CZ2002187A3 - 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich pouľití jako ligandů somatostatinových receptorů - Google Patents

2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich pouľití jako ligandů somatostatinových receptorů Download PDF

Info

Publication number
CZ2002187A3
CZ2002187A3 CZ2002187A CZ2002187A CZ2002187A3 CZ 2002187 A3 CZ2002187 A3 CZ 2002187A3 CZ 2002187 A CZ2002187 A CZ 2002187A CZ 2002187 A CZ2002187 A CZ 2002187A CZ 2002187 A3 CZ2002187 A3 CZ 2002187A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
ome
radical
radicals
aryl
Prior art date
Application number
CZ2002187A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ302073B6 (cs
Inventor
Christophe Moinet
Carole Sackur
Christophe Thurieau
Original Assignee
Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Societe De Conseils De Recherches Et D'application filed Critical Societe De Conseils De Recherches Et D'application
Publication of CZ2002187A3 publication Critical patent/CZ2002187A3/cs
Publication of CZ302073B6 publication Critical patent/CZ302073B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin
    • A61P5/04—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin for decreasing, blocking or antagonising the activity of the hypothalamic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A61P5/08—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the anterior pituitary hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich použití jako ligandů somatostatinových receptorů
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových derivátů 2-arylimino-2,3dihydrothiazolů a způsobů jejich přípravy. Tyto produkty mají dobrou afinitu k jistým podtypům receptorů somatostatinu a proto mají užitečné farmakologické vlastnosti. Předložený vynález se týká také použití těchto produktů jako léčiv, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich použití při přípravě léčiv určených pro léčení patologických stavů nebo nemocí, na kterých se podílí jeden nebo více receptorů somatostatinu.
Dosavadní stav techniky
Somatostatin (SST) je cyklický tetradekapeptid, který byl poprvé izolován z hypothalamu jako látka, která inhibuje růstový hormon (Brazeau P. a kol., Science 1973, 179, 7779). Působí také jako neurotransmiter v mozku (Reisine T. a kol., Neuroscience 1995, 67, 777-790; Reisine T. a kol., Endocrinology 1995, 16, 427-442). Molekulární klonování umožnilo prokázat, že biologická účinnost somatostatinu závisí přímo na třídě pěti receptorů vázaných k membráně. Heterogenita biologických funkcí somatostatinu vedla ke studiím, které se pokoušely identifikovat vztah struktury a účinnosti peptidových analogů na somatostatinových • · · · · · · fcfc fcfc • · · · · · · ··· fc··· fcfcfcfc · · · • · · · · · · fcfcfcfc · · · ·
_ o _ · « · fc • · fcfc • · · fcfcfcfc
receptorech, které vedly k objevu 5 podtypů receptorů
(Yamada a kol. , Proč . Nati. Acad. Sci . U.S.A, 89, 251-255,
1992; Raynor, K. a kol, Mol. Pharmacol., 44, 385-392,
1993) . Funkční role těchto receptorů jsou v současné době
intenzívně studovány. Afinity k různým podtypům somatostatinových receptorů jsou spojovány s léčbou onemocnění dále uvedených. Aktivace podtypů 2a 5 je spojována s potlačením růstového hormonu (GH) a obzvláště s adenomy vylučujícími GH (akromegalie) a vylučujícími hormon TSH. Aktivace podtypu 2 ale nikoliv podtypu 5 je spojována s léčením adenomů vylučujících prolaktin. Další indikace související s aktivací podtypů somatostatinových receptorů jsou rekurence stenózy, inhibice sekrece inzulínu a/nebo glukagonu a obzvláště diabetes mellitus, hyperlipidemie, necitlivost na inzulín, Syndrom X, angiopatie, proliferativní retinopatie, dawnův fenomén a nefropatie; inhibice sekrece žaludečních kyselin a obzvláště peptické vředy, enterokutánní a pankreatikokutánní píštěle, syndrom střevního podráždění, dumping syndrom, syndrom vodného průjmu, průjem související s AIDS, průjem indukovaný chemoterapií, akutní nebo chronická pankreatitida a sekreční gastrointestinální nádory; léčení rakoviny jako jsou hepatomy; inhibice angiogeneze, léčení zánětlivých poruch jako je artritida; chronická rejekce allogenních štěpů; angioplastika; prevence krvácení z cévních štěpů a gastrointestinální krvácení. Agonisté somatostatinu mohou také být použiti pro snížení hmotnosti pacienta.
Jako patologické poruchy související se somatostatinem (Moreau J.P. a kol., Life Sciences 1987, 40, 419; Harris • ·
A.G. a kol., The European Journal of Medicine, 1993, 2, 97105), mohou být uvedeny například: akromegalie, adenomy hypofýzy, Cushingův syndrom, gonadotrofinomy a prolaktinomy, katabolické vedlejší účinky glukokortikoidů, na inzulínu retinopatie, gigantismus, závislý diabetická endokrinní diabetes mellitus, diabetická nefropatie, hyperthyroidismus, gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidu, VlPom, insulinom, nesidioblastom, hyperinzulínemie, glukagonom, gastrinom a ZollingerEllisonův syndrom, GRFom stejně tak jako akutní krvácení z esofageálních varixů, gastroduodenální reflux, gastroesofageální reflux, pankreatitída, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, úporné průjmy při chronický sekreční syndromem dráždivého gastrin uvolňujícím syndromu získané imunodeficience, průjem, průjem související se trakčníku, poruchy související s peptidem (gastrin releasing peptide), sekundární patologie intestinálních štěpů, portální hypertenze stejně tak jako krvácení z varixů u pacientů s cirhózou, gastrointestinální krvácení, krvácení z gastroduodenálního vředu, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, skleroderma a medulární karcinom štítné žlázy, onemocnění vztahující se k buněčné hyperproliferaci jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně tak jako rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému stejně tak jako fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií a další terapeutické oblasti jako jsou • · · chemoterapií a další terapeutické oblasti jako jsou například bolesti hlavy včetně bolesti hlavy související s nádory hypofýzy, bolest, panické ataky, chemoterapie, jizvení ran, ledvinová nedostatečnost vzniklá opožděným vývojem, obezita a opožděný vývoj, související s obezitou, opožděný vývoj dělohy, dysplázie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe, Gravesova nemoc, syndrom polycystických vaječníků, pankreatické pseudocysty a ascites, leukemie, meningiom, kachexie spojená s rakovinou, inhibice H. pylori, psoriáza, stejně tak jako Alzheimerova nemoc. Může být také uvedena osteoporóza.
Přihlašovatelé zjistili, že sloučeniny obecného vzorce (I) popsaného dále mají afinitu a selektivitu pro receptory somatostatinu. Jelikož somatostatin a jeho peptidové analogy mají často špatnou biologickou dostupnost při podávání orální cestou a nízkou selektivitu (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994, 19, 992; Reubi, J.C. a kol., TIPS, 1995, 16, 110), uvedené sloučeniny, nepeptidoví agonisté nebo antagonisté somatostatinu, mohou být výhodně používány pro léčení patologických stavů nebo onemocnění uvedených výše, na kterých se podílí jeden nebo více receptorů somatostatinu. Výhodně mohou být uvedené sloučeniny použity pro léčení akromegalie, adenomů hzpofýzy nebo endokrinních gastroenteropankreatických nádorů včetně karcinoidu.
• · · · > · · I » · ·· • · ····· · • · · ·· ·
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce (I)
R3
σ) v racemické, enantiomerní formě nebo ve všech kombinacích těchto forem, ve kterém:
Rl představuje zbytek amino (C2-C7) alkyl, aminoalkylarylalkyl, aminoalkylcykloalkylalkyl, (Ci~
C15) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, (Ci~C6) alkyl (C3-C6) cykloalkyl, (C3-C6) cykloalkylalkyl, cyklohexenylalkyl, alkenyl, alkinyl, karbocyklický arylový zbytek obsahující alespoň dva kruhy z nichž karbocyklický nebo alespoň jeden heterocyklický není aromatický, aralkylový zbytek popřípadě substituovaný na arylové skupině, zbytek bisarylalkyl, alkoxyalkyl, tetrahydrofuranylalkyl,
N-acetamidoalkyl, kyanoalkyl, arylhydroxyalkyl, aralkoxyalkyl, pyrrolidinoalkyl, piperidinoalkyl, N-alkylpyrrolidinoalkyl,
N-alkylpiperazinylalkyl nebo oxopyrrolidinoalkyl, furanylalkyl; dialkylaminoalkyl, alkylthioalkyl, morfolinoalkyl, nebo Rl představuje jeden z následujících zbytků:
nebo také Rl představuje zbytek -C(Rll)(R12)-CO-RIO;
R2 představuje popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, nebo R2 představuje jeden z následujících zbytků:
R3 představuje alkyl, adamantyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině nebo R3 představuje jeden z následujících zbytků:
• · • · • · · ······· • · · · · • · ·
[H, Et] Ο
nebo také R3 představuje zbytek -C0-R5;
R4 představuje H nebo alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě se nacházející na arylovém zbytku;
nebo také zbytek
R3
R4 představuje zbytek obecného vzorce ve kterém i představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 3;
R5 představuje zbytek N(R6)(R7);
• · · « 4 · 4 4 4
44 4 4 4 4 4 4 ♦ 4 «44 4 4444 4 4 4 «
444 44 4 444 ► 44 44 4 4444«
R6 představuje zbytek (Ci-Ci6) alkyl, zbytek cykloalkylalkyl, hydroxyalkyl, aryloxyalkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině, zbytek aralkoxyalkyl, arylhydroxyalkyl, alkoxyalkyl, cyklohexenyl, kyanoalkyl, alkenyl, alkinyl, alkylthiohydroxyalkyl, zbytek bis-arylalkyl alkylthioalkyl, cyklohexenylalkyl,
N-acetamidoalkyl, popřípadě substituovaný na arylových skupinách, zbytek diarylalkyl popřípadě substituovaný na arylových skupinách, zbytek morfolinoalkyl, pyrrolidinoalkyl, piperidinoalkyl, oxopyrrolidinoalkyl, N-benzylpyrrolidinoalkyl, N-benzylpiperazinylalkyl,
N-alkylpyrrolidinoalkyl, tetrahydrofurany1alkyl,
N-alkylpiperazinylalkyl,
N-benzylpiperidinylalkyl nebo N-alkoxykarbonylpiperidinyl nebo R6 představuje zbytek (C3-C9)cykloalkyl popřípadě substituovaný zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího zbytek hydroxy a zbytek alkyl, nebo R6 představuje jeden z následujících zbytků:
• · φ φ • · ·· φ φ · · φ · · ·
R7 představuje Η nebo zbytek alkyl, hydroxyalkyl, mononebo di-aminoalkyl nebo aralkyl; nebo zbytek -N(R6)(R7) představuje zbytek následujícího obecného vzorce:
Y-R8 ve kterém:
R8 představuje H, alkyl, hydroxyalkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo aralkyl popřípadě substituovaný alkenyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, heterocyklický aryl, na arylové skupině, cykloalkylalkyl, bisarylalkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, hydroxy, arylalkenyl, nebo R8 představuje -X-(CH?) b~R9;
• ·
R9 představuje H nebo zbytek alkyl, alkoxy, aryloxy, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aryl, morfolinyl, pyrrolidinyl, alkylamino nebo N,N'~ (alkyl)(aryl)amino;
X představuje CO, CO-NH nebo SO2;
Y představuje CH nebo N;
a představuje 1 nebo 2;
b představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
nebo zbytek N(R6)(R7) představuje zbytek obecného vzorce ve kterém:
Z představuje CH, O nebo S; ' c představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 4;
nebo zbytek N(R6)(R7) představuje jeden z následujících zbyt ků:
·· ·· • · · » • · tttt • · · *4 • · · · • tt tttt ·» · • tttt tt · · · • · tttttt · • tttt ·· · tt* ·· • tttt « • tt · • tttt « tttttt ·* ····
R10
představuj e zbytek amino(C2-C7)alkylamino, ( (aminoalkyl)cykloalkyl) ((aminoalkyl)aryl)alkylamino,
9« ·· • · · 9 · ·· * · · · • · · ·
44
• · • ·
4 44 • 4 44 * · · · • « · • ♦ · • · · « « · 4 4 4 alkylamino, piperazinyl, homopiperazinyl, nebo R10 představuje jeden z následujících zbytků:
Rll představuje H;
R12 představuje H nebo zbytek alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl, propargyl, allyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylalkoxyalkyl, arylalkylthioalkoxyalkyl;
nebo jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu solemi sloučenin obecného vzorce (I). Pokud sloučeniny obecného vzorce (I) obsahují zbytky Rl, R2, R3, R4, R6, R8 nebo R9, obsahující substituovaný arylový zbytek nebo aralkyl substituovaný na arylové skupině, uvedené zbytky aryl nebo aralkyl jsou výhodně takové, že:
- v případě Rl, pokud arylová skupina je substituovaná, potom může být substituovaná 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly) zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, halogenalkoxy, aryl, aralkoxy nebo SO2NH2. Dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou •0 00
9 0 0 · 0 • 00
0 0
0 0 0 « 0 *0 00 • 0 0 » • 0 00 « 0 0
0 0 0
00 * · • 0 0
0 0 0
0000» ·
0 0
0 spolu vytvářet zbytek methylendioxy nebo propylen.
- v případě R2, pokud arylová skupina je substituovaná, potom může být substituovaná 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly) zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, alkenyl, halogenalkoxy, nitro, kyano, azido, SO2N, mono- nebo dialkylamíno, aminoalkyl, aralkoxy nebo aryl. Dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou spolu vytvářet zbytek methylendioxy, ethylendioxy nebo propylen.
v případě R3, pokud arylová skupina nebo skupiny (pocházející ze zbytku aryl nebo aralkyl) jsou substituované, potom mohou být, v závislosti na konkrétním případě, substituovány 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly). Karbocyklický arylový nebo aralkylový zbytek je substituovaný 1 až 5 krát na arylovém kruhu zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, hydroxy, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, kyano, azido, mononebo di-alkylamino, pyrrolidinyl, morfolinyl, aralkoxy nebo aryl. Dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou spolu vytvářet zbytek alkylendioxy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Heterocyklické arylové nebo aralkylové zbytky substituentu R3 mohou být substituované 1 až 2 krát na kruhu zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl.
ΦΦ • Φ
Φ Φ
Φ Φ
Φ «
ΦΦ • · • φ
- v případě R4, pokud arylová skupina je substituovaná, potom může být substituovaná 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly). Arylový zbytek může být substituovaný zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy.
φ * φφφ· • · φ · * · « · ·· ·· »· φ • 9
Φ Φ » • ΦΦΦ* * · Φ
ΦΦ Φ
- v případě R6, pokud arylová skupina nebo skupiny jsou substituované, potom mohou být substituované 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty na arylových skupinách jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, halogenalkoxy, aryl, aryloxy nebo SO2NH2.
- v případě R8, pokud arylová skupina nebo skupiny jsou substituované, potom mohou být substituované 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty na arylových skupinách jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro nebo alkylthio.
- v případě R9, pokud karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek je substituovaný, potom může být substituovaný 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která jej váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty na arylové skupině jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, halogenalkyl, alkoxy, halogenalkoxy, alkylthio, karbocyklický aryl, hydroxy, • · • ttt ·· kyano nebo nitro.
- v případě R12, pokud karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek je substituovaný, potom může být substituovaný 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která jej váže ke zbytku molekuly). Případné substituenty na arylové skupině jsou zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, alkoxy, karbocyklický aryl, aralkoxy, hydroxy, kyano nebo nitro.
Výrazem alkyl, pokud není uvedeno jinak, se míní přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Výrazem cykloalkyl, pokud není uvedeno jinak, se míní a monocyklický uhlíkatý systém obsahující 3 až 7 atomů uhlíku. Výrazem alkenyl, pokud není uvedeno jinak, se míní přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a který má alespoň jedno místo nenasycení (dvojnou vazbu). Výrazem alkinyl, pokud není uvedeno jinak, se míní přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, který má alespoň jedno místo dvojitého nenasycení (trojnou vazbu). Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se míní karbocyklický nebo heterocyklický systém obsahující alespoň jeden aromatický kruh, systém je označován jako heterocyklický pokud alespoň jeden z kruhů, kterými je tvořen, obsahuje heteroatom (0, N nebo S) . Výrazem halogenalkyl se míní alkylový zbytek, ve kterém alespoň jeden atom vodíku (a popřípadě všechny) je nahrazen atomem halogenu.
Výrazem alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, • «9 99 • 0 · · · · · · · ·
00 · · 9 · 0· · • 0 000 0000000 0 0
09 aminoalkyl, alkenyl, alkinyl a aralkyl se míní zbytek alkylthio, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, aminoalkyl, alkenyl, alkinyl a aralkyl, ve kterých alkylový zbytek má výše uvedený význam.
Výrazem přímý nebo rozvětvený alkyl, který má od 1 do 6 atomů uhlíku, se míní obzvláště zbytky methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl a terc.butyl, pentyl, neopentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl. Výrazem cykloalkyl se míní obzvláště zbytky cyklopropanyl, cyklobutanyl, cyklopentanyl, cyklohexyl a cykloheptanyl. Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aryl se míní obzvláště zbytky fenyl, naftyl, pyridinyl, furanyl, thiofenyl, indanyl, indolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, ftalimidyl. Výrazem karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl se míní obzvláště zbytky benzyl, fenylethyl, fenylpropyl, fenylbutyl, indolylalkyl, ftalimidoalkyl, naftylalkyl, furanylalkyl, thiofenylalkyl, benzothiofenylalkyl, pyridinylalkyl a imidazolylalkyl.
Pokud z obrázku chemické struktury vystupuje šipka, uvedená šipka označuje místo připojení. Například představuje zbytek benzyl.
• · • 4
Výhodně jsou sloučeniny obecného vzorce (I) takové, že:
R1 představuje -C(R11)(R12)-CO-R10 nebo jeden z následujících zbytků:
-, t>~· dY ><
* p = 0-15 I
[H, Br, Cl, F, OMe, Me] [Me, tBu] • ·
[H, F, Br, Cl, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Me]
[F, Cl, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
[Cl. Me, F, OMe] [Cl, F, OMe, Me] ý [F, Cl, CF3, Me, OMe] [F, Cl, Me, OMe]
• ·
[OMe, Me, Cl]
[OMe, Br, Me, SO2NH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br. Cl] ;h, ch3] [H, OMe] ''κ *
« φ
φ φφ φ φ
/Γ, >υ· [Η, OMe, Br] [Η, OMe] ★
•[Η, OMe] [Me, Et]^ [O
[H, CF3, OMe] [H. OMe]
[Me, Et]
Et]
44
4 4
4
4
4 4 · 44 4 4 •4 44 ·· » 4 4 4 · 4
1444 ·· » 4 4 ·44 4 » 4 4 4 4 4
44 44 • · ·
44 4 4 ·
R2 představuje jeden z následujících zbytků:
[H, Cl, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, Ph] » ·« · · ♦ ♦ * • »· φ · · · • · • · · • Φ 9 9 · · Φ
Φ Φ Φ ·· · • Φ ··
Φ 9 9 1
Cl, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, ΝΟ2, CN, Me, Et, iPr, OCH2Ph]
Cl, Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe2, NEtJ
• fc • fc · ·· fcfc
R3 představuje C0-R5 nebo jeden z následujících zbytků:
[OMe, NO2, Br, F, Cl, CN] [Br, Ci, F, OMe, Ph, Me, NO2, N3, OCF3, CN, CF3, NEt,, nC4H9, ηΟ5Ηιυ OCH2Ph]
[OMe, Me] [OMe, Me]
[H, OMe] [H, OMe] • · • fc · fc* fcfc • fcfcfc fcfcfc fcfcfcfc fcfcfc· fcfcfcfc fcfc * • fcfc · · · fc fcfcfcfc fcfcfc · • · · · ·· · fcfcfc • fc fc· fc· · ·· fcfc··
R4 představuje H, alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl, popřípadě substituovaný na arylovém zbytku;
nebo také zbytek
R3
R4 představuje zbytek obecného vzorce
99 » 4 · 4 » 4 44 » · 9 9 » 4 9 9
44
44 • ·· ·
4 4
4 4
4 4
4444
ve kterém i představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 3;
R5 představuje jeden z následujících zbytků:
* »9 0
0 · · ♦ 0 0 ·
0 0 «
00 ·· 0 00 00 0 0 0 0 0 0 «
0 0 0 0 0 0
0 0000 000 0 0 0 0 0 0 0
0 00 0000
Ν
[Me, Et, Ph, CH2Phlít^N^ .
ΓΝχκ éc [H, Br, F, Cl, Me, OMe] Nv *
[F, OPh, Me, OMe]
OMe [F, Cl, Me, OMe]
[Cl, Me, F, OMe] [Cl, F, OMe, Me]
[F, Cl, Me, CF3, OMe, Me] [F, Cl, CF3, Me, OMe] [F, Cl. Me, OMe] [F, Cl. Br, OMe, Me] [F, Cl, CF3, OMe, Me]
[Me, Cl, F, OMe] M
N
4« • 4 • 4
4 «
* .N
N'X
44
4 4 ·
4 4 »44 4 4 4
4444 [F, Cl, OMe, Me, CF3, OCF3, Ph]
[Cl, F, OMe, Me, CF3] [Cl, F, CF3, OMe, Me]
fF Cl, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
»* ·· ι · · 4 • ·»· ·»··
*
4*
Λ
44
4« 4 • · ·« • 4 4 · · • · · · ·* *4 •
· · 4 ···» 4 4 •
• 4 ··
4 4 ·
4 4
4 4
4 · • 4 444·
[Η, OMe, Br] [Me.
Ν [Η, OMe] [Η. OMe] • ·· ·· • « · · · · ··· · · · · ·· · ·· ··· ······· · • ·' · · ·· · · · ····
o ·· 44
4 4
4
• · · · • 4 4 4 • 4 4 4 • 4 4 · · • 4 4 · • · · ·
Ν
·· ·· · ·· ·· • fcfc · · · ···· • · ·· ···· · · · « · · · · · · ···· · · · · ···· · · · ·«· ·· · · ·* · ······
★ ★
[Me. Et, nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, CHO, COMe]-l^_fi-
[Cl, Me] [Cl, Me] « ·
[Me, Ph, CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, OH, CH2OH, CONHJ
OMe x*'
• ·
Ν • · * · • · · • · · · • ·· ·· • · · · · · ♦ · · · · 9 ·····«· · ·
η = 1-6 • · · • · · · • · · · · · · • ·
R10 představuje jeden z následujících zbytků:
Rll představuje H;
R12 představuje jeden z následujících zbytků:
• 4 4 4·«
4 4
4 4
A
[Η, OH, F, Br, Cl, I, OMe, Ph, Me, NO2, CN]
ΊΉ, F, Br, Cl] [H, F, Br, Cl]
Τ'
přičemž se rozumí, že R4, pokud arylová skupina je • · ·» substituovaná, může být substituována 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly) zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl nebo alkoxy.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou výhodně takové, že R4 představuje H.
Výhodněji sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou obecného vzorce (II)
• * 4 • · • ·
R2‘
R3
R4 (II) ve kterém:
buď Rl představuje jeden z následujících zbytků
R2 představuje jeden z následujících zbytků • · · · tttttt tttt tttt • tttttt tt·· ·«·· • tttttt tttttttt ·· · • · · tttttt tt tttttttt tttttt · • tttttt tttt · tttttt ·· tttt tttt · ·»···«
a R4 představuje H;
• nebo také RI představuje jeden z následujících zbytků
R2 představuje jeden z následujících zbytků
• · · 9 *9 9
9 9 9 9 · 9
Φ · · · 9 9 9 · • 9 · 9 · · 99999
9 9 9 9 9 9 •999 99 9
9999
R3 představuje C0-R5, R4 představuje Η, a R5 představuje jeden z následujících zbytků
• nebo nakonec Rl představuje kterém R10 představuje zbytek zbytek -C(Rll)(R12)-CO-RIO ve *
Rll představuje H a R12 představuje zbytek • · ·· »·
Φφφφ φ · φ φ φφ φ φ φ φ φ φ · φ φ • φφφ φ φ ·· φ· φφ • · φ φφφφ · φ φφφ φ φ φφφφ
R2 představuje zbytek
R3 představuje zbytek
a R4 představuje H.
Kromě toho se předložený vynález týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce (I) popsaných výše na pevném nosiči (který je také použitelný na sloučeniny obecného vzorce (II) ) .
Podle předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) a «0 0* »· · ·· ♦·
0 0 0 4 0 · 0004
0« 0000 00 · 0 00 000 0 0000 00 t 0
0«·0 00 0 040
0« 00 ·« 0 00 0000
ve kterém:
RI představuje zbytek -CH2-A1-NH2, ve kterém Al představuje zbytek -(CH2)n-, - (CH2) n~0- (CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6;
R2 a R4 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I);
a R3 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I), s výjimkou zbytků -C0-R5;
připraveny například způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p-nitrofenylkarbonátu Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu R1-NH2;
2) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v • 0 • · 9 • · 00 • · · · • · 0 ·
0 0 • 0 0 ·0 9·
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 * «0 0000009 9 9
0 0 0 0 0
0 90 0000
Etapě 1) aromatickým isothiokyanátem obecného vzorce R2N=C=S, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)a;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) sloučeninou obecného vzorce (III)
R4
Br
R3
O (III) ve kterém zbytky R3 a R4 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I)a;
4) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
5) zpracování produktu získaného v Etapě 4) za bázických podmínek.
Příprava p-nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice je popsána dále v části nazvané Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu. Výhodně se ve výše uvedené způsobu pro získání velkého přebytku v Etapě 1) používá řádově 10 až 20 ekvivalentů diaminu R1-NH2. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Etapa 3) se provádí za teploty • » • · • · ♦ · · ·· 9 9 « vyšší než teplota okolí, například za teploty v rozmezí od 60 do 90 °C, použitím řádově 2 až 5 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce (III). V Etapě 4) mohou být kyselé podmínky dosaženy například použitím 50 % směsi dichlormethan/ trifluoroctové kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově 1 až 2 hodin. V Etapě 5) mohou být bázické podmínky získány například použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bázické náplni oxidu hlinitého.
Ve variantě způsobu podle předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného vzorce (I)b
(I)b ve kterém:
Rl představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I), s výjimkou zbytků typu -CH2-AI-NH2, ve kterém Al představuje zbytek -(CH2)n-< - (CH2) n-O- (CH2) p~, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků -C(R11)(R12)-CO-R10;
R2 představuje zbytek aminoalkylfenyl;
·· »0 • * *
· «4 * »4 « · 44 • «4 0
0 0 4
0 4
4* 4 • · 4
4 4 4
4 4 0 4 0
4»
4
R3 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I), s výjimkou zbytků -CO-R5;
a R4 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I);
připraveny například způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice přebytkem aminoalkylanilinu obecného vzorce R2-NH2, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)b;
2) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) isothiokyanátem obecného vzorce Rl-N=C=S, ve kterém zbytek Rl má stejný význam jako v obecném vzorci (I)b;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) sloučeninou obecného vzorce (III) • ·
4
4 4 ·
*4 44
4 * · · 44 • 4 4 4 • 4 · 4
4« '·· • ·
4*
444· 4 4 «
♦ 4 • 4 « 4 ve kterém zbytky R3 a R4 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I)b;
4) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
5) zpracování produktu získaného v Etapě 4) za bázických podmínek.
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získání přebytku v Etapě 1) použije 5 až 10 ekvivalentů aminoalkylanilinu. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Etapa 3) se provádí za teploty vyšší než teplota okolí, například za teploty v rozmezí mezi 60 a 90 °C, za použití řádově 2 až 5 ekvivalentů sloučeniny obecného vzorce (III) . V Etapě 4) mohou být kyselé podmínky získány například použitím 50 % směsi dichlormethan/ trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od 1 do 2 hodin. V Etapě 5) mohou být bázické podmínky získány například použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bázické náplni oxidu hlinitého.
Při postupu podle další varianty podle předloženého vynálezu mohou být sloučeniny obecného
(I)c
vzorce (I)c ve kterém:
RI představuje zbytek -CH2-A1-NH2, ve kterém Al představuje zbytek -(CH2)n-, -(CH2)n O-(CH2)p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6;
R2 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I);
R3 představuje zbytek -CO-R5;
a R4 a R5 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (i) ;
připraveny způsobem, ve kterém následují po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem ·· ·· • · · · • · • · · · symetrického diaminu obecného vzorce R1-NH2 ve kterém zbytek Rl má stejný význam jako v obecném vzorci (I)c;
2) zpracováni, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) aromatickým isothiokyanátem obecného vzorce R2N=C=S, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)c;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) kyselinou obecného vzorce (IV)
(IV) ve kterém zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)c;
4) peptidová kopulace;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických podmínek.
·· ·· • · · ·
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získání velkého přebytku v Etapě 1) použije řádově 10 až 20 ekvivalentů symetrického diaminu. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Etapa 3) se provádí za teploty vyšší než teplota okolí, například za teploty v rozmezí mezi 60 a 90 °C, za použití řádově 2 až 5 ekvivalentů kyseliny obecného vzorce (IV). Peptidová kopulace v Etapě 4) se provádí například v DMF s kopulačními činidly jako je například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) a směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino)-fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) a aminované sloučeniny. Výhodně se kopulační činidla používají v množství 4 až 5 ekvivalentů, stejně tak pro aminované sloučeniny a reakce se provádí za teploty řádově teploty okolí po dobu řádově od 1 do 24 hodin. V Etapě 5) mohou být kyselé podmínky získány například použitím 50 % směsi dichlormethan/ trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od 1 do 2 hodin. V Etapě 6) mohou být bázické podmínky získány například použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bázické náplni oxidu hlinitého.
V ještě další variantě mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) d
(I)d ve kterém:
Rl představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) , jak je definován v nároku 1, s výjimkou zbytků typu -CH2-A1NH2, ve kterých Al představuje zbytek -(CH2)n-f -(CH2)n _O~ (CH2)P-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků -C(R11)(R12)-CO-RIO;
R2 představuje zbytek aminoalkylfenyl;
R3 představuje zbytek -CO-R5;
a R4 a R5 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (i) ;
připraveny způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice přebytkem aminoalkylanilinu obecného vzorce R2-NH2, ve kterém zbytek
R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)d;
2) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) isothiokyanátem obecného vzorce Rl-N=C=S, ve kterém zbytek R1 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)d;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) kyselinou obecného vzorce (IV)
(IV) ve kterém zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci (I) d;
4) peptidová kopulace;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických podmínek.
• · · · · · « · · * « · · · · · · · ·· · • · · · 4» · · ···· · · · · • · · · ·· * · · ·
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získání přebytku v Etapě 1) použije řádově 5 až 10 ekvivalentů aminoalkylanilinu. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Etapa 3) se provádí za teploty vyšší než teplota okolí, například za teploty v rozmezí mezi 60 a 90 °C, za použití řádově 2 až 5 ekvivalentů kyseliny obecného vzorce (IV). Peptidová kopulace v Etapě 4) se provádí například v DMF s kopulačními činidly jako jsou například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) a směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2(lH-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) a aminované sloučeniny. Výhodně se kopulační činidla používají v poměru 4 až 5 ekvivalentů, stejně jako aminované sloučeniny a reakce se provádí za teploty řádově teploty okolí po dobu řádově od 1 do 24 hodin. V Etapě 5) mohou kyselé podmínky být například dosaženy použitím 50 % směsi dichlormethan/ trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od 1 do 2 hodin. V Etapě 6) mohou bázické podmínky být například dosaženy použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bázické náplni oxidu hlinitého.
V ještě další variantě mohou být sloučeniny obecného vzorce (I)e
(I)e ve kterém:
RI představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I), s výjimkou zbytků -CH2-A1-NH2, ve kterých Al představuje zbytek -(CH2)n-, - (CH2) n _0_ (CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků -C(R11)(R12)-CO-RIO;
R2 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I);
R3 představuje zbytek -CO-R5;
R4 představuje H;
R5 představuje zbytek -CH2-A1-NH2, ve kterém Al představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, - (CH2) n“0-(CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6, nebo také R5 představuje zbytek N(R6)(R7) který má některý z následujících obecných vzorců:
» · • · · ·· ··
R8
ve kterém:
R8 představuje H;
Y představuje N;
a představuje 1 nebo 2;
připraveny způsobem, ve kterém se provádějí následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu obecného vzorce R5-H;
2) peptidová kopulace s kyselinou obecného vzorce (IV) na pryskyřici získané v Etapě 1) ·
4« 4 4*«
kde zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)e;
3) reakce primárního aminu obecného vzorce RI-NH2 s isothiokyanátem obecného vzorce R2-NCS v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dioxan, přičemž RI a R2 mají stejný význam jako v obecném vzorci (I)e;
4) adice thiomočoviny získané v Etapě 3) na pryskyřici získanou Etapě 2) a zahřívání směsi;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických podmínek.
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získání velkého přebytku v Etapě 1) používá řádově 10 až 20 ekvivalentů diaminu R5-NH2. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Peptidová kopulace v Etapě 2) se provádí v DMF s je kopulačním činidlem jako DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBU 3) provádí v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dioxan. V průběhu Etapy 4) se používá 2 až 5 ekvivalentů například směs Výhodně se reakce v Etapě
9 9
9
9 9 9999999 thiomočoviny na jeden ekvivalent pryskyřice; výhodně se provádí zahřívání na teplotu vyšší než teplota okolí, například na teplotu v rozmezí od 40 do 100°C (obzvláště na teplotu přibližně 80°C) a po dobu řádově od 2 do 24 hodin.
V Etapě 5) mohou kyselé podmínky být například dosaženy použitím 50 % směsi dichlormethan/ trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od 1 do 2 hodin. V Etapě 6) mohou být bázické podmínky například dosaženy použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bázické náplni oxidu hlinitého.
V ještě další variantě mohou být sloučeniny obecného vzorce (I)f
R1
R3
R4 (I)f ve kterém:
R1 představuje zbytek -C(R11R12)-CO-R10;
R2, R3 a R4 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci ·
» 9 9 « » 9 99 ► 9 9 « » 9 9 «
99 »9 9999 *
9 9
99999 9
R10 představuje zbytek ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, amino (C2-C7) alkylamino, ((aminoalkyl)cykloalkyl) alkylamino, piperazinyl, homopiperazinyl, nebo R10 představuje následující zbytek:
N
Rll představuje H;
R12 představuje H nebo zbytek alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl, propargyl, allyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, arylalkylalkoxyalkyl, arylalkylthioalkoxyalkyl;
připraveny způsobem, který zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu obecného vzorce R10-H, ve kterém R10 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)f;
2) peptídová kopulace pryskyřice získané v Etapě 1) s aminokyselinou obecného vzorce HOOC-C(Rll)(R12)-NH-Fmoc, ve které Rll a R12 mají stejný význam jako v obecném vzorci • fc »· fc* · ·· ·· • · · fc · · · ♦ ♦ · · fcfcfcfc fcfcfcfc ♦· ♦ « fcfc fcfcfc fcfc····· · · fcfcfcfc fcfc · fcfcfc fcfc fcfc ·· · fcfcfcfc·· (i) f;
3) odštěpení skupiny Fmoc pryskyřice získané v Etapě 2);
4) reakce pryskyřice získané v Etapě 3) s isothiokyanátem obecného vzorce R2-NCS, ve kterém R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)f;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických podmínek.
Výhodně se ve výše uvedeném způsobu pro získání velkého přebytku v Etapě 1) používá 10 až 20 ekvivalentů diaminu R10-H. Etapa 1) se výhodně provádí za teploty okolí. Peptidová kopulace v Etapě 2) se provádí například v DMF s kopulačními činidly jako je například dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) a směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino) fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(lH-benzotriazol-l-yl)1, 1,3, 3-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) .
Výhodně se reakce v Etapě 2) provádí za teploty okolí a po dobu v rozmezí od 1 do 24 hodin. Deprotekce v Etapě 3) může být prováděna například použitím směsi DMF obsahujícího 20% piperidinu. Etapa 4) se výhodně provádí v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dichlormethan, isothiokyanát se výhodně přidává v množství 5 až 10 ekvivalentů na jeden
0* 09 • · » · • 0 00 • 0 0 0 • 0 0 0
0·
9
0 0
0 0 0 0 « 0 0
0« 0 *0 *0 «0 ·
0 *
9 0
0 0 · 00 9 0 ekvivalent pryskyřice získané v Etapě 3). V Etapě 5) mohou být kyselé podmínky získány například použitím 50 % směsi dichlormethan/ trifluoroctová kyselina, přičemž uvedené kyselé podmínky se výhodně udržují po dobu řádově od 1 do 2 hodin. V Etapě 6) mohou být bázické podmínky dosaženy například použitím nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného nebo vymýváním na bázické náplni oxidu hlinitého.
Předložený vynález se také týká sloučenin obecných vzorců (I) a (II) popsaných výše nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí jaké léčiv. Vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících uvedené sloučeniny nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole a jejich použití pro přípravu léčiv určených pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, na kterých se podílí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
Konkrétně mohou být sloučeniny obecného vzorce (I) a (II) popsané výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole použity pro přípravu léčiva určeného pro léčení patologických stavů nebo onemocnění zvolených ze souboru zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofýzy, Cushingův syndrom, gonadotrofinomy a prolaktinomy, katabolické vedlejší účinky glukokortikoidů, na inzulínu závislý diabetes mellitus, diabetická retinopatie, diabetická nefropatie, syndrom X, dawnův fenomén, angiopatie, angioplastika, hyperthyroidismus, gígantismus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidu, VlPom, insulinom, nesidioblastom, hyperinzulínemie, glukagonom, *♦ • φ • φ • φ φ φ φφ φφ φ * *φ • φ φ « φ φφ φφ <
φ · · φ φφφ φ φ «φφφ φ φφφ φ» φ *φ φφ » · · · φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφφ gastrinom a Zollinger-Ellisonův syndrom, GRFom stejně tak jako akutní krvácení z esofageálních varixů, vředy, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitída, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, úporné průjmy při syndromu získané imunodeficience, chronický sekreční průjem, průjem související se syndromem dráždivého trakčníku, průjmy indukované chemoterapií, poruchy související s gastrin uvolňujícím peptidem (gastrin releasing peptide), sekundární patologie intestinálních štěpů, portální hypertenze stejně tak jako krvácení z varixů u pacientů s cirhózou, gastro-intestinální krvácení, krvácení z gastroduodenálního vředu, krvácení z cévních štěpů, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, skleroderma a medulární karcinom štítné žlázy, onemocnění související s buněčnou hyperproliferací jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně tak jako rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému stejně tak jako fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií a v dalších terapeutických oblastech jako jsou, například, bolesti hlavy včetně bolesti hlavy související s nádory hypofýzy, bolest, zánětlivé poruchy jako je artritida, panické ataky, chemoterapie, jizvení ran, ledvinová nedostatečnost vzniklá opožděným vývojem, hyperlipidemie, obezita a opožděný vývoj, související s obezitou, opožděný vývoj dělohy, dysplázie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe, Gravesova nemoc, syndrom polycystických vaječníků, pankreatické pseudocysty a ascites, leukemie, meningiom, kachexie spojená s rakovinou, inhibice H. pylori, psoriáza, chronická rejekce allogenních štěpů stejně tak jako Alzheimerova nemoc a nakonec osteoporóza.
Výhodně mohou být sloučeniny obecných vzorců (I) a (II) popsaných výše nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole použity pro přípravu léčiva určeného pro léčení patologických stavů nebo onemocnění, zvolených ze souboru zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění:
hypofýzy nebo endokrinní akromegalie, adenomy gastroenteropankreatické včetně karcinoidu, nádory gastrointestinální krvácení.
Výrazem farmaceuticky přijatelná sůl se míní obzvláště adiční sole anorganických kyselin jako jsou hydrochlorid, síran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, hydrobromid a dusičnan nebo sole organických kyselin, jako je octan, maleinan, fumaran, vínan, jantaran, citronan, mléčnan, methansulfonát, p-toluensulfonát, pamoát, šťavelan a stearan. Sole vytvořené z bází jako je hydroxid sodný nebo draselný také spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu a mohou také být použity. Pro další příklady farmaceuticky přijatelných solí může být dána reference na Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Farmaceutická kompozice může být ve formě pevné látky, například prášky, granule, tablety, kapsle, liposomy nebo čípky. Vhodnými pevnými nosiči mohou být například fosforečnan vápenatý, stearan hořečnatý, talek, cukry, laktóza, dextrin, škrob, želatina, celulóza, • · · • ·
methylcelulóza sodná sůl karboxymethylcelulózy polyvinylpyrrolidin a vosk. Suspenze zahrnují obzvláště suspenze mikročástic s trvalým uvolňováním a obsahující účinnou složku (obzvláště mikročástice polylaktid-koglykolid nebo PLGA - viz například U.S. Patent 3,773,919, EP 52 510 nebo EP 58 481 nebo patentovou přihlášku PCT WO 98/47489), které umožňují podávání určených denních dávek v průběhu několika dní až několika týdnů.
Farmaceutické kompozice s obsahem sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být předloženy ve formě kapaliny, například jako roztoky, emulze, suspenze nebo sirupy. Vhodné kaplinové nosiče mohou být například voda, organická rozpouštědla jako je glycerol nebo glykoly stejně tak jako jejich směsi, v různých proporcích, s vodou. Podávání léčiva podle předloženého vynálezu může být prováděno cestou topickou, orální, parenterální, intramuskulární injekcí a podobně.
Dávka pro podávání, určená pro léčivo podle předloženého vynálezu, je v rozmezí mezi 0,1 mg a 10 g v závislosti na typu použité sloučeniny. Tyto sloučeniny mohou být připraveny způsoby popsanými dále.
Příprava sloučenin podle předloženého vynálezu
I) Příprava oc-bromketonů
První způsob
Tento způsob je inspirován protokoly popsanými v následujících publikacích: Macholan, L.; Skursky, L. Chem. Listy 1955, 49, 1385-1388; Bestman, H.J.; Seng, F. Chem. Ber. 1963, 96, 465-469; Jones, R.G.; Kornfeld, E.C.; McLaughlin, K.C. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4526-4529; Nimgirawath, S.; Ritchie, E.; Taylor, W.C. Aust. J. Chem. 1973, 26, 183-193).
Karboxylová kyselina se nejprve přemění na kyselinu použitím oxalyl- nebo thionylchloridu nebo aktivací ve formě anhydridu použitím alkylchloroformiátu (například isobutyl-chlorformiátu, viz Krantz, A.; Copp, L.J. Biochemistry 1991, 30, 4678-4687; nebo ethylchloroformiátu, viz Podlech, J. ; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995, 1217-1228) v přítomnosti báze (triethylamin nebo N-methylmorfolin).
Aktivovaná karboxylová skupina se potom přemění na díazoketon použitím diazomethanu v etherickém roztoku nebo komerčního roztoku trimethylsilyldiazomethanu (Aoyama, T.; Shiori, T. Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3249-3255) v aprotickém rozpouštědle jako je diethylether, tetrahydrofuran (THF) nebo acetonitril.
• 0
Bromace se potom provádí použitím bromačního činidla jako je kyselina bromovodíková v kyselině octové, vodná kyselina bromovodíková v diethyletheru nebo dichlormethanu.
