JP2005006883A - 骨組織再生器(bonetissueregenerator) - Google Patents
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Abstract
【課題】排他的ではないが、主として、口腔外科の診療での適用のための、骨組織再生で用いるための組成物及びその製造のための方法。
【解決手段】処置を受ける患者から採取した血液から得た成長因子に富む血漿(P.R.G.F.)のゲル及び/または自家骨またはリン酸3カルシウムとの混合物を利用する。この組成物は、現在知られている材料及び技術によって得られる結果よりも迅速で効果的に移植部位の再生を促進する。
【選択図】なし
【解決手段】処置を受ける患者から採取した血液から得た成長因子に富む血漿(P.R.G.F.)のゲル及び/または自家骨またはリン酸3カルシウムとの混合物を利用する。この組成物は、現在知られている材料及び技術によって得られる結果よりも迅速で効果的に移植部位の再生を促進する。
【選択図】なし
Description
【0001】
本発明は、再生を刺激し促進する移植材料(graft material)によって骨空洞(bone cavity)を充填することによる、一般的な外科診療(surgical practice)の範囲内、特に、口腔外科診療における骨組織の再生に関する。
【0002】
現在まで、種々の移植材料が用いられており、用いられた材料の性質が、骨組織がどの様に再生されるかを決定する。
【0003】
この点に関し、幾人かの著者が、この目的のための、異なる材料及び/又は化合物の使用についての研究を公表し、報告している。
【0004】
Yamazaki Y, Oida S, Akimoto Y, Shiosa S in Clin Orthop Related Res (1988: 234; 240−9)は、このタイプの再生のための石膏(硫酸カルシウム)と結合された骨由来形態形成タンパク質(bone−derived morphogenetic protein)の使用に言及している。
【0005】
伝統的に、自家骨(autologous bone)及び脱塩された(demineralised)骨(DFDBA)の両者は、単独又は他の要素との組み合わせのいずれかで、この技術の範囲内で骨空洞用の移植材料を構築するのに用いられてきた。
【0006】
さらに、このタイプの移植材料はまた、隣接組織が移植材料へ侵入(encroaching)することを防止するために、別のバリア材料(barrier materials)で保護されている。
【0007】
それは生分解性ではなく、場合によっては、感染を引き起こしうるという事実による問題を生じるにもかかわらず、種々の材料が前述の移植材料のためのバリアとして使用されており、最もポピュラーなものは、ポリ−テトラフルオロエチレンメンブランである。これに加え、それは一般に、固体状で用いられるので、手術の間に削られて被移植部位(graft recipient site)に合致させ、次いで、所定位置で縫合しなければならない。
【0008】
米国特許第5,366,507号明細書には、脱塩された骨と硫酸カルシウムとの混合物に基づく移植材料と、硫酸カルシウムからなるバリア材料とを組み合わせた組成物が特定されている。この組成物は、従前の技術を大きく改善するものではない。
【0009】
様々な研究で、血液中に見出される成長因子、特に成長因子P.D.G.F.及びT.G.F.B.が、骨形成を促進することが示されている。
【0010】
しかしながら、これらの成長因子の臨床的に観察可能であり、かつ測定可能な効果であるが(as is)、外来患者の条件下(in outpatient setting)において、そのような生長因子を抽出し濃縮するプラクティス(practice)は知られていない。
【0011】
本発明の特定の実施態様においては、骨空洞(bone in cavities)及び骨欠損(bone defects)の充填及び再生のための、又は再生のための移植材料として、成長因子(P.R.G.F.)に富む血漿ゲル(a gel of plasma rich in growth factors)を提供する。
【0012】
本発明は、外来患者用に用いる因子に富む血漿を取得及び製造する方法を提供する。
