,1 519,1 \ t; c ( 3s(\ 91% 5,7 505,1 C ~3~~~~~~ C'##<\ ( 3LN 88,04%' 3,7 475,2 88,04%' 3,7 475,2
<Desc/Clms Page number 182>
Structures Pureté tr (min.) M-H+ Méthode a# \-S*C\ 86,76%* 5,6 487,2 C N /==\ J) ' '"""A 88,31%- 3,9 532,2 ci t\ ï V ≥K00 oO 90,41%' 3,0 487,3 C s- 0 N(D ~~~~~~~~~ v .. -Nrll 92,83%* 4,9 443,2 C )-J'L 7#### / 117,111%* 3,11 478,3 C
<Desc/Clms Page number 183>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode V"\ o - 90,49%* 5,2 478,3 C si 80% 5,4 488,3 C #-V r\ .P 90,35%* 5,1 523,3 C nr V-\ /S \ # 81 % 5,7 509,2 >-- 91% 3,9 479,3 91,51%* 5,6 516 491,3 c
<Desc/Clms Page number 184>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode .1lt(i 91,19%* 4,1 536,3 JJ - 91,19%* 4,1 536,3 91,9%" 5,7 546,3 '" j F r#N/ V 92%* 5,5 512,2 91% 91% 3,7 529,3 -PNL:(?I 92,41 %* 5,5 485,2 C \ / # y 89% 4,2 520,3 C
<Desc/Clms Page number 185>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode ci ( \#r/ A /=\ 90,16%' 4,6 452,2 C N fï-- 77% 4,8 462,2 C 93% 4,6 497,2 C s 0 Q \ y~~ N/r~~~~\ 93,44%- 3,2 453,2 C \~'. # 91,26%* 5,0 465,2 C J=\SJ y, 92,75%* 3,4 510,2 C
<Desc/Clms Page number 186>
Structures Pureté tr (min) MH+ Méthode jOO 89i69%* 5,1 520,2 C \~~tf U-SHX 90,28%' 4,9 486,2 C ci A-V V 89,49%- 3,0 503,3 C 0 CO Me s N 90,99%' 4,8 459,2 C ""3 N/--\ N 3,6 494,3
<Desc/Clms Page number 187>
Structures Pureté tr (min.) MH+ Méthode I w 84% 4,2 425,3 C rJ 78-8%* 5,1 535,3 C r\ 80% 4,7 484,2 C N o--o-- C 88,07%* 5,5 537,3 C "5 cr< 2T~t%*X~'ry> 87,48%* 4,7 480,2 C
<Desc/Clms Page number 188>
Structures Pureté tr (min.) MH+ Méthode 0 82% 4,9 494,2 C OV-\M / /"A 90% 4,9 522,2 C vrOÇ-x 86,94%' 5,0 599,3 C r VyN--( /P 84% 4,7 486,2 C 83% 3,4 455,2 C
<Desc/Clms Page number 189>
Structures Pureté tr (min.) MH+ Méthode J TL'#~. 82,01% 3,7 543,2 C #HVrr . i# V # s 86,75%* 3,9 557,2 C oyYYv/3 81% 5,1 496,3 C ,. / # 83% 4,4 420,2 C 0 88% 5,2 530,2 C ,,N N 0
<Desc/Clms Page number 190>
Structures Pureté tr(min.) MH+ Méthode 77% 4,6 495,3 C rJ f~\ 81% 4,4 531,3 C fY\- OeN 0 Oi,oONi-C-. 85,74%* 5,2 584,3 C [J[ jfTN'y> 85,42%' 4,5 527,3 C r8*8 rVV\ / 82% 4,7 541'3
<Desc/Clms Page number 191>
Structures Pureté tr (min.) MH+ Méthode r\ N / /~\ 87% 4,7 569,2 C "oL= L#~ 82,99%* 5,0 646,3 C tjl fr*\'t\ f 83% 4,4 533,2 C 0 j 85% 3,5 502,2 C '3= # Sx y 81,88%* 3,8 590,3 C
<Desc/Clms Page number 192>
Structures Pureté tr(min.) MH+ Méthode "" o-- L~ V 84,53%- 4,0 604,3 c ci f\ 0 82% 4,7 543,3 C r 84% 4,1 467,3 aoeny 77% 4,9 577,3 C fJ 78% 5,2 550,3 C o '\;0
<Desc/Clms Page number 193>
Structures Pureté tr (min.) MH+ Méthode /\ 81% 4,9 586,2 C ( DN rYr\ 0 s\ \0 f /rr-'Cp 86,48%* 5,6 639,3 #vC "c-C. S6.4S%' 5,6 639,3 0.... jTTt%Y'i> # 86,21 %* 4,9 582,3 c cb"" .N- /' N 82% 5,2 596,3 0 0 r\ /TA 90% 5-1 624-2 ON S- 0 90% 5,1 624,2 0 0 F
<Desc/Clms Page number 194>
Structures Pureté tr (min.) MH+ Méthode //r"r"( 86,11% 5,2 701,4 86,11 5,2 701,4 0, /fV"lV~r\ /? 85% 4,9 588,2 c 0 0 'r- N#\ 82% 3,7 557,2 C o "0 Zb - S# v 81,08%* 3,9 645,3 C oC*8* # * C~S 85,28%* 4,1 659,3 C
<Desc/Clms Page number 195>
Structures Pureté tr (min.) MH+ Méthode QtTSKK 82% 5,3 598,3 C Ó;S''o L\ CCr 84% 4,6 522,3 c 0 -. ,-=. 85% 5,4 632,3 C 0 xi -7 83% 4,9 481,2 C r bzz 4,7 517,2 c
<Desc/Clms Page number 196>
Structures Pureté tr(min.) MH+ Méthode ""T"r"'r# 89.63%' 5,5 570,2 C jjyTL 87,83%* 4,8 513,1 Br\-N,/ 85% 5,0 527,2 C E3r r x#\ 91% 5,0 555,1 C ""rrrv w """3"dj>--<~ 88.1%' 5,2 632,2
<Desc/Clms Page number 197>
Structures Pureté tr (min.) MH+ Méthode \ 0 87% 4,7 519,1 C 87% 3,5 488,1 C 'xxtUP BrNy N E3 82,55%* 3,8 576,2 C l..-N yCr'Q -N# 4 -= CI 86,11%* 4,1 590,1 C Br\-5î 85% 5,1 529,2
<Desc/Clms Page number 198>
Structures Pureté tr (min.) MH+ Méthode Br-N ,4 o 85% 4, 3 453,1 C $~h 75% 5,3 563,1 C S''U1XJ
<Desc/Clms Page number 199>
PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES PRODUITS DE L'INVENTION Les composés de la présente invention peuvent et ont été testés en ce qui concerne leur affinité pour différents sous-types de récepteurs de la somatostatine selon les procédures décrites ci-après.
