WO2000031073A1

WO2000031073A1 - Derives de benzoxazole et produits a base de ces derniers utilises comme ingredient actif

Info

Publication number: WO2000031073A1
Application number: PCT/JP1999/006491
Authority: WO
Inventors: Sojiro Shiokawa; Yasuo Sato; Masaaki Izumi; Satoshi Yoshida; Hiroshi Murakami; Tomoko Ito; Tetsutaro Niisato
Original assignee: Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Priority date: 1998-11-20
Filing date: 1999-11-19
Publication date: 2000-06-02
Also published as: PL348426A1; DE69919575D1; TR200101945T2; RU2204558C2; DE69919575T2; KR20010086448A; CZ20011700A3; TW520370B; KR100675033B1; CA2351446A1; HUP0104238A3; EP1134220A4; US7045516B1; CN1333771A; NO20012443D0; BR9916793A; ID30143A; JP4557112B2; NO20012443L; SK6772001A3

Description

明細書ベンゾォキサゾ一ル誘導体及び

該誘導体を有効成分として含む医薬技術分野

本発明は、セロトニン 5— 11丁₃受容体拮抗作用とセロトニン 5— HT₃受容体部分活性作用を有するベンゾォキサゾール誘導体及びその塩に関する。また、本発明は、上記ベンゾォキサゾ一ル誘導体又は製薬学的に許容されるその塩を有効成分として含み、過敏性腸症候群、消化管機能障害、又は下痢の症状の予防及び /又は治療、並びに制吐薬として有用な医薬に関する。背景技術

セロトニン [5—ヒドロキシトリプ夕ミン（以下「5— HT」と略記することもある。）] は体内の神経伝達物質であり、その受容体には 7種のサブタイプ（5 — HT！〜 5— HT が存在することが知られている。これらのうち、 5—HT₃ 受容体がシスブラチン等の制癌剤や放射線治療に伴う副作用としての悪心、嘔吐に関与することが明らかとなり、その 5— H T 3受容体拮抗薬が制吐薬として臨床に用いられている。具体的には、グラニセトロン [S ange r , G. J. ら、 Eur. J. Pharmac o l. 159, 1 13 - 124 ( 1 989 )]，オンダセトロン（GR38032 F) [But l e r, A. ら、 B r. J. Pharm ac o l. 94, 387 - 412 ( 1988)]，トリピセトロン [R i char d s o n, B. P. ら、 Natur e, 3 16, 136— 13 1 ( 1985)] 力 s ある。さらに、最近、これらの 5— HT₃受容体拮抗作用を有する化合物が過敏性腸症候群等の予防及び/または治療に有効であることが報告されており [Gr e ens haw, A. J. ら、 D rugs 53， 20 - 39 ( 1 997 ) 及び G r e e n s h a w, A. J. ら、 T r end s Pha rmac o l. S c i . 1 4， 265 - 270 ( 1993 )]、現在、ァロセトロン（特開平 1— 15157 8号公報）の開発が検討されている。

しかしながら、過敏性腸症候群あるいは消化管機能障害の予防及び/または治療薬として消化管に対して 5— HT₃受容体拮抗作用のみを有する化合物を投与した場合、下痢を抑制するものの、副作用として便秘が生じやすいという問題がある。この問題を解決する一手段として、本発明者らは、 5— HT₃受容体拮抗作用に加えて 5— HT₃受容体活性作用をも併せ持つベンゾォキサゾ一ル誘導体を提供した（特開平 10— 29987号公報）。同様に 5— HT₃受容体拮抗作用と 5— HT₃受容体活性作用を併せ持つ化合物として、 MKC— 733 (特開平 5— 310747号公報）及び RS— 0568 12 - 198 [J. A. VanHo o f tら、 Eur. J. Pharmac o l. 322, 229 - 233 ( 1997 )] が現在までに開示されている。

もっとも、過敏性腸症候群又は消化管機能障害の予防及び/又は治療薬として用いた場合に、強力な下痢の抑制作用を示し、副作用である便秘を回避でき、かつ生体内で比較的代謝を受け難くい化合物の報告例はなく、そのような特徴を有する化合物の提供が望まれている。発明の開示

本発明の目的は、過敏性腸症候群、消化管機能障害の症状（特に排便異常、腹痛、腹部不快感、腹鳴、おくび、むねやけ等）、又は下痢の症状の予防及び/又は治療のための医薬、並びに制吐薬などの医薬の有効成分として有用な化合物を提供することにある。より具体的には、消化管機能調整薬として 5— H T _:i受容体拮抗作用のみを有する化合物を投与した場合に生じる副作用である便秘を回避するために、 5— H T₃受容体拮抗作用に加えて 5— Η Τ₃受容体活性作用をも併せ持ち、かつ生体内で比較的代謝を受け難くい医薬の有効成分として有用な化合物を提供することが本発明の目的である。

本発明者らは、 5—ΗΤ₃受容体拮抗作用に加えて 5— HT_:i受容体活性作用をも併せ持つベンゾォキサゾ一ル誘導体をすでに見いだしているが（特開平 1 0—

2 9 9 8 7号公報)、さらに鋭意研究を続け、上記の特徴を有する下記の一般式 ( 1 ) で表される化合物を見出し、本発明を完成した。

すなわち、下記の一般式（ 1 ) で表されるベンゾォキサゾ一ルについて 5—H T₃受容体活性作用の指標となるモルモット摘出回腸収縮作用、下痢の治療の指標となるラットストレス負荷による下痢の抑制作用、副作用である便秘を回避する指標となる正常マウス排便（大腸輸送能）に及ぼす影響により判定する評価実験系に加えて、 i n v i t r o系でのヒト肝における代謝活性試験及び安全性試験（復帰突然変異試験）の各種試験を行った結果、これらの化合物が特開平 6—

3 4 5 7 4 4号公報にすでに開示されている化合物よりも 5— H T₃受容体拮抗作用と 5— H T₃受容体活性作用が明らかに強く、特開平 1 0— 2 9 9 8 7号公報ですでに開示されている化合物よりも i n v i v o試験〔下痢の抑制作用及び正常マウス排便（大腸輸送能）に及ぼす影響〕で優れており、かつ優れた代謝安定½^を有することを見出した。

すなわち本発明は、下記一般式（ 1 )：

(式中、 R¹はハロゲン原子を示し、 R²は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R³は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、ァミノ基の置換基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルカルボニル基、及びアミノ保護基からなる群から選ばれる基である）で表される化合物又はその塩を提供するものである。上記発明の好ましい態様によれば、 R¹が塩素原子である上記一般式（ 1)で表される化合物又はその塩； R²が水素原子又はメチル基、好ましくは水素原子である上記一般式（ 1 ) で表される化合物又はその塩； R³が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、又は置換アミノ基、さらに好ましくは水素原子、メチル基、ェチル基、メトキシ基、塩素原子、又はァセトァミノ基、特に好ましくは低級アルキル基、最も好ましくはメチル基である上記一般式（ 1) で表される化合物又はその塩が提供される。

また、本発明の別の好ましい態様によれば、 R¹がハロゲン原子であり、 R²が水素原子又は低級アルキル基であり、 R³が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、又は置換アミノ基である上記一般式（ 1) で表される化合物又はその塩が提供される。さらに好ましくは、 R¹が塩素原子であり、 R² が水素原子又はメチル基であり、 R³が水素原子、メチル基、ェチル基、メトキシ基、塩素原子、又はァセトァミノ基である上記一般式（ 1 ) で表される化合物又はその塩が提供される。

さらに好ましい態様によれば、下記の化合物：

5—クロ口一 2— （ 1—ホモピペラジニル）一 7 _メチルベンゾォキサゾ一ル； 5 _クロ口一 2—（ 1—ホモピペラジニル）一 7—メトキシベンゾォキサゾ一ル； 5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 6—メチルベンゾォキサゾール； 5—クロ口一 7—ェチル一 2— （ 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル； 5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 7—ヒドロキシメチルベンゾォキサゾール；

7—ァセトァミノ一 5 _クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ —ル；

7— ( t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノ）一 5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール；

7—アミノー 5—クロロー 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール； 5, 7—ジクロロー 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル； 5 , 7—ジクロロ一 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 6 —メチルベンゾォキサゾ —ル；

5—クロ口一 2— （ 1 一ホモピペラジニル）一 6 , 7—ジメチルベンゾォキサゾール；

7 - (ベンジルァミノ）一 5—クロロー 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール；

5 —クロ口一 7—ェチルァミノ一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール；

5 —クロ口 _ 7—メタンスルホニルァミノ一 2 _ ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール；

7 —ベンゾィルァミノ一 5 —クロロー 2— （ 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール；又は

5 —クロ口 _ 7—イソブチリルァミノ一 2— ( 1 —ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール、又はその塩が提供され、特に好ましい態様として、 5 —クロ口— 2 一（ 1—ホモピペラジニル）一 7 _メチルベンゾォキサ V—ル又はその塩が提供される。

別の観点からは、本発明により、上記一般式（ 1 ) で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにこれらの水和物及びこれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬は、過敏性腸症候群、消化管機能障害の症状（特に排便異常、腹痛、腹部不快感、腹鳴、おくび、むねやけ等）、又は下痢の症状の予防及び/又は治療のための医薬、並びに制吐薬などの医薬として有用である。この発明の好ましい態様によれば、上記の医薬は、上記の有効成分である物質と 1又は 2以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で提供される。

さらに別の観点からは、本発明により、上記医薬の製造のための上記一般式（ 1 ) で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の使用が提供される。また、本発明により、過敏性腸症候群、消化管機能障害の症状、又は下痢の症状の予防及び

/又は治療方法であって、上記一般式（ 1) で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物、好ましくはヒ卜に投与する工程を含む方法が提供される。

さらに別の観点からは、上記一般式（ 1) で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含むセロトニン 5— HT₃受容体拮抗作用薬、及び上記一般式（ 1) で表される化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含むセロトニン 5— H T₃受容体部分活性作用薬が提供される。発明を実施するための最良の形態

本明細書において、アルキル基又はアルキル部分を含む置換基のアルキル部分は直鎖状、分岐鎖状、環状、又はそれらの組み合わせのいずれでもよく、好ましくは直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。本明細書において「低級」という用語は、炭素数 1から 4個程度（アルケニル基などについては 2から 4個程度）を意味する。低級アルキル基又は低級アルキル部分を含む置換基のアルキル部分の具体例としては、メチル基、ェチル基、 η-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、 η-ブチル基、 sec-ブチル基、イソブチル基、 tert-ブチル基、又はシクロプロピルメチル基などを挙げることができる。ハロゲン原子という場合にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれでもよい。

