WO2000018946A1

WO2000018946A1 - Procede de production d'un derive d'acide tropinone-monocarboxylique optiquement actif

Info

Publication number: WO2000018946A1
Application number: PCT/JP1999/003754
Authority: WO
Inventors: Manabu Node; Soichi Nakamura; Daisaku Nakamura
Original assignee: Nihon Medi-Physics Co., Ltd.
Priority date: 1998-09-30
Filing date: 1999-07-12
Publication date: 2000-04-06
Also published as: EP1118674A4; KR100615867B1; US6486323B1; NO326771B1; KR20010075363A; EP1118674B1; CA2340218C; ES2356225T3; NO20011601D0; CA2340218A1; ATE494385T1; JP4386399B2; US20030065183A1; EP1118674A1; NO20011601L; DE69943110D1

Description

明光学活性ト口酸エステル誘導体の製造法技術分野

本発明は、薬理作用としてドーパミンレセプターやド一パミントランスポータ一との結合力を有するコカインの骨格である光学活性なトロパン骨格を有するァルカロイドの合成中間体である光学活性卜口ピノンモノカルボン酸誘導体の製造法に関する。糸田

背景技術

近年、人口の高齢化が進むにつれて老人人口の増加とともにパーキンソン病や、ァルツハイマー病などの精神神経疾患の患者が急増しており、これらの神経病の原因究明と治療法の確立が現在急がれている。この疾患は慢性かつ進行性の疾患であり、振せん、筋固縮、無動、姿勢保持障害を主徴としている。この疾患は、錘体外路系の線条体や黒質のド一バミン含量が著しく低下し、ド一バミン作動性神経系とコリン作動性神経系のバランスがくずれることによって発症する。

従って、例えばパーキンソン病を治療するには、欠乏しているド一バミンの量を増加するか、興奮状態にあるコリン作動性神経系を抑制することが必要である。一方、コカインは南米産のコカ（Erythroxy lon coca) などの葉に含まれているアルカロイドであり、 1877年に Kol lerによって初めて局所麻酔剤として臨床に用いられたが、近年になってコカインにド一パミンレセプタ一やド一パミントランスポ一ターとの結合能が発見され、コカイン誘導体が様々なトレーサーリガンドとして有用であることが明らかにされつつある。コカインの基本的構造はそのトロパン骨格にあり、コカインをコカイン誘導体の出発原料とすれば下記反応スキ一ム Aに示すように、容易に天然の（-) -コカインと同じ絶対配置を有する光学活性トロパン骨格を誘導することができる（F. I. Carrol l , J. ed. Chem. 1995, 38, 3086) 。反スキーム A

このように、（一）コカインを出発原料として合成されているものとして、ド一パミントランスボ一タ一との結合能を有しパーキンソン病の診断薬として注目されている、 2 /3—カルボメトキシ— 3 ]3— (4—ョ一ドフエ二ノレ）—トロパン ( β - CIT； USP 5310912) やその誘導体である 2 /3 -カルボメトキシ- 3 |3 - (4-ョ一ドフェニル）- 8- (3-フルォロプロピル） -ノルト口パン（ /3 - CIT - FP； W0 96/39198) 、ニコチン様ァセチルコリンレセプターのァゴニストである（-） -フェルギニンや、その他（+) -ニグチノ一ル等がある。

しかし、コカインは薬物依存症などの問題により麻薬に指定されており、入手やその取扱上種々の困難がある。そこで経済的かつ容易なコカイン類似化合物の合成法の開発が求められている。

コカイン類似化合物の合成の試みは古く、ロビンソン等はスクシンジアルデヒドとメチルァミンとァセトンジカルボン酸ェチルエステルとを縮合させて、トロピノンを合成した（Robinson R.， J. Chem. Soc. 1917, 762-768) 。 1991年には、ビニルジァゾメタンとピロ一ル誘導体からロジウム触媒を用いてアンヒドロェクゴニンメチルエステルが合成された（Hum M. し Davies et al. , J. Org. Chem. 1991, 56, 5696-5700, 特表平 7 - 504665号公報）。しかしこれらの方法により合成されたコカイン類似化合物は光学活性体ではなかった。光学活性なコカイン類似化合物の合成としては、コカインをケン化したり（RS) - 2-カルボメトキシ -3-ト口ピノンを光学分割して得られた（R) -シユードエクゴニンメチルエステルを中間体として、（R) -ァロコカインゃ（R) -ァロシュ一ドコカインを合成した例がある (F. I. Carrol l et al. , J. Med. Chem. 1991 , 34, 883— 886) 。

光学分割を行わない鏡像体選択的な不斉反応の例として、トロピノンとキラルリチウムアミドとの不斉合成反応によって光学活性なトロピノンカルボン酸エステル及びアンヒドロェクゴニンメチルエステルを合成した（Majewski，M. J. Org. Chem. 1995, 60. 5825-5830) 。しかし、得られたアンヒドロェクゴニンメチルェステルは天然の（-） -コカインから誘導されたアンヒドロェクゴニンメチルエステルとは絶対配置を異にするものであった。

発明の開示

かかる状況に鑑み、本発明は、コカインを出発原料として用いない、光学活性なトロパン誘導体合成の中間体として有用な光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法を提供することを目的とする。

本発明は、下記式（1 )

(式中、 R ' はアルキル基又はァラルキル基，あるいは低級脂肪族ァシル基，芳香族ァシル基，低級アルコキシカルボニル基，ァラルキルォキシカルボキニル基，ァリルォキシカルボニル基及びトリ低級アルキルシリル基から選ばれるアミノ基の保護基であり， Rはアルキル基又はァラルキル基である。）

で示されるトロピノンジカルボン酸エステル誘導体を，酵素の存在下に不斉脱ァルコキシカルボニル化反応を行い，下記式（2 )

(式中、 R及び R ' は上記定義に同じである。）

で示される光学活性ト口ピノンモノカルボン酸エステル誘導体を得る、光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法に関する。

更に、本発明は、下記式（3 )

CHO

CHO ⁽³⁾ で示されるスクシンジアルデヒドと、下記式（4 )

R"-NH₂ (4)

(式中、 R"は，アルキル基又はァラルキル基である。）

で示される有機ァミンと、下記式（5 )

(⁵)

(式中、 Rは，アルキル基又はァラルキル基である。）

で示されるァセトンジカルボン酸エステルとを反応させ、必要に応じて更に式 ( 4 ) の有機ァミンの置換基 R"に由来する置換基をァミノ基の保護基に変換して、下記式（1 )

(式中、 R ' はアルキル基又はァラルキル基，あるいは低級脂肪族ァシル基，芳香族ァシル基，低級アルコキシカルボニル基，ァラルキルォキシカルボキニル基，ァリルォキシカルボニル基及びトリ低級アルキルシリル基から選ばれるアミノ基の保護基であり， Rはアルキル基又はァラルキル基である。 )

で示されるトロピノンジカルボン酸エステル誘導体を得、次いで酵素の存在下に不斉脱アルコキシカルボニル化反応を行い、下記式（2 )

(式中、 R及び R ' は上記定義に同じである。）

で示される光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を得る、光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法に関する。

更に、本発明は，上記式（2 ) の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を、必要に応じてその置換基 R '及び/又は Rを他の置換基に変換し、次いでその 3位のォキソ基を還元し，更に脱水を行い下記式（6 )

(式中、 R及び R ' は上記定義に同じである。）

で示される光学活性アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体を得る、光学活性アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体の製造方法に関する。発明を実施するための最良の形態

本発明の製造によって得られる光学活性なトロピノンモノカルボン酸エステル誘導体は、コカインを出発原料としないで合成され、コカインの基本的な環構造であるトロパン骨格を有し、かつ天然の（-) -コカインから誘導した場合と同様な光学活性を有するコカイン類似化合物の合成中間体として有用なものである。本発明の製造法の出発原料である上記式（1 ) のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体は、下記反応スキーム Bに示した方法により合成できる。反応スキーム B

反応スキーム Bの如く、式（1 ) のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体は、式（3 ) のスクシンジアルデヒド、式（4 ) の有機アミン及び式（5 ) のァセトンジカルボン酸エステルとを反応し、必要に応じて更に、式（4 ) の有機アミンの置換基 R"に由来する置換基をァミノ基の保護基に変換することによって合成される。

式（3 ) のスクシンジアルデヒドは、公知化合物であり、例えば 2， 5-ジメトキシテトラヒドロフランの加水分解によって得られる。

式（4 ) の有機アミン及び式（5 ) のアセトンジカルボン酸エステルも、公知化合物であり、それ自体公知の方法によって合成される。式（4 ) の有機アミンの置換基 R"、並びに式（5 ) のアセトンジカルボン酸エステルの置換基 Rは，ァルキル基又はァラルキル基である。具体的には、アルキル基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、 s-ブチル基、 t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t-ペンチル基、へキシル基等の炭素数 1から 6のアルキル基が例示される。ァラルキル基としては、ベンジル基，フエネチル基，フエニルプロピル基，フエニルブチル基等の炭素数 7から 1 0のァラルキル基が例示される。

式（3 ) のスクシンジアルデヒド、式（4 ) の有機アミン及び式（5 ) のァセトンジカルボン酸エステルとの反応は、それ自体公知の反応である。例えば、置換基 R、 R"がメチル基 (Me)の場合，窒素気流下においてスクシンジアルデヒドのメタノール溶液に、ジメチル 1, 3-アセトンジカルボキシラートを含むメタノ —ル溶液を氷浴下で加え、メチルァミンを含むメタノ一ル溶液を氷滴下で滴下しー晚攪拌し、溶媒を留去してジメチル ⁸ -メチル- 3 -ォキソ - 8 -ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン - 2, 4-ジカルボキシラート（la ：式（ 1 ) において R'=Me, R=Me) が 70 - 90mol%の収率で得られる。

かくして得られるトロピノンジカルボン酸エステル誘導体は、そのまま以後に説明する不斉脱アルコキシカルボニル化反応に付してもよいが、必要に応じて更に、式（4 ) の有機ァミンの置換基 R"由来の 8位のアミノ基の置換基 R'であるァルキル基又はァラルキル基を、ァミノ基の保護基に変換しても良い。ァミノ基の保護基としては、低級脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボキニル基、ァリルォキシカルボニル基、トリ低級アルキルシリル基等が挙げられる。低級脂肪族ァシル基としては、ァセチル基、プロパノィル基、ブタノィル基、ペンタノィル基、へキサノィル基等の炭素数 2 から 7の低級脂肪族ァシル基が例示される。芳香族ァシル基としては、ベンゾィル基、ナフタノィル基等の炭素数 7から 1 1の芳香族ァシル基が例示される。低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルポニル基、エトキシカルボ二ル基、ブトキシカルボニル基、 t -ブトキシカルボニル基等の炭素数 2から 7の低級アルコキシカルボニル基が例示される。ァラルキルォキシカルボニル基としては、ベンジルォキシカルボニル基、メトキシベンジルカルボニル基等の炭素数 8から 9のァラルキルォキシカルボニル基が例示される。ァリルォキシカルボ二ル基としては、フヱノキシカルボニル基、ナフトキシカルボニル基等の炭素数⁷ から 1 1のァリルォキシカルボニル基が例示される。トリ低級アルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリブチルシリル基等のトリ C，一 C₆アルキノレシリル基が例示される。