【0013】
本発明はさらに、改善された再生率を示し、患者に素早く投与できる、骨組織の再生方法及び再生用組成物を提供する。
【0014】
本発明のさらに別の実施態様では、P.R.G.F.ゲルの製造に用いられるキットを提供する。
【0015】
有利には、骨組織再生用のP.R.G.F.ゲルの使用が、現在使われている技術よりも大きな骨再生の促進及び利益(benefits)のみならず、軟組織のより早い及びより予測可能な治癒をもたらすことは、後記する得られた結果から明らかになるであろう。
【0016】
本発明は、外科手術開始の数分前及び麻酔薬の投与の前に、治療を受ける患者から血液を採取する(extraction of blood)ことから始まる、上述のゲルの製造方法を提供する。抗凝血剤として作用する10%クエン酸三ナトリウム塩を入れた5mLのチューブを用いて、各患者から10mL及び40mLの間の血液を採取した。
【0017】
このチューブを、(適用されうる各手順に従って)160G及び800Gの間のスピードで、(スピードに応じて)6分未満の間、室温で遠心分離した。血液は、下記の3つの主要成分に分かれる。
・チューブの底に、赤血球細胞。
・赤色の層の上の、チューブの中央に、成長因子に富む血漿(P.R.G.F.)。
・チューブの上部に、成長因子の乏しい血漿(P.P.G.F.)。
【0018】
上部のP.P.G.F.の1mLずつを、それぞれ5mLのチューブに廃棄した(discarded)。このP.P.G.F.中に存在する血小板は、n=10の検体数で測定したところ(as measured with count n=10)、15%未満であった。
【0019】
チューブの中央層由来の因子に富む血漿を、エッペンドルフチューブに移し、P.R.G.F.がそれぞれ1.2mL含有されているエッペンドルフチューブに、10%塩化カルシウム50mL(50 (l)を加え、この状態で血漿を放置することにより、15〜25分後にP.R.G.F.ゲルが形成された。また、即座に(3秒及び10秒の間)ゲルを得て、それを注射器で投与可能にするために、この血漿を、ヒトトロンビン(500単位)及び塩化カルシウムと混合することもできる。
【0020】
ゲルを単独で用いて、再生が必要な骨空洞を充填し、最適な結果を得るか、又は、従来のバリア材料の助けをかりて、下記で説明する、外部保護を提供した。
【0021】
ゲルを、硫酸カルシウム、自家骨、再吸収可能なハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム又は骨伝導性(osteoconductive)若しくは骨誘導性(osteoinductive)の他の再生材料(regenerative materials)、などの他の成分と組み合わせることができる。
【0022】
P.R.G.F.の製造のための製造キットは、遠心分離機、血漿層の分離のためのピペット及び血液採取のためのシステム(system)を含むであろう。
【0023】
患者は、処置によって逆の表示を為しうる、全身性又は局所性の疾患が無いことに基づいて選択した。研究を告知した全患者から同意を得た。20名の患者は、摘出(extraction)を必要とする垂直な骨折(vertical fracture)又は進行した歯周病(advanced periodontal illness)を呈し、移植領域(area of implant)に、さらなる不快感を伴うことなく後に続く生検が可能なので選択した。患者を、P.R.G.F.処置群と対照群とに無作為に分けた。P.R.G.F.群の平均年齢は41歳(範囲:35〜55歳)、4名の患者が男性で、6名が女性であった。対照群の平均年齢は42歳(範囲:38〜54歳)、4名が男性で、6名が女性であった。
【0024】
3名の追加の患者(2名の男性及び1名の女性)は、口の異なる場所での複数回の摘出を必要とした。各患者は、P.R.G.F.を1部位に用いるが、その他には用いず、処置のタイプは、無作為にその部位に割り当てた。同じ患者で、同じ外科的処置で、同一の微生物学的条件及び同じ外科医で、両方のタイプの処置を行ったので、これにより、最良の対照群を含めることが可能となった。
【0025】