Příprava 1
2-(4-brom-3-oxobutyl)-lH-isoindol-1,3(2H) -dion (C12H10BrNO3, MM = 296,12):
Oxalylchlorid (5,8 ml; 66,7 mmolů) se přidá do Pht-p-Ala-OH (9,96g; 44,5 mmolů) rozpuštěného v dichlormethanu (120 ml) a 3 kapkách dimethylformamidu (DMF). Směs se míchá po dobu 3 hodin za teploty okolí. Po eliminaci rozpouštědla se bílá pevná látka vyjme v 1:1 směsi bezvodého tetrahydrofuranu a acetonitrilu (200 ml) a potom se po kapkách přidá 49 ml 2M roztoku (trimethylsilyl)diazomethanu v hexanu (97,9 mmolů) při teplotě 0 °C. Rozpouštědla se odstraní mícháním přes noc při teplotě 0 °C. Bledě žlutá pevná látka se potom rozpustí v dichlormethanu (60 ml) a po kapkách se přidá 12 ml vodné kyseliny bromovodíkové (48%) při teplotě 0 °C. Směs se míchá dokud teplota nedosáhne 15 °C a přidá se 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická · · · · · · · ···♦ ···· ···· · · ♦ _ £Ω _ ··»··· ····· · · · · dU ···· ··· ··· fáze se promývá slanou vodou a potom se suší nad síranem sodným. Krystalizace z diethyletheru poskytne bílou pevnou látku (11,39 g; výtěžek = 86%).
NMR XH (DMSO D6, 100 MHz, δ): 7,83 (s, 4H) ; 4,36 (s, 2H, CH2Br) ; 3,8 (t, 2H, J = 7,1 Hz, NCH2) ; 2,98 (t, 2H, J = 6,9 Hz, CH2C0) .
Přípravy 2-11
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v Přípravě 1:
R3
Br
Přípr. R3 Výtěžek(%) Přípr. R3 Výtěžek(%)
2* a'· 78 7 67
3* co 60 8 51
4 * * o< 10 9 * 38
5* Qv- 0 69 10 ca'- 22
6* « CÓ 41 11 67
* Sloučeniny již popsané v literatuře.
Druhý způsob
Výchozí produkt je arylmethylketon nebo heteroaryImethylketon.
• ·
Výchozí arylmethylketon nebo heteroarylmethylketon se přemění na odpovídající α-bromketon použitím různých bromačních činidel:
- CuBr2 (King, L.C.; Ostrum, G.K. J Org. Chem. 1964, 29, 3459-3461) zahřívaný v ethylacetátu nebo dioxanu;
- N-bromsukcinimid v CC14 nebo vodném acetonitrilu (Morton, H.E.; Leanna, M.R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4481-4484);
- brom v ledové kyselině octové nebo kyselině sírové;
- fenyltrimethylamonium tribromid (Sanchez, J. P.; Parcell, R. P. J. Heterocyclic Chem, 1988, 25, 469-474) při teplotě 20-80 °C v aprotickém rozpouštědle jako je THF nebo tetrabutylamonium tribromid (Kajigaeshi, S.; Kakinami, T.; Okamoto, T.; Fujisaki, S. Bull Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1159-1160) ve směsi dichlormethan/methanol za teploty okolí;
- bromační činidlo na polymerovém nosiči jako je perbromid na pryskyřici Amberlyst A-26, póly(perbromid vinylpyridinium hydrobromid) (Frechet, J. M. J.; Farrall, M. J. J. Macromol. Sci. Chem. 1977, 507-514) v protickém rozpouštědle jako je methanol při teplotě přibližně 20-35 *4
ΦΦΦ ·· ··
ΦΦΦΦ φ Φ Φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ Φ φ Φ φ φφφ φ ΦΦΦΦ φφφ Φ • ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ °C po dobu přibližně 2-10 hodin.
Příprava 12
1- (1-benzofuran-2 yl)-2-brom-l-ethanon (C10H7BrO2, MM = 239, 06) :
Polymer perbromidu pyridinbromovodíku (8,75 g; 17,5 mmolu;
1,4 ekvivalentů) se yl)methylketonu (2 g;
přidá do roztoku (benzofuran-212,5 mmolu) v methanolu (40 ml) . Vzniklá směs se míchá za teploty okolí po dobu 7 hodin a reakce se zastaví filtrací. Methanol se odstraní za sníženého tlaku a přidání dalšího diethyletheru umožní krystalizací očekávaného produktu (3,6 g; výtěžek = 60%). NMR XH (DMSO D6, 100 MHz, 8): 8,09 (s, 1H); 7,98 (d, 1H, J = 6,6 Hz); 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,58 (t, 1H, J = 8,4 Hz); 7,4 (t, 1H, J = 7 Hz); 4,83 (s, 2H, CH2Br) .
Přípravy 8-12
Následující sloučeniny byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v Přípravě 12:
Příprava
R3
Trvání reakce
Výtěžek (%) • Φ • · « • ··
(hod)
13* eJ 8 78
14* .,0'' 2 62
15* 10 56
16* ΜβΟγΤχ Z ΜθΟ^γ OMe 2 53
17* 3 95
18 8 27
* Sloučenina již popsaná v literatuře
II) Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů syntézou na pevné fázi
Příprava p-nitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice
Tato pryskyřice byla připravena z Wangovy pryskyřice, získané od společnosti Bachem nebo Novabiochem se zátěží větší než 0,89 mmol/g, postupujíce podle obecné procedury (viz Bunin, B.A. The Combinatorial Index, Academie Press, 1998, str. 62-63; Dressman, B.A.; Spangle, L.A.; Kaldor, S.W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937-940; Hauske, J.R.;
Dorff, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592; Cao, J. ;
Cuny, G.D.; Hauske, J.R. Molecular Diversity 1998, 3, 173179) : N-methylmorfolin nebo pyridin jako báze a 4nitrofenylchloroformiát se postupně přidávají k Wangově pryskyřici, předem napuštěné dichlormethanem (DCM) nebo tetrahydrofuranem (THF) za teploty okolí. Směs se míchá přes noc. Pryskyřice se potom postupně promývá THF, diethyletherem a DCM a potom se suší přes noc za sníženého tlaku pří teplotě 50 °C.
Způsob A
Příprava mono-chráněných symetrických diaminů • fc fcfc ·· · fcfc ·· • fcfcfc fcfcfc · · · · • · fcfc · · · · · # · • fcfc fcfcfc fc fcfcfcfc fcfcfc · fcfcfcfc fcfc · fcfcfc fcfc fcfc fcfc fc fcfc ····
Symetrický diamin
N02
Rozpouštědlo, teplota okolí
Obecná procedura: jak je již popsáno v literatuře (Dixit, D.M.; Leznoff, C.C. J. C. S. Chem. Comm. 1977, 798-799; Dixit, D.M.; Leznoff, C.C. Israel J. Chem. 1978, 17, 248252; Kaljuste K.; Unden, A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 9211-9214; Munson, M.C.; Cook, A.W.; Josey, J.A. ; Rao, C. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7223-7226), pnitrofenylkarbonátová Wangova pryskyřice se zpracovává velkým přebytkem symetrického diaminu (10-20 ekvivalentů), v aprotickém rozpouštědle jako je DCM nebo DMF, pro získání mono-chráněné diaminové pryskyřice po míchání přes noc.
Příprava thiomočovinových pryskyřic
R2NCS
Rozpouštědlo, teplota okolí
R2 aromatické a kvivalentů) se , S.E.; An s1yη, mono-chráněným DCM nebo DMF za
Obecná procedura: isothiokyanáty (5-10 e Liras, J.L.; Schneider 1996, 61, 8811-8818) k v rozpouštědle jako je heteroaromatické přidají (Smith, J. ;
E.V. J. Org. Chem.
symetrickým diaminům míchání přes noc za teploty okolí. Po postupném promývání DMF a DCM se izoluje thiomočovinová pryskyřice, která se potom suší přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
·· ·» ·» 4 44 44 «444 444 4444
44 4444 44 *
44 444 4444444 4 4 • 444 44 4 444
44 44 4 44 4444
Příprava 19 (fenylaminothioyl)ethylkarbamátovaná Wangova pryskyřice
Fenylisothiokyanát (1 ml; 8,5 mmolů; 5 ekv.) se přidá k ethylendiamin N-karbamátové Wangově pryskyřici (2 g; 1,72 mmolů; 0,86 mmol/g) napuštěné DCM (50 ml). Po míchání přes noc za teploty okolí se pryskyřice postupně promývá DMF (5 x 20 ml) a DCM (5 x 20 ml). Postup kopulace se monitoruje použitím Kaiserova ninhydrinového testu (Kaiser, E.; Colescott, R.L.; Bossinger, C.D.; Cook, P.I. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598). Získá se bledě žlutá pryskyřice (1,79 g) s 0,648 mmol/g vypočteno na základě elementární analýzy síry.
Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů »9 ·* 4 44
9 4 4 4 9 4 4 4 4 4
4 44 4 9 9 9 4 4 4 • · · 4 4 9 9499494 9 4
4 4 9 9 9 4 9 9 4
94 44 4 4 4 4449
2) Etapa štěpení
3) Zpracování bází
Obecná procedura: regioselektivní cyklizační etapa (Korohoda, M.J.; Bojarská, A.B. Polish J. Chem. 1984, 58,
447-453; Ragab, F.A.; Hussein, M.M.; Hanna, M.M.; Hassan, G.S.; Kenawy, S.A. Egypt. J. Pharm. Sci. 1993, 34, 387-400; Hassan, H.Y.; El-Koussi, N.A. ; Farghaly, Z.S. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 863-866) probíhá v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan nebo DMF při teplotě 80 °C po dobu 2-3 hodin mezi thiomočovinovou pryskyřicí a abromketonem (2-5 ekvivalentů). Pryskyřice se potom postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom suší za sníženého tlaku. 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolová pryskyřice se štěpí za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu 1-2 hodin a potom proplachuje pomocí DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bazických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného), extrahuje pomocí DCM nebo vymýváním methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 1
N-[3-(2-aminoethyl)-4-(4-chlorfenyl)-1,3-thiazolΦΦ ♦·
Φ Φ · ·
Φ Φ Φ
ΦΦΦ Φ
ΦΦΦ •Φ ΦΦΦΦ »« φφ φ · * * • · »φ • ♦ Φ · 6 • Φ Φ Φ *· »·
ΦΦ ·
Φ Φ · * ΦΦΦ • Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ * Φ φ
2(3H)yliden]anilin ( Ci7H16CiN3S , MM = 329, 86):
2-brom-4'-chloracetofenon (30,2 mg; 129 μιηοΐύ; 2 ekv. ) , rozpuštěný v DMF (1 ml) se přidá k thiomočovinové pryskyřici připravené výše (100 mg; 64,8 μιηοΐύ; 0,648 mmol/g) . Směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 80 °C. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF (3 x 2 ml), methanolem (3x2 ml) a DCM (3x2 ml) . Etapa uvolnění, prováděná v 1 ml směsi DCM/trifluoroctová kyselina 50%, dává po 30 minutách olej, který se vymývá methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim). Volná báze se izoluje kvantitativním způsobem (21,3 mg) ve formě žlutého oleje, který má čistotu 98%, měřenou pomocí UV spektrofotometrie na vlnové délce 220 nm.
NMR (DMSO D6, 100 MHz) δ: 7,55 (s, 5H); 7,3 (d, 2H, J =
7,1 Hz); 6,99 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 6,21 (s, 1H, H azol); 3,74 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2) ; 3,32 (široký s, 2H, NH2) ; 2,72 (t, 2H, J = 6,2 Hz; NCH2) .
SM/LC: m/z = 330 (M+H)+.
Řada 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů byla syntetizována « · « · způsobem A použitím robotického systému (ACT MOS 496)
Skupiny Rl:
n = 1-6
Skupiny R2:
• · · · • ·· · · · · • · · · · ·····
[H, Cl, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF,, OCF,, NO,, CN, Me, Et, iPr, Ph]
Cl, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF,, NO,, CN, Me, Et, iPr, OCH2Ph] (Cl, Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe2, NEy ★
• * • · • · • ♦ · • · • ·
• · · ·
[H, F] [Η, Cl] • · · • · · · • ♦ 99···
R3 groups:
[H, OMe, NO,, Cl]
[OMe, NO,, Br, F, Cl, CN] i
R4 představuje H, alkyl, karbocyklický nebo heteroeyklický aralkyl popřípadě se nacházející na arylovém zbytku;
·« ·· ♦ · · · • · * · • · · · • · · · nebo také zbytek
R3
R4 představuje zbytek obecného vzorce ve kterém i představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 3;
přičemž se rozumí, že R4, pokud arylová skupina je substituovaná, může být substituován 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která jej váže ke zbytku molekuly) pomocí zbytků zvolených nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl nebo alkoxy.
Způsob B
Příprava karbamátových aminoalkylanilinů
Wangovových pryskyřic • 0
• · ··· ·
Aminoalkylanilin
no2
Rozpouštědlo, teplota okolí
Obecná procedura: jak již bylo popsáno (Hulme, C.; Peng, J. ; Morton, G.; Salvino, J.M.; Herpin, T.; Labaudiniere, R. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7227-7230), pnitrofenylkarbonátová Wangova pryskyřice se zpracovává přebytkem aminoalkylanilinu (5-10 ekv.) v DCM nebo DMF a míchá se za teploty okolí přes noc. Pryskyřice se postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom suší přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Příprava 20
4-aminofenylethylkarbamátová Wangova pryskyřice
Roztok 2-(4-aminofenyl)ethylaminu (2,48 g; 17,3 mmolů; 5 ekv.) v 30 ml bezvodého DMF se přidá k pnitrofenylkarbonátové Wangově pryskyřici (4,05 g; 3,47 mmolů; 0,857 mmol/g) předem napuštěné 50 ml bezvodého DMF. Směs se míchá za teploty okolí přes noc a filtruje. Pryskyřice se postupně promývá DMF (10 x 30 ml), methanolem • ·
0· 0·0·« <
0· (5 x 30 ml) a DCM (5 x 30 ml). 3,7 g žluté pryskyřice (0,8 mmol/g vypočteno na základě elementární analýzy dusíku), která je pozitivní v Kaiserově ninhydrinovém testu, se izoluje po sušení přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Příprava thiomočovinových pryskyřic s alifatickými isothiokyanáty
R1NCS
Rozpouštědlo, teplota okolí
Obecná procedura: alifatické isothiokyanáty (5-10 ekvivalentů) se přidají k aminoalkylanilinové pryskyřici v rozpouštědle jako je DCM nebo DMF a míchání se provádí přes noc za teploty okolí. Po promývání postupně pomocí DMF a DCM se izoluje thiomočovinová pryskyřice a suší se přes noc za sníženého tlaku při teplotě 50 °C.
Příprava 21
4-([(fenylethylamino)karbothioyl]amino}fenylethylkarbamátová Wangova pryskyřice · 44 444 44 44
4*44 444 44··
44 4444 44 »
44 444 4 4444 444 4 • 444 44 4 ··· ·· 4> 4 4 4 4 4 4 4
ml bezvodého DMF a fenylethylisothiokyanát (624 μί, 4 mmolů, 10 ekv.) se přidá pod argonovou atmosférou k výše popsané pryskyřici (0,5 g; 0,4 mmolů; 0,8 mmol/g). Reakční prostředí se míchá přes noc za teploty okolí a je negativní v Kaiserově ninhydrinovém testu. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF (5 x 20 ml) a DCM (5 x 20 ml). Sušení za sníženého tlaku při teplotě 50 °C přináší 488 mg pryskyřice s obsahem 0,629 mmol/g, vypočteno z elementární analýzy síry.
Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů
Rozpouštědlo, 80 °C
2) Etapa štěpení
3) Zpracování bází
Obecná procedura: cyklizační etapa probíhá v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan nebo DMF při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin mezi thiomočovínovou pryskyřicí a abromketonem (2-5 ekvivalentů). Pryskyřice se potom postupně ·
• 4 4
4 · 4
4 4 4 * · 4 • 4 4
4 4
4 4 promývá DMF, methanolem a DCM a potom suší za sníženého tlaku. Iminothiazolová pryskyřice se štěpí zpracováním za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50 %) po dobu 1-2 hodin a potom promývá pomocí DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po extrakci za bázických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného), extrakci DCM nebo vymývání methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 2
4- (2-aminoethyl)-N-[4-(4-chlorfenyl)-3-fenethyl-1,3thiazol-2(3H)yliden]anilin (C25H24C1N3S, MM = 434,01):
100 mg (62,9 μιηοΐύ; 0,629 mmol/g) thiomočovinové pryskyřice a 2-brom-4 '-chloracetofenon (30 mg; 125,8 μπιοίύ; 2 ekv.) se rozpustí v 1 ml DMF a zahřívají na teplotu 80 °C po dobu 2 hodin. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF (5x1 ml), methanolem (5x1 ml) a DCM (5x1 ml). Pryskyřice se míchá v 1 ml směsi DCM/trifluoroctová kyselina, 50%, po dobu • 4 • ···+··· · · • · · · · · ·· ♦ ·· ···♦
jedné hodiny a 30 minut za teploty okolí. Pryskyřice se proplachuje DCM (5x1 ml) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Residuum, rozpuštěné v methanolu, se vymývá na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim) pro kvyntitativní získání (27,3 mg) očekávaného produktu ve formě pevné látky (UV čistota: 97%).
NMR 2H (DMSO D6, 100 MHz) δ: 7,9 (široký s, 2H, NH2) ; 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz); 7,32-7,15 (m, 7H); 7,08-6,9 (m, 4H); 6,37 (s, ÍH, H azol); 4,07 (m, 2H, NCH2) ; 3,03 (m, 2H,
NCH2) ; 2,88 (m, 4H) .
MS/LC: m/z = 435 (M+H)+.
Řada 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů byla syntetizována postupem podle způsobu B robotickým systémem (ACT MOS 496):
- Skupiny Rl:
• · • · * · ·· ·· • · · · « · ·· • · · · • · · · • 9 94
p = 0-15 q = 0-4 [>— *
I I I
X
MeO [Cl, F, OMe, Me, Ph] f [Cl, OMe] [Cl, OMe, Me]
MeO
MeO
04 • 0 0 · • 0 «
0 0
0 0
0404 • · • · · ·
0 40
0 0 · « 0 0 4
00
Φ* »φ • φ φ »* β φ φ · φ φφφ • φ ΦΦΦ·» »* e t · φ φ · · φφφ • · φφ φ φ
- Skupiny R2:
- Skupiny R3 a R4 jsou jako skupiny uvedené u způsobu A
Způsob C
Syntéza 2-arylimino-l,3-thiazol-4(3H) -karboxamidů
Rozpouštědlo, 80 °C
2) Peptidová kopulace
3) Etapa štěpení
4) Zpracování bází
R4
Obecná procedura: regioselektivní cyklizační etapa použitím kyseliny oc-brompyrohroznové (2-5 ekv.) se provádí vycházejíce z thiomočovinové pryskyřice připravené v způsobu A v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan nebo DMF při teplotě 80 °C po dobu 2-3 hodin. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom se suší za sníženého tlaku. Peptidová kopulace (Know, R.;
»0 • 0 0 ·
0 0 • 04
0 0
0900
0« *0 t · ♦
0 • · * • · 0 ·· 00
0 0 0 0
0 0 4 • 0 0 0 000 * «00 *
Trzeciak, A.; Bannwarth, W.; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 989, 30, 1927-1930) probíhá v DMF za teploty okolí po dobu 1-24 hodin s různými standardními kopulačními činidly (4-5 ekv.) jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiimid (DIC) a směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2-(lH-benzotriazol-lyl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) a aminované sloučeniny (4-5 ekv.).
2- arylimino-l, 3-thiazol-4 (37í)-karboxamidová pryskyřice se štěpí zpracováním za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu 1-2 hodin a potom promývá DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bázických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného), extrakce se provádí pomocí DCM nebo vymýváním methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 3
3- (4-aminobutyl)-N-benzhydryl-2-[(4-bromfenyl)imino]-1,3thiazol-4(3H)-karboxamid (C27H27BrN4OS, MM = 535,51):
• · mg (27,5 pmol, 0,55 mmol/g) pryskyřice s karboxylovou kyselinou se aktivuje po dobu 15 minut 14,8 mg (0,11 mmolů, 4 ekv.) N-hydroxybenzotriazolu a 35,3 mg (0,11 mmolů, 4 ekv.) TBTU v 800 μΐ bezvodého DMF. Potom se přidá 20,7 mg (0,11 mmolů, 4 ekv.) aminodifenylmethanu, rozpuštěného v 200 μΐ bezvodého DMF a pryskyřice se filtruje po míchání přes noc za teploty okolí. Postupné promývání pomocí DMF (5 x 1 ml), methanolu (5 x 1 ml) a DCM (5 x 1 ml) dává pryskyřici, která se zpracovává po dobu jedné hodiny a 30 minut za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctové kyselina, 50 %). Pryskyřice se proplachuje DCM (5x1 ml) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Residuum, vyjmuté v methanolu, se vymývá na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchím) pro získání bledě žluté pevné látky (8,2 mg; výtěžek 55,7 %; UV čistota 94 % na vlnové délce 220 nm).
NMR *Η (DMSO D6, 100 MHz, δ): 9,6 (d; 1H; J = 8,6 Hz; NH) ;
7,49 (d; 2H; J = 8,6 Hz); 7,35 (s; 10H) ; 6,92 (s; 1H; H azol); 6,91 (d; 2H; J = 8,5 Hz); 6,27 (d; 1H; J = 8,5 Hz; NHCH) ; 4,02 (m; 2H; NCH2) ; 3,45 (široký m; 2H+2H; NH2 a
NCH2) ; 1,55-1,24 (široký m; 4H) .
MS/LC: m/z = 535 (M+H).
- 94 Řada 2-arylimino-l,3-thiazol-4(3H)-karboxamidů byla syntetizována postupem podle způsobu C použitím robotického systému (ACT MOS 496):
- Skupiny Rl a R2 jsou jako již bylo popsáno ve způsobu A;
- R3 = -CO-R5;
-R4=H;
0 • · ♦ 0 ♦ · • »
[Me, Et, Ph, CHj.PhJt^.N^
OL.
[H, Br, F, Cl, Me, OMe]
OMe
[F, Cl, CF3, OMe, Me]
[Me, Cl, F. OMe] .N
N.
• » • ·
[F, Cl, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
• ·
* [H, OMe, Br] [H, OMe]
[Me, Etb ]H, OMe] [OÚSK^N
I • * • ♦ • fc · • fcfcfcfc
100
• ·
HO'
*
r~\ [CH2,0,S]
HO [Cl, OH, OMe, Me, CF, '^2V\Z/' [H, CF3, CN] [H,F, Cl, NOj, Me, Et, OH, OMe, ÓEt, SMe, CN] n
:N /~\
N NV_7 [F, Cl, NO2, OH, OMe, OEt, Me, CN, CF3]N[Me, Et, nBu, CH2Ph, CH2CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, CHO, COMe]—N
[Cl, Me] • fc ·· » · · 4
102 • fc · fc · · • fcfcfc • fc ···· « · ·
OMe
« «
103
0» •
• 00 0 0 ·
0 · ft ·· • 0 • 0 0 • ·00· «0 » ·
4 ·
• 0 «0
.Ν.
[Me, Et, nPr, nBu, IBu, iAm, CH2Ph, CH2CH2Phr [Me, Et, nPr, nBu, IBu, iAm, CH2Ph, CH2CH2Pti]
104
Ν ··
105 • tt tt ·· • · · · · ♦ tttt· tttt · ······· · · •tt · ·· tttttttt
// \//
♦
106
Způsob D
Syntéza 2-arylimino-l, 3-thiazol-4 (3/í) -karboxamidů
O
Rozpouštědlo, 80 °C
2) Peptidová kopulace
3) Etapa štěpení
4) Zpracování bází
Obecná procedura: regioselektivní cyklizační etapa použitím kyseliny a-brompyrohroznové (2-5 ekv.) se provádí vycházejíce z thiomočovinové pryskyřice připravené ve způsobu B v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan nebo DMF při teplotě 80 °C po dobu 2-3 hodin. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom suší za sníženého tlaku. Peptidová kopulace (Knorr, R. ; Trzeciak, A. ; Bannwarth, W. ; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) probíhá v DMF za teploty okolí po dobu 1-24 hodin s různými standardními kopulačními činidly (4-5 ekv.) jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), diisopropylkarbodiímid (DIC), směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt) , benzotriazolyloxytris(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2(lH-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(lH-benzotriazol-l-yl)107 • · · · · ·· ···· · * · · • · · · · · · · · · * • · · · · · · ···· · · · · • · · · ·· · ··· «· ·· · · « ······
1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU) a aminované sloučeniny (4-5 ekv.). 2-arylimino-l,3-thiazol4(3H)-karboxamidová pryskyřice se štěpí zpracováním za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu 1-2 hodin a potom se promývá DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bázických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného) následovaném extrakcí pomocí DCM nebo vymýváním methanolem na bazické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 4 (2Z)-2-{[4-(2-aminoethyl)fenyl]imino}-N-(4-chlorbenzyl)-3(2-fenylethyl)-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-karboxamid (C27H27C1N4OS, MM = 491,05):
Fenylethylisothiokyanát (310 mg; 1,9 mmolů; 10 ekv.) v 3 ml dimethylformamidu se přidá do 200 mg (190 pmol, 0,946 mmol/g) aminované pryskyřice (viz Příprava 20). Míchání přes noc za teploty okolí přináší negativní Kaiserův ninhydrinový test. Pryskyřice se potom postupně promývá DMF • 4
108 (5 χ 3 ml) a DCM (5 x 3 ml) a potom suší za vakua po dobu jedné hodiny před přidáním kyseliny brompyrohroznové (63,4 mg; 380 μιηοΐύ; 2 ekv.) předem zředěné v 3 ml dimethylf ormamidu. Směs se míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě 80°C. Pryskyřice se filtruje a promývá DMF (5x3 ml) , methanolem (3 x 3 ml) a potom DCM (5 x 3 ml) . Pryskyřice s karboxylovou kyselinou se předem aktivuje po dobu 1 hodiny pomocí 244 mg (0,76 mmolů; 4 ekv.) TBTU zředěného v 2 ml bezvodého DMF. Přidá se 110 mg (0,76 mmolů; 4 ekv.) 4-chlorbenzylaminu rozpuštěného v 1 ml bezvodého DMF a pryskyřice se filtruje po míchání přes noc za teploty okolí. Postupné promývání DMF (5 x 3 ml), methanolem (3x3 ml) a DCM (3x3 ml) poskytuje pryskyřici, která se zpracovává po dobu jedné hodiny a 30 minut za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50 %). Pryskyřice se proplachuje DCM (5x1 ml) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Residuum, vyjmuté v DCM, se neutralizuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a tím se po odpaření získá pevná látka (38,2 mg; výtěžek 41%; UV čistota %) .
NMR XH (DMSO D6, 400 MHz, δ): 9,1 (m, IH); 7,39 (d, 2H, J =
8,4 Hz); 7,33 (d , 2H, , J = 8,4 Hz) ; 7,25 (q, 2H, . J = 6,8
Hz) ; • 7,19 (q, IH, J = 7,2 Hz); 7,11 (m, 4H) ; 6,8 (d, 2H, J
= 8 Hz); 6,75 (s, IH, H azol); 4,34 (d, 2H, J = 6 Hz) ; 4,27
(t, 2H, J = 6 ,8 Hz) ; 3,14 (m, IH) ; 2,89 (t, 2H, J = 6,8
Hz) ; ' 2,73 (t, IH, J = 7,2 Hz); 2,62 (m, 2H)
MS/LC: m/z = 491,24 (M+H)+.
Řada
2-arylimino-l,3-thiazol-4(3Hj -karboxamidů byla « · ♦ « · · • ♦ · · · * ······· · ·
109 • ·
• · · · ·· * ······ syntetizována postupem podle způsobu D použitím robotického systému (ACT MOS 496):
- Skupiny Rl a R2 jsou jak již bylo popsáno ve způsobu B
- R3 = -CO-R5
- R4=H
- Skupina R5 je jak již bylo popsáno ve způsobu C.
Způsob E
Příprava mono-chráněné diaminové pryskyřice funkcionalizované kyselinou a-brompyrohroznovou
Obecná procedura: mono-chráněná symetrická primární nebo sekundární diaminová pryskyřice (jejíž příprava byla již popsána ve způsobu A) se funkcionalizuje peptidovou kopulací s kyselinou a-brompyrohroznovou (10 ekv.), DIC (10 ekv.) a HOBt (10 ekv.) v rozpouštědle jako je DMF za teploty okolí. Pryskyřice se postupně promývá DMF a potom « ·
DCM po 2 až 24 hodinách míchání před sušením za vakua.
Negativní Kaiserův ninhydrinový test ukazuje na úplnou funkcealizaci.
Příprava 22
N-karbamát 2-[(3-brom-2-oxopropanoyl)amino]ethylové Wangovy pryskyřice
110 fcfcfcfc fcfcfc · · · ♦ • fcfcfc fcfcfcfc fcfc fc • fcfc ··· ·····«· · · ··· ·· 9 ··· «· ·· ·· · ······
HOBt (0,93 g, 6,88 mmolu) a kyselina ct-brompyrohroznová (1,18 g, 6,88 mmolů) se rozpustí v 28 ml DMF (0,5 M). Potom se stříkačkou přidá DIC (1,07 ml; 6,88 mmolů) pro aktivaci kyseliny. Směs se míchá po dobu přibližně 15 minut za teploty okolí před přidáním do N-karbamátu ethylendiaminové Wangovy pryskyřice (0,8 g; 0,688 mmolů; 0,86 mmol/g). Po míchání po dobu 3 hodin za teploty okolí je Kaiserův ninhydrinový test negativní, pryskyřice se filtruje a promývá postupně DMF (5 x 20 ml) a potom DCM (5 x 20 ml) před sušením za vakua. Získá se okrově zbarvená pryskyřice (0,812 g) s 0,525 mmol/g, vypočteno z elementární analýzy bromu.
Syntéza 2-arylimino-l,3-thiazol-4(3H) -karboxamidů * «
111 ·«···«· · · • ♦ · · · • e · · · · ···
)) Rozpouštědlo, teplota okolí 2>
O O R4
Br
R1NH2 + R2NCS
Rozpouštědlo, 80 °C 3) Etapa štěpení
4) Zpracování bází
Obecná procedura: vytváření thiomočoviny se provádí v rozpouštědle jako je DMF nebo dioxan mícháním v ekvimolárním množství primárního aminu a aromatickém nebo heteroaromatickém isothiokyanátu. Po míchání po dobu 2 až 24 hodin za teploty okolí se thiomočovina (2 až 5 ekv. ) přidá k funkcionalizované pryskyřici a potom se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 2 až 4 hodin. 2-arylimino-l,3-thiazol4(3#)-karboxamidová pryskyřice se štěpí zpracováním za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu 1-2 hodin a potom proplachováním DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bázických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného) extrakcí pomocí DCM nebo vymývání methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 5 (2Z)-N-(2-aminoethyl)-3-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-2(fenylimino)-2,3-dihydro-l,3-thiazol-4-karboxamid (C22H26N4O3S, MM = 426, 54):
112 » · · <
» · · I tt · ·♦ « tt tttttt • tt · · (
μί (105 pmolů; 2 ekv.) β-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminu a 12,6 μΐ (105 μπιοίύ; 2 ekv.) fenylisothiokyanátu se míchá v 1 ml DMF po dobu 18 hodin. Thiomočovina se přidá do 100 mg (52,5 μπιοίύ; 10,525 mmol/g) pryskyřice (Příprava 22) a směs se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 3 hodin. Pryskyřice se potom filtruje a potom promývá postupně DMF (5 x 1 ml) , methanolem (5 x 1 ml) a potom DCM (5 x 1 ml) . Pryskyřice se suší za vakua před přidáním 1 ml směsi 50% DCM/TFA. Míchání se provádí po dobu 1,5 hodiny za teploty okolí, pryskyřice se filtruje a promývá DCM. Residuum získané po odpaření se potom vymývá methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého pro izolaci 22,2 mg (kvantitativní výtěžek; UV čistota 93,4 % při vlnové délce 230 nm) hnědé pevné látky, odpovídající volnému aminu.
NMR XH (DMSO D6, 100 MHz, δ) : 8,42 (m, ÍH, NH) ; 7 ,32 (t,
2H, J = 7,1 Hz); 7,08-6,63 (m, 6H) ; 5,76 (s, ÍH, H azol);
4,31 (t, 2H, J = 6,6 Hz) ; 3,72 (s, 6H, OCH3) ; 3,32 (široký
s, 2H) ; 3,17 (m, 2H); 2,89 (m, 2H); 2,62 (m, 2H).
MS/LC: m/z = 427,17 (M+H)+.
113
Řada 2-arylimino-l,3-thiazol-4(3H)-karboxamidů byla syntetizována postupem podle způsobu E použitím robotického systému (ACT MOS 496):
114 t 9 • « « ·
Skupiny R1:
• · ·Φ · · · · 9 9 9 • · 9 999 ·«····« · 9
9 9 9 9 9 9 « · 9
9 99 99 9 9 · «·99
£H, F, Br, Cl, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, Ph, Me]
[F, Cl, OMe, Me, CF3, OCF3, Ph]
MeO
OMe
115 • · »* · * · ·*«··« [Cl, F, OMe, Me, CF3] ^[Cl, F, CF3, OMe, Me]
★ [Me, Et]
9·
9 9 9 9 9
9 ·· · 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9 ·
99 99 9
116
9 • 9
9999
[Η,Cl, OMe, OEt, Me, OPh] ρ·
Az[°Me' Me, Cl]
V [OMe, Me, Cl]
[OMe, Br, Me, SO2NH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, Cl] ★
[H, CH3]
44
4 4 4
4 «
4 4
4 4 <444
- 117 • · · ♦ 4 • 4 4
4 4 • · 4 • 4 4
4 4 4
4 4444
4 4
4
Cl
00
0 0 0
0 0
0 0
0 0 * 0 0 0 0 • 0 • φ *
00
0 ··
0 ·
118
0 • 0 0
0 9 0 • 00000
0 0
0
Skupiny R2 jsou jak již bylo popsáno ve způsobu A
R3 = -CO-R5
R4=H
Skupiny R5:
• 4
119 • · ·· · ·· »· 0000 000 0000 «0·· «000 00 0
0 « 0 0 0 0 0000 0 0 0 0 00·· 00 0 000
00 0· · 00 0000
Způsob F
Příprava mono-chráněných diaminových pryskyřic funkcionalizovaných N-chráněnými aminokyselinami (Fmoc)
Obecná procedura: peptidové kopulace mono-chráněných diaminových pryskyřic s Ν-Fmoc aminokyselinami (4 až 10 ekv.), které jsou komerčně dostupné (Bunin, B.A. The Combinatorial Index, Academie Press, 1998, str. 77-82), se provádí v DMF za teploty okolí po dobu 1 až 24 hodin s
• · 44 - 120 - : 4· 4 94 4· 4 · · «444 4 4 4 · 4 4 4 4 4 4444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 44 4 4« 4444
• 4 4 4 4 4 4 4 4 44 44
různými standardními kopulačními činidly (4 až 10 ekv. )
jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC),
diisopropylkarbodiimid (DIC), směs DIC/N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazolyloxytris(dimethylamino) fosfonium hexafluorfosfát (PyBOP), 2-(lH-benzotriazol-1yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium tetrafluorboritan (TBTU). Pryskyřice se potom postupně promývá DMF a DCM. Kopulační sekvence může být opakována (jednou až dvakrát), dokud Kaiserův ninhydrinový test není negativní.
Příprava 23
N-karbamát 4 —[({[(9H-fluoren-9-ylmethoxy)karbonyl]amino}acetyl)amino]butylová Wangova pryskyřice
Kyselina Fmoc-Gly-OH (2,36 g, 7,94 mmolů) se aktivuje pomocí HOBt (1,07 g, 7,94 mmolů) a DIC (1,25 ml, 7,94 mmolů) v 22 ml DMF po dobu 5 minut před přidáním směsi do butylamin N-karbamátové Wangovy pryskyřice (1 g, of 0,794 mmol/g) předem napuštěné 10 ml DMF. Po míchání po dobu 18 hodin za teploty okolí se pryskyřice postupně promývá DMF (5 x 20 ml) a potom DCM (5 x 20 ml) před sušením za vakua.
0· 00 • 0 0 0
0 0
0 0
0 0
0000
00 00
0 0 0 0 0
0 00 00
0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0
00 00 0 • ••0
121
Takto se získá 1,27 g bledě žluté pryskyřice, která vykazuje negativní Kaiserův ninhydrinový test.
Příprava thiomočovinových pryskyřic
O O
Λ '
O R10 fmoc
1) DMF/piperidin 20 %
------- . ->
2) R2NCS, rozpouštědlo
R11 R12
N
R11 R12
Obecná procedura: pryskyřice popsaná výše se zbaví ochrany použitím směsi 20% DMF/piperidin. Po míchání po dobu jedné hodiny za teploty okolí se pryskyřice filtruje a promývá postupně DMF a potom DCM. Sekvence deprotekce/promývání se opakuje po druhé a pryskyřice se suší za vakua. Pryskyřice se potom nechá nabobtnat v rozpouštědle jako je DMF nebo DCM a potom se přidá aromatický nebo heteroaromatický isothiokyanát (5 až 10 ekv.). Směs se míchá po dobu 2 až 24 hodin za teploty okolí před tím, než se pryskyřice filtruje a promývá postupně DMF a potom DCM. Pryskyřice se potom suší za vakua a negativní Kaiserův ninhydrinový test prokazuje, že substituční reakce je ukončena.
Příprava 24
4-[({[(1-naftylamino)karbothioyl]amino}acetyl)amino]butyl N-karbamátová Wangova pryskyřice
122 «« »· φ φ» *φ φ «φ· «φφφ • φφφ φ · φ · φ φ φ φ φφφ φ φφφφ <·· φ φφφφ φφ φ φφφ φφ φφ φφ φ φφ φφφφ
1,27 g výše uvedené pryskyřice (viz Příprava 23) se zbaví ochrany pomocí 14 ml směsi DMF/piperidin, 20%. Směs se míchá po dobu jedné hodiny za teploty okolí. Pryskyřice se potom filtruje a potom promývá pomocí DMF (5 x 30 ml) a potom DCM (5 x 30 ml) . Sekvence deprotekce/promývání se opakuje ještě jednou před sušením pryskyřice za vakua. Takto bylo získáno 0,781 g bledě žluté pryskyřice, která vykazovala poměr 0,758 mmol/g, vypočteno na základě elementární analýzy síry. 416 mg (2,2 mmolu, 10 ekv.) 1naphlhylisothiokyanátu, zředěného 6 ml DMF, se přidá do 0,3 g (0,22 mmolů) této thiomočovinové pryskyřice. Směs se míchá po dobu 18 hodin za teploty okolí. Pryskyřice se filtruje a potom promývá postupně DMF (5 x 20 ml) a potom DCM (5 x 20 ml) . Takto se izoluje 310 mg bledě žluté pryskyřice po sušení za vakua a s poměrem 0,66 mmol/g, vypočteno na základě elementární analýzy dusíku.
123
9 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 0
00 000 0 0000 0 0 0 0 • 000 00 0 000 00 0< 99 0 00 0000
Syntéza 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů
R11 R12
2) Etapa štěpení
3) Zpracování bází
Obecná procedura: regioselektivní cyklizační etapa se provádí v aprotických rozpouštědlech jako je dioxan, DMF nebo N-methylpyrrolidinon při teplotě 80 °C po dobu 2 až 3 hodiny mezi thiomočovinovou pryskyřici a a-bromketonem (2 až 5 ekv.). Pryskyřice se potom postupně promývá DMF, methanolem a DCM a potom se suší za sníženého tlaku. 2arylimino-2,3-dihydrothiazolová pryskyřice se štěpí za kyselých podmínek (DCM/trifluoroctová kyselina, 50%) po dobu 1 až 2 hodin a potom promývá DCM. Rozpouštědlo se odpaří a volná báze se izoluje po zpracování za bázických podmínek (nasycený roztok hydrogenuhličitanů sodného) následovaném extrakcí DCM nebo vymývání methanolem na bázické náplni oxidu hlinitého (500 mg, Interchim).
Příklad 6
N-(4-aminobutyl)-2-( (2Z)-4- (4-chlorfenyl)-2-(1naftylimino)-1,3-thiazol-3(2H) -yl)acetamid (C25H25C1N4OS, MM = 465,02):
»4
4 4
4
4 4 • 4 4
124 •Φ * * 4 4 « * 4 4
Cl
4
4
4444 mg (52,8 μιηοΐ, 0,66 mmol/g) thiomočovinové pryskyřice (Příprava 24) a 25,1 mg (105,6 mmolů, 2 ekv.) 2-brom-4'~ chloracetofenonu se zředí v 1 ml DMF. Směs se zahřívá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin. Pryskyřice se filtruje a potom promývá DMF (5 x 1 ml), methanolem (5 x 1 ml) a potom DCM (5x1 ml) před sušením za vakua. Přidá se 1 ml 50% směsi DCM/TFA a následuje míchání po dobu 1 hodiny 30 minut. Pryskyřice se filtruje a promývá DCM. Filtrát se odpaří a potom znovu zředí v methanolu pro vymývání na bázickém oxidu hlinitém. Takto se po izolaci a odpaření získá 20,6 mg (výtěžek 84%; UV čistota 94,2 % na vlnové délce 220 nm) žluté pevné látky odpovídající volné bázi.
NMR 2Η (DMSO D6, 100 MHz, δ): 8,36 (t, 1 H, J = 4,7 Hz, NH); 8,12 (dd, 1 H, J = 2,1 a 7,3 Hz); 7,87 (dd, IH, J =
2.7 a 6,3 Hz); 7,63-7,34 (m, 8H); 7,13 (dd, IH, J = 1,6 a
6.7 Hz); 6,33 (s, IH, H azol); 4,44 (široký s, 2H); 3,14 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 1,5 (m, 4H).
MS/LC: m/z = 465,21 (M+H)+.
Řada 2-arylimino-2,3-dihydrothiazolů byla syntetizována postupem podle způsobu F použitím robotického systému (ACT MOS 496):
125 • * «φ • * · « • * 99 · 9 9 * · · 9
9 99 ♦ φ »*··
ΦΦ ·Φ • · Φ ·
Φ Φ Φ • Φ Φ ·
Φ 9 9 9
99 9999
Rl = -C(R11R12)-CO-R10
Skupiny R2, R3 a R4 jak již bylo popsáno ve způsobu A
Skupiny R10:
V“
Skupiny R12
A
126 • 9 ·· * ·Φ ·· * · φ φ φ 5 · φ φ φ φφ «··· φ φ · • φ φ · · · · φ··· φ · · φ • Φ · Φ · · Φ 9 · Φ • 4 ΦΦ *· Φ φΦ ΦΦΦΦ
Příklady provedení vynálezu
Příklady získané způsobem podle A, B, C, D, E a F popsaným výše jsou podány v následujících tabulkách. Tyto příklady
127 • 4 44 4« 4 ·· 44
44·· · 4 4 4444
44 4444 44 4
4 4 4 4 4 4 4444 4 4 4 4
4444 44 4 444
44 44 4 44 4444 jsou uvedeny pro ilustraci výše uvedených způsobů a nesmi být v žádném případě považovány za omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
Získané sloučeniny byly charakterizovány jejich retenčními dobami (rt) a hmotovou spektrometrii (M+H)+.