R³が示すァミノ基の置換基としては、好ましくは、直鎖状若しくは分岐鎖の C アルキル基、直鎖状若しくは分岐鎖状の C₂〜C₄アルケニル基、直鎖状若しくは分岐鎖の (^〜〇₄アルキルカルボニル基、又は！¹. W. Gr e en著 [(J o hn Wi l ey and S ons), 1 99 1年] の" P r o t e c t i n g Gr oup i n O r gan i c S y n t h s i s "にァミノ基の保護基として記載されている基よりなる群から選択される基を用いることができる。

R¹としては塩素原子が好ましい。 R²としては水素原子又はメチル基が好ましく、より好ましくは水素原子である。 R³としては低級アルキル基が好ましく、より好ましくはメチル基である。

本発明の化合物の具体例として、例えば、

5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 7—メチルベンゾォキサゾ一ル； 5—クロ口 _ 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 7—メトキシベンゾォキサゾール； 5—クロロー 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 6—メチルベンゾォキサゾール； 5—クロ口一7—ェチルー 2— （ 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル； 5—クロ口一 2— （ 1—ホモピペラジニル）一 7—ヒドロキシメチルベンゾォキサゾール；

7—ァセトァミノ一 5—クロ口一 2— （ 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール；

7 - ( t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノ）一 5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル；

7—ァミノ一 5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール； 5, 7—ジクロロー 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル；

5 , 7—ジクロロー 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 6—メチルベンゾォキサゾール；

5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 6, 7—ジメチルベンゾォキサゾ —ル；

7— (ベンジルァミノ）一 5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾ才キサゾール；

5—クロ口一 7—ェチルァミノ一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール；

5—クロ口一 7—メタンスルホニルァミノ一 2— ( 1—ホモビペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル； 7—ベンゾィルァミノ一 5—クロロー 2— （ 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール；及び

5—クロ口一 7—イソプチリルアミノー 2 _ ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール

などを挙げることができるが、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。好ましい化合物は、

5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 7—メチルベンゾォキサ V—ル； 5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 7—メトキシベンゾォキサゾ一ル； 5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 6—メチルベンゾォキサゾール； 5—クロロー 7—ェチル一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル； 5—クロ口一 2— （ 1—ホモピペラジニル）一 7—ヒドロキシメチルベンゾォキサゾール；及び

7—ァセトアミノー 5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ —ルなどであり、特に好ましくは 5—クロロー 2— （ 1—ホモピペラジニル）一 7一メチルベンゾォキサゾールである。

本発明による式（ 1 ) で表される化合物は、遊離塩基の形のほか、酸付加塩の形態で存在することができる。塩としては、例えば、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、硫酸、硝酸、リン酸、過酸化水素酸、炭酸等の無機酸塩、酢酸、トリクロ口酢酸、トリフルォロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、クェン酸、酒石酸、シユウ酸、安息香酸、マンデル酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ぎ酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸塩、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸塩、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等のアルキルスルホン酸塩、又はァリールスルホン酸塩が挙げられる。

本発明の化合物は、置換基の種類に応じて、 1又は 2個以上の不斉炭素を有する場合があるが、 1又は 2個以上の不斉炭素に基づく光学活性体、ジァステレオ異性体、それらの任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の範囲に包含される。また、本発明の化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物として存在する場合もある。さらに、任意の結晶形の物質も本発明の範囲に包含される。

本発明の化合物は種々の方法によって製造されるが、以下に示す代表的な 2つの方法（a法、 b法）により製造される。

(5)

(スキーム中、 R R²、及び R³は上記と同義であり、 Yはハロゲン原子、チォール基、 p—トルエンスルホニル基、又はトリフルォロメ夕ンスルホニル基等の脱離基を示し、 R⁴はァミノ基の保護基を示す）

a法：式（2 ) の化合物を溶媒中でホモピぺラジン（3 ) と反応せしめることにより式（ 1 ) を得ることができる。溶媒としては、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジメトキシェタン、 N , N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は— 5 0〜2 0 0 °C、好ましくは 0〜 1 5 0 °Cの範囲から選ばれ、反応時間は 5分から 4 8時間、好ましくは 3 0分〜 2 0時間の範囲で行われる。反応を促進する目的あるいは温和な条件で反応を行う目的で、本反応に添加物（例えばトリェチルァミンなど）を加えて反応を行ってもよい。 b法：式（2 ) の化合物を、式（4) で示される 1つのアミノ基を保護したホモピぺラジン（4)と溶媒中反応せしめることにより式（ 5 )を得ることができる。ァミノ基の保護基としては、例えば、 T. W. G r e e n著（（J o hn Wi 1 e y and S o n s), 1 9 9 1年）の " P r o t e c t i ng G r o up i n O r an i c S y n t h s i s " に記載されている保護基を用いることができる。溶媒 ·反応温度 ·反応時間 ·添加物については a法と同様である。その後、保護基である R⁴をしかるべき方法により除去することにより式（ 1) を得る。

a法あるいは b法によって製造された式（ 1 ) あるいは式（5 ) において、それそれの置換基（Κ R²、及び R³) に官能基変換を施し、本発明の範囲内である別なる化合物に誘導することも可能である。

上記一般式（ 1 )で表される化合物は、 5— HT₃受容体拮抗作用及び 5— HT ₃受容体活性作用を有し、ヒト肝において代謝を受け難い利点を有する。従って、上記式（ 1 ) で表される化合物は、 5 _HT₃受容体拮抗作用薬及び 5— 11丁₃受容体活性作用薬として、 5 _HT₃が関与する疾患の予防及び/又は治療のための医薬の有効成分として用いることができる。 5— HT₃が関与する疾患としては、過敏性腸症候群、消化管機能障害、頭痛、神経痛、不安症状、うつ病、精神病、シスブラチン等の制ガン剤や放射線照射に起因する嘔吐等が挙げられる。上記一般式（ 1 ) で表される化合物は、 5— 11丁₃受容体拮抗作用に加えて、 5— HT₃ 受容体活性作用を有する 5—HT₃受容体部分活性作用を示すため、便秘の副作用無しに、過敏性腸症候群や消化管機能障害もしくは下痢の症状を改善する予防または治療薬として、また制吐薬としても有用である。

本発明の医薬の有効成分としては、遊離形態の上記化合物及び製薬学的に許容されるその非毒性塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を用いることができる。本発明の医薬は、ヒト及びヒト以外の哺乳類動物に投与することができる。本発明により、遊離形態の上記化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の 1種又は 2種以上と、 1種又は 2種以上の製剤用添加物とを含み、経口投与又は非経口投与のいずれかに好適な医薬組成物も提供される。より具体的には、経口投与に適する医薬組成物として、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散在、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤、又は水剤等が挙げられ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静注、筋注及び皮下注等の注射剤、植込剤、直腸座剤、軟膏剤、硬膏剤、経皮吸収用粘着テープ剤等が挙げられる。注射剤では、必要により緩衝剤（例えば酢酸塩、クェン酸塩、リン酸塩等）、 p H調整剤（例えば炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリゥム、塩酸等）、安定化剤として抗酸化剤（例えばァスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）や保存剤（例えばべンジルアルコール、クロロブタノ —ル、 p—ヒドロキシ安息香酸メチルエステル、フエノール等）を添加することができる。これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤等などの製剤用添加物を用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の賦形剤としては、例えば、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロース等が、崩壊剤としては例えば、デンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カルシウム、デキストリン等が、結合剤としては例えば、ジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等が、滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシゥム、ポリエチレングリコ一ル、硬化油等が、着色剤としては例えばブリリアントブルー、エリス口シン、タートラジン等が挙げられる。

本発明による式（ 1 ) で表される化合物は他の治療薬と組み合わせて投与することもできる。例えば過敏性腸症候群を目的として使用する場合、ォピオイド（口ベラミドゃトリメプチン等）、抗コリン剤（臭化プリフィ二ゥムゃ臭化チキジニゥム等)、ド一パミン拮抗剤（ドンペリドンゃスルピリド等)、整腸剤、抗不安剤（ベンゾジァゼピン系薬剤等）及び抗うつ剤（デシブラミン、アミトリプチンゃトリミプラミン等）等と適宜併用しても良い。また消化管機能調整、胃腸運動障害、悪心及び嘔吐の治療の場合には、本発明による式（ 1) で表される化合物はヒス夕ミン H₂受容体拮抗剤（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、スホチジン、ニザチジン及び口キサチジン等）または抗分泌剤（オメプラゾ一ル等の H⁺ K⁺ A T Pァーゼ阻害剤）等と適宜併用投与することも可能である。

医薬組成物中の本発明化合物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常組成物中、 0. 05~50重量％、好ましくは 0. 1〜20重量％程度である。投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度等を考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、過敏性腸症候群もしくは消化管機能障害の予防薬または治療薬として用いられる場合は、成人 1日あたり、活性成分 0. 001〜： L 0 Omg、好ましくは、 0. 0 1~5 Omg/単位用量を 1日 1回または数回に分けて投与する。実施例

本発明は以下の実施例で詳しく説明するが、これらは単なる実施例であって本発明を限定するものではない。さらに本発明の範囲を逸脱しない範囲で、種々の変形及び修正が可能であることは言うまでもない。

なお、実施例中の NMRデ一夕は 40 OMH z NMRを用い、 TMSを規準としたときの d値を示した。また、実施例で使用する原料化合物及び評価対照化合物の製法を参考例に示した。参考例 1

5—クロ口一 2—メルカプト一 7—メトキシベン Vォキサ —ル

(a) 4—クロロー 2—メトキシフエノ一ル

2—メトキシフエノール（ 5. O g)、 2—アミノビリジン（0. 3 g) 及び塩化チォニル（ 3. 24mL) をトルエン（ 10 OmL) 中、 70°Cで 19時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、溶媒を減圧下留去して標題の化合物（6. 6 g) を油状物質として得た。 — NMR (CD C 1₃) δ : 3. 8 6 ( 3 H， s)， 5. 2 0 ( 1 H, b r ),

6. 8 3 (3 H, m).

