WO2000037033A1 - Feinteilige suspensionen schwerlöslicher calciumsalze und deren verwendung in zahnpflegemitteln - Google Patents

Feinteilige suspensionen schwerlöslicher calciumsalze und deren verwendung in zahnpflegemitteln Download PDF

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WO2000037033A1
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soluble
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calcium
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Ulrike Brüninghaus
Amerigo Pastura
Rolf Hempelmann
Michael Meinders
Marcel Roth
Peter Wülknitz
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Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien
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Definitions

  • the invention relates to finely divided suspensions of sparingly soluble calcium salts which, because of their particle size in the nanometer range and their stability against agglomeration, are particularly suitable for use in dentifrices.
  • Phosphate salts of calcium have long been added to the formulations of dentifrices and dentifrices both as abrasive components and to promote the remineralization of tooth enamel. This applies in particular to hydroxyapatite and fluorapatite as well as to amorphous calcium phosphates and brushite (dicalcium phosphate dihydrate). Calcium fluoride has also been described several times as a component of tooth cleaning agents and as a component for strengthening the tooth enamel and for preventing caries.
  • a dentifrice for hypersensitive teeth which contains very finely divided hydroxyapatite (Ca 5 [(PO 4 ) 3 OH]), but whose particle size is given as 6-8 ⁇ m (micrometer), since hardly any grinding higher finenesses can be achieved.
  • Dentifrices made from separate components, one containing a dissolved Ca salt and the other containing a dissolved phosphate or fluoride salt, which have been combined shortly before use - or which are used in succession - have also been proposed to make them fresh to bring precipitated and still amorphous or fine crystalline calcium salts to the tooth surface. The disadvantages of such a handling are obvious since the user has to use two products in succession or combine them shortly before use.
  • compositions containing freshly precipitated, still amorphous calcium phosphates or calcium fluoride are stored, the precipitates age, the crystallites grow and agglomerate into coarser secondary particles. This reduces the remineralizing effect and endangers the stability of the dispersion.
  • the object was therefore to provide suspensions of such poorly soluble calcium salts, the particle size of which is in the nanometer range and which are largely protected against agglomeration.
  • WO 94/04460 AI describes a process for the preparation of amorphous calcium salts and their use for the remineralization of the teeth.
  • dental care products which contain hydroxyapatite with particle sizes from 0.05 to 1.0 ⁇ m, which are obtained by grinding. From WO 98/18719 a hydroxyapatite composition is known, the hydroxyapatite with
  • EP 0499299 A2 discloses suspensions of particles of crystalline drugs which are less than 100 nm in size and have adsorbed on their surface a surface modifier, which can also be a surfactant or a polymeric protective colloid. A stabilization of inorganic, through precipitation reactions The poorly soluble salts obtained are not disclosed.
  • a method for producing less agglomerated particles in the nanometer range is known, in which a suspension of such particles from the precursors in a liquid medium, which has no significant solvency for the particles, is produced in the presence of a surface-blocking substance.
  • a sol that contains amorphous or partially crystalline nanoparticles is suspended in the presence of the surface-blocking substance.
  • the invention therefore relates to a suspension of sparingly water-soluble calcium salts selected from phosphates, fluorides and fluorophosphates in a liquid medium in which these calcium salts are insoluble or only slightly soluble, characterized in that the calcium salts are in the form of primary particles with diameters of 5 to 50 Nanometers (nm) and lengths of 10 to 150 nanometers are present and are stabilized against agglomeration by a content of at least 0.01% by weight, based on the weight of the suspension, of a water-soluble surfactant or a water-soluble polymeric protective colloid.
  • Suitable salts are calcium hydroxyphosphate (Ca 5 [OH (PO 4 ) 3 ]) or hydroxyapatite, calcium fluorophosphate (Ca 5 [F (PO 4 ) 3 ]) or fluoroapatite, F-doped hydroxyapatite of the general composition Ca 5 (PO 4 ) 3 (OH, F) and calcium fluoride (Ca F 2 ) or fluorite (fluorspar).
  • Water is primarily suitable as the liquid medium in which the calcium salts can be dispersed.
  • the from an aqueous suspension e.g. Calcium salt particles isolated by filtration or centrifugation can also be redispersed in organic solvents and likewise provide suspensions of the primary particles in the nanometer range, which hardly tend to agglomerate.
  • Suitable organic liquid media are e.g. water-soluble, lower alcohols and glycols, polyethylene glycols, glycerol or their mixtures with one another or with water.
  • the crystallites i.e. understood the single crystals of the calcium salts mentioned.
  • the smallest diameter should be used as the particle diameter, the largest diameter of the crystal particles as the length e.g. the length of a rod-shaped crystallite can be understood. Where there is talk of an average particle diameter, a volume-averaged value is understood.
  • water-soluble surfactants are understood to mean all surface-active substances which are distinguished by a lipophilic alkyl, alkylphenyl or acyl radical having 8-22 C atoms and a hydrophilic, ionic or nonionic group which give the surfactant a water solubility of more than 1 g / 1 (20 ° C).
  • anionic surfactants are the alkali or ammonium salts of C 8 -C 18 alkane carboxylic acids (soaps), of alkyl (C ] 2 -C Ig ) sulfuric acid semi-esters (alkyl sulfates), of alkyl polyglycol ether-sulfuric acid half-esters (ether sulfates), of sulfosuccinic acid mono- C 8 -C 18 alkyl esters (sulfosuccinates), of alkanesulfonic acids (alkanesulfonates), of C 12 -C lg acyloxyethanesulfonic acids (isethionates), of C 12 -C 18 acylamino alkanesulfonic acids (taurides), of NC 12 -C 18 acyl sarcosine ( Sarcosinates), of alkyl polyglycol ether carboxylic acids (ether carboxylates), of alkyl
  • Suitable cationic surfactants are, for example, alkyltrimethylammonium chloride, alkyldimethylbenzylammonium chloride, alkylpyridinium chloride, alkyldimethylhydroxyethylammonium chloride, acylimidazolinium methosulfates and acyloxyethyltrimethylammonium chloride.