- 128 -
nh2 N R2^ N 1>-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
7 CT' *· >r 91.2 3.09 304.2
8 O' o- 93.1 3.38 338.2
9 O'' CC; 94 3.56 352.2
10 CX' XY 93.3 3.42 338.2
11 CX’ 70' 96.6 3.25 342.2
12 O’ .70'' 96.4 3.46 365.2
13 cx' jO' cr^ 91.9 3.86 393.2
14 Mr O' *· 96.4 3.44 358.2
15 cx' CO' 95.6 3.34 382.2
16 cr' JT\ 94.5 3.7 408
17 O' >r * 54.43 2.9 305.2
• · · · · ·
- 129 • · · · • · ·· « · · · ·
nh2 ^N. Z R2^ L/-R3
Př. R2 R3 Čistota ;%) rt (min.) [M+H]+
18 O'' CO 50.4 3.14 339.2
19 O'' OO 48.9 3.38 535.2
20 O·'· XX' 39.3 3.26 339.2
21 O'' ,XX' 49.5 3.06 343.2
22 * tx XX' 42.3 3.29 366.2
23 ¢0 Cr^ 43.4 3.7 394.3
24 O'· * 56.7 3.16 359.2
25 w O' OCX 45.3 3.09 383.2
26 O' jr\ 45.7 3.3 409
27 OC/ w >T 96.8 3.41 332.3
28 * OL O 92.8 3.7 366.3
- 130 -
nh2 sL/~R3
Př. R2 R3 Čistota °/o) rt (min.) [M+Hf
29 * C 90.6 3.84 380.3
30 * CC * CC 93.7 3.76 366.3
31 * CO'' 94.4 3.63 370.2
32 * ce O' 89.1 3.82 393.2
33 cc OO 90.1 4.12 410.2
34 CC oC 96.7 3.83 386.2
35 cc OO' 95.8 3.67 410.2
36 cc w 93.4 4.17 436.1
37 w 88.4 3.64 329.25
38 CF θ'- 91.8 4.03 363.2
39 θ' 88.6 4.15 377.2
• · · · · · · ·· ·· ···· ··· ···· • · ·· ···· ·· · • ·· · · · ······· · · ···· ·· · ··· ·· ·· ·· · ·· ····
- 131 -
NHZ sl/-
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
40 O CN A jO' 94.1 4.22 363.2
41 ON .XX' 95.2 4.1 376.2
42 •Or O CN -O' 92.8 4.35 390.2
43 ο'θ 94.1 4.54 418.2
44 O CN OC 95 ... 4.34 383.1
45 O' Otsl co' 95.1 4.06 407.2
46 O CN ďď 93 4.7 433.1
47 cbc' >r 96.4 3.32 332.3
48 ciď O' 92.9 3.62 366.3
49 ciď o 95.6 3.76 380.3
50 ciď XX' 95.6 3.64 366.33
- 132 ·· ··
9 9 9 « · ·· ···· ·· · • *· · · · ······· · 9 ···· · · · · · · «· ·· ·· · ······
νη2
Lu -R3
Př. R2 R3 Čistota ,'%) rt (min.) [M+Hf
51 cbc' XX 96 3.51 370.2
52 „XX'' 87 3.69 390.2
53 80.9 4.04 421.3
54 cbc‘ οχ 97.1 3.7 436.1
55 co 94.6 3.59 410.2
56 όχ:' 95.6 3.92 436.1
57 W >Γ 82.1 3.66 368.2
58 XXI GX· 90.7 3.94 402.2
59 “XXX co 85.5 4.06 416.2
60 “XXX XX'· 94.4 4.09 402.2
61 XXX .XX'' 95.1 3.99 406.2
- 133 • · · · φ·· · · · · • · ·· · · · · ·· · • φ · φφφ φ φφφφ φφφ φ • Φ φφ ·· φ φ · φφ·φ
νη2
Ν. Ly~ -R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
62 ΟΧ .20 ‘ 93.6 4.21 429.2
63 >Χ 93.6 4.39 457.2
64 ΟΧ OJ 96 4.22 422.1
65 “ΥΧ οο 91.6 3.96 446.2
66 ΟΧ 94.5 4.65 472
67 00' τΛτ 97 3.07 348.2
68 CO' QO 93.6 3.36 382.2
69 00' CO 93.4 3.54 396.2
70 αχ * 20 94.7 3.41 382.1
71 <20 20' ‘ 96.3 3.24 386.2
72 CO' ,20 94.5 3.44 409.1
σ fc « · · · fcfcfcfc · · fc • fcfc fcfcfc · fcfcfcfc · · · · ···· fcfc · fcfcfc fcfc fcfc fcfc · ······
- 134 -
nh2 R2'N<íx—N r^_R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt(min.) [M+H]*
73 yy 0/0 93.4 3.83 437.2
74 CO' * 95.4 3.41 402.1
75 CO' co' 95.7 3.32 426.2
76 CO' Br^s/ - 92.4 3.64 452.2
77 Or' w >T 98.1 3.66 324.2
78 Or' O- 91.2 3.98 388.2
79 co 81.9 4.09 402.2
80 JO'· 96.1 4.12 388.2
81 Or‘ ,X5'' 96.1 4.03 392.2
82 OO ’ cO' 94.2 4.24 415.2
83 Οχ- 93.3 4.39 443.3
• · φφ ·· φ ·· ·· • · φ · · · φ · • · · · φφφφ φφ φ • · · · φ φ φφφφφφφ φ φ φφφφ φφφ φφφ • Φ φφ φφ φ φ φ φφ φ φ
- 135 -
νη2 R2''N<%y--N
Př. R2 R3 Čistota \%) rt (min.) [M+H]+
84 96.3 4.28 408.1
85 'Ηδτ' QO' 94.2 4,0 432.2
86 95.6 4.7 458.1
- 136 • fcfcfc fcfcfc fcfc ♦ · • fcfcfc fcfcfc fcfcfcfc • fcfcfc fcfcfcfc fcfc fc • fcfc fcfcfc · fcfcfcfc fc fc · fc • fcfcfc fcfc · fcfcfc • fcfcfc fcfc fc fcfc fcfcfcfc
__í nh2 LT-R3
Př. R2 R3 Čistota [%) rt (min.) [M+Hf
87 O'· O'' 97 3.35 338.2
88 CC cr- 94 3.51 352.3
89 O' 94 3.58 352.3
90 O' ,-JCU 97 3.42 356.2
91 cr' Ch 86 4.01 422.2
92 cc <C 96 3.99 407.3
93 O ^fsT H 7 3.65 391.3
94 O' 92 4.11 378.2
95 o 95 3.43 435.2
96 O'· /Γ/ 97 3.91 422.1
97 4r O' * cr 43 3.19 339.2
00
0 9 *
9 9 • · 0
0 0
0909 • 0 • 0
0 0
0 0 0 0 ♦ 0 ♦·
0 0 0 ·
0 0· ·
0 0 0 0 0
0 0 0 0
0· 0*
- 137 -
-^l\L R2^ ^-N -R3 y——NH2
Š~
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
98 O' O 32 3.33 353.2
99 O'· J0 39 3.45 353.2
100 O·'“ ,o 39 3.28 357.2
101 O'· O 42 3.8 423.2
102 O' ojC 41 3.89 408.2
103 * O' Ot2 ~ 14 3.43 392.2
104 w O 39 3.62 379.2
105 O' on/H o 28 3.2 436.2
106 0Í O' jr% 35 3.56 423.1
107 02/ O 95 4.65 464.1
108 OC θ' 89 4.64 478.2
• Φ ·· φ φ · · φ φ · φφφ φ φφφ φφ φφφφ
- 138 • · φ φ • ΦΦΦ · φφφφ · φ φ · φ φ φ φφφ· · ·· «φ
r— nh2
S~ R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
109 Ql XO 82 4.88 478.1
110 Ol •O'· 92 4.76 482.1
111 oc,' ΛΟ' 90 5.41 548.1
112 oc, 86 5.13 533.2
113 * O' 9 4.5 517.1
114 Wtr Oj. 95 5.49 504.1
115 Oč' O? 80 4.4 561.1
116 Oč,' ..... 89 5.4 548,0
117 cá F O'' 96 4.85 422.2
118 OA F CT- 91 4.86 436.2
119 CCA, F JO 88 5.08 436.2
- 139 -
_-nh2
N / R2-^ -N Lak R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
120 CCA. F Xc 95 4.96 440.2
121 CCA, F X-Q' 81 5.56 506.2
122 F 83 5.34 491.2
123 CCA. F °X 3 4.7 475.3
124 CCA, F 91 5.59 462.2
125 CCA, F X-> 92 4.61 519.2
126 CCA, F Br-^Χθ^ - 92 5.52 506.1
127 *r O 98 3.63 366.3
128 cic' θ' 97 3.76 380.3
129 Q±C' XX' 98 3.82 380.3
130 ctc' ,X5' 98 3.67 384.2
40
0 0 0
0 0
0 0
0 0
0040 •0 *0 ··
0 0 0 · • 0 04 ·
0 0 0 0 0
4 0 0 0 •0 04 04 ·
· 0
0000
- 140 -
r—nh2
R2^N<^ N\ A. - o
S-
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
131 cic’ XO' 97 4.16 450.2
132 <X 96 4.2 435.3
133 ΟςΤ 21 3.9 419.3
134 tic' 88 4.28 406.2
135 Q±C' 97 3.68 463.3
136 82 4.09 450.1
137 H2N XSO C< 93 3.44 417.2
138 X' O'- 94 3.5 431.2
139 xO' H,N- XXO XC 95 3.71 431.2
140 %jO H,N- XXO XX1 95 3.58 435.2
141 % jO Η,Ν- XXO ΛΧΧ 94 4.27 501.2
4«
4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444
4 4 4 4 · <
• 4 44 4 4 4 4
44 444 44444
4 4 4 4 4 4 •4 44 44 ·
- 141 -
- NH2
R2^ S- JX~R3
Př. R2 R3 Čistota.%) rt (min.) [M+H]*
142 Η,Ν- Οθ 93 4.05 486.6
143 v-O •V· 94 4.28 457.2
144 vO' Η,Ν- *θ cO-> 92 3.39 514.2
145 odO' SX, Br-^\SO 85 4,16 501.1
146 CO' cr' 97 3.36 382.2
147 co CO 94 3.53 396.2
148 CO' OO' 97 3.6 396.2
149 CO' jo 97 3.43 400.2
150 CO' ./O' 97 3.95 466.2
151 <O' Ο'θ 95 4.01 451.3
152 oo oo H 15 3.57 435.2
• tttttttt tt tt
- 142 -
r-—NH2 N / R2-^ i />-R3 s-^z
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
153 CO' O?- 94 4.0 422.2
154 CO' °4;> 95 3.45 479.3
155 CO' O- 95 3.84 466.1
156 ‘SPx' O'~ 96 4.11 388.2
157 O· 90 4.14 402.2
158 xO' 96 4.31 402.2
159 ‘xhr' CO'· 96 4.21 406.2
160 A/X 97 4.83 472.3
161 οοθ 95 4.57 457.3
162 96 5.12 428.2
163 'sEx' ©O 88 4.01 485.3
- 143 9 9 »· • · · *
9 99 · 9 * « 9 9 *
99
9 * 9 ·
9 9 9
9 99999
9 9
9
99
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999
__nh2
R2^ S- J>-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) (M+H]+
164 ‘Sir' Br^VgY - 97 4.91 472.1
« · • *
- 144 • · · · • 4 44
4 4 · • 4 4 4 «4 44 »4 • 4 ·
• ·
4 • 4 !» 4 4 4
4· ·
4·4 4 4 4
4444
nh2 R2 ___- N 1 s>—R3
Př. R2 R3 Čistota 1%) rt (min.) [M+Hf
165 o 93 3.52 332.3
166 O’ 99 3.76 370.3
167 O'· .77 97 3.9 393.3
168 cr' ,77 98 4.25 436.2
169 O'~ n©2 98 4.14 431.2
170 O’ ’ύ?; 99 4.79 488.2
171 O'· ον 98 3.74 410.2
172 O'· ίο- 98 4.28 410.3
173 cr' 98 4.38 392.2
174 O' W- 98 4.73 456.2
175 ος; >1' 98 4.06 374.3
··
0 * • · ·
· • •00
0
- 145 ·-* • »4 0 · ·♦ • · · ·
0 · · •
• 0 0 «0 0 • ·
0 0 • 00·· 0 · • · ·
ΝΗ2 ... Ν. / ~~~~/ / / R2 Όγ—— Ν 1 -R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
176 ον 'Ο5’ f= 98 4.37 412.3
177 ον ,Ο' 97 4.46 435.3
178 θν XX 98 4.8 478.3
179 ον „V νο2 99 4.78 473.3
180 ον 94 5.43 530.3
181 ον οχ 97 4.27 452.3
182 ον 70 85 4.73 452.4
183 ον 98 5.07 434.3
184 ον CL· 93 5.33 498.3
185 * >r 98 4.61 458.2
186 * οι, Ο'· F= 97 5.23 496.1
- 146 -
NHj R2^ 1 Js>— R3 S-,
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
187 CC, O 96 5.34 519.1
188 Ol.' O 97 5.72 562.1
189 oť no2 98 5.57 557.1
190 Ol Cp' 96 6.16 614.1
191 oi,' CO' 96 4.97 536.1
192 w Ol, 85 5.67 536.2
193 Ol,' 96 5.86 518.1
194 Ol, CL· 97 6.32 582.1
195 N°X5 96 4.16 357.3
196 NCC 1=- 98 4.74 395.2
197 NCO'' .O' 97 4.86 418.2
• · · · · • · · · · ·
- 147 -
NH2
R2—- s-^_ N zx-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt(min.) [M+H]+
198 M ΛΧΧ 98 5.26 461.2
199 e,oQ mo2 98 5.12 456.2
200 •O?/ 97 5.72 513.2
201 CO' 96 4.51 435.2
202 Ό co- 98 5.18 435.3
203 95 5.37 417.2
204 NCcQf Οχ. 95 5.84 481.2
205 FJ0 w >r 96 3.63 350.3
206 .XO O=' 98 3.95 388.2
207 .JO' oo' 95 4.07 411.2
208 .XO' 07 98 4.44 454.2
- 148 -
νη2
__Ν. / R2 - Νχ I />-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [Μ+Η]+
209 νο2 97 4.38 449.2
210 XT ' Ύ; 89 5.03 506.2
211 X3'' cxv 96 3.87 428.2
212 * ίο- 97 4.4 428.3
213 tO'' 96 4.63 410.2
214 XX ο® 96 4.96 474.2
215 νο2 W >ι.....' 94 5.38 411.2
216 NOa θ’’ 98 5.63 449.2
217 νο3 ΟΧ 96 5.77 472.2
218 // ' ΝΟ2 Αθ 98 6.04 515.2
219 // NOa X ‘ νο2 98 5.74 510.1
- 149 -
NH2 ../ Z / R2 <5^-—N 1 X>-R3 S—
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
220 NOa Ό 91 6.29 567.2
221 NOa OO' 98 5.53 489.2
222 •X? NOj oo- 96 6.38 489.3
223 n°2 Q>- 97 6,0 471.2
224 no2 Ck s 98 6.49 535.1
225 i ,θ >r 98 3.99 426.3
226 5oc I 98 4.34 464.2
227 5ος' ,XX 96 4.43 487.3
228 5or/ I fQ' 97 4.78 530.2
229 * NOa 98 4.76 525.2
230 5ος Ό 96 5.36 582.2
9
- 150 -
NH2
R2 I -R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
231 - Cl—'^^~síSř>^'<j5 OO' 95 4.23 504.3
232 CIθ xo 97 4.7 504.3
233 5ος' Oj. 98 4.99 486.2
234 5ος CL s 97 5.3 550.2
235 -ty H.N % •^r ty 96 3.44 411.2
236 O Η,ΐΟ \\θ ty' R 95 3.94 449.2
237 ϊ,Χι- Η,Ν-' Wo XX' 96 4.11 472.3
238 -ty H’N % XXX 95 4.52 515.2
239 χ0' H^N % tyty NO2 95 4.39 510.2
240 -ty H’N xo Ό 94 5.01 567.2
241 -ty H3N % C>x 96 3.74 489.2
- 151 -
nh2
R2 N<5>.--N\ L>-r3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) (M+Hf
242 Η,Ν *θ co- 96 4.41 489.3
243 XX H=N % CO- 96 4.56 471.2
244 X H»N O Όχ 97 5.01 535.2
• · * · ♦ « · · • · ·· φ · · · φ φ φ
• φ t · • · ♦ φ
ΦΦΦ·· · φ • φ φ
152
νη2 L^^R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
245 Ο' Άτ 98.1 3.2 290.2
246 Ο'~ θ'- 96.9 3.78 324.2
247 θ' OQ 69.3 3.88 355.2
248 *r Ο' 99.3 3.79 335.2
249 Ο Ο 99.4 3.86 324.2
250 Ο' 98 3.97 351.2
251 ίθ Ο' 98.7 4.14 k 388.1
252 O' ox^ 93.5 4.24 379.3
253 O Co 82.4 5.16 446.2
254 o co 98.8 3.7 368.2
255 oy- >Ar 98.5 3.9 332.3
·« • · • · · · · · · ·♦ ·♦ ·* ·
- 153 -
r--NH2 ___N / R2— X---N R3
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
256 ος^ αα 92.3 4.4 366.3
257 Mř ^^^ΝΟ2 82.3 4.55 397.2
258 οχ Μ 98.4 4.48 377.3
259 20' 97.3 4.49 366.3
260 02' 95.4 4.59 393.3
261 ος^ .θ'' 98.7 4.77 430.2
262 ος? οχ <Χ 90.9 4.76 421.3
263 ος^ X>UF 98.7 5.72 488.2
264 ος^ CO' 97.7 4.33 410.3
265 98.5 3.42 369.2
266 X 94.9 3.91 403.2
• fc
- 154 fcfc »· • · · * • · · • · · • · · •fc ·»··
r—nh2
-N
S^. ^R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
267 98.1 3.81 434.2
268 >O' H=N % 97.9 3.78 414.1
269 vO Η,Ν- ΧΧθ XX 98.1 4.06 403.2
270 XX' 96.2 4.14 430.2
271 C' Ha“ % XX 98.3 4.28 467.1
272 h,nAC^ <C 96.8 4.5 458.2
273 VO Η,Ν- *θ Ax 98.3 4.92 525.2
274 h2n- OO' 97.1 3.84 447.2
275 >r 96.5 4.28 354.2
276 O' 93.3 5.02 388.2
277 68.7 4.96 419.2
- 155 » fc * * • * « • · ·* • · 9
9 9 · fc* fc « · · • fcfc·
9 99 9 9
9 9 fcfc 9 fcfc • fc * · fcfc · fc·· fc • fcfc fcfc fcfcfcfc
R2' ___nh2
'V X~R3
Př. R2 R3 Čistota í%) rt (min.) [M+H]+
ci-^.
278 O 97.8 4.86 399.2
279 Ύ. os' 96 5.13 388.2
280 jO 96.9 5.18 415.2
281 c'^ 'Ύ * 98.6 5.31 452.1
282 ci^_, 0 « χχ cr^ 89.5 5.54 443.2
283 C'O Ύ’ 65.5 5.89 510.2
OC
* .Jť
284 co 97.8 4.89 432.2
π w
285 c-J no2 >T 93.2 5.08 369.2
r
286 c.X no2 cx 94.6 5.31 403.1
287 X X no2 cx,,Oi 97.6 5.07 434.1
r
288 c.^ NO2 o 99.1 5.05 414.1
ΦΦ »4
156
Φ* • Λ · • 99
9 9
9 9
ΦΦ φφ Φ • Φ · φ ΦΦΦ φ φ ΦΦΦΦ • Φ Φ »Φ 9
ΦΦ » ·
Φ Φ
Φ Φ >
* «
Φ Φ
Φ
ΦΦ* Φ
__νη2 R2-^ Ογ- Ν\ LC~R3
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
289 Λο2 A XX 99.1 5.39 403.1
290 -Ο' ’ νο2 xo'' 98.3 5.44 430.2
291 ,ορ · νο2 „X5' 99.4 5.47 467.1
292 θ' νο2 0JO 97.4 5.86 458.2
293 ΓΜθ2 99.5 5.87 525.1
294 rtioa CO 98.5 5.21 447.2
295 - - >I 95.7 4.41 396.3
296 ě O·'· 92.9 5.06 430.3
297 no2 54 5.19 461.2
298 91.8 5.07 441.2
299 32 XX' 95.8 5.18 430.3
- 157 -
-nh2
R2^ v c m o
θ-—— c 1
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
300 ---- - c O'' 96 5.28 457.3
301 o .....— J O ’ 96.9 5.45 494.2
Br^
302 O — - χχ 87 5.49 485.3
F J< X__ _
303 co o 35.6 6.18 552.2
Lď. Z -JU OF
304 -— - c O 96.7 4.97 474.3
1—-L) v
F
305 Cc F ^**F τ 83.9 5.24 380.2
306 F CL F CO 92.8 5.39 414.2
307 ;=ti F c oc. 92 5.14 445.2
308 F CC F F NC. Ί O' 97.4 5.11 425.1
F *
309 F O O 98.1 5.47 414.2
F *
310 cC Of 97.2 5.47 441.1
F^ -E- F C o
• · ·· • · · φ • · ♦ ·
158
_—νη2 Ν. / R2^ Άγ---Ν LJ—R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
311 F 97 5.52 478.1
312 F F 93.3 5.99 469.2
313 F ~F F Ά; 98.3 5.91 536.1
314 F (= F F c» 96.5 5.31 458.2
315 9b- >1 ' 98.7 4.12 340.3
316 O 93.4 4.66 374.2
317 9b< * 98.9 4.78 405.2
318 9b'' nc\xAz 97.8 4.71 385.2
319 9b'· XX 98.1 4.78 374.2
320 9b' ' 97.2 4.9 401.2
321 9ir' ..-O' 98.8 5.09 438.1
- 159 -
___nh2 Ν. / R2^ N\ R3
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
322 jO O^ 95.8 5.07 429.3
323 12' 98.5 5.82 496.2
324 9y· CX’ 97.5 4.59 418.2
• ·
- 160 -
/-—NH2 --Nk κι R2^ -N £O~R3
Př.. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
325 w O' >T 93 3.71 358.2
326 O' qs'- ř=· 68 + 30 4,0 + 4.1 396.2
327 O· ,Λ0· 69 + 31 4.5 + 4.6 462.2
328 * O' 66 + 27 4.7 + 4.8 484.3
329 O' ,JO' NOa 67 + 31 4.4 + 4.6 457.2
330 O' 67 + 30 4.3 + 4.5 541.2
331 O'· cn- 62 + 33 3.9 + 4.0 436.2
332 it O·' χσ 64 + 30 3.5 + 3.6 447.3
333 *r O' Gj- 65 + 30 4.7 + 4.9 418.2
334 OC 68 + 29 3.8 + 3.9 372.3
335 OC f=r 69 + 29 4.2 + 4.3 410.2
- 161 • · · • · · · •999· * *
r— NH2 LXr3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
336 Oč λΌ 68 + 30 4.6 + 4.8 476.2
337 cc cr^ 61 +32 4.8 + 4.89 498.3
338 oc opr mo2 66 + 30 4.55 + 4.71 471.2
339 oc c/z 68 + 29 4.46 + 4.58 555.2
340 oc Oo 22+11 5.13 + 5.22 520.4
341 oc CO' 67 + 24 4.09 + 4.14 450.3
342 oc 00' 71 +23 3.7 + 3.74 461.3
343 oc O- 67 + 31 4.82 + 5.02 432.2
344 Λ >r 66 + 31 4.14 + 4.39 404.3
345 O'· 1= 65 + 31 4.74 + 4.94 442.2
346 •*r Λ-Ο' 65 + 31 5.25 + 5.47 508.2
- 162 •0 ·· ·· 4 ·· ·· ••04 4 · 0 · ♦ · ·
0 ·· · · · · · · · • ·4 0 0 4 00····· · ·
nh2 ---Ν / R2-^ Lx~R3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
347 φ-Χ' 62 + 29 5.28 + 5.5 530.3
348 * X'' no2 65 + 30 5.21 + 5.38 503.2
349 qC 63 + 30 5.03 + 5.24 587.2
350 * 64 + 30 5.59 + 5.84 552.3
351 * ox 58 + 28 4.49 + 4.66 482.3
352 .XX 64 + 26 4.01 +4.11 493.3
353 X- 65 + 31 5.54 + 5.71 464.2
354 ~,A5' ‘ w >r 57 + 24 4.08 + 4.19 399.3
355 XX' XX ť= 62 + 28 4.52 + 4.7 437.2
356 XX' XO' 62 + 28 5 + 5.2 503.2
357 •xx c,x 58 + 26 5.08 + 5.25 525.3
• ·
- 163 -
/-—-NH2
R2' ffxR3
Ex. R2 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
358 O' =,x 62+29 4.98 + 5.19 498.2
359 O' X~^iX 9' 62 + 29 4.82 + 4.99 582.2
360 ./ tr O' ^5 HO“^ O 62 + 28 5.39 + 5.58 547.3
361 Π * O X' 56 + 26 4.37 + 4.49 477.3
362 Ji tr Q / - 64 + 32 5.32 + 5.55 459.2
363 lf fx >T 94 6.36 505,2
364 lf F^jL o F7 X 98 6.39 542.1
365 lf X X O' 25 + 72 6.74 + 6.77 608.1
366 lf X ěX X' 92 7.07 630.2
367 lf Br^ X X ?- mo2 23 + 73 6.38 + 6.42 603.1
368 lf ^r= X O' X' Br 26 + 69 6.73 + 6.76 687.1
• 4
- 164 -
R2' ^N. .( --N X -R3 o-nh2 0
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
369 χ X 0' 60 7.55 652.3
370 X Br^ F o 0' 82 6.39 582.1
371 X Br^ ** --5¾^ ,·*'' X 0: O 94 5.74 593.2
372 fT Br^ Q 22+73 6.68 + 6.74 564.1
373 OZN Ί O' >l 59 + 27 4.88 + 5.13 403.3
374 OZN^ O' 0 f=· 2' 67 + 30 5.35 + 5.44 441.2
375 o2n^[ O' ,0 O 64+ 34 5.84 + 5.92 507.2
376 o2n^ 0' /XsX^· XT 62 + 28 6 + 6.13 529.3
377 o2n^ 0' o,X 0 IMOa 97 5.58 502.2
378 o2n^_ 0' X' Br 65 + 32 5.71 + 5.8 586.2
379 o2n^ 0' X 0' 49 + 23 6.45 + 6.58 551.3
• · tt* tt
- 165 tttt • tttt · • tttttt • tttt · • tttt · • tt tttt • tttttt
nh2
R2' r N XR3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
380 o2n ,*' O 61 + 26 5.18 + 5.3 481.2
I J
381 o2n Ί X O' 45 + 21 4.57 + 4.68 492.3
382 o2n^ o A- 84 5.9 463.2
383 X Cl 56 + 26 4.65 + 4.89 410.2
384 X c Cl y X F? X' 64 + 30 5.29 + 5.47 448.2
385 X ---¾¾. o, X O' 65 + 30 5.78 + 5.95 514.2
386 X --^¾¾. Cl (X 63 + 27 5.8 + 6.02 536.2
387 X Cl A ?' n°2 65 + 31 5.71 + 5.81 509.1
388 X --¾¾ Cl r' X' 62 + 32 5.59 + 5.79 593.1
389 X c Cl X5 30 + 14 6.22 + 6.45 558.3
390 X ---===5- Cl O X 57 + 26 5.01 + 5.2 488.2
- 166 ·0 ·0 0 ·· ··
0 0 0 000 0000 • · ·0 0 · 0 0 9 9 9 • · · 0 0 0 0 0000 · 0 0 9 • 000 00 0 000 • · ·· 00 0 0 · 0 0 0 0
xd^NH2 R2-N<%s--Ν Lx~r3
Př. R2 R3 Čistota :%) rt (min.) [M+Hf
391 X5 „XX' 54 + 26 4.46 + 4.61 499.2
392 ,jps' ' Ol X- 27 + 11 6.09 + 6.18 470.2
393 ifr 63 + 29 4.53 + 4.6 464.3
394 r— X' 65 + 30 4.78 + 4.93 502.3
395 XLX xX' 61 +28 5.16 + 5.35 568.2
396 cr-°' 59 + 25 5.3 + 5.42 590.3
397 no2 60 + 30 5.12 + 5.34 563.2
398 - - crT ~d r-X ~ 63 + 32 5.01 + 5.17 647.2
399 Xgr 59 + 26 5.55 + 5.7 612.4
400 X „XX' 52 + 14 4.35 + 4.4 553.3
401 lTTjj CX- 61 +29 5.36 + 5.64 524.3
- 167 ·· ♦· ·· · ·· ·· • · · · 44« 4444 •• 44 4444 «4 4 • ·· 444 4 4 4 4 4 · 4 4 4 • 4 4 4 44 4 444 ·· ·· 44 4 ·· 4444
NH, R2-'N<sr-N ÍCR3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
402 oč 88.5 4.52 442.1
403 oč 'O'' 94.6 4.72 432.15
404 oč 95 4.78 455.16
405 oč O no2 98.6 5.19 493.12
406 oč Br 95.8 4.99 577.11
407 oč CO' 95.1 4.44 472.19
408 oč XO' 96.3 4,0 483.21
409 cý .-O- 94.5 5.35 498.04
410 Oč Ό· 94.1 5.61 454.15
411 oč 83 5.43 526.03
412 oč 'O'' 94.9 5.4 515.97
- 168 ·· ·· ·· · · ♦ · · 4 4 • · 44 · 4 4 4
44 444 4 4444
4 4 4 4 4 4
44 44 4 • 4 44 • 4 4 4
4 4
4 4 4
4 4
4444
NH, R2 LO3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
413 .O' 93.4 5.52 539.00
414 or; 97.1 5.48 576.95
415 or,' r-O Br 92.7 5.69 660.99
416 tr CO' 92.2 5.27 555.98
417 or; XXX 92 4.7 567.00
418 tr ./> - 89.7 5.73 581.87
419 tr CO- 87.8 5.77 538.00
420 tt CO CO: 84.4 4.74 446.14
421 'O' 92.6 4.9 436.08
422 co „O 91.2 5,0 459.10
423 * or o· 72.4 5,0 487.16
- 169 ·· ·· ·· φ ·· ·· * · * · φφφ «φφφ φ φ φφ ΦΦ·· · φ · φ φφ Φ·Φ φφφφφφφ · · • · · * φφ φ · φ · ·· ·· φ· φ φφφφφφ
ΝΗ, . rO7 ρΟΧΟ. sL/-R3
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
424 .0='’ mo2 94.9 5.19 497.07
425 * r-Ncp' 91.7 5.18 581.05
426 CO' 91.5 4.67 476.12
427 •Λ OC 89.6 4.16 487.13
428 s oO... Br--- 91.7 5.38 501.96
429 * CO». 89.9 5.48 458.10
430 .OO' CO: 87.1 5.26 484.14
431 .00' 'O'’ 95.7 5.41 474.10
432 Λ O' OO'' 94.6 5.51 497.12
433 0-0' „o?'' NOa 97.4 5.64 535.01
434 0-0' Br 96.2 5.69 619.04
·· φφ • φ φ φ φ φ * φφφ φφφ •φ φφφφ
- 170 -
ΝΗ, XV
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
435 αο CO 94.4 5.21 514.10
436 Αθ ΑΟ 94.7 4.67 525.11
437 Αθ XV ΒΓ-^ΟθΟ - 92.7 5.84 539.94
438 .ΟΧ Ο- 91 5.93 496.09
439 ουσ ο 82.4 4.82 492.18
440 ΟυΧ 92.2 5.03 482.14
441 ου> Ο'' 90.4 5.08 505.15
442 33.4 5.14 533.18
443 OjX Ο'' νο3 97.6 5.45 543.07
444 c/Z 93.9 5.26 627.10
445 αο' θ' 93.6 4.78 522.14
- 171
ΦΦ φφ « · · φ φ φ φφ • · φ « * φ · φ ·· ·· φ* φ φ φ · φ « φ φ • · φ φφφφ • φ φ • Φ · φφ φφ • · · φ • · · φφφ · φφφ φφ φφφφ
ΝΗ, , νΟ κΧχ-Ν sL/~R3
Př. R2 R3 Čistota ;%) rt (min.) [M+Hf
446 ουσ 2X2 94 4.34 533.15
447 91.6 5.6 547.98
448 Οζχ 92.6 5.82 504.14
449 'C5I CI 84.9 5.76 468.08
450 CCI Cl * X' 95.4 5.54 458.03
451 χχ Cl x 93.3 5.74 481.03
452 «Ar cl ii CX 85.3 6.21 509.06
453 Cl CCI no2 97.4 5.62 518.97
454 CCI Br 92 5.91 602.90
455 CX' 91.4 5.54 498.06
456 Cl czt XX' 91.4 4.98 509.06
0» «
4» • · · • · • · · • · 0
- 172 ·* 44 • 4 * • · · • 4 ♦ « • 4 44·· · • 0 · • 4 Μ
Α0 • < · · • 4 4 • · » * · 4 *0 4·40
ΝΗ, .-Ο- R2^ CS/-N sCx R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
457 -O 88.7 5.9 523.88
458 Cil <CI <X- 88.5 5.88 480.05
459 CO 88.2 4.69 506.18
460 93.1 4.87 496.15
461 XX' 91.2 4.92 519.15
462 Οθ 26.9 5.01 547.17
463 XQL bJO2 93.9 5.26 557.08
464 oCZ- - LU_——J oťzo x;/C Br 93.2 5.08 641.13
465 [T“y ~Ώ 1X3' 95.7 4.64 536.15
466 gfr' „w 95.3 4.24 547.15
467 Br-^\SX — 92.3 5.39 562.00
• · · • · ··· ·
- 173 -
NhL , .-o-' Rž-' <5γ-Ν ΙΟ-ra
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
468 O- 92 5.6 518.14
469 Ό I CO 75.3 4.59 494.13
470 i - I 'Ό' 97.1 4.73 484.11
471 i I CO'' 95.4 4.81 507.11
472 i * Oo 10.7 4.9 535.14
473 * Cl-—— o tyty mo2 96.4 5.07 545.02
474 ci-^C^^o ty/ 96.5 4.98 629.05
475 i 0O 95.2 4.5 524.08
476 * ci-^OcX^ XXX 96 4.06 535.09
477 i - --C - 95.3 5.22 549.95
478 i r · I Ό- 94.1 5.36 506.08
• · • · · • · · ·«
- 174 -
Nh2 R2^N<X---N ÍO“R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
479 Gl. >r 45.6 4.95 377.14
480 w 79 5.17 431.07
481 w CN 56.8 4.84 442.08
482 ox O ř= 79.2 5.04 415.07
483 ox xo'' 78.4 5.25 438.11
484 OX XO 82.6 5.47 481.10
485 cc cr^ 72.6 5.81 503.17
486 CN OX=· 79 5.36 560.04
487 ox /O Br^\sX - 72.1 5.34 480.98
488 ox CO. 76.9 5,0 441.09
489 O'' Cl >r 94.5 4.6 386.09
- 175 -
R2'^Np---N OC
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
490 w 95.4 5.34 440.04
491 O“ Ol οχ 95.3 5.05 451.06
492 C? Ol X'~ F=· 95.2 5.23 424.07
493 c/s'- Ol ./O'' 93.4 5.35 447.07
494 x= Λ-Ο' 96.1 5.67 490.07
495 «X Ol 88.5 5.84 512.12
496 QS'' Ol x/Q Br 92.9 5.55 569.00
497 x Ol 92.8 5.64 489.95
498 X Ol <:xx 92 5.03 450.08
499 X'~ no2 >r - 96.5 4.87 397.11
500 X''~ |SJO3 96.1 5.26 451.06
φ · φ ♦
- 176 • ·
Γ-ΝΗ2 R2*^ Ά-Ό R3
Př.. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
501 Q' rsio2 96.1 4.95 462.07
502 ΤΟ O R 96.3 5.15 435.08
503 96.2 5.31 458.11
504 το ,w 96.5 5.57 501.08
505 ΝΟ2 89.3 5.86 523.15
506 Ο ΝΟ2 orC °-.^O Br 95.8 5.46 580.03
507 Μθ2 JTA 94.2 5.45 500.96
508 Ο ísICXj CO. 93.5 5.07 461.08
509 gO' w >r 98.5 4.29 408.18
510 gy 97.2 4.98 462.13
511 9o^-NO? 96.4 4.81 473.19
- 177 ·· ·· • «9 ·
9 · • 99 9
9 9 •· 9999
nh2 N L/~~R3
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
512 CY F7 96.3 4.9 446.17
513 γθ' -O' 94.7 4.93 469.19
514 Λ-Ο' 96.9 5.29 512.17
515 Ο-Λ' 90.6 5.33 534.20
516 γθ' o*? 96.3 5.15 591.13
517 gO' Br-^SX - 93.5 5.47 512.04
518 γθ' CO. 95 4.65 472.19
519 γθ' F •Ar >T 95.5 5.14 420.13
520 F Ά 95.6 5.63 474.07
521 cXX F 93.8 5.35 485.10
522 F Y5 f= 95.1 5.53 458.09
* 1
- 178 -
r— NH2 N /'''''Cr R2 ------N L>-R3
Př. R2 R3 Čistota [%) rt (min.) [M+H]+
523 F XX 94.2 5.67 481.10
524 -o-θ' F ,X 94.6 5.9 524.09
525 F Cpr 88.4 6.15 546.11
526 F CO' 92.6 5.83 603.07
527 F jr% 89.8 5.87 523.97
528 <:xx 92.3 5.41 484.11
529 XX >r 98.2 3.75 380.18
530 * Ql, 96.4 4.35 434.11
531 XX OO, 96.5 4.19 445.13
532 XX’ X f= 95.7 4.25 418.14
533 * XF 94.4 4.33 441.13
L.