これらのァミノ基の保護基への変換反応は、それ自体公知の良く知られた反応である。

このようにして得られる式（1 ) のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体を, 以下の反応スキーム Cに示されるように、酵素による不斉脱アルコキシカルボ二ル化反応に付すことによって、目的とする式（2 ) の光学活性トロピノンモノ力ルボン酸エステル誘導体が得られる。反応スキーム c

(1 ) (2) この場合、式（1 ) のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体の 2位或いは 4 位のエステル基を酵素によって選択的に不斉脱アルコキシカルボニル化反応を行うことによって、得られる式（2 ) の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体は、種々のコカイン類似化合物の合成中間体として有効に用いられる。式（1 ) のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体の不斉脱アルコキシカルボニル化反応による式（2 ) の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の収率及び光学純度は， 8位のアミノ基の置換基 R'、 2位又は 4位のエステルの置換基 Rおよび使用する酵素の種類によって影響されるが、特にエステルの置換基および使用する酵素の種類が大きく影響する。

本発明で使用する酵素としては、豚肝臓エステラーゼ（PLE)、ゥサギ肝臓エステラ一ゼ、ゥマ肝臓エステラーゼ等の肝臓エステラーゼ；パン酵母（B. Y. )等が例示される。特に、豚肝臓エステラーゼ（PLE)、パン酵母 (B. Y. )が好適に用いられる。

式（1 ) のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体の 8位のアミノ基の置換基 R'、 2位又は 4位のヱステルの置換基 Rの好ましい組み合わせは、 Rが炭素数 1 から 6のアルキル基で、 R'がァラルキル基、低級脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基、ァリルォキシカルボニル基又はトリ低級アルキルシリル基： Rが炭素数 2から 6のアルキル基で、 R'がァラルキルォキシカルボニル基；あるいは、 R及び R' がァラルキル基である組み合わせである。より具体的には、 Rが、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s-ブチル基、 t -ブチル基. ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t-ペンチル基及びへキシル基から選ばれる炭素数 1から 6のアルキル基で、 R'が、ベンジル基、フェネチル基、フエニルプロピル基及びフヱニルブチル基から選ばれる炭素数 7から 1 0のァラルキル基； Rが、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 s-ブチル基、 t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネォペンチル基、 t-ペンチル基及びへキシル基から選ばれる炭素数 2から 6のアルキル基で、 R'が、ベンジルォキシカルボニル基及びメトキシベンジルォキシカルボニル基から選ばれる炭素数 8から 9のァラルキルォキシカルボニル基；あるいは、 R及び R'がべンジル基、フエネチル基、フエニルプロピル基及びフユニルブチル基から選ばれる炭素数 7から 1 0のァラルキル基である組み合わせである。このような組み合わせを有する式（1 ) の卜口ピノンジカルボン酸エステル誘導体の好ましい例として，以下の化合物が例示される。

ジメチル 8 -べンジル- 3 -ォキソ - 8 -ァザビシク口 [3. 2. 1]オクタン- 2, 4-ジカルボキシラート（l b ：式（1 ) において R' =Bn， R=Me) ；

ジェチル 8-ベンジル- 3-ォキソ -8 -ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン- 2, 4 -ジカルボキシラート（1 c ：式（1 ) において R' =Bn， R=Et) ；

ジィソプロピル 8 -ベンジル- 3 -ォキソ -8-ァザビシク口 [3. 2. 1]オクタン - 2, 4 - ジカルボキシラート（I d ：式（1 ) において R' =Bn， R=i-Pr) ；

ジブチル 8 -べンジル- 3 -ォキソ -8 -ァザビシク口 [3. 2. 1〕ォクタン- 2， 4-ジカルボキシラート（l e :式（1 ) において R' =Bn， R=n- Bu) ；

ジベンジル 8 -べンジル- 3 -ォキソ - 8-ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン - 2, 4 -ジカルポキシラート（1 f ：式（1 ) において R'こ Bn， R=Bn) ；

ジェチル 8 -べンジルォキシカルボニル- 3 -ォキソ- 8 -ァザビシク口 [3. 2. 1]ォクタン- 2， 4 -ジカルボキシラ一ト（l g :式（1 ) において R' =Z， R=Et) 。

不斉脱アルコキシカルボニル化反応は、 pH 7〜9、温度 10〜40°C程度で行われる。緩衝液は、リン酸緩衝液、トルエン一リン酸緩衝液、トリス（Tris)緩衝液、へぺス（HEPES)緩衝液等が用いられる。酵素の使用量は、酵素の種類によって異なる力';、例えば PLEは 500〜5000単位/瞧 ol基質、 B. Y.は l〜5g/匪 ol基質である。不斉脱アルコキシカルボニル化反応によって式（2 ) の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体が得られる。上記の式（1 ) のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体の好ましい例示化合物を用いた場合、以下の対応する式

(2) の化合物が得られる。

メチル（1R, 5S) - 8 -べンジル- 3 -ォキソ- 8 -ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2 -力ルポキシラート（（-）- 2 b ：式（2) において R'=Bn， R=Me ) ；

ェチル（1R，5S) - 8 -べンジル -3 -ォキソ - 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2-力ルポキシラ一ト（（-）- 2 c ：式（2) において R'=Bn， R=Et ) ；

ィソプロピル（1R, 5S)- 8 -べンジル- 3 -ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2-カルボキシラート（（-）- 2 d ：式（2) において R'=Bn， R=i- Pr) ；

ブチル（1R, 5S) - 8 -べンジル- 3-ォキソ - 8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン -2 -力ルボキシラート（（-）- 2e :式 (2) において R'=Bn， R=n - Bu ) ；

ベンジル（，5S)- 8 -べンジル -3 -ォキソ -8 -ァザビシクロ [3.2.1]オクタン - 2- カルボキシラ一ト（（-）- 2 f ：式（2) において R'=Bn， R= Bn) ；

ェチル（1R, 5S) - 8-ベンジルォキシカルボ二ル- 3-ォキソ -8-ァザビシクロ [3· 2.1]オクタン - 2-カルボキシラート（（-）-2 g ：式（ 2) において R'=Z， R=Et ) 。

本発明で得られる光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体は、下記反応スキーム Dに示すように、エノ一ル型と 2種のケト型の 3種の異性体の混合物である。このことは、それらの NMRのデータにより確認できる。

(1) (2) (2) そこで本発明で得られる光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の光学純度は、下記反応スキーム Eに示したように、本発明の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を、還元■脱水して α, -不飽和エステル体に変 11

換して単一化合物とし、次いでキラルカラムを用いる HPLCに付して光学純度の測定を行った。

反スキーム E

(-)-2c〜 2g (-)-2b A

即ち、具体的には、例えば、本発明で得られる光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体である上記の例示化合物、（-)- 2 c、（- )- 2 d、（_)- 2e、 (-)- 2 f を、エステル交換により、メチルエステル化合物である上記例示化合物 (-)-2 bに変換後、還元 ·脱水反応によりひ， /3-不飽和エステル化合物 Aに誘導し、次いでへキサン： 2-プロパノール =100:1を溶出液としたキラルカラムによる HPLCに付して光学純度の測定を行った。ァミノ基の保護基がベンジルォキシカルポニル基である上記例示化合物（-)-2 gについては、ベンジルォキシカルボ二ル基を卜リフルォロ酢酸（TFA)で脱離後べンジル化して上記例示化合物 (-)-2 c に導き，次いで反応スキーム Eに示したようにして、ひ，不飽和エステル化合物 Αに誘導して光学純度の測定を行うことができる。

標品として用いた dl体の α， ]3-不飽和エステル体は，ジメチル 8-ベンジル - 3-ォキソ - 8 -ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2,4-ジカルボキシラート（lb：式 (1) において R '二 Bn， R=Me) を LiOHで加水分解後 2N - HC1で脱炭酸させトロピノンモノエステルに導き、これを NaBH₄で還元後脱水して合成した。

絶対配置については、本発明で得られる光学活性トロピノンモノカルボン酸ェステル誘導体である上記の例示化合物、（- )- 2 c、（- )- 2 d、（- )_2e、（-)-2 f 、（-）- 2 gを、下記反応スキーム Fに示したように、メチル 8 -メチル -3-ォキソ- 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2 -カルボキシラ一ト（（+)-B) に変換後還元、脱水してアンヒドロェクゴニンメチルエステル（（-)- C)に導いた。他方、下記反応スキーム Gに示したように、天然の（-) -コカインからアンヒドロェクゴニンメチルエステルに導き両者を比較したところ、全てその旋光性の方向は同じで

(-) であった。このことから本発明による酵素反応により得られる光学活性ト口ピノンモノカルボン酸エステル誘導体の絶対配置は（-) -コカインと同じ（一）であることを確認した。反スキーム F

/ 1 ) NaBH₄ 2) POCI₃ 反スキーム G

H₃

(-) -コカイン (-) -c

かくして得られる本発明の光学活性ト口ピノンモノカルボン酸エステル誘導体を、必要に応じてその置換基 R'及び/又は Rを他の置換基に変換し、次いでその 3 位のォキソ基を還元し，更に脱水を行い下記式（6 )

(式中、 R及び R' は上記定義に同じである。）

で示される光学活性アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体に誘導することができる。かかる光学活性アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体は、医薬品 2/3-カルボメ卜キシ- 3/3- (4-ョードフエニル）トロパン（|3-CIT)およびその誘導体である |3- CIT- FPや（-) -フルギニン等のトロパンアル力ロイド類の合成中間体として有用である。

(+)—フエノレギニン ίま Darlingiana i'errugineaと D. darlingiana力ら単冑笛されたアル力ロイドで、そのェナンチォマーである（-） -フェルギニンはニコチン様ァセチルコリンレセプタ一のァゴニストであることが知られており、従来 L-グルタミン酸からフェルギニンの（+)体と（-）体が合成されている（Η· Rapoport, et al. J. Org. Chem. 1996. 61, 314) 。

例えば、本発明で得られる光学活性ト口ピノンモノカルボン酸エステル誘導体、ブチル（1R, 5S)- 8 -べンジル- 3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 2 -カルボキシラート（（-)-2e :式（2) において R'=Bn， R=n- Bu ) を用いて、下記反応スキーム Hに示したように（-) -フェルギニンを合成することができる。

反スキーム H

公知方法 (-) -フェルギニン

(-)-6a 即ち、先ず、ブチル（1R,5S)- 8-ベンジル- 3-ォキソ -8-ァザビシクロ [3.2· 1] オクタン- 2 -カルボキシラート（（-）_2e)を、エステル交換によりメチル（1R，5S) -8-ベンジル -3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2-カルボキシラート

((- )- 2 b '·式（2) において R'=Bn， R= e ) とした後，ァミノ基の保護基ベンジル基を接触還元により脱べンジル化して t-ブトキシカルボニル（Boc)基に変換する。得られるケトエステル、メチル（1R， 5S) - 8- 1-ブトキシカルボニル- 3-ォキソ -8 -ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2-カルボキシラート（（-）- 2 h ：式

(2) において R'=Boc， R=Me ) を NaBH₄により還元し、次いで脱水反応により、光学活性アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体、メチル（1R，5S)_8 - t -ブトキシカルポニル -8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン - 2 -ェン- 2 -カルボキシラート（（- )- 6a :式（6) において R'=Boc， R=Me ) に変換する。得られる光学活性アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体を、公知方法によりそのメチルエステルをァセチル基に置換し、 Bocをメチル基に置換して目的とする（-) -フエルギニンが得られる。

ここで得られた光学活性アンヒドロェクゴニンメチルエステル、メチル (1R, 5S) - 8- 1 -ブトキシカルボニル 8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン -2-ェン- 2-力ルポキシラート（（-)-6 a) の旋光度、 ¹ H- NMR等の物性値は文献値（H.