  • Suitable zwitterionic surfactants are e.g. Betaine surfactants such as Alkyl-dimethyl-carboxymethyl-betaine and acylaminoalkyl-dimethyl-carboxymethyl-betaine.
  • Amphosurfactants such as Alkylaminopropane carboxylic acid are suitable as ionic surfactants.
  • nonionic surfactants in particular the adducts of ethylene oxide with lipids with mobile hydrogen atoms
  • suitable nonionic surfactants are, for example, the adducts of 6 to 60 moles of ethylene oxide with linear fatty alcohols, with fatty acids, with fatty amines, with fatty acid monoglycerides, with sorbitan fatty acid monoesters, with alkylphenols, with sugar fatty acid monoesters, with methylglucoside fatty acid monoesters and with fatty acid monoethanolamides.
  • suitable nonionic surfactants are the alkyl (oligo) glucosides, which are obtainable by reacting glucose with C 8 -C 18 fatty alcohols or by transacetalization of butyl (oligo) glucoside with fatty alcohols.
  • Preferred suitable alkyl (oligo) glucosides include the alkyl (C 8 -C) 6) glucosides having average degrees of oligomerization (the glucoside moiety) of 1 to 2.
  • Those products are, for example, under the trade name Plantacare ® 1200 or Plantacare ® 600 in trade.
  • suitable nonionic surfactants are the mixtures obtainable by ethoxylation of hardened castor oil, which are obtained, for example, by adding 30, 40 or 60 moles of ethylene oxide to hardened castor oil.
  • Water-soluble polymeric protective colloids are understood to mean high-molecular compounds which are adsorbed on the surface of the nanoparticles and modify them in such a way that they are prevented from coagulating and agglomerating.
  • Suitable polymeric protective colloids are, for example, natural water-soluble polymers such as gelatin, casein, albumin, starch, vegetable gums and water-soluble derivatives of water-insoluble polymeric natural substances such as cellulose ether (methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose), hydroxyethyl starch or hydroxypropyl guar.
  • Synthetic water-soluble polymers that are useful as protective colloids are e.g. Polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyacrylic acids, polyaspartic acid and others.
  • the suspensions according to the invention are prepared by precipitation reactions from aqueous solutions of water-soluble calcium salts and aqueous solutions of water-soluble phosphate or fluoride salts, the precipitation being carried out in the presence of water-soluble surfactants or water-soluble polymeric protective colloids.
  • This can e.g. in such a way that the surfactants or protective colloids are added to the aqueous phosphate or fluoride salt solution or the solution of the calcium salt before the reaction.
  • the aqueous calcium salt solution can be introduced into an aqueous surfactant or protective colloid solution simultaneously with the phosphate or fluoride salt solution.
  • Another variant of the process is that the precipitation from a strongly acidic solution of a water-soluble calcium salt and a stoichiometric amount of a water-soluble phosphate salt with a pH below 3 by raising the pH with aqueous alkali or ammonia in the presence of water-soluble surfactants or performs water-soluble polymeric protective colloids.
  • the concentration of sparingly soluble calcium salt in the suspensions according to the invention can encompass a wide range of approximately 1 to 40% by weight.
  • the content can be determined on the one hand during production by the concentration of water-soluble salts on the other hand, after the precipitation reaction by concentration, for example by filtration or centrifugation or by distilling off part of the water, without the action of the surfactant or the protective colloid being lost.
  • the concentration of the surfactant or the polymeric protective colloid in the aqueous suspension is e.g. 0.1 to 20 wt .-%, preferably 0.1 - 10 wt .-%, based on the content of poorly soluble calcium salt.
  • the suspension according to the invention therefore contains 1-40% by weight of the sparingly soluble calcium salts and for stabilization 0.1-10% by weight of a water-soluble surfactant or a water-soluble polymeric protective colloid, based on the weight of the calcium salt.
  • the nonionic surfactants in a quantity of 1 to 10% by weight, based on the weight of the calcium salt, are particularly suitable for stabilizing against agglomeration.
  • the nonionic surfactants of the alkyl-C 8 -C 16 - (oligo) -glucoside type and the ethoxylates of the hardened castor oil have proven to be particularly effective. These can also be used together with the polymeric protective colloids for stabilization.
  • aqueous suspensions according to the invention To prepare suspensions according to the invention in other liquid media, it is expedient to start from aqueous suspensions according to the invention, to remove them from the aqueous phase by filtration or centrifugation, to dry the nanoparticles if necessary and to redisperse them in organic solvents.
  • a renewed addition of surfactants or protective colloids is no longer necessary, since the nanoparticles contain the amounts of stabilizers required to inhibit agglomeration adsorbed on the surface.
  • the fineness and stability of such suspensions is therefore comparable to that of aqueous suspensions.
  • Another possibility is to mix the aqueous suspension with a higher-boiling solvent, for example with glycerol, and to remove the water by distillation.
  • an organic liquid medium particularly with regard to the use in dentifrices, is glycerin and its liquid mixtures with sorbitol and, if appropriate, with water.
  • the suspensions according to the invention are suitable as remineralizing components for the preparation of compositions for cleaning and caring for the teeth. Due to the special fine-particle structure, the well-known effect of strengthening the tooth enamel and sealing lesions and dentinal tubules can take place particularly quickly and completely.
  • the compositions for cleaning and maintaining the teeth can be in the form of pastes, liquid creams, gels or mouthwashes. Even in liquid preparations, the suspensions according to the invention are easily distributed and the calcium salts remain stably dispersed and do not tend to sedimentation.
  • a preferred embodiment is toothpastes containing silica, polishing agents, humectants, binders and flavors which contain 0.1-5% by weight of finely divided calcium salts from the group of hydroxylapatite, fluorapatite and calcium fluoride in the form of a suspension according to the invention.
  • the preparations for cleaning and caring for the teeth can contain the usual components and auxiliaries of such compositions in the usual amounts.
  • auxiliaries for toothpastes these are e.g.
