SU544377A3 - Способ получени производных 7-трихлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты - Google Patents
Способ получени производных 7-трихлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислотыInfo
- Publication number
- SU544377A3 SU544377A3 SU2058382A SU2058382A SU544377A3 SU 544377 A3 SU544377 A3 SU 544377A3 SU 2058382 A SU2058382 A SU 2058382A SU 2058382 A SU2058382 A SU 2058382A SU 544377 A3 SU544377 A3 SU 544377A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- acid
- benzene
- trichloroacetamido
- methyl
- dimethylacetamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7 ТРИХЛОРАЦЕТАМИДО- 3-ДЕЗАЦЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ
кислоты, Обьгчнс используют нерйЕсись водорода органическую ггерекксь. такую как г.-щиронадбенэойна кислота, нлн периодат натри ;
2) замещением радакщта 6-В1СО-производгюго пени дали на.
Эфиры ; 6-тр ошорацетзь11щопеищилпансЕой кислоты могуг быть получеаъг замещешгем этого радикала. Это замещение моншо осзществл ть действием трихлору1ссуской кислоты в виде ее реакщюнноспособного производ чого, нагфимер галоидоангидрида или ангидрида, Предаочтительпо употребл ют хлорангидрид трихлоруксусыой кислоты , работа в среде основного оргаюгческого растворител , например пиридина, при тег/шературе от-20 до +10°.
Можно также действовать солью щелочного металла, например калийной солью три/шор уксусной кислоты, на иминохлорид.
Этернфикацию кислот пенициллинов осуществл ют обычными методами, используемыми Б органической химии дл введени защитной группы карбоксильной функции без затрагивани остальной молекулы.
Когда в формуле I R имеет другое значение, чем 2,2,2-трихлорэтильный радикал, замен ют защитную группу R атомом водорода обычным способом , используемым дл освобождени кислоты из ее эфира без затрагивани остальной ЧЕСТИ лолекулы таким, как гидролиз в кислой среде предпочтительно в присутствии трифторуксусной кислоты, гидрогенолиз или действие тиофенол та щелочного металла. Дл получени Т-трихлорацетаглндо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоть трихлорацетильньп радикал замен ют атомом водорода путем обработки боргидридом щелочного металла; такого , как боргидрид натри или кали , в этанольиой среде.
Когда в формуле I R не 2,2,2-трихлорэтш1ьный или феиилацнльный , замен ют трихлорацетильный на атом водорода путем обработки боргидридом щелочного металла, таким, как боргидрид натри или кали , в этанольной среде дл получени эфира 7-АДЦК (R - эфир), в которой R имеет указанное значение. Радикал R замен ют на атом водорода обычными способами, используемым1{ дл выде.чени кислоты из ее эфиров без затрагивани остальной части молекзлы, такими, как гидролиз в кислой с|)сде, предпочтительно в присутствии трифторуксусной кислоты, или путем гидрогенолиза.
Предлагаемый способ позвол ет получать 7-АДЦК из недорогосто щего и легко доступного пенипилина, такого как пенициллин G. Фепилацетильный остаток пеницилина G может быть пр мо и легко замещен трихлорацешлъгсЛ руггпой. котора благопри тствует перегрупщ ролке сульфоксида формулы Я в производное цефалоспорина формулы I замена трихлори1;етильной группы и R атомами водорода в котором ос гцествл етс в м гких услови х и с xopOHiiiMii вьгходами.
О р м м е р 1. Кип. т т в течение 18 час раствор 5,09 г 1-(3-окиси 6 - 1:1 - трихлорацетамидопеницилланита грихлорэтила и 1,21 г метансульфокислоты в смеси 330 мл и 50 мл диметилацетамида. Воду, образующуюс во врем реакции, отвод т, пропуска конденсат над хлористым кальцием перед его возвращением в реакционную смесь.