• ·
- 179 -
• ·· ·· • · · · · * • · · · · · ··«··«· · · • · · · ·
99 ····
_-nh2 . v R2^ Ό,— \ LjO*3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
534 XO’ 95.5 4.69 484.14
535 0-0' 89.5 4.81 506.18
536 * OC 95.5 4.54 563.08
537 * /ΓΛ B<V' 92.2 4.79 484.03
538 * CG, 93.7 4.07 444.14
539 I vir >r 95.4 4.25 416.10
540 I cx 95.7 5.05 470.07
541 Ol I I^CV^'NO2 95.6 4.81 481.05
542 I C F=· 95.4 4.96 454.07
543 I C'· 94.4 5.05 477.10
544 Cl .^r- I XO' 95.9 5.4 520.04
• tt tttt • · * · ·· · ? · ·, ί » * .** »· ? * · tttttt · · tt * · tt · ***·*.· ί : ··;· · ϊ : »
ISO - ·· ·
R2—Ό^Ν r^_R3
Př. R2 R3 Čistota .%) rt (min.) [M+Hf
545 θ-ΧΑ 89.5 5.51 542.11
546 I O-X 94 5.26 599.02
547 o I ζ BrV - 92.9 5.4 519.93
548 I CO. 92.3 4.72 480.08
549 Br Br- 92 6.01 585.84
550 Br Br-—~Br Cl; 96.7 6.18 639.79
551 Br Br-^^^^^Br oa, 95.8 5.84 650.83
552 r„ · B r b r X='· f=· 96 6.04 623.81
553 Br ,xx 94.7 6.22 646.85
554 Br Br'^^^^''Br cX' 95 6.39 689.82
555 Br X. CpX 88.8 6.7 711.88
• · • φ
- 181 φφ φ φ • * • φ φ • φφφφ φ φ · • · · • φ* φφ φ φ φ
φ φ
φφφφ
-ΝΗ2 R2-^ Ογ-\ ÍO“R3
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
556 Br oO' °----J ér 94.9 6.4 768.76
557 Br ’ Br /> - 95 6.35 689.71
558 Br odx’ βγ^ΟΟΥβγ co. 93.7 6.01 649.83
• · • ·
0 • 0 0 · 0 0 · · 0 0 0
0000
- 182 00 00 • · · ·
0 0·
0 0 0
Φ · · ·
R2
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
559 * O 87.5 4.07 408.18
560 -+t XX 89.6 4.15 458.09
561 *r ΟΧ X’ 89.5 4.04 421.17
562 OC’ CO 54.6 4.37 449.23
563 CX 92.7 4.85 516.14
564 CC no2 92.5 4.27 459.14
565 OC’ cX' 94.2 3.87 438.18
566 OC' OO 92.6 4.41 444.2
567 XX' 92.2 3.5 449.21
568 * oo 92.4 4.53 420.17
569 * X 86.7 4.23 422.21
φφ φφ φ φ φ φ φ φ ♦ φφφ φ φφφ •Φ φφφφ φ
φ φ φφφ φ φφφφ φ φ
- 183 φφ ·· φφφφ φ φ φ φφ · φ φ φ φφφ φφφφ φ
, -R 3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) (M+Hf
570 CC .O' 93.7 4.38 472.12
571 oč O'' 88.7 4.27 435.19
572 oc O..o' 64.2 4.53 463.25
573 * Ύ; 93.8 5.15 530.18
574 oč „Jp' no2 93.6 4.55 473.17
575 oč OO 86.8 4.07 452.21
576 cc CO 93.4 4.65 458.24
577 cc o 91.8 3.71 463.23
578 oč 91.6 4.85 434.20
579 cxr CO: 83.1 4.38 436.23
580 OC 92.7 4.56 486.14
0 04 · *
0 0 0 · ♦ • 0 00 0 · • · · 0 4 0 4
4 4 0 · · ·« 00 ··
4· • 0 • Φ
0000
- 184 -
Ν R2 //
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) {M+Hf
581 X 88.9 4.43 449.24
582 οθ 80.4 4.65 477.25
583 93 5.34 544.19
584 no2 94.3 4.75 487.20
585 οςί- CO 93.2 4.23 466.23
586 ος^ 94 4.82 472.28
587 ος^ CO 92.1 3.88 477.28
588 ος^ 91.7 5.06 448.23
589 C3 rsi CC 83.1 4.62 419.20
590 X'' 93 5.06 469.09
591 CN „o' 88 4.89 432.18
4* ·* ► 4 4 4 » 4 44
4
- 185 • 4 · • 4 · • 4 4 4 • 4 444444 • 4 4
4
4444
R2 /}
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
592 c?-' <crsi jO <o^ 88.5 5.02 460.23
593 tqs-· «orsj X; 93.2 5.69 527.16
594 .-7' Μθ2 91.6 5.11 470.15
595 ςχ- CN CO' 90.2 4.53 449.19
596 ς>-' CN 91.9 5.4 455.19
597 9?'· .00' 90.2 3.99 460.20
598 ox 93 5.41 431.16
599 ςχ cn 86.1 4.05 424.22
600 Q'- nn' 91.8 4.17 474.12
601 X'· „95' 90.2 4.04 437.19
602 ' <X 86.4 4.34 465.24
- 186 ···· · · · · · ϊ - * » · · » 9 9 · ♦♦·· 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 · ······
R2Z /7 s-J
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
603 χχχ θ 'X-O 93.5 4.91 532.19
604 θ -Ό'' NO 2 93.4 4.3 475.16
605 θ OO' 87.9 3.86 454.20
606 —*** θ 91.8 4.47 460.25
607 CP · 03' 90.7 3.48 465.21
608 Q ~ 92 4.55 436.19
609 O'- CO: 85.9 5.19 541.25
610 X' O'” , '' 92.4 5.6 591.13
611 OO θ'- O 89.7 5.45 554.23
612 vQ O'“ Co 88.7 5.58 582.28
613 % -O O”'“ X; 93.2 6.06 649.24
00 · 0 ·
0 ·
0 0 ·
0 0
9*00
- 187 • A <· • 0 9 0 • 0 ··
0 A 0 9
9 0 0
9· 00
0 · « « ·
A 0 9
0 0000 A 0 9 • 0 0
_R3 R2 \ // S-J
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
614 vQ’ O O'' NOa 94.1 5.55 592.18
615 O' co 90 5.09 571.23
616 O'- CO 93.3 5.91 577.26
617 v# O'» .CO' 91.4 4.53 582.24
618 CC co- 92.1 5.84 553.22
619 * co 76.6 5.06 490.15
620 F'^'-'^’^'Br O' 91.2 5.56 539.99
621 xc O' 86.7 5.39 503.12
622 F'^^—Br cO 81 5.47 531.15
623 F'^^—Br 92.2 6.13 598.06
624 XC -O'' fslO2 84.8 5.59 541.03
- 188 • φ · β · · · • · · η · · • · · ΦΦΦ · ···· φφφφ · · · «· ·· ** * • Φ »· • · φ • ·
Φ « · · • φ · φφ φφφ
^.N X -R3
Př. R2 R3 Čistota :%) rt (min.) [M+H]+
625 * JT Ύ r X X' 88 5.04 520.11
F'' o
626 F^ f ΊΓ XíO XX 91.6 5.91 526.14
627 F'' ί _X ^^Br cJ c O' 89.4 4.49 531.11
628 F'' JT Ύ ''''^Br ( O 90.3 5.89 502.10
629 Cl^ XXx7 1 OJ 83.3 4.41 458.20
630 Cl^ X XX -o 1 Br' X 91.5 4.72 508.08
631 Cl^ ΊΧΧΧΧ 1 Na X 87.8 4.57 471.18
632 Cl^. XXXX 1 O O' 57.7 4.71 499.23
633 Cl-^, xXXX F F- 2' 92.8 5.54 566.12
634 Cl·^ ΌΓ *<ί55ϊ>^'ο 1 cr X 2 93.5 4.93 509.13
635 Cl^ XXjX 1 c 0 a 89.3 4.29 488.19
- 189 -
-N
____ ,_jt R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
636 x -CL ? X XX 93.6 4.99 494.21
637 ct-^ X -CL ^***** ^o 1 .X 0' 91.7 3.88 499.21
638 Cl^. X LL —-—^**o 1 rXX W' x>_. O 91.9 5.22 470.18
φ φ φ • ·
- 190 -
Ν C -R3 R2 // S—υ
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
639 O' 95 7.28 374.10
640 χχ w O' 87 7.62 364.24
641 ★ οχ tr O' 84 6.75 342.23
642 XX a O' 79 6.6 321.24
643 I O' 81 4.96 339.29
644 rSr’ A O' 82 6.44 324.28
645 * CX 83 7.16 338.30
646 MeO^— O OMe O'· 59 6.6 356.25
647 tr O' 86 7.28 402.23
648 CX 84 7.29 346.26
649 ,.X5 - ~ .o 85 7.66 388.1
- 191 • · ·· · · · ·· ··
I t t * ··· ···· • · · · ···· ·· · • · · · · · · ···· · · · ·
N 1 R2 \ // S—J
Ex. R2 R3 Purity (%) rt {min.) [M+Hf
650 X ' •a XX 84 7.96 378.21
651 -,JO'' A XX 85 7.14 356.23
652 .X' XX' 73 7.02 335.26
653 -XX' I * XX 76 5.37 353.29
654 ciď XX' 83 6.84 338.30
655 w a XX 81 7.51 352.29
656 M o O x OMe A XX 75 6.99 370.27
657 Cxx a XX 77 7.6 416.26
658 iy A XO' 80 7.65 360.25
659 .XX' w 87 7.37 392.10
660 X' 71 7.7 382.16
• · · · · · ·
- 192 -
Ν .Ν^/Ν\--R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
661 JO' X'~ 63 6.9 360.21
662 * χχ XX' 59 6.7 339.23
663 ..-Q I * X' 80 5.06 357.26
664 X'' 63 6.61 342.26
665 oč X'' 82 7.28 356.25
666 Q OMe X' 39 6.74 374.22
667 9 xx' o X'' 85 7.42 420.24
668 X 81 7.39 364.26
669 οθ' 93 8.28 443.2
670 „,o -' cO 88 8.61 433.2
671 ..X3'' <Č 88 7.7 411.2
- 193 -
N 2
R2 'χ // S—J ^-R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
672 jO ' cx 80 7.76 390.26
673 ~.Jd'' 1 ry' cx 85 6.08 408.3
674 óť oj0 89 7.36 393.3
675 ος; <χ·θ 84 8.03 407.3
676 X OMe <χθ 81 7.59 425.3
677 X rx‘ 83 8.03 471.3
678 9y· ox^ 91 8.24 415.2
• *
- 194 9 · · 9 · • · 9 · 9 · · • · ·· · 9 · · • · · · 9 9 · · · · 9 • · · · · · · • 9 ·· 99 9
Ν 3 R2 ζΧ/
Př. R2 R3 Čistota.'%) rt (min.) [M+Hf
679 XX' 78 7.41 419.09
680 xbc' O'· 75 6.98 369.23
681 XX 81 7.51 383.23
682 XX 85 7.46 391.20
683 O'' MeO 74 6.79 351.21
684 ....„XX' I O 81 5.18 369.26
685 G±X' MeO^/g. < Ό 76 6.73 354.26
686 οχ XX 87 7.39 368.27
687 9y XX' 80 7.48 376.22
688 * * 83 8.14 424.11
689 XX' w 83 8.37 414.14
690 NC·^^ * 78 7.48 371.21
691 XX ’ I CC' 85 5.88 389.24
• *
- 195 ···· ♦ · ♦ · · · · • ·· · · ··♦♦*· · · • · · · · · · ♦·· ·· ·· 99 9 9 9 999 9
Ν X R2 // S—υ
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
692 Oc' ★ 79 7.53 374.24
693 CO'' 83 8.1 388.23
694 * 77 8.18 452.23
695 'Obr' * 81 8.14 396.20
696 Ob' ’ 76 7.94 413.16
• * • · • · ♦ • 0 0 · ·
- 196 -
Ν χΝ-/Ν\__R3 R2 \ //
Př. R2 R3 Čistota /o) rt (min.) [M+H]+
697 ό'· w 86 7.41 402.01
698 * Á Br L 93 7.57 360.16
699 οοθ á Br k 74 6.32 361.23
700 Μ w Á 88 7.75 344.19
701 χχ' w i Br L 83 6.88 317.22
702 Br w 93 8.33 509.9
703 :χχ Cl w A 90 8.69 411.99
704 4 72 8.16 382.21
705 cr·-10' Ar ▲ 1 81 7.27 382.2
706 ÓX σ' 82 7.7 436.05
707 ocr3 Ó· CX 91 7.85 394.16
• ♦ » • · · · • · · ♦ · · · * «
197 • 4 • » · 9 4 4
Ν X R2- OJC
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
708 cc° CO 80 6.59 395.19
709 CF3 Μ O 87 7.99 378.16
710 „20' O 83 7.3 351.2
711 Br o- 89 8.58 543.85
712 w Cl ' Cl Cl Cl CO 89 8.9 446.01
713 O Me CO 72 8.35 416.19
714 CO 82 7.62 416.19
715 O' * o 85 7.84 436.05
716 4t OO' 88 7.97 394.14
717 cc° * OO' 75 6.82 395.21
718 * CF3'\zO> < V OO' 88 8.13 378.13
• · · · · · ·«·
- 198 -
N A .N-^N\^R3 R2 ff S—J
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
719 .O * jO' 78 7.5 351.2
720 Br * JO' 91 8.65 543.86
721 o Cl * JO' 89 8.97 446,0
722 * jO' 75 8.55 416.19
723 Q^o-O'' ★ JO' 83 7.84 416.19
724 ČO •tr „O' 90 8.24 506.01
725 3 „.„O'' 88 8.37 464.1
726 Ol° XX 76 7.43 465.17
727 CFO'' C’ CF3O ^~-^' 86 8.52 448.1
728 O'' XX cf3o'^^^> 84 8.11 421.11
729 £\'' 89 8.97 613.8
- 199 • fc fcfc fcfcfcfc · • fcfcfc · • fcfc fcfcfc fcfcfcfc · fcfc ·♦ • fcfc fcfc • · fcfcfcfc • fcfc fcfc · •••••fcfc fc fc • · fcfcfc fc ·· fcfcfcfc
N ___R3 ™ /jT
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
730 Cl ci'^uX5SíS^'ci Cl * cy 90 9.24 515.94
731 ★ xx CF3O><^> 74 8.94 486.17
732 crJS * XX cf3o'>^> 81 8.51 486.16
733 Br °Χν^Χ~ 82 8.15 584.93
734 OC · O-t) * 81 8.26 543.05
735 cx-° Br CW' 69 7.31 544.1
736 M νΛΧ 80 8.43 527.07
737 y/ ,N3 Br °Xn^3> ' 82 7.99 500.1
738 Br B,XÍC Br O νϊ) 88 8.92 692.79
739 Cl Br X/CoX 85 9.23 594.87
740 Me Br °CZN“t)' 71 8.84 565.1
200
Ν X R2 \ // s—J
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
741 fy o’b 79 8.36 565.08
742 O·'' ob 82 7.77 475.06
743 o- - ob' 81 7.91 433.13
744 Oí° od' 86 6.72 434.21
745 •tt od' 82 8.03 417.15
746 od' 74 7.32 390.17
747 Br od' 86 8.61 582.85
748 čxgč Cl ob 76 8.94 485.01
749 ° Me od 73 8.33 455.19
750 0-°' OcS 84 7.59 455.2
751 O °nď - 67 8.82 525.96
0 00 ··
0 0 0 0 0 0 • 0 * 0 0 0 *
0 0000 0·0 0
0 0 0 0 0
0· 0 00 0000
- 201 • 0 00
0 0 ·
0 00 • 0 0 0
0 0 >
00
Ν V ™ X
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
752 OCF., čr xó 75 8.93 484.08
753 07° Of- 68 8.08 485.14
754 C F-'T V X5 - 75 9.08 468.06
755 XX' Xf 78 8.77 441.06
756 jÓc’ Xó- 81 9.56 633.79
757 Cl ClOl Cl 81 9.77 535.91
758 xf 70 9.55 506.12
759 Cr°^ “cl· 78 9.21 506.13
4 4
4· • 4 4
- 202 ·· ·♦ » 4 · 4 ’ 4 «4 » 4 4 4 ► 4 4 ·
44 » 44
4 4 • 4 • 4
4 » 4 4 4 4
í—Ν RnX / R2 ν //—R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
760 2χ' CF‘X' ’ 92.9 5.03 436.23
761 θ'' 90.4 5.56 422.33
762 „,O'' 94.36 4.94 420.26
763 Χ°· 88.08 5.09 428.30
764 Χθ' 77.6 4.42 423.34
765 ES'' X' 92.4 5.52 480.38
766 * 84.6 4.8 402.25
767 2χ' Jo- 89.8 5.79 462.37
768 X' CF, 91.9 5.12 460.20
769 X'' 91.4 5.14 476.21
770 X' 94.2 5.67 514.18
771 F 'XjX ‘ CF, 93,0 5.37 464.18
00 ·· · ·· 00
0000 000 0000
000« 0000 00 0
0 « 0 0 0 0 0000 »00 0 • 00« 00 · 000 ·· 00 0 00 0000
- 203 -
/—Ν
R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
772 óo Ό 94.5 5.64 572.07
773 Ό - 87.9 5.76 522.21
774 91.2 5.12 474.23
775 Ον X CF3 78.1 5.82 530.27
776 CF3°X^^ ‘ 88.8 4.55 408.22
777 ČX' 90.7 5.13 394.34
778 ο- 92.6 4.45 392.23
779 άο 88.8 4.65 400.30
780 do -yO' 76.5 3.94 395.33
781 -X 90.8 5.11 452.38
782 Ο’ * 87.7 4.33 374.29
783 v 91.5 5.35 434.38
99 » · · · • 4 ·
4 9 4
4 4
444 9
- 204 • · ·* • · 4 4 • · ·· • 4 4 · * * · · ♦
4 44 • 9 ·
9 4 « · 4 4 • * * 44 9
9 9
4
/—N R2X N/ —R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
784 CF3°'vv^X^>^ * V 92.1 4.61 424.25
785 σ' 89.3 5.28 410.33
786 * 95 4.49 408.22
787 cG 82.4 4.74 416.27
788 > 73.8 3.95 411.30
789 xc 92.9 5.27 468.36
790 ccc' 84.9 4.39 390.28
791 Χθ 91.5 5.53 450.37
792 ex- Cry 90 5.5 462.19
793 0'· 93.9 6.25 448.31
794 cf<O 94.9 5.41 446.22
795 G' 93.5 5.76 454.26
00 • 0 0 0 • 0 ·
0 0 • 0 0
0000
·· ** • 0 0 «
0 0· • »0 · t * *
00 • 4 **··
- 205
R2^V 7 X—N XN ~R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
796 COX * 89.8 4.95 449.30
797 C35 X 92.4 6.22 506.34
798 * CO’ 93 5.52 428.245
799 Mtr X- 92.8 6.39 488.34
800 ώ •Λ» CF3°^2^ * 87.6 5.11 412.20
801 cb ~ - 0'· 92.5 5.9 398.30
802 ώ CF JO ’ 93.5 5 396.20
803 db X 92.2 5.35 404.26
804 -' XX X 90.7 4.41 399.28
805 V 94.2 5.87 456.34
806 db OCX 89.3 5.05 378.23
807 db QO 90.9 6.07 438.33
·* *·
9 9
99
9 9 · 9 *· * • · · • Λ · 9 · ···· * • · ·
U « ··
Αφ • 9
9999
206
/—Ν S\Y~R3
Př. R2 R3 Čistota ’%) rt (min.) [M+Hf
808 dx CFs°XX' 88.8 5.43 520.09
809 X' 94 6.19 506.19
810 c3' .X'' 95.9 5.33 504.12
811 dx 92.9 5.68 512.15
812 γ- ./J 88.9 4.8 507.18
813 dx οχ 92.3 6.17 564.20
814 γ- * 93.9 5.41 486.14
815 c3' 3- 93.5 6.35 546.18
816 CF3°\J^]X W 91.9 5.41 470.25
817 σ' 93 5.98 456.34
818 CF3XXX 91.4 5.29 454.24
819 °Ό Ο’ 90.4 5.49 462.29
• · • « • ·
- 207 -
do—Ν / R2 y~N R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
820 -yO· 86.5 4.75 457.34
821 °Αο 90.5 5.94 514.34
822 °Ό co 90.1 5.21 436.26
823 Φ 89.7 6.18 496.37
824 X' CF3O-^-©^ V 79.4 4.56 422.22
825 92.5 5.08 408.32
826 ÓsO „X' 93 4.45 406.23
827 σ°'' 90.2 4.63 414.26
828 čx‘ 76.3 4.01 409.31
829 X' 94 5.08 466.36
830 dX * 90.7 4.34 388.25
831 X' 92.9 5.29 448.36
- 208 -
/—N R2-K /~ —N —R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
832 IX ορ3°ηθ^ * 56 5.3 478.29
833 -X'· 83.9 5.7 464.38
834 ^/2 „X' 82.1 5.19 462.29
835 2y O-°^’ 80.5 5.31 470.35
836 'Sí/2 X 70.6 4.8 465.39
837 V 82.9 5.67 522.41
838 δρ GCC 8.1 5.07 444.33
839 <5Ě^ go- 83.5 5.91 504.41
- 209 -
Ν . θ'
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
840 lMOa Ο' 35 + 64 3.68 + 3.78 423.2
841 θ' <οινιθ <Ζ>ΐνΐθ 98 3.7 438.3
842 cr CI 35 + 63 4.3 + 4.4 446.2
843 Ο' 0ϋ” 97 3.71 436.3
844 χα 32 + 65 3.28 + 3.34 447.3
845 Ο' 20' 96 3.84 392.3
846 Ο' cx& 96 4.18 447.3
847 Ο' Χ> 30 + 64 3.62 + 3.64 475.3
848 Ο' 36 + 61 4.46 + 4.61 418.3
849 JS- - dx 96 5.89 569.1
850 O«VI<9 94 6.09 584.2
- 210 -
N , O R2'' χΝ
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
851 χ- X'' Ol 57 + 39 6.55 + 6.6 592.1
852 χ- - CO' 96 6.16 582.2
853 χ- - xa 28 + 59 5.53 + 5.61 593.2
854 φ .χθ * xr 95 6.35 538.2
855 o- ojC 54 + 41 6.8 + 6.88 593.3
856 ./ Οχ O w r 94 5.96 621.2
857 ./$ 56 + 39 6.46 + 6.55 564.2
858 mo2 O'’ 34 + 63 4.09 + 4.2 451.3
859 OM© φχ - ΟΜθ 96 4.03 466.4
860 cx- „o'' Cl 33 + 64 4.69 + 4.76 474.3
861 d5’ CO' 27 + 70 4.04 + 4.07 464.4
• ·
- 211 • · · · «9 • ·· · 9 · · ·· · · · · · · · ·
Ν , XX R2^ sL/“R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
862 χ - - τα 33 + 63 3.63 + 3.71 475.4
863 * 70' 95 4.18 420.4
864 χ- cP 89 4.46 475.4
865 °0x 22 + 68 3.94 + 3.98 503.4
866 dX' CO' 35 + 62 4.9 + 5.01 446.4
867 Cil MO, X 35 + 61 4.39 + 4.52 487.3
868 OMe X'· OMe 33 + 63 4.22 + 4.29 502.3
869 Q' ’ Cl „Χ'' Cl 35 + 62 5.08 + 5.2 510.2
870 __^0^10 CX' 31 +63 4.26 + 4.34 500.3
871 Ol ΎΧΧ 33 + 62 3.82 + 3.91 511.3
872 OMe Φ' Cl jO' 31 +62 4.42 + 4.51 456.3
•· ··· ·· ·· • · » · ···♦ ·« · · · ♦ 9 9 ·
9 9 9999999 9 · • 9 9 · 9 9 9
99 99 9 ·· ····
- 212 -
Ν . rčy R2^ Cy-N ÍO“R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
873 Cil 29 + 64 4.66 + 4.72 511.4
874 X 33 + 57 4.11 +4.2 539.3
875 OlVIe» X' CO ~ 35 + 62 5.26 + 5.39 482.3
876 w rxio.. yx 32 + 65 3.63 + 3.7 467.3
877 CO' ώινίο 97 3.69 482.4
878 CO' Cl 35 + 62 4.2+4.28 490.3
879 CO' c/O 94 3.69 480.3
880 CO τα 28 + 68 3.3 + 3.33 491.3
881 CO X'· 96 3.8 436.3
882 CO' Ο'θ 96 4.18 491.4
883 CO θΧ 94 3.63 519.3
- 213 -
Ν . rO R2^ L/R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
884 CO' co- 36 + 61 4.28 + 4.42 462.3
885 OMe OMe no2 cr ‘ 36 + 62 4.24 + 4.36 517.3
886 OMe θφ'' OMe OMe o rvi «& 28 + 69 4.15+4.21 532.3
887 OMe OMe Cl 35 + 62 4.84 + 4.96 540.2
888 OMe OMe co' 33 + 64 4.15 + 4.22 530.3
889 OMe OMe xa 32 + 63 3.76 + 3.84 541.3
890 OMe OMe XX 32 + 63 4.28 + 4.36 486.3
891 OMe OMe <č 24 + 73 4.56 + 4.6 541.3
892 OMe οφ''' OMe Xc o *r 31 + 59 4.05 + 4.11 569.3
893 < LAJ ϋ OX 35 + 61 4.99 + 5.14 512.3
894 w MO, O-' 33 + 64 5.59 + 5.7 576.3
4444
- 214 44 ·
• ···· ·
Ν
A R2^ O Γ :> UJ —R3
Př. R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
895 u y OMe Φ OfVle 35 + 61 5.29 + 5.39 591.3
896 y y tyty' Cl 26 + 71 6.32 + 6.35 599.2
897 °’NX0 u y CO' 34 + 63 5.41 + 5.5 589.3
898 °·ν^ u u y xa 35 + 61 4.88 + 4.99 600.3
899 Ύ) y y XX' 35 + 62 5.63 + 5.72 545.3
900 yj í yx' / <U' 34 + 61 5.76 + 5.86 600.3
901 °2ΝΧφ\ i X yx O 34 + 68 5.16 + 5.28 628.3
902 “'Ό σ 5 cxy 98 6.45 571.3
OO. NOI 2
903 'A' O O O f ¢5 35 + 60 3.84 + 3.93 502.3
904 O-ů tys<o o o r OM· <=' OMe 32 + 62 3.72 + 3.79 517.3
905 O O O'' Cl 32 + 62 4.59+4.68 525.2
- 215 -
R2'^N<Cr-'\ N <x
O —R3
Př. R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
906 ,aS<X o o CO- 33 + 61 3.75 + 3.82 515.3
907 o o Όα 29 + 64 3.18 + 3.26 526.3
908 O S<X o o A JO' 32 + 59 4 + 4.09 471.3
909 o o θΧ5- 32 + 60 4.28 + 4.38 526.3
910 ...JO' OC o o 34 + 56 3.62 + 3.71 554.3
911 ...jO' o o a>- 31 +63 4.58 + 4.66 497.3
φφ φφ φ φ φ φ φ φ · φφφ φ φφφ φ φ φφφφ • φ
- 216 φ φ φφφφ
R1 I />—R3 XbX sa
Př. R1 R3 Čistota.%) rt (min.) [M+Hf
912 Ό- w 6.8 + 91.2 3.6 + 3.76 332.22
913 θ'- O' 88.1 3.94 352.19
914 V'· o 89.6 4.22 380.22
915 - 61.6 3.95 382.17
916 V'- TA 83.5 3.8 377.19
917 θ'- o 84.2 4.41 430.10
918 V'- 70.9 4.24 393.18
919 V'- o, „XX ’ 84.1 4.1 397.16
920 θ'- .-O-. 82.2 4.55 436.05
921 θ'- Άχ 82.8 4.66 392.17
922 CC't X' 98 4.25 380.22
923 co O’ 91.1 4.26 400.17
* φ
- 217 -
R1 xVv\ I />—R3 X Λ J Sxz
Př. R1 R3 Purity (%) rt (min.) [M+Hf
924 cn X 92.4 4.46 428.21
925 93.8 4.23 430.20
926 X 86.4 4.14 425.17
927 X 92.3 4.7 478.11
928 CC jer 82 4.56 441.18
929 X X' 90.9 4.44 445.18
930 X X- 89.8 4.9 484.07
931 X Οζχ. 86.4 5.0 440.17
932 X'- w 97.2 4.38 394.22
933 X'- CX’ 86.3 4.48 414.18
934 χ· X 92.6 4.68 442.22
935 cx 91 4.44 444.22
• fc • A • Φ
218 '» 99 • · · • · ·· • · · • 9 9
99
•
9 9999 •
fc fc· ·· • · · • * • · • · • ••Φ
χΥ R1
χΝχ\ J sty R3
Př. R1 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
936 0 x\X\ * 85.9 4.34 439.18
937 0 XX\ * XX' 88.2 4.86 492.12
938 σ —χΧ • „JZ' 83.6 4.71 455.2
939 o /χ/\ • ,χζ' 87.8 4.59 459.19
940 0 C\X\ * 89.8 5,0 498.09
941 0 /ΧΧ\ • 83.9 5.14 454.20
942 c X * Α ty 87.7 4.26 384.17
943 c X * Ο' 94.7 4.5 404.15
944 c X * XXX 18.6 + 76.4 4.2 + 4.64 432.18
945 c X? * ο:/ 95.2 4.32 434.16
946 c X * 92 4.46 429.15
947 c X * ty 94.4 5.08 482.06
- 219 • · • · 0
R1 /JU χ R3
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [Μ+Η]*
948 cc· pCX 93 4.86 445.16
949 cc- Ο 94.2 4.82 449.13
950 CC ΧΛ 93.1 5.34 488.03
951 cc· Οχ 93.7 5.47 444.16
952 w >r 91.5 4.43 400.13
953 CO 95 4.82 420.12
954 φτ- ο^· 14.8 + 81.2 4.38 + 4.88 448.15
955 GC 95.8 4.64 450.13
956 Ο'' Ο 95 4.79 445.11
957 95.4 5.4 498.06
958 φ— χο - 93.9 5.14 461.12
959 ςχ- χθ 94.5 5.12 465.10
- 220 • · · · ·· · ·· ···· ··· · ···· · · · · · · · • · · · · · · ···· · · · · ···· ·· · · · · • · · · ·· · ······
R1 ]f^N^V“R3
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
960 O 94.6 5.62 504.00
961 O 96.4 5.74 460.13
962 6.5 + 87.5 4.2 + 4.54 416.19
963 o- O'· 92.9 4.76 436.17
964 ΟΊ 17.3 + 6.2 4.5 + 4.9 464.21
965 92.6 4.64 466.17
966 °xX- Ό’ 89 4.76 461.16
967 Ό- ..JO 94.1 5.32 514.09
968 O 92.1 5.09 477.19
969 o- * χγ o2n·^-^ 90.5 5.1 481.16
970 o- -O-· 92 5.56 520.02
971 2X Ό-. 93 5.72 476.17
• · • A » · · · tt · » · · · • · · · · ·
- 221 -
N/X^/ R1
fvVÍ LA so R3
Ex. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
972 <Xr •Ar >r 91.6 4 410.16
973 CO 4 * O' 89.7 4.28 430.15
974 <XO cn 83.4 4.46 458.19
975 CQ ος' 96.9 4.19 460.16
976 <o 58.2 4.29 455.12
977 cco OO 81.4 4.84 508.06
978 OO oo‘ 85.8 4.64 471.15
979 CO .oo' 46.8 4.62 475.14
980 <00 O , 77.4 5.06 514.02
981 <:o •'n . Οχ. 61.7 5.24 470.16
982 Λ >r' 4.8 3.54 356.15
983 4ΓΧ— cr 71.4 4.1 376.14
- 222
Ex.
984
985
986
987
988
989
990 • * · • ttt • · · · · · · »· ·· ·· · · · · I
R1
R3
Čistota (%) rt (min.) [M+H]
X X
Ό'
773 o
XX
Ό'
XX
Ό'
773 o
.95
4.3
404.17
88.3
12.2
46.5
56.3
4,0
5.32
4.72
4.49
406.13
401.11
454.04
417.15
o
13.8
5.52
421.12
35.3
4.95
460.02
9.1
5.71
416.11
991
223
R1 /N. J Ν Ύι V\ i R3
Ex. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
992 w· OC, 95.3 3.33 367.12
993 CX 91.9 3.97 400.03
994 w X'' 92.5 3.64 336.17
995 Mtr X'' 83.7 3.75 363.13
996 w XqC 94.7 4.88 458.11
997 -*T 93.1 4.03 372.14
998 •*f CO' 92.6 3.37 380.14
999 X- 92.1 4.36 362.12
1000 ίΝτ ο4χ o 91 3.32 405.11
1001 W OC, 87.8 3.9 397.14
1002 w *p'~ 64.2 4.46 430.09
1003 w * X' 61.6 4.18 366.23
- 224 • 00 0 00000 0 0
R1 X i N Ni \ I />— R3 sx/
Ex. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1004 * PO' '^3 45.6 4.26 393.16
1005 * •χ 72.4 5.28 488.17
1006 αχ 67 4.47 402.17
1007 * ΟΟ· 51.1 3.86 410.16
1008 *r οχ 57.6 4.86 392.16
1009 * 75.1 3.92 435.16
1010 ---CXxX. { * oč 90.7 3.24 399.13
1011 4 * 79.6 3.79 432.06
1012 χ°-^χ, 4 w jC< 74.5 3.55 368.16
1013 1 * .-Ο’ 58.8 3.62 395.15
1014 1 Ά 81 4.65 490.15
1015 --'θ'-^ΧΧ * CO 86.8 3.88 404.17
- 225 • fc fcfc fcfcfc • fcfcfc fcfcfc • fcfcfc fcfcfcfc fcfc » • fcfc fcfcfc ······· fc fc • fcfcfc fcfc fc fcfcfc •fc fcfc fcfc · ······
R1 I )>—R3
Ex. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1016 fc cxr 71.4 3.3 412.13
1017 fc co- 73.7 4.13 394.15
1018 fc °X- 80.5 3.3 437.15
1019 O'·· cc 94.6 4.19 417.10
1020 O'- O'- 94.8 4.76 450.07
1021 O'· 92.9 4.42 386.13
1022 O'- .py 88.8 4.56 413.11
1023 Ct'· 94.1 5.48 508.13
1024 Ct'· * 93.8 4.79 422.13
1025 Ct'· or 92.3 4.04 430.15
1026 Ct'· 90 5.08 412.10
1027 Ct'· o. o 93.2 3.95 455.13
- 226 99 · · «»· ·· • · · 0 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 · • 0 · 0 · 0 ······* 0 0
9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· ·· 0 9 9 999 9
R1 OCO Ν<χ N\ M íó
Př. R1 R3 Čistota;%) rt (min.) [M+H]+
1028 co ας 92.6 4.3 435.1
1029 cc· O 92.8 4.9 470.1
1030 cc- X' 89.2 4.6 404.1
1031 cc- 89.2 4.76 431.1
1032 ‘‘XT' 94.3 5.6 526.1
1033 cc?- CO 93.5 5 440.2
1034 co 92.4 4.2 448.1
1035 co CQ- 87.9 5.2 430.1
1036 cc- O o 93.6 4.1 473.2
1037 o OC no2 80.4 4.16 447.14
1038 o 72.7 4.72 480.08
1039 ΘΧ- XX 77 4.39 416.14
- 227 ·♦ ·· ·· · ·· ·· ···· · ♦ · · · · » • · ·· · · · * · * · • · · · · · ·····«· · · ···· · · · · · · • · · · · * · ······
R1 V N\ [| I —R3
Př. R1 R3 Čistota:%) rt (min.) [M+Hf
1040 xx·· /G 59.2 4.5 443.16
1041 XX X 16.8 5.98 538.12
1042 ~.JX- αχ 59.5 4.74 452.16
1043 XX'· CO' 74 4.02 460.16
1044 οχ- 26.3 5.52 442.13
1045 -XT- O 91 3.82 485.17
1046 °x Oč 89.8 5.09 507.19
1047 Xx X 84.5 5.52 540.09
1048 o JG 86 5.06 476.21
1049 Xx XX 75.6 5.22 503.21
1050 Cc-. o Vxx 90.3 6.14 598.15
1051 °ž- αχ 85.9 5.38 512.22
- 228 •4 44 ·· • 4 4 4 4 4
4 44 44
4 4 4 · 4 4
4 4 4 4 4
4444 «4
44 ► 4 4 4
I 4 4 » 4 4 » 4 4
4444
R1 vú Γ z>—R3 SX
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1052 or 81.3 4.68 520.19
1053 co-· 83.3 5.66 502.20
1054 X'- cO O 82 4.92 545.17
1055 oč 93.1 4.34 445.16
1056 /CO 81.5 4.77 478.10
1057 jer 79.9 4.46 414.17
1058 90 ,99 ’ 70.2 4.56 441.15
1059 XTi 9- ' 85.8 5.56 536.11
1060 XTí 84.1 4.73 450.19
1061 90 09 78.4 4.12 458.20
1062 90 co-· 83.3 5.13 440.16
1063 90 83.1 4.22
• · · ·
9 9 9
9 99
9 9 9 • · · · • Φ ·*
- 229 φ· Φ ΦΦ 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 99 9999
R1 iřVV\ Νχυ srJ^R3
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1064 c< 86.6 3.52 338.12
1065 oč 90.4 3.44 383.09
1066 87.3 4.25 422.10
1067 X' 85.9 4.04 416.04
1068 QO^ 70.5 4.4 444.18
1069 a/ZSxazz/Z^x * 'Ocj' >a 80.1 4.83 474.13
1070 xx 80.6 4.34 402.16
1071 80.8 4.37 378.14
1072 * Civr^v^C 86.5 4.77 442.06
1073 83.4 4.72 405.12
1074 /°Ox. O' 90.5 3.02 340.15
1075 cč 93.5 2.98 385.10
• ·
9 ··
9
9 • Λ ·· · ·· ♦ ·
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · 99 9999
- 230 -
R1 -X I />—R3
Př. R1 R3 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1076 > o \ * 91.7 3.9 424.12
1077 \ o ( * XO’ 90.8 3.62 418.04
1078 /°x * 80.8 4.09 446.18
1079 > o \ ★ 88.1 4.6 476.12
1080 \ o < * XO' 91.5 3.98 404.16
1081 \ o < * 89.2 3.87 380.13
1082 > o \ * 87.3 4.36 444.10
1083 > o \ * 90.6 4.24 407.13
1084 0^ X, o< 86.4 4.24 414.15
1085 X, Ql, 91.8 4.21 459.17
1086 X. 88.2 4.89 498.19
1087 cr .x. X' 85.8 4.71 492.12
- 231 • 0 00 ·0 0 00 00 0000 000 0000 00 00 0000 00 0 0 00 000 0000000 0 0 0000 00 0 000
00 00 0 000000
R1 I />—R3
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1088 Crx ΧΧΓ 76.1 4.9 520.21
1089 Xr' 83.3 5.45 550.17
1090 cx XXX' 84.9 4.9 478.24
1091 86.1 5.08 454.19
1092 78 5.38 518.14
1093 OO 84.5 5.38 481.21
1094 oO- co 37.5 3.36 386.14
1095 ď'· or... 57.1 3.35 431.14
1096 οΛ- 44 3.78 470.17
1097 ď'· XX 42 3.62 464.09
1098 cX 38.8 4.14 492.21
1099 cO Xq·'- 45.2 3.98 522.14
- 232 • 9 99 ·· · 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 · •••9 9999 «9 9 · 9 999 9999999 · 9
9999 99 9 999
99 ·9 · 99 9999
R1 ΧγΜ nOU sdX3
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1100 33.4 3.99 450.20
1101 cO· 44.7 3.68 426.14
1102 Or1- ΡίΤ'Χ'Ρ 33.4 4.08 490.12
1103 cd'- c>< •O- · 42.4 3.67 453.17
1104 GC' * 92.6 4.23 390.14
1105 ce- od 91.9 4.1 439.1
1106 cc- jGC ' __f=- 92.1 5 474.13
1107 cc· 93 4.85 468.04
1108 cc- Cp-O 86.5 5.04 496.18
1109 cc- 92.8 5.5 526.13
1110 CC' GC 92.8 5.1 454.17
1111 GC· 92 5.1 430.10
0 9 0 9 9
0 9 9 0 ·
0000999 9 9
9 0 9 9
09 9999
- 233 00 * • · 0 0 ♦ 9 9 · 9 • 0 99 0
0 0 0 0 0
0 9 9 0
99
R1 cvVÍ Νχ x
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1112 CCC ΧΧ 92.8 5.48 494.08
1113 CC - 92.8 5.1 457.18
1114 O'· c< 93.8 4.6 406.10
1115 NOa 93.6 4.5 451.03
1116 93.1 5.2 490.10
1117 X 94.5 5.1 483.99
1118 JtX CO°^ 89.54 5.29 512.13
1119 Χ?ο 95.2 5.6 542.1
1120 X 92.8 5.38 470.15
1121 «φτ- 93.4 5.3 445.94
1122 94.7 5.7 510.05
1123 θ'' o 94.3 5.3 473.04
• fc • · • · • · • ••fc
- 234 ·· ·· • · · fc · • · ·· fc • fc · · · · fc · · · · • fc fc· ··
R1 XX
^3 1 //—R3 s^z
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1124 /cn cr 89.5 4.06 400.12
1125 X or 92.1 4.13 445.13
1126 X CX ‘ ____ I»1 88.9 4.81 484.15
1127 ty 88.8 4.56 478.09
1128 tyty CX“'0 82.4 4.76 506.20
1129 ty xsr 88.6 5.36 536.12
1130 X tyty 85.7 4.78 464.18
1131 ty 84 4.94 440.15
1132 tyty 64.3 5.38 504.10
1133 χΧΊ 88.4 5.16 467.17
1134 ÁOCX c< 82.7 3.76 446.16
1135 αΌΧ oč 89 3.77 491.14
φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφφφ • ·
- 235 ·· φφ φφφφ φ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φφ φφ φφ
JJ R1 Ό”
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1136 I τ —τ oy 87.1 4.4 530.13
1137 ι Χ2Χ τ Τ XX 84.6 4.21 524.08
1138 I I —τ - CP'0 76 4.52 552.19
1139 L —τ 'Τοτ 85.6 4.98 582.12
1140 k^ I 3 J3O 83.1 4.44 510.21
1141 k I ΧΑΧ ο· 88.3 4.6 486.19
1142 I Χ2Χ~ C'V^C^La> 1.5 5.07 550.12
1143 k^ ι 'ΧΑΧ —τ Ί 84 4.75 513.16
····
- 236 -
l\L R1 / -~N XR3
o X s
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1144 MW· -----‘ w 75 4.48 300.16
1145 CO 82 4.89 348.16
1146 Qí 86.7 4.72 354.09
1147 ww 89 4.96 398.01
1148 λΛτ X' 87 4.37 345.18
1149 ‘!S2SS5*'X *c qX 90 5.4 396.1
1150 αχ 89 5.9 448.2
1151 O-. 85 5 404
1152 w co- 85 4.96 360.10
1153 w O 91 4.39 417.14
1154 o * ·-—χ. 95 5.14 366.21
1155 o * cn 92 5.52 414.17
- 237 φφ φ* φφ φ ·· φφ φφφφ φφφ φφφφ «φφφ φφφφ φφ * φ φφ φφφ « φφφφ φ · φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφ «φ φ φφφφφφ
Νχ ί τ S R1 X
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1156 J σ * Ο£ 95 5.37 420.13
1157 σ Ο * 93 5.6 464.08
1158 J σ * „θ' 94 5 411.2
1159 σ * θ'0’ 91 6.04 462.19
1160 σ φ 91.5 6.4 514.2
1161 σ * V-· 92.6 5.7 470.1
1162 σ * ¢0- 93.8 5.6 426.14
1163 σ * Ο-> 91.4 5.02 483.21
1164 αχ 6 * W 96.3 5.55 420.10
1165 cC ό '''''•, * cn 78.2 5.81 468.10
1166 cO ό - ο:; 96.7 5.6 474.06
1167 ci'' ό * &Ό' 96.9 5.8 517.97
• 0 * • · ·
0 0 0
000000 0 0 0 «· 0
0 · 0 •
0000
238
Ν.
R1 / -N XR3
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1168 X JQT’ 94.2 5.18 465.06
1169 X'· 94 6.25 516.10
1170 χ- Op'' 96.4 6.52 568.2
1171 χ- O- 94.6 5.9 524,0
1172 χ- co- 94.9 5.81 480.07
1173 X' O ~ 91.9 5.25 537.09
1174 - X- 77.4 5.24 486.16
1175 oó •Λ· 96.8 5.36 402.15
1176 có co 92.4 5.66 450.19
1177 có oC 93.3 5.48 456.12
1178 oó OCO 93.3 5.7 500.08
1179 oó 90.7 5.12 447.15
• · *· φ* • · φ • · • · · « · · ·· ·· » • · · • φ · · « · ···♦ · φφφ »φ φ
239
Ν.
R1 -N ^R3
Př. R1 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1180 cc CC0 91.9 6.12 498.21
1181 oc 95.1 6.5 550.3
1182 OC OK. 92.8 5.7 506,0
1183 co CQ- 94.9 5.74 462.15
1184 oc O? 91.4 5.13 519.17
1185 73.6 3.52 346.19
1186 on 71.5 4.5 394.17
1187 Οθ 82.2 4.58 400.10
1188 Oo ΎΧ 78.6 4.86 444.09
1189 čoo e/n 70.5 5.3 442.17
1190 ťn. GQ-· 76.8 5 406.13
1191 í°r\ O> 80.5 4.1 463.19
• ·
- 240 -
Ν
RI Ο f R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1192 σ'- 28.3 3.61 373.15
1193 θ' (lXl --------------- N * 64.3 2.55 396.15
1194 a X 66.8 3.58 425.13
1195 cr A // ? N 51.9 3.47 387.07
1196 CT X-·' 75.8 4.43 471.21
1197 O- N 66.4 2.38 399.15
1198 Ο' jr Λ 0 0 42.6 3.11 474.14
1199 Cr Ol c 5' 45.3 4.39 457.18
1200 64 4.62 485.21
1201 O 55.1 4.09 429.12
1202 CX F 75 4.22 449.13
- 241 k · » 4 ► · ·· » · · 4 » · · 4 • · · · • ·· 4 ► · · · · · » · « · · · » ······· · » · · · · 4 • · * · · ·4
Ν R2^nT>-€ R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1203 O* ÓO 67.9 3.64 417.11
1204 CT O 31.7+ 17.3 4.65 + 4.8 429.24
1205 ty OCo 41.8 3.86 407.14
1206 ty —-~-.N O : 67.8 4.58 487.20
1207 So a~. 33.2 4.31 415.20
1208 25' ▼ 60.9 3.29 438.21
1209 25 <χτ; 58 4.29 467.18
1210 25' * 51.9 4.21 429.15
1211 25' Gy, 70 5.03 513.24
1212 25 ‘ O—\ Isl 22.9 3.17 441.19
1213 25' A' 0 0 71.8 3.81 516.16
- 242 -
Ν R2 NX>-€ — R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1214 55' Οχ. 35.4 5.03 499.23
1215 64 5.18 527.25
1216 55· 68.2 4.71 471.19
1217 55' F 76.5 4.84 491.18
1218 55· όθ 67.6 4.35 459.16
1219 55· χχ- 28.7+ 14.2 5.27 + 5.4 471.30
1220 55' CO\. 66.9 4.52 449.21
1221 55 C— Cc ’ 64.1 5.17 529.21
1222 co α-- 49.7 4.55 423.19
1223 * CC ------“ Ν { 78.8 3.41 446.17
1224 οό <χη 76.2 4.48 475.15
• · ·
- 243 -
Ν
R2 nT>-€ — R5
Př.. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1225 ' ' O—~ / r 68.3 4.42 437.12
1226 có o 79.6 5.24 521.17
1227 co t4 X 49.1 3.29 449.20
1228 oo οΛο 72.2 4 524.15
1229 có 69.7 5.22 507.20
1230 CÓ 75 5.42 535.20
1231 CÓ 78 4.93 479.13
1232 oo ycc F 79.1 5.04 499.16
1233 oo ÓCi 82.6 4.56 467.13
1234 có τσ- 45 + 24.6 5.53 + 5.7 479.26
1235 có σ>·, 77 4.75 457.18
fcfc fcfc
I ·· 4 » · fcfc » fcfc 4 • fc • fcfcfcfc · ·
- 244 -
N
Př.. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1236 * cč> O— θ' ! 70.4 5.41 537.18
1237 yy' a 47.7 4.38 407.12
1238 yy' t 71.3 3.27 430.12
1239 yy C0V 70.2 4.35 459.10
1240 yy' yy__. V> r 68.1 4.27 421.06
1241 „jo -' ... 78.8 5.13 505.13
1242 yy O-\_^ NI X 24 3.17 433.11
1243 yy' Λ 74.2 3.86 508.08
1244 yy' 43 5.16 491.08
1245 yy 71.8 5.38 519.12
1246 yy' CI\04V\ . 69.9 4.85 463.05
• · · · · · · 9t • · · · · ♦ · · • · · · ···· · · · • ·· · · · ······· · · • · ·· · · · ······
- 245 -
Ν Ό.