  • Cleaning and polishing bodies such as Chalk, silicas, aluminum hydroxide, aluminum silicates, calcium pyrophosphate, dicalcium phosphate, insoluble sodium metaphosphate or synthetic resin powder
  • Humectants such as Glycerin, 1, 2-propylene glycol, sorbitol, xylitol and polyethylene glycols
  • Binders and consistency regulators e.g. natural and synthetic water-soluble polymers and water-soluble derivatives of natural products, e.g. Cellulose ethers, layered silicates, finely divided silicas (airgel silicas, pyrogenic silicas)
  • Flavors such as peppermint oil, spearmint oil, eucalyptus oil, anise oil, fennel oil, caraway oil, menthyl acetate, cinnamaldehyde, anethole, vanillin, thymol and mixtures of these and other natural and synthetic flavors
  • Sweeteners such as saccharin sodium, sodium cyclamate, aspartame, acesulfan K,
  • Preservatives and antimicrobial substances such as p-hydroxybenzoic acid ester, sodium sorbate, triclosan, hexachlorophen, phenylsalicylic acid ester,
  • Pigments such as Titanium dioxide or pigment dyes to produce colored ones
  • Buffer substances e.g. primary, secondary or tertiary alkali phosphates, citric acid / Na citrate wound healing and anti-inflammatory agents, e.g. Allantoin, urea,
  • 0.3 mol of calcium chloride was dissolved in 2000 ml of demineralized water and heated to 25 ° C. A pH of 12 was set with ammonia solution. Then, with vigorous stirring, a temperature of 25 ° C. and a pH of 10 with ammonia was set Solution of 0.18 mol of ammonium hydrogen phosphate in 400 ml of demineralized water is slowly added dropwise. After a reaction time of 20 h, 3 g of Cremophor RH 60 ® solution (40% by weight in demineralized water) were added and the mixture was dispersed by introducing mechanical energy (stirring, ultrasound).
  • the suspension was then centrifuged off several times and washed first with 1% aqueous Cremophor RH 60 ® solution, then with ethanol. The material was then taken up in 100 ml of glycerol. Hydroxyapatite particles with sizes of 5-20 nm x 10-70 nm (diameter x length) were present in this glycerol suspension.
  • 0.3 mol of calcium chloride was dissolved in 2000 ml of demineralized water and heated to 25 ° C. A pH of 12 was set with ammonia solution. For this purpose, a solution of 2.27 g of ammonium fluoride in 50 ml of demineralized water was added. A solution of 0.18 mol of ammonium hydrogenphosphate in 400 ml of demineralized water was then slowly added dropwise, with vigorous stirring, to a temperature of 25 ° C. and adjusted to pH 10 with ammonia. After a reaction time of 20 h, 3 g of Cremophor RH 60 ® solution (40% by weight in demineralized water) were added and the mixture was dispersed by introducing mechanical energy (stirring, ultrasound).
  • the suspension was then centrifuged off several times and washed first with 1% aqueous Cremophor RH 60 ® solution, then with ethanol. The material was then taken up in 100 ml of glycerol. A glycerol suspension of Ca 5 (PO 4 ) 3 (OH, F) particles with a size of 5-20 nm x 10-70 nm (diameter x length) was obtained.
  • Polywachs ® 1550 polyethylene glycol, MW: 1550

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Abstract

Suspensionen von wenig wasserlöslichen Calciumsalzen, ausgewählt aus Phosphaten, Fluoriden und Fluorphosphaten in flüssigen Medien, bevorzugt in Wasser mit suspendierten Primärteilchen mit Durchmessern von 5 bis 50 Nanometern und Längen von 10 bis 150 Nanometern, werden durch einen Gehalt von wenigsten 0,01 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Suspension, eines wasserlöslichen Tensids oder eines wasserlöslichen polymeren Schutzkolloids gegen Agglomeration stabilisiert. Die Suspensionen eignen sich als remineralisierende Komponente in Zusammensetzungen zur Reinigung und Pflege der Zähne.

Description

P a t e n t a n m e l d u n g
„Feinteilige Suspensionen schwerlöslicher Calciumsalze und deren Verwendung in
Zahnpflegemitteln"
Die Erfindung betrifft feinteilige Suspensionen schwerlöslicher Calciumsalze, die aufgrund ihrer Teilchengröße im Nanometerbereich und ihrer Stabilität gegen Agglomeration sich besonders für die Anwendung in Zahnpflegemitteln eignen.
Phosphatsalze des Calciums werden seit langem sowohl als Abrasivkomponenten als auch zur Förderung der Remineralisierung des Zahnschmelzes den Rezepturen von Zahnreinigungsmitteln und Zahnpflegemitteln zugesetzt. Dies gilt insbesondere für Hydroxylapatit und Fluorapatit sowie für amorphe Calciumphosphate und für Brushit (Dicalciumphosphat-dihydrat). Aber auch Calciumfluorid ist als Bestandteil von Zahnreinigungsmitteln und als Komponente zur Festigung des Zahnschmelzes und zur Kariesprophylaxe mehrfach beschrieben worden.
Die Verfügbarkeit dieser Substanzen für die erwünschte Remineralisierung hängt ganz entscheidend von der Teilchengröße dieser in Wasser schwerlöslichen und in den Zahnpflegemitteln dispergierten Komponenten ab. Man hat daher vorgeschlagen, diese schwerlöslichen Calciumsalze in feinster Verteilung einzusetzen.
Aus DE-A-2134862 war z.B. ein Zahnpflegemittel für hypersensible Zähne bekannt, das feinstteiligen Hydroxylapatit (Ca5[(PO4)3OH]) enthält, dessen Teilchengröße aber mit 6 - 8 μm (Mikrometer) angegeben wird, da durch Mahlung kaum höhere Feinheiten erzielbar sind. Man hat auch bereits Zahnpflegemittel aus getrennten Komponenten, von denen die eine ein gelöstes Ca-Salz und die andere ein gelöstes Phosphat- oder Fluoridsalz enthält, und die erst kurz vor ihrer Anwendung vereinigt werden - oder die nacheinander angewendet werden - vorgeschlagen, um die frisch gefällten und noch amorphen oder feinkristallinen Calciumsalze an die Zahnoberfläche zu bringen. Die Nachteile einer solchen Handhabung liegen auf der Hand, da der Verwender zwei Produkte nacheinander anwenden oder diese kurz vor der Verwendung vereinigen muß. Werden Zusammensetzungen, die frisch gefällte, noch amorphe Calciumphosphate oder Calciumfluorid enthalten, gelagert, so altern die Niederschläge, die Kristallite wachsen und agglomerieren zu gröberen Sekundärpartikeln. Dadurch wird die remineralisierende Wirkung verringert und die Stabilität der Dispersion gefährdet.
