WO2000044314A1 - Regenerador de tejido oseo - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to the regeneration of bone tissue within the surgical technique in general, and more particularly in the technique of oral surgery, in which the filling of a bone cavity is performed with a graft material that stimulates and accelerates the cited regeneration.
  • Yarnazaki Y, Oida S, Akimoto Y, Shioda S in Clin Orthop Related Res 1988; 2. 3. 4; 240-9 refer to the use of a morphogenetic protein from bone for said regeneration, associated in a composition with plaster of Paris (calcium sulfate).
  • barrier materials for the aforementioned filler material, several have been used, highlighting among them the most popular, polytetrafluoroethylene in membranes, despite nevertheless generating problems derived from the fact that it is not biodegradable and can cause infections in certain cases
  • barrier materials when used in solid form, it must be worked during the treatment and subsequently sutured in its ideal position.
  • Another object of the invention is the method of obtaining and preparing the rich plasma in a manner outpatient
  • Another object of the invention is the configuration of a unit or kit for the preparation of the plasma gel rich in P.R.G.F.
  • the use of plasma gel rich in growth factors P.R.G.F. for the regeneration of bone tissue it provides an acceleration and favoring of said bone regeneration which is greater than with the application of the techniques in use at present, as well as a faster and more predictable healing of soft tissues, such and as will be appreciated later when considering the results obtained.
  • the blood is taken first from the patients themselves, minutes before the start of surgery and prior to the administration of anesthesia. From 10 to 40 mi. were extracted from each patient, using 5 ml tubes. in which 10% trisodium citrate had been placed as an anticoagulant.
  • Tubes at speeds between 160 and 800 G were centrifuged, according to different protocols can be applied for about 6 minutes or less, depending on the see ⁇ locidad, at room temperature, separating the blood into three basic components or constituents, namely:
  • the rich plasma was taken from the central zone of the tubes and transferred to Eppendorf tubes, adding 50 ⁇ l of 10% calcium chloride to each tube containing 1.2 ml of the aforementioned PRGF, so keeping this plasma well, after all PRGF gel formed over a period of 15 to 25 minutes
  • This plasma can also be mixed with human thrombin, 500 units, plus calcium chloride and thus obtain the gel instantly (from 3 to 10 sec.) And even be applied with a syringe.
  • the gel was used, only, for the filling of bone cavities to regenerate with optimal results, or with the help of a conventional outer covering barrier material, as will be discussed later.
  • the gel can be combined with other components, such as calcium sulfate, autologous bone, absorbable hydroximplant, tricalcium phosphate, calcium carbonate or other regenerative, osteoinductive or osteo-conductive materials.
  • other components such as calcium sulfate, autologous bone, absorbable hydroximplant, tricalcium phosphate, calcium carbonate or other regenerative, osteoinductive or osteo-conductive materials.
  • the preparation unit or kit will contain a centrifuge, pipettes for the separation of plasma fractions and a blood collection system.
  • Patient selection was based on the absence of local or systematic diseases that could contraindicate treatment. Consent was obtained informing all patients who entered the study. These were 20 patients in whom an extraction was indicated due to a vertical fracture or advanced periodontal disease and to whom implants were placed in such a way that a biopsy of the area could be obtained without creating additional discomfort. These patients were randomly assigned to the P.R.G.F. or to the control group. The average age of the P.R.G.F. It was 41 years (35 to 55 years), 4 patients were male and 6 female. The average age in the control group was 42 years (38 to 54 years) of which 4 were male and 6 female.
  • the wounds were biopsied between weeks 10 and 16 depending on patient availability. All were taken by an examiner who did not know the treatment each site had received. Biopsies were taken with hollow trephine strawberries to a depth of 3 mm through the center of the wound. Bone biopsies were fixed with 10% buffered formalin in 5% formic acid for 48 hours and included in paraffin wax. Sections of 5 microns of each biopsy were obtained and stained with hematoxylin and eosin. The dyed sections were photographed under bright light field. All biopsies were sent to a laboratory for analysis, without specifying which was the control group and which was the working group.