Etude de l'affinitépour les sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine : L'affinité d'un composé de l'invention pour les sous-types de récepteurs de la somatostatine 1 à 5 (sstl, sst2, sst3, sst4 et ssts, respectivement) est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison de [125I-Tyr11]SRIF-14 à des cellules transfectées CHO-K1.
Le gène du récepteur sst1 de la somatostatine humaine a été cloné sous forme d'un fragment génomique. Un segment PstI-XmnI de 1,5 Kb contenant 100 pb de la région 5' non transcrite, 1,17 Kb de la région codante en totalité, et 230 bp de la région 3' non transcrite est modifié par l'addition du linker Bg1II. Le fragment d'ADN résultant est souscloné dans le site BamHI d'un pCMV-81 pour donner le plasmide d'expression chez les mammifères (fourni par Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst1 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) grâce à la méthode de co-précipitation calcium phosphate. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.
Le gène du récepteur sst2 de la somatostatine humaine, isolé sous forme d'un fragment génomique d'ADN de 1. 7 Kb BamHI-HindIII et souscloné dans un vecteur plasmidique pGEM3Z (Promega), a été fourni par le Dr. G. Bell (Univ. of Chicago). Le vecteur d'expression des cellules de mammifères est construit en insérant le fragment BamHl- HindII de 1,7 Kb dans des sites de restriction endonucléase compatibles du plasmide pCMV5. Une lignée de cellules clonées est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 grâce à la méthode de co-précipitation calcium phosphate. Le plasmide pRSVneo est inclus comme marqueur de sélection.
<Desc/Clms Page number 200>
Le récepteur sst3 est isolé comme fragment génomique, et la séquence codante complète est contenue dans un fragment BamHI/HindIII de 2,4 Kb. Le plasmide d'expression chez les mammifères, pCMV-h3, est construit par insertion du fragment NcoI-HindIII de 2,0 Kb dans le site EcoRl du vecteur pCMV après modification des terminaisons et addition de linkers EcoRl. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst3 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.
Le plasmide d'expression du récepteur sst4 humain, pCMV-HX, a été fourni par le Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Ce vecteur contient le fragment génomique codant pour le récepteur sst4 humain de 1,4 Kb NheI-NheI, 456 pb de la région 5' non transcrite, et 200 pb de la région 3' non transcrite, cloné dans les sites XbaI/EcoR1 de PCMV-HX. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst4 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de coprécipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.
Le gène correpondant au récepteur sst5 humain, obtenu par la méthode PCR en utilisant un clone génomique X comme sonde, a été fourni par le Dr. Graeme Bell (Univ.
Chicago). Le fragment PCR résultant de 1,2 Kb contient 21 paires de bases de la région 5' non transcrites, la région codante en totalité, et 55 pb de la région 3' non transcrite. Le clone est inséré dans un site EcoRl du plasmide pBSSK (+). L'insert est récupéré sous la forme d'un fragment HindIII-XbaI de 1,2 Kb pour sousclonage dans un vecteur d'expression chez les mammifères, pCVM5. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst5 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-K1 (ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSVneo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture.
Les cellules CHO-K1 exprimant de façon stable l'un des récepteurs sst humain sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum foetal de veau et 0,4 mg/ml de généticine. Les cellules sont collectées avec de l'EDTA 0,5 mM et centrifugées à 500 g pendant environ 5 min à environ 4 C. Le centrifugat est re-suspendu dans un milieu
<Desc/Clms Page number 201>
tampon 50 mM Tris à pH 7,4 et centrifugé deux fois à 500 g pendant environ 5 min à environ 4 C. Les cellules sont lysées par sonication et centrifugées à 39000 g pendant environ 10 min à 4 C. Le centrifugat est re-suspendu dans le même milieu tampon et centrifugé at 50000 g pendant 10 min à environ 4 C et les membranes dans le centrifugat obtenu sont stockées à - 80 C.
Des tests d'inhibition compétitive de liaison avec [125I-Tyr11]SRIF-14 sont effectués en double à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires (10 g protéine/puits) sont incubées avec [125I-Tyr11]SRIF-14 (0,05 nM) pendant environ 60 min à environ 37 C dans un milieu tampon 50 mM HEPES (pH 7,4) comprenant 0,2% BSA, 5 mM de MgCl2, 200 KIU/ml de Trasylol, 0,02 mg/ml de bacitracine et 0,02 mg/ml de fluorure de phénylméthylsulphonyle.
La [125I-Tyr11]SRIF-14 liée est séparée de la [125I-Tyr11]SRIF-14 libre par filtration immédiate à travers des plaques filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter, Packard) préimprégné avec 0,1 % de polyéthylènimine (P.E.L), en utilisant un Filtermate 196 (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon 50 mM HEPES à environ 0-4 C pendant environ 4 secondes et leur radioactivité est déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count).
La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique (déterminée en présence de 0,1 M SRIF-14) de la liaison totale. Les données relatives à la liaison sont analysées par analyse en régression non-linéaire assistée par ordinateur (MDL) et les valeurs des constantes d'inhibition (Ki) values sont déterminées.
La détermination du caractère agoniste ou antagoniste d'un composé de la présente invention est effectuée à l'aide du test décrit ci-après.
<Desc/Clms Page number 202>
Test fonctionnel : Inhibition de la production d'AMPc intracellulaire : Des cellules CHO-KI exprimant les sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine (SRIF-14) sont cultivées dans des plaques à 24 puits dans un milieu RPMI 1640 avec
10% de sérum foetal de veau et 0,4 mg/ml de généticine. Le milieu est changé le jour précédant l'expérience.
