SU544377A3

SU544377A3 - Способ получени производных 7-трихлорацетамидо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоты

Info

Publication number: SU544377A3
Application number: SU2058382A
Authority: SU
Inventors: Бушодон Жан; Ле Руа Пьер; Наум Мессер Майер
Original assignee: Рон-Пуленк С.А. (Фирма)
Priority date: 1973-09-06
Filing date: 1974-09-05
Publication date: 1977-01-25
Also published as: FR2243199A1; BE819595A; ES431286A1; AT331976B; FR2243199B1; ATA721074A; SU531488A3; ZA745659B; DD118094A5

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7 ТРИХЛОРАЦЕТАМИДО- 3-ДЕЗАЦЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРАНОВОЙ КИСЛОТЫ

кислоты, Обьгчнс используют нерйЕсись водорода органическую ггерекксь. такую как г.-щиронадбенэойна кислота, нлн периодат натри ;

2) замещением радакщта 6-В1СО-производгюго пени дали на.

Эфиры ; 6-тр ошорацетзь11щопеищилпансЕой кислоты могуг быть получеаъг замещешгем этого радикала. Это замещение моншо осзществл ть действием трихлору1ссуской кислоты в виде ее реакщюнноспособного производ чого, нагфимер галоидоангидрида или ангидрида, Предаочтительпо употребл ют хлорангидрид трихлоруксусыой кислоты , работа в среде основного оргаюгческого растворител , например пиридина, при тег/шературе от-20 до +10°.

Можно также действовать солью щелочного металла, например калийной солью три/шор уксусной кислоты, на иминохлорид.

Этернфикацию кислот пенициллинов осуществл ют обычными методами, используемыми Б органической химии дл введени защитной группы карбоксильной функции без затрагивани остальной молекулы.

Когда в формуле I R имеет другое значение, чем 2,2,2-трихлорэтильный радикал, замен ют защитную группу R атомом водорода обычным способом , используемым дл освобождени кислоты из ее эфира без затрагивани остальной ЧЕСТИ лолекулы таким, как гидролиз в кислой среде предпочтительно в присутствии трифторуксусной кислоты, гидрогенолиз или действие тиофенол та щелочного металла. Дл получени Т-трихлорацетаглндо-3-дезацетоксицефалоспорановой кислоть трихлорацетильньп радикал замен ют атомом водорода путем обработки боргидридом щелочного металла; такого , как боргидрид натри или кали , в этанольиой среде.

Когда в формуле I R не 2,2,2-трихлорэтш1ьный или феиилацнльный , замен ют трихлорацетильный на атом водорода путем обработки боргидридом щелочного металла, таким, как боргидрид натри или кали , в этанольной среде дл получени эфира 7-АДЦК (R - эфир), в которой R имеет указанное значение. Радикал R замен ют на атом водорода обычными способами, используемым1{ дл выде.чени кислоты из ее эфиров без затрагивани остальной части молекзлы, такими, как гидролиз в кислой с|)сде, предпочтительно в присутствии трифторуксусной кислоты, или путем гидрогенолиза.

Предлагаемый способ позвол ет получать 7-АДЦК из недорогосто щего и легко доступного пенипилина, такого как пенициллин G. Фепилацетильный остаток пеницилина G может быть пр мо и легко замещен трихлорацешлъгсЛ руггпой. котора благопри тствует перегрупщ ролке сульфоксида формулы Я в производное цефалоспорина формулы I замена трихлори1;етильной группы и R атомами водорода в котором ос гцествл етс в м гких услови х и с xopOHiiiMii вьгходами.

О р м м е р 1. Кип. т т в течение 18 час раствор 5,09 г 1-(3-окиси 6 - 1:1 - трихлорацетамидопеницилланита грихлорэтила и 1,21 г метансульфокислоты в смеси 330 мл и 50 мл диметилацетамида. Воду, образующуюс во врем реакции, отвод т, пропуска конденсат над хлористым кальцием перед его возвращением в реакционную смесь.