MS (E I ) : m/z 1 5 8 (M+)

(b) 4—クロロー 2 _ニトロ一 6—メトキシフエノール

4—クロ口一 2—メトキシフエノール（ 1. 77 g) を酢酸（ 1 8mL) に溶解し、別途調製した硝酸溶液（7 0%の硝酸（ 1. 8 8mL) と酢酸（5mL) の混液）を攪拌下、氷冷にて加えた。室温にて 1時間攪拌した後、酢酸ェチルで希釈し水で洗浄した。酢酸ェチル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n—へキサン二 4 ： 1 v/v) にて精製して標題の化合物（ 1. 8 g) を得た。 ^-NMR (CD C 1₃) δ ： 3. 9 5 ( 3 H, s)， 7. 1 0 ( 1 H, d, J = 3. OH z), 7. 7 0 ( 1 H, d， J = 3. 0 H z).

MS (TP S) : m/z 2 03 (M+)

(c) 5—クロ口一 2—メルカプト一 7—メトキシベン Vォキサ —ル

アルゴン気流下 4—クロロー 2—ニトロ一 6—メトキシフエノ一ル（ 1. 7 7 g)の酢酸ェチル（ 1 7 mL)溶液にプラチナオンスルヒドカーボン（0. 1 8 g) を懸濁させる。反応系内を水素ガスに置換した後、 2 4時間激しく攪拌した。プラチナオンスルヒドカーボンをセライトを用いて濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗精製物をエタノール（3 0mL) に溶解し、二硫化炭素（ 1 5mL) と水酸化カリウム（0. 5 8 g) を加えて、 6 0°Cで 3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水（3 0mL) 加え濃塩酸で pHを 4に調整した。析出した固体を濾取し、減圧下 40 Cで 5時間乾燥して標題の化合物 ( 1. 87 g) を得た。

一 NMR (CD₃OD) 6 : 3. 8 8 ( 3 H, s), 6. 7 2 ( 1 H， d , J = 2. 0 H z), 6. 8 2 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z).

MS (TP S) : m/z 2 1 6 (M++ 1 ) 参考例 2

5—クロロー 7—ヒドロキシメチル一 2—メルカプトベン Vォキサ、ノール

(a) 5—クロロー 3—ニトロサリチル酸ェチルェステル

5—クロ口サリチル酸（5. 0 g) のエタノール（5 OmL) に濃硫酸（2. OmL) を加え、 24時間加熱還流した。エタノールを減圧下留去した後、得られた油状物質を酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。酢酸ェチル層は水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗精製の 5—クロ口サリチル酸ェチルエステル（ 5. 3 g) を得た。これを無水酢酸（4 OmL) 中で、氷冷下、 70%硝酸（7. 2mL、 d= l . 42) で処理した。同温度で 6時間攪拌した後、反応混合物を氷水に注き、析出した結晶を濾取した。結晶を水で洗浄後、減圧下に乾燥して標題の化合物（1. 48 g) を得た。

'H-NMR (CD C 1₃) 5 : 1. 39 ( 3 H, t , J = 7. 1 Hz), 4. 4 2 (2 H, q, J = 7. 1 H z), 8. 03 ( 1 H， d, J = 2. 7Hz), 8. 07 ( 1H， d， J = 2. 7 H z), 1 1. 93 ( 1 H, s).

(b) 5—クロ口一 7—ェトキシカルボ二ルー 2—メルカプトベン Vォキサ — ik

5—クロ口— 3—ニトロサリチル酸ェチルエステル（ 1. O g) を酢酸ェチル ( 1 OmL) エタノール（ 1 OmL) の混合液に溶解し、プラチナオンスルヒドカーボン（ 10 Omg)を加えて水素雰囲気下、 20時間激しく攪拌した。プラチナオンスルヒドカーボンをセライトを用いて濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた反応生成物の二硫化炭素（3 OmL) 溶液に、水酸化力リウム（338mg) のエタノール（3 OmL) 溶液を加え、 70。Cにて 5時間加熱した。溶媒を減圧下留去後、ジェチルェ一テルを加え、 0. 5 N水酸化カリゥム水溶液で pHを 9. 0にあわせて抽出した。分離した水層は再度ジェチルェ —テルで洗浄後、 1. 0>^塩酸にてを 5. 0として酢酸ェチルで 3回抽出した。酢酸ェチル層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標題化合物（982mg) を得た。

^-NMR (CD C 1₃) δ 1. 4 1 ( 3 Η, t , J = 7. OH z), 3. 4 0 ( 1 H, b r ), 4. 45 (2H， q, J = l . OH z), 7. 60 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z), 7. 7 1 ( 1 H, d， J = 2. 2 H z).

MS (E I) : m/z 257 (M+).

(c) 5—クロ口一 7—ヒドロキシメチル一 2—メルカプトベン Vォキサ —ル 5—クロ口— 7—ェトキシカルボ二ルー 2—メルカプトベンゾォキサゾ一ル

( 28 Omg) をジェチルェ一テル（20mL) に溶解し、リチウムテトラヒドリドボラン（ 10 Omg) を加えて 35°Cで 2時間攪拌した。反応液にメタノ一ルと 1 N塩酸を加えて、揮発成分を減圧下留去した。この操作を 3回繰り返した。得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィ一（メタノール：塩化メチレン = 1 : 20) で精製し、標題の化合物（ 1 63mg) を得た。

— NMR ( D M S 0 - d ₆ ) δ 4. 64 ( 2 Η, s)， 5. 5 3 ( 1 H， b r), 7. 18 ( 1 H, s), 7. 26 ( 1 H, s)， 14. 0 ( 1 H, b r). MS (E I) : m/z 2 15 (M+) 参考例 3

7_ァセトアミノー 5—クロ口一 2—メルカプトベン Vォキサ V—ル

(a) 2—ァセトアミノー 4一クロ口フエノール

2—ァセトァミノ一 4—クロ口フエノール（2. 0 g、 14mmo l) の塩化メチレン溶液（ 12mL) に氷冷攪拌下に、トリェチルァミン（3. 89mL) 及び無水酢酸（ 1. 5mL) を加えた。 30分間攪拌した後、減圧留去により溶媒とトリエチルアミンを留去する。得られた反応混合物をジェチルェ一テルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題の化合物（2. 6 g、 1 0 0%) を得た。

^-NMR (CD C 1₃) (5 ： 2. 20 ( 3 H, s)， 6. 8 1 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z), 6. 9 5 ( 1 H, d d， J = 8. 6 , 2. 6 H z), 7. 7 2 ( 1 H, d, J = 2. 6 H z).

(b) 2—ァセ卜アミノー 4—クロ口一 —二卜ロフエノ一ル

2—ァセトァミノ一 4—クロ口フエノール（ 1. 0 g、 5. 4mmo l ) の無水酢酸（9 OmL) 溶液に氷冷下、 7 0 %硝酸（0. 3 8 mL、 d= 1. 4 2 ) を攪拌下に加えた。 2時間攪拌した後に水（ 1 0 OmL) を加え、更に 1時間攪拌した。ジェチルェ一テルを加えて抽出し、水で 2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： n—へキサン = 5 ： 1 v/v) にて精製して標題の化合物（0. 3 8 g、 3 1 %) を得た。

^-NMR (CD C 1₃) 5 ： 2. 2 8 ( 3 H, s)， 7. 8 0 ( 1 H， d， J = 2. 5 H z)， 8. 8 0 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z), 1 0. 9 8 ( 1 H, s). MS (E I ) m/z : 2 30 (M+).

( c) 7—ァセ卜アミノ一 5—クロ口一 2—メルカプ卜ベン Vォキサ V—ルアルゴン気流下、 2—ァセトァミノ一 4—クロ口一 6—ニトロフエノ一ル（ 1 0 Omg、 0. 43 mmo 1) のエタノール（5 mL) と酢酸ェチル（5 mL) の混合溶液にプラチナオンスルヒドカーボン（0. 1 g) を懸濁させる。反応系内を水素ガスに置換した後、 2 4時間激しく攪袢した。プラチナオンスルヒドカーボンをセライトを用いて濾別した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をエタノール（5. 4mL) に溶解し、二硫化炭素（5. 4mL) と水酸化カリウム（0. 2 9 g) を加えて、 6 0°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、揮発成分を減圧留去し、得られた反応混合物を酢酸ェチル（ 1 OmL) に溶解し、飽和塩化アンモニゥム水溶液（ 1 O mL) と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、標題の化合物（ 1 04mg、 9 9%) を得た。

^JH-NMR (CD₃OD) 6 : 2. 1 1 ( 3 H, s), 6. 8 7 ( 1 H， d， J = 1. 9 H z)， 7. 7 7 ( 1 H, d, J = l . 9 H z). MS (E I ) m/z : 242 (M+). 参考例 4

5—クロ口一 7—メチル一 2— ( 1 —ピペラジニル）ベン Vォキサ —ル

ピぺラジン（4. 3 g、 0. 0 5mo 1 ) を 5—クロロー 2—メルカプト一 7 —メチルベンゾォキサゾール（ 5. 0 g、 0. 2 5 mo 1 ) のトルエン（ 1 0 0 mL) の懸濁液に攪拌下加えた。加熱還流下 7時間攪拌し、冷却後、反応液を酢酸ェチル（4 5mL) と水（8 0mL) の混合物に加えた。 5 N塩酸を徐々に加えて pHを 7. 5とした。分離した有機層を水（8 OmL) で洗浄した後、再び水（8 OmL) を加えて 5 N塩酸にて pHを 1〜1. 5とし、分液操作にて有機層を除いた。残った水層は、酢酸ェチルを加えた後に 5 N水酸化ナトリウム水溶液で p Hを 8. 0として抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標題の化合物（4. 3 g)を得た。尚、本化合物は酢酸ェチル中、 4 N塩酸—酢酸ェチルで処理することにより 5—クロ口一 7—メチルー 2— ( 1—ピペラジニル）ベンゾォキサゾールの塩酸塩としてもよい。

^-NMR (CD C 1₃) δ ： 1. 8 3 ( 1 Η, b r ), 2. 3 7 ( 3 H, m)， 2. 9 9 (4 H, m), 3. 6 8 (4H， m), 3. 0 0 ( 2 H， m), 6. 8 1 ( 1 H, J= l . 2 H z), 7. 1 3 ( 1 H, d， J = 1. 2 H z).