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1247 X'' px? F 79.2 4.96 483.10
1248 X'' ÓCí 77.9 4.45 451.07
1249 X'· X' 42.6 + 23.5 5.42 + 5.6 463.20
1250 X' O>\ 70 4.65 441.11
1251 X'· Cx O 72 5.36 521.12
1252 χ· 28.2 4.96 441.14
1253 i 65.8 3.69 464.14
1254 F^F <:x 51 4.86 493.14
1255 ťX; 64.5 4.79 455.08
1256 °^x 72.2 5.55 539.16
1257 1^F X 27.2 3.59 467.16
• 0
- 246 «000 ··· ·
0 00 0 0 0 0 · · · • 0 0 · · · 0 0 0 0 0 *0 · · 00·· ·· · 00· «0 00 00 0 00 0000
Ν RV>-€ R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt(min.) [M+Hf
1258 O' 0 0 38.6 4.38 542.12
1259 49.4 5.53 525.16
1260 60.6 5.73 553.20
1261 l„Q/v, 67.7 5.27 497.13
1262 F^^^^F •X: F 80.8 5.34 517.12
1263 óq 78 4.92 485.13
1264 O 28.5+ 14.4 5.87 + 6.0 497.26
1265 CX>\ 60.5 5.13 475.16
1266 co. θ' : 65.7 5.73 555.14
• · * · « · · · · • · ·· · • · · · · » • · · · · * · » • · • · · · · ·
- 247 -
GG R5
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
1267 cv CC 60 3.86 439.18
1268 Cr car 88.1 2.89 478.24
1269 O' O' 89.1 3.83 389.20
1270 CX 94.3 2.41 396.14
1271 O 94 2.33 418.20
1272 O' 80.3 4.05 533.17
1273 rvr 93 4.33 485.23
1274 CX O) 90.5 4.27 471.22
1275 CX O—; 82.4 3.94 423.20
1276 CX .rx- 92.8 4.07 487.10
1277 X 66 92.3 4.09 463.16
·· ·· ♦ ♦ * 9
9 4
9 9 9
9 9 9
99 9999
• · · ·
- 248 -
—N -Vy/ R5
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
1278 O' 90.6 2.9 430.20
1279 O F 94.7 3.69 431.14
1280 O CjXC 90.6 4.37 471.21
1281 αχ 86.4 4.51 501.20
1282 cr Cl 93.1 4.16 463.09
1283 JS- or—XjX x· 63.6 5.58 541.11
1284 f-JL·1- XX cx 82.4 4.23 580.17
1285 FVF y >VN 87.6 5.63 491.16
1286 X X 91.5 4.03 498.13
1287 F-JP <= ,oO' O 89.5 3.91 520.13
1288 oó' 82.2 5.61 635.14
- 249 ·· ·· * ·· ·· • · · · «·«« 9 4 94 4 9 9 9 9 4 ·
99 4 9 4 9 9944 9 4 9 9
4 9 4 4 4 · 9 · ·
4 4 9 9 · 4 94 9444
r—N
R2 --Ύ V -N -4°
S-^ Y
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
F» 4- -*F (Γ ÍX
1289 Cl- Λ 4 V C --n 92.3 5.9 587.14
F*. F -F (í '2J_. N ...
1290 Cl- Jí -¼ 5 D 89.9 5.86 573.11
F_, F — F rf
1291 rf c E J T 90 5.66 525.14
σι— --
F^ 4 44° c,
1292 Cl — Jí -Us 3' Brz 4 90.9 5.73 589.02
4 -F rf N
1293 JE 4 c LL 4 i 91.2 5.69 565.07
Cl- F
F
1294 Cl- Jí 3 * 4 — N \ 89.4 4.72 532.13
F^ 4 -F rf N
1295 rf 4 η-- II 1 93.3 5.44 533.08
Cl — F
F^. F ^•F Ci
1296 rf 4 o * íl 4J V 93.1 5.95 573.11
Cl- JI J H
4- F Y \ <v \Λ
1297 rf k IaJ 90.1 6.06 603.16
ci — ví. ss5 sJ
F ^F
1298 cl- JE 4 3' cr -V Cl τ 90.3 5.79 565.00
| A (í •γΥ c
1299 Q l! Ύ^ΟΜβ 63.6 4.65 515.20
- 250 • * 0 ·
0 0 ♦
0 00
9 9 9
9 0 9 ♦ 0 ··
0 0 90 0 9
0 0 0 0 0 9
9 0 9 9 0 9
9000999 · 0
9 0 9 0 9
0 00 9090
__N
R2 nT>-<° R5
Př. R2 R5 Čistota %) rt(min.) [M+H]+
1300 y\ 82.9 3.63 554.24
1301 85.9 4.67 465.23
1302 °O cr 85.4 3.41 472.20
1303 % 0 -N. c x 83.7 3.31 494.23
1304 °O CX .o 84.2 4.79 609.20
1305 % Οχ—. O 86.5 5.11 561.20
1306 X 84.2 5.11 547.19
1307 % (X -X 84.8 4.75 499.23
1308 % X 89 4.89 539.15
1309 °O °τΓ ___N X 85.9 3.76 506.23
1310 °O X F ^•N 88.5 4.59 507.17
9999
- 251 9999
R5
Př.. R2 R5 Čistota'%) rt (min.) [M+Hf
1311 °χ6 qXT 87.8 5.16 547.20
1312 αχ- 1.5 5.6 577.22
1313 οςη Cl 89.7 4.99 539.10
1314 oč? CC 65.3 4.81 545.20
1315 oč?' cxa“· 86.7 3.82 584.25
1316 oč?' x 87.6 4.81 495.24
1317 oč? cn 91 3.63 502.20
1318 ol?' < N *. Č 90.2 3.54 524.24
1319 OČ? 85.4 4.91 639.22
1320 oO 85.7 5.21 591.23
1321 oč?' °čr 90 5.19 577.22
• · • · · · · ♦ ♦♦ • *
- 252 -
Ν R2Y>-€ R5
Př.. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1322 of? crc 87.9 4.87 529.22
1323 of? čO 86.4 5 593.12
1324 oč?' SO 87.5 5.01 569.16
1325 of? Ό 89.7 4 536.23
1326 Ok? F 89.6 4.73 537.18
1327 of? oko 89.6 5.24 577.24
1328 of? a,o 86.7 5.33 607.24
1329 of? Cl 90.6 5.1 569.10
1330 X co OMe 62.1 4.17 467.23
1331 O Cca“' 92.8 3.23 506.28
1332 O 81.3 4.14 417.24
* · • fc ···· fcfcfcfc fcfc • fc fcfc fcfc • fcfc fcfcfc · • fcfcfc fcfc • fc fcfc fcfc
- 253 -
—N R2'O>-€ R5
Př. R2 R5 Čistota!%) rt (min.) [M+H]+
1333 Ό'' on 91.9 2.95 424.19
1334 /Y\/x X 91.8 2.87 446.24
1335 ÓX 78.7 4.31 561.19
1336 Ό' 89.5 4.58 513.25
1337 Ό Ao 91.3 4.54 499.24
1338 Ο'Ά 80.3 4.24 451.23
1339 (V'· 77.6 4.37 515.12
1340 SQ 85.7 4.37 491.18
1341 -ψ- 92.3 3.34 458.25
1342 X 90.8 4.05 459.19
1343 φΤ 79.9 4.63 499.25
φ * φ φ φφ φφ • φ · φ φ « φ φφφ φφφ φφ φφφφ φ * φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ
- 254 ··
ttt tt • tttt • · · · • · tttttt· • · · • tt · •tt tttt • tttt · • · · • tttt tt · · • tt tttttt·
255
—· IM X R2'nT>co — R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt(min.) [M+Hf
1346 ÓX X ~ 56.9 + 24.5 4.07 + 4.2 417.23
1347 F-f Vn N* \X \_7 64.6 + 24.4 4.98 + 5.1 526.30
1348 ή'' Á 62.4 + 25.1 3.96 + 4.1 430.25
1349 O,r^'U n 80.5 3.44 490.37
1350 ó'- -N. Γ *** có 65.4 + 27.8 4.9 + 5.0 503.31
1351 cis'· X_r\ -\Jx 64.5 + 25.5 5.6 + 5.7 536.35
1352 F cX' o r\ N ')—Ν N-»· \=T cj 86.8 3.3 509.30
1353 dr ‘ όή 64.1 +29.8 5.02 + 5.1 537.26
1354 dx cX 60.8 + 32.2 5.37 + 5.5 543.32
1355 ÓX 59.6 + 31.5 5.24 + 5.3 545.30
1356 dr ‘ OMe 61.6 + 24.8 4.69 + 4.8 527.31
40 • 0 0 0
0 0
4 0 0
0 0
0000 • «0 0 • 4 04 • · * · • 4 · · • 4 40 «0 4 • · 0 • 4 · · • · 0000
0 0
4
- 256 -
--Ν Ο R2 ---Ν\ xf5 -X R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1357 Χ - Cx, 88.7 3.8 536.36
1358 X-' car 87.5 3.8 528.38
1359 X 58 + 25.2 4.12 + 4.3 417.27
1360 ώ· 68.1 +24.5 5.22 + 5.3 529.31
1361 Χ-- IXÍ “'X“ 64.8 + 23.1 5.12 + 5.2 535.19
1362 -Χρ·' CN~ 61.9 + 21.6 5.46 + 5.5 535.23
1363 Op F—(' y—Ν N ► X=T\J 90.4 6.06 644.33
1364 Όχ-' W * i 89.7 5.31 548.24
1365 Όρ·' X»-— X 84.3 4.5 608.34
1366 Xp 95.2 6.06 621.27
1367 Cgj -do- 90.9 6.6 654.4
• # 9
9 4
9·99
9 •
·· ·· ♦ * · · • · ·· « · Φ ·
4 99
9 4 9 • 9 9 4 «· <···
- 257 -
X R2 — Ν ί->—\s
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) (Μ+Η]+
1368 Ό; Ο ΛΛ Ν y—N Μ-* W W 84.2 4.41 627.29
1369 dbX 92.8 6.12 655.27
1370 Ό' 91.9 6.4 661.33
1371 Ό' ς-Ξ’χ, 93.2 6.3 663.32
1372 Oc' ΐ5χ OMfl Μ’°χ^Χ^-/Ν'κ 87.3 5.9 645.32
1373 ΧΧ-— XX 87.5 4.7 654.4
1374 'SOT' Ό7 CuX 84.8 4.7 646.38
1375 ’Χρ X 71.8 5.53 535.23
1376 Ό' F'''^ Τ ο. 94.2 6.28 647.32
1377 'Χο Γ><Γ 91.6 6.25 653.22
1378 Ο' Q- 63 + 26.1 3.98 + 4.2 441.30
• ·
- 258 -
ΟΓ
\5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) {M+Hf
1379 γΧ r\ \=J X/ 64.5 + 28 4.8 + 5.0 550.36
1380 ςΧ t 65.1 + 26.9 3.93 + 4.1 454.30
1381 γΟ ok 56.6+ 30.1 3.54 + 3.6 514.40
1382 64.8 + 30.3 4.64 + 4.9 527.34
1383 /X Ac- 64.3 + 28.3 5.33 + 5.6 560.39
1384 XuX. \=/ \y 64.5 + 24.8 3.5 + 3.6 533.35
1385 ^xx <C$rX 62.9 + 27.5 4.77 + 5.0 561.29
1386 48.5 + 20.8 5.08 + 5.3 567.36
1387 τθ 0,0 61.2+27.5 4.98 + 5.2 569.33
1388 υ©- OMe 58.4 + 22.7 4.5 + 4.7 551.36
1389 yO' Co,^ X\ 65.1 +26.4 3.92 + 4.0 560.38
- 259 -
cV R2 ___ -X -R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1390 cvo 63.6 + 26.1 3.92 + 4.1 552.43
1391 64 + 27.3 4.01 + 4.2 441.30
1392 tyr §x 66.2 + 28.9 4.96 + 5.2 553.35
1393 O' 62.8 + 26.6 4.84 + 5.0 559.23
1394 i Ό' Cn~ 59.4 + 26.3 3.95 + 4.1 445.26
1395 V' OO’ 63.7 + 28.7 4.89 + 5.1 554.28
1396 ‘χ-' « 4 N^zz\/N\ 62 + 27.9 3.9 + 4.1 458.27
1397 ‘X'' xk 58.9 + 28.7 3.48 + 3.5 518.35
1398 Ho 62.9 + 29.3 4.75 + 5.0 531.28
1399 Ho v/vo 63.2 + 28.4 5.46 + 5.7 564.32
1400 lX'· O ΛΛ N y—N N-* W YV 58.3 + 30.4 3.39 + 3.5 537.30
- 260 -
-X\5
Př.. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1401 ‘x'' 61.8 + 28.3 4.88 + 5.0 565.23
1402 V' 61.5 + 27.9 5.2 + 5.4 571.28
1403 ‘x-’ Os 62.2 + 29.5 5.09 + 5.3 573.28
1404 *O'' OMe 60.6 + 26.7 4.54 + 4.7 555.30
1405 I SO' 59.2 + 31.8 3.86 + 4.0 564.32
1406 OXf 59.3 + 31.2 3.86 + 4.0 556.37
1407 ‘X' r~ 49.3 + 21.7 4 + 4.2 445.26
1408 ‘cr 64 4 + 29.7 5.07 + 5.3 557.28
1409 ‘X'' «=' —_---^τπτ. 61.7 + 27.9 4.96 + 5.1 563.20
1410 Q 62.4 + 25.4 5.24 + 5.4 552.27
1411 ‘χχτ r\ F—(' y—N N* Χ=Γ NJ 63.6 + 28.1 5.91 + 6.0 661.33
·· ·· • · · · ·»· » * » » • · · · ···· · · fr • · · · · · ······· · · • · · · · · « ··· • · · * · · · · · · · · ·
- 261 -
/— ___
R2-- M0—X...X
i—C
Př, R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1412 οχ ll fy i 60.5 + 30.2 5.14 + 5.2 565.25
1413 Οχ 'ty 1 0' A,~Z\ ,0 87.2 4.43 625.36
1414 Οχ ty ji fy XN·^ . Ofj 60.9 + 31.9 5.88 + 6.0 638.30
Xz xX
1415 °X í J y afcx 61.1 + 31.2 6.47 + 6.6 671.37
1416 οχ ty 1 J y Γ\ ΓΛ N Vn N— W tyj 89.3 4.34 644.35
1417 οχ ty í 1 y 66.6 + 25.7 5.96 + 6.0 672.28
1418 οχ ~ty 1 f*f „jCT' 65.1 +25.4 6.25 + 6.3 678.35
SX u
1419 οχ ty |) /y Q ÍT; 63 + 27.5 6.13 + 6.2 680.32
a u
OMe
1420 οχ ty ll “’°γζχχζ\ 54.7 + 29.8 5.75 + 5.8 662.33
a xX u
1421 οχ 'ty a 1J tyf 0' o. 91.7 4.71 671.38
1422 οχ 'ty fy Π CY 89.3 4.72 663.41
a tys k/k/CY
« · • · • · « • · · · • · ······
- 2 62 -
y O
— R2--- <x°
S3 \s
Př. R2 R5 Čistota (%) rt(min.) [M+Hf
1423 w r 49 + 23.9 5.34 + 5.4 552.26
1424 W 64.1 + 27.2 6.18 + 6.2 664.34
1425 ”Χ$ IM rcl 62.3 + 27.3 6.13 + 6.2 670.25
• « * ·
- 263 -
Ν —R5
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
1426 cár' 78.4 4.58 463.27
1427 Xo CC' 53.4 4.48 471.23
1428 uár' 0,0' 86.2 3.67 526.29
1429 OMe \=/ \7 86 4.58 542.25
1430 u- p-o- Cl 84.9 4.98 546.21
1431 oty T 42.9 3.26 494.27
1432 ty 0 0ΎΝ O 84.4 4.14 522.26
1433 J&' Q-, Q,' 0 83.2 4.72 570.25
1434 u±o O/T o 87.1 4.04 530.22
1435 0-^ 45.6 3.16 464.25
1436 o- óry 85.6 4.4 475.20
• fc fcfc fcfcfc fcfc fcfc fcfcfcfc fcfcfc fcfcfcfc ···· fcfcfcfc fcfc · • fcfc · · fc · ···· · · · · • fcfcfc fcfc · fcfcfc •fc fcfc ·· · ······
- 264 -
IM
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1437 Á/O F 84.2 4.96 541.18
1438 JÓ' r\s\ r=j N N-*· 0 87.2 3.88 554.28
1439 xV' ''“Μ i 84.5 4.39 437.23
1440 SpT'; 33.8 5.34 593.17
1441 y y 9.5 4.7 463.24
1442 <s 78.8 5.11 499.20
1443 CO' 46.9 4.98 507.17
1444 <pi\Zle> 00' 87.9 3.88 562.19
1445 OMe óo- 85.6 4.95 578.19
1446 yy- Cl 84.9 5.3 582.14
1447 Χ'ν'^'---' KN M t 49 3.45 530.19
- 265 • 0 0· ·· · 00 00 0 0 0 0 00« 0000 0000 0000 00 0 0 00 000 0 0000 000 0 0000 00 0 000
00 00 0 000000
NI
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1448 OMe φ' - Cil X ΦΦ 0 81.4 4.62 558.18
1449 Ο> Q - Ο Ο 83 5.06 606.20
1450 OMe φτ· Cil <οΟ ο 84.9 4.42 566.15
1451 Cil CO X 40.7 3.5 500.19
1452 φ 85.1 4.87 511.13
1453 CO F 87.4 5.33 577.13
1454 ΟΜ· φ C5I η η /ζ=< Ν Ν* 0 85.6 4.08 590.24
1455 Φ'' ▼ 54.9 4.92 473.21
1456 φ·'· φοο 43 5.66 629.13
1457 CpiVtc» φ]' Cl Ο 17.2 5.2 499.20
1458 CO' φ 77.6 4.3 479.20
·· • · · · φ · φ • φ · φ · · · · · « · • · ·« · · · * · · · • ·· φ · · ···♦··· φ · • φ · · · · φ φφφ • φ φφ φ » · φφφφφφ
- 2 66 -
Ν
X ”Ο-<
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1459 ο- Ο 30' Α' 55.3 4.2 487.18
1460 C Ο Ο' ΟυΧ 85.2 3.32 542.22
1461 Ο- <ο~ XX ΟΜβ Χο- 87 4.22 558.19
1462 <°' Ο 30' ΟΆ CI 85.9 4.64 562.14
1463 C Ο XX ΓΑ °-Α r 82.9 2.74 510.23
1464 <°' Ο' 30' ο A °γΜ 0 81.6 3.84 538.20
1465 <9 Ο' θ' X ο' Ά Ο 84.1 4.41 586.21
1466 <°' Ο' 30' <Α0' 0 85.5 3.66 546.16
1467 <: 30' X 49.3 2.8 480.20
1468 <: 30' Óx? 81.7 4.11 491.15
1469 Ο' 30' F ΑΧ fAoAA ’ F 83.7 4.71 557.14
- 261 • · ·· ··· 44 ·4
9 4 9 · · · * · · * ···· 4 9 4 4 9 4 ·
4 9 9 9 · · ···· 9 · · *
9 9 · ·· · ··· • · · · ·· 4 44 4449
Ν χ
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1470 CO r\ry 0 82.2 3.59 570.24
1471 CO' Ý 66.1 4.11 453.19
1472 CO' 'fox 29.5 5.12 609.14
1473 CO' X~ 9.9 4.44 479.20
1474 w <5 82.8 5.36 491.28
1475 OO' ¢9- 58.2 5.29 499.26
1476 90' 90' 86.5 4.37 554.27
1477 90' OMe CH> 86.6 5.33 570.26
1478 90' (' 'Υ—Ν N -► X Cl 84.1 5.67 574.20
1479 90' XO-O oX i 70.3 3.89 522.29
1480 90' ί yy o 84.2 4.94 550.28
>· ·* · » · ·· ··
4 4 4 4 4 9 4 4 4 4
4444 4444 44 4
4 4 444 4 4994 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4
44 44 4 44 4444
- 268 -
Ν X
Př.. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1481 w CX, Q- o 84.5 5.44 598.26
1482 w O/T 0 86 4.84 558.24
1483 XO O~\_ X 50.1 3.93 492.29
1484 XO' Óx 82.5 5.23 503.25
1485 w OO F 79.3 5.68 569.19
1486 XX' /Λ O /ΖΞΛ '—N N ·► 0 w 87.3 4.51 582.31
1487 w T 79.7 5.22 465.25
1488 XO 26.1 6.06 621.20
1489 w xr 16.1 5.51 491.28
1490 * Ό' cí 77 5.02 453.22
1491 'O'' 0^ 48.4 4.88 461.16
9 • 9 • 9 • 999 9
- 269 -
č R2 — Μ, R5
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1492 OX 83.3 3.74 516.22
1493 XX' OMe ÍÍ.G-. \=/ \~/ 84.6 4.85 532.2
1494 XX χο~ Cl 84.4 5.23 536.15
1495 FXX' CC' X ' 69.9 3.29 484.23
1496 'Ό' > ry·' YJ o 79.5 4.51 512.22
1497 XX' Of q,' =T~Y o 81.9 4.96 560.17
1498 FO' ‘ χθ' o 85.5 4.29 520.16
1499 XX' CX—\_ \—N X 67.7 3.32 454.19
1500 XX' ÓX 82.7 4.78 465.14
1501 XX' F ífčč''N fCoO' F 82.1 5.26 531.13
1502 _r\_ r\ r=Z '—Ν N-*“ 0 84.8 3.95 544.22
- 270 ΦΦ • ·
ΦΦΦΦ
ΓΜ X R2 ----- s—X R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1503 Ό· ▼ 77.5 4.83 427.16
1504 ’ΧΤ' 24 5.6 583.11
1505 Ό X 17.7 5.12 453.21
»« 99 ·· 9
9 9 9 9 9 9 • 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 99 99
9 9 9 9 9 9
99 99 9
99 • » · ·
9 « « · · • 99
9999
- 271
N V
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1506 Ρχχ' -o-c^ 89.7 5.52 596.26
1507 --•OC) cr 87,2 5.37 562.23
1508 Ρχχ' C- 77 4.62 583.26
1509 O<° 89.1 3.7 579.25
1510 8>- 88.6 5.32 535.23
1511 .qO 87.6 4 570.27
1512 cr (OO- 88 5.12 474.19
1513 cr °4X) * 90.5 5.09 519.14
1514 CO * cr 0X0 91.2 5.7 505.1
1515 cr oo- 88 3.74 475.17
1516 CO - cr C 86.7 5.58 487.20
90
- 272 0» i»· · « » • · ·0 • 0 0 · · • «0 0 • 9 «0
9 · ·
9 9 0
4 9004 4
4 9 ·
· 4 · 4 0 4
0»
4 0 •0 0*00
N Q2'V^. -.N O Xh R5
Př. R2 R5 Čistota [%) rt (min.) [M+Hf
1517 F-O* cr -X 88.3 3.88 532.18
1518 X- 90.4 3 487.27
1519 cX Q>~ 92.8 4.86 443.21
1520 tX' -θα 87.8 3.58 478.28
- 273 -
fc · • fc fcfc fcfcfc fcfc ···· ··· · · · « ···· fcfc·· ·· · • fcfc ··· ······· · · • fcfcfc fcfc · fcfcfc • fc fcfc fcfc · fcfc fcfcfcfc
- 274 -
N QRR R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1532 ΖΛ , , -yp-0 89.4 4.2 520.28
\=/
1533 V oo- 90.1 4.56 452.20
1534 Ό 'OČ 76.8 4.76 462.18
1535 Ό 92.5 4.58 497.22
1536 V CR}- 93.4 3.21 453.21
1537 v -<>to 91.2 5.04 465.22
1538 92.7 3,44 510.22
1539 M XZKŽ^ 89.6 5.14 520.18
1540 v x>p Cl 90.2 4.93 486.17
1541 MeO\RRX * Ό O%. 89.4 2.98 503.26
1542 M sx· 90.9 4.84 459.18
• · • · · · • 4 · · · • · ·· · • · · · · ·
- 275 -
”'X:
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1543 -Pr-O 89.1 3.55 494.26
·· ·· ·· · ·· ·· • · · · ♦ « · · · · · «•·· · · · · ·· · • · · · · · ······· · · • · · · · · · ··· • · ·· β · · ······
- 276 -
XK
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1544 Μ» OO 83.5 4.19 425.25
1545 oo ,JfD 78.8 5.1 535.25
1546 ?; ΟΟΓ 79.7 4.67 484.23
1547 OQ 88 5.46 537.27
1548 OO oA 87.4 4.72 480.22
1549 OQ oA‘ 82 4.94 494.23
1550 Ao' 89.6 4.92 522.18
1551 Αο’ Χ·ο-· 86.9 5.03 599.27
1552 ?; OQ X, 84.3 4.7 486.20
1553 OX 82.7 3.36 455.18
1554 Ao' Xv0-· 82 3.68 543.20
• · · · ·· · ·· • · ♦ · · 4 · · ···· · · · · · ·· 99 99 · «· 9999
- 277 -
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1555 ?; ΟΧ X 86.7 3.91 557.20
1556 Aco cr^· 80.9 5.06 496.26
1557 w 83.1 4.35 420.21
1558 ?; οτχ 87.5 5.2 530.22
1559 ΟχΧ ΐ 76.7 4.62 495.27
1560 ουχ UQ 80.9 4.44 531.25
1561 4 po-' 85.7 5.16 584.30
1562 οχχ ccr 85.4 4.51 527.25
1563 οχχ 82.1 4.66 541,25
1564 « F XX 87.4 4.66 569.19
1565 4 %_y Ρ>ΧΖ>-· 82.9 5.03 646.34
- 278 • · * · ·♦· · · · · ···· ···· ·· · • ·· ··· ······· · · •· · ·· ····
Οχ
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1566 * x Ύ 82.7 4.44 533.23
1567 oo' X 85 3.46 502.24
1568 QO OxQ-· 81.8 3.82 590.27
1569 oo O xz>-· 84.5 4.03 604.26
1570 00' 81.9 4.74 543.27
1571 00' A 84.3 4.13 467.25
1572 oo' 77.4 4.9 577.2
1573 Cy3' Ϊ 77.7 5.15 550.3
1574 tyty o o νχ 80.7 4.9 586.24
1575 4<>- 86.4 5.6 639.34
1576 CXO' o o CCÍ 86.2 4.94 582.25
• · · · · · • · · ·· ··
- 279 -
X
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1577 XX' o5' 82 5.17 596.28
1578 * ΟΧ) F <X FXI Γ 89.7 5.14 624.22
1579 οχ' O o c Χ-θni 86.1 5.22 701.35
1580 (Xo ClOx-r, X_ 85.1 4.92 588.23
1581 * cn N 81.7 3.67 557.23
1582 « 0x0-· 81 3.9 645.32
1583 X' o o 85.2 4.12 659.31
1584 00^· 82.4 5.26 598.26
1585 A VO\X 83.6 4.62 522.25
1586 CvO’ COO 85.3 5.39 632.29
1587 i 82.8 4.94 481.16
- 280 «· ·· * · · ·
OCX R5
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1588 ooO 84.3 4.71 517.16
1589 ΎΧ 0-0- 89.6 5.54 570.16
1590 Βχχ' ccc 87.8 4.78 513.13
1591 ΒΊΟ’ c6 85.2 4.99 527.15
1592 ΒΓΌ' >0£c 90.9 4.98 555.07
1593 * θ-Ο-' co 88.1 5.21 632.22
1594 tyty' ι I -M 86.9 4.72 519.10
1595 tyty' QO 87.4 3.47 488.12
1596 Qoq,-· 82.5 3.82 576.16
1597 ^TX' o 86.1 4.06 590.12
1598 Qf^· 85.1 5.08 529.16
- 281 -
xh
Př. R2 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1599 ΒΓχχ’ * 84.8 4.34 453.13
1600 χχ •^ρ-ο 74.9 5.26 563.13
··
- 282 ► · · « » · · 4 ♦ tt 99 • tt • · · • 9999
Ν * V VA SX R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1601 Ό' Ar 88.1 3.87 409.24
1602 Ό' CO'· 90.1 4,0 423.26
1603 60.2 4.1 443.21
1604 _______ 91 3.9 427.24
1605 o?'' jíOp cCoc· 57.6 4.4 493.23
1606 no hr 48.1 4.12 423.27
1607 Tn * 45.1 4.2 443.22
1608 ©cpi-· ©o To 60.8 4.49 493.24
1609 O' °’TX 54.5 3.98 454.26
1610 jo; 84 4.19 443.23
1611 Ό' 92.8 4.49 493.25
• 9 • 0 0 • 9 · 0 • 0 0
• * ····
90
9 9 9
0 9
9 9
0 9
9090
- 283 -
α Ν Ο R5
pr. R2 R5 Čistota ((%) rt (min.) [M+Hf
1612 Χ'~ 86.2 4.51 477.21
1613 X _______ 84.1 4.84 545.22
1614 X' O? 77.7 4.34 459.30
1615 X of 90.6 3.95 423.29
1616 X' olxS 91.8 4.6 499.35
1617 X'“ 91.9 4.86 519.27
1618 X’ 62 4.6 545.3
1619 X X-· 91.7 4.28 449.32
1620 X 63.1 4.62 483.29
1621 οα cn 83.8 4.41 431.26
1622 Ο)· co- 64.2 4.55 445.26
0
0 0
4 0 0
00044
0 0
0
- 284 0·
0 0 • 0
0 0
0 0 »0 · 0 0 ·0 0
0 4
4 0 4
0 0
4400
Ν RzAtÁ/ ίχχ
Př. R2 R5 Čistota ((%) rt (min.) [M+Hf
1623 Lir' óx 48.9 4.66 465.21
1624 Lir' 89 4.46 449.27
1625 lv cujOr~r 56.7 4.94 515.24
1626 Lir' w * 78.4 4.65 445.25
1627 lv· on 44.5 4.72 465.21
1628 Li' Xn 84.7 5.01 515.24
1629 sv · * 73.9 4.5 476:27
1630 'Lir' Χ 76.8 4.74 465.21
1631 Lir' f p rvx O t 88.6 5.02 515.24
1632 Lir' CXXX 90.6 5.05 499.19
1633 Lir' 89.4 5.35 567.21
- 285 fcfc ·· ·· · ♦ · · · · · · • · fcfc · · · · • fc· fcfcfc · fcfcfc ♦ fcfcfcfc fcfc · fcfc fcfc fcfc · fcfc fcfc • fcfc · fc * ♦ • fcfc fcfcfc • fc fcfcfcfc
N Sy B—í/ R5
Př. R2 R5 Čistota ((%) rt (min.) [M+Hf
1634 °Χτ—ϊ 80.6 4.88 481.28
1635 cZč 90.6 4.49 445.26
1636 91.1 5.14 521.28
1637 91.2 5.38 541.23
1638 y 90 5.1 567.3
1639 XT' - 92.9 4.84 471.28
1640 'QZr-o θ 88.3 5.13 505.28
N /P R2 v /H S-OZ R5
Př. R2 R5 Čistota (E%) rt (min.) [M+Hf
1641 CO 83.5 3.86 423.29
• 0 0
0 0
0 0 0
0 0 0 0 0
- 286 • 0 ·<·
0 0 ·
0 ·« • 0 0 0 0
0 0 ·
00
00 ·0 0 • 0 ·
0· 0 0 0 0
0000
Ν V/H S-OZ R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1642 Ό Ο'· 81.9 4 437.30
1643 θ' 81.1 4.07 457.25
1644 Ο φ 89.9 3.89 441.27
1645 θ' 91.5 4.35 507.27
1646 θ' ΧΧΊ * 70.6 4.08 437.31
1647 Ο U ! 73.2 4.14 457.26
1648 θ' Όφ-,. 91.7 4.42 507.27
1649 φ ο2ν^^ν i 61.9 3.96 468.26
1650 θ' c,jOQ 82.6 4.16 457.25
1651 Ο' Λθ~ϊ 78.5 4.46 507.26
1652 Ό' φη 80 4.46 491.21
99 » · · β » 4 4
- 287 • · 4*4 • · · · * » · • 4 ·« · 4 4 4
44 9 4 4 4 4 449
4 4 4 4 4 4
4 99 9
Ν S-JZ R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1653 X 80.7 4.78 559.24
1654 X kx 90.3 4.28 473.33
1655 οΟ 91.4 3.93 437.30
1656 9=-' 93.5 4.55 513.33
1657 X „X?7 92.8 4.82 533.27
1658 X 58 4.5 559.3
1659 X kY - 92.1 4.24 463.32
1660 θ' kY 92.2 4.53 497.29
1661 ky OC 36.9 4.42 445.25
1662 ky X'· 31 4.56 459.28
1663 Υ· Y 38.9 4.67 479.24
- 288 • · · · » · 44 • · · 4
4 · · ·« ·β ·* ·
9 9
9 9 4
9 9 4499
4 4
9
4
9
Λ 4 + 4
Λ ·Λ4 «ι
S-V R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1664 XV' čo 43.4 4.47 463.27
1665 ov 47.9 4.98 529.2
1666 XV * 32.1 4.66 459.28
1667 XV ΌΊ 23 4.74 479.23
1668 XV' 38.1 5.02 529.25
1669 Vl-' o2n^^n *V i * 35.5 4.51 490.27
1670 V-' JOQ 47.1 4.74 479.23
1671 V-' XQl 37.1 5.04 529.25
1672 V-' cTXf; 60.9 5.07 513.19
1673 V-' 82.8 5.34 581.23
1674 v-· XVp 20.5 4.91 495.27
• · • · · • · · e · • · ·
- 289 -
N
rzAA b
s^z R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1675 9b' oA 72 4.52 459.28
1676 CX, CO 91.1 5.14 535.30
1677 9b' 9 89.3 5.4 555.23
1678 9b' 52 5.1 581.3
1679 9b' X-- 91.3 4.84 485.31
1680 9b' X X 71.7 5.14 519.29
- 290 -
AČ s4 R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1681 o~o Y 72.7 4.26 471.34
1682 ChD * ηνΛΟ 76.3 4.36 485.34
1683 Ο-Ώ Y HNYÓ 51.6 4.47 485.33
1684 0-0 γ σ' Oq 33.6 4.39 501.32
1685 czw rx '™O 79.9 4.7 539.29
1686 o~o Y F oYf HN ČÍ 76 4.77 555.28
1687 0-0 Y F HNYÓ 53.2 4.34 489.30
1688 o~o Y Cl 'hNYQ 59.2 4.51 505.27
1689 dw Br HH u 74.7 4.57 549.21
1690 dddd Y wlsl 82 4.84 547.34
1691 dddd Y cr 68.8 4.49 485.32
- 291 -
R2N<Y\ X
\ R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1692 oo I 73.4 4.25 501.37
1693 Ou> HN (f jČ 75.0 4.83 555.27
1694 oo 'HN-Yfp 44.5 4.39 489.30
1695 o-o γ vHN^py-cl 42.7 4.57 505.25
1696 o^> 79.8 4.97 547.32
1697 CZPPP HN~pPp 78.9 4.56 499.39
1698 0-0 Y O'' 70.8 4.27 531.36
1699 0^0 Ό. 77.5 4.35 507.33
1700 F 'MNdS F 78.9 4.34 507.33
1701 CPPP Y Ό 75.8 4.27 507.32
1702 CP CP 'HNXX 74.9 4.41 507.32
- 292 • φ φ • · φ φ φφφφφ · φ
0^0-Ν
-VW SO R5
Př. R2 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
1703 0-0 Η * F 75.3 4.49 507.29
1704 cix-zzx Cf hn'^^X^CI 73.5 4.75 539.22
1705 CZZXZZ X * 82.9 4.7 521.31
• 9 • ·
- 293 -
R1 αή R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1706 ▼ w 0Ό- 87.3 3.8 448.31
1707 ▼ *r po* Cl 86.0 4.3 482.24
1708 w 4 N 90.0 2.4 370.24
1709 A ▼ 76.6 3.88 387.26
1710 A* O 53.2 3,0 394.2
1711 i A rv^ \=r vj 91.2 2.3 449.29
1712 ▼ * 87.7 4.13 443.29
1713 ▼ * 00 88.3 3.7 419.28
1714 A ccn 70.8 3.5 437.25
1715 X 87.0 4.4 469.30
1716 A X' 82.5 4.12 485.20
• φ • · φ ·
- 294 -
R1 R5
Př. R1 R5 Čistota [%) rt (min.) [M+Hf
1717 ▼ A O óx + 88.1 2.59 428.29
1718 1 RO 88.7 2.8 490.35
1719 * F 79.0 4.68 529.23
1720 r A X: 78.0 3.94 399.29
1721 /°XX i on // \\__N V/ \-J 87.4 3.7 480.32
1722 / XX Qx Cl 83.1 4.14 514.28
1723 « i N 89.1 2.44 402.24
1724 f o \ ▼ 81.5 3.73 419.3
1725 xX X: 56.1 3,0 416.2
1726 t ♦ A/n X=T\j 90.1 2.3 481.33
1727 \ 0 .3 CxC^N 87.3 3.96 475.31
Φ φ · · • φ φφφφ
- 295 -
R1 R5
Př. R1 R5 Čistota'%) rt (min.) [M+H]+
1728 i 0Χ ΟΧ /0 0 75.2 2.9 448.3
1729 /θχ0\ I * CO' 85.7 3.61 451.29
1730 X0XC ί αχ; 74.5 3.37 469.28
1731 /°χΧ\ 1 °9·· 83.7 4.22 501.32
1732 /°Χ0\ 1 9Τ 86.7 3.95 517.20
1733 /°\ΧΧ 1 t Ο C—.. t 80.6 2.61 460.32
1734 /Κχχ ί Qp' 80.8 2.8 522.35
1735 Χ°χ/χ 1 F F 74.0 4.48 561.23
1736 9 ο \ oa 81.2 3.8 431.31
1737 ,,χη ΟΦ 87.1 4.76 546.27
1738 ,,χο /o- Cl 85.5 5.16 580.24
4 « ·
- 296 » » 4 <
> 4 4 4 ► · · « ► 4 4 « • · · · • ·
4 4
9 444
R1 oOXX N/Xx^X R5
Př. R1 R5 Čistota.'%) rt (min.) [M+Hf
1739 O A N 85.5 3.72 468.24
1740 o ^^^**-*^*^* M i 82.1 4.74 485.29
1741 O CO; 80.7 3.04 492.24
1742 O r\_ r\ \=r vy 87.7 3.4 547.28
1743 O c^cS^1 * 81.9 4.96 541.23
1744 .XXí X X u 55.2 2.9 514.27
1745 xo CO' 87.2 4.7 517.25
1746 ΩΧΟ <xn 73.7 4.39 535.21
1747 JX: O' 84.3 5.22 567.25
1748 XX‘. SX 74.7 4.9 583.16
1749 sx- o t 76.8 3.53 526.28
• · · • φ φφφφ
- 297 -
R1 χττθ
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1750 XX QO'' 84.3 3.7 588.34
1751 χχ F XV F 74.4 5.41 627.20
1752 χχ·. οη 80.9 4.88 497.31
1753 ér- Ο~Ότ 83.4 4.53 516.2
1754 οθ* CI 83.2 4.96 550.24
1755 Λ Ν Ν 84.1 3.39 438.25
1756 &- ΐ 84.7 4.71 455.28
1757 &- οη 56.6 2.8 462.24
1758 0Τ'· οχ- 85.0 3,0 517.30
1759 84.6 4.9 511.26
1760 X /X υ 82.1 2.8 484.3
- 298 -
R1 ΧχκΟχ /° ΧΓΧ Ν/\ΧΤΧ -χ R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1761 &' CO' 84.4 4.44 487.27
1762 COS 52.0 4.3 505.23
1763 & X'· 84.5 5.12 537.28
1764 .X-' 81.5 4.93 553.17
1765 t 80.2 3.34 496.29
1766 0τ~ or 85.9 3.5 558.31
1767 X'· F XXl ! f-Ox F 53.4 5.39 597.22
1768 CO Ar 81.6 4.81 467.29
1769 (X'£ OO 83.5 3.5 540.32
1770 c^. ρ^ο* Cl 82.4 5.01 574.27
1771 cr A u 80.9 3.72 462.30
- 299 • fc fcfc fcfc · ·· fcfc • fcfcfc fcfcfc fcfcfcfc • fcfcfc fcfcfcfc fcfc · fc fcfc fcfcfc ······· · · fcfcfcfc fcfc · fcfcfc fcfc fcfc fcfc · fcfc····
R1 ΧΓΎΧ
Př. R1 R5 Čistota!%) rt (min.) [M+H]+
1772 CO T 77.9 4.78 479.36
1773 O: O; 79.3 3.11 486.32
1774 CO: An \=T vj 85.0 3.4 541.35
1775 CO 85.3 4.9 535.31
1776 eo o o 0 74.9 3,0 508.34
1777 o cn 83.9 4.58 511.33
1778 CO: co 69.1 4.4 529.3
1779 CO: Co. 83.1 5.1 561.3
1780 co .0' 81.8 4.9 577.23
1781 CO: o X—, i 83.6 3.64 520.34
1782 cn Qp'' 80.9 3.7 582.4
• · · • · · · · ·
- 300 *· ·» tt* • tt · · tttt • · tttt tttt • tttt tttttt tt • · · tt tttt · tttttt· tttt · tttt tt • tt • · tt tt tttttttt
R1 M ! 0 TX R5
Př. R1 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1783 cr F 68.0 5.34 621.28
1784 76.3 4.85 491.36
ΦΦ φφ φ* φ φφ φφ φφφφ φφφ φφφφ • Φ ΦΦ · φ φ φ φφ φ • φ · φφφ » φφφφ φφφ φ φφφφ φφ φ φφφ φφ φφ φφ φ φφφφφφ
301
R1 rooo
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1785 CO! CO’ 77.9 4.44 435.25
1786 CO 78.8 4.83 437.30
1787 CO RO 79.5 3.13 464.27
1788 CO! 00' 80.3 3.28 526.38
1789 CO! /Λ n ono Vn n-> 1 *\=T\J 86.6 4.67 543.32
1790 CC'! *·**^*** N + 74.8 2.9 458.32
1791 co r ρρ· o 81.7 3.99 508.34
1792 CO! pO- 86.9 5.41 526.38
1793 CO. O—♦ 86.4 4.85 511.27
1794 CO. O! 82.2 5.07 533.35
1795 co ,/T'· Λ 0 0 83.1 3.55 536.28
1796 CO'! O'; 82.3 4.66 471.3
·· © · φ
Φ φ
- 302 ·· « · • · C • · ··
ΦΦ ♦ • · * » #9Φ φ φ ΦΦΦΦ
ΦΦΦ • Φ *
ΦΦ
ΦΦ <Φ
Φ
Φ
Φ
ΦΦΦΦ
tr 'V R1 / -N c