Rapoport, et al. J. Org. Chem. 1996. 61, 314) と一致することから、（-） -フエルギニンの合成が達成された。

医薬品 2/3-カノレボメトキシ- 3 |3- (4-ョードフエニル）トロパン（)3- CIT)およびその誘導体である |3- CIT- FPは、下記反応スキーム Iに示すように、本発明で得られる光学活性トロピノンモノカルボン酸メチルエステル、メチル（lR,5S)-8 - ベンジル -3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 2-カルボキシラート（（-)- 2 b ：式（2) において R'=Bn， R=Me ) から合成できる。反スキーム T

(-)-2b (+)-2a (-)-6b

公知方法

I3-CIT β -CIT-FP

即ち、メチル（1R， 5S)-8-ベンジル- 3-ォキソ - 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォクタン- 2-カルボキシラート（（-) - 2b)のベンジル基をメチル基に置換してメチル (1R，5S) - 8-メチル -3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3, 2.1]オクタン- 2-カルボキシラート（（+)-2a :式（2) において R'=Me， R=Me) とした後、 NaBH₄によって還元後脱水して、光学活性アンヒドロェクゴニンメチルエステル、メチル（1R，5S) - 8-メチル- 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2 -ェン- 2-カルボキシラート（（-）- 6b :式 (6) において R'=Me， R=Me ) に変換することができる。この光学活性アンヒドロェクゴニンメチルエステルから公知の方法にしたがって] 3- CITや - CIT- FPの合成を行うことができる。

以上に例示した通り、本発明の方法により得られる式（2) の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を、必要に応じてその置換基 R'及び/又は Rを他の置換基に変換し、次いでその 3位のォキソ基を還元し，更に脱水を行うことによって、医薬品の合成中間体として有用な式（6 ) の光学活性アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体に誘導することができる。ここで行う置換基 R，及び/又は Rの他の置換基への変換は、上記した例から明らかなように、エステル交換等の公知の反応によって実施できる。また、還元 '脱水反応は、それ自体公知の反応であり、例えば、 NaBH ₄や Pt0 ₂による還元、無水トリフルォロ酢酸 (TFM)、 P0C1 ₃等による脱水反応によって行うことができる。

本発明で得られるアンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体は光学活性体であり、医薬品の合成中間体として極めて有用である。

一般に医薬品に用いられる光学活性体の光学純度は医薬品に特定の薬理作用を持たせ，副作用等を防止する意味で極めて重要である。本発明によるトロピノンジ力ルポン酸ェステル誘導体の不斉脱ァルコキシカルボ二ル化反応を行うことによって，高い光学純度を有する光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を容易に得ることに成功した。更に、この高い光学純度を有する光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を出発化合物として用いて、アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体を合成することによって、極めて高レ、光学純度を有するアンヒドロェクゴニンエステル誘導体を容易に得ることが可能となつた。また、結晶性アンヒドロェクゴニンエステル誘導体が合成可能であり、更に再結晶による精製を行うことによって容易に更に極めて高い光学純度を有する結晶性アンヒドロェクゴニンエステル誘導体の製造が可能となった。

例えば，下記反応スキーム Jに示すように、メチル（ , 5S) -8-ベンジル- 8-ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン- 2-カルボキシラート（（-）- 2 b ：式（2 ) において R' =Bn， R=Me ) のアミノ基を Boc化し，還元後脱水して，メチル（lR，5S) -8-t_ ブトキシカルボニル -8 -ァザビシク口 [3. 2. 1]ォクタン- 2-ェン -2-カルボキシラ一ト（（-）- 6a :式（6 ) において R' =Boc， R=Me ) を合成したところ， mp 79- 80°C の無色針状晶が得られ、再結晶を行うことによって光学純度を高めることが極めて容易になった。この化合物の Boc基をメチル基に置換することによって，極めて光学純度の高い結晶性メチル（1R， 5S) -8 -メチル- 8-ァザビシク口 [3. 2. 1]ォクタン- 2-ェン- 2-カルボキシラ一ト（（-）- 6b ：式（6) において R'=Me, R=Me ) を合成することができる。反応スキーム T

(-)-6a 2) HCHO (-)-6b

HCOOH

(無色針状晶）以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

得られた物質の測定方法、共通する溶媒等は下記のとおりである。

( 1 ) 融点：柳本融点測定器及び三田村理研直熱式毛細管融点測定装置を用いた。

(2) 剛 R : Varian XL- 300スぺクトロメーターで測定した。化学シフト値は、テトラメチルシラン（TMS) を内部標準として ppmで示した。

(3) 旋光度： Horiba Sepa- 200を用いて測定した。

(4) 赤外スぺクトル： Jasco IR-810, SHIMADZU FTIR- 8300で測定した。振動数は c m— ¹で示した。

( 5 ) マススぺクトル： JE0L JMX-SX102AQQ mass spectrometer, JEOL JMS- GCmate mass spectrometerで測疋した。

(6) 元素分析： PERKINELMER Series CHNS/0 Analyzer 2400で測定した。

(7) カラムクロマトグラフィー用カラム： Wakogel C - 200(和光純薬）， Silica Gel 60 PF o _c 4 (nacalitesque)， Kieselgel 60 ARt. 9385 (Merck)， TLC - Kieselgel 60 Art. 11695 (Merck)， Si lica Gel 60 N (関東化学）， SIL- 60- S75 (YMC CO. , LTD. )を用いた。

( 8 ) 分取用 T L Cカラム： Kieselgel 60 F _{2 5 4} Art. 5715 (Merck, 0. 25mm) , Kieselgel 60 F _{2 5 4}Art. 5744 (Merck, 0. 5mm)を用いた。

( 9 ) 分取用 HPLC : JAI LC- 908を用い、カラムは JAIGEL- 1H， JAIGEL-2H及び JAIGEL-SIL S- 043- 15を用いた。

( 1 0 ) 定性用 HPLC ： Shimazu LC- 10Aを用い、カラムは Daicel Chiral Column (CHIRALCEL 0D)を用いた。

( 1 1 ) 溶媒：反応に用いたエーテル系溶媒及び芳香族系溶媒は、ベンゾフエノンと Naで用時調製し無水としたものを用いた。クロ口ホルムは安定剤であるエタノールを除去するため水で 10回洗浄した後に CaCl 2で用時調製し無水としたものを用いた。他の無水溶媒は、常法に従い無水としたものを用いた。

( 1 2 ) 以下の実施例で下記のごとき略語を用いた。

Ac；ァセチル基， Bn；ベンジル基， Bu；ブチル基， Boc； t-ブトキシカルボ二ノレ基， Z；ベンジルォキシカルボニル基， DMAP； 4-ジメチルァミノピリジン，

Et ₃ N；トリェチルァミン， MeOH；メチルアルコール， THF；テトラヒドロフラン， AcOEt；酢酸ェチル， PLE；豚肝臓エステラーゼ， PPL；豚膝臓リパーゼ， B. Y. ；パン酵母， MS4A；モレキュラーシーブ 4A

例 1 ジメチル 8-メチル -3-ォキソ - 8 -ァザビシク口 [3. 2. 1]オクタン- 2, 4 -ジカルボキシラート（la：式（1 ) において R，=Me, R=Me ) の合成

2, 5-ジメトキシテトラヒドロフラン 6. 48ml (50隨 ol)の水溶液（30ml)に、濃塩酸 6mlを加え、室温で 3時間撹拌した。反応終了後、反応液を炭酸カリウムで中和し、過剰のメタノールを留去した。残留物を抽出用カラムであるェクトレルートカラムに充填しクロロホルムを溶媒として通し抽出した。クロロホルム抽出液は、 MS4Aと硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を留去しスクシンジアルデヒドの粗生成物を得た。

窒素気流下において、得られたスクシンジアルデヒドにジメチル 1, 3-アセトンジカルボキシラート 7. 49ml (70mmol)を含むメタノール溶液 70mlを氷浴下で加え、メチルァミン 7. 15ml (70mmol)を含むメタノール溶液 30mlを氷滴下で滴下しー晚攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（CHC1₃ ： Me0H=100:l)で精製し、 11.9gの表題化合物ジメチル 8 -メチル- 3 -ォキソ -8-ァザビシクロ [3· 2.1]オクタン- 2， 4-ジカルボキシラ一トを得た。収率は 91mol%であった。

淡黄色油状物質（互変および立体異性体の混合物）；ェ?!-剛 R(CDC1₃,300 MHz): δ 11.9(s, 0.43H)， 11.8(s, 0.43H) , 4.01-3.47 (m， 8H) , 3.18 (d, J=2.4Hz, 0.38H) , 2.98 (d, J=l.2Hz, 0.76H) , 2.39 (s, 1.29H),2.30 (s, 1.71H), 2.27-1.51 (m, 4H) ;IR(CHC1₃)： 3689, 1735, 1654, 1622, 1444, 1249, 1244，

1174cm— ¹ ； MS(FAB)m/z 356(M ⁺ +H, 100),麵 S(FAB) C _{x 2} H _{x 8} NO ₅ (M + +H) ：計算値 256.1185，実測値 256.1179.

例 2 ジメチル 8-ベンジル- 3-ォキソ- 8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2， 4 -ジカルボキシラート（l b ：式（1) において R'-Bn， R=Me) の合成

窒素気流下において、例 1と同様にして得られたスクシンジアルデヒドのメタノール溶液 15mlに、ベンジルァミン 5.46ml (50議 ol)のメタノ一ル溶液 15mlを氷浴下に滴下し 2時間攪拌した。次いで、ジメチル 1,3-アセトンジカルボキシラート 7.22ml (50mmol)を含むメタノール溶液 mlを氷浴下で滴下し 19時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ — (AcOEt：へキサン = 1:5)で精製し 11.8gの表題化合物ジメチル 8-ベンジル- 3 - ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 2,4-ジカルボキシラ一トを得た。収率は 74mol%であった。

淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；

MHz)： δ 11.9 (s, 0.25H) , 11.8(s, 0.25Η) , 7.34— 7.24 (m， 5Η) , 4.09 - 3.82 (m, 1H), 3.78— 3.57 (m, 9H) , 3.37 (s, 0.33H) , 3.33 (s, 0.33H) , 3.18 (d, J=2.4Hz, 0.33H) , 2.96 (d, J=l.5Hz, 0.5H) , 2.25— 1.49 (m, 4H) ;IR(CHC1 ₃ )： 3690, 1738, 1659, 1620, 1603, 1445， 1263, 1236 cm— ¹ ； MS(FAB)m/z 332 (M ⁺ +H, 100) ；薩 S(FAB) Ci ₈H_{2 2}N0₅ (M⁺+H)：計算値 332.1498，実測値 332· 1493 例 3 ジメチル 8-ベンジルォキシカルボニル- 3-ォキソ- 8-ァザビシク口