Es bestand daher die Aufgabe, Suspensionen solcher schwerlöslicher Calciumsalze bereitzustellen, deren Partikelgröße im Nanometerbereich liegt und die gegen Agglomeration weitgehend geschützt sind.
In WO 94/04460 AI ist ein Verfahren zur Herstellung amorpher Calciumsalze und deren Verwendung zur Remineralisierung der Zähne beschrieben. In EP 786245 AI werden Zahnpflegemittel beschrieben, die Hydroxylapatit mit Teilchengrößen von 0,05 bis 1,0 μm, die durch Mahlen erhalten werden, enthalten. Aus WO 98/18719 ist eine Hydroxylapatit-Zusammensetzung bekannt, die Hydroxylapatit mit
Teilchendurchmessern von 10 - 20 nm und Teilchenlängen von 50 - 100 nm enthalten und die z.B. in Zahnpasten verwendet werden sollen. Diese werden durch Aufkonzentrierung von sehr verdünnten Suspensionen durch mehrere Filtrationsschritte erhalten.
Aus EP 0499299 A2 sind Suspensionen von Partikeln kristalliner Drogen bekannt, die eine Größe von weniger als 100 nm aufweisen und auf ihrer Oberfläche einen Oberflächenmodifikator adsorbiert enthalten, der auch ein Tensid oder ein polymeres Schutzkolloid sein kann. Eine Stabilisierung anorganischer, durch Fällungsreaktionen erhaltener, schwerlöslicher Salze wird nicht offenbart. Aus WO 96/34829 AI ist ein Verfahren zur Herstellung wenig agglomerierter Teilchen im Nanometerbereich bekannt, bei welchem eine Suspension solcher Teilchen aus den Precursoren in einem flüssigen Medium, das für die Partikel kein nennenswertes Lösevermögen aufweist, in Gegenwart einer oberflächenblockierenden Substanz hergestellt wird. In einer anderen Ausführungsform wird ein Sol, das amorphe oder teilkristalline Nanopartikel enthält, in Gegenwart der oberflächenblockierenden Substanz suspendiert. Als oberflächenblockierende Substanzen werden auch (Poly)carbonsäuren und nichtionogene Tenside genannt. Als geeignete Teilchen werden jedoch nur Oxid(hydrate), Sulfide, Selenide, Telluride und Phosphide offenbart, die aus hydrolysierbaren Salzen oder metallorganischen Verbindungen durch Wasserzusatz oder pH-Änderung ausgefällt werden. Phosphate oder Fluoride des Calciums oder eine Verwendung der Suspensionen in Zahnpflegemitteln sind nicht offenbart.
Es wurde nun gefunden, daß sich auch Suspensionen von in Wasser schwerlöslichen Calciumsalzen in sehr feinteiliger Form während der Ausfällung oder kurz danach stabilisieren lassen, wenn man die Ausfällung in Gegenwart eines Agglomerations- Inhibitors durchfuhrt oder die Dispersion in Gegenwart des Agglomerationsinhibitors redispergiert.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine Suspension von wenig wasserlöslichen Calciumsalzen, ausgewählt aus Phosphaten, Fluoriden und Fluorphosphaten in einem flüssigen Medium, in dem diese Calciumsalze nicht oder wenig löslich sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Calciumsalze in Form von Primärteilchen mit Durchmessern von 5 bis 50 Nanometern (nm) und Längen von 10 bis 150 Nanometern vorliegen und durch einen Gehalt von wenigstens 0,01 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Suspension, eines wasserlöslichen Tensids oder eines wasserlöslichen polymeren Schutzkolloids gegen Agglomeration stabilisiert sind.
Als wenig löslich bzw. wenig wasserlöslich sollen solche Salze verstanden werden, die in Wasser bzw. in dem flüssigen Suspensionsmedium zu weniger als 1 g/1 (20° C) löslich sind. Bevorzugt geeignete Salze sind Calciumhydroxyphosphat (Ca5[OH(PO4)3]) bzw. Hydroxylapatit, Calciumfluorphosphat (Ca5[F(PO4)3]) bzw. Fluorapatit, F-dotierter Hydroxylapatit der allgemeinen Zusammensetzung Ca5(PO4)3(OH,F) und Calciumfluorid (Ca F2) bzw. Fluorit (Flußspat).
Als flüssiges Medium, in welchem die Calciumsalze dispergiert sein können, ist in erster Linie Wasser geeignet. Die aus einer wäßrigen Suspension z.B. durch Filtration oder Zentrifugation isolierten Calciumsalz-Partikel können aber auch in organischen Solventien redispergiert werden und liefern dabei ebenfalls Suspensionen der Primärpartikel im Nanometerbereich, die kaum zur Agglomeration neigen. Geeignete organische flüssige Medien sind z.B. wasserlösliche, niedere Alkohole und Glycole, Polyethylenglycole, Glycerin oder deren Mischungen untereinander oder mit Wasser.
Unter Primärteilchen werden hier die Kristallite, d.h. die Einzelkristalle der genannten Calciumsalze verstanden. Als Teilchendurchmesser soll hier der kleinste Durchmesser, als Länge der größte Durchmesser der Kristallpartikel z.B. die Länge eines stäbchenformigen Kristallits verstanden werden. Dort, wo von einem mittleren Teilchendurchmesser die Rede ist, wird ein volumengemittelter Wert verstanden.