全ての患者が、アモキシシリン(1.5g/日)を用いた抗生物質治療を受けた。皮膚弁(skin flaps)が持ち上がってきて(elevated)十分に目に見えるようになり(allow adequate visibility)、かつ、最初の試みで傷口がふさがるのを可能にした。
【0026】
各部位を、摘出後に注意深く解体した(scraped)。実験処置群の10名の患者で、欠損部位を、P.R.G.F.ゲルによって充填した。5つのケースで、血漿を自家骨と混合し、皮膚弁が崩壊するのを防止した。対照群については、P.R.G.F.ゲルを用いなかったが、操作は同じであった。いずれの群にも、メンブランは用いず、P.R.G.F.の可能な利益と干渉するバリア効果の可能性を排除した。
【0027】
生検方法:
被移植部位(graft recipient site)を、患者の利用可能性によって、10週間及び15週間の間に生検を行った。全ての生検は、いずれの処置が各欠損部位に施されたかを知らない検査員(examiner)によって行われた。生検は、被移植部位の中央で、深さ3mmまで、中空の穿孔用歯科用ドリルを用いて採取した。骨生検を、スワブ(swabs)上の5%ギ酸中10%ホルマリンを用いて、48時間固定し、パラフィン蝋に埋め込んだ(mounted in)。各生検から厚さ5mmの切片(sections)を作製し、これらをヘマトキシリン及びエオシンで染色した。染色した切片を、明るい光の下で写真撮影した。全ての生検を、どれが対照群に属し、どれが試験実施群を形成するかを特定せずに、分析のための研究室に送った。
【0028】
結果
P.R.G.F.で処置した10名全ての患者での上皮組織の形成を、非常に良好(very good)又は優秀(excellent)(通常見られるより非常に良好、及び対照群よりも比較的良好)と評価した。処置領域の再生は、実際には10例中8例で完全であった。再生の程度を、歯肉消息子(periodontal probe)によって、及び写真撮影しておいた、試験前の欠損との比較によって評価した。これらの領域の生検は、十分に組織化され(well−organised)、形態学的に正常な小柱(trabeculae)を有する成熟緻密骨(mature compact bone)示した。
【0029】
P.R.G.F.で処置したその他の2例では、生検において、まとまりのない小柱(badly organised trabeculae)を有する結合組織を呈する、部分的な再生を示した。男性1名及び女性1名の患者は、いずれも喫煙者であり、3つの歯槽壁(alveolar walls)に主要な欠損を呈した。
【0030】
10週間で採取した生検と16週間で採取した生検との間、及び欠損箇所のサイズ及び形状によっても小柱の組織化の程度に有意な差が有った。皮膚弁が圧潰される(collapse)のを防ぐために、自家骨と組み合わせたP.R.G.F.で処置された主要な欠損を有する患者では、より大きな前庭−舌幅(vestibule−lingual [anchuras vestibulo−linguales])が得られた。
【0031】
対照群では、患者の生検で同様の状況が見られた。すなわち、結合組織が欠損部位のより大きな部分を満たしており、P.R.G.F.で処置したケースと明瞭に異なっていた。全ての対照群の生検では、結合組織及び骨小柱を含む結合組織が見られた。
【0032】
成熟した骨は、いずれのケースでも見られなかった。上皮形成の状態は、正常と評価され、P.R.G.F.で処置したケースに対して有意な差を示した。
【0033】
1箇所以上の被移植部位を有する患者では、1部位をP.R.G.F.で処置し、それ以外の部位は従来の方法を用いて処置し、P.R.G.F.で処置した範囲は、非常に速く上皮で覆われた。P.R.G.F.処置領域の生検では、より良好に組織化された小柱及びより進んだ骨再生を有するより成熟した骨が示された。
【0034】
P.R.G.F.を用いることによって、より迅速で、より効果的な骨再生のための条件が提供される。このP.R.G.F.ゲルは、取り扱いが容易であるが、生長因子の有効性を保存するために、速やかに使用されなければならない。
【0035】
最適な投薬量は、まだ決定されていないが、この技術の使用は患者にリスクをもたらすことがなく、患者の血液は、摘出後短時間(30分〜8時間)で用いられ、動物又はヒト起源の如何なる他の成分とも混合しない。現在までのところ、およそ250名の患者が治療され、良好な臨床結果を示した。