MS (E I ) : m/z 2 5 2 (M++ 1 ). 参考例 5

7 - ( t e r t 一ブチルォキシカルボニルァミノ） _ 5 _クロロー 2—メルカブトベン Vォキサ、ゾール

(a) 4—クロ口一 2 , 6—ジニトロフエノール

4 _クロ口一 2—ニトロフエノール（4 g、 2 3 mm o 1 ) のァセトニトリル溶液（ 1 0 Oml) 溶液を一 2 5°Cに冷却し、二トロ二ゥムテトラフルォロボレート粉末（4. 9 g) を徐々に加えた。一 1 0°Cまで昇温しながら 2時間撹拌した後、水 1 0mlを加え反応を停止した。減圧濃縮によりァセトニトリルを留去し残ざをジェチルェ一テルで希釈した。このエーテル層を水をもちいて洗浄した後、飽和食塩水で 2度洗浄し無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減圧濃縮により溶媒を留去すると標題の化合物（5. 1 g) が黄色の板状晶として得られた。

^JH-NMR (CD C 1₃) δ 8. 0 6 ( 2 H、 b r s).

MS (E I) m/z : 2 1 8 (M+).

(b) 2—アミノ一4—クロ口 _ 6—二トロフエノール

参考例 5 (a) の化合物（4—クロ口一 2， 6—ジニトロフヱノール、 5. 1 g 2 3. 7mmo 1) を無水エタノール（ 1 0 6 ml) へ溶解し 5 N塩酸（2 8. 4 ml) を加えた後、 2 5 °Cにて塩化第一スズ水和物（ 1 6 g) を徐々に加えた。 1 5分撹拌後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残さを n—へキサンで希釈した。この溶液を水により二度洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により溶媒を留去し標題の化合物（2 g) を赤褐色の粉体として得た。

MS (E I ) : m/z 1 8 8 (M⁺).

(c) 2 - ( t e r t一プチルォキジカルボニルアミノ）一4—クロ口一 6—二ト口フェノール

参考例 5 (b)の化合物（2—ァミノ一 4—クロ口— 6—ニトロフヱノール、 0. 37 6 g) を 1、 2—ジクロ口ェ夕ン（ 1 2 ml) へ溶解後、トリエチルアミン

( 3ml)、二炭酸ジ t e r tブチル（ 2 m 1 )、塩酸ヒドロキシルァミン（0. 0 7 g) を加えた。加熱還流下 3時間撹拌した後、水（ 1 0ml ) を加えて反応を停止し、 n—へキサン（3 0ml) で希釈、有機層を水 2 0 m 1で洗浄した。この有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ減圧濃縮により溶媒を留去し油状の粗生成物（ 1. 2 g) を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル： n—へキサン =5 ： 9 5) にて精製することにより標題の化合物

(0. 45 g) を黄色結晶として得た。 ^JH-NMR (CD3OD) 6 : 1. 44 ( 9 H, s)， 7. 63 ( l H, m), 8. 18 ( 1 H, b r).

MS (T S P) m/z ： 287 (M ⁺— 1).

(d) 7 - ( t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノ） _ 5—クロ口一 2—メルカプトベン Vォキサ V—ル

参考例 5 (c) の化合物（2— ( t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノ）一 4—クロ口一 6—ニトロフエノ一ル、 1. 0 g) を無水エタノール（ 20ml) へ溶解し、不活性ガス気流下にてプラチナオンスルヒドカーボン（0. 1 g) を懸濁させた。 20°Cにて雰囲気を水素ガスへ置換し約 2時間撹袢した。反応終了後セライトを用いて速やかに触媒を口別した。ろ液に二硫化炭素（ 10m 1)、水酸化カリウム（0. 97 g) を添加し、 60°Cにて約 2時間撹拌した。反応液は室温まで冷却後、減圧濃縮により溶媒を留去し残さを水（20ml) に溶解した。この水溶液に 1 N塩酸を少量ずつ加え、 pHを 7. 0に調整した際に析出する固体をろ取し、減圧乾燥することにより標題の化合物（ 1. 5 g)を得た。 ^-NMR (CD3OD) δ ： 1. 45 ( 9 Η, s)， 6. 78 ( 1 H, d， J = 1. 9 H z), 7. 03 ( 1 H, d, J = 1. 9 H z). 参考例 6

5. 7—ジクロロー 2—メルカプト一 6—メチルベン Vォキサ —ル

(a) 2, 4—ジクロ口一 3—メチル一 6—ニトロフエノール

1 , 4—ジクロロ一 3—メチルフエノール（5 g) を酢酸（ 12. 5 ml) へ溶解し、この溶液に濃硫酸（d= l . 86、 50ml) を加える。氷冷下にて混酸

(70%硝酸 2. 5ml +濃硫酸 1 0ml) を 30分以上の時間をかけて徐々に加えたのち室温まで昇温し、そのまま約 2時間撹拌した。この反応液を氷水（ 5 Oml )に注ぎ入れ、析出した固体をろ取、乾燥することにより標題の化合物（ 5. 22 g) を赤黄色の固体として得た。

^-NMR (CDC 1₃) δ 8. 06 (2 H、 b r s). MS (E I) m/z : 218 (M+).

(b) 5， 7—ジクロロー 2—メルカプト一 6—メチルベンォキサゾ'ール参考例 6 (a) の化合物（2, 4—ジクロロー 3—メチル一6—ニトロフエノール、 2. 1 g) をエタノール（40ml) と酢酸ェチル（40ml) の混液に溶解し、不活性ガス気流下、プラチナオンスルヒド力一ボン（0. 2 g) を懸濁させた。 25°Cにて雰囲気を水素ガスへ置換し、そのまま約 20時間反応させた。反応液よりプラチナ触媒をろ別した後、ろ液へ無水エタノール（40ml), 二硫化炭素（20ml) を加えた後、水酸化カリウム（0. 6 g) を添加し、 6 0°Cにて 8時間反応させた。反応液は室温まで冷却した後、減圧濃縮により溶媒を留去し、残さを水（20ml) に溶解した。この水溶液に塩酸を加え、液性を弱酸性 (pH = 4) とした。析出物をろ取し減圧乾燥することにより標題の化合物（0. 73 g) を得た。

^-NMR (CD C 1₃) 5 ： 2. 50 (3H、 s)ヽ 7. 15 ( 1H、 s). MS (E I) m/z : 233 (M⁺ - 1 ). 参考例 7

₅一クロロー 2—メルカプト一 7—ジメチルペン Vォキサ V—ル

(a) 4—クロロー 2. 3—ジメチルー 6—二トロフエノール

2， 3—キシレノール（5 g、 40. 9 mmo 1) をトルエン（ 100ml) へ溶解し 2—アミノビリジン（0. 3 g、 3. 2 mmo 1 ) を加えた。撹拌しながら室温にて塩化チォニル（3. 3 ml) を加え、つづいて 70°Cにて 15時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮にて過剰の試剤と溶媒を留去し油状の物質を得た。このものを酢酸（ 12. 5ml)へ溶解した後、濃硫酸（ 5 0ml) を加え、室温にて混酸（70%硝酸 2. 5ml +濃硫酸 10ml) を 3 ◦分以上要して滴下した。そのまま 2時間撹拌を続けた後、氷水（ 500ml) に注ぎ入れ、析出物をろ取、乾燥して粗生成物（3. 8 g) を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（n—へキサン：酢酸ェチル二 2 ： 1 v/v) にて精製し標題の化合物（ 1. 5 g) を得た。

H - NMR (CD C 1₃) 5 ： 2. 1 8 ( 3 H、 s)ヽ 2. 2 4 ( 3 H、 s)ヽ 6. 7 2 ( 1 H、 s).

MS (E I ) m/z ： 2 0 1 (M+)、 2 0 3 (M++2).

(b) 5—クロ口一 2 _メルカプト一 6. 7—ジメチルベンゾォキサ —ル参考例 7 (a) の化合物（4一クロロー 2 , 3—ジメチルー 6—ニトロフエノール、 1. 5 1 g、 7. 5 1 mmo 1 ) をエタノール（ 1 5 m 1 )、酢酸ェチル（ 2 5 ml) の混液に溶解し、不活性ガス気流下プラチナオンスルヒドカーボン（0. 1 5 g) を懸濁させた。次いで雰囲気を水素ガスへ置換しそのまま 3時間撹拌した。プラチナ触媒をろ別して得られる溶液に無水エタノール（4 Oml) と二硫化炭素（2 0ml ) を加え、水酸化力リウム（ 1. 2 4 g) を添加した後、 6 0°Cにて 4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮により溶媒を留去し残さを適当量の酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で希釈した。この溶液の水層部を取り出し、濃塩酸にて液性を弱酸性（ p H = 4 )に調整した。析出物をろ取し減圧乾燥することにより標題の化合物 1. O l g) を得た。

^-NMR (CD₃OD) 6 : 2. 3 9 ( 3 H， s), 2. 4 3 ( 3 H, s), 7. 0 9 ( 1 H, s).