Разбавл ют реакционую смесь коричневого цвета 400 мл бензола и вы нвают в 1 л дистиллировашюй воды, содержащей 2 г бикарбоната натри . После декантации оргаю1ческую фазу промывают 3 раза 400 мл воды, сушат над сульфатом и концентрируют при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 40°С до объема 10 мл. Полученный раствор хроматографируют на колонке с 75 г силикагел
Ш ( 0,05-0,20 мм рН нейтралы1ый, диаметр колонки 2 см, высота 39 см). Элюируют бензолом, собирают фракции по 50 ivm. Объедин ют фракции с 37-й по 150-ю, выпаривают досуха при понижегшом давлеmoi (12, мм рт. ст.) при 30° С, получают 2,33 г 3 -метил - 8 - оксо - 7 - трих1юрацета гадо - 2 ...трихлорэтоксикарбонил 5 тиа - 1 - азабицикло (4, 2, 0) октана - 2 в виде твердого светло каштанового вещества.
П р и м е р 2. Нагревают до кипе}ш и кип т т
20 час с обратньзм холодильником раствор 4,97 г 1 тЗ окси 6 - (3 - трихлорацетамидопеницилланата -п - метоксибензила, 0,16 мл пиридина и 0,136 мл
85%-ной ортофосфорной кислоты в смеси из
400 мл очищенного от перекисей диоксака и 200 мл
бензола. Образующуюс во врем реакции воду
удал ют, пропуска конденсат через молекул рные
сита перед его возвращением в реакционную среду.
Реакц оную смесь коричневого цвета разбавл ют 400 мл бензола и выливают в 1 л лед ной дастиллировагпюй воды. Декантируют, потом промывают органическую фазу 4 раза 200 мл дистиллированной воды. После сущки и фильтровани ее концентрируют при пониженном давле1ши (12 мм рт. см) при 30 С. Остаток обрабатывают 20мл бензола, и полученный черный раствор хроматографируют на колонке с 501 г си;шкагел (0,05-2,20 мм, рН нейтральный, диаметр колонки 2 см, высота 30 см). Последовательно элюируют 500 мл бензола, 1 л смеси бензол/этилацетат (99,5 ; 0,5 по объему), и 1 л смеси бензол/этилацетат (99 : 1 по объему. собирают фракщц; по 50 мл. Объедин ют фракции с 24 по 50, концентрируют их досуха при пониженном давле ни (12 мм рт. ст.) при 30 С. Таким образом получают 1,7 г 2 - п - метоксибензилоксикарбонил - 3 - метил - 8 - оксо - 7 -фихлораиетамидо - 5 - тиа - 1 - азабицикло (4, 2, 0) октана - 2, который имеет следующие характе 0,59 (силикагель, хлороRJ
ристики
форм/этилацетат - 80:20 по объему). Вращение: а +54,8° (с - 0,92 хлороформ)
Выч1гслено, %: С 45,06; ИЗ,57: N5,84: 56,68; С1 22,17.