Als wasserlösliche Tenside werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung alle oberflächenaktiven Substanzen verstanden, die sich durch einen lipophilen Alkyl-, Alkylphenyl- oder Acylrest mit 8 - 22 C-Atomen und eine hydrophile, ionische oder nichtionische Gruppe auszeichnen, die dem Tensid eine Wasserlöslichkeit von mehr als 1 g/1 (20° C) verleiht. Als anionische Tenside sind z.B. die Alkali- oder Ammoniumsalze von C8-C18-Alkancarbonsäuren (Seifen), von Alkyl-(C]2-CIg)-Schwefelsäurehalbestern (Alkylsulfate), von Alkylpolyglycolether-schwefelsäurehalbestern (Ethersulfate), von Sulfobernsteinsäuremono-C8-C18-alkylestern (Sulfosuccinate), von Alkansulfonsäuren (Alkansulfonate), von C12-Clg-Acyloxyethansulfonsäuren (Isethionate), von C12-C18- Acylaminoalkansulfonsäuren (Tauride), von N-C12-C18-Acylsarkosin (Sarkosinate), von Alkylpolyglycolethercarbonsäuren (Ethercarboxylate), von Alkyl-(polyglycolether)- phosphorsäureestern (Alkyl-(polyglycolether)-phosphat) geeignet. Als kationische Tenside sind z.B. Alkyl-trimethylammoniumchlorid, Alkyl-dimethyl- benzyl-ammoniumchlorid, Alkylpyridiniumchlorid, Alkyl-dimethyl-hydroxyethylammo- nium-chlorid, Acylimidazolinium-methosulfate und Acyloxyethyl-trimethylammonium- chlorid geeignet.
Als zwitterionische Tenside eignen sich z.B. Betaintenside wie z.B. Alkyl-dimethyl- carboxymethyl-betain und Acylaminoalkyl-dimethyl-carboxymethyl-betain.
Auch Ampho tenside wie z.B. Alkylaminopropan-carbonsäure eignen sich als ionische Tenside.
Bevorzugt geeignet sind jedoch die nichtionischen Tenside, insbesondere die Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid an Lipide mit beweglichen Wasserstoffatomen. Solche geeigneten nichtionischen Tenside sind z.B. die Anlagerungsprodukte von 6 - 60 Mol Ethylenoxid an lineare Fettalkohole, an Fettsäuren, an Fettamine, an Fettsäuremonoglyceride, an Sorbitan-fettsäuremonoester, an Alkylphenole, an Zucker- Fettsäuremonoester, an Methylglucosid-Fettsäuremonoester sowie an Fettsäuremonoethanolamide. Weitere bevorzugt geeignete nichtionische Tenside sind die Alkyl(oligo)glucoside, die durch Umsetzung von Glucose mit C8-C18-Fettalkoholen oder durch Umacetalisierung von Butyl-(oligo)-glucosid mit Fettalkoholen zugänglich sind. Bevorzugt geeignete Alkyl-(oligo)-glucoside sind z.B. die Alkyl-(C8-C)6)-glucoside mit mittleren Oligomerisationsgraden (des Glucosidrestes) von 1 bis 2. Solche Produkte sind z.B. unter der Handelsbezeichnung Plantacare®1200 oder Plantacare®600 im Handel. Weitere bevorzugt geeignete nichtionogene Tenside sind die durch Ethoxylierung von gehärtetem Rizinusöl erhältlichen Gemische, die z.B. durch Anlagerung von 30, 40 oder 60 Mol Ethylenoxid an gehärtetes Rizinusöl erhalten werden.
Schließlich sind auch Aminoxid-Tenside und Zucker-Fettsäureester als nichtionogene Tenside geeignet. Als wasserlösliche polymere Schutzkolloide werden hochmolekulare Verbindungen verstanden, die an die Oberfläche der Nanopartikel adsorbiert werden und diese so modifizieren, daß sie an der Koagulation und Agglomeration gehindert werden. Geeignete polymere Schutzkolloide sind z.B. natürliche wasserlösliche Polymere wie z.B. Gelatine, Casein, Albumin, Stärke, Pflanzengumme und wasserlösliche Derivate von wasserunlöslichen polymeren Naturstoffen wie z.B. Celluloseether (Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose), Hydroxyethyl- Stärke oder Hydroxy- propyl-Guar.
Synthetische wasserlösliche Polymere, die sich als Schutzkolloide eignen, sind z.B. Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäuren, Polyasparaginsäure und andere.
Die erfindungsgemäßen Suspensionen werden durch Fällungsreaktionen aus wäßrigen Lösungen wasserlöslicher Calciumsalze und wäßrigen Lösungen wasserlöslicher Phosphat- oder Fluoridsalze hergestellt, dabei wird die Fällung in Gegenwart von wasserlöslichen Tensiden oder wasserlöslichen polymeren Schutzkolloiden durchgeführt. Dies kann z.B. in der Weise erfolgen, daß die Tenside oder Schutzkolloide der wäßrigen Phosphat- oder Fluorid-Salzlösung oder der Lösung des Calciumsalzes vor der Umsetzung beigefügt werden. Alternativ kann die wäßrige Calcium-Salzlösung gleichzeitig mit der Phosphat- oder Fluorid-Salzlösung in eine wäßrige Tensid- oder Schutzkolloid-Lösung eingegeben werden.
Eine weitere Verfahrensvariante besteht darin, daß man die Fällung aus einer stark sauren Lösung eines wasserlöslichen Calciumsalzes und einer stöchiometrischen Menge eines wasserlöslichen Phosphatsalzes mit einem pH- Wert unterhalb von 3 durch Anheben des pH- Werts mit wäßrigem Alkali oder Ammoniak in Gegenwart von wasserlöslichen Tensiden oder wasserlöslichen polymeren Schutzkolloiden durchführt.
Die Konzentration der erfindungsgemäßen Suspensionen an schwerlöslichem Calciumsalz kann einen weiten Bereich von ca. 1 bis 40 Gew.-% umfassen, dabei läßt sich der Gehalt einerseits bei der Herstellung durch die Konzentration der wasserlöslichen Salze, andererseits nach der Fällungsreaktion durch Aufkonzentrieren, z.B. durch Filtration oder Zentrifugation oder durch Abdestillation eines Teils des Wassers erhöhen, ohne daß die Wirkung des Tensids oder des Schutzkolloids dabei verlorengeht.