MS (E I) m/z : 2 1 3 (M+)、 2 1 5 (M⁺+ 2). 参考例 8

5. 7—ジクロロー 2 _メルカプトベンォキサ —ル

4， 6—ジクロロー 2—ニトロフエノール（5 g) をエタノール（5 0ml) と酢酸ェチル（ 1 0 0ml ) の混液に溶解し、不活性ガス気流下、プラチナオンスルヒドカーボン（0. 5 g) を懸濁させた。 2 0°Cにて雰囲気を水素ガスに置換し、そのまま約 4時間撹拌した。プラチナ触媒を反応液よりろ別し、ろ液に無水エタノール（ 1 0 0 m 1 )、二硫化炭素（ 5 0 m 1 )、水酸化力リウム（ 1. 6 g) を順次加えた後、 6 0°Cにて約 1時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後減圧濃縮により溶媒を留去し、得られる残さを適当量の酢酸ェチルと水で希釈した。この溶液の水層部を濃塩酸を用いて pH= 5に液性を調整した。析出物をろ取し減圧乾燥することにより、標題の化合物（4. 7 g) を白色の固体として得た。

^-NMR (CD C 1₃) δ 7. 09 ( l H， m)， 7. 26 ( 1 H, m). 実施例 1

5—クロロー 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 7—メチルベンゾォキサゾ'一ル^ の塩酸塩、 rn rn. メタンスルホン酸塩の調製

( a) 5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 7—メチルベン Vォキサ、ゾ —ル

窒素雰囲気下、 5—クロ口— 2—メルカプトー 7—メチルベンゾォキサゾ一ル (70 g、 35mo l) のトルエン（ 1. 4 L) の懸濁液に攪拌下、ホモピペラジン（70 g、 0. 35mo 1) を加え、 3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、酢酸ェチル（0. 7 L) と水（0. 7L) の混合液に投入し、攪拌下 6N塩酸（55mL)を滴下して pHを 7. 5とした。分離した有機層は水（ 1. 2 L) にて洗浄した。残った有機層に水（ 1. 2 L) を加えた後、攪拌下 6 N塩酸を滴下して pHを 1〜 1. 5とした。分離した水層に酢酸ェチル（ 1. 4 L) を加え、続いて 5 N水酸化ナトリウム水溶液（ 180mL) を攪拌下加えて pH を 8. 0とした。分離した有機層を水（ 1. 4 L) にて洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標題の化合物を粗生成物（59 g) として得た。この粗生成物の酢酸ェチル（ 1. 2 L) 溶液に活性炭（ 1. 5 g) を加え、室温で 30分間攪拌した後、活性炭を濾去し溶媒を減圧下留去した。得られた固体にァセトニトリル（ 177mL) を加え 60°Cに加温して攪拌、溶解する。均一になった溶液を 1時間かけて室温まで放冷し、その後さらに 5°Cまで冷却する。析出した結晶を濾取し 40 °Cで減圧下 4時間乾燥して、標題の化合物（ 3 4 g) を得た。 mp ： 93 - 94 °C

^-NMR (CD C 1₃) (5 : 1. 81 ( 1 H， s)， 1. 90 ( 2 H, m), 2. 30 ( 3 H, s)， 2. 90 (2H, t， J = 5. 6 Hz)， 3. 00 ( 2 H, m), 3. 7 1 (4H, m), 6. 70 ( 1 H, d, J = l . 2 H z), 7, 00 ( 1 H， d， J= 1. 2 H z).

元素分析値：測定値（％) C, 58. 5 ; H, 6. 1 ； N, 15. 7

C₁₃H₁₆N₃0C 1としての計算値（％) C, 58. 7 ; H， 6. 1 ; N， 15. 8

(b) 5—クロ口— 2— （ 1—ホモピペラジニル）一 7—メチルベン Vォキサ V ール西^^

5—クロロー 2— （ 1—ホモピペラジニル）一 7 _メチルベンゾォキサゾ一ル ( 12 g) を酢酸ェチル（20 OmL) に溶解し、室温にて攪拌しながら 4 N塩酸一酢酸ェチル（ 16. 9mL) (国産化学社）を滴下する。滴下後、氷冷して 3 0分間攪拌し、生じた無色沈殿を濾取した。減圧下、 35°Cにて 4時間乾燥して標題の化合物（ 14. 5 g) を得た。

^JH-NM (D₂0) (5 : 2. 1 1 (2 H, m), 2. 16 (3H, s), 3. 2 7 ( 2 H, m), 3. 35 ( 2 H, m), 3. 68 ( 2 H, m), 3. 88 ( 2 H, m)， 6. 78 ( 1 H, s)， 6. 90 ( 1 H, s).

( c) 5—クロ口— 2— （ 1一ホモピペラジニル）一 7—メチルベン Vォキサ V —ル硫西塩

5—クロロー 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 7—メチルベンゾォキサゾ一ル (2. 5 g) の酢酸ェチル（75mL) 溶液に、別途調製した硫酸—メタノール溶液 [95%硫酸（0. 53 mL) にメタノールを加えて全量を 12. 5mLに調製した] を室温にて攪拌しながら滴下した。氷冷して 1時間攪拌し、生じた無色沈殿を濾取した。減圧下、 35 °Cにて 5時間乾燥して標題の化合物（3. 3 g) を得た。「実施例〗（ c ) 別法 1 ]

実施例 1 (a) の化合物 [ 5—クロ口— 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 7—メチルベンゾォキサゾ一ル、 2 9 0 0 g) を 1 N硫酸（5. 8 L) へ溶解し、この水溶液へエタノール（ 1 4 5 L)、酢酸ェチル（9 9 L) を順次加えた。 5°Cにて一晩撹拌した後、析出物をろ取し 40°Cにて約 6時間真空乾燥すると標題の化合物（3 200 g) を白色の結晶として得た。

「実施例〗（c) 別法 2Ί

実施例 1 (a) の操作において得られる 5—クロ口— 2 _ ( 1—ホモピペラジニル） — 7—メチルベンゾォキサゾール（8 24 g) を含有する反応祖生成物の酢酸ェチル溶液（ 1 3. 4 L) にエタノール（2 0 L) を加え次いで 2 N硫酸水溶液（2. 9 8 L) を添加した。この溶液に酢酸ェチル（6. 6 L) を加え、 5 °C にて一晩撹拌した。析出物をろ取し、 40°Cにて真空乾燥することにより標題の化合物（ 1 0 1 0 g) を白色粉末として得た。

^!H-NMR (D₂0) 6 : 2. 1 9 ( 2 H, m), 2. 1 9 ( 3 H, s), 3. 3 0 (2 H, m)， 3. 4 1 ( 2 H, m)， 3. 7 6 ( 2 H, m), 3. 9 8 ( 2 H, m)， 6. 8 9 ( 1 H, s)， 6. 9 9 ( 1 H, s).

元素分析値：測定値（％) C, 40. 5 ; H, 5. 5 ; N， 1 0. 5

C ₁₃H ₁₈N₃0₅ S C 1 iとしての計算値（％) C, 4 2. 9 2 ; H， 4. 9 9 ; N, 1 1. 5 5

(d) 5—クロ口一 2 _ ( 1—ホモピペラジニル）一 7—メチルベン Vォキサ V

5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 7—メチルベンゾォキサゾール ( 2. 5 g) の酢酸ェチル（7 5 mL) 溶液に、別途調製したメタンスルホン酸一メタノール溶液 [メタンスルホン酸（0. 6 l mL) にメタノールを加えて全量を 1 2. 5mLに調製した] を室温にて攪拌しながら滴下する。滴下後室温にて 1時間、更に氷冷して 1時間攪拌し、生じた無色沈殿を濾取した。減圧下、 4 0°Cにて 5時間乾燥して標題の化合物（3. 0 g) を得た。

!H-NMR (D₂0) δ ： 2. 0 9 ( 2 H, m)， 2. 1 2 ( 3 H， s), 2. 6 6 (3 H, m)， 3. 2 6 ( 2 H, m), 3. 3 3 ( 2 H, m)， 3. 6 4 ( 2 H, m), 3. 8 2 ( 1 H， s)， 6. 6 9 ( 1 H, s), 6. 82 ( 1 H， s). 実施例 2

5—クロロー 2— （ 1 —ホモピペラジニル）一 7—メトキシベン Vォキサ V—ル 5—クロロー 2—メルカプト一 7—メトキシベンゾォキサゾール（2 5 0mg、 1. 1 6mmo 1) とホモピぺラジン（2 3 2 mg) より、実施例 1の（ a ) と同様にして標題の化合物（ 1 2 7mg) を得た。

^JH-NMR (CD C 1₃) δ ： 1. 9 5 ( 2 Η, m)， 2. 1 0 ( 1 H, b r)，

2. 9 2 ( 2 H, t， J = 5. 8 H z), 3. 07 ( 2 H, m), 3. 0 ( 2 H, m), 3. 7 9 (4 H, m), 3. 9 4 (3 H, s)， 6. 5 8 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z)， 6. 9 6 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z).

MS (T S P) : m/z 2 82 (M++ 1 ). 実施例 3

5—クロロー 2— ( 1 —ホモピペラジニル）一 6—メチルベン Vォキサ V—ル

5—クロ口一 2—メルカプト一 6 _メチルベンゾォキサゾール（2 0 0mg、 1. 1 6 mm o 1 ) とホモピぺラジン（ 2 0 0 m g ) より、実施例 1の（ a ) と同様にして標題の化合物（ 1 1 5mg) を得た。

^-NMR (CD C 1₃) δ ： 1. 9 5 (4 Η, m), 2. 3 9 ( 3 H, s)， 2. 9 2 ( 2 H, t , J = 5. 6 H z)， 3. 0 7 ( 2 H, m)， 3. 0 ( 2 H， m)，

3. 7 8 (4 H, m), 7. 1 0 ( 1 H, s), 7. 3 0 ( 1 H, s).

MS (T S P) : m/z 2 6 6 (M++ 1 ). 実施例 4 5—クロロー 7—ェチル一 2— ( 1 _ホモピペラジニル）ベン Vォキサ —ル 5—クロ口一 7—ェチル一 2—メルカプトべンゾォキサゾール（2 0 0mg、 1. 1 6 mm o 1 ) とホモピぺラジン（ 1 8 8 m g ) より、実施例 1の（ a ) と同様にして標題の化合物（ 1 77mg) を得た。

^JH-NMR (CD C 1₃) (5 ： 1. 2 9 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z)， 1. 9 7 ( 2 H, m), 2. 1 0 ( 1 H, b r), 2. 7 5 ( 2 H, q, J = 8. 4 H z), 2. 9 3 (2 H, d， J = 5. 8 H z), 3. 0 8 ( 2 H, m), 3. 80 (4H， m), 6. 8 1 ( 1 H， d， J = 2. 0 H z), 7. 1 4 ( 1 H， d， J = 1. 9 H z). 実施例 5

5—クロロー 2— ( 1 —ホモピペラジニル）一 7—ヒドロキシメチルベン Vォキサゾール

5—クロ口一 7—ヒドロキシメチル一 6—メチルベンゾォキサゾール（2 0m g、 0. 2 3 mmo 1 ) とホモピぺラジン（4 6mg) より、実施例 1の（a) と同様にして標題の化合物（ 1 77mg) を得た。

^-NMR (DMS O- d₆) 6 : 2. 1 1 ( 2 H, b r)， 3. 2 2 ( 2 H, b r), 3. 3 3 ( 1 H, b r)， 3. 44 ( 2 H, b r), 3. 7 7 ( 2 H, m), 3. 9 4 ( 2 H， m)， 4. 6 5 ( 2 H, s), 7. 0 5 ( 1 H, s), 7. 2 3 ( 1 H, s), 9. 1 8 (b r). 実施例 6

7—ァセトァミノ _ 5 _クロ口一 2— （ 1 —ホモピペラジニル）ベン Vォキサ V —ル

参考例 3の化合物（7—ァセトァミノ— 5—クロ口— 2—メルカプトベンゾォキサゾ一ル、 2 9 2 m g、 1. 2 Ommo 1 ) とホモピぺラジン（4 8 2 mg) より、実施例 1の（a) と同様にして標題の化合物（ 1 7 3mg、 4 6 %) を得た。 ^- MR (CD C 1₃) 6 : 1. 95 (2 H， m), 2. 25 (3H， s)， 2. 93 ( 2 H, t， J = 5. 6 H z), 3. 07 (2H， m)， 3. 78 (4 H, m), 7. 08 ( 1 H, b r), 7. 71 ( 1 H, b r).