Найдено, }: С 45.4: f З. N6.10; 56,65; С1 22.3 Спектр ЯМР (СДСЬ); 2,16 (Si3H) - СИ,., 3,25 и .4,40 (АВЛ -- 9,5 211) SCH2-, 3,80 (S, ЗМ)ОСИз ,4,98 (D,J - 5, 1 Н) - И в положении 6, 3,18 (S, 2 И) - СООСИг-, 5,60 (JUl,J 5 и 9, I И) : - Н в положении 7, 6..86 и 7.30 (АА ВВ , 4Н) - СбИ4-, 7,62 {Д,Т 9, I И) - NH-. ИК-спектр (определено в растворе бромформа): 3405, 1720, 1515 - амид, 2840, 1240, 1030,820 -- п-метоксифенил , 1780 - карбонил 8 - лактама, 1720, 1220 - сложный зфир, 1635 - двойна этиленова св зь, 1360 - метил, 820 - трихлорметил. П р и м е р 3. Получают 7 - ./УДЩ из 3 - метил -8 - оксо - 7 - трихлорацетамидо - 2 - трихлорэтипоксикарбонкл - 2 - тиа - 1 - азабицикло (4, 2, 0) октана - 2 по следующей методике: а) к охлажденному до 3°С раствору 0,982 г 3 -метил - 8 - оксо - 7 - трихлорацетамидо - 2 -трихлорэтилоксикарбонил - 5 - тиа- 1 -азабицикло ( 4, 2, 0) октака - 2 в 25 мл диметилформамида н 1,5 мл уксусной кислоты прибавл ют за один раз 1,16 г тонкого цинкового порошка. Перемешивают 5 мин и оставл ют на 2 часа при температуре около Реакционную смесь фильтруют, промывают твердый продукт 3 раза 25 мл диметилформамида и выливают фильтрат в 200 мл лед ной воды. Подкисл ют добавлением 12 мл 1 н. сол ной кислоты и экстрагируют 3 раза 250 мл зтилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза 100 мл воды, сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (12 мм рт.ст.) приЗО°С. Остаток, обработанный 2 раза 50 мл петролейного эфира (т. кип. 40-60°С), кристаллизуетс в виде твердого белого вещества. Его фильтруют, промывают твердый продукт 2 раза 20 мл петролейного эфира и сущат. Получают 560 мг 2 - карбокси - 7 -хлорацетамидо - 3 - метил - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 -азабицикло (4, 2, 0) октена - 2, который имеет следующие характеристики: Rr 0,64 (силикагель , ацетон/уксусна кислота - 95:5 по объему). Вычислено, %: С 41,25; Н3,79; N9,65; 511,00; С1 12,40 Найдено, %: С 41,45; Н3,95; N9,8; 510,0; С1 12,6 Вращение: (а) + 127° (С 0,96, диметилформамид ) Спектр ЯМР (ДМСО d,): 2,03 (5,ЗН) -СН,, 3,35 и 3,55 (АВ,2Н) CHj -, 4,13 (5,2Н) - CICH -,5,05 (D,J 5, lliVH в положении 6, 5,58 (DD - J 5 и 8,5,1 Н) - Н в положении 7,9,05 (D, - 3 8,5, .1H)-CONH-. ИК - спектр (определено в растворе бромо форма): 3315, 1675, 1540 - амид, 3200 - 2300,171 - карбонова кислота, 1765 - карбонпл (3 - лактам 1620 - двойна этиленова св зь; б) Устанавливают рН 7 в суспензии 290,5 мг 2 -карбокси - 7 - хлорацетамило - 3 - метил - 8 - (.песо 5 - тиа - 1 - а- бицикго (4,2.0) октпиа 2 к 8 м воды добавлением 1 мл 1 н. e.iKcuii пац);. К Г .ччуенному раствору добавл ют 1 14 мг тиомочевины и еремешивают 48 час при 30°С. Реакмионую смесь оставл ют при 4° С на 24 чаа дл улучшени осаждени 7 - МШК. После ильтрировани и сушки собира.ют 150 мг 7 мино 2 - карбокси - 3 - метил - 8 - оксо - 5 - тиа - азаби-аикло (4.2,0) октена - 2 в виде твердого елого вещества, имеющего с.чедующие характеистики . R,f 0,40 (силикагель, раствор О 5 И лористого натри ). Спектр ЯМР (ДзО - МаНСО)з: ,02 (5| ЗН) - СНэ,3,33 и 3,70 (АВЛ 18, 2Н) 5СН2,5,16 ((Д,1 4,5 1Н)-Р. в положении 6. ,53 (Д, J - 4,5, 1Н)-Н в положении 7. ИК - спектр (таблетка KB и ): 2850 1880, 1615 - амин (внутренн соль), 1795 - карбонил (3 лактама , 1645 - двойна этиленова св зь, 1530 карбоксил (внутренн соль). П р и м е р 4. Получают 7 - .