[3.2.1]オクタン- 2， 4 -ジカルボキシラート（l h ：式（1 ) において R'= Me, R=Z)の合成例 2で得た、ジメチル 8_ベンジル -3-ォキソ -8 -ァザビシク口 [3. 2. 1]ォクタン- 2, 4-ジカルボキシラート 2. 79g (8. 43mmol)の酢酸溶液 50mlに、 10%Pd- Cを触媒として加え、水素気流下 40°Cで 9時間攪拌した。反応終了後、混合物をセライトで濾過し、濾液を留去した。残留物に飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、 pHを 8. 0- 8. 5に調整してクロ口ホルムで抽出した。抽出物を Na ₂ S0₄で乾燥、濾過後、溶媒を留去して脱べンジル体、ジメチル -3 -ォキソ -8-ァザビシク口 [3. 2. 1]ォクタン -2， 4-ジカルボキシラートの粗生成物を得た。得られた脱べンジル体のクロ口ホルム溶液 80mlにべンジルォキシカルボニルク口リド L 80ml (12. 6mmol)とトリエチルァミン 1. 76ml (12. 6mmol)を加え、窒素気流下室温で 11時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和食塩水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出物を Na ₂ S0₄で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（AcOEt :へキサン = 1 : 2)で精製し、表題化合物ジメチル 8-ベンジルォキシカルボニル- 3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3. 2. 1]オクタン- 2, 4-ジカルボキシラ一トを 2. 75g得た。収率は二段階で 87mol%であった。

淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；ェ!!-刚 R (CDC1 ₃，300 MHz) : S 11. 7 (s, 0. 25H) , 7. 40-7. 30 (m, 5H)， 5. 23-4. 70 (m, 4H) , 3. 82-3. 59 (m, 6H) ,

3. 44 (s, 1H) , 3. 10 (s, 0. 25H) , 3. 09 (s， 0· 5H) , 2. 40-1. 56 (m, 4H) ; IR (CHCl ₃ ) : 1739, 1701， 1662， 1618, 1498, 1444, 1425, 1436, 1369， 1336, 1319， 1303,

1290， 1265, 1244 cm—¹ ； MS (FAB) m/z 376 (M + +H， 57) ； HRMS (FAB) C _{1 9} H _{2 2} N0 7 (M + +H)：計算値 376. 1397,実測値 376. 1395.

例 4 ジメチル 8 - -ブトキシカルボ二ル- 3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3· 2. 1]ォクタン- 2, 4-ジカルボキシラート（ 1 i：式 ( 1 ) において R'=Boc, R=Me) の合成

例 3で得た脱べンジル体、ジメチル 3 -ォキソ- 8 -ァザビシク口 [3. 2. 1]ォクタン- 2, 4-ジカルボキシラート 1· 37g (5. 62mmol)を溶解したク口口ホルム溶液 30mlに、二炭酸ジ- ブチル 1. 55ml (6. 75mmol)とトリェチルァミン 0. 94ml (6. 75mmol)を加え、窒素気流下室温において攪拌した。反応終了後、反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出物を Na ₂ S0₄で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（AcOEt :へキサン = 1 : 5)で精製し、表題化合物ジメチル 8- 1-ブトキシカルボニル- 3-ォキソ -8 -ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2， 4-ジカルボキシラートを 1.90g得た。収率は 98mol%であった。無色針状晶（互変および立体異性体の混合物）； mp 89- 90°C (AcOEt/hexane = 1/4)； ¹ H-NMR (CDC1₃ , 300 MHz)： 611.9 (s, 0.2H) , 11.8(s, 0.3H)， 5.03-4.58 (m br， 1.8H), 4.16 (d, J=3.7Hz， 0.2H) , 3.82— 3.66 (m， 6H) , 3.49 (s, 0.25H) , 3.33 (s, 0.25H), 3.07 (s, 0.5H) , 2.31-1.78 (m, 2.5H) , 1.69-1.59 (m, 1H) 1.54- 1.22 (m, 10H) ;IR(KBr)； 1743, 1693, 1654, 1622, 1439， 1417, 1390， 1367, 1336， 1298, 1276, 1224, 1207, 1161, 1105, 1049， 1020 cm— ¹ ; MS(FAB)m/z 342 (M ⁺ +H, 44) ； HRMS(FAB) Cェ ₆ H _{2 4} NO ₇ (M+ +H)：計算値 342. 1553, 実測値 342.1555；元素分析計算直 C i ₆ H_{2 3} NO ₇ ： C， 56.30; H， 6.79; N， 4.10.実測値： C, 56.38; H, 6.94; N， 4.08.

例 5 メチル 8-メチル- 3-ォキソ- 8-ァザビシク口「3.2.1]ォクタン- 2-カルボキシラート（2a :式 (2) において R'=Me, R=Me) の合成

例 1で得たジメチル 8-メチル- 3-ォキソ- 8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2,4-ジカルボキシラート（la) 430mga.68瞧 ol)のトルエン（10ml) と 0.3Mリン酸緩衝液（pH=7.2, 10ml)の混合液にリパーゼ PS3.79gを加え、室温で 3日間攪拌した. 反応終了後、反応液を 10分間 80°Cで加熱し、セライトで濾過後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え pH=8-8.5に調整して、クロ口ホルムで抽出し、抽出物を Na₂S0₄で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（CHCl₃:MeOH=40:l)で精製し、メチル 8-メチル -3-ォキソ- 8 -ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2-カルボキシラ一トを 161mg得た。収率は 48.5mol%であった。同様にしてリパーゼ、リパーゼ¾1、リパ一ゼ AY、リパーゼ F - AP - 15、リパーゼ AK、豚鸱臓リパーゼ（PPL)等を用いて反応を行い 30- 50mol%の収率を得たが、レ、ずれも光学不活性なモノエステル体であつた。

無色針状晶（互変および立体異性体の混合物）；光学純度 0%ee； ¹ H-匪 R

(CDC13， 300MHz)： 6 11.8(s br, 0.2H) , 3.89-3.70 (m, 5Η) , 3.65-3.60 (m， 0.15H) , 3.52-3.45 (m, 0.15H), 3· 40- 3.30 (m， 0.5Η)， 2.85- 2.68 (m, 1H) , 2.53 (s, 0.75H), 2.37(s, 0.3H), 2.35 (s, 2.1H) , 2.26-2.05 (m, 3H) , 1.92- 1.86 (m, 0.5H) , 1.82- 1.75 (ra, 0.5H), 1.64-1.50 (m, 1H) ； IR(CHC1₃)： 3689， 1716, 1444, 1303， 1234, 1203 cm一 ¹ ； MS (FAB) m/z 198 (M ⁺ +H, 100)； HRMS(FAB) C _{x 0} H _{2 6} NO ₃ (M⁺ +H)：計算値 198.1130,実測値 198.1138;元素分析 _{0 5}N0₃計算値： C， 60.90; H, 7.67; N, 7.10;実測値： C， 60.70; H， 7.73; N, 7.16

例 6 メチル（1R,5S) - 8-ベンジル -3 -ォキソ -8 -ァザビシク口 [3· 2.1]オクタン- 2-カルボキシラート（（-）- 2b :式（1) において R'=Bn, R=Me) の合成各種酵素を用いて下記 (A)、（B)、（C)の手法によりジメチル 8-ベンジル- 3-ォキソ- 8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン - 2, 4 -ジカルボキシラー卜の不斉脱メトキシカルボ二ル化反応を行った。

(A)リパーゼによる合成：例 5の方法に準じて PPLを 300m_g/100mg基質、トルエン- 0.3Mリン酸緩衝液（pH=7.2)、 35°Cの条件で 8日間攪拌し、 28mol%の収率を得たが光学活性は 0%eeであった。

(B) PLEによる合成：ジメチル 8-ベンジル- 3-ォキソ -8 -ァザビシク口 [3.2· 1]ォクタン- 2， 4-ジカルボキシラート 5.00g(15. lmmol)を溶解した 0.1Mリン酸緩衝液 (pH=8.0) 150mlに PLEを 79⁴mg(1000単位/ mmol)を加え、室温で 24時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、クロ口ホルムで抽出、抽出物を Na₂S0₄ で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（AcOEt:へキサン = 1:8)で精製し、表題化合物メチル（1R,5S)- 8-ベンジル -3-ォキソ - 8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 2-カルボキシラートを 644mg 得た。収率は 20mol%であった。

淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）； [a]_D ^{2 6} -9.81(c 1.60， CHC13 )；光学純度 43%ee ； ¹ H-NMR (CDC1₃ , 300 MHz)： δ 11.8 (s, 0.4Η) , 7.42- 7.23 (m, 5H) , 3.85—3.76 (m, 1Η) , 3.74(s，2H), 3.72 (s, 1H) , 3.64 (s, 1.33H) , 3.62(s, 0.67H) , 3.61-3.47 (m, 1H), 3.37 (t, J=o.7 Hz, 1H) , 3.12 (t, J二 2.0 Hz, 0.3H) , 2.97-2.90 (m, 0.3H) , 2.80-2.69 (m, 1H) 2.32-2.03 (m, 2H), 1.92- 1.49 (m, 2H)； IR(CHC1₃ ) :3690, 1736, 1713, 1655， 1445， 1350, 1221, 1217cm 一 ¹ ; MS (FAB) m/z 274(M ⁺ +H, 100) ；聽 S(FAB) C_{1 6}H_{2 1}N0₃ (M ⁺ +H) ：計算値 274.1443, 実測値 274.1433

(C)パン酵母による合成：パン酵母水溶液 50mlにスクロースを 4.14g加え 35°Cで 30 分攪拌した。攪拌後、その溶液をジメチル 8-ベンジル 3-ォキソ - 8-ァザビシク口 [3· 2.1]ォクタン- 2, 4-ジカルボキシラート 457mg(l.38mmol)の中に入れ 35°Cにて 2日間攪拌した。反応終了後、反応液をセライ卜で濾過し、クロ口ホルムで抽出し、抽出物を Na₂S0₄で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（AcOEt:へキサン = 1:8)で精製し、表題化合物メチル（1R,5S)- 8-ベンジル -3 -ォキソ - 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2， 4 - ジカルボキシラートを 61.6mg得た。収率は 16mol%であった。

淡黄色油状物； [ t]_D ^l +l-94(c 1.12, CHC1₂ )；光学純度 6%ee

同様にして、前記例 1〜例 5で得たァミノ基の保護基 R'を Boc基、 Z基に変化させたトロピノンジカルボン酸メチルエステルの不斉脱アルコキシカルボ二ル化反応を、リパーゼ、リパ一ゼ^ リパーゼ AY、リパーゼ F- AP-15、リパーゼ PS、リパ一ゼ AS、 PPL、 PLE、 B.Y.等の酵素を用いて試みたが、いずれの場合も光学活性なトロピノンモノカルボン酸エステルは得られなかった。

例 7 ジェチル 8-ベンジル -8 -ァザビシクロ Γ_3.2.11ォクタン -2, 4 -ジカルボキシラート（lc ：式（ 1) において R'=Bn, R=Et) の合成

2, 5-ジメトキシテトラヒドロフラン 6.48mi(50 mmol)の水溶液 30mlに、濃塩酸 4mlを加え室温で 2.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸カリウムで中和し、過剰のメタノールを留去した。残留物を抽出用カラムであるェクトレルートカラムに充填しクロ口ホルムを溶媒として通し抽出した。クロロホルム抽出液を MS4A と硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を留去しスクシンジアルデヒドの粗生成物を得た。得られたスクシンジアルデヒドのメタノール溶液 15mlに、窒素気流下において、ベンジルァミン 9.08ml(50mmol)のメタノール溶液（15ml)を氷浴下に滴下し 2時間攪拌した。次に、ジェチル 1,3-アセトンジカルボキシラート 5.46ml (50隱 ol)のメタノール溶液（15ml)を氷浴下に滴下し 16時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ —(アセトン：へキサン =1:5)で精製し、表題化合物ジェチル 8-ベンジル- 3-ォキソ- 8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン -2, 4-カルボキシラートを 14.7_g得た。収率は 82mol%であった。

淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）； ¹ H- MR (CDC1₃， 300 MHz)： ό 12.0(s, 0.25H), 11.9(s，0.25H), 7.36-7.24 (m, 5H) , 4.32-3.57 (m, 8H) , 3.36 (s, W

24

0.33H) , 3.31(s, 0.33H), 3.16 (d, J=2.5 Hz, 0.33H) 2.93 (d, 1.2 Hz, 0.5H) , 2.25-1.77 (m, 4H) , 1.34— 1.03 (m 6H) IR(CHC1₃ ): 1732, 1654 1622, 1321, 1301, 1261 1230, 1182, 1092 cm" ¹ MS (FAB) m/z 360 (M ⁺ +H, 100) HRMS (FAB) C₂₀H_{2 6}N0₅ ( ⁺ +H)：計算値 360.1811,実測値 360.1821

例 8 ジィソプロピル 8-ベンジル- 3 -ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2,4-ジカルボキシラート（Id :式（1 ) において R'=Bn R= i - Pr) の合成 2, 5-ジメトキシテトラヒドロフラン 6.48ml (50 ol)の水溶液 30mlに、濃塩酸 4mlを加え室温で 2.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸カリウムで中和し、過剰のメタノールを留去した。残留物を抽出用カラムであるェクトレル一トカラムに充填しクロ口ホルムを溶媒として通し抽出した。クロ口ホルム抽出液を MS4A と硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を留去しスクシンジアルデヒドの粗生成物を得た。次に、窒素気流下にィソプロポキシドナトリゥム溶液 38.3mlにジメチル 1 3-アセトンジカルボキシラートを 7.2ml (50 ol) 加えて 24時間還流した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 AcOEtで抽出し MgS0₄で乾燥濾過後溶媒を留去しジィソプロピル 1, 3-ァセトンジカルボキシラ一卜の粗生成物を得た。

窒素気流下に、得られたスクシンジアルデヒドのメタノール溶液 15mlに、ベンジルァミン 5.46nil(50 ol)のメタノ一ル溶液 15mlを氷浴下に滴下し 2時間攪拌した。次に、得られたジイソプロピル- 1,3 -アセトンジカルボキシラートのメタノ —ル溶液 15mlを氷浴下に滴下し 19時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ一（AcOEt:へキサン =1:15)で精製し、表題化合物ジィソプロピル 8-ベンジル- 3 -ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1] オクタン- 2, 4 -ジカルボキシラートを 1.42g得た。収率は 7.3mol%であった。

淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）； NMR(CDC1₃,300 MHz) δ 12. l(s, 0.25H), 11.9 (s, 0.25H) 7.41— 7.10 (m 5H) , 5.17— 4.98 (m 1.6H), 4.87 (septet, J=6.2 Hz, 0.4H) ， 4.00— 3.55 (m 4H) 3.37(s, 0.25H) , 3.32(s, 0.25H) , 3.14(d, J=2.4 Hz, 0.5H) 2.90 (d, J=l.3Hz, 0.5H) , 2.28-1.62 (m, 4H) , 1.45- 1.17 (m, 10H), 1.14(d, J=6.3Hz, 1H) , 0.87 (d, J=6.3Hz, 1H) IR(CHC1₃ ): 3689, 1782, 1652 1263, 1182, 1103 cm— ¹ MS (FAB) m/z 388 (M ⁺ +H, 39) HRMS (FAB) C_{2 2}H₃₀ 0₅ ( ⁺ +H)：計算値 388.2124,実測値 388.2117

例 9 ジブチル 8-ベンジル- 3-ォキソ - 8 -ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン - 2, 4-ジカルボキシラート（le：式（1 ) において R'=Bn. R=n- Bu) の合成

2， 5-ジメトキシテトラヒドロフラン 6· 48ml (50 画 ol)の水溶液 30mlに、濃塩酸 4mlを加え室温で 2.5時間攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸カリウムで中和し、過剰のメタノールを留去した。残留物を抽出用カラムであるェクトレルートカラムに充填しクロ口ホルムを溶媒として通し抽出した。クロ口ホルム抽出液を MS4A と硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を留去しスクシンジアルデヒドの粗生成物を得た。次に、窒素気流下にブトキシドナトリウム溶液 60mlにジメチル 1,3 -アセトンジカルボキシラートを 7.2ml (50瞧 ol) 加えて 19時間還流した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ュチルで抽出し M_gS0₄で乾燥濾過後溶媒を留去しジブチル 1、 3-ァセ卜ンジカルボキシラ一トの粗生成物を得た。

窒素気流下に、得られたスクシンジアルデヒドのメタノール溶液 15mlに、ベンジルァミン 5.46ml (50闘 ol)のメタノール溶液 15mlを氷浴下に滴下し 2時間攪拌した。次に、得られたジブチル- 1,3-アセトンジカルボキシラ一卜のメタノール溶液 15mlを氷浴下に滴下し 13.5時間攪拌した.反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt：へキサン =1： 15)で精製し、表題化合物ジブチル 8 -ベンジル- 3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2， 4 -ジカルボキシラートを 4.77g得た。収率は 23mol%であった。

淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）； ¹ H- NMR(CDC13， 300 MHz)： δ 12.0(s, 0.2H), 11.8(s, 0.2H)， 7.39— 7.24 (m， δΗ) , 4.22 - 3.97 (m, 4Η) , 3.90- 3.58 (m, 4Η) , 3.37(s, 0.8Η), 3.17(d, J=2.6 Hz, 0.4H) , 2.94 (d, J=l.5 Hz, 0.4H) , 2.28-1.22 (m, 12H)， 0.97— 0.84 (m， 6H)； IR(CHC1₃ ): 1732, 1654, 1622, 1321, 1301, 1257， 1180cm" ¹ ； MS (FAB) m/z 416 (M十 +H， 28) ; HRMS (FAB)

C₂₄H_{3 4}N0₅ ( ⁺+H)：計算値 416.2451,実測値 416.2444

例 1 0 ジベンジル 8-ベンジル- 3-ォキソ- 8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2,4-ジカルボキシラート（If :式（1) において R'=Bn， R=Bn) の合成 2， 5-ジメ卜キシテトラヒドロフラン 1.3ml (10 瞧 ol)の水溶液 10mlに、濃塩酸 lmlを加え室温で 2. 5時間攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸カリウムで中和し、過剰のメタノールを留去した。残留物を抽出用カラムであるェクトレルートカラムに充填しクロロホルムを通して抽出した。クロロホルム抽出液を MS4Aと硫酸マグネシゥムで乾燥、濾過した後溶媒を留去しスクシンジアルデヒドの粗生成物を得た。次に、窒素気流下にジメチル 1， 3-アセトンジカルボキシラート l. 44ml (lOmmol) のトルエン溶液 30mlにべンジルアルコール 10. 9ml (lOOmmol)と D AP (触媒）を加えて 5時間還流した。反応終了後、過剰の溶媒を留去しジベンジル 1，3- ァセトンジカルボキシラートの粗生成物を得た。

窒素気流下に、得られたスクシンジアルデヒドのべンジルアルコール溶液 5ml に、ベンジルァミン 1. 10ml (10瞧 ol)のべンジルアルコール溶液 5mlを氷浴下に滴下し 2時間攪拌した。次に、得られたジベンジル- 1, 3-アセトンジカルボキシラ一トのべンジルアルコール溶液 5mlを氷浴下に滴下し 16時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 (AcOEt :へキサン =1 : ）で精製し、表題化合物ジベンジル 8-ベンジル- 3 -ォキソ -8-ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン- 2, 4 -ジカルボキシラー卜を 912m_g得た。収率は 19mol%であった。

淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）： NMR (CDC1 ₃， 300 MHz) : δ 11. 9 (s, 0. 25Η) , 11. 8 (s, 0. 25H) , 7. 42-7. 12 (m, 15H)， 5. 27-4. 80 (m, 4H) , 4. 16-3. 81 (m, 2H) , 3. 73-3. 50 (m, 2H) , 3. 39-3. 31 (m, 0. 5H)， 3. 24 (d, J=2. 5 Ηζ, Ο. 5H) , 3. 00 (d, J=l. 4 Hz, 0. 5H)， 2. 28-1. 77 (m, 4H) ； IR (CHC1 ₃ )： 1733, 1654, 1450, 1259， 1230, 1166cm— ¹ ； MS (FAB) m/z 484 ( ⁺ +H, 33)；画 S (FAB) C 3 ₀ H _{3 0} N0₅ ( ⁺ +H)：計算値 484. 2124，実測値 484. 2129

例 1 1 ジェチル 8-ベンジルォキシカルボ二ル - 3-ォキソ -8-ァザビシクロ

[3. 2· 1]オクタン- 2， 4-ジカルボキシラート（lg :式（1 ) において R'=Z, R=Et) の合成

窒素気流下において、例 3で得たジェチル 8-ベンジル- 3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3· 2. 1]オクタン - 2、 4-ジカルボキシラート 1. 00g (3. 73画 ol)のクロ口ホルム溶液 20mlに、ベンジルォキシカルボニルクロリド 0. 639ml (4· 48mmol)とトリェチルァミン 0. 624ml (4. 48mmol)を加え、室温で 22時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和食塩水を加えクロ口ホルムで抽出した。抽出物を Na₂S0₄で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（AcOEt: へキサン = 1:10)で精製し、表題化合物ジェチル 8-ベンジルォキシカルボ二ル- 3-ォキソ- 8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2, 4 -ジカルボキシラ一トを 1.32g得た。収率は 88mol%であった。

淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）； - NMR(CDC1₃，300 MHz)： δ 12.0(s,0.1H), 11.8 (s, 0· 4H)， 7.61-7.28 (m, 5H) , 5.23-4.64 (m, 4H) , 4.31- 4.09 (m, 4H), 4.01-3.84 (m, 0.75H)， 3.32 (s br, 0.25H) , 3.08 (s br, 0.5H), 2.348-1.82 (m, 3H) , 1.72- 1.53 (m, 1H)， 1.36- 1.06 (m， 6H)； IR(CHC1₃)： 3689, 1733, 1701, 1658， 1602, 1472, 1265, 1242, 1180, 1105 cm" ¹ ： MS (FAB) m/z 404CM十 +H, 65) ； HRMS (FAB) C ₂丄 H _{2 6} NO ₇ (「 +H)：計算値 404.1739，実測値 404.1746

例 1 2 ェチル（1R,5S)- 8-ベンジル -3-ォキソ -8 -ァザビシク口 [3.2. I]ォクタン- 2-カルボキシラート（（-）- 2c : 式（2) において R'=Bn, R=Et) の合逑

ジェチル 8-ベンジル- 3-ォキソ - 8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 2， 4-ジカルボキシラート 993.3mg(2.76mmol)を溶解した 0.1 リン酸緩衝液 (pH=8.0) 27.6mlに PLEを 726.3mg(5()00単位/匪 ol)を加え、室温で 24時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、クロ口ホルムで抽出、抽出物を Na₂S0₄で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =100:1)で精製し、表題化合物ェチル（1R, 5S)8 -べンジル -3-ォキソ - 8 -ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 2-カルボキシラートを 396.4m 得た。収率は 50mol%であった。

淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）； [a]_D ^{2 1} -9.09 (c 1.66, CHC13 )；光学活性 93%ee ： ¹ H- MR (CDC1₃ , 300 MHz): ό 11.9 (s, 0.3Η) , 7.44- 7.22 (m, 5Η) , 4.29-3.97 (m, 2Η) , 3.88-3.43 (m, 4Η) , 3.39-3.36 (m, 0.4Η) , 3.11 (t, J=2.0Hz, 0.3H), 2.96-2.89 (m, 0.5H) , 2.80-2.60 (m, 1H), 2.31— 2.03 (m， 2.5H) , 1.92-1.75 (m, 1H) , 1.69— 1.49 (m， 1H) , 1.38 - 1.04 (tn， 3H) ; IR(CHC1 ₃ )： 1732, 1714, 1647, 1604， 1301, 1236, 1224cm ~ ¹ ； MS (FAB) m/z 288( ⁺ +H, 100) ； HRMS(FAB) C_{1 7}H_{2 2}N0₃ ( ⁺+H)：計算値 288.1599，実測値 288.1590

同様にして，攪拌時間を 3時間にした場合は収率 30mol%、光学純度 95%ee、 48時間の場合は収率 7mol%、光学純度 97%eeであった。

例 1 3 ィソプロピル（lR，5S)-8-ベンジル- 3-ォキソ - 8 -ァザビシク口 [3.2.1]

オクタン- 2-カルボキシラート（（-）- 2d :式（2) において R'=Bn, R=i -

Pr) の合成

例 8で得たジイソプロピル 8-ベンジル -3-ォキソ- 8 -ァザビシクロ [3.2.1 ]ォクタン- 2, 4-ジカルボキシラー卜（Id) 1.4_g(3. Si腿 ol)を溶解した 0.1Mリン酸緩衝液（pH=8.0)72mlに PLEを 950mg(5000単位/ mraol)を加え、室温で 24時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライ卜で濾過し、クロ口ホルムで抽出、抽出物を

Na ₂ SO 4で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 200:1)で精製し、表題化合物ィソプロピル（1R, 5S)- 8-ベンジル- 3-ォキソ -8 -ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2 -カルボキシラートを 159mg得た。収率は 15mol%、光学純度は 63%eeであった。

淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）； [a]_D ^{2 4} -11. l(c 1.18, CHC13 )；光学純度 63%ee； ¹ H-NMR (CDC1₃ ， 300 MHz)： δ 12.0 (s， 0.3H)， 7.43- 7.23 (m, 5H), 5.14-4, 99 (m, 1H), 3.93- 3.49 (m, 4H)， 3.45— 3.35 (m， 0.9H) , 3. ll(t, J=2.1 Hz, 0.3H)， 2.89— 2.71 (m， 1H), 2.28-2.03 (m, 2.5H) , 1.92— 1.49 (m, 2H), 1.33-1.14 (m, 611)； IR(CHC1₃ ) : 1732, 1716， 1647, 1602, 1284, 1234， 1105cm— ¹ ； MS (FAB) m/z 302(M ⁺ +H, 34) ： HRMS(FAB) C_{1 8}H_{2 4}N0₃ (M + +H)：計算値 302.1757，実測値 302.1764

例 1 4 ブチル（1R,5S)- 8-ベンジル- 3-ォキソ -8 -ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2-カルボキシラート（（-）-2e :式（2) において R' = Bn， R=Bu) の合逮

例 9で得たジブチル 8 -べンジル -3-ォキソ- 8 -ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2， 4-ジカルボキシラート（le) 8.37g(20.1画 ol)を溶解した 0.1Mリン酸緩衝液 (pH=8.0) 200mlに PLEを 5· 3g (5000単位/議。1)を加え、室温で 24時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライ卜で濾過し、クロ口ホルムで抽出、抽出物を Na₂S0₄ で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:へキサン = 1:10)で精製し、表題化合物ブチル（lR，5S)-8-ベンジル -3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2-カルボキシラートを 3.23g 得た。収率は 51mol%、光学純度は 95%eeであった。

淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）； [a]_D ^{2 5} -9.38 (c 0.71, CHC13 )；光学純度 95%ee; ¹ H-剛 R(CDC13 ,300 MHz): δ 11.9(s，0.4H), 7.42- 7.21 (m, 5H), 4.23-4.07 (m, 2H) , 4.01-3.34 (m, 4.3H) , 3.12(t, J=2.1 Hz, 0.3H)，

2.94-2.69 (m, 1H)， 2.30— 2.04 (m， 2H) , 1.92-1.23 (m, 7H)， 0· 95- 0.88 (m, 3H)； IR(CHC1₃) : 1732， 1714, 1647， 1604, 1299, 1234 cm一 ¹ ； MS (FAB) m/z 316( ⁺ +H, 42) ； HRMS(FAB) C_{x 9}H₂₆N0₃ (\T+H)：計算値 316.1913, 実測値 316.1905 例 1 5 ベンジル（1R, 5S) - 8-ベンジル- 3-ォキソ- 8-ァザビシク_口「3.2.1 ] ir^

タン- 2-カルボキシラ一ト（（-）-2f : 式（2) において R'=Bn， R=Bn) の合成

例 1 0で得たジベンジル 8-ベンジル- 3-ォキソ - 8-ァザビシク口 [3.2.1]オタタン- 2， 4-ジカルボキシラ一卜（lf)779mg(l.61mmol)を溶解した 0.1Mリン酸緩衝液 (ρΗ=8· 0)35mlに PLEを 424mg(⁵000単位/ mmol)を加え、室温で 24時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、クロ口ホルムで抽出、抽出物を Na₂S0₄ で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロロホルム：メタノール二 100:1)で精製し、表題化合物べンジル (1R,5S)- 8-ベンジル- 3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 2-カルボキシラ —トを 287mg得た。収率は 51mol%、光学純度は 74%eeであった。

淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）； [a]_D ^{2 7} -7.74 (c 1.23、 CHC1 a )；光学純度 74%ee; ¹ H- NMR(CDC13、 300 MHz)： δ 11.8 (s、 0.1Η)、 7.47- 7.16(m、 10H)、 5.27-4.80 (m, 0.67H)， 4.70(s、 1.33H) , 3.92-3.56 (m, 4H)、

3.51-3.37 (m, 0.75H) , 3.18 (t.、 J=2.1 Hz、 0.67H)、 2.87-2.66 (m, 2H)， 2.28- 2.02 (m, 2H)， 1.93— 1.52(m， 2H)； IR(CHC1 ₃ )： 1735, 1716, 1651， 1612,

1454, 1396, 1298, 1235, 1174, 1166, 1132 cm— ¹ ； MS (FAB) m/z 350 (M十 +H, 37) ； HRMS (FAB) C_{2 2} H ₂₄ NO ₃ (M++H)：計算値 350.1756，実測値 350.1760 例 1 6 ェチル（1R， 5S)- 8-ベンジルォキシカルボニル- 3-ォキソ -8 -ァザビシク

口 [3· 2.1]オクタン- 2-カルボキシラート（（-）-2 ：式（2) において R'=Z，R=Et) の合成

例 11で; ^たジェチル 8-ベンジルォキシカルボニル- 3-ォキソ- 8 -ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2， ⁴-ジカルボキシラート（lg)404mg(l. OOmmol)を溶解した 0.1Mリン酸緩衝液（pH=8.0)30mlに PLEを 263mg(5000単位/ mmol)を加え、室温で 24 時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、クロ口ホルムで抽出、抽出物を Na₂S0₄で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール =100:1)で精製し、表題化合物ェチル（1R, 5S)- 8-ベンジルォキシカルボニル -3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 2-カルボキシラートを 100mg得た。収率は 30mol%であった。

淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）； [ひ] _D ^{2 6} +0.89 (c 1.08, CHC1₃)； ¹ H— NMR(CDC1 ₃， 300 MHz)： δ 11.9 (s, 0.2Η) , 7.49-7.27 (m, δΗ) , 5.22- 5.13 (m, 4Η)， 4.95 (s br, 0.8Η)， 4.70-4.57 (m br, 0.67H) , 4.47 (s br， 0.33H) , 4.27-4.20 (m, 2H)， 3.27 (s, 1H) , 2.43-1.85 (m, 4H) , 1.76-1.61 (m, 2H) , 1.33- 1.06 (m, 3H)； IR(CHC1 ₃ ) :3689, 1697, 1419, 1338, 1321, 1284, 1191, 1099, 1004 cm— ¹ ； S (FAB) m/z 332(M ⁺ +H, 24) ； HRMS(FAB) C _{x 8}H_{2 2}i\0₅ ( ^+H)：計算値 332.1548, 実測値 332.1501

例 5 -例 1 6に示した、トロピノンジカルボン酸ェステルの酵素による不斉脱アルコキシカルボニル化反応の結果を表 1にまとめて示す。

トロピノンジカルボン酸エステルの不斉脱アルコキシカルボニル化反応例難 R, R 生成物条件酵素時間収率光学純度

5 la Me Me 2a A リパーゼ³⁾ 3day 30-50mol% 0%ee

6A lb Bn Me 2b A PPL^b) 8day 28mol% 0%ee

6B lb Bn Me (-） -2b B PLE^C) 24hr 20mol% 43%ee

6C lb Bn Me (-） -2b C B. Y. ^d) 2day 16mol% 6%ee

12 lc Bn Et ― A PPL^e) 5day 0mol% 一

12 lc Bn Et (-） -2c B PLE^f) 3hr 30mol% 95%ee

12 lc Bn Et (-) -2c B PLE ^f) 24hr 50mol% 93%ee

12 lc Bn Et (-) -2c B PLE ^f) 48hr 7mol% 97%ee

13 Id Bn i-Pr (- ) - 2d B PLE ° 24hr 15mol% 63%ee

14 le Bn n-Bu (- ) - 2e B PLE ⁰ 24hr 34mol% 95%ee

15 I f Bn Bn (-) -2f B PLE ⁿ 24hr 51mol% 74%ee

16 lg Z Et (") -2g B PLE ^f) 24hr 30mol%

注） Λ：ト /レエン- 0. 3Mリン酸緩衝液 (pH=7. 2) 、 35°C

B : 0. 1Mリン酸緩衝液（pH =8. 0)、室温

C: パン酵母（B. Y, ) ： H ₂0、スクロース、 35。C

a)リパーゼ;リパーゼ八、 M、 AY、 F-AP-15, PSヽ AK： 2g/400mg基質 b) PPL: 300mg/100mg基質

c) PLE : 1000単位/國 ol基質

d) B. Y. : 3g/ mmol基質

e) PPL: 300mg/50mg基質

f) PLE : 5000単位/ mmol基質

例 1 7 メチル _ 8 -べンジル -3-ォキソ- 8-ァザビシク口 [3. 2. 1]ォクタン- 2-カル

ボキシラート（dl体）の合成

ジメチル 8-ベンジル- 3-ォキソ- 8-ァザビシク口 [3. 2. 1]ォクタン -2-カルボキシラート 23. 6g (71. 2mmol)の THF溶液 100mlに LiOH · H ₂ 07. 47g (178隨 ol)の水溶液 100mlを加え、室温で攪拌した。 36時間後、反応液に 2N-HC1を加え pH=2にして攪拌した。 1日後、反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え pH=8 - 8. 5にして、クロ口ホルムで抽出し、 Na ₉ S0₄で乾燥し濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリ力ゲルクロマトグラフィー（AcOEt：へキサン = 1:5) で精製し表題化合物メチル 8-ベンジル- 3 -ォキソ- 8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン -2 -カルボキシラ一トを 18· 3g得た。収率は 94mol%であった。