MS (E I) m/z : 308 (M+). 実施例 Ί

7— （t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノ）一 5—クロ口一 2— （ 1—ホモピペラジニル）ベンゾ'ォキサ —ル

参考例 5の化合物（7— (t e r t—プチルォキシカルボニルァミノ）一 5— クロ口一 2—メルカプトべンゾォキサゾール、 1. 15 g、 3. 82 mmo 1 ) とホモピぺラジン（ 1. 9 1 g) より、実施例 1の（a) と同様にして標題の化合物（ 1. 34 g) を得た。

— NMR (CD C 1₃) δ： 1. 56 (9 Η, s), 1. 96 (2H, m)， 2. 93 (2H， m)， 3. 09 (2 H, m), 3. 78 (2 H, m), 3. 81 (2 H, m), 6. 58 ( 1 H, b r), 7. 01 ( 1 H, d， J = 2 Hz), 7. 65 (0. 8H， b r).

MS (T S P ) m/z : 367 (M++ 1). 実施例 8

7—ァミノ一 5—クロロー 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベン Vォキサ —ル塩藤

実施例 7の化合物（7— （ t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノ） — 5— クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール、 0. 68 g、 1. 87mmo 1) に 5 N塩酸 10 m 1を加え、 5 °Cにて 1時間反応させた。過剰の塩酸と水分を減圧濃縮により留去したのち残さをエタノールに懸濁させ析出物をろ取 ·乾燥することにより標題の化合物（0. 45 g) を塩酸塩として得た。 ^-NMR (D₂0) δ ： 2. 14 (2 Η, m), 3. 29 (2H， m), 3. 4 1 (2 H, m)， 3. 75 ( 2 H, m), 3. 94 ( 2 H, m), 6. 67 ( 1 H, d， 2Hz)， 6. 81 ( 1 H, d， J= 1. 9 H z).

MS (E I ) m/z : 266 (M+). 実施例 9

5. 7—ジクロロ一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベン Vォキサ V—ル

参考例 8の化合物（5， 7—ジクロ口— 2—メルカプトべンゾォキサゾール、 0. 17 g、 0. 59mmo 1) とホモピぺラジン（0. 89 g) より、実施例 1の（a) と同様にして標題の化合物（0. 18 g) を得た。

^-NMR (CD C 1₃) δ ： 1. 98 (2H， m), 2. 95 ( 2 H, m), 3. 10 (2H, m), 3. 82 (2 H, m), 3. 83 (2 H, m), 6. 98 ( 1 H, d， J= l. 7 H z), 7. 18 ( 1 H, d, J= l. 7 H z). 実施例 10

5. 7—ジクロ口一 2— （ 1—ホモピペラジニル）一 6—メチルベン Vォキサ V r=ik

参考例 6の化合物（5, 7—ジクロロ— 2—メルカプト一 6—メチルベンゾォキサゾ一ル、 90mg、 0. 384mmo 1) とホモピぺラジン（ 1 15mg) より、実施例 1の（a) と同様にして標題の化合物（77mg) を得た。

^-NMR (CD C 1₃) δ ： 1. 97 (2H, m)， 2. 46 ( 3 H, s)， 2. 94 (2 H. m), 3. 09 (2 H, m), 3. 79 ( 2 H, m), 3. 82 (2 H, m), 7. 24 ( 1 H, s). 実施例 1 1

5—クロロー 2— （ 1 _ホモピペラジニル）一 6, 7—ジメチルベン Vォキサ V —ル

参考例 7の化合物（ 5—クロ口一 2 _メルカプト一 6 , 7—ジメチルペンゾォキサゾール、 100m g、 0. 468 mmo 1 ) とホモピぺラジン（ 141 mg) より、実施例 1の（a) と同様にして標題の化合物（ 103mg) を得た。

JH-NMR (CD C 1₃) δ： 1. 95 (2 H， m)， 2. 33 (3H, s)， 2. 36 (3H, s), 2. 92 (2 H, m), 3. 08 (2 H, m), 3. 77 (2H, m)， 3. 80 (2H， m), 7. 19 ( 1 H， s). 実施例 12

7— (ベンジルァミノ）一 5_クロ口一 2— ( 1一ホモピペラジニル）ベン、ゾォキサゾール

(a.) 「7—ァミノ一 5—クロロー 2— Π — (4—ベンジルォキシカルボニル）ホモピペラジニル Ί ベン Vォキサ —ル

実施例 7の化合物 [7— ( t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノ） —5—クロロ一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル、 0. 2 g、 0. 54 5 mmo 1) を塩化メチレン（4ml) に溶解後、トリェチルァミン（0. 15 3 ml) を添加し 5 °Cにてクロ口ぎ酸べンジル（0. 094ml) を加えた。約 3時間撹拌した後反応液に飽和重曹水（3ml) を加え反応を停止した。この溶液をジェチルェ一テル（ 10ml) で希釈し分液操作を行った。水層部をジェチルエーテル（ 10ml) にて抽出し、この抽出液と先の有機層をあわせた溶液に水（ 10ml) を加え、 5 N塩酸を加えて液性を強酸性とした。分液操作により水層部をとりだし、これに新たにジェチルエーテル（ 10ml) を加え次いで 5 N水酸化ナトリウム水溶液にて液性を塩基性とした。この有機層部を飽和食塩水 (20ml) により洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し減圧濃縮を行うことにより標題の化合物（ 282 mg) を得た。

(b) 7— （ベンジルァミノ）一 5—クロロー 2— ( 1 —ホモピペラジニル）ベン Vォキサ V—ル

実施例 12 (a) の化合物 [7—アミノー 5—クロ口— 2— [ 1— (4—ベンジルォキシカルボニル）ホモピペラジニル]ベンゾォキサゾール、 47mg、 0. 117mmo 1}の 1、 2—ジクロロェタン溶液（2 ml) に酢酸（0. 067 ml) を加え氷冷下、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド（5 Omg) を加えた。約 3時間撹拌後飽和重曹水を加えて反応を停止し酢酸ェチルで希釈した。この有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮により溶媒を留去して粗生成物（55mg) を油状物として得た。この油状物を塩化メチレン（2ml) へ溶解し、 0°Cにて市販の 1M三塩化ホウ素/塩化メチレン溶液（0. 26ml) を加えそのまま 3時間撹拌した。次いで飽和重曹水を用いて反応を停止し酢酸ェチルで希釈、有機層を水で洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥後、溶媒を減圧留去することにより表題の化合物を粗生成物として得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール =5 ： 1 v/v) にて精製して標題の化合物（7mg) を得た。

^-NMR (CD C 1₃) δ： 1. 87 (2H， m), 2. 86 ( 2 H, m), 2. 98 (2H, m)， 3. 69 (2H， m)， 3. 70 (2H， m)， 4. 36 (2 H, s) 6. 30 (lH， d， J = 1. 9 H z), 6. 69 ( 1 H, d, J = 1. 7 H z), 7. 22 - 7. 34 (5 H, m).

MS ( T SP) m/z : 357 (M++ 1 ). 実施例 13

5—クロ口一 7—ェチルアミノー 2— ( 1一ホモピペラジニル）ベン Vォキサ V 実施例 8の化合物（7—ァセトァミノ一 5—クロ口一 2— （1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル、 23mg) を THF (2ml)へ溶解し、 0。Cにてリチウムアルミニウムヒドリド（ 13mg)を加えてそのまま約 3時間撹拌した。水（1ml) にて反応を停止した後、この溶液を酢酸ェチルで希釈した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムにより乾燥させ減圧濃縮により溶媒を留去することにより、標題の化合物（4mg) を得た。

^-NMR (D₂0) δ ： 1. 15 ( 3 H, t, J二 7. 3 H z), 2. 14 (2 H, m)， 3. 2 9 (2 H, m)， 3. 3 1 ( 2 H, m)， 3. 4 0 (2 H， m)， 3. 75 ( 2 H, t , J = 5. 8 H z) 3. 94 (2 H， t , J = 5. 1 H z), 6. 85 ( 1 H， d, J二 1. 7 H z), 7. 02 ( 1 H, d, J = 1. 4 H z). MS (FAB) m/z ： 295 (M++ 1 ). 実施例 14

5—クロロー 7—メタンスルホニルアミノー 2— ( 1 —ホモピペラジニル）ベンゾォキサ V—ル

(a) 7 _アミノー 5—クロロー 2— 「 1 一（4— t t_プチルォキシカルボニル）ホモピペラジニル 1 ベンォキサ —ル

実施例 8の化合物（7—ァミノ一 5 _クロロー 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル、 0. 12 g] を塩化メチレン（ 1 2ml) に溶解し、トリェチルァミン（0. 2 5 ml) を添加した。この溶液を氷冷し、二炭酸ジ t e r tブチル（0. 1 70ml) を加え、約 3時間撹拌した。飽和重曹水（5ml) を加えて反応を停止し、酢酸ェチル（20ml) により希釈した。この有機層を飽和食塩水（20ml) で 2回洗浄し、得られる有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥後減圧濃縮を行い溶媒を留去し、標題の化合物（0. 272 g) を灰黒色の油状物として得た。

(b) 5—クロ口一 7—メタンスルホニルァミノ一 2—（ 1 —ホモピペラジニル）ベン Vォキサ V—ル塩觼塩

実施例 14 (a) の化合物 {7—アミノー 5—クロ口— 2 _ [ 1 - (4 - t e r t一プチルォキシカルボニル）ホモピペラジニル] ベンゾォキサゾ一ル、 45 mg、 0. 1 23mmo 1} を塩化メチレン（2ml) へ溶解し、 0°Cにてトリェチルアミン（0. 05 2ml )、メタンスルホニルクロリド（0. 0 1ml) を順次添加した。そのまま 3時間撹拌したのち飽和重曹水を用いて反応を停止させた。反応液は酢酸ェチルを用いて希釈し有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。この溶液に 4 N塩化水素酢酸ェチル（ 1ml) を加え、析出する固体をろ取することにより標題の化合物（2 0mg) を得た。

^-NMR (CD3OD) 6 : 2. 2 2 ( 2 H, m), 3. 0 5 ( 3 H, s)， 3. 3 5 ( 2 H, m), 3. 4 7 ( 2 H, m)， 3. 8 6 ( 2 H, t , J = 6. l H z)， 4, 04 (2 H, t , J = 5. 6 H z), 7. 1 0 (2 H, m).