АД1.1К из 2 - п метоксибензилоксикарбош1Л - 3 - метил - 8 - оксо 7 - трихлорацетамидо - 5 - тиа - 1 - азабицикло 4,2,0) октена - 2 по следующей методике: а) к 5 мл трифторуксусной кислоты, охлажденной до 10° С, прибавл ют сразу при перемешивагеш 150мг 2 - р, -метоксибензилоксикарбошш - 3 метил - В - оксо - 7 - трихлорацетамидо - 5 - тиа - 1 -азабицикло (4,2,0) октана - 2. Перемецшвают 30 мин при 10 - 15° С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (0,05 мм рт. ст.) без нагревани . Остаток розового цвета обрабатьгоают 100 мл зтил ацетата и концентрируют досуха при пон1тженном давлении (12 ММ рт, ст.) при 30° С. Полученный остаток раствор ют в 20 мл диэтилового эфира. Прибавл ют 100 мл петролейного эфира (т. кип 40-60° С), оставл ют на 2 часа при 3°С и фильтруют. В результате собирают 105 мг 2 - карбокси - 3 - метил - 8 - оксо - 7 - трихлорацетамидо -5 - тиа - 1 - азабицикло (4,2,0) октена - 2, который имеет следующие характеристики: R 0,71 (силикагель, ацетон/уксусна кислота - 95-5 по объему). Спектр ЯМР CZICI, - ДМСО d (99:1 по объему): 2,20 (5,ЗШ - СИ,, 3,40 (AB,J 14, 2Н) - , 5,05 (Д,1 4,5 1 Н)-Н - в положении 6, 5,60 (ДД, J 4,5 и 9, 1Н)-Н в положении 7, 6,80 (массив)-СООН и ДОН, 7,82 (ДЛ 9,1 H)-NH. ИК - спектр (определено в растворе б1Х)моформа ): 3395, 1715, 1505 - амид, 3550-2300, 1710 карбонова кислота. 1775 карбога1л --лактама, 1625 - двойна этиленова св зь, 1365 -- гемдимегил .,810 - трихлорметил. Эгот продукт имеет спектральные характеристики (ПК. ПМР). идентичные характеристикам заведомого опразца. полученого из 7 - АДЦК; б) к о.члаждекиому ло 5 С раствору 360 мг )иокси - 3 - .teiuJ - f - оксо - 7 - 1рихлорацета ) - 1ча - 1 аэаПпик.ю (4,2,0) октсиа - 2 в 25 Mj; afico.iKiruoio лшшла прибавл ют в течсние 30 мк. iiL-u(i;it, iinjiiiiiHMii 7S мг боргидрица нагри - licpcMCii:Mii:i;-ii ччс час ири 5 С.
Выливают смесь в 20 мл воды с кусочками льда и 4 мл 1 н. сол нйй кислоты. Экстрагируют 3 раза 50 мл этилацетата и устанавливают рН водной фазы равным 3,7, добавл 1 н. едкий натр. После 24 час при 2° С прюдукт кристаллизуетс . После фильтровани и сушки кристаллов получают 120мг 7 -амино - 2 карбокси - 3 - метил - 8 - оксо - 5 - тиа -1 - азабицикло (4,2,0) октена 2 или АДЦК в виде твердого белого вещества; R 0,40 (силикате ль, раствор 0,5 м хлористого натри ).
Этот продукт обладает такими же спектральными характеристиками, как заведомый образец -7-АДЦК.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени производных 7 - трихлорацегамидо - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты се ссоКНт-т .Г 1сн.COORгде R - метил, трет-бутил, 2,2,2-трихларэтил, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил или фенаЦИЛ ,отличающийс тем, что соединение формулыа, I-S. ,сНчCCP CCONHIICHj COOTгде R имеет приведенные значени ,нагревают при температуре 70-150° С в среде инертного органического растворител , например в диметилацетамиде, диоксане, бензоле или в смеси диметилацетамид-бензол, диметилацетамиддиоксан или бензол-диоксан, в присутствии безводной органической кислоты, например метансульфоновой или бензолсульфоновой, или минеральной кислоты например фосфорной, или ее соли, например пиридиниймонофосфата .