  • P.R.G.F The use of P.R.G.F. It provides the conditions for faster and more effective bone regeneration.
  • This gel P.R.G.F. It is easy to use but should be used without delay to preserve the activity of growth factors.
  • tricalcium phosphate itself includes a greater amount of calcium.
  • tricalcium phosphate paste, supersaturated solution
  • autologous bone mixed with PRGF plasma rich in growth factors
  • PRP plasma rich in platelets
  • autologous bone PRGF plus tricalcium phosphate during treatment in its diluted state it is more homogeneous since it presents an adequate plasticity that makes it more manageable.
  • the dilution in blood of tricalcium phosphate is more limited, less, than that of calcium sulfate, which generates its greatest use and its best barrier effect.
  • the filling material of the bone cavity can be essentially tricalcium phosphate mixed with plasma gel rich in growth factors or other combinations, meanwhile the material used as a barrier is tricalcium phosphate.
  • the combination proposed with the present invention makes the work operations for bone tissue regeneration more comfortable and easier to perform and, more importantly, regeneration is carried out faster than with the methods and preparations known so far.

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Abstract

Un conjunto para la regeneración del tejido óseo y método de preparación a utilizar principal pero no exclusivamente en la técnica de la cirugía bucal. El conjunto se trata de un gel de plasma rico en factores de crecimiento P.R.G.F., obtenido a partir de la sangre del propio paciente, con cuyo concurso se consigue una regeneración ósea de las cavidades a tratar, más rápida y efectiva que con los materiales y técnicas conocidas.

Description

Regenerador de tejido óseo
La invención se refiere a la regeneración de tejido óseo dentro de la técnica quirúrgica en general, y más particularmente en la técnica de la cirugia bucal, en la que se efectúa el llenado de una cavidad ósea con un material de injerto que estimule y acelere la citada regeneración .
Hasta el momento presente, se han utilizado diversos materiales de injerto, la naturaleza de los cuales determina la forma y el modo en que la regeneración ósea se lleva a cabo.
Asi, diversos autores han publicado estudios e informes acerca del uso de distintos materiales y/o compuestos para este fin.
Yarnazaki Y, Oida S, Akimoto Y, Shioda S en Clin Orthop Related Res 1988; 234; 240-9, se refieren al uso de una proteina morfogenética a partir de hueso para la citada regeneración, asociada en una composición con yeso de Paris (sulfato calcico).
Tanto el hueso autólogo como el hueso desmineralizado "DFDBA" han sido tradicionalmente aplicados en ésta técnica, solos ó combinados con otros elementos, de manera que han constituido injertos de relleno de cavidades óseas .
Asimismo, el tal material de relleno ha sido también protegido con materiales de barrera diversos a fin de evitar el avance de tejidos adyacentes sobre el dicho material de relleno Como materiales de barrera para el citado material de relleno se han utilizado varios, destacando de entre ellos el más popular, el politetrafluoroetileno en membranas, a pesar sin embargo de generar problemas deriva- dos del hecho de que no es biodegradable y puede ocasionar infecciones en ciertos casos. Además de ello, al ser utilizado en forma sólida, debe ser trabajado durante el tratamiento y posteriormente suturado en su posición idónea.
Por la US. A. 5.366.507 se conoce una composición, la que combinna un material de relleno a base de una mezcla de hueso desmineralizado y sulfato de calcio y un material de barrera consistente en sulfato de calcio. Esta composición no mejora en gran medida las técnicas anteriores.
Es sabido por numerosos estudios que los factores de crecimiento contenidos en la sangre favorecen la formación de hueso, particularmente los factores de crecimiento P.D.G.F. y T.G.F.β
Sin embargo, no se conoce la obtención ó concentración de estos factores ricos de manera ambulatoria ni el efecto de los mismos en forma que pueda medirse u observarse clínicamente.