MS (FAB) m/z ： 345 (M++ 1 ). 実施例 1 5

7—べンゾ'ィルアミノー 5—クロロー 2— ( 1 —ホモピペラジニル）ベン Vォキサゾール塩酸塩

実施例 1 4 (a) の化合物 {7—アミノー 5—クロ口— 2— [ 1— (4- t e r t—ブチルォキシカルボニル）ホモピペラジニル] ベンゾォキサゾ一ル、 48 mg、 0. 1 3 Ommo 1} を塩化メチレン（2ml) へ溶解し、 0°Cにてトリェチルァミン（0. 0 5 6ml)、ベンゾイルク口リド（0. 0 3 1 ml) を順次添加した。そのまま 3時間撹拌したのち飽和重曹水を用いて反応を停止させた。反応液は酢酸ェチルを用いて希釈しその有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。この溶液に 4 N塩酸/酢酸ェチル（ 1ml ) を加え、析出する固体をろ取することにより標題の化合物（2 0mg) を得た。

^-NMR (CD3OD) δ 2. 2 8 ( 2 H, m)， 3. 4 2 ( 2 H， m)， 3. 5 3 ( 2 H, m), 3. 9 2 ( 2 H, t , J = 6. 1 H z), 4. 0 9 ( 2 H, m), 7. 2 5 ( 1 H, d, L= 2. 0 H z), 7. 3 7 ( 1 H, d, J二 2. 0 H z), 7. 5 5 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z), 7. 6 4 ( 1 H, t , J二 7. 5 H z), 7. 9 8 (2 H， m).

MS (FAB) m/z : 3 7 1 (M++ 1 ). 実施例 1 6

5—クロ口一 7—イッブチリルアミノ一 2— （ 1 —ホモピペラジニル）ベンゾ'ォキサゾール塩酸塩実施例 14 (a) の化合物 {7—ァミノ— 5—クロロー 2— [1— (4 - t e r t—ブチルォキシカルボニル）ホモピペラジエル] ベン Vォキサゾ一ル、 58 mg 0. 159mm o 1} を塩化メチレン（ 2ml) へ溶解し、 0°Cにてトリェチルァミン（0. 067ml)、ィソ酪酸クロリド（ 0. 013 m 1 ) を順次添加した。そのまま 3時間撹拌したのち飽和重曹水を用いて反応を停止させた。反応液は酢酸ェチルを用いて希釈しその有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。この溶液に 4 N塩酸/酢酸ェチル（ 1ml) を加え、析出する固体をろ取することにより標題の化合物（45mg) を得た。

'H-NMR (CD₃OD) 6 : 1. 24 ( 6 H, d, J = 7. 1 H z), 2. 3 2 (2H, m), 2. 79 ( 1 H, m)， 3. 44 ( 2 H, m)， 3. 57 (2H， m) 3. 94 ( 2 H, m), 4. 15 (2H， m), 7. 19 ( 1 H, d, J = 1.

9 Hz), 7. 54 (1H, d, J= 1. 9 H z).

MS (FAB) m/z ： 337 ( M++ 1). 製剤例 1 錠剤の調製

実施例 1の化合物の塩酸塩（ 3. 0 g)、乳糖（83. 0 g)、カルボキシメチルスターチナトリウム（ 10. 0 g) 及びヒドロキシプロピルセルロース（ 3. 0 g) を混合し、精製水（6. 0 g) を加えて混和することで造粒、乾燥、整粒篩過し、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム（ 1. 0 g) を加えて混和した後これを 10 Omg打錠することで、 1錠当たり 3. Omgの実施例 1の化合物の塩酸塩を含有する錠剤を得た。製剤例 2 顆粒剤の調製

実施例 1の化合物の硫酸塩（ 5. 0 g)、乳糖（ 759. 5 g)、エリスリトール（200. 0 g)、ヒドロキシプロピルセルロース（30. 0 g) を混合し、精製水（70. 0 g) を加えて混和することで造粒、乾燥、整粒篩過し、ステアリン酸マグネシウム（5. 0 g) 及び香料（0. 5 g) を加えて混和することで、 1.0 g当たり 5.0 mgの実施例 1の化合物の硫酸塩を含有する顆粒剤を得た。製剤例 3 注射剤の調製

実施例 1の化合物の塩酸塩（60. Omg) を日局注射用蒸留水（9 OmL) 中に溶解させ、さらに日局注射用蒸留水を加えて 100. OmLに定容した。得られた溶液を常法により濾過、バイアル充填（5. OmLずつ）、凍結乾燥の各ェ程を経て密封し、 1バイアル当たり 3. Omgの実施例 1の化合物の塩酸塩を含有する注射用製剤を得た。本製剤は、用時日局生理食塩液（5. OmL) や日局ブドウ糖注射液（5%、 5. OmL) などに溶解させ、得られた溶液を直接静脈内または皮下等に投与することが可能であり、または、得られた溶液を別途用いる点滴用の注射液内に混合して投与することも可能である。製剤例 4 坐剤剤の調製

実施例 1の化合物のメタンスルホン酸塩（ 150. Omg) を融解させた油脂性坐剤基剤（ウイテプゾ一ル H 15、 499. 85 g) と熱時混和し、鎵型に充填（ 1. O g) した後冷却することにより、 1個当たり 3. Omgの実施例 1の化合物のメ夕ンスルホン酸塩を含有する坐剤を得た。試験例 1 5— H T₃受容体活性作用試験

本発明によるベンゾォキサゾ一ル化合物のうち代表的化合物、特開平 6— 34 5744号記載の化合物である 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール（Α) 及び特開平 10— 29987号記載の化合物である 5 , 7—ジメチルー 2— （4一メチル一 1—ピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル（Β)、 5, 7—ジメチル一 2— ( 1—ピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル（C)、 5—クロロー 7—メチルー 2― (4—メチル— 1—ピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル（D)、 5—クロロ一 7—メチルー 2 _ (4 _メチル一 1一ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ —ル（ E )及び本発明記載の参考例 3の化合物 5—クロロー 7—メチル—2— ( 1 —ピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル（F)のセロトニン 5— HT₃受容体拮抗作用、セロトニン 5— HT₃受容体活性作用を以下の方法により測定し、結果を表 1 に示した。

Ha r t 1 e y系雄性モルモット（500 g〜800 g) の回腸より、約 20 mmの縦走筋標本を作成した。マグヌス管内に約 0. 5 gの静止張力で懸垂し、等尺性に収縮反応を測定した。予め 0. 3〃Mの 5—HTで 1時間処理を 2回行い、 5—HT₄受容体を脱感作した標本に 0. 1〜30 /Mの濃度で 5— HTを与えることにより、 5— HT₃受容体を介した濃度依存的な収縮反応を観察したところ、 10〃 Mで最大反応を示した。 5— H T ₃受容体活性作用の指標である i . a . は 5— HT 10〃Mで得られる最大収縮反応を 1としたときの、各化合物による最大反応の割合で示した。 5— H T₃受容体との結合の強さの指標である p D₂は化合物の最大収縮反応の 50%を得られる濃度（モル濃度）の負対数値で表した。また、各化合物の 5— 11丁₃受容体に対する拮抗作用は、各化合物未処理時の標本に 5— HT 10 Mを与えることにより得られる収縮に対する、化合物 10/ M を予め処理した標本に 5— HT 10 Mを与えることにより得られる収縮の比により、抑制率を求めた。

5— HT₃受容体活性作用試験

被験化合物拮抗作用活性作用

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実施例 16のィ匕合物 15 0.10 5.25

A 0.32 5.77

B 0.62 6.32

C 91 0.12 7.15

D 94 0.27 6.79

E 98 0.17 7.67

F 90 0.14 7.56 試験例 2 ラット拘束ストレス下の下痢抑制作用

本発明記載の実施例 1の（b) の化合物、特開平 10— 29987号記載の化合物である 5 , 7—ジメチル 2— ( 1—ピペラジニル）ベンゾォキサゾール（C) の塩酸塩、 5—クロ口一 7—メチル _2—（4—メチルー 1一ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル（E) の塩酸塩及びグラニセトロン（G) のラット拘束ストレス下の下痢抑制作用を C. L. Wi l l iamsらの方法 [GASTROEN TER0L0GY, 94, 611 - 621 ( 1988 )] にしたがって以下の様により測定し、非線形最小 2乗法により解析した。その結果を表 2に示した。

Wi s t ar系 8週齢のォスラットを試験前日の夕刻より絶食させた。各被験化合物を経口投与し、 30分後にラットの前肢、後肢をワイヤ一で縛り拘束した。ラットは白色シート上、蛍光灯の下、個別ゲージに 3時間放置し、肛門付近の毛が便で汚れているか便の性状が形状を保っていない場合を下痢と判定した。試験は 1群 8匹で実施した。

ラット拘束ストレス下の下痢抑制作用

被験化合物 ED₅。値（mg/kg)

実施例 1の（b) の化合物 0.00025

Cの塩酸塩

Eの塩酸塩

G 試験例 3 正常マウスの大腸輸送能に及ぼす影響

本発明記載の実施例 1の（b) の化合物、特開平 1 0— 29987号記載の化合物である 5， 7—ジメチル 2— ( 1—ピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル（C) の塩酸塩、 5—クロ口— 7—メチルー 2 - (4—メチル—寸 1一ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル（E) の塩酸塩及びグラニセトロン（G) の正常マウスの大腸輸送能に及ぼす影響を以下の P e nd 1 e t 0 n， R. G. らの方法 [D ru gD e v. Re s. 9， 24 1 - 247, ( 1 986)] にしたがって測定し、その結果を表 3に示した。