Разбавл ют реакционую смесь коричневого цвета 400 мл бензола и вы нвают в 1 л дистиллировашюй воды, содержащей 2 г бикарбоната натри . После декантации оргаю1ческую фазу промывают 3 раза 400 мл воды, сушат над сульфатом и концентрируют при пониженном давлении (12 мм рт. ст.) при 40°С до объема 10 мл. Полученный раствор хроматографируют на колонке с 75 г силикагел

Ш ( 0,05-0,20 мм рН нейтралы1ый, диаметр колонки 2 см, высота 39 см). Элюируют бензолом, собирают фракции по 50 ivm. Объедин ют фракции с 37-й по 150-ю, выпаривают досуха при понижегшом давлеmoi (12, мм рт. ст.) при 30° С, получают 2,33 г 3 -метил - 8 - оксо - 7 - трих1юрацета гадо - 2 ...трихлорэтоксикарбонил 5 тиа - 1 - азабицикло (4, 2, 0) октана - 2 в виде твердого светло каштанового вещества.

П р и м е р 2. Нагревают до кипе}ш и кип т т

20 час с обратньзм холодильником раствор 4,97 г 1 тЗ окси 6 - (3 - трихлорацетамидопеницилланата -п - метоксибензила, 0,16 мл пиридина и 0,136 мл

85%-ной ортофосфорной кислоты в смеси из

400 мл очищенного от перекисей диоксака и 200 мл

бензола. Образующуюс во врем реакции воду

удал ют, пропуска конденсат через молекул рные

сита перед его возвращением в реакционную среду.

Реакц оную смесь коричневого цвета разбавл ют 400 мл бензола и выливают в 1 л лед ной дастиллировагпюй воды. Декантируют, потом промывают органическую фазу 4 раза 200 мл дистиллированной воды. После сущки и фильтровани ее концентрируют при пониженном давле1ши (12 мм рт. см) при 30 С. Остаток обрабатывают 20мл бензола, и полученный черный раствор хроматографируют на колонке с 501 г си;шкагел (0,05-2,20 мм, рН нейтральный, диаметр колонки 2 см, высота 30 см). Последовательно элюируют 500 мл бензола, 1 л смеси бензол/этилацетат (99,5 ; 0,5 по объему), и 1 л смеси бензол/этилацетат (99 : 1 по объему. собирают фракщц; по 50 мл. Объедин ют фракции с 24 по 50, концентрируют их досуха при пониженном давле ни (12 мм рт. ст.) при 30 С. Таким образом получают 1,7 г 2 - п - метоксибензилоксикарбонил - 3 - метил - 8 - оксо - 7 -фихлораиетамидо - 5 - тиа - 1 - азабицикло (4, 2, 0) октана - 2, который имеет следующие характе 0,59 (силикагель, хлороRJ

ристики

форм/этилацетат - 80:20 по объему). Вращение: а +54,8° (с - 0,92 хлороформ)

Выч1гслено, %: С 45,06; ИЗ,57: N5,84: 56,68; С1 22,17.