Es un objeto de la invención, la utilización de un gel de plasma rico en factores de crecimiento P.R.G.F como material de injerto para el relleno y regeneración del hueso en cavidades ó defectos óseos ó para la regeneración .
Es otro objeto de la invención el método de obtención y preparación del plasma rico de manera ambulatoria .
Es un objeto de la invención un método y una composición para la regeneración de tejido óseo que proporcio- na una mayor velocidad en la dicha regeneración y que es rápido en su implantación en el paciente.
Es otro objeto de la invención la configuración de una unidad ó kit para la preparación del gel de plasma rico en P.R.G.F.
Ventajosamente, el uso del gel de plasma rico en factores de crecimiento P.R.G.F. para la regeneración del tejido óseo, proporciona una aceleración y favorecimien- to de la dicha regeneración ósea que es mayor que con la aplicación de las técnicas en uso en la actualidad, así como una cicatrización más rápida y predecible de los tejidos blandos, tal y como se apreciará más adelante al considerar los resultados obtenidos.
Para la preparación del citado gel, según la invención, se procede en primera instancia a la extracción de sangre de los propios pacientes, minutos antes del inicio de la cirugía y previamente a la administración de la anestesia. De 10 a 40 mi. fueron extraídos de cada paciente, utilizando tubos de 5 mi. en los que se había colocado un 10% de citrato trisódico como anticoagulante.
Se centrifugaron los tubos a velocidades entre 160 y 800 G, según diferentes protocolos que pueden aplicarse, durante unos 6 minutos ó menos, dependiendo de la ve¬ locidad, a temperatura ambiente, separándose la sangre en tres componentes básicos ó constituyentes, a saber:
Glóbulos rojos en el fondo del tubo - Plasma rico en factores de crecimiento P.R.G.F. en el centro del tubo, encima de la fracción roja.
- Plasma pobre en factores de crecimiento P.P.G.F. en la parte superior del tubo.
Una porción, lml . de la fase superior P.P.G.F. de cada tubo de 5 mi. fue desechada. Las plaquetas presentes en dicha P.P.G.F. eran menos del 15%, tal y como se midió por contaje n=10.
Se tomó el plasma rico de la zona central de los tubos y se transfirió a tubos Eppendorf, añadiendo 50μl de cloruro calcico al 10% a cada tubo que contenía 1,2 mi del citado P.R.G.F., de manera que manteniendo este plasma así, al cabo de un lapso de tiempo de 15 a 25 minutos se formó el gel de P.R.G.F. Este plasma también se puede mezclar con trombina humana, 500 unidades, mas cloruro calcico y de esa forma obtener el gel de forma instantá- nea (de 3 a 10 seg.) e incluso poderlo aplicar con una jeringa.
El gel se utilizó, sólo, para el rellenado de cavidades óseas a regenerar con unos resultados óptimos, ó con la ayuda de un material convencional de barrera de cobertura exterior, tal y como se comentará más adelante.
El gel puede combinarse con otros componentes, tales como sulfato de calcio, hueso autólogo, hidroximplan- te reabsorbible, fosfato tricálcico, carbonato calcico u otros materiales regenerativos , osteoinductivos u osteo- conductivas .
Para la realización del gel de plasma rico en P.R.G.F., la unidad de preparación ó kit, contendrá una centrifugadora , pipetas para la separación de las fracciones del plasma y un sistema de extracción de sangre.
La selección de pacientes se basó en la ausencia de enfermedades locales ó sistemáticas que pudieran contraindicar el tratamiento. Se obtuvo el consentimiento informando de todos los pacientes que entraron en el estudio. Éstos fueron 20 pacientes en los que estaba indicada una extracción por una fractura vertical ó enfermedad pe- riodontal avanzada y a los que se les colocaron implantes de tal forma que una biopsia del área se pudiera obtener sin crear un malestar adicional. Estos pacientes fueron asignados aleatoriamente al grupo de tratamiento con P.R.G.F. o al grupo de control. La edad media del grupo del P.R.G.F. era 41 años (35 a 55 años), 4 pacientes eran varones y 6 mujeres. La edad media en el grupo de control era de 42 años (38 a 54 años) de los cuales 4 fueron varones y 6 mujeres.