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7332150A FR2243199A1 (en) | 1973-09-06 | 1973-09-06 | 7-Trichloroacetamido-3-desacetoxy cephalosporanic acids - inters. for 7-ADCA e.g. by reducing off 7-acyl residue |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU544377A3 true SU544377A3 (ru) | 1977-01-25 |
Family
ID=9124704
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU2058382A SU544377A3 (ru) | 1973-09-06 | 1974-09-05 | Способ получени производных 7-трихлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты |
SU2147958A SU531488A3 (ru) | 1973-09-06 | 1975-06-27 | Способ получени производных 7-трихлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU2147958A SU531488A3 (ru) | 1973-09-06 | 1975-06-27 | Способ получени производных 7-трихлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT331976B (ru) |
BE (1) | BE819595A (ru) |
DD (1) | DD118094A5 (ru) |
ES (1) | ES431286A1 (ru) |
FR (1) | FR2243199A1 (ru) |
SU (2) | SU544377A3 (ru) |
ZA (1) | ZA745659B (ru) |
-
1973
- 1973-09-06 FR FR7332150A patent/FR2243199A1/fr active Granted
-
1974
- 1974-09-04 DD DD186790A patent/DD118094A5/xx unknown
- 1974-09-05 BE BE148251A patent/BE819595A/xx unknown
- 1974-09-05 ZA ZA00745659A patent/ZA745659B/xx unknown
- 1974-09-05 SU SU2058382A patent/SU544377A3/ru active
- 1974-09-06 AT AT721074A patent/AT331976B/de active
- 1974-10-23 ES ES431286A patent/ES431286A1/es not_active Expired
-
1975
- 1975-06-27 SU SU2147958A patent/SU531488A3/ru active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU531488A3 (ru) | 1976-10-05 |
FR2243199B1 (ru) | 1976-10-01 |
AT331976B (de) | 1976-09-10 |
DD118094A5 (ru) | 1976-02-12 |
ATA721074A (de) | 1975-12-15 |
ES431286A1 (es) | 1977-03-01 |
ZA745659B (en) | 1975-10-29 |
BE819595A (fr) | 1975-03-05 |
FR2243199A1 (en) | 1975-04-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0362711B2 (ru) | ||
JPS5946954B2 (ja) | 抗生物質の製法 | |
SU651704A3 (ru) | Способ получени производных дибензоциклогептена, рацемических или оптически активных, или их солей | |
HU187816B (en) | Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives | |
SU542474A3 (ru) | Способ получени производных 7-амино-3-цефем-3 -4-карбоновой кислоты или их солей | |
SU544377A3 (ru) | Способ получени производных 7-трихлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты | |
JPS61249989A (ja) | 7−アミノ−3−プロペニルセフアロスポラン酸及びそのエステル | |
DE2431484C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7 beta- Amino-7 alpha-methoxy-3-cephemestern | |
Fodor et al. | New reaction of L-ascorbic acid: unusual molecular complexes of the product | |
US3714156A (en) | Lactam process | |
SU414793A3 (ru) | ||
AT266315B (de) | Verfahren zur Reinigung von roher 7-Aminocephalosporansäure | |
US3862182A (en) | Process to prepare novel antibiotic intermediates | |
SU797579A3 (ru) | Способ получени амидов кислот или ихСОлЕй C щЕлОчНыМи МЕТАллАМи или ТРиАл-КилАМиНАМи | |
CH619468A5 (ru) | ||
US2926167A (en) | Process of esterifying ib-hydroxy | |
US3971780A (en) | Thio-β-lactam cephalosporins | |
JPS6259283A (ja) | セフアロスポリン化合物 | |
SU955861A3 (ru) | Способ получени производных стрептоварицина с | |
HU182227B (en) | Process for preparing hexitols containing free carboxyl group | |
IE50650B1 (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
US5536830A (en) | Process for P-nitrobenzyl ester cleavage in cephalosporin | |
JPS6129957B2 (ru) | ||
SU543353A3 (ru) | Способ получени производных 7-монохлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты | |
SU568369A3 (ru) | Способ получени ампициллина |