Př. R1 R5 Čistota;%) rt (min.) [M+H]+
1797 Ο 'XO? 86.3 4.41 461.31
1798 ο cS '—-N·^ 85.1 4.95 505.33
1799 ο Ολ ^~s ν r\ —N N-*- v/ 76.0 3.5 532.3
1800 ο oc5 81.1 4.87 483.34
1801 c n * 68.62 3.96 387.33
1802 73.4 4.39 389.33
1803 H ~v _7 ·» 81.2 2.57 416.32
1804 0. o NX • 79.2 2.9 478.3
1805 ^-Χ-. -Ό r\ Η N N·* V_7 83.2 4.26 495.34
1806 [fO. i 70.2 2.5 410.3
1807 ^-Χ~_ r ryNyu o 73.3 3.6 460.37
1808 - 4 O~ 75.0 5.01 478.39
• · • · » • ♦ ·
- 303 • ·
R1 ΑΟΓΎΧ XA R5
Př. R1 R5 Čistota;%) rt (min.) [M+Hf
1809 '-OO- * ΟΆ 70.3 4.45 463.31
1810 i cl~. 83.9 4.73 485.37
1811 rr^ x >A 76.5 3.14 488.31
1812 0—; 79.1 4.28 423.35
1813 :χθ 79.2 3.99 413.29
1814 — ócbc. 75.5 4.55 457.33
1815 0a_ a *~S 3-1^_ti-*- · 67.7 3.1 484.3
1816 có 62.7 4.44 435.33
1817 có’ a'- 85.7 5.02 471.33
1818 ob Ϊ 70.2 5.31 473.37
1819 ob A- 86.6 3.59 500.35
1820 ob OA 83.8 3.7 562.4
• ·
- 304 -
Χϊ R1 ř<X /,°
5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
1821 χο °X_7 VV* ' 88.5 5.04 579.32
1822 ok 4 39.8 3.3 494.3
1823 GxS' r ry- °γΝ\> o 85.8 4.55 544.33
1824 oó 86.4 5.78 562.36
1825 có’ X.— Ooo 84.3 5.27 547.25
1826 có’ X’ 69.7 5.58 569.32
1827 jlT^· X \\ 0 0 70.3 4.17 572.27
1828 có’ CC~; 85.4 5.17 507.34
1829 có’ 'W 82.3 4.91 497.28
1830 có’ ó£x 82.4 5.41 541.29
1831 oó' 0χ r\ Y N N-*· ’ \-J 79.4 3.8 568.3
1832 có’ řsl oó 86.9 5.31 519.33
- 305 ·· 0 ·· ··
0 0 0·0 • · · · · *
000000· · ·
R1 Οτκ xX R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1833 X X'· 86.3 4.99 455.27
1834 X ϊ 84.5 5.3 457.30
1835 XX χ- 88.3 3.42 484.27
1836 XX' ωχ 83.6 3.65 546.29
1837 XX ί\Χ ο,Μ-γ Ή ν·* \Χ\J 88.8 4.91 563.24
1838 XX'· “Ν 65.2 3.3 478.24
1839 .XX'· r ry^- ο 87.6 4.5 528.30
1840 XX' cxo- 90.4 5.68 546.30
1841 XX ο—? 82.8 5.31 531.23
1842 ja· 68.2 5.57 553.28
1843 χχ PC θ' 'ο 72.4 4.11 556.21
1844 .X 0—ϊ 83.9 5.15 491.29
• · • · ·
- 306 -
R1 “Οτ'τό
Př. R1 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
1845 χ· 86.4 4.93 481.27
1846 XX' 86.3 5.29 525.25
1847 φ- ‘-s *—N N-*· · \-J 82.6 3.7 552.3
1848 XX'· oX 88.1 5.3 503.29
1849 OMe X- a- 82.9 4.25 451.32
1850 OMe X- Ϊ 82.1 4.64 453.35
1851 ΟΜθ Φ· X>' 85.6 2.72 480.33
1852 OMe Φ’ OJO 82.9 3.16 542.35
1853 OMe φ- rw OjN—v Ή N* · \=/ \J 87.7 4.28 559.29
1854 OMe (φ- 1 75.3 2.82 474.33
1855 OMe φ- x OO· o 84.4 3.83 524.32
1856 ΟΜθ φ- φχ<φ 87.0 5,0 542.36
• · • · ···· * « · ♦ * · · • · ·· · · · · · · * • ·· · · · ······· · · « · · · ·· · · · · ·· ·· ·· · ······
- 307 -
R1 'ΤΤΎΗ R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1857 OMe v- CX-i 82.6 4.73 527.28
1858 OMe V· 65.8 5.01 549.31
1859 OMe V· o\ 76.4 3.49 552.26
1860 OMe O'· 80.4 4.54 487.35
1861 OMe v- Ό 81.3 4.28 477.30
1862 V- čxX. 79.9 4.59 521.29
1863 OMe V· ^-s N\_ti-*- ' 77.5 3.2 548.3
1864 OMe V- có 86.5 4.65 499.32
• · • ·
- 308 -
R1
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1865 CL'· a· 84.7 4.94 435.29
1866 cr- CC'- 85.0 4.66 443.26
1867 cr'· 26.2 4.82 494.26
1868 CL'- O-0* 88.4 4.8 502.28
1869 CL'· OU, 83.6 5.48 519.28
1870 CL'’ ccr 63.17 5.3 451.33
1871 CL'- <XiC 91.1 3.4 542.3
1872 o· <jT'; 35.7 4.48 435.20
1873 CH 88.8 3.8 502.26
1874 CC- 87.1 5.41 533.29
1875 CL'· F 89.5 5.14 513.22
1876 cc OO~\ 47.8 4.82 455.24
• · · ·
- 309 ·· ·· • · · · • · · · · ······ · ·
Ο 'Χγ-' R1 / Ν Ο
-7 F ?5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1877 c r- α ΐίΎ^Ν U ( 77.1 5.32 521.24
1878 c r- 81.8 5.31 505.26
1879 Ct'- 19.7 4.37 395.24
1880 o r- :>ίΌ 61.4 5.14 511.22
1881 σ α· 82.7 4.95 463.31
1882 σ σ \/ΝΧ 82.2 4.71 471.27
1883 σ οζ c> 67.2 4.84 522.26
1884 σ ο Γ\ -Ν Ν-+- ’ VJ 87.7 4.9 530.28
σ
1885 79.4 5.54 547.28
1886 σ 80.8 5.3 479.34
1887 σ \/\ . °Ό\ <Χλ ρζ’ /Νχχ 88.9 3.6 570.24
1888 0' χ . s.^ Ό Μ i 30.2 4.53 463.23
- 310 ·· ·· ·· · ·· ·· • · · · · ♦ ♦ * · · · • · · · tttttt· tttt · • tttt · · · ······· · · ···· · · tt tttttt ·· ·· tttt · ······
s-^ R1 / -N O
15
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1889 0 no X . O- 88.9 3.98 530.26
1890 0 X , 0 ----.—·Ν~*. 84.2 5.42 561.30
1891 0 X . •4- °OX 75.8 5.17 541.22
1892 0 X/ X . Co-\ 85.8 4.86 483.28
1893 σ X t a. JU ; 71.7 5.33 549.26
1894 0 X/ x t CZ3 CTX 86.6 5.34 533.29
1895 0 O/ X , ÁoX * 54.1 4.43 423.28
1896 σ nr X t Ac 47.7 5.16 539.26
1897 ΜθΟ^, A ΜθΟ y X a· 74.6 4.44 509.30
1898 ΜβΟ. 3 MeO y X a X/’'v 77.6 4.2 517.27
1899 MeO. 3 MeO y X Cc N 38.8 4.53 568.26
1900 MeO. 3 MeO y X 4 r\ >-H M-> ’ CJ 80.1 4.5 576.3
99
9 « 9 • 9 ♦ ·
9 9
- 311 -
R1 γ/'γΝ O ČU Sč\R5
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
1901 IXn CX, cS 72.3 5.17 593.30
1902 :xn YX 77.0 4.88 525.34
1903 Cn <XUČ 80.5 3.3 616.3
1904 Xn 34.6 4.03 509.21
1905 O o 81.3 3.6 576.2
1906 ;r· Čr 77.1 5.04 607.31
1907 :xr> °O; 79.6 4.76 587.24
1908 CO~\ 77.8 4.38 529.28
1909 :xr· 78.0 4.95 595.28
1910 :c 81.1 4.88 579.29
1911 :xn 32.4 3.89 469.29
1912 :xn :Gqy“x. 49.3 4.7 585.26
• · · A · * ·
- 312 -
Νχ XJ R1 Χχ R5
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
1913 J ó Ο· 87.0 5.59 503.20
1914 J ά -'•'•'fc . X· 88.5 5.3 511.15
1915 J ά cep* 69.5 5.28 562.16
1916 J ό -•'''fc _ Γ\ 2Λ \=Γ\J 89.4 5.3 570.1
1917 J ό -^'fc _ Ο-._. cX'· 79.1 5.98 587.17
1918 J ά co 82.4 5.84 519.23
1919 J ά 0X0’' 89.5 3.9 610.1
1920 J ό -'''fc , 27.2 5.12 503.11
1921 J ό x- 88.6 4.41 570.13
1922 cC ό Oc'· 86.4 5.91 601.19
1923 cX ό α 84.9 5.66 581.11
1924 cX ό . OO-\ 86.4 5.44 523.13
φ φ φ φ φφφφ
- 313 φφ ♦· > · * φ > · * φ φ φφφφ
Ο Xr 'V s^_ R1 / N O
ΧΛ Í5
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
1925 ό α ιίΆ V ( 61.9 5.81 589.16
1926 ό V·*. . ο 84.7 5.85 573.15
1927 ό * 36.8 5.1 463.16
1928 ό ή /-O-x. 76.4 5.68 579.13
1929 σ· 79.4 4.65 415.30
1930 * σ χ/Ά 84.5 4.41 423.29
1931 « 0ťPN~ 44.0 4.62 474.29
1932 * -Q r\ -N N-*· · xy 86.1 4.65 482.3
1933 « =Ο cS~~- 78.5 5.33 499.31
1934 79.6 5.06 431.33
1935 η 84.6 3.4 522.30
1936 Ο £N i 54.6 4.2 415.21
- 314 φ· * ·· ·· ♦ · ♦ · ♦ · · φ · φ · φ φ · φ φφφφφφφ * · φ φ φ φφφ φφ φ φφ ΦΦ··
R1
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+H]*
1937 0°' 85.4 3.7 482.29
1938 Φ'“'· 83.5 5.21 513.32
1939 85.7 4.92 493.24
1940 Co-\ 83.0 4.58 435.29
1941 α,ΐΤ; 75.1 5.1 501.31
1942 * §-« 88.2 5.1 485.31
1943 Ζ--ΧΖ—X. * y^xz^x 76.1 4.08 375.28
1944 F 'ka'· 81.1 4.9 491.28
- 315 «· ·· • · · ♦ « · ·« · · ♦ · • · · 4
4 4 4
4
4 4
4 4 4 • * ···· · • · · ·
4·
9 4 4 · 4
4 4
4 4
4444
R1 OJ Οχ tr R5
Př. R1 R5 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
1945 CO CC- 84.3 4.24 512.26
1946 CO. GC- 85.4 3.63 514.25
1947 CO. 86.8 3.1 526.27
1948 CO( 87.7 4.32 530.23
1949 CO: * 87.5 4.24 557.23
1950 CO. C v o \J 88.8 2.9 513.26
1951 CO: 0-0- 84.5 4.92 540.28
1952 OO 0-0’· 87.7 4.49 526.27
1953 CO o- 62.5 3.66 567.26
1954 CC: \ /r\ r\ o-f Ή N* V o/ 89 4.08 542.26
1955 CC: QO F 87.7 4.38 530.24
1956 CO* OO· 82.4 2.7 513.28
·* »· 9
9 9
9 9 9
9 9 999
9 9
9 ·· ·· • ♦ * 9
- 316 -
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999
R1 CAK
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1957 cn QO- NOj 87.7 4.31 557.23
1958 X 91.0 4.44 556.27
1959 X y ov 80.7 3.44 514.25
1960 X x- 68.6 4.67 535.24
1961 X'- CO’· 85.3 4.32 526.27
1962 cn- OO- 83.0 3.75 528.25
1963 X cf°~· 88.7 3.28 540.28
1964 F_0_oy 86.8 4,37 544.25
1965 O—. °jMOO* r 89.4 4.29 571.24
1966 X'· cn 86.9 3.1 527.25
1967 σ''· p-θ- - 86.1 4.94 554.29
1968 σ''· ρΌ- 87.6 4.54 540.27
• 0 0
0 0
0 0 0
00000
0 · ·
0 0
00
0 ·
0 «
317
0
0 0 0
R1 xxcn
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1969 χ· 65.4 3.76 581.27
1970 CA- 86.3 4.16 556.28
1971 CA- Q-Cx F 86.0 4.43 544.25
1972 CA- ac- 83.2 2.8 527.3
1973 CA Q-O1-· no2 84.8 4.38 571.24
1974 χ· /A o-o- 87.8 4.5 570.28
1975 O~ OO- 80.9 3.55 528.26
1976 CA- χ- 62.7 4.71 549.27
1977 AO- 85.7 4.41 526.29
1978 X r vx- · W cj 84.2 3.82 528.27
1979 X -f/ N~*~ ’ O 87.4 3.28 540.28
1980 X fΑΆ 86.6 4.47 544.24
* · ♦ · · · ♦ · ·· · · φ · · fc · * · fc · · · · * ·· ·· ·· • fc
- 318 • · • · ·· fc » · fc · · • ··
R1 χΟΧχ N XX XX R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
1981 32N-0-i0* ' 86.4 4.38 571.24
1982 xx< 0-0’· 85.9 3.1 527.27
1983 XX p-o 85.3 5.06 554.28
1984 XX p-O’· 85.3 4.66 540.28
1985 Ox- 60.8 3.8 581.28
1986 86.1 4.25 556.28
1987 XX< Q-O-· F 86.4 4.54 544.25
1988 χχ V/ VY 75.9 2.86 527.28
1989 XX Q-O- NO, 86.5 4.46 571.24
1990 XX! o-Z oo* 88.4 4.6 570.29
1991 XX ex- 79.8 3.62 528.27
1992 χχ v- 63.2 4.82 549.26
• · • 4 9 « ···· ·
• · · · • · ·· • · · · • 4 4 4
4 4 β
- 319 -
N'-^' c r R1
Cč <
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
OMe (l· r\
1993 (Trč 4 N N-*- ' 81.8 4.15 572.25
* w v_/
ors/ie
OMe r-N ff V,
1994 OČ 4 •Ν N-~ ’ 81.0 3.58 574.25
OMe XN V_7
OMe /-\
1995 [ČX X zV 83.5 3.08 586.3
OMe
OMe o X
1996 (OČ 4 —Ν N-*· ’ 84.3 4.2 590.27
X/ W
OMe
1997 OMe ČOČ X °x XČN-* ' 85.3 4.12 617.26
OMe ' YJ
OMe V
1998 [Cjc OMe 4 V~ 86.1 2.91 573.28
OMe /
1999 GOČ OMe X χ /—\ -ι\ς_^i-*· * 85.5 4.74 600.31
OMe xv r -Ν N-*- ’
2000 CX OMe 4 r v_/ 87.3 4.37 586.28
2001 OMe (XXČ OMe X 68.4 3.6 627.28
OMe X
2002 COČ~ OMe 4 h-N N->' 85.4 3.98 602.28
OMe XV r~\ N N->- ’
2003 CXC 4 o \_/ 83.1 4.26 590.27
OMe F
OMe a ΛΛ
2004 (XXC OMe 4 Ν N-*· ' w 84.5 2.7 573.26
fcfc fcfc fcfc fcfc s » » · fcfcfc* • · « · · • · · · ·· ··
- 320 »· « • · · · · · • < ···· fc fcfcfc • fc * • fc • ♦ • · • · fcfc fc fc • fcfcfc
R1
Př. R1 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2005 OMe OMe QO- NOj 85.9 4.2 617.27
2006 OMe OMe /°g_ CXvy** · 86.9 4.32 616.31
2007 OMe OMe Q-G- 81.2 3.4 574.24
2008 O- 69.0 4.54 595.29
2009 GG- 82.1 4.72 574.25
2010 §x G\\ o W O 80.1 4.15 576.27
2011 ď^' 83.9 3.53 588.27
2012 o. λλ Fvv \_yN~*' 80.8 4.78 592.26
2013 gx /Λ °2n -φ/ vč' 83.0 4.68 619.26
2014 gx GG- 85.6 3.35 575.25
2015 *§X- 82.9 5.41 602.30
2016 X- OO*' 81.9 4.96 588.26
0 • 0 ·
• 0
0 0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0 0
- 321 00 0 0
t\f R1
ř t> R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2017 é^~- 58.6 4.09 629.29
2018 \ A o-c Vn n* ' \=T NJ 81.7 4.53 604.27
2019 Q-O*· F 81.4 4.84 592.26
2020 §— o r\ N\=/ Nv_/N* 78.7 3.06 575.31
2021 gA- Q-O-· no2 83.9 4.74 619.25
2022 o-/ 82.6 4.89 618.29
2023 íyo- 79.5 3.9 576.27
2024 ó°- 64.2 5.15 597.27
• ·
- 322 -
tr R1
Χ·^-Ν í y- R5
Př. R1 R5 Čistota [%) rt (min.) [M+Hf
2025 c X Ό 0-0*· 88.8 4.94 574.23
2026 c X O Ρ_0_ζρ 88.4 4.96 592.25
2027 c X O Ο,Ν-θ-θ* ' 87.7 4.86 619.24
2028 c X O &ο· 89.7 3.61 575.2
2029 c X O €X-· 70.4 5.13 571.25
2030 c X Ό φο-· 88.0 5.58 602.28
2031 c X O XX . ρ-ο· 87.8 5.15 588.26
2032 c X O Xa . é^- 76.5 4.24 629.28
2033 c X o Xa . °οο- 88.8 4.7 604.27
2034 c X Ό XA . CZ^~nCZ/n_* F 88.3 5.04 592.25
2035 c X Ό XA QO' no2 89.5 4.96 619.24
2036 c X O Xa rKKr 87.5 5.41 642.26
- 323 -
R1 zX\/NR--n/ /° ΧΠο n/R/XX R5
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2037 Pro· XO F 88.9 5.12 610.24
2038 Ορρ. 89.4 5.07 618.27
2039 Χχ«Ο- NO, 88.7 5.42 687.24
2040 r\ ( Xn n-* 07 VO 87.7 3.68 580.30
2041 pír· 0-0- 85.2 4.89 574.23
2042 Γ\ r\ y y-M N-*· ’ 07 \J 84.4 4.9 592.25
2043 °’N“0~O*' 84.7 4.78 619.23
2044 0-0- 89.0 3.58 575.25
2045 Ρ>' cx- 61.5 5.16 571.22
2046 cP' po-· 83.2 5.57 602.28
2047 P'· pON- 84.4 5.1 588.25
2048 P^' 73.2 4.25 629.27
» · · «
I · · « • · · ·
- 324 -
R1 οηχ
Př. R1 R5 Čistota (%) rt (min.) [M+H]*
2049 \ Γϊ 0—γ ')-Ν Ν-> 1 \=Γ \_7 85.5 4.64 604.26
2050 Q-θ' F 85.6 4.99 592.2
2051 QO'· CCO- νο2 85.7 4.93 619.24
2052 χη fXKo 86.2 5.34 642.25
2053 ο°~· /ο F—ξ _^Ν-* ’ F 85.1 5.06 610.23
2054 Ο°Ζ—\ O-w1-' 84.6 5.06 618.27
2055 XQ-O*' NOj 85.4 5.37 687.23
2056 cX^· ΛΑ / \_Ν Ν-*· ’ Ο./ \ / 85.8 3.68 580.30
2057 co-· ΟΟ- 68.0 4.37 528.26
2058 O <·' 86.3 4.41 546.22
2059 co- 88.1 4.32 573.19
2060 co. GO' 86.1 3 529.25
0 0 0 » 0 0 » 0 ·· ► 0 0 · 4 • 4
0
0« • · ·
- 325 -
R1 οχ
Př.. R1 R5 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2061 x χ- 67.2 4.56 525.25
2062 íX'- po 91.2 4.98 556.26
2063 χ- γο- 87.8 4.56 542.26
2064 χ-· 75.6 3.73 583.23
2065 χ-· 88.7 4.16 558.23
2066 X'- Q-O*· F 88.4 4.46 546.22
2067 σ— Q-O” NOj 87.4 4.4 573.20
2068 χ· χκχ 87.7 4.88 596.21
2069 χ-. F 87.9 4.56 564.21
2070 0—. xP 87.5 4.51 572.26
2071 f/QO* NO, 88.8 4.91 641.20
2072 0—. r\ χ < V—N N-*· ' \_7 vj 86.2 3.08 534.27
- 326 ·· ·· ·· φ ·· ·· φφφφ · ♦ · · · φ φ
ΦΦ·· ···· ·· · • · · · · · · ···· φ φ · φ φφφφ φφ φ φφφ •Φ ·Φ ·Φ φ ·· φφφφ
R1
Př.. R1 R5 Čistota'%) rt (min.) [M+Hf
2073 ob ’ o-o*· 71.7 4.78 562.25
2074 f-O0’ 82.1 4.8 580.23
2075 ob ’ θ2Ν 0~0* * 82.6 4.68 607.23
2076 ob ao- 79.5 3.4 563.21
2077 ob ’ aa- 67.5 4.92 559.23
2078 ob ’ p-o· 83.0 5.39 590.27
2079 ob ' p-O*·” 82.5 4.98 576.26
2080 ob'' é^- 42.5 4.1 617.23
2081 có °ΌΌ’· 86.9 4.58 592.26
2082 ob ‘ F 82.5 4.88 580.23
2083 ob ' NOj 81.4 4.77 607.23
2084 ob ’ 'ΗΧΟ” 82.3 5.24 630.26
• » • ·
- 327 • fcfcfc fcfcfc · · « · • · · · fc··· ·· · • fcfc fcfcfc ······· fc fc ···· fcfc · fcfcfc • fc fcfc fcfc · ······
R1 Χ^Χ^-Ν^κ,7 .O R5
Př. R1 R5 Čistota °/o) rt (min.) [M+Hf
2085 có ’ f-Q-O· F 83.5 4.97 598.20
2086 có ' <5-o-· 81.6 4.93 606.28
2087 oó Ή=Κχ-· NO, 82.7 5.25 675.23
2088 oó ' O-O*· 84.4 3.4 568.26
2089 ccc OO* 67.0 4.64 562.24
2090 OO! OK)*' 83.0 4.66 580.23
2091 cox O2N-^^-pN* ’ 83.6 4.54 607.22
2092 OX! 0-0- 82.5 3.3 563.25
2093 OXi OO*· 84.2 4.8 559.22
2094 OX 0“O* 86.2 5.21 590.29
2095 ccn po*· 83.2 4.82 576.28
2096 CCX: o- 62.8 3.99 617.26
• 4 ··
44* 4
- 328 4 44 • · 4 ·
4 4 4 4
R1
Př. R1 R5 Čistota [%) rt (min.) [M+Hf
2097 CO \ ΛΛ o-f Y-n n-*· V W 86.0 4.44 592.2
2098 OTí Q-O~· F 85.8 4.72 580.25
2099 CO! Q-O~· NO, 84.0 4.62 607.23
2100 ccn fGO- 83.4 5.09 630.26
2101 cco xv-cx F 84.8 4.8 598.21
2102 000 0-0- 83.7 4.78 606.29
2103 CO! Y-Q-CX N0, 83.6 5.1 675.24
2104 CO! OC- 5.6 3.05 568.28
·· ·· · ·· ·♦ ♦ ··♦ · · · ♦ ···· ··♦· ·· · • · · · · · ······· · · • · · · ·· · ··· ·· ·· ·· · ······
- 329 -
R1 S^ R5
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2105 \/\/\/NH2 X- X'· 81.5 4.9 468.27
2106 ώ- CC 81.4 5.01 465.28
2107 X- %'· 77.3 5.34 505.31
2108 \/X/X/NH2 ÓO dcc 73.5 4.7 447.29
2109 d'' σ 70.5 5.28 499.26
2110 X- c/T 73.9 5.38 491.30
2111 X zX/X/NH, 2 OMe V: 72.0 4.5 489.31
2112 V /X/X/NH, Ν/χ/Χ/ 2 x- QjTí 73.0 5.5 521.29
2113 d' ▼ 90.0 4.23 381.29
2114 x /X/X/NH. 76.1 5.02 443.30
2115 X ζ-Χ/Χ/ΝΗ. cr | cC 56.9 4.2 434.32
2116 fPX/X/ 2 Ar O' od 79.8 4.29 431.31
2117 cr* 79.1 4.45 471.35
99 ·· · 99 ·9 • 9 9 9 999 999»
99·· · · · · 9 9 9
9 · 9 9 9 · 9999 9 9 9 9
99·9 99 9 999 • 9 ·9 99 · 99 9999
- 330 -
R1
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2118 χ /χ/χ Ο' όο 70.2 3.56 413.29
2119 X /ΧΖΧχΝΗ. XX ΡΧ 72.4 4.68 465.27
2120 χ /Χ/Χ/ΝΗ, ^/χζχ/ 2 * Ο 78.3 4.66 457.33
2121 X /xgxJH C ΟΜβ OMe 90.1 3.41 455.33
2122 χ /Χ/Χ/ΝΗ2 γχ/χ/ 2 OJX: 82.2 4.38 487.36
2123 χ ζ\ /ΝΗ, γχ/χ/ 2 * t 68.8 2.99 347.34
2124 ^,γχ/ΥγΝΗ2 cr* po 75.2 4.13 409.33
2125 χ /χ /χ .ΝΗ. xeO’ ο ο Cep' 56.9 4.01 513.30
2126 X /ΧΥΧ/ΝΗ, ’γ/Χ/Χ/ 2 X οζ ο có’ 70.1 3.88 510.29
2127 X /Χ/Χ/ΝΗ. Νζχζχ/ 2 X <Λ> o 77.8 4.16 550.29
2128 X /X /X /ΝΗ, γ/χ/χγ 2 oCr' ο ο óo 67.7 3.49 492.28
2129 X /γ /NH, γ/χ/χ/ 2 γθ ο% cX' 71 4.27 536.28
2130 ί χ /\/Χ/ΝΗ2 N ZW 2 .....— -------' γθ' 0^0 ζ OMe OMe 71 4 3.38 _ 534.30 /
«· 99 99 9 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9
99 999 9999999 9
9 9 9 9 9 · ·· ·· *· ·· * 99 • · · ·
- 331 -
R1 χχ
Př. R5 R2 R1 Čistota 7«) rt (min.) [M+Hf
2131 /^X 2 o o CVT: 67.7 4.29 566.30
2132 \ /\/\ xNH, /XX 2 O o ▼ 54.5 2.98 426.29
2133 V /NH, ’N XXX 2 XO' o o xy*- 70.1 3.85 488.31
2134 NVV 2 xy' χ· 57.1 4.5 462.36
2135 v, α/\Λ /XX 2 xp· „.A” có 83.2 4.61 459.35
2136 v xy\/NH, NXX 2 X/' °0'· 91.6 4.72 499.40
2137 v ΑαΛ /xx 2 x?· óx 80.7 3.94 441.32
2138 X Α/\Λ nXx 2 Ά' on 73.9 4.99 493.32
2139 nXX 2 77.5 4.95 485.37
2140 /XX 2 V OMe OMe 77.4 3.79 483.36
2141 V/X\zNH2 xy' oy! 66.1 4.62 515.38
2142 '/xxnh2 xy- ' I + 70.1 3.49 375.33
2143 Vn/XXNH2 -φ- xy· 74.1 4.46 437.35
99 » Φ φ • φ
99 9 φφφ
ΦΦΦΦ
- 332 ΦΦ ΦΦ ΦΦ
R1
Př. R5 R2 R1 Čistota ’/«.) rt (min.) [M+H]*
2144 ó- CÓ^X’ 93.8 5.14 516.28
2145 x,ryyaNH2 ó- GÓ 90.0 5.27 513.28
2146 6- 81.4 5.58 553.30
2147 ''ypyx ó- ÓO 78.6 5.02 495.27
2148 ó- 00 81.4 5.51 547.21
2149 ''NyyyNK, óa 85.5 5.62 539.29
2150 ko & OMe OMe 78.9 4.86 537.28
2151 o- αχη 83.2 5.76 569.28
2152 ώ- ♦ 90.5 4.62 429.28
2153 Ó-- Ύρη· 91.8 5.31 491.31
2154 ''N^SpY^NH, kx * O Cep 60.4 4.47 482.33
2155 Ca có' 83.6 4.62 479.31
2156 O· 79.1 4.72 519.34
• 0· 0
0· *
0 0
0 0
0000
Μ
- 333 • 0 00 ·
0f 0 0 · · ·0 · 0 0 0 0 0 0 0 » 0 00··
0 0 0 0 0
R1 Μ
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2157 O'· F OT^► 72.6 3.96 461.31
2158 O' xXT 75.7 5,0 513.27
2159 O' qA' 79.3 4.99 505.34
2160 ' ACCNHj O' OM© ox OMe 89.6 3.72 503.34
2161 O' 0-0 89.6 4.7 535.32
2162 '''Νγγγ'ΝΗ, O' T 73.5 3.38 395.32
2163 ''ΝγθΧ-Ν^ O' 80.1 4.5 457.32
2164 X'· o o cP 58.8 4.24 561.29
2165 Οθ οώ 77.9 4.16 558.27
2166 »,£Χ Λ-Ο<» O o ογ.. 85.5 4.42 598.29
2167 XmCCCNH2 χθ oz-o čx 82.8 3.87 540.27
2168 'XQX vCf' o o AT 1.54 4.52 592.25
2169 ' nCCí/XnH2 o o cA 56.0 4.54 584.25
• · ··*·
- 334 ·* ·*··
R1 χχ:,
Př. R5 R2 R1 Čistota I%) rt (min.) [M+H]+
2170 XhXjXj^NH2 /A\ O O ΟΓ71Ο Φ i orvie 82.5 3.76 582.30
2171 ΛΆ\o o aa 71.8 4.58 614.31
2172 71.9 3.43 474.30
2173 χΧ^Χ^νη2 Ν>ίΤθ cr o epx 80.9 4.16 536.28
2174 V|XjQyXlH2 X Cp' 61.9 4.76 510.36
2175 XnPPPNHj a' có' 83.1 4.93 507.35
2176 XnPPPNHj X a 92.0 4.99 547.36
2177 X óo 88.3 4.27 489.35
2178 xaQPNHj X X' 86.3 5.41 541.29
2179 XfPPPNHs X a 79.7 5.36 533.36
2180 a' OMe OMe 82.5 4.13 531.35
2181 XnPPPNHj a' op 74.0 4.99 563.34
2182 ''fXjjXj^NK, X'· 9 76 3.89 423.35
» · • · * · • · ·· • · # · • · · · '· ·♦ «
• · · • · « · * · · · » · • · · «· 4
• · ♦ « · ·
4444
- 334Γ -
R1 /
TX
Př. R5 R2 R1 Čistota%) rt (min.) [M+H]+
2183 O pr- 79.8 4.89 485.38
·· «· e · · · > · ·· • · · · • * · ·
94 • · * » * · ·· ·
- 336 9 9
9
4 ·
• · · • « • · ·
Φ « ·
49 ·
R1 Ό
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2184 ΆΑπ, čo cr- 80.8 4.43 501.32
2185 XN/X/\/XNH2 ΟΛΖΙθ Cnt 66.2 4.18 545.31
2186 V/XvaNH! Čo X- 64.6 5.18 569.27
2187 .v 57.2 4.78 589.30
2188 'Ύυ/χ/'Ύ A 65.7 4.41 529.36
2189 XfAAAH2 ΑΧ 65.4 4.52 549.28
2190 xN/Y/Y/xNH2 O-ο- 65.8 4.24 521.29
2191 v'NAZONH2 ČO * 71.4 4.19 481.37
2192 xn/OONHj čeř ΟΧ0 83.9 4.8 577.32
2193 χνΛαλΝΗ2 CC. Cl 76.5 4.54 583.24
2194 ο C° 67.2 4.76 473.22
2195 'νΛ/ΟΝΗ! γ- ΟΜθ OO 66.6 4.69 517.20
2196 'Ά^ιιη, ο X- 71 5.2 541.18
00 »0 « ♦· ··
0 0 0 0 0 · · · · · • 0 0« «00« 0 0 4
00 0·· 0000000 0 0
0000 00 4 000 «0 00 0« 0 «0 0000
- 337 -
R1 XK
Př. R5 R2 R1 Čistota 7ο) rt (min.) [M+Hf
2197 ΆΧχ Č5- „J0T 69 4.73 561.15
2198 χΝΆ/νζχΝΗ2 ČX QX 74.8 5.04 501.24
2199 χ- xn 69.5 5.18 521.16
2200 χν/χ-/χ/χνη2 X-' Γ\χ - 79.3 4.8 493.18
2201 74.9 4.79 453.24
2202 čx CL° 68.9 5.41 549.20
2203 xn/\z\/\Hj 68 5.2 555.11
2204 ΧΝ/χ/ΧΟΝΗ2 ΟΧ 66 5.02 463.27
2205 ΟΜθ 62.2 4.83 507.28
2206 XnO/\ONHj XX Χ-- 65.2 5.48 531.24
2207 XN/VZkZxNH2 χχ 66.3 4.99 551.22
2208 ΧΝΖ^/\ζ/ΧΝΗ, 0^' 72.9 5.22 491.31
2209 '/wy, F^^^^F X'·. 77.2 5.31 511.24
·· • · · • · · * • · ·* • Λ ··· ·
- 338 • · · • · · ·· *· « • · · • · · « • · ···» · • 9 · ·· · • · • · • · • ·
R1 ”XR
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2210 Χ||/ν\Λ||Η! f-H^Tf ΓΧχ - 62.8 4.98 483.24
2211 xn/x/x/xnh2 Q F--- ' *K * 62.4 4.98 443.31
2212 vnzx/x/xnh2 ty O30 69.6 5.55 539.29
2213 VN/\/X/XNHz 9° -. 63.5 5.41 545.19
2214 VN/\/X/XNH, i-TQY - ty- 41.2 4.09 455.28
2215 V'N/X/XZXNH2 θ 58.5 3.73 499.35
2216 xn/\/\/xNh2 - θ cr*· 68.8 4.78 523.28
2217 ν'Ν/Χ/Χ/ΧΝΗ2 AX?' —* θ XX 36.2 4.37 543.28
2218 vn/^/^/xnh2 - ___ o 42.9 4.1 483.36
2219 vnZx/\/xnh2 Sc^'- o χη 46.1 4.24 503.30
2220 X/X - o 48.4 3.87 475.28
2221 XN/X-/X/ZXNH? ΛΧ^ι ' '-«κ. 39 3.8 435.34
2222 48.3 4.55 531.30
- 339 ΊΓ
R2^NX R1 / ~N
S- A R5
Př. R5 R2 R1 Čistota») rt (min.) [M+Hf
Ά o =OCI
2223 Άη2 2 A 47 4.33 537.20
2224 AfV —nh, (TA (i c X 57.4 4.64 541.34
U
Me
2225 ΆΤ —NH, (ΓΊ fl fl t 69.1 4.34 585.37
u l JI
Ά ll Ί A
2226 —NH, xT X č A 64.6 5.36 609.35
2227 —NH, Q < T Jí J r p 40.2 4.94 629.34
2228 'κ-θ-' -NH, CA AC jl ,-*' c r 62.6 4.57 569.3
2229 AT —NH, (TA AC Jf J 68 4.72 589.31
2230 —NH, O c τ jy o —sx / 61.2 4.44 561.31
Μ Ά
2231 -NH, O C 61.2 4.37 521.36
O t
2232 vu —NH, AC jf G A o 80.7 5.02 617.37
g-=%:
2233 —NH, íTJ AC jf Cl A 74.2 4.77 623.28
Br
2234 —NH, ·, c X *- - 68.1 4.99 513.23
?r ? Me
2235 —NH, ¢5 c A — 66.1 4.98 557.22
• · · · ř · · « » · ··
- 340 -
-Χ
Př. R5 R2 R1 Čistota ’/o) rt (min.) [M+H]+
2236 ÓX Ά-- 68.8 5.38 581.20
2237 dA RR' 69.7 4.9 601.19
2238 A- Q' 67.1 5.27 541.23
2239 XNQ|^y^NH3 čx PF'· 72.6 5.45 561.16
2240 A- ΓΧ/- 75.6 5.09 533.17
2241 A- lAr 74.6 5.08 493.26
2242 A-' X 74.2 5.6 589.22
2243 dA X- 70 5.48 595.14
2244 χν/χ^2^^νη2 Cr- 63.2 5.24 503.32
2245 C2X ' ‘ -- OMe GQ 61.1 5.1 547.30
2246 Q' ΧζΖ RR- 63.3 5.65 571.25
2247 tep · ' ‘ FXn pF 63.7 5.15 591.28
2248 Q ' ' F7'--- X 67.2 5.46 531.31
- 341 -
R1 Χ
Př. R5 R2 R1 Čistota)/o) rt (min.) [M+Hf
2249 „=£'' xn 76 5.58 551.24
2250 ζθ- 60.2 5.25 523.26
2251 CCa 58.8 5.24 483.3
2252 0£ 4 ccí. 72.1 5.76 579.31
2253 χοο ·=Γ—^Η**ί= Cl 65.2 5.66 585.20
2254 ΛΧφ'· o cn- 36 4.36 495.33
2255 vn0^2jzxnh2 Xjr · θ OMo OO 58.6 3.97 539.36
2256 Ό' θ Č- - 70 5,0 563.28
2257 O’ o ,XO' 50.2 4.55 583.28
2258 χςτ' ° 0^ 43.2 4.34 523.35
2259 VN0^0NH2 Λτςο' θ xn 52 4.53 543.29
2260 __. o s 52.1 4.16 515.30
2261 O'' θ 46.2 4.07 475.38
• · • · β · · · ·
- 342 -
R1 ”'ΎΚ
Př. R5 R2 R1 Čistota:0/») rt (min.) [M+Hf
2262 Α·ρ θ'0 55.2 4.82 571.33
2263 ο CJC-. 51.5 4.63 577.22
• 0 • 0
- 343 • 0
0 0 ·« ·0 « ·0 · ·· *
P1 O
Př. R5 R2 R1 Jistota (%) rt (min.) [M+Hf
2264 ♦ sp cn 81.1 4.49 465.35
2265 * i t SP cy 84.1 4.7 481.36
2266 * SP * 65.7 4.78 445.36
2267 « i Sr ▼ 63.0 4.51 399.29
2268 í I V' ’ 77.8 5.39 555.37
2269 * 78.5 5.21 485.32
2270 * t SP φ___ cr 74.0 5.02 557.37
2271 N SP OMe ΜθθχΡχ\ M i 78.1 4.38 525.37
2272 * Y 89.2 5.42 527.38
2273 N SP 83.0 5.75 537.30
2274 i I cn 67.8 5.87 525.21
2275 i X; σ°^ 83.2 5.75 541.16
2276 i Ci ' *s. 71.9 6.11 505.25
• 4 ·
- 344 -
χχ
Př. R5 R2 R1 Čistota;%) rt (min.) [M+Hf
2277 i Ci-kk^fkc| V 70.5 5.14 459.15
2278 * CikEEkCi OC^. 74.6 6.44 615.23
2279 i C|-k^^kkc| &- 71.5 5.88 545.10
2280 i C|-k^^kkc, C-— O 80.2 6.43 617.19
2281 t X-· OMe i 93.4 5.82 585.18
2282 * il Οχ- 74.9 6.28 587.19
2283 * i C|^-k^?kC| y F 68.3 6.24 597.14
2284 * ! CO'· CO 65.8 4.02 463.35
2285 « 1 CO y 75.8 4.22 479.33
2286 4 1 CO· '*“· * 69.0 4.21 443.37
2287 * 1 co T * 4.2 4.36 397.33
2288 f CO °O 82.7 4.74 553.37
2289 1 CO X- 89.8 4.62 483.29
• ·
- 345 -
Př. R5 R2 R1 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2290 CO' cO' 77.2 4.52 555.33
2291 CO'’ ΟΜθ ΤΧ ί 69.3 3.98 523.35
2292 * N CO' Οχ· 73.3 4.98 525.34
2293 « N CO' 73.1 5.44 535.29
2294 N φ' ‘ no2 ΟΟ 59.4 5.14 482.30
2295 « σ' 76.0 5.09 498.28
2296 * 62.3 5.47 462.32
2297 * y τ 58.6 4.55 416.22
2298 « °2Ρ 79.5 5.84 572.32
2299 I Φ'· Γ*4θ2 &- 74.9 5.3 502.25
2300 * il φ'' řlioa X 72.7 5.71 574.28
2301 il φ - Λι<=»2 ΟΜθ Μθθ'^τ^Τΐίτ^\. Το ί 71.1 5.06 542 32
2302 il φ' - ΙΧί<=>2 °ΤΧ 73.0 5.66 544.29
• · · • ·
- 346 -
P1 χχ,
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
2303 • I Φ· no2 F 64.6 5.62 554.24
2304 o- 25 · CC 92.2 4.62 435.30
2305 Ό- 25· OY 90.1 4.67 451.29
2306 O- 25· 84.3 4.76 415.32
2307 O~ 25· ▼ * 43.7 4.34 369.27
2308 O- 25'· 83.7 5.44 525.34
2309 <z>- 25· & 80.3 4.96 455.25
2310 O- 25· cx. Cr 83.7 5.26 527.32
2311 O- 25' OMe Μβ°3φΡ\ 82.8 4.64 495.34
2312 Ό* 25' °XX' 94.1 5.44 497.32
2313 θ- 25 ‘ 'pc- 90.1 5.55 507.29
2314 Ό - CQ 64.7 5.62 495.16
2315 O- Q-. 50.7 5.54 511.15
• · • · • * • · · • · · · ·
- 347 -
O,
Př. R5 R2 R1 Čistota !0/°) rt (min.) (M+H]+
2316 Ο- οιΖΖ<^Χο| 78.0 5.8 475.22
2317 ο- C|ZZ<^XCI i 20.9 4.86 429.14
2318 Χχ' O1 79.2 6.27 585.15
2319 χχ Α- &- 46.3 5.58 515.12
2320 Χ>- CIZZ^^XCI Cy O 84.1 6.23 587.20
2321 χγ C,XZ^<XCI OMo ΜθΟ'ηΖ?ηr 91.1 5.64 555.18
2322 ο- jóď ClX^^-X^CI θΊΟΥ 67.8 6.07 557.22
2323 χγ C.J&C, Αχ 23.9 5.96 567.17
2324 χγ CO' ÍO 68.1 4.02 433.40
2325 Ο- CO' 65.6 4.2 449.38
2326 Ο- CO' 83.5 4.14 413.39
2327 CO' T w 36.4 3.94 367.35
2328 χγ CO' 87.5 4.82 523.39
348
φ,
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
2329 Ο- ΟΟ' ér- 65.1 4.42 453.33
2330 ο~ ΟΟ'' Cr° 91.7 4.59 525.37
2331 Ο- οθ'' OMe XX ι 81.5 4.01 493.40
2332 ο* οιχ Φ' 73.9 4.96 495.39
2333 Ό·* οχ' φτ' F 72.7 5.3 505.33
2334 Ο- GX oo 79.9 4.93 452.35
2335 Ο* φ cn 81.8 4.88 468.33
2336 Ο- 85.9 5.17 432.36
2337 Ό* i * 36.2 4.25 386.28
2338 Ό - 93.3 5.62 542.36
2339 φ Φ' rsicz>2 di- 76.5 4.96 472.3
2340 ο - φ'' O__ O 84.9 5.53 544.34
2341 Ο- φ·' νο2 OMe XXi 80.6 4.96 512.34
- 349 -
Γ
Př. R5 R2 R1 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
2342 O- •Z 79.6 5.42 514.35
2343 O~ P>XČ' 649 F 5.34 524.27
• •tttt
- 350 ♦ tt *· • tttt · • tt tttt • tttt · • tttt tt • tt tttt
Př. R5 R2 R1 Čistota í%) rt (min.) [M+Hf
2344 * i X - - /θχ/χ * 76.9 4.54 431.32
2345 * zWx 80.7 5.47 457.38
2346 tt i N^CCCN MecXX': 82.2 5.19 507.34
2347 F= ď 82.1 5.38 491.35
2348 tt cc 76.7 5.2 495.30
2349 tt 4 κ z Ν.χΤΧ-χ'Ν O' 83.1 5.42 531.30
2350 tt X-F O---- cr-· 78.5 5.4 547.27
2351 tt i f-_X_-f c-· gC- 86.8 5.58 539.33
2352 * 4 NxjTd-N X - CC- 79.3 5.37 469.38
2353 tt 4 Ňyrd-N n XT' 83.1 5.18 499.31
2354 tt NxjTd-N no2 ď 82.3 4.32 422.33