En tres pacientes adicionales (2 hombres y una mujer) se planificaron extracciones múltiples en diferentes áreas orales. En cada paciente se utilizó P.R.G.F. en un área pero no en otra, asignándose estas áreas aleatoriamente. De esta forma fue posible tener el mejor grupo control ya que ambos tratamientos se llevaron a cabo en el mismo paciente, con el mismo procedimiento quirúrgico, idénticas condiciones microbiológicas y por el mismo cirujano .
Cada paciente recibió un tratamiento antibiótico. Se utilizó amoxicilina (1,5 g/día). Se levantaron colgajos de desplzamiento en todos los casos para permitir una adecuada visibilidad y obtener un cierre por primera intención Cada área post-extracción fue cuidadosamente legrado. En los diez pacientes del tratamiento experimental se rellenaron los defectos con P.R.G.F. En 5 de los casos, el plasma se mezcló con hueso autólogo para prevenir el colapso del colgajo. Para los sitios de control el protocolo fue igual pero sin rellenar con P.R.G.F. No se utilizaron membranas en ningún caso para evitar que su efecto barrera interfiriera con los posibles efectos beneficiosos del P.R.G.F.
Técnica de la biopsia:
Las heridas se biopsiaron entre las semanas 10 y 16 dependiendo de la disponibilidad del paciente. Todas se tomaron por un examinador que no conocía el tratamiento que había recibido cada sitio. Las biopsias se tomaron con fresas trefinas huecas hasta una profundidad de 3 mm a través del centro de la herida. Las biopsias de hueso se fijaron con formalina tamponada al 10% en ácido fórmico al 5% durante 48 horas y se incluyeron en cera de parafina. Se obtuvieron secciones de un espesor de 5 mieras de cada biopsia y se tiñeron con hematoxilina y eosina. Las secciones teñidas se fotografiaron bajo campo de luz brillante. Todas las biopsias fueron enviadas a un laboratorio para análisis, sin especificar cual era el grupo control y cual el de trabajo.
RESULTADOS
La epitelización en todos los 10 pacientes tratados con P.R.G.F. fue evaluada como muy buena o excelente, (mucho mejor de lo habitual y comparativamente mejor que la zona de control). La regeneración de las áreas trata¬ das fue prácticamente completa en 8 de los 10 casos. El grado de regeneración fue evaluado con una sonda perio- dontal y por comparación con los defectos previos que habían sido fotografiados. Las biopsias de estas áreas mostró hueso compacto maduro con trabéculas bien organi¬ zadas y morfología normal.
Los otros dos casos tratados con P.R.G.F. mostraron una regeneración parcial, presentando tejido conectivo con trabéculas mal organizadas en las biopsias. Ambos pacientes, un hombre y una mujer, eran fumadores y presentaban grandes defectos de tres paredes del alvéolo.
Hubo diferencias significativas en el grado de organización de las trabéculas entre las biopsias tomadas en la semana 10 y aquéllas tomadas en la semana 16 y tam- bien dependiendo del tamaño y la forma del defecto. En pacientes con grandes defectos tratados con injertos au- tólogos combinados con P.R.G.F. para evitar el colapso del colgajo se obtuvieron mayores anchuras vestíbulo-linguales .
En todos los pacientes del grupo de control se encontró una situación homogénea a la reapertura. Todos ellos mostraron tejido conectivo rellenando la mayor parte del defecto, en claro contraste con los casos tratados con P.R.G.F. Todas las biopsias de estos pacientes mostraron tejido conectivo y tejido conectivo conteniendo trabéculas óseas. No se encontró hueso maduro en ningún caso. El rango de epitelización fue considerado como normal, presentando diferencias significativas con los casos tratados con P.R.G.F.