10% de sérum foetal de veau et 0,4 mg/ml de généticine. Le milieu est changé le jour précédant l'expérience.
Les cellules à raison de 105 cellules/puits sont lavées 2 fois avec 0,5 ml de nouveau milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA complété par 0,5 mM de 3-isobutyl-
1-méthylxanthine (IBMX) et incubées pendant environ 5 min à environ 37 C.
1-méthylxanthine (IBMX) et incubées pendant environ 5 min à environ 37 C.
# La production d'AMP cyclique est stimulée par l'addition de 1 mM de forskoline (FSK) pendant 15-30 minutes à environ 37 C.
# L'effet inhibiteur de la somatostatine d'un composé agoniste est mesuré par l'addition simultanée de FSK (luM), SRIF-14 (10-12 M to 10-6 M) et du composé à tester (10-10 M à 10-5 M).
# L'effet antagoniste d'un composé est mesuré par l'addition simultanée de FS K ( M), SRIF-14 (1to 10 nM) et du composé à tester (10-10M to 10-5 M).
Le milieu réactionnel est éliminé et 200 ml de HCl 0,1 N sont ajoutés. La quantité d'AMPc est mesurée par un test radioimmunologique (Kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear).
Résultats : Les tests effectués selon les protocoles décrits ci-dessus ont permis de montrer que les produits de formule générale (I) définie dans la présente demande ont une bonne affinité pour au moins l'un des sous-types de récepteurs de la somatostatine, la constante d'inhibition Ki étant inférieure au micromolaire pour certains des composés exemplifiés, et en particulier pour les produits repris dans le tableau ci-après.
<Desc/Clms Page number 203>
Formule du composé Ki (nM) ' < 200 -N F3 ff\ S# II CF3 N NC < 200 0'\ s N02 \ < 200 N < 200 / s N < 200 F
<Desc/Clms Page number 204>
Formule du composé Ki (nM) <200 <t\ JM-J<' --z 1 \11, Ns/Xv <200 ci N <200
Claims (13)
- R3 représente un radical alkyle, adamantyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle,
(I) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle : RI représente un radical amino(C2-C7)alkyle, aminoalkylarylalkyle, aminoalkylcycloalkylalkyle, (C1-C15)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C6)cycloalkylalkyle, cyclohexénylalkyle, alkényle, alkynyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle, bis-arylalkyle, alkoxyalkyle, furannylalkyle ou tétrahydrofurannylalkyle ; R2 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, ou bien R2 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
Revendications 1. Produit de formule générale (I)<Desc/Clms Page number 206>dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ; R5 représente le radical N (R6)(R7) ; R6 représente un radical (C1-C16)alkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle, aryloxyalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, aralkoxyalkylke, arylhydroxyalkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkényle, alkynyle, cyclohexényle, cyclohexénylalkyle, alkylthiohydroxyalkyle, cyanoalkyle, N-acétamidoalkyle, bis-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle, di-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle, morpholinoalkyle, pyrrolidinoalkyle, pipéridinoalkyle, N-alkylpyrrolidinoalkyle, oxopyrrolidinoalkyle, tétrahydrofurannylalkyle, N-benzylpyrrolidinoalkyle, N-alkylpipérazinylalkyle, N-benzylpipérazinylalkyle, N-benzylpipéridinylalkyle ou N-alkoxycarbonylpipéridinyle, ou R6 représente un radical (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi le groupe composé du radical hydroxy et d'un radical alkyle,
R3 ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale
ou encore R3 représente un radical -CO-R5 ; R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé sur le radical aryle ;
ou R3 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :<Desc/Clms Page number 207>dans laquelle : R8 représente H, alkyle, hydroxyalkyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle éventuellement substitué sur le groupe aryle, alkényle, alkoxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, bis-arylalkyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, hydroxy, arylalkényle, ou R8 représente-X-(CH2)b-R9 ; R9 représente H ou un radical alkyle, alkoxy, aryloxy, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, morpholinyle, pyrrolidinyle, alkylamino ou N,N'-(alkyl)(aryl)amino ; X représente CO, CO-NH ou S02 ; Y représente CH ou N ; a représente 1 ou 2 ; b représente un entier de 0 à 6 ;
R7 représente H ou un radical alkyle, hydroxyalkyle, mono- ou di-aminoalkyle ou aralkyle ; ou encore le radical -N(R6)(R7) représente le radical de formule générale suivante :
ou bien R6 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :<Desc/Clms Page number 208>ou un sel d'un produit de formule générale (I).
dans laquelle : Z représente CH, 0 ou S ; c représente un entier de 0 à 4 ; ou encore le radical N (R6)(R7) l'un des radicaux représentés ci-dessous :
ou le radical N (R6)(R7) un radical de formule générale - 2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que : i) pour RI, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment<Desc/Clms Page number 209>parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy, deux substituants pouvant, le cas échéant, être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy ou propylène ; ii) pour R2, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, alkényle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, S02N, mono- ou di-alkylamino, aminoalkyle, aralkoxy ou aryle, deux substituants pouvant, le cas échéant, être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy, éthylènedioxy ou propylène ; iii) pour R3, lorsque le(s) groupe (s) aryle (s) (provenant d'un radical aryle ou aralkyle) est (sont) substitué(s), il (s) peu (ven)t l'être, selon le cas, de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le (s) relie au reste de la molécule), les radicaux aryle ou aralkyle carbocycliques peuvent être substitués de 1 à 5 fois sur le noyau aryle par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, hydroxy, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, mono- ou di-alkylamino, pyrrolidinyle, morpholinyle, aralkoxy ou aryle, deux substituants pouvant, la cas échéant, être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical alkylènedioxy comptant de 1 à 3 atomes de carbone, tandis que les radicaux aryle ou aralkyle hétérocycliques de R3 peuvent être substitués de 1 à 2 fois sur le noyau par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ; iv) pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy ; v) pour R6, lorsque le (s) aryle (s) (sont) substitué(s), il(s) peu (ven)t l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule), les substituants éventuels sur les groupes aryle étant choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, haloalkoxy, aryle, aryloxy ou S02NH2 ; vi) pour R8, lorsque le (s) groupe(s)aryle(s) est (sont) substitué(s), il (s) peu (ven)t l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule), les substituants éventuels sur les groupes aryle étant choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro ou alkylthio ;<Desc/Clms Page number 210>vii) pour R9, lorsque le radical aryle carbocyclique est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule), les substituants éventuels sur le groupe aryle étant choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, aryle carbocyclique, hydroxy, cyano ou nitro.