【0036】
硫酸カルシウムは、水、生理食塩水及び局所麻酔液などの、滅菌した生体適合性の液体を用いた適用剤(application)を調製する場合、場合によっては、調和性に欠ける(lack in consistency)ことが、慣習により観察されており、このことは、その適用の際に、崩壊しやすく、かつ非常に溶解しやすいため、取り扱いを難しくしうる。
【0037】
さらに、それは血液中で素早く希釈され、そのため、その骨組織再生効率が改善される。
【0038】
実験室での実験の結果は、(リン酸3カルシウムの)使用が、顕著な利点を提供することを示している。
【0039】
第1に、まさにその本質から、リン酸3カルシウムは、カルシウム含有量が高い。
【0040】
第2に、リン酸3カルシウム(パテ色の、過飽和溶液)、P.R.G.F.(生長因子に富む血漿)と混合された自家骨、P.R.P.(血小板に富む血漿)、P.R.G.F.自家骨+リン酸3カルシウムの、その希釈状態での処置の際の挙動は、それが十分な柔軟性を提供し、取り扱いをより容易にするので、より均一である。
【0041】
第3に、血液中のリン酸3カルシウムの希釈率(dilution)は、より制限されており、硫酸カルシウムよりも低く、それをバリア材料としてより効果的にする。
【0042】
上記で指摘したように、骨空洞の充填材料は、本質的に、成長因子に富む血漿のジェルと混合されたリン酸3カルシウム、又はバリアとして用いられる材料がリン酸3カルシウムである条件との他の組み合わせであり得る。
【0043】
本発明の特定の実施態様では、充填材料のための下記のような他の組み合わせが試験された(いずれもリン酸3カルシウムとの組み合わせ):
・血小板に富む血漿
・自家骨
・凍結乾燥された骨
・上記のものの混合物
【0044】
本発明によって提案された組み合わせは、骨組織再生のための作業における仕事を、より扱い易くし、より容易に完全にし、そして、より重要なことは、再生の進行が現在知られている方法又は調製物(preparations)よりも速いことである。
本発明は、再生を刺激し促進する移植材料(graft material)によって骨空洞(bone cavity)を充填することによる、一般的な外科診療(surgical practice)の範囲内、特に、口腔外科診療における骨組織の再生に関する。
【0002】
現在まで、種々の移植材料が用いられており、用いられた材料の性質が、骨組織がどの様に再生されるかを決定する。
【0003】
この点に関し、幾人かの著者が、この目的のための、異なる材料及び/又は化合物の使用についての研究を公表し、報告している。
【0004】
Yamazaki Y, Oida S, Akimoto Y, Shiosa S in Clin Orthop Related Res (1988: 234; 240−9)は、このタイプの再生のための石膏(硫酸カルシウム)と結合された骨由来形態形成タンパク質(bone−derived morphogenetic protein)の使用に言及している。
【0005】
伝統的に、自家骨(autologous bone)及び脱塩された(demineralised)骨(DFDBA)の両者は、単独又は他の要素との組み合わせのいずれかで、この技術の範囲内で骨空洞用の移植材料を構築するのに用いられてきた。
【0006】
さらに、このタイプの移植材料はまた、隣接組織が移植材料へ侵入(encroaching)することを防止するために、別のバリア材料(barrier materials)で保護されている。
【0007】
それは生分解性ではなく、場合によっては、感染を引き起こしうるという事実による問題を生じるにもかかわらず、種々の材料が前述の移植材料のためのバリアとして使用されており、最もポピュラーなものは、ポリ−テトラフルオロエチレンメンブランである。これに加え、それは一般に、固体状で用いられるので、手術の間に削られて被移植部位(graft recipient site)に合致させ、次いで、所定位置で縫合しなければならない。
【0008】
米国特許第5,366,507号明細書には、脱塩された骨と硫酸カルシウムとの混合物に基づく移植材料と、硫酸カルシウムからなるバリア材料とを組み合わせた組成物が特定されている。この組成物は、従前の技術を大きく改善するものではない。