Die Konzentration des Tensids oder des polymeren Schutzkolloids in der wäßrigen Suspension beträgt z.B. 0,1 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,1 - 10 Gew.-%, bezogen auf den Gehalt an schwerlöslichem Calciumsalz. In einer bevorzugten Ausführung enthält die erfmdungsgemäße Suspension daher 1 - 40 Gew.-% der schwerlöslichen Calciumsalze und zur Stabilisierung 0,1 - 10 Gew.-% eines wasserlöslichen Tensids oder eines wasserlöslichen polymeren Schutzkolloids, bezogen auf das Gewicht des Calciumsalzes.
Bevorzugt geeignet zur Stabilisierung gegen Agglomeration sind vor allem die nichtionischen Tenside in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Calciumsalzes. Als besonders wirksam haben sich die nichtionischen Tenside vom Typ der Alkyl-C8-C16-(oligo)-glucoside und der Ethoxylate des gehärteten Rizinusöls erwiesen. Diese können zur Stabilisierung auch mit den polymeren Schutzkolloiden zusammen eingesetzt werden.
Zur Herstellung erfindungsgemäßer Suspensionen in anderen flüssigen Medien geht man zweckmäßigerweise von erfindungsgemäßen wäßrigen Suspensionen aus, befreit diese durch Filtration oder Zentrifugation von der wäßrigen Phase, trocknet gegebenenfalls die Nanopartikel und redispergiert sie in organischen Lösungsmitteln. Dabei ist eine erneute Zugabe von Tensiden oder Schutzkolloiden nicht mehr erforderlich, da die Nanopartikel die zur Hemmung der Agglomeration erforderlichen Mengen der Stabilisatoren an der Oberfläche adsorbiert enthalten. Feinteiligkeit und Stabilität solcher Suspensionen ist daher mit der wäßriger Suspensionen vergleichbar. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die wäßrige Suspension mit einem höhersiedenden Lösungsmittel, z.B. mit Glycerin, zu mischen und das Wasser destillativ zu entfernen. Als organisches flüssiges Medium eignet sich, insbesondere im Hinblick auf die Verwendung in Zahnpflegemitteln, vor allem Glycerin und dessen flüssige Gemische mit Sorbit und ggf. mit Wasser. Die erfindungsgemäßen Suspensionen, insbesondere die von Hydroxylapatit, Fluorapatit und Calciumfluorid, eignen sich als remineralisierende Komponente zur Herstellung von Zusammensetzungen zur Reinigung und Pflege der Zähne. Durch die besondere Feinteiligkeit kann die an sich bekannte Wirkung der Festigung des Zahnschmelzes und des Verschlusses von Läsionen und Dentinkanälchen besonders rasch und vollständig erfolgen. Die Zusammensetzungen zur Reinigung und Pflege der Zähne können dabei in Form von Pasten, flüssigen Cremes, Gelen oder Mundspülungen vorliegen. Selbst in flüssigen Zubereitungen verteilen sich die erfindungsgemäßen Suspensionen leicht und die Calciumsalze bleiben stabil dispergiert und neigen nicht zur Sedimentation.
Eine bevorzugte Ausführungsform sind jedoch Zahnpasten mit einem Gehalt an Kieselsäure, Poliermitteln, Feuchthaltemitteln, Bindemitteln und Aromen, die 0,1 - 5 Gew.-% feinteilige Calciumsalze aus der Gruppe Hydroxylapatit, Fluorapatit und Calciumfluorid in Form einer erfindungsgemäßen Suspension enthalten.
Die Zubereitungen zur Reinigung und Pflege der Zähne können dabei die üblichen Komponenten und Hilfsmittel solcher Zusammensetzungen in den dafür üblichen Mengen enthalten. Für Zahnpasten sind dies z.B.
Putz- und Polierkörper wie z.B. Kreide, Kieselsäuren, Aluminiumhydroxid, Aluminiumsilikate, Calciumpyrophosphat, Dicalciumphosphat, unlösliches Natriummetaphosphat oder Kunstharzpulver
Feuchthaltemittel wie z.B. Glycerin, 1 ,2-Propylenglycol, Sorbit, Xylit und Polyethylenglycole
Bindemittel und Konsistenzregler, z.B. natürliche und synthetische wasserlösliche Polymere und wasserlösliche Derivate von Naturstoffen, z.B. Celluloseether, Schichtsilikate, feinteilige Kieselsäuren (Aerogel-Kieselsäuren, pyrogene Kieselsäuren)
Aromen, z.B. Pfefferminzöl, Krauseminzöl, Eukalyptusöl, Anisöl, Fenchelöl, Kümmelöl, Menthylacetat, Zimtaldehyd, Anethol, Vanillin, Thymol sowie Mischungen dieser und anderer natürlicher und synthetischer Aromen Süßstoffe wie z.B. Saccharin-Natrium, Natrium-cyclamat, Aspartame, Acesulfan K,
Steviosid, Monellin, Glycyrrhicin, Dulcin, Lactose, Maltose oder Fructose
Konservierungsmittel und antimikrobielle Stoffe wie z.B. p-Hydroxybenzoe- säureester, Natriumsorbat, Triclosan, Hexachlorphen, Phenylsalicylsäureeter,
Thymol usw.
Pigmente wie z.B. Titandioxid oder Pigmentfarbstoffe zur Erzeugung farbiger
Streifen
Puffersubstanzen z.B. primäre, sekundäre oder tertiäre Alkaliphosphate, Citronen- säure/Na-Citrat wundheilende und entzündungshemmende Wirkstoffe, z.B. Allantoin, Harnstoff,
Azulen, Panthenol, Acetylsalicylsäure-Derivate, Pflanzenextrakte, Vitamine, z.B.