例 1 8 メチル 8 -ベンジル- 8 -ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2-ェン- 2-カルボ

キシラート（dl体）の合成

例 1 7で得た化合物メチル 8-ベンジル -3 -ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2-カルボキシラートを 1.45g (5.32mmol)のメタノ一ル溶液 55mlに氷浴下で NaBH₄412mg(10.6mm_Ol)加え、 14· 5時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、過剰の溶媒を留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え ρΗ=8·0 - 8.5にして、クロ口ホルムで抽出、 Na₂S0₄で乾燥し、濾過後溶媒を留去して得られた残留物を窒素気流下にクロロホルム 30mlに溶解し、トリエチルァミン 1.48ml (10.6讓 ol)と触媒として DMAPを加え、氷浴下にトリフルォロ酢酸無水物 1.13ml (7.98mmol)を加え室温で 21時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え pH= 9.0にして、クロ口ホルムで抽出し、 Na₂S0₄で乾燥し濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルク口マトグラフィ一（AcOEt：へキサン = 1:8) で精製し表題化合物メチル 8-ベンジル- 8 -ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 2 -ェン- 2 -カルボキシラー卜を 577mg得た。収率は二段階で 42mol%であった。本例で得た化合物は dl体であり、光学純度測定の標品として用いた。

淡黄色油状物； ¹ H -匪 R(CDC1 ₃ ，300 MHz): δ 7.37- 7.21 (m, 5H) , 6.90-6.88 (m, 1H) , 3.82 (d, J=6.1 Hz, 1H)， 3.73(s， 3H) , 3.62 (s, 2H) , 3.29-3.26 (m, 1H), 2.66-2.59 (d br, J=20 Hz, 1H), 2.15— 2.09 (m， 2H) , 1.88- 1.78 (m， 2H)， 1.54-1.48 (m, 1H)； IR (CHC1₃ ) : 1705, 1638, 1603, 1437, 1283, 1259, 1086 cm — ¹ ； MS (FAB) m/z 258(M⁺+H, 100) ；画 S (FAB) Cェ ₆ H _{2 0} NO ₂ (M + +H)：計算値 258.1509，実測値 258.1504

例 1 9 メチル（1R, 5S)- 8-ベンジル- 3-ォキソ -8-ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ

ン- 2-カルボキシラート（（-）- 2b：式（2) において R，=Bn， R=Me)の合成 (1 ) ェチル（1R, 5S)- 8 -べンジル- 3 -ォキソ -8 -ァザビシクロ [3.2.1]オクタン -2 -カルボキシラート（（-）- 2c :式（2) において R，=Bn,R=Et) からの合成窒素気流下に、ェチル（1R, 5S)- 8-ベンジル- 3-ォキソ - 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2-カルボキシラーを 113mg(0.375mmol)にナトリゥムメトキシド 50mlを加え 2日還流した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、過剰の溶媒を留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え 11=8.0-8.5にして、クロ口ホルムで抽出し、 Na₂S0₄で乾燥し濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt：へキサン = 1:5)で精製し表題化合物メチル（1R、 5S)- 8-ベンジル -3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 2-カルボキシラートを 1.10g得た。収率は 95mol%であった。 (2) 置換基が異なる化合物（-) -2d，（-)- 2e，（-)-2fからも同様にして表題化合物メチル（1R， 5S) - 8 -べンジル- 3 -ォキソ - 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2- カルボキシラ一卜を得た。

例 20 メチル（1R， 5S)- 8 -べンジル- 8 -ァザヒ!^ク口 [3.2.1]ォクタン- 2 -ェン

-2 -カルボキシラート（反応スキーム Eにおける化合物 A) の合成窒素気流下に例 1 9で得た化合物メチル（1R， 5S)- 8-ベンジル -8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン -2 -カルボキシラー卜（（-） 2b)を 26½ig(0.92mmol)のメタノ一ル溶液 10mlに氷浴下で NaBH ₄を 69.6mg ( 1 · 84mmo 1 )加え 2時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、過剰の溶媒を留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え pH=8.0-8.5にして、クロロホルムで抽出し、 Na₂S0₄で乾燥し濾過後溶媒を留去した。次に、残留物を窒素気流下でクロ口ホルム 10mlに溶解し、トリェチルァミン 267 μ 1(1.91瞧。1)と触媒として DMAPを加え、氷浴下でトリフルォロ酢酸無水物 203 μ 1(1.44画 ol)を加え室温で 44時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え pH=8.0-8.5 にして、クロ口ホルムで抽出し、 Na₂S0₄で乾燥し濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt：へキサン = 1:5)で精製し表題化合物メチル（1R,5S) -⁸-ベンジル -8 -ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2 -ェン- 2-カルボキシラートを 192.2mg得た。収率は二段階で 81mol%であった。淡黄色油状物： [a]_D ^{2 3} -1 .8 (c 0.71， CHC1₃ )；光学純度 95%ee；キラル分析 [DAICEL CHIRALCEL 0D (25 X 0.46)；溶出液： n-へキサン /2-プロパノール =100/1；流速： 0.3ml/min ；温度： 25°C ； detector :254nm ： (-) -A ;34.3min, (+) -A ;38.0 min]

¹ H-NMR(CDC1 3 ,300 MHz)： δ 7.37-7.21 (m, 5H) , 6.90- 6.88 (m， 1H) , 3.82 (d, J=6.1 Hz, 1H)， 3.73 (s, 3H)， 3.62 (s, 2H) , 3.29— 3.26 (m, 1H) , 2.66-2.59 (d br， J=20 Hz, 1H), 2.15-2.09 (m, 2H)， 1.88 - 1.78 (m, 2H) , 1.54—1.48 (m, 1H)； IR(CHC13 ) :1705, 1638, 1603， 1437, 1283, 1259, 1086 cm" ¹ ； MS (FAB) m/z 258(M + +H， 100) ； HRMS(FAB) C _{x 6} H _{2 0} NO ₂ (M + +H)：計算値 258.1509，実測値 258.1504

例 2 1 メチル（1R, 5S)- 8-メチル -3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3· 2.1]ォクタン- 2 -カルボキシラート（反応スキーム Fにおける化合物（+)-B)の合成メチル（1R，5S)- 8-ベンジル -3-ォキソ - 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2-力ルボキシラート ( (-) -2b)818mg(2.99瞧 ol)の酢酸溶液 10mlに 10%Pd- C (触媒）を加え、水素気流下に 10時間攪拌した。反応終了後、混合物をセライトで濾過し濾液を留去した。残留液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え pH=8.0-8.5にして、ク口口ホルムで抽出し、 Na ₂ SO ₄で乾燥し濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHC1₃ ： Me0H = 30:l)で精製しメチル

(1R,5S)- 3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1]ォクタン- 2-カルボキシラートを 536.5mg得た。この収率は 98mol%であった。次いで、この化合物 281mg(l.54謹 ol) のメタノ一ル溶液 20mlに 3"7%ホルムアルデヒド溶液 213 1 (7.67瞧 ol)、ギ酸 579 μ1(15.4mmol)とパラホルムアルデヒド 200mgを加え 17時間還流した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え pH=8.0-8.5にして、クロ口ホルムで抽出し、 Na₂S0₄で乾燥し濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロロホルム：メタノール = 50:1)で精製しメチル (1R，5S)- 8-メチル -3-ォキソ - 8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 2-カルボキシラ一トを 274mg得た。収率は二段階で 88mol%であった。

淡黄色油状物； [ひ ] D ^{2 2} +19.4 (c 0.47, MeOH)

例 2 2 メチル（1R， 5S)- 8- 1-ブトキシカルボ二ル- 3-ォキソ- 8 -ァザ、'シクロ

[3.2.1]オクタン- 2 -カルボキシラートの（（-)-2h ：式（2) において R'=Boc， R=Me)合成

例 1 9で得られた、メチル（1R,5S)- 8-ベンジル- 3-ォキソ - 8-ァザビシクロ [3.2.1]ォクタン- 2-カルボキシラート（（-）-2b) 188mg(0.69画 ol)の酢酸溶液 5mlに 10%Pd- C (触媒）を加え、水素気流下に 7時間攪拌した。反応終了後、混合物をセライト濾過し濾液を留去した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え pH=8.0-8· 5にしてクロ口ホルムで抽出し、 Na ₂ SO ₄で乾燥し濾過後溶媒を留去して得られた残留物をクロ口ホルムに溶かし、二炭酸ジ- 1 -ブチル（156 μ 0.677 mmol)とトリエチルァミン（94.4 1， 0.677 mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和食塩水を加え、クロ口ホルムで抽出、 ₂50₄で乾燥、濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリ力ゲルク口マトグラフィ一 (AcOEt：へキサン = 1:8)で精製し表題化合物メチル（lR，5S)-8 - 1-ブトキシカルボニル 3-ォキソ -8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 2-カルボキシラート 127mgを得た。収率は二段階で 73mol%であった。

淡黄色油状物： [a]_D ⁷ -30.9 (c 0.78, CHC1₃ )； ¹ H- MR (CDC1₃ , 300 MHz)： δ 11.8 (s, 0.33H), 4.85(s br, 1H), 4.36 (m br, 1H) , 3.78 (s, 1H)， 3.77 (s, 1H) , 3.71 (s, 1H), 3.26 (s, 0.33H)， 3.09— 3.01 (m， 0.67H) , 2.42-1.81 (m, 3.67H)， 1.70-1.56 (m, 2H) , 1.51 (s, 21!) , 1.47 (s, 3.5H) , 1.45 (s, 3.5H) ; MS (FAB) m/z

283 ( ⁺ +H, 18) ； IR(CH ₃ CI)： 1811, 1755, 1691, 1396, 1373, 1340, 1315, 1286, 1261, 1226, 1203, 1164， 1120, 1074cm" ¹ ； HRMS (FAB) C _{x 4} H _{2 2} NO ₅ (M++H) ：計算値 284.1498，実測値 284.1493

例 2 3 メチル（1R， 5S)- 8 - 1 -ブトキシカルボニル -8 -ァザビシクロ [3.2.1]ォクタン- 2-ェン- 2-カルボキシラート（（-）- 6a :式（6) において R'=Boc,

R=Me) の合成

窒素気流下に、例 2 2で得られたメチル（1R，5S)- 8- 1-ブトキシカルボ二ル- 3 -ォキソ - 8 -ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2 -カルボキシラート（（-） -