【0009】
様々な研究で、血液中に見出される成長因子、特に成長因子P.D.G.F.及びT.G.F.B.が、骨形成を促進することが示されている。
【0010】
しかしながら、これらの成長因子の臨床的に観察可能であり、かつ測定可能な効果であるが(as is)、外来患者の条件下(in outpatient setting)において、そのような生長因子を抽出し濃縮するプラクティス(practice)は知られていない。
【0011】
本発明の特定の実施態様においては、骨空洞(bone in cavities)及び骨欠損(bone defects)の充填及び再生のための、又は再生のための移植材料として、成長因子(P.R.G.F.)に富む血漿ゲル(a gel of plasma rich in growth factors)を提供する。
【0012】
本発明は、外来患者用に用いる因子に富む血漿を取得及び製造する方法を提供する。
【0013】
本発明はさらに、改善された再生率を示し、患者に素早く投与できる、骨組織の再生方法及び再生用組成物を提供する。
【0014】
本発明のさらに別の実施態様では、P.R.G.F.ゲルの製造に用いられるキットを提供する。
【0015】
有利には、骨組織再生用のP.R.G.F.ゲルの使用が、現在使われている技術よりも大きな骨再生の促進及び利益(benefits)のみならず、軟組織のより早い及びより予測可能な治癒をもたらすことは、後記する得られた結果から明らかになるであろう。
【0016】
本発明は、外科手術開始の数分前及び麻酔薬の投与の前に、治療を受ける患者から血液を採取する(extraction of blood)ことから始まる、上述のゲルの製造方法を提供する。抗凝血剤として作用する10%クエン酸三ナトリウム塩を入れた5mLのチューブを用いて、各患者から10mL及び40mLの間の血液を採取した。
【0017】
このチューブを、(適用されうる各手順に従って)160G及び800Gの間のスピードで、(スピードに応じて)6分未満の間、室温で遠心分離した。血液は、下記の3つの主要成分に分かれる。
・チューブの底に、赤血球細胞。
・赤色の層の上の、チューブの中央に、成長因子に富む血漿(P.R.G.F.)。
・チューブの上部に、成長因子の乏しい血漿(P.P.G.F.)。
【0018】
上部のP.P.G.F.の1mLずつを、それぞれ5mLのチューブに廃棄した(discarded)。このP.P.G.F.中に存在する血小板は、n=10の検体数で測定したところ(as measured with count n=10)、15%未満であった。
【0019】
チューブの中央層由来の因子に富む血漿を、エッペンドルフチューブに移し、P.R.G.F.がそれぞれ1.2mL含有されているエッペンドルフチューブに、10%塩化カルシウム50mL(50 (l)を加え、この状態で血漿を放置することにより、15〜25分後にP.R.G.F.ゲルが形成された。また、即座に(3秒及び10秒の間)ゲルを得て、それを注射器で投与可能にするために、この血漿を、ヒトトロンビン(500単位)及び塩化カルシウムと混合することもできる。
【0020】
ゲルを単独で用いて、再生が必要な骨空洞を充填し、最適な結果を得るか、又は、従来のバリア材料の助けをかりて、下記で説明する、外部保護を提供した。
【0021】
ゲルを、硫酸カルシウム、自家骨、再吸収可能なハイドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、炭酸カルシウム又は骨伝導性(osteoconductive)若しくは骨誘導性(osteoinductive)の他の再生材料(regenerative materials)、などの他の成分と組み合わせることができる。
【0022】
P.R.G.F.の製造のための製造キットは、遠心分離機、血漿層の分離のためのピペット及び血液採取のためのシステム(system)を含むであろう。
【0023】