Найдено, }: С 45.4: f З. N6.10; 56,65; С1 22.3 Спектр ЯМР (СДСЬ); 2,16 (Si3H) - СИ,., 3,25 и .4,40 (АВЛ -- 9,5 211) SCH2-, 3,80 (S, ЗМ)ОСИз ,4,98 (D,J - 5, 1 Н) - И в положении 6, 3,18 (S, 2 И) - СООСИг-, 5,60 (JUl,J 5 и 9, I И) : - Н в положении 7, 6..86 и 7.30 (АА ВВ , 4Н) - СбИ4-, 7,62 {Д,Т 9, I И) - NH-. ИК-спектр (определено в растворе бромформа): 3405, 1720, 1515 - амид, 2840, 1240, 1030,820 -- п-метоксифенил , 1780 - карбонил 8 - лактама, 1720, 1220 - сложный зфир, 1635 - двойна этиленова св зь, 1360 - метил, 820 - трихлорметил. П р и м е р 3. Получают 7 - ./УДЩ из 3 - метил -8 - оксо - 7 - трихлорацетамидо - 2 - трихлорэтипоксикарбонкл - 2 - тиа - 1 - азабицикло (4, 2, 0) октана - 2 по следующей методике: а) к охлажденному до 3°С раствору 0,982 г 3 -метил - 8 - оксо - 7 - трихлорацетамидо - 2 -трихлорэтилоксикарбонил - 5 - тиа- 1 -азабицикло ( 4, 2, 0) октака - 2 в 25 мл диметилформамида н 1,5 мл уксусной кислоты прибавл ют за один раз 1,16 г тонкого цинкового порошка. Перемешивают 5 мин и оставл ют на 2 часа при температуре около Реакционную смесь фильтруют, промывают твердый продукт 3 раза 25 мл диметилформамида и выливают фильтрат в 200 мл лед ной воды. Подкисл ют добавлением 12 мл 1 н. сол ной кислоты и экстрагируют 3 раза 250 мл зтилацетата. Органическую фазу промывают 3 раза 100 мл воды, сушат над сульфатом натри , фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (12 мм рт.ст.) приЗО°С. Остаток, обработанный 2 раза 50 мл петролейного эфира (т. кип. 40-60°С), кристаллизуетс в виде твердого белого вещества. Его фильтруют, промывают твердый продукт 2 раза 20 мл петролейного эфира и сущат. Получают 560 мг 2 - карбокси - 7 -хлорацетамидо - 3 - метил - 8 - оксо - 5 - тиа - 1 -азабицикло (4, 2, 0) октена - 2, который имеет следующие характеристики: Rr 0,64 (силикагель , ацетон/уксусна кислота - 95:5 по объему). Вычислено, %: С 41,25; Н3,79; N9,65; 511,00; С1 12,40 Найдено, %: С 41,45; Н3,95; N9,8; 510,0; С1 12,6 Вращение: (а) + 127° (С 0,96, диметилформамид ) Спектр ЯМР (ДМСО d,): 2,03 (5,ЗН) -СН,, 3,35 и 3,55 (АВ,2Н) CHj -, 4,13 (5,2Н) - CICH -,5,05 (D,J 5, lliVH в положении 6, 5,58 (DD - J 5 и 8,5,1 Н) - Н в положении 7,9,05 (D, - 3 8,5, .1H)-CONH-. ИК - спектр (определено в растворе бромо форма): 3315, 1675, 1540 - амид, 3200 - 2300,171 - карбонова кислота, 1765 - карбонпл (3 - лактам 1620 - двойна этиленова св зь; б) Устанавливают рН 7 в суспензии 290,5 мг 2 -карбокси - 7 - хлорацетамило - 3 - метил - 8 - (.песо 5 - тиа - 1 - а- бицикго (4,2.0) октпиа 2 к 8 м воды добавлением 1 мл 1 н. e.iKcuii пац);. К Г .ччуенному раствору добавл ют 1 14 мг тиомочевины и еремешивают 48 час при 30°С. Реакмионую смесь оставл ют при 4° С на 24 чаа дл улучшени осаждени 7 - МШК. После ильтрировани и сушки собира.ют 150 мг 7 мино 2 - карбокси - 3 - метил - 8 - оксо - 5 - тиа - азаби-аикло (4.2,0) октена - 2 в виде твердого елого вещества, имеющего с.чедующие характеистики . R,f 0,40 (силикагель, раствор О 5 И лористого натри ). Спектр ЯМР (ДзО - МаНСО)з: ,02 (5| ЗН) - СНэ,3,33 и 3,70 (АВЛ 18, 2Н) 5СН2,5,16 ((Д,1 4,5 1Н)-Р. в положении 6. ,53 (Д, J - 4,5, 1Н)-Н в положении 7. ИК - спектр (таблетка KB и ): 2850 1880, 1615 - амин (внутренн соль), 1795 - карбонил (3 лактама , 1645 - двойна этиленова св зь, 1530 карбоксил (внутренн соль). П р и м е р 4. Получают 7 - .АД1.1К из 2 - п метоксибензилоксикарбош1Л - 3 - метил - 8 - оксо 7 - трихлорацетамидо - 5 - тиа - 1 - азабицикло 4,2,0) октена - 2 по следующей методике: а) к 5 мл трифторуксусной кислоты, охлажденной до 10° С, прибавл ют сразу при перемешивагеш 150мг 2 - р, -метоксибензилоксикарбошш - 3 метил - В - оксо - 7 - трихлорацетамидо - 5 - тиа - 1 -азабицикло (4,2,0) октана - 2. Перемецшвают 30 мин при 10 - 15° С, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (0,05 мм рт. ст.) без нагревани . Остаток розового цвета обрабатьгоают 100 мл зтил ацетата и концентрируют досуха при пон1тженном давлении (12 ММ рт, ст.) при 30° С. Полученный остаток раствор ют в 20 мл диэтилового эфира. Прибавл ют 100 мл петролейного эфира (т. кип 40-60° С), оставл ют на 2 часа при 3°С и фильтруют. В результате собирают 105 мг 2 - карбокси - 3 - метил - 8 - оксо - 7 - трихлорацетамидо -5 - тиа - 1 - азабицикло (4,2,0) октена - 2, который имеет следующие характеристики: R 0,71 (силикагель, ацетон/уксусна кислота - 95-5 по объему). Спектр ЯМР CZICI, - ДМСО d (99:1 по объему): 2,20 (5,ЗШ - СИ,, 3,40 (AB,J 14, 2Н) - , 5,05 (Д,1 4,5 1 Н)-Н - в положении 6, 5,60 (ДД, J 4,5 и 9, 1Н)-Н в положении 7, 6,80 (массив)-СООН и ДОН, 7,82 (ДЛ 9,1 H)-NH. ИК - спектр (определено в растворе б1Х)моформа ): 3395, 1715, 1505 - амид, 3550-2300, 1710 карбонова кислота. 1775 карбога1л --лактама, 1625 - двойна этиленова св зь, 1365 -- гемдимегил .,810 - трихлорметил. Эгот продукт имеет спектральные характеристики (ПК. ПМР). идентичные характеристикам заведомого опразца. полученого из 7 - АДЦК; б) к о.члаждекиому ло 5 С раствору 360 мг )иокси - 3 - .teiuJ - f - оксо - 7 - 1рихлорацета ) - 1ча - 1 аэаПпик.ю (4,2,0) октсиа - 2 в 25 Mj; afico.iKiruoio лшшла прибавл ют в течсние 30 мк. iiL-u(i;it, iinjiiiiiHMii 7S мг боргидрица нагри - licpcMCii:Mii:i;-ii ччс час ири 5 С.