- 3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que : RI représente l'un des radicaux suivants :
<Desc/Clms Page number 211>
R2 représente l'un des radicaux suivants :
<Desc/Clms Page number 212>
<Desc/Clms Page number 213>
R3 représente CO-R5 ou l'un des radicaux suivants :
<Desc/Clms Page number 214>R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé sur le radical aryle ;
<Desc/Clms Page number 215>
dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ; R5 représente l'un des radicaux suivants :
R3 ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale
<Desc/Clms Page number 216>
<Desc/Clms Page number 217>
<Desc/Clms Page number 218>
<Desc/Clms Page number 219>
<Desc/Clms Page number 220>
<Desc/Clms Page number 221>étant entendu que pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy.
<Desc/Clms Page number 222>
et R4 représente H ; # soit RI représente l'un des radicaux ci-après
R3 représente l'un des radicaux ci-après
R2 représente l'un des radicaux ci-après
(II) dans laquelle : # soit RI représente l'un des radicaux ci-après
- 4. Produit selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (II)<Desc/Clms Page number 223>
R2 représente l'un des radicaux ci-après
- 5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que : RIreprésente l'un des radicaux ci-après
R3 représente COR5, R4 représente H, et R5 représente l'un des radicaux ci-après
R2 représente l'un des radicaux ci-après<Desc/Clms Page number 224>(I) a dans laquelle : RI représente un radical -CH2-A1-NH2, dans lequel Al représente un radical -(CH2)n-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n représentant un entier de 1 à 6 ; R2 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué,
- 6. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) a
R3 représente COR5, R4 représente H, et R5 représente l'un des radicaux ci-après<Desc/Clms Page number 225>dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ; étant entendu que dans la formule générale (I) a : i) pour R2, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio,
(t R3 ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale
R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé sur le radical aryle ;
R3 représente un radical alkyle, adamantyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, ou R3 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
ou bien R2 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :<Desc/Clms Page number 226>
haloalkyle, alkényle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, S02N, mono- ou di-alkylamino, aminoalkyle, aralkoxy ou aryle, deux substituants pouvant, le cas échéant, être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy, éthylènedioxy ou propylène ; ii) pour R3, lorsque le(s) groupe (s) aryle (s) (provenant d'un radical aryle ou aralkyle) est (sont) substitué (s), peu (ven)t selon le cas, de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule), les radicaux aryle ou aralkyle carbocycliques peuvent être substitués de 1 à 5 fois sur le noyau aryle par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, hydroxy, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, mono- ou di-alkylamino, pyrrolidinyle, morpholinyle, aralkoxy ou aryle, deux substituants pouvant, la cas échéant, être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical alkylènedioxy comptant de 1 à 3 atomes de carbone, tandis que les radicaux aryle ou aralkyle hétérocycliques de R3 peuvent être substitués de 1 à 2 fois sur le noyau par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ; iii) pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy ; ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique RI-NH2 ; 2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate aromatique de formule R2-N=C=S ; 3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III)<Desc/Clms Page number 227>dans laquelle les radicaux R3 et R4 sont identiques à ceux qui ont été définis dans la formule générale (I)a ; 4) clivage de la résine dans des conditions acides ; 5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4). - 7. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I)b
(I) b dans laquelle : RI représente un radical (C1-C15)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C6)cycloalkylalkyle, cyclohexénylalkyle, alkényle, alkynyle, aralkyle carbocyclique et hétérocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle, bis-arylalkyle, alkoxyalkyle, furannylalkyle ou tétrahydrofurannylalkyle ; R2 représente un radical aminoalkylphényle ; R3 représente un radical alkyle, adamantyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, ou R3 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :
R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé sur le radical aryle ;<Desc/Clms Page number 228>dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ; étant entendu que dans la formule générale (I)b : i) pour RI, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy, deux substituants pouvant, le cas échéant, être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy ou propylène ; ii) pour R3, lorsque le (s) aryle (s) d'un radical aryle ou aralkyle) est (sont) substitué(s), il (s) peu (ven)t l'être, selon le cas, de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule), les radicaux aryle ou aralkyle carbocycliques peuvent être substitués de 1 à 5 fois sur le noyau aryle par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, hydroxy, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, mono- ou di-alkylamino, pyrrolidinyle, morpholinyle, aralkoxy ou aryle, deux substituants pouvant, la cas échéant, être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical alkylènedioxy comptant de 1 à 3 atomes de carbone, tandis que les radicaux aryle ou aralkyle hétérocycliques de R3 peuvent être substitués de 1 à 2 fois sur le noyau par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ; iii) pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy ; ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès d'aminoalkylaniline de formule R2-NH2 ;
R3 ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale
<Desc/Clms Page number 229>(III) dans laquelle les radicaux R3 et R4 sont identiques à ceux qui ont été définis dans la formule générale (I) a ; 4) clivage de la résine dans des conditions acides ; 5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4).