患者は、処置によって逆の表示を為しうる、全身性又は局所性の疾患が無いことに基づいて選択した。研究を告知した全患者から同意を得た。20名の患者は、摘出(extraction)を必要とする垂直な骨折(vertical fracture)又は進行した歯周病(advanced periodontal illness)を呈し、移植領域(area of implant)に、さらなる不快感を伴うことなく後に続く生検が可能なので選択した。患者を、P.R.G.F.処置群と対照群とに無作為に分けた。P.R.G.F.群の平均年齢は41歳(範囲:35〜55歳)、4名の患者が男性で、6名が女性であった。対照群の平均年齢は42歳(範囲:38〜54歳)、4名が男性で、6名が女性であった。
【0024】
3名の追加の患者(2名の男性及び1名の女性)は、口の異なる場所での複数回の摘出を必要とした。各患者は、P.R.G.F.を1部位に用いるが、その他には用いず、処置のタイプは、無作為にその部位に割り当てた。同じ患者で、同じ外科的処置で、同一の微生物学的条件及び同じ外科医で、両方のタイプの処置を行ったので、これにより、最良の対照群を含めることが可能となった。
【0025】
全ての患者が、アモキシシリン(1.5g/日)を用いた抗生物質治療を受けた。皮膚弁(skin flaps)が持ち上がってきて(elevated)十分に目に見えるようになり(allow adequate visibility)、かつ、最初の試みで傷口がふさがるのを可能にした。
【0026】
各部位を、摘出後に注意深く解体した(scraped)。実験処置群の10名の患者で、欠損部位を、P.R.G.F.ゲルによって充填した。5つのケースで、血漿を自家骨と混合し、皮膚弁が崩壊するのを防止した。対照群については、P.R.G.F.ゲルを用いなかったが、操作は同じであった。いずれの群にも、メンブランは用いず、P.R.G.F.の可能な利益と干渉するバリア効果の可能性を排除した。
【0027】
生検方法:
被移植部位(graft recipient site)を、患者の利用可能性によって、10週間及び15週間の間に生検を行った。全ての生検は、いずれの処置が各欠損部位に施されたかを知らない検査員(examiner)によって行われた。生検は、被移植部位の中央で、深さ3mmまで、中空の穿孔用歯科用ドリルを用いて採取した。骨生検を、スワブ(swabs)上の5%ギ酸中10%ホルマリンを用いて、48時間固定し、パラフィン蝋に埋め込んだ(mounted in)。各生検から厚さ5mmの切片(sections)を作製し、これらをヘマトキシリン及びエオシンで染色した。染色した切片を、明るい光の下で写真撮影した。全ての生検を、どれが対照群に属し、どれが試験実施群を形成するかを特定せずに、分析のための研究室に送った。
【0028】
結果
P.R.G.F.で処置した10名全ての患者での上皮組織の形成を、非常に良好(very good)又は優秀(excellent)(通常見られるより非常に良好、及び対照群よりも比較的良好)と評価した。処置領域の再生は、実際には10例中8例で完全であった。再生の程度を、歯肉消息子(periodontal probe)によって、及び写真撮影しておいた、試験前の欠損との比較によって評価した。これらの領域の生検は、十分に組織化され(well−organised)、形態学的に正常な小柱(trabeculae)を有する成熟緻密骨(mature compact bone)示した。
【0029】
P.R.G.F.で処置したその他の2例では、生検において、まとまりのない小柱(badly organised trabeculae)を有する結合組織を呈する、部分的な再生を示した。男性1名及び女性1名の患者は、いずれも喫煙者であり、3つの歯槽壁(alveolar walls)に主要な欠損を呈した。
【0030】
10週間で採取した生検と16週間で採取した生検との間、及び欠損箇所のサイズ及び形状によっても小柱の組織化の程度に有意な差が有った。皮膚弁が圧潰される(collapse)のを防ぐために、自家骨と組み合わせたP.R.G.F.で処置された主要な欠損を有する患者では、より大きな前庭−舌幅(vestibule−lingual [anchuras vestibulo−linguales])が得られた。
【0031】
対照群では、患者の生検で同様の状況が見られた。すなわち、結合組織が欠損部位のより大きな部分を満たしており、P.R.G.F.で処置したケースと明瞭に異なっていた。全ての対照群の生検では、結合組織及び骨小柱を含む結合組織が見られた。
【0032】