Выливают смесь в 20 мл воды с кусочками льда и 4 мл 1 н. сол нйй кислоты. Экстрагируют 3 раза 50 мл этилацетата и устанавливают рН водной фазы равным 3,7, добавл 1 н. едкий натр. После 24 час при 2° С прюдукт кристаллизуетс . После фильтровани и сушки кристаллов получают 120мг 7 -амино - 2 карбокси - 3 - метил - 8 - оксо - 5 - тиа -1 - азабицикло (4,2,0) октена 2 или АДЦК в виде твердого белого вещества; R 0,40 (силикате ль, раствор 0,5 м хлористого натри ).

Этот продукт обладает такими же спектральными характеристиками, как заведомый образец -7-АДЦК.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных 7 - трихлорацегамидо - 3 - дезацетоксицефалоспорановой кислоты се ссоКНт-т .

Г 1

сн.

COOR

где R - метил, трет-бутил, 2,2,2-трихларэтил, бензил, п-метоксибензил, п-нитробензил или фенаЦИЛ ,

отличающийс тем, что соединение формулы

а, I

-S. ,сНч

CCP CCONH

II

CHj COOT

где R имеет приведенные значени ,

нагревают при температуре 70-150° С в среде инертного органического растворител , например в диметилацетамиде, диоксане, бензоле или в смеси диметилацетамид-бензол, диметилацетамиддиоксан или бензол-диоксан, в присутствии безводной органической кислоты, например метансульфоновой или бензолсульфоновой, или минеральной кислоты например фосфорной, или ее соли, например пиридиниймонофосфата .