En los pacientes con defectos en ambas hemiarcadas, uno tratado con P.R.G.F. y el otro de forma convencional, la epitelización de los defectos tratados con P.R.G.F. fue mucho más rápida. Las biopsias mostraron un hueso más maduro con trabéculas mejor organizadas y mayor regenera¬ ción ósea en los defectos tratados con P.R.G.F.
El uso del P.R.G.F. proporciona las condiciones para obtener una regeneración ósea más rápida y efectiva. Este gel P.R.G.F. es de fácil manejo pero debe emplearse sin demora para conservar la actividad de los factores de crecimiento .
Aunque las dosificaciones óptimas están por determinar, la utilización de esta técnica no introduce ningún riesgo para el paciente, cuya sangre es utilizada en un corto período de tiempo tras la extracción (30 minutos a 8 horas) y no es mezclada con ningún otro componente de origen humano o animal. Actualmente alrededor de 250 pacientes han sido tratados con buenos resultados clínicos.
Se ha observado en la práctica que el sulfato calcico tiene a veces una relativamente escasa consistencia cuando es preparado para su aplicación con líquidos estériles biocompatibles , tales como agua, soluciones salinas y soluciones anestésicas locales, lo que podría ser un inconveniente para su manipulación durante el tratamiento ya que tiene tendencia a disgregarse y es muy soluble.
Además de ello, se diluye rápidamente en la sangre con lo cual su eficacia en la regeneración del tejido óseo es susceptible de ser mejorable.
Fruto de las experiencias realizadas en laboratorio, se ha advertido que la utilización puede presentar en sí misma ventajas importantes.
En primer lugar, el fosfato tricálcico incluye en sí mismo una mayor cantidad de calcio. En segundo lugar, el comportamiento del fosfato tricálcico (masilla, solución sobresaturada ) , hueso autó- logo mezclado con P.R.G.F. (plasma rico en factores de crecimiento), P.R.P. (plasma rico en plaquetas), hueso autólogo P.R.G.F. más fosfato tricálcico, durante el tratamiento en su estado diluido es más homogéneo puesto que presenta una adecuada plasticidad que lo hace más manejable.
En tercer lugar, la dilución en sangre del fosfato tricálcico es más limitada, menor, que la del sulfato calcico, la que genera su mayor aprovechamiento y su mejor efecto barrera.
Tal y como se señalaba con anterioridad, el material para relleno de la cavidad ósea puede ser fundamentalmente fosfato tricálcico mezclado con gel de plasma rico en factores de crecimiento u otras combinaciones, entretanto que el material utilizado como barrera es fosfato tricálcico.
Dentro asimismo de la invención, se han probado otras combinaciones para el material de relleno, en combinación con el fosfato tricálcico, tales como:
- Plasma rico en plaquetas
- Hueso autólogo
- Hueso liofilizado
- Mezclas de los antedichos
De ésta forma, la combinación que se propone con la presente invención hace que las operaciones de trabajo para la regeneración del tejido óseo sean más cómodas y fáciles de realizarse y, lo que es más importante, la regeneración se lleva a cabo con mayor rapidez que con los métodos y preparaciones conocidas hasta el momento.

Claims

REIVINDICACIONES
li.- Compuesto para la regeneración del tejido óseo y método de preparación, aplicable en la técnica de cirugía bucal, entre otras, en la que se efectúa un llenado en la cavidad a regenerar con un material de injerto a base de una mezcla de hueso autólogo u otros materiales de relleno, disponiendo o no sobre éste relleno un material de barrera, que se caracteriza en que el compuesto básico utilizado como material de relleno es un gel de plasma rico en factores de crecimiento (P.R.G.F.) obtenido directamente de la sangre del propio paciente, en que este gel puede ocupar, al menos parcialmente, la cavidad de regenerar.
2?- . - Compuesto para la regeneración del tejido óseo y método de preparación, según la 1¿ reivindicación, caracterizado en que el gel de plasma ocupa, sólo, la totalidad de la cavidad.