成熟した骨は、いずれのケースでも見られなかった。上皮形成の状態は、正常と評価され、P.R.G.F.で処置したケースに対して有意な差を示した。
【0033】
1箇所以上の被移植部位を有する患者では、1部位をP.R.G.F.で処置し、それ以外の部位は従来の方法を用いて処置し、P.R.G.F.で処置した範囲は、非常に速く上皮で覆われた。P.R.G.F.処置領域の生検では、より良好に組織化された小柱及びより進んだ骨再生を有するより成熟した骨が示された。
【0034】
P.R.G.F.を用いることによって、より迅速で、より効果的な骨再生のための条件が提供される。このP.R.G.F.ゲルは、取り扱いが容易であるが、生長因子の有効性を保存するために、速やかに使用されなければならない。
【0035】
最適な投薬量は、まだ決定されていないが、この技術の使用は患者にリスクをもたらすことがなく、患者の血液は、摘出後短時間(30分〜8時間)で用いられ、動物又はヒト起源の如何なる他の成分とも混合しない。現在までのところ、およそ250名の患者が治療され、良好な臨床結果を示した。
【0036】
硫酸カルシウムは、水、生理食塩水及び局所麻酔液などの、滅菌した生体適合性の液体を用いた適用剤(application)を調製する場合、場合によっては、調和性に欠ける(lack in consistency)ことが、慣習により観察されており、このことは、その適用の際に、崩壊しやすく、かつ非常に溶解しやすいため、取り扱いを難しくしうる。
【0037】
さらに、それは血液中で素早く希釈され、そのため、その骨組織再生効率が改善される。
【0038】
実験室での実験の結果は、(リン酸3カルシウムの)使用が、顕著な利点を提供することを示している。
【0039】
第1に、まさにその本質から、リン酸3カルシウムは、カルシウム含有量が高い。
【0040】
第2に、リン酸3カルシウム(パテ色の、過飽和溶液)、P.R.G.F.(生長因子に富む血漿)と混合された自家骨、P.R.P.(血小板に富む血漿)、P.R.G.F.自家骨+リン酸3カルシウムの、その希釈状態での処置の際の挙動は、それが十分な柔軟性を提供し、取り扱いをより容易にするので、より均一である。
【0041】
第3に、血液中のリン酸3カルシウムの希釈率(dilution)は、より制限されており、硫酸カルシウムよりも低く、それをバリア材料としてより効果的にする。
【0042】
上記で指摘したように、骨空洞の充填材料は、本質的に、成長因子に富む血漿のジェルと混合されたリン酸3カルシウム、又はバリアとして用いられる材料がリン酸3カルシウムである条件との他の組み合わせであり得る。
【0043】
本発明の特定の実施態様では、充填材料のための下記のような他の組み合わせが試験された(いずれもリン酸3カルシウムとの組み合わせ):
・血小板に富む血漿
・自家骨
・凍結乾燥された骨
・上記のものの混合物
【0044】
本発明によって提案された組み合わせは、骨組織再生のための作業における仕事を、より扱い易くし、より容易に完全にし、そして、より重要なことは、再生の進行が現在知られている方法又は調製物(preparations)よりも速いことである。
Claims (14)
- バリア材料を伴う若しくは伴わない、自家骨又は他の充填材量の混合物からなる、移植材料で被移植部位が充填される、特に、口腔外科処置に適用可能な、骨組織再生用化合物及びその製造方法であって、
充填材量中で用いられる主要成分が、患者の血液から直接得られる成長因子に富む血漿(P.R.G.F.)のゲルであり、該ゲルが、再生されるべき空洞を、少なくとも部分的に占有することを特徴とする骨組織再生用化合物及びその製造方法。 - 前記血漿ゲルが、単独で空洞全体を完全に占有することを特徴とする請求項1記載の骨組織再生用化合物及びその製造方法。
- 前記血漿ゲルを、自家骨のみと混合するか、又は硫酸カルシウムと組み合わせることを特徴とする請求項1記載の骨組織再生用化合物及びその製造方法。
- 前記血漿ゲルを、他の骨伝導性(osteoconductive)若しくは骨誘導性(osteoinductive)再生材料、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸3カルシウム、再吸収性(reabsorbable)ハイドロキシアパタイトなどと混合することを特徴とする請求項1記載の骨組織再生用化合物及びその製造方法。