2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate de formule R1-N=C=S; 3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III) - 8. Procédé de préparation d'un produit de formule générale (I)c
(I)c dans laquelle : RIreprésente un radical -CH2-AI-NH2, dans lequel Alreprésente un radical -(CH2)n-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n représentant un entier de 1 à 6 ; R2 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué,<Desc/Clms Page number 230>
R3 représente un radical -CO-R5 ; R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé sur le radical aryle ; R5 représente le radical N(R6)(R7) ; R6 représente un radical (C1-C6)alkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle, aryloxyalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, aralkoxyalkylke, arylhydroxyalkyle, alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkényle, alkynyle, cyclohexényle, cyclohexénylalkyle, alkylthiohydroxyalkyle, cyanoalkyle, Nacétamidoalkyle, bis-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle, diarylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle, morpholinoalkyle, pyrrolidinoalkyle, pipéridinoalkyle, N-alkylpyrrolidinoalkyle, oxopyrrolidinoalkyle, tétrahydrofurranylalkyle, N-benzylpyrrolidinoalkyle, N-alkylpipérazinylalkyle, N-benzylpipérazinylalkyle, N-benzylpipéridinylalkyle ou N-alkoxycarbonylpipéridinyle, ou R6 représente un radical (C3-C8)cycloalkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi le groupe composé du radical hydroxy et d'un radical alkyle, ou bien R6 représente l'un des radicaux représentés ci-après :
ou bien R2 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous :<Desc/Clms Page number 231>dans laquelle : R8 représente H, alkyle, hydroxyalkyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle éventuellement substitué sur le groupe aryle, alkényle, alkoxyalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, bis-arylalkyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, hydroxy, arylalkényle, ou R8 représente-X-(CH2)b-R9 ; R9 représente H ou un radical alkyle, alkoxy, aryloxy, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, morpholinyle, pyrrolidinyle, alkylamino ou N,N'- (alkyl)(aryl)amino ; X représente CO, CO-NH ou SO2 ; Y représente CH ou N ; a représente 1 ou 2 ; b représente un entier de 0 à 6 ;
R7 représente H ou un radical alkyle, hydroxyalkyle, mono- ou di-aminoalkyle ou aralkyle ; ou encore le radical -N(R6)(R7) représente le radical de formule générale suivante :
<Desc/Clms Page number 232>étant entendu que : i) pour R2, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio,
dans laquelle : Z représente CH, 0 ou S ; c représente un entier de 0 à 4 ; ou encore le radical N (R6)(R7) l'un des radicaux représentés ci-dessous :
ou le radical N (R6)(R7) un radical de formule générale<Desc/Clms Page number 233>haloalkyle, alkényle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, S02N, mono- ou di-alkylamino, aminoalkyle, aralkoxy ou aryle, deux substituants pouvant, le cas échéant, être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy, éthylènedioxy ou propylène ; ii) pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy ; iii) pour R6, lorsque le(s) groupe (s) aryle (s) est (sont) substitué(s), il (s) peu (ven)t l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le (s) au reste de la molécule), les substituants éventuels sur les groupes aryle étant choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, haloalkoxy, aryle, aryloxy ou S02NH2; iv) pour R8, lorsque le(s) groupe (s) aryle (s) est (sont) substitué(s), il (s) peu (ven)t l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le(s) relie au reste de la molécule), les substituants éventuels sur les groupes aryle étant choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro ou alkylthio ; v) pour R9, lorsque le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule), les substituants éventuels sur le groupe aryle étant choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, aryle carbocyclique, hydroxy, cyano ou nitro ; ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule R1-NH2 ; 2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate aromatique de formule R2-N=C=S ;<Desc/Clms Page number 234>(IV) dans laquelle le radical R4 est identique à celui qui a été défini dans la formule générale (I)c ; 4) couplage peptidique ; 5) clivage de la résine dans des conditions acides ; 6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5).
3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec l'acide de formule générale (IV) - 9. A titre de médicament, un produit selon l'une des revendications 1 à 5 ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit.
- 10. Composition pharmaceutique comprenant à titre de principe actif un produit selon l'une des revendications 1 à 5 ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit.
- 11. Utilisation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 5 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit pour préparer un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué(s).
- 12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que les états pathologiques ou les maladies à traiter sont choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, le syndrome X, le phénomène de Dawn, l'angiopathie, l'angioplastie, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices oesophagiennes, les ulcères, le reflux gastro#sophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les<Desc/Clms Page number 235>fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, les diarrhées induites par la chimiothérapie, les troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, le saignement des vaisseaux greffés, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et, dans d'autres domaines thérapeutiques, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les désordres inflammatoires comme l'arthrite, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de croissance, l'hyperlipidémie, l'obésité et le retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis, le rejet chronique des allogreffes ainsi que la maladie d'Alzheimer et enfin l'ostéoporose.
- 13. Utilisation selon la revendication 12, caractérisée en ce que les états pathologiques ou les maladies à traiter sont choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires ou les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, et les saignements gastro-intestinaux.
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9909496A FR2796643B1 (fr) | 1999-07-22 | 1999-07-22 | Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique |
| ARP000103722A AR035321A1 (es) | 1999-07-22 | 2000-07-19 | Derivados de 2-arilimino-2,3-dihidrotiazoles, procedimiento para su preparacion, y uso de los mismos para preparar medicamentos y composiciones farmaceuticas |
| CZ20020187A CZ302073B6 (cs) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich použití jako ligandu somatostatinových receptoru |
| BR0012647-0A BR0012647A (pt) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | Composto, processo de preparação do mesmo, produto, composição farmacêutica, e utilização do produto |
| IL14758200A IL147582A0 (en) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, and their use thereof as somatostatin receptor ligands |
| US10/031,429 US6727269B1 (en) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoles, and their use thereof as somatostatin receptor ligands |
| RU2002104574/04A RU2266287C2 (ru) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | 2-арилимино-2,3-дигидротиазолы, способы их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая |
| JP2001512509A JP4063537B2 (ja) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | ２−アリールイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール類及びそのソマトスタチンレセプターのリガンドとしての使用 |
| PL00353831A PL353831A1 (en) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, and their use thereof as somatostatin receptor ligands |
| KR1020027000839A KR100692352B1 (ko) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | 2-아릴이미노-2,3-디히드로티아졸 및 그의 소마토스타틴수용체 리간드로서의 용도 |
| CNB008107157A CN100443479C (zh) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | 2-芳基亚氨基-2,3-二氢噻唑和它们作为生长激素释放抑制因子受体配体的用途 |
| NZ516599A NZ516599A (en) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, and their use thereof as somatostatin receptor ligands |
| AU70053/00A AU782187B2 (en) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, and their use thereof as somatostatin receptor ligands |
| EP00958575A EP1202980A1 (fr) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles et leur utilisation comme ligands des recepteurs de la somatostatine |
| MXPA02000723A MXPA02000723A (es) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | 2-arilimino-2,3-dihidrotiazoles y su uso como ligandos de receptores de somatostatina. |
| PCT/FR2000/002095 WO2001007424A1 (fr) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles et leur utilisation comme ligands des recepteurs de la somatostatine |
| HU0202425A HUP0202425A3 (en) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, their preparation and use thereof as somatostatin receptor ligands |
| CA2382940A CA2382940C (fr) | 1999-07-22 | 2000-07-21 | 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles et leur utilisation comme ligands des recepteurs de la somatostatine |
| IL147582A IL147582A (en) | 1999-07-22 | 2002-01-10 | 2 - Arylamino - 2,3 - Dihydrotiazoles, their preparation, their use in the preparation of medicinal preparations, and medicinal preparations containing them |
| NO20020314A NO322394B1 (no) | 1999-07-22 | 2002-01-21 | 2-arylimino-2,3-dihydrotiazoler, fremgangsmate for fremstilling av disse, farmasoytiske preparater inneholdende disse samt deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av tilstander eller sykdommer der somatostatinreseptorene er innvolvert. |
| HK03100526.0A HK1048314A1 (en) | 1999-07-22 | 2003-01-22 | 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, and their use thereof as somatostatin receptor ligands |
| US10/615,481 US7220765B2 (en) | 1999-07-22 | 2003-07-08 | Derivatives of 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, their preparation processes and their therapeutic use |
| JP2006114071A JP2006257093A (ja) | 1999-07-22 | 2006-04-18 | ２−アリールイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール類及びそのソマトスタチンレセプターのリガンドとしての使用 |
| IL185786A IL185786A0 (en) | 1999-07-22 | 2007-09-06 | 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, and their use thereof as somatostatin receptor ligands |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9909496A FR2796643B1 (fr) | 1999-07-22 | 1999-07-22 | Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2796643A1 true FR2796643A1 (fr) | 2001-01-26 |
| FR2796643B1 FR2796643B1 (fr) | 2005-04-29 |
Family
ID=9548380
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR9909496A Expired - Fee Related FR2796643B1 (fr) | 1999-07-22 | 1999-07-22 | Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6727269B1 (fr) |
| EP (1) | EP1202980A1 (fr) |
| JP (2) | JP4063537B2 (fr) |
| KR (1) | KR100692352B1 (fr) |
| CN (1) | CN100443479C (fr) |
| AR (1) | AR035321A1 (fr) |
| AU (1) | AU782187B2 (fr) |
| BR (1) | BR0012647A (fr) |
| CA (1) | CA2382940C (fr) |
| CZ (1) | CZ302073B6 (fr) |
| FR (1) | FR2796643B1 (fr) |
| HK (1) | HK1048314A1 (fr) |
| HU (1) | HUP0202425A3 (fr) |
| IL (3) | IL147582A0 (fr) |
| MX (1) | MXPA02000723A (fr) |
| NO (1) | NO322394B1 (fr) |
| NZ (1) | NZ516599A (fr) |
| PL (1) | PL353831A1 (fr) |
| RU (1) | RU2266287C2 (fr) |
| WO (1) | WO2001007424A1 (fr) |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003006443A2 (fr) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Derives d'acide carboxylique, medicaments contenant ces composes, leur utilisation et leur production |
| WO2007140385A2 (fr) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Abbott Laboratories | Nouveaux composés en tant que ligands des récepteurs des cannabinoïdes et utilisations de ceux-ci |
| US7868038B2 (en) | 2006-08-31 | 2011-01-11 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US7985768B2 (en) | 2006-08-31 | 2011-07-26 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8188135B2 (en) | 2008-09-16 | 2012-05-29 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8338467B2 (en) | 2008-03-11 | 2012-12-25 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8735434B2 (en) | 2007-05-18 | 2014-05-27 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8835475B2 (en) | 2007-04-17 | 2014-09-16 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8841334B2 (en) | 2006-05-31 | 2014-09-23 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US8846730B2 (en) | 2008-09-08 | 2014-09-30 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8865753B2 (en) | 2007-03-28 | 2014-10-21 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8895592B2 (en) | 2008-12-16 | 2014-11-25 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US9006275B2 (en) | 2006-05-31 | 2015-04-14 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US9193713B2 (en) | 2007-10-12 | 2015-11-24 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2819508B1 (fr) * | 2001-01-12 | 2005-01-21 | Sod Conseils Rech Applic | Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydorthiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutiques |
| CN100369903C (zh) | 2000-06-30 | 2008-02-20 | 大日本住友制药株式会社 | 五元环化合物 |
| WO2003057214A1 (fr) | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Somatocor Pharmaceuticals, Inc. | Derives d'hydantoine presentant une affinite pour les recepteurs de la somatostatine |
| US7067538B2 (en) | 2002-08-09 | 2006-06-27 | Warner-Lambert Company, Llc | MCP-1 receptor antagonists and methods of use thereof |
| EP1669352A4 (fr) * | 2003-09-30 | 2008-12-17 | Takeda Pharmaceutical | Derive thiazoline et utilisation |
| JP4896387B2 (ja) * | 2003-09-30 | 2012-03-14 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリン誘導体およびその用途 |
| WO2005082845A1 (fr) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Oy Juvantia Pharma Ltd | Nouvelles therapies a base d'agonistes du recepteur de la somatostatine |
| WO2005082844A1 (fr) * | 2004-02-27 | 2005-09-09 | Oy Juvantia Pharma Ltd | Traitement de maladies au moyen d'un agoniste de recepteurs de somatostatine |
| AU2012202459B2 (en) * | 2004-03-15 | 2014-06-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Novel compounds as opioid receptor modulators |
| ME02221B (me) | 2004-03-15 | 2016-02-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Postupak za proizvodnju intermedijara jedinjenja korisnih kao modulatori opioidnih receptora |
| AU2005287729A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-30 | H. Lundbeck A/S | 2-acylaminothiazole derivatives |
| US7674912B2 (en) * | 2005-04-25 | 2010-03-09 | H. Lundbeck A/S | Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives |
| KR100863239B1 (ko) | 2007-05-23 | 2008-10-15 | 한국과학기술연구원 | 신규한 2-이미노-1,3-티아졸린계 화합물 및 이를 함유하는ｔ-형 칼슘 채널 저해제 |
| WO2012020726A1 (fr) | 2010-08-09 | 2012-02-16 | 株式会社ファルマデザイン | Inhibiteur de caséine kinase 1δ et caséine kinase 1ε |
| MX2022000421A (es) * | 2019-07-10 | 2022-02-10 | Bayer Ag | Procedimiento para preparar 2-(fenilimino)-1,3-tiazolidin-4-onas. |
| US20220251053A1 (en) * | 2019-07-10 | 2022-08-11 | Bayer Aktiengesellschaft | Process of preparing 2-(phenylimino)-1,3-thiazolidin-4-ones |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3345257A (en) * | 1962-01-19 | 1967-10-03 | Ciba Ltd | Method for combatting microorganisms |
| EP0023964A1 (fr) * | 1979-07-03 | 1981-02-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Dérivés de la phényliminothiazoline, leur préparation, et produits intermédiaires dans cette préparation, préparations pharmaceutiques les contenant et leur fabrication |
| EP0055458A2 (fr) * | 1980-12-30 | 1982-07-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Dérivés de thiazoline, leur préparation, utilisation et produits pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0683160A1 (fr) * | 1994-04-04 | 1995-11-22 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Dérivés d'iminothiazolin et herbicides contenant ces dérivés comme principes actifs |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3264316A (en) * | 1963-09-18 | 1966-08-02 | Res Lab Dr C Janssen N V | Certain 2-acylimino-3-substitutedthiazoline-4 compounds |
| JPH07324079A (ja) * | 1994-04-04 | 1995-12-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | イミノチアゾリン誘導体およびその用途 |
| GB9705428D0 (en) * | 1997-03-15 | 1997-04-30 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
-
1999
- 1999-07-22 FR FR9909496A patent/FR2796643B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-19 AR ARP000103722A patent/AR035321A1/es unknown
- 2000-07-21 NZ NZ516599A patent/NZ516599A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 RU RU2002104574/04A patent/RU2266287C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 CA CA2382940A patent/CA2382940C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-21 PL PL00353831A patent/PL353831A1/xx unknown
- 2000-07-21 IL IL14758200A patent/IL147582A0/xx unknown
- 2000-07-21 HU HU0202425A patent/HUP0202425A3/hu unknown
- 2000-07-21 BR BR0012647-0A patent/BR0012647A/pt active Search and Examination
- 2000-07-21 US US10/031,429 patent/US6727269B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-21 KR KR1020027000839A patent/KR100692352B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 AU AU70053/00A patent/AU782187B2/en not_active Ceased
- 2000-07-21 MX MXPA02000723A patent/MXPA02000723A/es active IP Right Grant
- 2000-07-21 WO PCT/FR2000/002095 patent/WO2001007424A1/fr active Search and Examination
- 2000-07-21 JP JP2001512509A patent/JP4063537B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-07-21 EP EP00958575A patent/EP1202980A1/fr not_active Withdrawn
- 2000-07-21 CZ CZ20020187A patent/CZ302073B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-07-21 CN CNB008107157A patent/CN100443479C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-01-10 IL IL147582A patent/IL147582A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-21 NO NO20020314A patent/NO322394B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-22 HK HK03100526.0A patent/HK1048314A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-04-18 JP JP2006114071A patent/JP2006257093A/ja active Pending
-
2007
- 2007-09-06 IL IL185786A patent/IL185786A0/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3345257A (en) * | 1962-01-19 | 1967-10-03 | Ciba Ltd | Method for combatting microorganisms |
| EP0023964A1 (fr) * | 1979-07-03 | 1981-02-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | Dérivés de la phényliminothiazoline, leur préparation, et produits intermédiaires dans cette préparation, préparations pharmaceutiques les contenant et leur fabrication |
| EP0055458A2 (fr) * | 1980-12-30 | 1982-07-07 | Hoechst Aktiengesellschaft | Dérivés de thiazoline, leur préparation, utilisation et produits pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP0683160A1 (fr) * | 1994-04-04 | 1995-11-22 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Dérivés d'iminothiazolin et herbicides contenant ces dérivés comme principes actifs |
Non-Patent Citations (22)
| Title |
|---|
| CHEM. PHARM. BULL., vol. 26, 1978, pages 3017 - 3022 * |
| DATABASE CROSSFIRE Beilstein Institut fuer Literatur der organischen Chemie; XP002136748 * |
| DATABASE CROSSFIRE Beilstein Institut fuer Literatur der organischen Chemie; XP002136749 * |
| DATABASE CROSSFIRE Beilstein Institut fuer Literatur der organischen Chemie; XP002136750 * |
| DATABASE CROSSFIRE Beilstein Institut fuer Literatur der organischen Chemie; XP002136751 * |
| DATABASE CROSSFIRE Beilstein Institut fuer Literatur der organischen Chemie; XP002136752 * |
| DATABASE CROSSFIRE Beilstein Institut fuer Literatur der organischen Chemie; XP002136753 * |