2355 tt γο2 JJC' 78.2 5.26 448.39
2356 N-CTC-n no2 ď jQP> Mecynn 79.7 4.98 498.37
• · · ·
- 351 -
Κ2ΎΚ,
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2357 * no2 aP ca' 80.0 5.2 482.38
2358 * no2 pa óo 75.3 5,0 486.34
2359 ♦ 4 X / no2 j/-' pa 81.9 5.26 522.30
2360 * 4 ΝχΡΡ,ζΝ no2 aV íP-- 77.7 5.25 538.29
2361 4 X O ΝχζΡΡζΝ NOZ xx gp. 83.9 5.4 530.35
2362 * ^PctPn no2 Cr ca · 81.8 5.16 460.38
2363 ★ N^jaP-N no2 zča a · F 79.3 5.03 490.31
2364 « iLpap^N Xk zX/ x . 82.5 4.01 441.22
2365 ·* Í \ NxjaPz-N ar XX/x 80.6 4.98 467.28
2366 * 4 X / n\Xx/N .03'' sx 82.7 4.72 517.25
2367 4 ΝχΧχ/Ν Ca' 83.6 5,0 501.26
2368 * nP>Pn 0Π 84.3 4.9 505.23
2369 * fjrp 05 pa 82.5 5.48 541.19
« · • · · • ····
352 ·· ·* • · · * • · · • · ♦ • · · ·· ····
R2-Isa Γ1 cK
Př. R5 R2 R1 Čistota 0/°) rt (min.) [M+Hf
2370 * t \ / ^-N .X5'· K- 86.6 5.5 557.19
2371 * í 1 \ X §X- 85.4 5.53 549.24
2372 * t V 82.3 4.9 479.30
2373 * I \ / nKV ^.N XX G' F 81.5 5.26 509.21
2374 * t ^-N * 83.4 4.23 469.37
2375 ★ N\W ^N 82.3 4.94 495.40
2376 « t \x Cl αΧ'ΐθ-' .XX·. 88.1 4.73 545.36
2377 * I \x n-KK ^.N (V 90.4 4.99 529.39
2378 * A ^.N óo 90.6 4.92 533.35
2379 * 4 . > N-ČXf ^-N >G 85.2 5.62 569.33
2380 * A Ň-Č^xf ^.N V - 84.2 5.6 585.33
2381 t V Sx-- 85.0 5.54 577.38
2382 * 4 . . ^.N CV- 80.6 4.87 507.41
« *
- 353 -
F1 R2'-y--\ A
sy
Př. R5 R2 R1 Čistota3/») rt (min.) [M+H]+
2383 A ν-Ο-Οχ Xy · F 85.9 5.42 537.34
2384 O' X- 74.2 5.32 455.34
2385 O F-fX cX ' ’ fVX MeoOO 92.3 5.1 505.32
2386 O x- - Cnx 78.4 5.23 489.33
2387 O X- ČX: 71.3 5.12 493.32
2388 O V- 74.4 5.32 529.27
2389 cr xtx- O' y' - 68.8 5.29 545.25
2390 O x- gn 77.7 5.44 537.33
2391 O X'- cr- 80.7 5.24 467.36
2392 O' X- xy · F 63.3 5.04 497.30
2393 -Cr jÓ' 87.4 4.16 420.33
2394 O no2 CT 82.7 5.12 446.38
2395 O' NO2 JÓ ' m Mec/XX 82.4 4.88 496.35
- 354 -
R1
o
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2396 O' NO2 Cr CY 78.0 5.04 480.37
2397 O' jÓ čx 75.9 4.9 484.33
2398 O no2 X' X' 71.5 5.16 520.29
2399 O' no2 X X- 65.4 5.12 536.30
2400 O no2 jX' §x~- 76.0 5.28 528.33
2401 O' no2 XX x- 93.8 5.03 458.38
2402 O Jp' py'· 69.2 4.88 488.30
2403 O X 68.3 3.88 439.23
2404 O' X'' —/X 70.8 4.89 465.28
2405 O o X~! 76.2 4.72 515.23
2406 rO' CY 76.5 4.88 499.27
2407 cr X'' CC 90.1 4.88 503.26
2408 O O 78.8 5.36 539.19
- 355 -
P1
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+H]*
2409 •O' 77'' X- 76.1 5.31 555.17
2410 O 77 §Y 80.5 5.29 547.22
2411 X' 77' Y 68.2 4.86 477.30
2412 O' Βχθ' Fy ~ · 55.7 5.1 507.20
2413 O' * 69.2 4.12 467.36
2414 O' Ό 73.6 4.85 493.41
2415 O Ό „9! 73.9 4.72 543.36
2416 O Ό CT 73.4 4.87 527.39
2417 ÓC 90.6 4.92 531.36
2418 Ό X 71.6 5.5 567.32
2419 O' ?Z/,.-,,,,Ό 60.5 5.4 583.32
2420 O' V gk- 60.8 5.29 575.36
2421 O' Ό CT 58.8 4.82 505.39
0 »e ·· • · • ·· • ·
0 • 0 ♦·
0 · • · · · « <0000
0 · • 0 0
%0 0*·0
- 356 -
Př. R5 R2 R1 Čistota %) rt (min.) [M+Hf
2422 χφτ - - 54.7 5.29 535.31
• 9 · · ·
- 357 -
Z p—-N Chiral o
Y ^R10
R2p> ^-R3
Př. R10 R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
2423 j O A A Y ' 79.8 3.66 476.30
2424 h2n^^^n 1 « Cr A Cr' 59.3 3.68 496.26
2425 h2n-^x^-n i « O OJ 60.5 4.2 580.22
2426 h2n^-^n 1 O A fa’ 52.7 3.68 554.24
2427 H2N-^-^N 1 ti A Y 72.3 3.87 490.30
2428 H2N^— i 1 « ti A O 63.8 3.85 510.26
2429 H2N'^^X^N a a 63.0 4.34 594.23
2430 η2ν·^ΧΧ^·ν a ca' 54.1 3.82 568.25
2431 1 ♦ * ti/Y A A Y^ 76.9 3.72 490.30
2432 H-N- -fc -fc 1 O A A O' 70.7 3.73 510.26
2433 H2N^fc^fcN 1 A F CY niti ΥχΧ 69.1 4.23 594.24
2434 HsN^fc^N 1 O A a 52.7 3.72 568.24
·· ··
- 358
ó y) N Chirální O ''Y^R-IO >níXN'XR3 R20O
Př. R10 R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
2435 i αςχ- Ar >l 76.6 3.92 504.32
2436 J A O 64.8 3.9 524.28
2437 i A 66.2 4.37 608.24
2438 { OO 59.3 3.86 582.27
2439 nh2 OL·. Ar O Ar 74.3 3.9 544.32
2440 NH, O,. O»* O' 65.4 3.91 564.29
2441 NH, Οχ.. Ar 63.8 4.41 648.30
2442 ϋ Ο,.-. o CO 57.6 3.92 622.31
2443 NH, X£,. c? Ar A 77.8 4.09 558.34
2444 NH, Οχ. A O 65.5 4.08 578.30
2445 NH, Cpr' f ifV x Jl J 64.3 4.5 662.31
2446 NH, O-,,.». A OO 47.6 4.04 636.36
• ·
- 359 -
\\ v Chirální o ,‘-[^XR10 N^XNX^R3 R!X
Př. R10 R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
2447 HjNpppN * w O w X 78.6 3.88 538.28
2448 1r O Vr O 61.2 3.9 558.24
2449 Cjj O· 59.8 4.38 642.27
2450 κ/γγχ Φ i w OC ΦΟ' 48.4 3.88 616.30
2451 Η2Ν·ρρρ'Ν w >Z 79.9 4.06 552.28
2452 * * O 59.4 4.04 572.25
2453 XX; F |<V Fo JU F O 61.4 4.52 656.29
2454 HznXT^íXXn cp- QO' 50.0 4.02 630.31
2455 ν η ----N ^ - * Cr Ά* 76.1 3.74 488.29
2456 C.___^.N O' c< 88.3 3.72 508.25
2457 O'· F PZ FxJ II J 84.2 4.21 592.22
2458 Ν' __N . --- w O· CP'· 82.1 3.71 566.24
• · · ·
- 360 -
v. R2Z Λ 3 < Ύ Chirální 3 ^R10 ^R3
Př. R1O R2 R3 Čistota %) rt (min.) (M+HJ+
2459 ^.N w cp' -*c >r 72.4 3.96 502.32
2460 qs- Ar 88.5 3.89 522.27
2461 Ν''' -.N * cp' ro 86.6 4.37 606.26
2462 Ν''' -N ... A cp' co 77.2 3.8 580.26
f| χχ Chirální
H O
ΎΜ0
R2 O-/
Př. R1O R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
2463 h2n ~N ♦ cr w •Ar >l' 86.6 3.96 487.31
2464 Η-,Ν'' 1 * or Ar O 58.7 4 507.27
2465 H2N Ť θ' «k- 64.9 4.48 591.22
2466 h2n' N 1 θ' CO' 40.3 4 565.25
2467 Η-,Ν''' ---- T * cp- Ar >r 91.3 4.12 501.31
• · · • · · · • · · · · · ·
361
ó v Chirální p o '-p^RIO CO
Př. R10 R2 R3 Čistota1/0) rt (min.) [M+H]+
2468 h2n^^^n 4 O w ΟΓ 61.2 4.14 521.25
2469 v • Q ' &Ό' 62.4 4.62 605.25
2470 h2n-^— n i * OO 33.1 4.13 579.27
2471 h2n^^^n t O’ w >r 87.3 4.01 501.31
2472 H,N„ x\ χχ I 1 « w cr o^' 54.0 4.05 521.25
2473 4 w c 69.1 4.51 605.26
2474 hsn^^yn T O CO ‘ 35.4 4.04 579.27
2475 h2n^^n 4 X' >l 88.4 4.18 515.31
2476 t «YX O' 68.0 4.19 535.28
2477 H,N„ /x χγ 4 ft «γ-- OoC' 72.9 4.64 619.25
2478 4 O' · OO' 32.6 4.17 593.28
2479 NH, O ’ w >l 92.7 4.18 555.33
··
362
Cm Chirální D
N-C\^R3 R2 ty
Př. R1O R2 R3 Čistota %) rt (min.) [M+H]+
2480 NR, kc____ * O' 59.4 4.24 575.29
2481 NHj dx. O A cc 71.8 4.72 659.33
2482 NH, to. cr * CC 36.4 4.2 633.44
2483 NH, to. ty' A >r 92.4 4.36 569.34
2484 NH, C 0 i Cr 62.9 4.38 589.32
2485 NH, tx,. O' O 71.9 4.82 673.33
2486 NH, C CC 32.2 4.36 647.19
2487 O W A 90.2 4.14 549.28
2488 O' o 59.7 4.22 569.24
2489 ‘‘TXl A 66.6 4.7 653.25
2490 ty tr CC 34.5 4.22 627.27
2491 OQX ty A ty 91.3 4.32 563.30
• ·
- 363 ·· ·· • · »
X y Chirální o 'y^RIO R2
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+HJ+
2492 ΗϊΝ/ΧθΧ'Ν Ό 1 : » O '' 60.8 4.35 583.26
2493 XX Φ· řV> 73.3 4.8 667.27
2494 * Φ' CO'’ 32.9 4.34 641.29
2495 Ν -η X___ N ... * O' w >o 60.4 3.94 499.30
2496 n— X^_^-N * O' O'' 87.0 3.92 519.24
2497 Ν''' Ί x^- n - * O' XXX 84.4 4.41 603.24
2498 X^-N .. OO CO’ 81.4 3.94 577.26
2499 Φ · w O' 73.9 4.12 513.31
2500 Ν''φ X ^-N - w y * O' 91.5 4.09 533.26
2501 X^ ^-N . Φ Co£x 89.6 4.54 617.26
2502 X X Φ'- 03' ’ 85.4 4.09 591.27
• fc
- 364 -
1 Chirální 1 ° ηφΑρ,1θ R2X X // s—
Př. R10 R2 R3 Ďistota(%)i rt (min.) (M+HJ+
2503 o^‘ w 77.7 3.8 471.39
2504 O' o^’ 37.7 3.82 491.34
2505 O' x~ 79.7 4.09 525.28
2506 o< CO 58.5 4.23 541.33
2507 cx T*r 84.6 4,0 485.38
2508 w 73.2 4,0 505.34
2509 XC< 82.3 4.25 539.29
2510 ' 74.2 4.37 555.34
2511 ; w O' w >r 57.5 3.56 417.32
2512 h2n^_^,n i o^' O' 66.9 3.56 437.27
2513 h2n^^n I O' jy’ 69.0 3.85 471.26
2514 h2n^^^n I o^‘ CO'· 71.1 4,0 487.33
2515 κ2ν^_^ν O’ >r' 76.4 3.76 431.34
·· • * • φ * • φφ·· »· ··* 1 · Z » · · » · · ·« ·♦··
- 365
1 Chirální
i ff
R2 \ jT R10 -R3
Ex. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2516 1 A' O’ 67.8 3.75 451.30
2517 h2n^_^n 1 * A' CCC 75.2 4.02 485.27
2518 1 A' CA 70.4 4.16 501.32
o Chirální
r R10
R3
Ex. R10 R2 R3 Čistota(°/o) rt (min.) [M+WJ+
2519 w Cr w >r 76.4 3.73 471.38
2520 o cr' 67.9 3.76 491.33
2521 * O' w 75.0 4.04 525.28
2522 O' CO'· 71.2 4.17 541.34
2523 H2N”CCc^n w >r 87.9 3.94 485.39
2524 A' O' 72.2 3.94 505.34
2525 A' JO 82.1 4.2 539.30
366 • · * • 0· • · · · · ·
0· •
· 000« •
j Chirální 1 ° yrK/Nv-R3 R2 /X
Př. R10 R2 R3 Ďistota(%) rt (min.) [M+HJ+
2526 * 80.9 4.33 555.34
2527 { cn *· >r 70.7 3.51 417.32
2528 H2NaX^-an j cn 50.3 3.52 437.28
2529 h2n^x^x^n 1 « Q' ΑΧ' 72.4 3.8 471.26
2530 H2NaX^—^an 1 * O‘ CO'· 74.5 3.96 487.32
2531 « Φ * >r 84.4 3.72 431.32
2532 ! O' 68 3.71 451.29
2533 h2n^^n I xO'’ 89.6 3.98 485.26
2534 1 CO' 77.9 4.12 501.32
y j Chirální TI f^RIO Z!X/N\/R3 X.x
»· · ·· ·· • · · * · · • · · · · «
- 367 -
1 Chirální 1 ° χΎο KY
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+HJ+
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2535 Ο >ο 84.7 3.83 505.34
2536 ο' W 75.2 3.89 525.30
2537 Ο* οΧΤ’ 75.9 4.17 559.25
2538 * 70.4 4.29 575.30
2539 Η2Ν^θ^Ν γ >Γ 90.9 4.03 519.35
2540 Ο’ 71.5 4.04 539.31
2541 =jO' 79.2 4.31 573.25
2542 CO’ 80.6 4.43 589.33
2543 Η2Ό-\_/~χΝ 4 Cr‘ w Ο' 77.2 3.62 451.30
2544 η2ν^^^ν Ο' Ο' 69.9 3.65 471.27
2545 η2ν^^_^ν j Ο· ΟΛΧ 74.8 3.92 505.22
2546 i Ο'· CO' 66.7 4.06 521.26
• · • · · • ·
- 368 • · ► · · 4 > · 44
1 Chirální
OOo ™ tyr
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+HJ+
2547 1 * ty' * ty 83.5 3.82 465.31
2548 1 ty' O' 72.9 3.82 485.28
2549 H2N^k^kn ty- ty' 33.1 4.1 519.23
2550 1 ty- CO' 51.2 4.22 535.28
OH í| Ί Chirální
°
γΈ10
R3
Př. R10 R2 R3 Pii rity rt (min.) IM+H]+
2551 O' Mk· ty 79.8 3.45 521.33
2552 O' 72.6 4.14 541.29
2553 O' cXO’ 63.7 3.79 575.24
2554 O* OO' 73.8 3.93 591.31
2555 ty' w ty 91.2 3.65 535.35
2556 Η3Ν-^θ^·Ν ty- O' 75.6 3.66 555.29
• ·
- 369 -
1 Chirální \Lo -O-R3 rt
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2557 Ύ' χ·'· 78.3 3.94 589.26
2558 hx j^y^ γ· ccc 69.7 4.06 605.35
2559 H*N—-XX-N 4 Ο'· Ά- >Γ 69.1 3.22 467.29
2560 ... 1 * cr Υ 73.7 3.26 487.27
2561 X^XN 4 Ο' C 79.6 3.56 521.20
2562 ^N-x\x-N 4 Υ ΟΥ 73.5 3.72 537.27
2563 4 Υ W Ο 86.1 3.42 481.31
2564 Η,Ν-χΧΧΧ. N 4 Ύ’ Υ 77.1 3.43 501.29
2565 HXx\XN 4 Ύ’ X'· 83.0 3.73 535.22
2566 4 γ· CY 71.9 3.86 551.28
• · • · · · · ······ · ·
- 370 -
1 Chirální
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
| Chirální V-o
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
2567 HsN'ypp^'N A A >X 82.0 3.99 535.3
2568 O' A O 40.6 4.04 555.31
2569 HJN'y2y''N A .O 47.5 4.31 589.26
2570 ΗΙΝΛ'^/'^-χΛ''Ν cr co 37.4 4.43 605.33
2571 Ať 79.3 4.18 549.35
2572 cy- A O 38.8 4.19 569.30
2573 51,6 4.46 603.28
2574 <y co 36 4.55 619.35
2575 h2n^^^n j Q’ >r * 61.4 3.77 481.30
• « · · • ·
- 371 -
1 Chirální I ° zr9/N\,R3
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+H]+
2576 1 * O O 37.9 3.81 501.28
2577 h5n^_^n 1 * O CX 45.6 4.08 535.21
2578 1 * O' oo 34.9 4.2 551.27
2579 4 Y ίΛγ >r 66.2 3.95 495.31
2580 1 « O' 44.8 3.96 515.25
2581 H2N^x^x.n 4 xO 54.4 4.23 549.24
2582 4 OO' 36.5 4.34 565.28
- 372 -
Chirální X-„. zNiXNX-R3 R2
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2583 Η^'ΧΧ/'Χ I * O’ XT' 52.2 3.91 465.24
2584 i O' .X 55.9 4 529.14
2585 i A' X 51.3 3.9 445.29
2586 'Χ-'Ν t A %N 57.4 3.9 510.24
2587 H2NZx/XAsn I T » A^' Ό 54.3 4.04 479.28
2588 Η/Χχ'ΧΧ'''ζΖ''Ν í X ,,X 61.7 4.12 543.15
2589 π»ΆίΑ Ονς Ar O Ar X 80.0 3.82 465.25
2590 h2nOíA o °’70 ‘ 61.6 3.85 530.20
2591 H>NXfT o /O 61.1 3.97 499.25
2592 Xx O ..XX 61.3 4.06 563.1
2593 A' Ar X^ 84.2 3.96 479.29
2594 Xx A O,X' 58.8 3.98 544.20
• ·
- 373 • ·· · · • · · · 9 9 · « » · · · · 9 · 1 · · 9 9 9 9 · · 9 9 9
9 · · · 9 9 k ·· · ·····<
Chirální Tt ηΡΤ-ιο TJ
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2595 ΗΌι a' JO' 61.5 4.1 513.26
2596 H'NT U\A T ..JO'' 65.5 4.19 577.1
„ Chirální \A,. ,N-/N\^-R3
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2597 T O' °2NfcfcX> ’' * V 28.6 3.7 514.16
2598 i O' * JO 39.0 3.83 483.24
2599 I * CT ΒΓ·^θ 39.9 3.92 547.1
2600 T * X A Y^ 53.5 3.8 463.26
2601 i T XJ 28.8 3.83 528.19
2602 ♦ a' A JO 31.0 3.96 497.24
2603 i a' Τ' 34.0 4.05 561.1
• tt ·
- 374 tttttttt tttttt · · · · • tttttt tttttttt tttt · tt tttt tttttt ······· · tt • tttttt · · · tttttt tttt tttt tttt « tttttttt··
Chirální CA
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2604 τγχ WNv Ar CT Ar 64.5 3.72 483.24
2605 h>nTCi *sAz\ o^' θ2 N 25.4 3.78 548.12
2606 H'NTíT O' d 36.8 3.9 517.20
2607 H-NCX ÍAzN. cr' .X'X 31.2 4 581.1
2608 Π’ΤίΆ o Ar >T 72.8 3.86 497.24
2609 HjNcri UxP TT' 31.7 3.9 562.17
2610 yy 40.1 4.02 531.21
2611 HsNTíT o .η’’ 38.2 4.12 595.1
Chirální OH O 1 -Ao XN^/Nn--R3
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2612 H2N^nnm©N ♦ Tr Ar >r 45.2 3.49 419.24
• · · «
- 375 Φ· Φφ φφ φ · φ φ · φ • · ·· φ φ • φ φ « φ φ φ • φφφ φ φ ·· φφ φφ φφ φφ • φ φ ♦ φ φ φ φ φ · φ • φφφ φ φ φ φφφφ
Ys Chirální
v ^R10
rZ -R3
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2613 Η,Ν^ CL·. Ař Q a 56.6 3.39 439.21
2614 a. a •Ar >r 58.6 3.56 453.23
c Chirální O 11
Ύ ^R10
R2 N^/Nx_zR3 aa
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2615 HjN^ I T O >r ' 65.5 3.96 479.28
2616 HjN^ 1 CY °ϊΝχγ 50.5 4 544.19
2617 HjN'^ aPPp 1 1 O’ Jd' 55.7 4.11 513.26
2618 h2n^ i cy zO ·' 55.5 4.2 577.13
2619 Η,Ν'' 1 a’ •Ar >r 67.1 4.09 493.30
2620 HZN^ aaap í a 53.7 4.11 558.20
2621 H2t\C 1 V'- dď' 55.5 4.22 527.27
376 ·· *· fc* fc ·♦ fc· • fc fc · fcfcfc ···· fcfcfcfc fcfcfc· · · · • · · fcfcfc · fcfcfc· · · fc · • fcfcfc fcfcfc fcfcfc fc· ·· ·· · fcfc ··♦·
Chirální Y„. R2 re
Př. R10 R2 R3 Ďistota(%)i rt (min.) [M+Hf
2622 i ty 72.1 4.3 591.13
2623 cr' A >l ' 81.1 4.02 513.26
2624 A ty 51.0 4.08 578.18
2625 CO ty' A ty 54.1 4.17 547.21
2626 ty' ...o'' 65.2 4.26 611.11
2627 ty A ty 83.9 4.16 527.27
2628 WNX ty ty'' 60.2 4.18 592.21
2629 ty ty' 63 4.3 561.21
2630 ty' XX 74.0 4.36 625.11
0 'jV p) Chirální '•-p^RIO nC\/R3 R2Yr
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
»* 0 00 0· • 000 0·· · · · * •000 0 0 ♦ · ·« ·
0 · 0 * 0 ····<·· · 0 •000 00 · ···
00 00 · ·· ····
- 377 -
Chirální Xa,. ZWXR3 R2 χχ
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2631 HjíXtACA { * O w 83.1 4.06 515.26
2632 HjN'x'''^x'tx'xn I * A O °O ’ 57.8 4.13 580.20
2633 1 Ar O X' 37.4 4.22 549.23
2634 i O' Χ’ 43.3 4.31 613.12
2635 1 Ar X 86.7 4.18 529.27
2636 i M 64.3 4.22 594.19
2637 Η/Α-Ά/χ 1 » cp-- X· 37.0 4.32 563.25
2638 ♦ o „x~' 443 4.4 627.15
2639 O’ Ar X 86.9 4.14 549.23
2640 X O· O 53.4 4.23 614.17
2641 X, O‘ X' 37 4.3 583.21
2642 X O' .X'' 45.7 4.4 647.11
- 378 ·· ·· ·· Φ 9· ·* • » · · · · · · « » φ
9 99 9 · 9 · 9 · · • · · Φ 9 9 Φ Φ · · Φ φ φ 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 · · Φ 999999
Chirální Α- r2 χχ
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2643 ^ΆίΑ Α1 w Α' 88.9 4.24 563.25
2644 Η>ΝΑίΆ IL .ν. χζ ν cp θ2Ν-^_^ϊ^ Μ 57.3 4.3 628.19
2645 η>νΆΑ ΤΑχ cp JO 39.4 4.39 597.22
2646 η’νΆΑ UvNx JO 44.1 4.48 661.15
9··
9
- 379 99 9·
9 9 9 • 9 99 «9 9 * 9 9 9
9· • 9 99 • · 9 9
9 9
9 9 9
9 9 · • 99 9999
9Η 9 Chirální pp
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [Μ+Hf
2647 Χ* cpx? 25.6 3.18 495.23
2648 XHNZXj^Xp,NH2 O'* c 33.1 3.59 533.15
2649 O' „-CT‘ 27.0 3 490.2
2650 VHNp-^pNH, O· °x> 33.6 3.14 562.16
2651 ^Np^p-NH, p 27.2 3.36 509.21
2652 řNp^pNH, p· c 32.5 3.76 547.16
2653 OppCH, p' A „JO' 29.7 3.2 504.2
2654 ΧΗΝρ^ρΝΗ, p 04-, 34.8 3.32 576.21
2655 po Υ^,ΝΗ T* 73.7 2.93 439.15
2656 ppp Y^-NH O' XX 60.6 3.37 477.14
2657 O’ „JO' 65.1 2.7 434.1
2658 PP řx-NH O’ cX 0 _Y 69.3 2.92 506.14
2659 * c^p POH P 72.5 3.14 453.17
380 ·» φ* · φ φ φ * φ φ φ • · ΦΦ · · Φ 4
Φ Φφ ΦΦΦ ΦΦΦΦΦ • ΦΦΦ Φ · · • Φ ΦΦ ΦΦ ·
ΦΦ ΦΦ • Φ Φ Φ • · »
ΦΦΦ
Φ · Φ
Φ · Φ Φ Φ «
?Η 9 Chirální yVio
,,0/083
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2660 'Ύ , A' O 77.2 3.55 491.14
2661 Ό X_^-NH A' * «X' 66.4 2.9 448.1
2662 Ύα X^-NH A' °χ> 65.9 3.14 520.15
Ο —.£ ο Chirální ψΧ
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2663 o< ος' 63.3 3.82 555.21
2664 xhnzx-x on O 85.8 4.24 593.19
2665 87.5 3.8 550.2
2666 en >=a> 75.1 3.78 622.22
2667 A' θη 66.1 3.98 569.21
2668 A' O 87.2 4.35 607.21
2669 Ynz^^j/xnh2 A' w 82.9 3.9 564.2
• · • · 9 « ··· · fc· · fcfcfc
- 381 •v *· • > ♦ • fc
OH ( I I ? Chirální
v Ή10
^R3
Př. R10 R2 R3 Čistota(%)) rt (min.) [M+Hf
2670 X' X 79.1 3.94 636.25
2671 tr cCx.? 82.0 3.55 499.18
2672 η A___^NH O' 1? 82.2 3.93 537.14
2673 Ο^,ΝΗ cr X ' 86.4 3.4 494.2
2674 οχ o o 90.4 3.52 566.15
2675 * cčx? 88.0 3.72 513.19
2676 « P^-NH Ό » X' 88.8 4.08 551.15
2677 « P^NH « ..JO' 88.9 3.6 508.2
2678 * X °X 93.6 3.7 580.17
X j Chirální
R2 YJ Q10 _-R3
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2679 'ΗΝ'-'^θ^ΝΗ, O' 59.5 4 569.20
- 382 • · · · ·· · ······
Q Chirální XjX^RIO N^/NV'R3
Př. R10 R2 R3 Čistota(%)) rt (min.) [Μ+Η]+
2680 O'· Φ 82.6 4.37 607.21
2681 XHNZSy^JZXNH, * O .„-θ'· 74.9 3.9 564.2
2682 °φ> 70.6 3.94 636.26
2683 55.3 4.14 583.24
2684 C^y^y^NH, n φ 85.3 4.49 621.22
2685 C^yyyy^NH, 86.1 4.1 578.2
2686 η °η> 72.7 4.09 650.26
2687 *r C^-NH cn 87.5 3.74 513.20
2688 » Yanh Ο'·'· 86.1 4.1 551.16
2689 C^NH * cr φ' 87.4 3.6 508.2
2690 C^-NH Ο' °φ 87.9 3.73 580.18
2691 * Φ' CXo? 87.2 3.89 527.21
2692 L___^NH 0- XX 88.3 4.24 565.15
• · ·· ··
- 383 • · · ♦ · · · ······
QH Q Chirální
T Ή10
R3
Př. R1O R2 R3 Čistota(%),) rt (min.) [M+Hf
2693 * V XX' 89.8 3.8 522.2
2694 Or O^-NH v 92.5 3.86 594.17
Ol Chirální
v R10
-R3
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+Hf
2695 -r W-Y 69.9 4.14 605.25
2696 or' V 81.8 4.55 643.21
2697 O G 65.3 4.1 600.2
2698 'ηΝ'Χ^Χ'ΝΗ, oo cO o - 69.2 4.11 672.25
2699 G' 74.0 4.28 619.24
2700 “Z' 69.3 4.67 657.24
2701 nhj V •#r NCL^^ 75.9 4.3 614.2
2702 \nX^ČNHi O’ V 84.8 4.27 686.27
•· ·· · ·· ·· • · · · · · · · · · •·· · · · · · · · • · ··· ······· · ·
- 384 -
OH 0 ι ιι Chirální
Př. R10 R2 R3 Čistota(%)| rt (min.) [M+Hf
2703 * ' ΐ a O’ 86.6 3.91 549.16
2704 Ar G__/NH O· O 77.7 4.26 587.13
2705 Ar Ν' 'Ί O' ty' 69.4 3.8 544.1
2706 * ''Ν-φ φ/ΝΗ * O 88.0 3.9 616.19
2707 Λ ΧφΗ cp’ 79.9 4.06 563.18
2708 C^,NH ty' ox 75.9 4.38 601.14
2709 φφΗ ty- ty' 62 3.9 603.2
2710 * ty- 87.7 4.05 630.21
O\ H Qo Chirální
^R10
rz XX
Př. R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2711 ty' 56.8 3.85 594.20
2712 'ην'^Ό'^νη, ty’ 69.7 4.18 632.22
• · • · · · · » · ···« ···· · · · · · · · fc fcfc ··· ······· · ·
- 385 -
PH 9 Chirální
γΟο V
Př. R10 R2 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2713 NH, CO 62.2 3.7 589.2
2714 \NpXpMH, θ'’ Χτ; 79.2 3.76 661.23
2715 Xrpxpw^ Φ' οχ.? 56.8 4 608.23
2716 Φ'~ y 70.5 4.31 646.23
2717 ^Νρ^Χρ’ΝΗ, φ-' ..jo' ' 62 3.9 603.2
2718 φ-- 76.9 3.92 675.26
2719 Ar 'Ό Χ^-νη θ'* 75.5 3.63 538.18
2720 Ar Ο φ'· 79.4 3.96 576.13
2721 Ar Ν η .Ρ' 73 3.5 533.2
2722 Ar Ν'” Φ-ΝΗ - οφ> 87.0 3.56 605.17
2723 Ar Ο^νη φ- CXuT 81.8 3.8 552.18
2724 « Ο^-νη φ-- 80.1 4.11 590.15
2725 Χ__^,ΝΗ φ-- J0T 79.4 3.6 547.2
• · • · • · ···· ··♦ 9 4 · ···· · * · · · · • · · · 9 · · ···· · 9 9 • 4 9 4 9 9 · ······
- 386 -
OH O Τ II Chirální γΈΐο
Př.
R10 R2 R3 Čistota (%) rt (min.) [M+Hf
2726 Y- η °Y> 86.3 3.73 619.18
Φ ·
- 387 -
/xrrx. tu / \—ν Chirální θ Ο
J— ^ΝΗ
Př. R2 R3 Čistota(%)j rt (min.) [M+Hf
2727 Ο r -. 73.7 4.7 488.3
2728 W Ο Cr* 87.1 4.2 508.2
2729 W Ο' CX' 90.3 4.3 522.3
2730 Ο' Ρ'* 78.2 4.5 586.1
Β Γ
2731 9r Ο θ-' 73 4.1 533.2
CUFJ
2732 * 86.4 4.5 542.2
cX'^'
2733 ο- fRO 77.7 4.6 576.2
I F
2734 W cr 2X2' 80 4.7 592.2
2735 * cr y- F-^ F 76.4 4.9 644.2
2736 *· A 81.4 4.6 558.2
2737 79.8 4.4 502.3
• · · · · · «* · · ·· • « · * ··· ··<· ···· * · » · ·· · • ·· · · · «*····· · · • · · · · · · ttt tt · · · · · ·#····
- 388 -
Chirální kJf-f/ nh
Př. R2 R3 Čistota (%)>) rt (min.) [M+H]*
2738 cp' cy 87.5 4.4 522.3
2739 y 91.4 4.5 536.3
2740 83.3 4.6 600.1
2741 iisi 82 4.3 547.2
2742 cek 83.9 4.6 556.2
2743 F 85.4 4.7 590.2
2744 Λ-Ο'' 85.2 4.8 606.2
2745 x ’ 82 4.3 658.2
2746 CO 86.7 4.7 572.2
2747 31.6 4.3 506.3
2748 F7 O 71.1 4.3 526.2
0 ·
• · • ·
0 0 • · · · · ·
- 389 • 0 • 0 · 0 0 0
0 00 00 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 · • 0 0 0 <0
/Ο Η Chirální yV— \lH Y X
Př. R2 R3 Čistota(%)) rt (min.) [M+H]+
2749 Y f= X'· 89.5 4.4 540.2
2750 F=- cpx- θ Γ 59.6 4.5 604.1
2751 X w 51.3 4.2 551.2
2752 Y' F7 X'' 62.2 4.5 560.2
2753 X 59.6 4.7 594.2
2754 X XX' 63 4.7 610.2
2755 cpo F7 -fs: ‘ 52.5 4.9 662.2
2756 X CO 67.8 4.6 576.1
2757 X'- >c. 81.1 4.6 516.3
2758 X' Mlr O 85.8 4.5 536.3
2759 X X 85.4 4.7 550.3
- 390 ·· 4· · Φ· ·· • · · · · · · · · · · • · ·· Φ Φ Φ Φ · · * • · « · · · · ···· · · Φ · • · · · · ♦ · Φ · Φ • · · · ·· * ······
Chirální χΝΗ «γγ*
Př. R2 R3 Čistota(%),) rt (min.) [M+H]+
2760 θ' θ' 76.6 4.7 614.1
2761 θ' 77.2 4.4 561.2
2762 θ' οΟ' 85.4 4.7 570.2
2763 θ' Υ' F 79.7 4.8 604.2
2764 θ' 81.1 4.9 620.2
2765 θ' Ύ FAf 79.2 5.1 672.2
2766 θ' 82 4.8 586.3
- 391 ·· 9
H X, Chirální
—'R10
^-R3
Př. R2 R10 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
HaN^^-~- NH rt— -
2767 Ck 4 * 64.3 3.91 530.20
A H2N^^^. NH n— ~
2768 Ck 4 58.3 3.57 521.22
A H2N.^^-~, NH rr- *
2769 OC 4 Jc 5 66.7 4.03 564.20
A H2N\^—' NH rt—
2770 4 ul 65.1 3.71 541.19
no2
2771 A rv H2N\^—' NH 4 O * 56.1 3.58 521.21
NC' XA
η,ν^— nh rr- *
2772 OC 4 C ? 42.1 3.93 544.19
A H2N'^--- 'NH rt- -
2773 4 c 34.6 3.59 535.22
Íh4
A H2N'''—^ 'NH rt- -
2774 OC 4 Lk 2 46.9 4.05 578.21
A nh rt- *
2775 4 LL -o 33.3 3.73 555.19
w NO.-,
2776 ΓΧΤ* h2n^-^ 'NH 4 O * 33.4 3.6 535.22
W NC'
A ^NH rt *
2777 OC 4 Zn G 1 39.6 3.97 558.22
^ΝΗ rV *
2778 OC 4 -r*3 G IM 47.5 3.63 549.23
A H2N\^\/ 'NH -
2779 OC 4 H f=—. fs· — 50.3 4.09 592.23
- 392 ·· ·· ·· * ·· 99 • 9 9 · · A · ···· • · ·· · · ♦ 9 9 9 · • · · 9 9 9 9999999 9 · ···· ·· · · · 9
99 99 9 ·· 9999
Η Cn Chirální
o
a ^R10 z-R3
Př. R2 R10 R3 Čistota(%) rt (min.) [M+H]+
2780 w oc H2NXz^X_z ''NH 4 ς=- 1010-2 40.6 3.76 569.19
2781 Ar oc KSNX-0\z- ^NH 4 aa 42.7 3.63 549.25
2782 05 ^NH 4 35.5 4,0 572.17
2783 05 * ^NH 1 o 33.2 3.69 563.26
oisl
2784 * oc ^NH 1 s: 45 4.1 606.27
2785 OC Ar Η,Ν'^^ ^nH 4 no2 36.0 3.82 583.23
2786 OC * ^NH I -,-Q' * 27.1 3.7 563.26
2787 NH ca Ol 73.6 3.98 530.19
2788 9 HaNXz-—- nh 4 cr 62.5 3.64 521.21
2789 θ * H!N'^ZX~' NH 4 SY 74.8 4.09 564.2
I
2790 h2n^______ nh 4 0·'' 67.7 3.77 541.20
2791 O ^NH 4 .O 71.3 3.65 521.21
2792 h2n-^-^· XNH 1 a o 52.4 4,0 544.18
φφφ φ · · · φφφφ φ φ · φ ΦΦΦΦΦΦ· · · • · φ φφφ • Φ φ φφ φφφφ • · · φ φ φ φφ
- 393 φφ φ
Οχ θ'/ s— c ) —R10 R3 Chirální
Př. R2 R10 R3 Čistota(%] rt (min.) [M+H]+
2793 Cp- * Xh 4 ca- 47.0 3.65 535.22
I ckisi
2794 Η,Ν'— '''NH 4 t= 54.7 4.11 578.22
2795 cp-’ Oh 4 cp NCb, 43.7 3.79 555.20
2796 cp- h2n'— ^NH 4 OJ' * 44.6 3.67 535.22
2797 cp- H2N-V/\X —'NH 1 O' 53.7 4.03 558.20
2798 cp- —'nh 4 cp— 51.0 3.69 549.23
C51SI
2799 'Xh 4 ££' 56.5 4.15 592.23
2800 cp- H2N\g\x- X 4 CA- rsi<=>3 48.9 3.83 569.20
2801 Cp- —'NH 4 „JO' 46.0 3.7 549.24
2802 cp-- Η,Ν''“—'- Xh 4 41.2 4.1 572.21
2803 cp- HjN— Χίη 4 CN 36.7 3.76 563.26
2804 cp-- h.nQO Xn 4 47.4 4.2 606.26
2805 cp- H,N' x^'nh 4 Cp- Λί<Ο2 37.0 3.89 583.22
99
9 9 9 • 9 · • 99 9
9 9
9 9999
99
9 9 9 9
9 99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
99 • 9
9 ·
9999
- 394 -
9 *· · 9 · • · ·· • 9 9 9
9 9 9
99
9
9 9
9 99 9 • 9 • · • 9
- 395 99 »9 * 9 · • · • · • · · • 9 9 9 9 9
/-===^ H Chirální QO ο —[ ff / \ Οχ—Ν\ γΐΗ zX/NxR3 ΑΧ
Př. R3 R2 Čistota(%)) rt (min.) [M+H]+
2807 Ar ο: 52.1 3.65 547.22
2808 61.7 3.61 563.24
2809 χ- 54.1 3.91 561.26
2810 χ- 56.7 3.69 563.23
2811 XX' 54.7 3.65 547.23
2812 Α1 * XX 63.6 3.96 561.25
2813 ^ςθ 66.1 4.13 575.26
2814 -pO 34.9 4.29 589.29
2815 * X' 69.3 3.66 563.24
2816 * «-θ' 00' 47.6 3.66 547.23
2817 XX' ος 41.4 3.61 563.23
396
0 ·· ♦· • 0 000 0 0 · 0
0900 0· * • 000 0 0000 000 0 • 0 900 000
00 0 ·· 0000
Χ\ Η Chirální j? / \ J—N NH \_/ jTR3
Př. R3 R2 Čistota(%)) rt (min.) [M+Hf
2818 ΟΟ' X'* 28.5 3.97 561.24
2819 Α 56.4 3.71 563.23
2820 A .JO JO' 45.6 3.65 547.22
2821 χχ' PO 62.6 3.99 561.24
2822 A χχ NcYY A τθ 42.0 4.17 575.26
2823 A XX 45.7 4.32 589.28
2824 A .-O' 23.5 3.65 551.21
2825 70.9 3.67 563.22
·*
9
- 397 • · fc • fcfc • · * fcfc · • fc »· fc 9 9· fcfc 9 9999 • · 9
9
99
9 9 « • 9 <
fc · ·
Farmakologické vlastnosti produktů podle předloženého vynálezu
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být a byly testovány vzhledem na jejich afinitu k různým podtypům
receptorů somatostatinu popsány dále. použitím procedur, které j sou
Studie afinity pro podtypy lidských receptorů
somatostatinu:
Afinita sloučenin podle předloženého vynálezu na podtypy
lidských receptorů somatostatinu 1 až 5 (ssti, sst2, sst3,
sst4 a sst5) se určuje měřením inhibice vazby [125I-
Tyr11] SRIF-14 k transfektovaným buňkám CHO-K1.
Gen lidského receptorů somatostatinu ssti byl klonován ve formě fragmentu genomu. Segment Pstl-XmnI o délce 1,5 Kb obsahující 100 párů bází netranskribované oblasti 5’, celkově 1,17 Kb kódující oblasti a 230 párů bází netranskribované oblasti 3', se modifikuje přidáním linkeru BglII. Vzniklý DNA fragment se subklonuje v místě BamHl v pCMV-81pro získání plasmidu exprese u savců (poskytl Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Klonovaná buněčná linie exprimující stabilním způsobem receptor sstj se získá transfekci v buňkách CHO-Kl (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s využitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční markér. Selekce klonovaných buněčných linií byla provedena v médiu RPMI 1640, obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco) a
398 *9 6 « · · • · · · • « ···* • * · «a · • · · • · a · • · · ·· *·»· byla následována cirkulárním klonováním a multiplikací v kultuře.