- (a)外科手術(surgery)開始直前及び麻酔薬投与前に、10%クエン酸3ナトリウムで保存されたチューブに(to tubes citrated to 10% with trisodium citrate)患者からの血液を採取する工程;(b)160〜800Gの間で、6〜7分間、室温で、該チューブを遠心分離して、血液を、最下層の赤血球;中間の生長因子に富む血漿(P.R.G.F.);上層の成長因子が乏しい血漿(P.P.G.F.)の成分に分ける工程;
(c)遠心分離生成物(centrifuged product)の成長因子に富む血漿(P.R.G.F.)部分を抽出し、それをエッペンドルフチューブ又はガラス試験管に移し、10%塩化カルシウムを添加し、ゲルが生成する間待つ工程
を含む化合物の製造方法。 - 遠心分離生成物から抽出した前記部分が赤血球層の上部を含んでいてもよいことを特徴とする請求項5記載の化合物の製造方法。
- 前記血液の抽出物の量が10〜50mLであり、5〜10mLのチューブを用いて、6〜8分間前記遠心分離を行い、エッペンドルフチューブに移されたP.R.G.F.の量が1mLであり、塩化カルシウムの添加後、前記ゲルが形成される時間が2〜20分であることを特徴とする請求項1及び5に記載の製造方法。
- 前記塩化カルシウムと共にヒトトロンビンの添加をさらに含むことを特徴とする請求項1及び5記載の製造方法。
- 遠心分離器、個々の血漿層(separate layers of plasma)を抽出するためのピペット、血液採取のためのシステム、並びに試験管、エッペンドルフチューブ、ピペットの先端(チップ)及び37℃に加熱する装置を含むことを特徴とする請求項1及び5の化合物製造用キット。
- 被移植部位を充填する移植材料及び該移植材料を覆う別個のバリア材料に基づく、骨組織再生方法であって、
(a)成長因子に富む血漿ゲルと種々の粒径のリン酸3カルシウムとの混合物を含む移植材料によって骨空洞を充填する工程;
(b)該移植材料の少なくとも一部を覆うバリア層を配置する工程
を含み、
該バリア材料がP.R.G.F.、P.R.G.F.から抽出された成長因子、又は骨材料(bone material)と混合されたリン酸3カルシウムからなることを特徴とする骨組織再生方法。 - 前記移植材料が、血小板に富む血漿とリン酸3カルシウムとの混合物であることを特徴とする請求項10記載の骨組織再生方法。
- 前記移植材料が、P.R.G.F.を伴う若しくは伴わない、自家骨とリン酸3カルシウムとの混合物であることを特徴とする請求項10記載の骨組織再生方法。
- 前記移植材料が、凍結乾燥された骨とリン酸3カルシウムとの混合物であることを特徴とする請求項10記載の骨組織再生方法。
- 前記移植材料が、リン酸3カルシウムとそれ以外の前記成分(the other said components)の組み合わせからなることを特徴とする請求項10、11、12及び13記載の骨組織再生方法。
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JP2003174392A JP2005006883A (ja) | 2003-06-19 | 2003-06-19 | 骨組織再生器(bonetissueregenerator) |
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WO2000044314A1 (es) * | 1999-01-26 | 2000-08-03 | Eduardo Anitua Aldecoa | Regenerador de tejido oseo |
-
2003
- 2003-06-19 JP JP2003174392A patent/JP2005006883A/ja active Pending
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WO2000044314A1 (es) * | 1999-01-26 | 2000-08-03 | Eduardo Anitua Aldecoa | Regenerador de tejido oseo |
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