| DATABASE CROSSFIRE Beilstein Institut fuer Literatur der organischen Chemie; XP002136754 * |
| DATABASE CROSSFIRE Beilstein Institut fuer Literatur der organischen Chemie; XP002136755 * |
| DATABASE CROSSFIRE Beilstein Institut fuer Literatur der organischen Chemie; XP002136756 * |
| HASSAN H Y ET AL: "Synthesis and antimicrobial activity of pyridines bearing thiazoline and thiazolidinone moieties", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 46, no. 5, May 1998 (1998-05-01), pages 863 - 6, XP002136747 * |
| INDIAN J. CHEM. SECT. B, vol. 16, 1978, pages 605 - 609 * |
| J. CHEM. SOC., 1934, pages 1175 * |
| J. HETEROCYCL. CHEM., vol. 21, 1984, pages 1377 - 1380 * |
| J. INDIAN CHEM. SOC., vol. 8, 1931, pages 147, 180 * |
| J. PRAKT. CHEM., vol. 87, 1913, pages 44 * |
| KALCHEVA V ET AL: "Ring transformations of oxazoles and their derivatives. Synthesis of 2,3-dihydro-2-(2-hydroxyphenylimino) -4-methylthiazoles by reaction of 2-(2-oxopropylthio)benzoxazoles with amines", LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, no. 12, December 1993 (1993-12-01), pages 1319 - 22, XP002136745 * |
| LIU S ET AL: "Nonpeptide somatostatin agonists with sst4 selectivity: syntheses and structure-activity relationships of thioureas", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 41, no. 24, 1998, pages 4693 - 705, XP002136780 * |
| OMAR A M M E ET AL: "Synthesis and biological evaluation of new 2,3-dihydrothiazole derivatives for antimicrobial, antihypertensive, and anticonvulsant activities", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 73, no. 8, August 1984 (1984-08-01), pages 1166 - 8, XP002136746 * |
| POL. J. CHEM., vol. 58, no. 4/5/6, 1984, pages 447 - 454 * |
| SYNTH. COMMUN., vol. 24, no. 4, 1994, pages 495 - 512 * |
| UNIV. KANS. SCI. BULL., vol. 24, 1936, pages 45, 48 * |
Cited By (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003006443A2 (fr) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Derives d'acide carboxylique, medicaments contenant ces composes, leur utilisation et leur production |
| WO2003006443A3 (fr) * | 2001-07-11 | 2003-05-01 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derives d'acide carboxylique, medicaments contenant ces composes, leur utilisation et leur production |
| US8841334B2 (en) | 2006-05-31 | 2014-09-23 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| WO2007140385A3 (fr) * | 2006-05-31 | 2008-02-07 | Abbott Lab | Nouveaux composés en tant que ligands des récepteurs des cannabinoïdes et utilisations de ceux-ci |
| US9006275B2 (en) | 2006-05-31 | 2015-04-14 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| US8546583B2 (en) | 2006-05-31 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| WO2007140385A2 (fr) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Abbott Laboratories | Nouveaux composés en tant que ligands des récepteurs des cannabinoïdes et utilisations de ceux-ci |
| US7868038B2 (en) | 2006-08-31 | 2011-01-11 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US7985768B2 (en) | 2006-08-31 | 2011-07-26 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8598224B2 (en) | 2006-08-31 | 2013-12-03 | Abbvie Inc. | Method for treating cannabinoid receptor related diseases with cannabinoid receptor ligands |
| US8865753B2 (en) | 2007-03-28 | 2014-10-21 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8835475B2 (en) | 2007-04-17 | 2014-09-16 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8735434B2 (en) | 2007-05-18 | 2014-05-27 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US9193713B2 (en) | 2007-10-12 | 2015-11-24 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8338467B2 (en) | 2008-03-11 | 2012-12-25 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8846730B2 (en) | 2008-09-08 | 2014-09-30 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8859596B2 (en) | 2008-09-16 | 2014-10-14 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8188135B2 (en) | 2008-09-16 | 2012-05-29 | Abbott Laboratories | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
| US8895592B2 (en) | 2008-12-16 | 2014-11-25 | Abbvie Inc. | Compounds as cannabinoid receptor ligands |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0202425A3 (en) | 2002-12-28 |
| CA2382940C (fr) | 2010-08-17 |
| JP4063537B2 (ja) | 2008-03-19 |
| AU7005300A (en) | 2001-02-13 |
| KR100692352B1 (ko) | 2007-03-12 |
| FR2796643B1 (fr) | 2005-04-29 |
| CZ2002187A3 (cs) | 2002-06-12 |
| JP2003505453A (ja) | 2003-02-12 |
| HUP0202425A2 (en) | 2002-10-28 |
| IL147582A0 (en) | 2002-08-14 |
| RU2002104574A (ru) | 2004-01-20 |
| IL147582A (en) | 2009-08-03 |
| JP2006257093A (ja) | 2006-09-28 |
| NZ516599A (en) | 2004-01-30 |
| BR0012647A (pt) | 2002-04-09 |
| AU782187B2 (en) | 2005-07-07 |
| CA2382940A1 (fr) | 2001-02-01 |
| KR20020088405A (ko) | 2002-11-27 |
| CN100443479C (zh) | 2008-12-17 |
| EP1202980A1 (fr) | 2002-05-08 |
| WO2001007424A1 (fr) | 2001-02-01 |
| RU2266287C2 (ru) | 2005-12-20 |
| CZ302073B6 (cs) | 2010-09-29 |
| CN1362952A (zh) | 2002-08-07 |
| IL185786A0 (en) | 2008-01-06 |
| NO322394B1 (no) | 2006-10-02 |
| US6727269B1 (en) | 2004-04-27 |
| HK1048314A1 (en) | 2003-03-28 |
| PL353831A1 (en) | 2003-12-01 |
| AR035321A1 (es) | 2004-05-12 |
| NO20020314L (no) | 2002-03-06 |
| MXPA02000723A (es) | 2002-09-17 |
| NO20020314D0 (no) | 2002-01-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2796643A1 (fr) | Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique | |
| FR2802206A1 (fr) | Derives de 4-aminopiperidine et leur utilisation en tant que medicament | |
| AU775166B2 (en) | Selective NPY (Y5) antagonists | |
| CZ280803B6 (cs) | Derivát 2-aminothiazolu nebo 2-aminooxazolu a 5-amino-1,2,4-oxadizolu nebo 5-amino-1,2,4-oxathiazolu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| KR20060098374A (ko) | 티아졸리디논, 그의 제조 및 의약으로서의 용도 | |
| EP1353912B1 (fr) | Derives de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique | |
| TW448163B (en) | New 1,2,5-trisubstituted 1,2-dihydroindazol-3-ones having anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory, immunomodulating and neuroprotective action, process for their preparation and their use as medicaments | |
| CN100491355C (zh) | 带有五元环基团的环状二胺化合物 | |
| US8841285B2 (en) | Potent immunosuppressive agents, derivatives and uses | |
| WO1996030350A1 (fr) | Derives d'amidine | |
| US6048884A (en) | Amide derivatives and medicinal compositions thereof | |
| KR20240028466A (ko) | 트랜스글루타미나아제 억제제 | |
| NZ314407A (en) | 2-amino-benzenesulphonic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CA | Change of address | ||
| CD | Change of name or company name | ||
| ST | Notification of lapse |
Effective date: 20120330 |