Retinol oder Tocopherol.
lgenden Beispiele sollen den Erfindungsgegenstand näher erläutern:
B e i s p i e l e
1. Herstellung von Suspensionen schwerlöslicher Calciumsalze
1.1 Herstellung einer Hydroxylapatit-Suspension durch Ausfallung und Redispergierung
50,86 g Ca(NO3)2 4 H2O wurden in VE- Wasser gelöst und auf 200 ml aufgefüllt. Dazu wurde 10 g Plantacare 1200® gegeben. Dann wurde 60 ml 25 %ige Ammoniaklösung zugegeben, so daß der pH bei 12 lag.
17 g Ammoniumhydrogenphosphat wurden in VE- Wasser gelöst und auf 200 ml aufgefüllt. Dazu wurde 10 g Plantacare 1200® gegeben. Dann wurde 60 ml 25 %ige Ammoniaklösung zugegeben.
Beide Lösungen wurden auf 75° C gebracht und unter starkem Rühren vermischt. Nach einer Stunde Rühren wurde der Niederschlag abzentrifugiert, mehrmals mit Wasser gewaschen und anschließend in Wasser aufgenommen, so daß eine 5 Gew.-%ige Hydroxylapatitsuspension entstand. Die Teilchengrößen lagen bei 4 - 10 nm x 60 - 130 nm (Durchmesser x Länge). (VE = vollentsalzt)
1.2 Herstellung einer Hydroxylapatit-Suspension durch Umfallung (pH- Verschiebung) und Einengen
25,43 g Ca(NO3)2 ■ 4 H2O wurden in VE- Wasser gelöst und auf 100 ml aufgefüllt. Ebenso wurden 8,5 g Ammoniumhydrogenphosphat in VE- Wasser gelöst und auf 100 ml aufgefüllt. Die Lösungen wurden unter Bildung eines voluminösen Niederschlags zusammgengegeben. Zu der Suspension wurde 37 %ige Salzsäure zugetropft, bis sich der Niederschlag bei pH 2 vollständig gelöst hatte.
Eine Mischung aus 200 ml VE- Wasser, 200 ml 25 %iger Ammoniaklösung und 20 g Cremophor RH 60® (BASF, Ricinusöl + 60 EO) wurde vorgelegt. Bei 0° C wurde die Apatitlösung in diese Lösung unter Rühren eingetropft, wobei Niederschlagsbildung eintrat. Überschüssiger Ammoniak wurde destillativ abgetrennt, anschließend wurde über Dialyse nitratfrei gewaschen. Durch Einengen am Rotationsverdampfer wurde eine 10 Gew.-%ige Suspension von Hydroxylapatit hergestellt. Die Teilchengrößen lagen bei 30 nm (volumengemittelt) im Durchmesser. (Bestimmung mit dem Micro-Trac 3.150 Ultrafine Particle Analyzer 150 durch Mittelung über das Gesamt-Teilchenvolumen).
1.3 Herstellung einer Suspension von Hydroxylapatit analog Beispiel 1.2 (ausgehend von CaCl2)
11,95 g Calciumchlorid wurden in VE- Wasser gelöst und auf 100 ml aufgefüllt. Ebenso wurden 7,4 g Ammoniumhydrogenphosphat in VE- Wasser gelöst und auf 100 ml aufgefüllt. Die Lösungen wurden unter Bildung eines voluminösen Niederschlags zusammengegeben. Zu der Suspension wurde 37 %ige Salzsäure zugetropft, bis sich der Niederschlag bei pH 2 vollständig gelöst hat.
Eine Mischung aus 200 ml VE- Wasser, 200 ml 25 %iger Ammoniaklösung und 20 g Cremophor RH 60® (BASF, Ricinusöl + 60 EO) wurde vorgelegt. Bei 0° C wurde die Apatitlösung in diese Lösung unter Rühren eingetropft, wobei Niederschlagsbildung eintrat. Überschüssiger Ammoniak wurde detillativ abgetrennt, anschließend wurde über Dialyse nitratfrei gewaschen. Durch Einengen am Rotationsverdampfer wurde eine 10 Gew.-%ige Suspension von Hydroxylapatit hergestellt. Die Teilchengrößen lagen bei 10 - 35 nm x 20 - 50 nm (Durchmesser x Länge).
1.4 Herstellung einer Hydroxylapatit-Suspension analog Beispiel 1.2 unter Verwendung von Arlatone 289 (BASF)
Anstelle von 20 g Cremophor RH 60 wurden 35 g Arlatone 289 eingesetzt. Es wurde eine 10 Gew.-%ige Suspension von Hydroxylapatit mit einer mittleren Partikelgröße von 40 nm erhalten. (Micro-Trac 3.150 Ultrafine Particle Analyzer).
1.5 Herstellung einer Hydroxylapatit-Suspension in Glycerin
0,3 Mol Calciumchlorid wurden in 2000 ml VE-Wasser gelöst und auf 25° C temperiert. Mit Ammoniaklösung wurde ein pH von 12 eingestellt. Unter starkem Rühren wurde anschließend eine auf 25° C temperierte und mit Ammoniak auf pH 10 eingestellte Lösung von 0,18 Mol Ammoiniumhydrogenphosphat in 400 ml VE- Wasser langsam zugetropft. Nach 20 h Reaktionszeit wurde 3 g Cremophor RH 60®-Lösung (40 Gew.-%ig in VE- Wasser) zugegeben und durch Eintrag mechanischer Energie (Rühren, Ultraschall) dispergiert. Anschließend wurde die Suspension mehrmals abzentrifugiert und zunächst mit 1 %iger wäßriger Cremophor RH 60®-Lösung, dann mit Ethanol gewaschen. Anschließend wurde das Material in 100 ml Glycerin aufgenommen. In dieser glycerinischen Suspension lagen Hydroxylapatit-Partikel mit Größen von 5 - 20 nm x 10 - 70 nm (Durchmesser x Länge) vor.