3 . - Compuesto para la regeneración del tejido óseo y método de preparación, según la 1^ reivindicación, caracterizado en que el gel de plasma se mezcla con hueso autólogo, sólo, o mezclado a su vez con sulfato calcico.
4¿.- Compuesto para la regeneración del tejido óseo y método de preparación, según la 1^ reivindicación, caracterizado en que el gel de plasma se mezcla con otros materiales regenerativos , osteoconductivos u osteoinduc- tivos, sulfato calcico, carbonato calcico, fosfato tricálcico, hidroximplante reabsorbible ... etc.
5-a . - Método de preparación del compuesto, caracterizado en que se siguen los siguientes pasos, - extraer sangre del paciente momentos antes del inicio de la cirugía y previamente a la administración de la anestesia,
- la sangre se extrae en tubos citratados al 10% con citrato trisódico,
- centrifugar los tubos entre 160 y 800 G durante 6 a 7 minutos y a temperatura ambiente, para la separación de la sangre en los constituyentes siguientes, glóbulos rojos en el fondo, plasma rico en factores de crecimiento (P.R.G.F.) en la mitad y plasma pobre en factores de crecimiento (P.P.G.F.) en la parte superior,
- recoger el plasma rico (P.R.G.F.) y transferirlo a tubos Eppendorf ó probetas de cristal, añadiendo cloruro calcico al 10% y esperando un tiempo para la formación del gel.
6^. - Método de preparación del compuesto, según la 42 reivindicación, caracterizado en que, la recogida del producto ya centrifugado puede incluir la parte más supe- rior de los glóbulos rojos.
72.- Método de preparación, según la 12 y 42 reivindicaciones, caracterizado en que la extracción de sangre lo es en una cantidad de 10 a 50 mi., utilizando tu- bos de 5 a 10 mi. para la centrifugación durante 6 a 8 in. en que en los tubos Eppendorf se alojará 1 mi. de (P.R.G.F.), y una vez añadido el cloruro calcico, el gel es formado entre 2 a 20 minutos.
82.- Método de preparación, según la 42 reivindicación, caracterizado en que juntamente con el cloruro calcico se adiciona trombina humana.
92.- Unidad de preparación, según la 12 y 42 rei- vindicaciones, caracterizado en que se constituye una unidad de preparación del compuesto conteniendo una centrifugadora, pipetas para la separación de las fracciones del plasma, y un sistema para extracción de sangre, así como probetas, tubos Eppendorf, puntas para las pipetas y un bloque calefactor de 37 grados.
102.- Método para la regeneración de tejido óseo, a base de un material de injerto que se aloja en la cavidad ósea a regenerar y otro material de barrera dispuesto por encima del anterior que se caracteriza por:
- rellenar la cavidad ósea con un material de injerto comprendiendo una mezcla de gel de plasma rico en factores de crecimiento y fosfato tricálcico de diferentes granulometrías ,
- disponer una barrera sobre al menos una porción del material de injerto, siendo el material de barrera fosfato tricálcico, mezclado con P.R.G.F., con factores obtenidos del P.R.G.F., con hueso fisiológico.
112.- Método para la regeneración de tejido óseo, según la 102 reivindicación, caracterizado en que el material del injerto es una mezcla de plasma rico en plaquetas y fosfato tricálcico.
122.- Método para la regeneración de tejido óseo, según la 102 reivindicación, caracterizado en que el material de injerto es una mezcla de hueso autólogo y fosfato tricálcico, con ó sin P.R.G.F.
132.- Método para la regeneración de tejido óseo, según la 102 reivindicación, caracterizado en que el material de injerto es una mezcla de hueso liofilizado y fosfato tricálcico.
142.- Método para la regeneración de tejido óseo según las 102, 112, 122 y 132 reivindicaciones, caracterizado en que el material de injerto está compuesto de fosfato tricálcico y una mezcla del resto de los compo- nentes.
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