2h)25.6mg (0.09瞧 ol)のメタノ—ル溶液 3mlに氷浴下で NaBH₄を 6.84mg (0.18誦 ol) 加え 3時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、過剰の溶媒を留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え pH=8.0-8.5 にして、クロ口ホルムで抽出し、 Na₂S0₄で乾燥し濾過後溶媒を留去した。次に、残留物を窒素気流下でクロロホルム 10mlに溶解し、トリェチルァミン 50.4 ί 1(0.361匪 ol)と DMAP (触媒）を加え、氷浴下でトリフルォロ酢酸無水物 25.5 μ 1(0.181薩 ol)を加え室温で 36時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え ρΗ=8· 0-8.5にして、クロ口ホルムで抽出し、 Na₂S0₄ で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物を分取用 TLC(AcOEt _:へキサン = 1:2)で精製し表題化合物メチル（1R、 5S)- 8 - 1 -ブトキシカルボニル -8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン - 2 -ェン- 2-カルボキシラートを 6.8mg得た。収率は二段階で 28mol%であった。ここで得られたメチル（1R, 5S)-8- 1-ブトキシカルボニル -8-ァザビシク口 [3.2.1]オクタン- 2-ェン -2-カルボキシラートの旋光性は、文献値 [a]_D ^{2 1} -52.4 (c 1.00， CHC1₃ )と良く一致している。また、分取用 TLCによる精製では、光学純度は 95%eeであったが得られた化合物は、 _mp 79- 80°Cの無色針状晶であり再結晶を行うことによって精製し、さらに光学純度を高めることが容易にできる。

無色針状晶； nip 79- 80°C (AcOEt/へキサン =1/4) ； [a]_D ^{2 6} -60.2 (c 1.63, CHC13 )；光学純度 95%ee ；キラル分析 [DAICEL CHIRALCEL 0D (25 X 0.46)；溶出液： n-へキサン /2-プロパノ一ル =100/1;流速： 0.5 ml/min ；温度： 25°C ； detector :254nm ； (― )— 6a; 20.5min， (+)-6a;24.9 min]； ¹ H—匪 R(CDC1 ₃ , 300 MHz)： δ 6.78-6.75 (m, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 1H)， 4.37 - 4.28 (m， 1H) ' 3.78 (s, 3H) , 2.89-2.81 (m, 1H), 2.20-1.87 (m, 4H) , 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.44(s, 9H)； IR(KBr)： 1716, 1701, 1641, 1442, 1419, 1380， 1369, 1340， 1323, 1259, 1224^ 1164， 1105, 1089 cm" ¹ ； S (FAB) m/z 268(M十 +H， 19) ； HRMS (FAB)

C_{1 4}H_{2 2}N0₄ (M⁺+H)：計算値 268.1548、実測 268.1552;元素分析 ₄H₂ 0₄ 計算値； C, 62.90; H, 7.92; N, 5.24; 実験値； C, 62.69; H, 7.90; N, 5.53 例 24 メチル（1R, 5S) - 8-メチル- 8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2-ェン- 2 -カルボキシラート（（-）- 6b :式（6) において R'=Me, R=Me ) の合成窒素気流下、例 23で得たメチル（1R, 5S)-8- 1 -ブトキシカルボニル- 8-ァザビシクロ [3.2.1] オクタン -2-ェン - 2-カルボキシラート（（-） -

6a)26.2mg(0.098圆 ol)の CH ₂ CI ₂溶液（2ml)に、氷浴下でトリフルォロ酢酸 (TFA)15// 1(0· 196讓 ol)を加え、氷浴下で 3時間攪拌した。反応終了後、過剰の溶媒を留去した後に、残査をメタノール 3mlに溶かし、ホルムアルデヒド（37% 水溶液） 22μ 1(0.294mmol)、ギ酸 18 μ 1 (0.490mmol)および触媒としてパラホルムド 20mgを加え、 4時間還流した。過剰の溶媒を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え pH = 8.0にして、クロ口ホルムで抽出し、 ₂50₄で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物を分取用 TLC (CHC13： eOH = 10:1)にて精製し、表題化合物メチル（1R, 5S)- 8-メチル -8-ァザビシクロ [3.2.1]オクタン- 2-ェン- 2-カルボキシラート 6· 9mgを得た。収率は 38.8mol%であつた。

淡黄色油状物質； [a]_D ^{2 1} -41.0(c 0.85， MeOH)； ¹ H- NMR(CDC1₃， 300 MHz)： δ 6.83-6.81 (m, 1H), 3.79 (d, J=5.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H) , 3.25 (dd, J=3.0 and 2.5 Hz 1H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.35 (s, 3H) , 2.27 - 2.11(m, 2H) , 1.90-1.80 (m, 2H), 1.55-1.48 (m, 1H) ; IR (CHC1₃ ) : 1708, 1641, 1439， 1363, 1284, 1263 cm— ¹ ; MS (FAB) m/z 290(M ⁺ +H, 39)； HRMS (FAB) C_{1 0}H_{1 6}N0₂ (M++H) ：計算値 182.1181, 実測値 182.1176

産業上の利用可能性

本発明により、光学活性なトロパン誘導体合成の中間体として有用な光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を、スクシンジアルデヒドと有機アミン及びァセトンジカルボン酸を反応させてトロピノンジカルボン酸エステル誘導体を得た後、酵素による不斉脱アルコキシカルボニル化反応を行って得た。この光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を還元'脱水することによつて誘導されたアンヒドロェクゴニンメチルエステルは、天然コカインから得られるアンヒドロェクゴニンメチルエステルと同一方向の旋光性を示したことから同一の絶対配置を有するものが得られたことが明らかとなつた。不斉脱ァルコキシカルボニル化反応における光学活性ト口ピノンモノカルボン酸エステル誘導体の収率は 30-50mol%、光学純度は 70- 9⁷%eeであった。さらに、光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を還元、脱水することにより結晶性の光学活性ァンヒドロェクゴニンカルボン酸誘導体を得ることができ、再結晶を行うことにより容易に光学純度を高めることができることを見出した。これらの本発明で得られた光学活性ト口ピノンモノカルボン酸エステルは 2-/3-カルボメトキシ -3- )3- フエニルトロパン、 2-/3-カルボメトキシ- 3- 3- (4-ョ一ドフエニル）トロノヽ⁰ン、 2 - /3-カルボメトキシ- 3- ]3 -(4 -ョ一ドフエ二ル）- 8- (3-フルォロプロピル）ノルト口パンや（-） -フェルギニン、（+) -ニグチノール等トロパンアル力ロイド類の合成中間体として有用であることが明らかになった。

Claims

請求の範囲

1. 下記式（1 )

(式中、 R ' はアルキル基又はァラルキル基、あるいは低級脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボキニル基、ァリルォキシカルボニル基及びトリ低級アルキルシリル基から選ばれるアミノ基の保護基であり、 Rはアルキル基又はァラルキル基である。）

で示されるトロピノンジカルボン酸エステル誘導体を、酵素の存在下に不斉脱ァルコキシカルボニル化反応を行い、下記式（2 )

(式中、 R及び R ' は上記定義に同じである。）

で示される光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を得る、光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法。

2. 酵素が、肝臓エステラーゼ又はパン酵母である請求項 1記載の光学活性ト口ピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法。

3. Rが炭素数 1から 6のアルキル基で、 R'がァラルキル基、低級脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基、ァリルォキシカルボニル基又はトリ低級アルキルシリル基； Rが炭素数 2から 6のアルキル基で、 R'がァラルキルォキシカルボニル基；あるいは、 R及び R'がァラルキル基である請求項 1又は 2記載の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステルの誘導体の製造法。

4. Rが、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ィソブチル基、 S-ブチル基、 t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t-ペンチル基及びへキシル基から選ばれる炭素数 1から 6のアルキル基で、 R'が、ベンジル基、フエネチル基、フエニルプロピル基及びフエニルプチル基から選ばれる炭素数 7から 1 0のァラルキル基； Rが、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 S-ブチル基、 t-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t-ペンチル基及びへキシル基から選ばれる炭素数 2から 6のアルキル基で、 R'が、ベンジルォキシカルボニル基及びメトキシベンジルォキシカルボニル基から選ばれる炭素数 8から 9のァラルキルォキシカルボニル基；あるいは、 R及び R'がべンジル基、フエネチル基、フエニルプ口ピル基及びフエニルブチル基から選ばれる炭素数 7から 1 0のァラルキル基である請求項 1カゝら 3のいずれかに記載の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法。

5. 下記式（3 )

CHO

(3)

CHO で示さ: ドと、下記式（4 )

R"-NH 2 (4)

(式中、 R "は、アルキル基又はァラルキル基である。）

で示される有機ァミンと、下記式（5 )

0

R0₂C C0₂R (5)

(式中、 Rは、アルキル基又はァラルキル基である。）

(式中、 R ' はアルキル基又はァラルキル基、あるいは低級脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基、低級アルコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカルボキニル基、ァリルォキシカルボニル基及びトリ低級アルキルシリル基から選ばれるァミノ基の保護基であり、 Rはアルキル基又はァラルキル基である。）

(式中、 R及び R ' は上記定義に同じである。）

で示される光学活性トロピノンモノカルボン酸ェステル誘導体を得る、光学活性ト口ピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法。

6. 酵素が、肝臓エステラーゼ又はパン酵母である請求項 5記載の光学活性ト口ピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法。

7. 上記式（1 ) において、 Rが炭素数 1から 6のアルキル基で、 R'がァラルキル基、低級脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基、ァリルォキシカルボニル基又はトリ低級アルキルシリル基； Rが炭素数 2から 6のアルキル基で、 R'がァラルキルォキシカルボニル基；あるいは、 R及び R'がァラルキル基である請求項 5又は 6記載の光学活性ト口ピノンモノカルボン酸エステルの誘導体の製造法。

8. 上記式（1 ) において、 Rが、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプ口ピル基、ブチル基、イソブチル基、 S-ブチル基、 t-ブチル基、ペンチル基、ィソペンチル基、ネオペンチル基、 t-ペンチル基及びへキシル基から選ばれる炭素数 1から 6のアルキル基で、 R'が、ベンジル基、フエネチル基、フエニルプロピル基及びフエニルブチル基から選ばれる炭素数 7から 1 0のァラルキル基； Rが、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 S-ブチル基、 t-ブチル基、ペンチル基、ィソペンチル基、ネオペンチル基、 t-ペンチル基及びへキシル基から選ばれる炭素数 2から 6のアルキル基で、 R'が、ベンジルォキシカルボニル基及びメトキシベンジルォキシカルボニル基から選ばれる炭素数 8から 9のァラルキルォキシカルボニル基；あるいは、 R及び R，がべンジル基、フエネチル基、フエニルプロピル基及びフエニルブチル基から選ばれる炭素数 7から 1 0のァラルキル基である請求項 5から 7のいずれかに記載の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法。

9. 上記式（2 ) の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を、必要に応じてその置換基 R'及び/又は Rを他の置換基に変換し、次いでその 3位のォキソ基を還元し、更に脱水を行い下記式（6 )

(式中、 R及び R ' は上記定義に同じである。）

で示される光学活性アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体を得る、光学活性アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体の製造法。

10. 還元、脱水により、結晶性光学活性アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体を得、得られた結晶性光学活性ァンヒドロェクゴニン力ルポン酸ェステル誘導体を再結晶により精製して高光学活性アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体を得る、請求項 9記載の光学活性アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体の製造法。

11. 上記式（2 ) の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体がメチル（1R, 5S) - 8- -ブトキシカルポニル- 3 -ォキソ -8-ァザビシク口 [3. 2. 1]オクタン - 2-カルボキシラートであり、得られる上記式（6 ) の光学活性アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体がメチル（ 1 R, 5 S) -8- 1-ブトキシカルボ二ル- 3 -ォキソ -8-ァザビシク口 [3. 2. 1]オクタン- 2-ェン- 2-カルボキシラートである請求項 9又は 1 0記載の光学活性アンヒドロェクゴニンカルボン酸エステル誘導体の製造法。