1.6 Herstellung einer Suspension von fluordotiertem Hydroxylapatit in Glycerin
0,3 Mol Calciumchlorid wurden in 2000 ml VE- Wasser gelöst und auf 25° C temperiert. Mit Ammoniaklösung wurde ein pH von 12 eingestellt. Hierzu wurde eine Lösung von 2,27 g Ammoniumfluorid in 50 ml VE- Wasser gegeben. Unter starkem Rühren wurde anschließend eine auf 25° C temperierte und mit Ammoniak auf pH 10 eingestellte Lösung von 0,18 Mol Ammoniumhydrogenphosphat in 400 ml VE- Wasser langsam zugetropft. Nach 20 h Reaktionszeit wurde 3 g Cremophor RH 60®-Lösung (40 Gew.-%ig in VE- Wasser) zugegeben und durch Eintrag mechanischer Energie (Rühren, Ultraschall) dispergiert. Anschließend wurde die Suspension mehrmals abzentrifugiert und zunächst mit 1 %iger wäßriger Cremophor RH 60®-Lösung, dann mit Ethanol gewaschen. Anschließend wurde das Material in 100 ml Glycerin aufgenommen. Dabei wurde eine glycerinische Suspension von Ca5(PO4)3(OH,F)-Partikeln mit einer Größe von 5 - 20 nm x 10 - 70 nm (Durchmesser x Länge) erhalten.
1.7 Herstellung einer Calciumfluorid-Suspension durch Ausfallung
11,95 g wasserfreies CaCl2 wurde in VE- Wasser gelöst und auf 100 ml aufgefüllt. In einer Vorlage wurden 200 ml VE- Wasser, 35g Arlatone 289 (BASF) sowie 15 g Ammoniumfluorid vermischt. Beide Lösungen wurden auf 0° C abgekühlt und die erste Lösung unter starkem Rühren in die zweite gegeben. Die gebildete Dispersion wurde am Rotationsverdampfer bei 70° C eingeengt bis der Feststoffgehalt bei 10 Gew.-% lag. Anschließend wurde mittels Dialyse gewaschen. Dabei wurde eine Calciumfluorid- Suspension mit einer mittleren (volumengewichtet) Teilchengröße von 20 nm erhalten. Zahncremes mit Calciumsalz-Nanopartikeln
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Es wurden folgende Handelsprodukte verwendet:
Plantaren® 1200 C12-C16-Fettalkohol-oligo-(1.4)-glucosid ca. 50 Gew.-% in Wasser Hersteller: HENKEL KGaA
Cremophor®RH 60 Rizinusöl(hydriert)-poly(60)-glycolether Hersteller: BASF
Arlatone®289 Rizinusöl(hydriert)-poly(54)-glycolether Hersteller: Atlas Chemie (ICI)
Sident®8 Synth, amorph. Kieselsäure, BET 60 m2/g
Stampfdichte: 350 g/1
Hersteller: DEGUSSA
Sident®22 S Hydrogelkieselsäure, BET 140 m2/g
Stampfdichte: 100 g/1
Hersteller: DEGUSSA
Polywachs® 1550 Polyethylenglycol, MG : 1550
Erweichungspunkt 45 - 50° C
Hersteller: RWE / DEA
Texapon®K 1296 Natrium-Laurylsulfat-Pulver
Hersteller: HENKEL KGaA
Cekol®500 T Natrium-Carboxymethylcellulose
Viskosität (2 %ig in Wasser, Brookfield LVF
20° C) : 350 - 700 mPas
Lieferant: Nordmann-Rassmann
Tagat® S Polyoxyethylen-(20)-glycerylmonostearat
Hersteller: Tego Cosmetics (Goldschmidt)

Claims

Patentansprüche
1. Suspensionen von wenig wasserlöslichen Calciumsalzen, ausgewählt aus Phosphaten, Fluoriden und Fluorophosphaten in einem flüssigen Medium, in dem diese Salze nicht oder wenig löslich sind, dadurch gekennzeichnet, daß die Calciumsalze in Form von Primärteilchen mit Durchmessern von 5 bis 50 Nanometern und Längen von 10 bis 150 Nanometern vorliegen und durch einen Gehalt von wenigstens 0,01 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Suspension, eines wasserlöslichen Tensids oder eines wasserlöslichen polymeren Schutzkolloids gegen Agglomeration stabilisiert sind.
2. Suspensionen gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1 bis 40 Gew.-% der schwerlöslichen Calciumsalze und zur Stabilisierung 0,1 bis 10 Gew.- %, bezogen auf das Gewicht des schwerlöslichen Calciumsalzes, eines wasserlöslichen Tensids oder eines wasserlöslichen polymeren Schutzkolloids in der Suspension enthalten sind.
3. Suspensionen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zur Stabilisierung nichtionische Tenside in einer Menge von 1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des schwerlöslichen Calciumsalzes, enthalten sind.
4. Verfahren zur Herstellung der Suspensionen gemäß Anspruch 1 - 3 durch Fällungsverfahren aus wäßrigen Lösungen wasserlöslicher Calciumsalze und wäßrigen Lösungen wasserlöslicher Phosphat- oder Fluoridsalze, dadurch gekennzeichnet, daß die Fällung in Gegenwart von wasserlöslichen Tensiden oder wasserlöslichen polymeren Schutzkolloiden durchgeführt wird.
5. Verfahren zur Herstellung der Suspensionen gemäß Anspruch 1 - 3 durch Fällung aus einer sauren Lösung eines wasserlöslichen Calciumsalzes und einer stöchiometrischen Menge eines wasserlöslichen Phosphatsalzes mit einem pH- Wert unterhalb 3 durch Anheben des pH- Wertes mit wäßrigen Alkalien oder Ammonik in Gegenwart von wasserlöslichen Tensiden oder wasserlöslichen polymeren Schutzkolloiden.
6. Verwendung der Suspensionen gemäß einem der Ansprüche 1 - 3 als remineralisierende Komponente in Zusammensetzungen zur Reinigung und Pflege der Zähne.
7. Zahnpasten mit einem Gehalt an Kieselsäure-Poliermitteln, Feuchthaltemitteln, Bindemitteln und Aromen, dadurch gekennzeichnet, daß 0,1 - 5 Gew.-% feinteiliger Calciumsalze aus der Gruppe amorphes Calciumphosphat, Hydroxylapatit, Fluorapatit und Calciumfluorid in Form einer Suspension gemäß Anspruch 1 - 3 enthalten sind.
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