Gen receptorů sst2 lidského somatostatinu, izolovaný ve formě fragmentu genomu DNA o délce 1,7 Kb BamHl-HindlII a subklonovaný v plasmidovém vektoru pGEM3Z (Promega), poskytl Dr. G. Bell (Univ. of Chicago). Vektor exprese savčích buněk byl zkonstuován vložením fragmentu BamHlHindlI o délce 1,7 Kb v endonukleázových restrikčních místech slučitelných s plasmidem pCMVS. Klonovaná buněčná linie se získá transfekcí v buňkách CHO-K1 použitím koprecipitačního způsobu s využitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo se vloží jako selekční markér.
Receptor sst3 se izoluje jako fragment genomu a úplná kódující sekvence je obsažena v BamHI/Hindlll fragmentu o délce 2,4 Kb. Plasmid exprese u savců, pCMV-h3, se konstruuje vložením fragmentu NcoI-HíncřlII o délce 2,0 Kb v místě EcoRI vektoru pCMV po modifikaci konců a přidání linkerů EcoRI. Klonovaná buněčná linie exprimující stabilním způsobem receptor sst3 se získá transfekcí v buňkách CHO-K1 (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s využitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční markér. Selekce klonovaných buněčných linií byla provedena v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco) a byla následována cirkulárním klonováním a multiplikací v kultuře.
Plasmid exprese lidského receptorů sst4, pCMV-ΗΧ, poskytl
Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Tento vektor obsahuje « 0
0 0 « · · · • 0 00 0 0 0
- 399
0 0 0 0 0
0· 0 fragment genomu, kódující lidský receptor sst4, o délce 1,4 Kb Nhel-Nhel, 456 párů bází netranskribované oblasti 5' a 200 párů bází netranskribované oblasti 3', klonovaný v místě Xbal/EcoRl v PCMV-HX. Klonovaná buněčná linie exprimující stabilním způsobem receptor sst4 se získá transfekcí v buňkách CHO-K1 (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s využitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční markér. Selekce klonovaných buněčných linií byla provedena v médiu RPMI 1640 obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco) a byla následována cirkulárním klonováním a multiplikací v kultuře.
Gen odpovídající lidskému receptoru ssts, získaný pomocí PCR použitím genomového λ klonu jako sondy, poskytl Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Vzniklý PCR fragment o délce 1,2 Kb obsahuje 21 párů bází netranskribované oblasti 5', celou kódující oblast a 55 párů bází netranskribované oblasti 3'. Klon se vloží do místa EcoRI plasmidu pBSSK(+). Insert se získá ve formě HindlII-Xbal fragmentu o délce 1,2 Kb pro subklonování ve vektoru exprese u savců, pCVM5. Klonované buněčné linie exprimující stabilním způsobem receptor sst5 se získají transfekcí v buňkách CHO-K1 (ATCC) použitím koprecipitačního způsobu s využitím fosforečnanu vápenatého. Plasmid pRSV-neo (ATCC) se vloží jako selekční markér. Selekce klonovaných buněčných linií byla provedena v médiu RPMI 1640 medium obsahujícím 0,5 mg/ml G418 (Gibco) a byla následována cirkulárním klonováním a multiplikací v kultuře.
• e· · · ♦ · · ♦ · · • · · · · · ······· · · • ·
400
Buňky CHO-K1, které exprimují stabilním způsobem lidské receptory sst5 se kultivují v médiu RPMI 1640 obsahujícím 10% fetálního telecího séra a 0,4 mg/ml geneticínu. Buňky se získají pomocí EDTA při 0,5 mM a centrifugují se při 500 g po dobu přibližně 5 minut při teplotě přibližně 4°C. Pelet se znovu suspenduje v Tris 50 mM o pH 7,4 a dvakrát centrifugu je při 500 g po dobu přibližně 5 minut při teplotě přibližně 4°C. Buňky se lyžují sonikací a potom se centrifugují při 39000 g po dobu přibližně 10 minut při teplotě 4°C. Pelet se resuspenduje v témž pufru a centrifuguje při 50000 g po dobu přibližně 10 minut při teplotě přibližně 4°C a získané buněčné membrány se uchovávají při teplotě -80°C.
Experimenty s kompetitivní Tyr11] SRIF-14 se provádí polypropylenových destičkách.
inhibici dvojmo
Buněčné vazby s [125Iv 96-jamkových membrány (10 μg proteinu na jamku) se inkubují s [125I-Tyr1:1] SRIF-14 (0,05 nM) po dobu přibližně 60 minut při teplotě přibližně 37 °C v pufru HEPES 50 mM (pH 7,4), obsahujícím BSA 0,2 %, MgCl2 5 mM, Trasylol 200 KlU/ml, bacitricin 0,02 mg/ml, fenylmethylsulfonylfluorid 0,02 mg/ml.
Vázaný [125I-Tyr11] SRIF-14 se oddělí od volného [125ITyr11]SRIF-14 okamžitou filtrací přes filtrační desky GF/C ze skelných vláken (Unifilter, Packard), předem navlhčené 0,1 % polyethyleniminu (P.E.L), použitím přístroje
Filtermate 196 (Packard). Filtry se promývají pufrem 50 mM HEPES při teplotě přibližně 0-4 °C po dobu přibližně 4 vteřin a jejich radioaktivita se určuje použitím čítače • · · ·» · · • ♦ · · ♦ · · • · · · · * * • ······* · · • ·
401 • · • · ·· •· · ·· ···· (Packard Top Count).
Specifická vazba se získá odečtením nespecifické vazby (určené v přítomnosti 0,1 μΜ SRIF-14) od celkové vazby.
Data vztahující se k vazbě se analyzují počítačem podporovanou nelineární regresí (MDL) a určí se hodnoty inhibičních konstant (Ki) .
Určení agonistického nebo antagonistického charakteru sloučeniny podle předloženého vynálezu se provádí použitím dále popsaného testu.
Funkční test: Inhibice produkce intracelulárního cAMP:
Buňky CHO-K1 exprimující podtypy lidských receptorů somatostatinu (SRIF-14) se kultivují v 24-jamkových destičkách v médiu RPMI 1640 obsahujícím 10% fetálního telecího séra a 0,4 mg/ml geneticinu. Médium se vymění v den předcházející experimentu.
Buňky v množství 105 buněk na jamku se dvakrát promývájí 0,5 ml nového média RPMI obsahujícího 0,2 % BSA doplněného o 0,5 mM 3-isobutyl-l-methylxanthin (IBMX) a inkubují se po dobu přibližně 5 minut při teplotě přibližně 37 °C.
Tvorba cyklického AMP se stimuluje přidáním 1 mM forskolinu (FSK) po dobu 15-30 minut při teplotě přibližně 37 °C.
Inhibiční účinek somatostatinu agonistickou sloučeninou se • · · · • · · « • · · · · · ·
402 • · · · • · · · · • · ·· · • · · · · · ♦ · · · » • · · o měří současným přidáním FSK (ΙμΜ) , SRIF-14 (10 12 M až 10“6 M) a testované sloučeniny (1O~10 M až 10“5 M) .
Antagonistický účinek sloučeniny se měří současným přidáním FSK (ΙμΜ), SRIF-14 (1 až 10 nM) a testované sloučeniny (10 10 M až ΙΟ’5 M) .
Reakční prostředí se odstraní a přidá se 200 ml 0,1 N HCI. Množství cAMP se měří radioimunologickým testem (souprava FlashPlate SMP001A, New England Nuclear) .
Výsledky:
Testy prováděné výše uvedenými protokoly prokázaly, že sloučeniny obecného vzorce (I) definovené v předložené přihlášce vynálezu mají dobrou afinitu pro alespoň jeden z podtypů receptorů somatostatinu, inhibiční konstanta Ki je nižší než mikromolární pro jisté ze zkoumaných sloučenin a obzvláště pro látky uvedené v následující tabulce.

Claims (6)

1. Sloučenina obecného vzorce (I) v racemické, enantiomerní formě nebo ve všech kombinacích těchto forem, kde:
Rl představuje zbytek amino (Ο2-Ο7) alkyl, aminoalkylarylalkyl, aminoalkylcykloalkylalkyl, (CxCi5) alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, (Οχ—C6) alkyl (C3-C6) cykloalkyl, (C3-C6)cykloalkylalkyl, cyklohexenylalkyl, alkenyl, alkinyl, karbocyklický aryl obsahující alespoň dva kruhy z nichž alespoň jeden není aromatický, karbocyklický nebo heterocyklický aralkylový zbytek popřípadě substituovaný na arylové skupině, bis-arylalkyl, alkoxyalkyl, furanylalkyl, tetrahydrofuranylalkyl, dialkylaminoalkyl, N-acetamidoalkyl, kyanoalkyl, alkylthioalkyl, arylhydroxyalkyl, aralkoxyalkyl, morfolinoalkyl, pyrrolidinoalkyl, piperidinoalkyl, N-alkylpyrrolidinoalkyl, N-alkylpiperazinylalkyl nebo oxopyrrolidinoalkyl, <* · »0 · · ·
0 · · 0 0 0 0
0 · 00 0 0 0 0 « 00 000 00000
- 407 nebo RI představuje jeden z následujících zbytků:
nebo také Rl představuje zbytek -C(Rll)(R12)-CO-RIO;
R2 představuje popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek nebo R2 představuje jeden z následujících zbytků:
R3 představuje alkyl, adamantyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině nebo R3 představuje jeden z následujících zbytků:
408 • · · 9 9 9 9 ·· ·· • · · 9 ·«· ♦ ♦ 9 9 • · ·· · 9 9 · *« «
9 9« 9 9 · ♦·»«··« 9 · • 999 · 9 · «99
99 99 «« 9 «····· nebo také R3 představuje zbytek -CO-R5;
R4 představuje H, alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě se nacházející na arylovém zbytku;
nebo zbytek
R3
R4 představuje zbytek obecného vzorce ve kterém i představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 3;
R5 představuje zbytek N(R6)(R7);
- 409 ·· ·· »4 9 ·· ··
4 4 4 4 4 4 4 4 · · · • · ·· · » 9 Φ · · ·
4 44 4 4 9 4 94·4 9 9 9 4
4 4 4 4 4 9 9 4 4 4
4 9 4 4 9 4 · ······ cyklohexenyl, kyanoalkyl,
R6 představuje zbytek (Ci-Ci6) alkyl, cykloalkylalkyl, hydroxyalkyl, aryloxyalkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný na arylové skupině, aralkoxyalkyl, arylhydroxyalkyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl, alkenyl, alkinyl, cyklohexenylalkyl, alkylthiohydroxyalkyl,
N-acetamidoalkyl, bis-arylalkyl popřípadě substituovaný na arylových skupinách, di-arylalkylový zbytek popřípadě substituovaný na arylových skupinách, morfolinoalkyl, pyrrolidinoalkyl, piperidinoalkyl, N-alkylpyrrolidinoalkyl, oxopyrrolidinoalkyl, tetrahydrofuranylalkyl,
N-benzylpyrrolidinoalkyl, N-alkylpiperazinylalkyl,
N-benzylpiperazinylalkyl, N-benzylpiperidinylalkyl nebo N-alkoxykarbonylpiperidinyl nebo R6 představuje zbytek (C3C8)cykloalkyl popřípadě substituovaný zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího zbytek hydroxy a zbytek alkyl, nebo R6 představuje jeden z následujících zbytků:
410 • fc fcfc 99 9 • * * · · · · • · ·♦ · fc · 9 • ·· fcfcfc fc fcfc·· fcfcfc· fcfc · • · ·· fcfc · • fc fcfc • · fc · • · ♦ • · · ··· fc · fcfcfcfc
R7 představuje H nebo zbytek alkyl, hydroxyalkyl, mononebo di-aminoalkyl nebo aralkyl;
nebo zbytek -N(R6)(R7) představuje zbytek následujícího obecného vzorce:
ve kterém:
R8 představuje H, alkyl, hydroxyalkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo aralkyl popřípadě substituovaný alkenyl, alkoxyalkyl, cykloalkyl, heterocyklický aryl, na arylové skupině, cykloalkylalkyl, bisarylalkyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, hydroxy, arylalkenyl, nebo R8 představuje -X-(CH2)b~R9;
R9 představuje H nebo zbytek alkyl, alkoxy, aryloxy, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aryl, morfolinyl, pyrrolidinyl, alkylamino nebo N,N'(alkyl)(aryl)amino;
X představuje CO, CO-NH nebo SO2;
Y představuje CH nebo N;
• ·
9 ·
9 ♦ • · · ·
411 • · · · a představuje 1 nebo 2;
b představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 6;
nebo N(R6)(R7) zbytek představuje zbytek obecného vzorce ve kterém:
Z představuje CH, 0 nebo S;
c představuje celé číslo v rozmezí od 0 do 4;
nebo zbytek N(R6)(R7) představuje jeden z následujících zbytků:
00 00
0 0 0 0
0 0 *
0 0 0
0 0 0
00 0000
0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0
412 ♦ 0 00 • 0 0 0
0 · 00
0 0 0 0
0 · 0 0
R10 představuje zbytek amino (C2-C7) alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((aminoalkyl)cykloalkyl)alkylamino, piperazinyl, homopiperazinyl,
0 00 0« •000 ·«« 0 « * »
00 00 · 0 0 0 0« » • *0 000 0 0000 000 0 •000 00 0 000 ·· ·· ·· 0 000000
- 413 nebo R10 představuje jeden z následujících zbytků:
N x
Rll představuje H;
R12 představuje H nebo zbytek alkyl, (C3-C7) cykloalkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl, propargyl, allyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl, arylaikylalkoxyalkyl, arylalkylthioalkoxyalkyl;
nebo sůl sloučeniny obecného vzorce (I)
2. Sloučenina obecného vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že
- v případě Rl, pokud arylová skupina je substituovaná, potom může být substituovaná 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly) zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytek alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, aryl, aralkoxy nebo SO2NH2, přičemž dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou spolu vytvářet zbytek methylendioxy nebo propylen,
- v případě R2, pokud arylová skupina je substituovaná, potom může být substituovaná 1 až 5 krát (jinak než vazbou,
9»
I 9 • 9 9
- 414 »9 9999 která ji váže ke zbytku molekuly) zbytky nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, alkenyl, halogenalkoxy, nitro, kyano, azido, SO2N, mono- nebo dialkylamino, aminoalkyl, aralkoxy nebo aryl, přičemž dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou spolu vytvářet zbytek methylendioxy, ethylendioxy nebo propylen, v případě (pocházej ící
R3, pokud arylová skupina nebo skupiny ze zbytku aryl nebo aralkyl) jsou substituované, potom mohou být, v závislosti na konkrétním případě, substituovány 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly), přičemž zbytky karbocyklický aryl nebo aralkyl mohou být substituovány 1 až 5 krát na arylovém kruhu zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, hydroxy, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, nitro, kyano, azido, mononebo di-alkylamino, pyrrolidinyl, morfolinyl, aralkoxy nebo aryl, přičemž dva substituenty mohou, je-li to možné, být spolu vázány a vytvářet kruh, například mohou spolu vytvářet zbytek alkylendioxy, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, zatímco zbytek heterocyklický aryl nebo aralkyl R3 může být substituován 1 až 2 krát na kruhu zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a alkylový zbytek;
iv) v případě R4, pokud arylová skupina je substituovaná, potom může být substituována 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly) zbytky zvolenými φφ φφ φ · φ φ φ φ « φφ
415 nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl nebo alkoxy;
v) v případě R6, pokud arylová skupina nebo skupiny jsou substituované, potom mohou být substituované 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly), případné substituenty na arylových skupinách jsou přitom zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, alkylthio, halogenalkyl, halogenalkoxy, aryl, aryloxy nebo SO2NH2;
vi) v případě R8, pokud arylová skupina nebo skupiny jsou substituované, potom mohou být substituované 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která je váže ke zbytku molekuly), případné substituenty na arylových skupinách jsou přitom zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, alkoxy, hydroxy, kyano, nitro nebo alkylthio;
vii) v případě R9, pokud karbocyklický arylový zbytek je substituovaný, potom může být substituovaný 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která ji váže ke zbytku molekuly), případné substituenty na arylové skupině jsou přitom zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, halogenalkyl, alkoxy, halogenalkoxy, alkylthio, karbocyklický aryl, hydroxy, kyano nebo nitro;
viii) v případě R12, pokud karbocyklický nebo heterocyklický arylový zbytek jsou substituované, potom mohou být substituované 1 až 5 krát (jinak než vazbou,
416 «· 44 *» * ·· 94
4 4 9 9 9 9 4 9 4 4 4 • 9 49 9 9 4 9 9 9 · « 9 4 4 4 9 9 9944 999 9 • 9 9 9 ·9 · 999
99 94 94 9 ·· 499 9 která je váže ke zbytku molekuly), případné substituenty na arylové skupině jsou přitom zvoleny nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl, alkoxy, karbocyklický aryl, aralkoxy, hydroxy, kyano nebo nitro.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že :
RI představuje -C(Rll)(R12)-CO-R10 nebo jeden z následujících zbytků:
• e · ·· ·· • · · · · · · • · · · · * ·
9 9 9 9994 999 9
9 9 9 9 9 9 ·· · ···»#· • · ·· • · · • · ·· <· · · • · · ·· ·*
- 417
O
Cf' Ά q = 0-4 « v
* i
··
- 418 »* • * · · · · • · ·· · * • · · · · · · • · · · · · »· ·♦ »· • > ·«·« • 6 ·· • · · · • · * • · · · • · · · • ·· ·»·· [F, Cl, OMe, Me, CF3, OCF3, Ph]
419
00 00 ·· • « * 0 · ·
0 0 0« · · • 0 0 · 0 · 0 • 0 ♦ » · 0 ·· 00 »· • · 000 0
00 00 • 0 0 0
0 0 ·
0 0 · ·
0 0 0
00 0000 [H, F, Br, Cl, OMe, SMe, OEt, CF,, OCF3, Ph, Me] [F, Cl, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh] [F, Cl, Me, OMe] [F, OPh. Me, OMe] [Cl, Me, F, OMe] [Cl, F, OMe, Me] [F, Cl, CF3, Me, OMe] [F, Cl, Me, OMe] [F, Cl, Me, CF3, OMe, Me] [F, Cl, Br, OMe, Me] [F, Cl, CF3, OMe, Me] [Me, Cl, F, OMe] N
N' « ·
421 fc · » fcfc <
(OMe, Br, Me, SO2NH2, OEt, Et, OPh, F, Ph, Br, Cl] i , jH’CH’
Pro /°\Zx t [H, OMe] [H, OMe, Br] [H, OMe] fc [H, OMe] tMe'EtK(o3X^ [Me, Et]' [H, OMe]
X \\ h i
R2 představuje jeden z následujících zbytků:
[H, Cl, Br, F, I, OMe, SMe, OEt, CF3, OCF3, NO,, CN, Me, Et, iPr, Ph] [Cl, Br, F, I, OMe, SMe, CF3, OCF3, NO2, CN, Me, Et, IPr, OCH2Ph]
Cl, Br, F, I, OMe, OEt, CF3, OCF3, NO2, CN. Me, Et, iPr, nBu, tBu, NMe2, NEt2] ·· · • · · • · • ·
423 • · »· · [Cl, CF,, Me.OMe [Cl, CF3, Me.OMe] • ·
424
R3 *
[H, F] [Η, Cl] represents C0-R5 or one of the following radicals:
YH, OMe, NO2, Cl] [OMe, NOj, Br, F, Cl, CN]
I (Br, Cl, F, OMe, Ph, Me, NO2, N3, OCF3, CN, CF3, NEt2, nC4H9, nCgH^, OCH2Ph] « ·
- 425 ·· «♦ • » · « ·
426 ·· ·· • * · · • · · • · · · • · · • · · · · ·
R4 představuje H, alkyl, karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl popřípadě substituovaný na arylovém zbytku;
nebo také zbytek
R3
R4 představuje zbytek obecného vzorce ve kterém i představuje celé číslo v rozmezí od 1 do 3;
R5 představuje jeden z následujících zbytků:
9 9 • 9
- 427 • · * · • · · • fcfcfcfc
428
OMe [H, Br, F, Cl, Me, OMe] [F, Cl, Br, OMe, Me] [F, Cl, Me, OMe] [F, Cl, OMe, Me, CF3, OCF3, Ph] fcfc fcfc • fcfc · • · · • · ♦ • · · ·· fcfcfcfc • 0
429 » 0 0 <
ι 0 ·· • · · 4 • 0 9 ’
00 ··
0 0 · · • · .· • · » • · · « · · · » · [Cl, F, OMe, Me, CF3] [Cl, F, CF3, OMe, Me] [F, Cl, OMe, SMe, Me, CF3, OCF3, Ph, OPh]
N.
OMe
N.
OMe [H, Cl, OMe, OEt, Me, OPh]
OMe *
o s = 2-6 • ·
- 431
O
N
OH
9 9
- 433 • * • 9 · • ·· · ·
434 * * * ζ ζ ’ I • ’ · : ··:· . ϊ ·
*. · 44 9444 • 4 ♦ • · ·· • · · • · * [CH2, ο,
QO [H,F, Cl, ΝΟ2, Me, Et, OH, OMe, OEt, SMe, CN] [F, Cl, NO2, OH, OMe, OEt, Me, CN, CFj]/ % [H.F] • 4
- 435 •4 ··♦· [Me, Ph, CH2Ph, CO2Et, CO2CH2Ph, OH, CH2OH, CONH2]—( N- [Me, CH2Ph, COMe, CHO]
I [Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CH2Ph, CH2CH2Phf ^[Me, Et, nPr, nBu, iBu, iAm, CH2Ph, CH2CH2Ph] «· ac
Ν ,Ο ο
« • Φ φ φ φ · • φ · φ · φ» ♦ ♦ φφ··
Ν Ν cf3 *
// S [CF3, νο2] φ
φφφ·
438 • ·
Ν
Ν • * *
- 439 ·· **. > » · · » · ··.
• · · * « ♦ · <
R10 představuje jeden z následujících zbytků:
Rll představuje H;
R12 představuje jeden z následujících zbytků:
. 0· • 0 · • ·· « · ♦ • ····
- 440 - přičemž se rozumí, že R4, pokud arylová skupina je « ·
Φ · * • ···»
441 ·» »· • * * • ··. I · · · » 9 9 · <· ·· substituovaná, může být substituovaný 1 až 5 krát (jinak než vazbou, která jej váže ke zbytku molekuly) zbytky zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu a zbytky alkyl nebo alkoxy.
4. Sloučenina podle jednoho z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že odpovídá obecnému vzorci (II) ve kterém:
• buď Rl představuje jeden z následujících zbytků
R2 představuje jeden z následujících zbytků
- 442 *«·>
♦ * • ♦ * «0
0 0 «
• 0 • · • · • ·
0 « a R4 představuje H;
• nebo Rl představuje jeden z následujících zbytků
R2 představuje jeden z následujících zbytků • · • » · • «··* • · • ·
- 443 • A ·· • * • · • · ·· β
• tt ·· «· ·· % • :· : • · ·· ····
R3 představuje C0R5, R4 představuje Η, a R5 představuje jeden z následujících zbytků • nebo nakonec Rl představuje zbytek -C(Rll)(R12)-CO-RIO, ve kterém R10 představuje zbytek
Rll představuje H • · · · • · ·
- 444 • ·· · 0 • 0 0 · · · a R12 představuje zbytek
N
R2 představuje zbytek
R3 představuje zbytek
NC.
a R4 představuje H.
5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)a • · • · • · • ·· · · . · · ♦ ♦ * · ···· · · · · ·· · • ·· · · · ······· · ·>
···· ·· · ··· • · ·· ·· · ······
445 ve kterém:
Rl představuje zbytek -CH2-A1-NH2, ve kterém Al představuje zbytek -(CH2)n-, - (CH2) n-0-(CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6;
R2 a R4 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1; a
R3 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1, s výjimkou zbytků -CO-R5;
vyznačující se tím, že zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu R1-NH2;
2) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je « · « · * • · · · • · · · · · ·
446 dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) aromatickým isothiokyanátem obecného vzorce R2N=C=S, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)a;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jak’o je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) sloučeninou obecného vzorce (III) ve kterém zbytky R3 a R4 jsou stejné jako bylo popsáno v obecném vzorci (I)a;
4) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
5) zpracování produktu získaného v Etapě 4) za bázických podmínek.
6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)b fc · • ·
447 • fc fcfc • fcfc • · ·« • fcfc • fcfc • fc fcfc • · · · • fcfc · »· · · · · * • fcfcfc fc fcfc fcfcfcfc (I)b ve kterém:
R1 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jako je definováno v nároku 1, s výjimkou zbytků typu -CH2-A1NH2, ve kterých Al představuje zbytek -(CH2)n _z -(CH2)n~O- (CH2)P-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků -C(Rll)(R12)-CO-RIO;
R2 představuje zbytek aminoalkylfenyl;
R3 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1, s výjimkou zbytků -C0-R5;
a R4 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1;
vyznačující se tím, že zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, p• * • · • 9
448 • · • · · · · · nitrofenylkarbonátové Wangovovy pryskyřice přebytkem aminoalkylanilinu obecného vzorce R2-NH2, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)b;
2) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) isothiokyanátem obecného vzorce R1-N=C=S, ve kterém zbytek R1 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)b;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) sloučeninou obecného vzorce (III)
R4
Br
R3
O (ΠΙ) ve kterém zbytky R3 a R4 jsou stejné jako byly definovány v obecném vzorci (I)b;
4) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
5) zpracování produktu získaného v Etapě 4) za bázických podmínek.
7. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)c » »
449 « · (I)c ve kterém:
Rl představuje zbytek -CH2-A1-NH2, ve kterém Al představuje zbytek -(CH2)n“r - (CH2) n _0- (CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6;
R2 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1;
R3 představuje zbytek -CO-R5;
a R4 a R5 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1;
vyznačující se tím, že zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem t
• · • · · fc · · · · • * • « • ·
450 symetrického diaminu obecného vzorce R1-NH2 ve kterém zbytek RI má stejný význam jako v obecném vzorci (I)c;
2) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) aromatickým isothiokyanátem obecného vzorce R2N=C=S, ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)c;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) kyselinou obecného vzorce (IV) (IV) ve kterém zbytek R4 je stejný jako byl definován v obecném vzorci (I)c;
4) peptidová kopulace;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických podmínek.
451 ► · ··· ·
8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)d
R3 ve kterém:
Rl představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1, s výjimkou zbytků typu -CH2-A1NH2, ve kterém Al představuje zbytek -(CH2)n-, -(CH2)n“O(CH2)P-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků -C(Rll)(R12)-CO-RIO;
R2 představuje zbytek aminoalkylfenyl;
R3 představuje zbytek -CO-R5;
a R4 a R5 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1;
vyznačující se tím, že zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, aprotickém rozpouštědle jako je • ·
452 dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice přebytkem aminoalkylanilinů obecného vzorce R2-NH2 ve kterém zbytek R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)d;
2) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pryskyřice izolované v Etapě 1) isothiokyanátem obecného vzorce R1-N=C=S, ve kterém zbytek Rl má stejný význam jako v obecném vzorci (I)d;
3) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dioxan nebo dimethylformamid, pryskyřice získané v Etapě 2) kyselinou obecného vzorce (IV):
(IV) ve kterém zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)d;
4) peptidová kopulace;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických
- 453 ·· ···« podmínek.
9. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)e
R3 ve kterém:
Rl představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1, s výjimkou zbytků -CH2-Al-NH2ř ve kterém Al představuje zbytek -(CH2)n-, - (CH2) n-0-(CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6 a také s výjimkou zbytků C(R11)(R12)-CO-RIO;
R2 představuje tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1;
R3 představuje zbytek -CO-R5;
R4 představuje H;
R5 představuje zbytek -NH-CH2-A1-NH2, ve kterém Al představuje přímý nebo rozvětvený alkylenový zbytek • 0
454 obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zbytek - (CH2) n-0- (CH2) p-, aralkylen nebo cykloalkylalkylen, nap představují celá čísla v rozmezí od 1 do 6, nebo také R5 představuje zbytek N(R6)(R7) obecného vzorce:
R8 ve kterém:
R8 představuje H;
Y představuje N;
a představuje 1 nebo 2;
vyznačující se tím, že zahrnuje následující po sobě prováděné etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu obecného vzorce R5-H;
2) peptidové kopulace kyselinou obecného vzorce (IV) na pryskyřici, získané v Etapě 1)
0« ·· • * · · • · * • 0 ·
0·· »· 0000 • ·
455 • 0 ·« • * · 0 0 • · · · • · · « ve kterém zbytek R4 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)e;
3) reakce primárního aminu obecného vzorce R1-NH2 s isothiokyanátem obecného vzorce R2-NCS v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo dioxan, přičemž Rl a R2 mají stejné významy jako v obecném vzorci (I)e;
4) přidání thiomočoviny získané v Etapě 3) do pryskyřice získané v Etapě 2) a zahřívání směsi;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování produktu získaného v Etapě 5) za bázických podmínek.
10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce (I)f
- 456 • ·*·♦ fc fc • · 4 <· *· 1 · ♦ • · fcfc I ve kterém:
Rl představuje zbytek -C(Rll)(R12)-CO-RIO;
R2, R3 a R4 představují tytéž zbytky jako v obecném vzorci (I) jak je definován v nároku 1;
R10 představuje zbytek amino(C2-C7)alkylamino, ((aminoalkyl)aryl)alkylamino, ((aminoalkyl)cykloalkyl) alkylamino, piperazinyl, homopiperazinyl, nebo R10 představuje následující zbytek:
N
Rll představuje H;
R12 představuje H nebo alkyl, (C3-C-7) cykloalkyl, popřípadě substituovaný karbocyklický nebo heterocyklický aralkyl, propargyl, allyl, hydroxyalkyl, alkylthioalkyl,
00 0 ·· 00 • 0 0 · 0 ·
4 4« 44 4
0 00·0 000 4
0 0 0 0 4
00 4 0· 0044 ·· 00
0 0 0 • · ·♦ • 0 0 • · · 0 ·· 0«
457
0 0 4 arylalkylalkoxyalkyl, arylalkylthioalkoxyalkylový zbytek;
vyznačující se tím, že zahrnuje následující po sobě jdoucí etapy:
1) zpracování, v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan nebo dimethylformamid, pnitrofenylkarbonátové Wangovy pryskyřice velkým přebytkem symetrického diaminu obecného vzorce R10-NH2 ve kterém R10H má stejný význam jako v obecném vzorci (I)f;
2) peptidová kopulace pryskyřice získané v Etapě 1) aminokyselinou obecného vzorce HOOC-C(Rll)(R12)-NH-Fmoc ve kterém Rll a R12 mají stejný význam jako v obecném vzorci
d)f;
3) odštěpení Fmoc skupiny pryskyřice získané v Etapě 2);
4) reakce pryskyřice získané v Etapě 3) s isothiokyanátem obecného vzorce R2-NCS, ve kterém R2 má stejný význam jako v obecném vzorci (I)f;
5) odštěpení pryskyřice za kyselých podmínek;
6) zpracování podmínek. produktu získaného v Etapě 5) za bázických 11. Produkt podle jednoho z nároků 1 až 4 nebo farmaceuticky přijatelná sůl uvedeného produktu jako
léčivo.
• · • · 4
458 • «
4 · 4 4 4 • ··*· 4 4 9
9 4 4 4
44 4 4
12. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou složku produkt podle jednoho z nároků 1 až 4 nebo farmaceuticky přijatelnou sůl uvedeného produktu.
13. Použití produktu podle jednoho z nároků 1 až 4 nebo farmaceuticky přijatelné soli uvedeného produktu pro přípravu léčiva určeného pro léčení patologických stavů nebo onemocnění na kterém se podílí jeden (nebo více) receptorů somatostatinu.
14. Použití podle nároku 13, vyznačující se tím, že patologické stavy nebo onemocnění, které mají být léčeny, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího následující patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofýzy, Cushingův syndrom, gonadotrofinomy a prolaktinomy, katabolické vedlejší účinky glukokortikoidů, na inzulínu závislý diabetes mellitus, diabetická retinopatíe, diabetická nefropatie, syndrom X, dawnův fenomén, angiopatie, angioplastika, hyperthyroidismus, gigantismus, endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidu, VlPom, insulinom, nesidioblastom, hyperinzulínemie, glukagonom, gastrinom a ZollingerEllisonův syndrom, GRFom stejně tak jako akutní krvácení z esofageálních varixů, vředy, gastroesofageální reflux, gastroduodenální reflux, pankreatitída, enterokutánní a pankreatické píštěle, ale také průjmy, úporné průjmy při syndromu získané imunodeficience, chronický sekreční průjem, průjem související se syndromem dráždivého trakčníku, průjmy indukované chemoterapií, poruchy • 9 · ·♦ ··
9 9 » · · *
9 9 9 9« ·
9 99
459 související s gastrin uvolňujícím peptidem (gastrin releasing peptide), sekundární patologie intestinálních štěpů, portální hypertenze stejně tak jako krvácení z varixů u pacientů s cirhózou, gastro-intestinální krvácení, krvácení z gastroduodenálního vředu, krvácení z cévních štěpů, Crohnova nemoc, systémové sklerózy, dumping syndrom, syndrom tenkého střeva, hypotenze, skleroderma a medulární karcinom štítné žlázy, onemocnění vztahující se k buněčné hyperproliferaci jako jsou rakoviny a obzvláště rakovina prsu, rakovina prostaty, rakovina štítné žlázy stejně tak jako rakovina slinivky břišní a kolorektální rakovina, fibrózy a obzvláště fibróza ledvin, fibróza jater, fibróza plic, fibróza kůže, také fibróza centrálního nervového systému stejně tak jako fibróza nosu a fibróza indukovaná chemoterapií a v dalších terapeutických oblastech, bolesti hlavy včetně bolesti hlavy související s nádory hypofýzy, bolest, zánětlivé poruchy jako je artritida, panické ataky, chemoterapie, jizvení ran, ledvinová nedostatečnost vzniklá opožděným vývojem, hyperlipidemie, obezita a opožděný vývoj, související s obezitou, opožděný vývoj dělohy, dysplázie kostry, Noonanův syndrom, syndrom spánkového apnoe, Gravesova nemoc, syndrom polycystických vaječníků, pankreatické pseudocysty a ascites, leukemie, meningiom, kachexie spojená s rakovinou, inhibice H. pylori, psoriáza, chronická rejekce allogenních štěpů stejně tak jako Alzheimerova nemoc a nakonec osteoporóza.
15. Použití podle nároku 14, vyznačující se tím, že patologické stavy nebo onemocnění, které mají být léčeny, jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího následující tt
- 460 • tt tttt tttt tt* · tttttt · tt · • · tttt «tttttt • tttt ··· tttttttt • tttttt tttt · • tt tttt tttt · patologické stavy nebo onemocnění: akromegalie, adenomy hypofýzy nebo endokrinní gastroenteropankreatické nádory včetně karcinoidu, a gastrointestinální krvácení.
CZ20020187A 1999-07-22 2000-07-21 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich použití jako ligandu somatostatinových receptoru CZ302073B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9909496A FR2796643B1 (fr) 1999-07-22 1999-07-22 Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2002187A3 true CZ2002187A3 (cs) 2002-06-12
CZ302073B6 CZ302073B6 (cs) 2010-09-29

Family

ID=9548380

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20020187A CZ302073B6 (cs) 1999-07-22 2000-07-21 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich použití jako ligandu somatostatinových receptoru

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6727269B1 (cs)
EP (1) EP1202980A1 (cs)
JP (2) JP4063537B2 (cs)
KR (1) KR100692352B1 (cs)
CN (1) CN100443479C (cs)
AR (1) AR035321A1 (cs)
AU (1) AU782187B2 (cs)
BR (1) BR0012647A (cs)
CA (1) CA2382940C (cs)
CZ (1) CZ302073B6 (cs)
FR (1) FR2796643B1 (cs)
HK (1) HK1048314A1 (cs)
HU (1) HUP0202425A3 (cs)
IL (3) IL147582A0 (cs)
MX (1) MXPA02000723A (cs)
NO (1) NO322394B1 (cs)
NZ (1) NZ516599A (cs)
PL (1) PL353831A1 (cs)
RU (1) RU2266287C2 (cs)
WO (1) WO2001007424A1 (cs)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2819508B1 (fr) 2001-01-12 2005-01-21 Sod Conseils Rech Applic Derives de 2-arylimino-2, 3-dihydorthiazoles, leurs procedes de preparation et leur utilisation therapeutiques
DK1300401T3 (da) 2000-06-30 2010-02-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Thiazolderivater til anvendelse som antiinflammatoriske midler
DE10133665A1 (de) * 2001-07-11 2003-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung
WO2003057214A1 (en) 2001-12-28 2003-07-17 Somatocor Pharmaceuticals, Inc. Imidazolidin-2,4-dione derivatives as non-peptide somatostatin receptor ligands
US7067538B2 (en) 2002-08-09 2006-06-27 Warner-Lambert Company, Llc MCP-1 receptor antagonists and methods of use thereof
JP4896387B2 (ja) * 2003-09-30 2012-03-14 武田薬品工業株式会社 チアゾリン誘導体およびその用途
EP1669352A4 (en) 2003-09-30 2008-12-17 Takeda Pharmaceutical THIAZOLINE DERIVATIVE AND ITS USE
WO2005082845A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 Oy Juvantia Pharma Ltd Novel therapies with somatostatin receptor agonists
WO2005082844A1 (en) * 2004-02-27 2005-09-09 Oy Juvantia Pharma Ltd Treatment of diseases by using a somatostatin receptor agonist
PT2573068E (pt) 2004-03-15 2015-04-27 Janssen Pharmaceutica Nv Processo para a preparação de intermediários de compostos úteis como moduladores do recetor opióide
AU2012202459B2 (en) * 2004-03-15 2014-06-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel compounds as opioid receptor modulators
CA2581105A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-30 H. Lundbeck A/S 2-acylaminothiazole derivatives
US7674912B2 (en) * 2005-04-25 2010-03-09 H. Lundbeck A/S Pro-drugs of N-thiazol-2-yl-benzamide derivatives
CA2647598A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US8841334B2 (en) 2006-05-31 2014-09-23 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2007140385A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-06 Abbott Laboratories Thiazole compounds as cannabinoid receptor ligands and uses thereof
WO2008028093A1 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Abbott Laboratories Compounds as cb2 cannabinoid receptor ligands
US7985768B2 (en) 2006-08-31 2011-07-26 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
CN101765594A (zh) 2007-03-28 2010-06-30 雅培制药有限公司 作为大麻素受体配体的1,3-噻唑-2(3h)-亚基化合物
US7872033B2 (en) 2007-04-17 2011-01-18 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2008144360A1 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Abbott Laboratories Novel compounds as cannabinoid receptor ligands
KR100863239B1 (ko) 2007-05-23 2008-10-15 한국과학기술연구원 신규한 2-이미노-1,3-티아졸린계 화합물 및 이를 함유하는ｔ-형 칼슘 채널 저해제
US9193713B2 (en) 2007-10-12 2015-11-24 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
MX2010010023A (es) 2008-03-11 2010-11-30 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos receptores de canabinoides.
US8846730B2 (en) 2008-09-08 2014-09-30 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
CN102216277A (zh) 2008-09-16 2011-10-12 雅培制药有限公司 作为大麻素受体配体的被取代的苯甲酰胺
PA8854001A1 (es) 2008-12-16 2010-07-27 Abbott Lab Compuestos novedosos como ligandos de receptores de canabinoides
JP5181156B2 (ja) 2010-08-09 2013-04-10 株式会社ファルマデザイン カゼインキナーゼ１δ及びカゼインキナーゼ１ε阻害剤
MX2022000421A (es) * 2019-07-10 2022-02-10 Bayer Ag Procedimiento para preparar 2-(fenilimino)-1,3-tiazolidin-4-onas.
WO2021005082A1 (de) * 2019-07-10 2021-01-14 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2-(phenylimino)-1,3-thiazolidin-4-onen

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3345257A (en) * 1962-01-19 1967-10-03 Ciba Ltd Method for combatting microorganisms
US3264316A (en) * 1963-09-18 1966-08-02 Res Lab Dr C Janssen N V Certain 2-acylimino-3-substitutedthiazoline-4 compounds
DE2926771A1 (de) * 1979-07-03 1981-01-15 Hoechst Ag Thiazolidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3049460A1 (de) * 1980-12-30 1982-07-29 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt "thiazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen
EP0683160A1 (en) * 1994-04-04 1995-11-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Iminothiazoline derivatives and herbicides containing them as active ingredients
JPH07324079A (ja) * 1994-04-04 1995-12-12 Sumitomo Chem Co Ltd イミノチアゾリン誘導体およびその用途
GB9705428D0 (en) * 1997-03-15 1997-04-30 Knoll Ag Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO20020314L (no) 2002-03-06
CN100443479C (zh) 2008-12-17
JP2003505453A (ja) 2003-02-12
FR2796643B1 (fr) 2005-04-29
US6727269B1 (en) 2004-04-27
NO20020314D0 (no) 2002-01-21
FR2796643A1 (fr) 2001-01-26
JP2006257093A (ja) 2006-09-28
JP4063537B2 (ja) 2008-03-19
HUP0202425A2 (en) 2002-10-28
IL147582A (en) 2009-08-03
NZ516599A (en) 2004-01-30
CN1362952A (zh) 2002-08-07
IL147582A0 (en) 2002-08-14
PL353831A1 (en) 2003-12-01
AU7005300A (en) 2001-02-13
AU782187B2 (en) 2005-07-07
CA2382940A1 (fr) 2001-02-01
WO2001007424A1 (fr) 2001-02-01
EP1202980A1 (fr) 2002-05-08
BR0012647A (pt) 2002-04-09
RU2002104574A (ru) 2004-01-20
RU2266287C2 (ru) 2005-12-20
NO322394B1 (no) 2006-10-02
HK1048314A1 (en) 2003-03-28
AR035321A1 (es) 2004-05-12
CZ302073B6 (cs) 2010-09-29
KR20020088405A (ko) 2002-11-27
IL185786A0 (en) 2008-01-06
MXPA02000723A (es) 2002-09-17
KR100692352B1 (ko) 2007-03-12
CA2382940C (fr) 2010-08-17
HUP0202425A3 (en) 2002-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002187A3 (cs) 2-Arylimino-2,3-dihydrothiazoly a jejich pouľití jako ligandů somatostatinových receptorů
US20120108576A1 (en) Thiazole compounds and methods of use
CZ20004568A3 (cs) Sloučenina imidazolylu, farmaceutický prostředek a způsob výroby
KR20100020484A (ko) 헤테로아릴 치환된 티아졸 그리고 항-바이러스제로서의 그들의 사용
AU2013292149A1 (en) Pyridinone derivatives as tissue transglutaminase inhibitors
JP2011522838A (ja) 抗ｈｃｖ活性を有する化合物の置換アミノチアゾールプロドラッグ
JP4452443B2 (ja) ２−アリールイミノ−２，３−ジヒドロチアゾール、その製造方法及びその治療での使用
KR20060098374A (ko) 티아졸리디논, 그의 제조 및 의약으로서의 용도
CA2352045A1 (en) Substituted benzo[de]isoquinoline-1,3-diones
KR20080003924A (ko) 염기성 질소를 갖지 않는 신규 티아졸리디논, 그의 제법,및 약제로서의 그의 용도
EA013790B1 (ru) Новые ингибиторы глутаминилциклазы

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20101220