約 4時間絶食下 d d Y系 5〜 7週齢の雄性マウスに被験化合物を経口投与し、 30分後に肛門より 3 cmの結腸内に直径約 3mmのガラスビーズ 1個を挿入した。ガラスビーズ挿入後、肛門より排出されるまでの時間（秒）を測定し、大腸輸送能の指標とした。試験は 1群 9〜 1 1匹で行い、全て無麻酔下で実施した。

正常マウスの大腸輸送能に及ぼす影響

投与量（ mg/kg )

被験化合物 0 3 10 30

実施例 1の（b) の化合物 199.18 218.39 313.60 239.11

Cの塩酸塩 225.87 234.01 251.00 357.08

Eの塩酸塩 225.87 271.91 318.95 248.56

G 199.18 206.44 258.47 475.93 試験例 4 in v i t r o系でのヒト肝における代謝活性試験

本発明記載の実施例 1の（b) の化合物、特開平 1 0— 29 987号記載の化合物である 5， 7—ジメチルー 2— ( 1—ピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル（C) の塩酸塩、 5 _クロロー 7—メチル一 2 _ (4—メチルー 1ービペラジニル）ベンゾォキサゾール（D) の塩酸塩、 5—クロロー 7—メチル— 2— (4—メチル — 1一ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール（E) の塩酸塩のヒト肝における代謝活性を下記のようにヒト S 9画分を用いた in V i t r o系試験により測定した。その結果を表 4に示した。

ヒト肝 S 9画分を用いた i n v i t r o系では、次に示す NAD PH産生系存在下で実施した。すなわち、各成分の最終濃度を調整（当該化合物 50 mo 1/L、 Mg C 1₂ · 6 H₂0 6 mmo l/L、 ?— NADP+ lmmo l/L、 g luc o s e- 6— pho s pha t e ( G— 6— P ) 1 0 mm o

G— 6— P dehyd r o ge na s e 0. TUZmL^ p o t a s s i u m pho s pha t e (pH 7. 4) 1 00 mm o 1 /L、 E D T AN a₂0. 1 mmo 1/L及びヒト肝 S 9 1 mg/mL) した全量 12 5〃 Lの反応混液を作製し、これを 37°Cにて 1 5分間インキュベーションした後、内部標準物質を含む N, N-D ime t hy l f o rmami d e 1 25〃Lを加え反応を停止させた。遠心分離（2， 000 x g、 1 0分）した後、上清を HP LCに供し未変化体濃度を測定した。なお代謝速度は、未変化体濃度より消失量を求め、単位タンパク量当たりの活性として示した。尚、実施例 1の化合物と化合物 C及び Eを測定する際には化合物 Dを内部標準物質として用いた。化合物 D測定する際には、特開平 1 0— 29987号記載の化合物である 5， 7—ジクロロー 2— (4ーメチル一 1ーピペラジニル）ベンゾォキサゾールを内部標準物質とした。 in v i t r o系でのヒト肝における代謝活性試験

被験化合物代謝活性

実施例 1の（b) の化合物 N.D.²)

Cの塩酸塩 0.06

Dの塩酸塩 0.87

Eの塩酸塩 0.50

1 ) 単位： nmol/min/mg protein

2) N.D.は、インキュベーションの前後で試料中の被験化合物の

濃度に変化がなかったことを示す。

試験例 5 復帰突然変異試験

本発明記載の実施例 1の（b) の化合物、特開平 10— 29987号記載の化合物である 5， 7—ジメチル一 2— ( 1—ピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル（C) の塩酸塩、 5—クロ口— 7—メチル _ 2— （4—メチル一 1—ピペラジニル）ベンゾォキサゾール（D) の塩酸塩、 5 _クロ口— 7—メチル— 2— (4—メチル一 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール（E) の塩酸塩及び本発明記載の参考例 4の化合物 5 _クロ口一 7—メチル— 2— （ 1—ピペラジニル）ベンゾォキサゾール（F) の塩酸塩について、 ORGAN I Z AT I ON FOR EC ONOM I C CO - OPERAT I ON AND DEVELOPMENTのガイドライン 471に引用されている T. MAT SUS I MAらの方法 [No r opo t h K . H . ら著 (Spr inge r, Be r l in— He i de lb e r -New Yo rk), 1980年 " Sho r t— Te rm T e s t S y s t ems Fo r De t e c t ing Car c i no gens" pp. 273-285] に記載の方法により復帰突然変異原性試験を実施した。

その結果、本発明記載の実施例 1の（b)の化合物及び化合物（ C)の塩酸塩、 (D) の塩酸塩及び（E) の塩酸塩の復帰突然変異原性は陰性と判定された。化合物（F) の塩酸塩の復帰突然変異原性は陽性と判定された。試験例 6 毒性試験

本発明記載の実施例 1の（b ) の化合物を蒸留水に懸濁させたものを、 7週齢の雄性マウス（5匹）に経口投与した。実施例 1の（b ) の化合物の投与量 3 0 O m g/k gでは、死亡例は示さなかった。産業上の利用可能性

本発明によるベンゾォキサゾ一ル誘導体は、強い 5—H T ₃受容体拮抗作用と 5 一 H T₃受容体活性作用を併せ持つ 5— Η Τ₃受容体部分活性作用薬であり（試験例 1参照）、拘束ストレスにより誘発された下痢に対して強レ、抑制効果を示した (試験例 2参照）。加えて、本発明化合物は正常マウスの大腸輸送能に影響を及ぼすことがない（試験例 3参照）。また、本発明化合物はヒト肝における代謝を受け難く（試験例 4参照)、さらに復帰突然変異性も低い（試験例 5参照)。

以上の事実より、本発明化合物を有効成分とする 5—Η Τ₃受容体部分活性作用薬は過敏性腸症候群、消化管機能障害もしくは下痢の予防または治療薬として有用である。

Claims

1 . 下記一般式（ 1 )

主冃

の

(式中、 R ¹はハロゲン原子を示し、 R²は水素原子又は低級アルキル基を示し、囲

R³は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、ァミノ基の置換基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルカルボニル基、及びアミノ保護基からなる群から選ばれる基である）で表される化合物又はその塩。

2 . R ¹がハロゲン原子であり、 R²が水素原子又は低級アルキル基であり、 R³ が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、又は置換アミノ基であり、ァミノ基の置換基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ァルキルカルボニル基、及びアミノ保護基からなる群から選ばれる基である、請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその塩。

3 . R ¹が塩素原子であり、 R²が水素原子又は低級アルキル基であり、 R³が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、ァミノ基の置換基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルカルボニル基、及びアミノ保護基からなる群から選ばれる基である、請求の範囲第 1項に記載の化合物またはその塩。

4 . R¹がハロゲン原子であり、 R²が水素原子又はメチル基であり、 R³が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、ァミノ基の置換基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルカルボニル基、及びアミノ保護基からなる群から選ばれる基である、請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。

5 . R ¹はハロゲン原子を示し、 R²が水素原子であり、： ³が水素原子、低級ァルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、又は置換若しくは無置換のアミノ基を示し、ァミノ基の置換基は、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルカルボニル基、及びアミノ保護基からなる群から選ばれる基である、請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。

6 . R¹が塩素原子であり、 R²が水素原子又はメチル基であり、 R³が水素原子、メチル基、ェチル基、メトキシ基、塩素原子、又はァセトァミノ基である、請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。

7 . R¹がハロゲン原子を示し、 R²が水素原子又は低級アルキル基を示し、 R³が低級アルキル基である、請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。

8 . R ¹がハロゲン原子を示し、 R²が水素原子又は低級アルキル基を示し、 R³ がメチル基である請求の範囲第 1項に記載の化合物又はその塩。

9. 下記の化合物：

5—クロ口一 2— （ 1一ホモピペラジニル）一 7—メチルベンゾォキサゾール； 5—クロ口 _ 2—（ 1—ホモピペラジニル）一 7—メトキシベンゾォキサゾ一ル； 5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 6—メチルベンゾォキサゾール； 5—クロ口 _ 7—ェチル一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル； 5—クロロー 2— ( 1—ホモピペラジニル）一 7—ヒドロキシメチルベンゾォキサゾ一ル；

7—ァセトァミノ一 5—クロ口一 2— （ 1一ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール；

7 - ( t e r t—ブチルォキシカルボニルァミノ）一 5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール；

7—アミノー 5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル； 5, 7—ジクロロ _ 2— （ 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル；

5， 7—ジクロロ一 2— （ 1—ホモピペラジニル） _ 6—メチルベンゾォキサゾ

—ル；

5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）一6， 7—ジメチルベンゾォキサゾ —ル；

7— （ベンジルァミノ）一5—クロ口一 2— （ 1一ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル；

5—クロ口一 7—ェチルァミノ一 2 _ ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ —ル；

5—クロ口一 7—メタンスルホニルァミノ一 2 _ ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール；

7—べンゾィルァミノ一 5 _クロロー 2— （ 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾール；又は

5—クロロー 7—イソブチリルァミノ一 2— ( 1—ホモピペラジニル）ベンゾォキサゾ一ル、又はその塩。

10. 5—クロ口一 2— ( 1—ホモピペラジニル）一7—メチルベンゾォキサゾ一ル又はその塩。

1 1. 請求の範囲第 1項ないし第 10項のいずれか 1項に記載の化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにこれらの水和物及びこれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む医薬。

12. 過敏性腸症候群、消化管機能障害の症状、又は下痢の症状の予防及び/ 又は治療のための請求の範囲第 1 1項に記載の医薬。

13. 制吐薬として用いる請求の範囲第 1 1項に記載の医薬。

14. 請求の範囲第 1 1項ないし第 13項のいずれか 1項に記載の医薬の製造のための請求の範囲第 1項ないし第 10項のいずれか 1項に記載の化合物又はその塩の使用。

15. 過敏性腸症候群、消化管機能障害の症状、又は下痢の症状の予防及び/ 又は治療方法であって、請求の範囲第 1項ないし第 1 0項のいずれか 1項に記載の化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにこれらの水和物及びこれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質の予防及び/又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法。

1 6 . 請求の範囲第 1項ないし第 1 0項のいずれか 1項に記載の化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにこれらの水和物及びこれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含むセロトニン 5 _ H T₃受容体拮抗作用薬。

1 7 . 請求の範囲第 1項ないし第 1 0項のいずれか 1項に記載の化合物及び製薬学的に許容されるその塩、並びにこれらの水和物及びこれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質を含むセロトニン 5— H T ₃受容体部分活性作用薬。