JP4386399B2

JP4386399B2 - 光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法

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Publication number: JP4386399B2
Application number: JP2000572393A
Authority: JP
Inventors: 學野出; 壮一中村; 大作中村
Original assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd
Current assignee: Nihon Medi Physics Co Ltd
Priority date: 1998-09-30
Filing date: 1999-07-12
Publication date: 2009-12-16
Anticipated expiration: 2019-07-12
Also published as: ES2356225T3; KR100615867B1; CA2340218C; EP1118674B1; NO326771B1; EP1118674A4; KR20010075363A; EP1118674A1; CA2340218A1; WO2000018946A1; US20030065183A1; NO20011601L; US6486323B1; DE69943110D1; NO20011601D0; ATE494385T1

Description

技術分野
本発明は、薬理作用としてドーパミンレセプターやドーパミントランスポーターとの結合力を有するコカインの骨格である光学活性なトロパン骨格を有するアルカロイドの合成中間体である光学活性トロピノンモノカルボン酸誘導体の製造法に関する。
背景技術
近年、人口の高齢化が進むにつれて老人人口の増加とともにパーキンソン病や、アルツハイマー病などの精神神経疾患の患者が急増しており、これらの神経病の原因究明と治療法の確立が現在急がれている。この疾患は慢性かつ進行性の疾患であり、振せん、筋固縮、無動、姿勢保持障害を主徴としている。この疾患は、錘体外路系の線条体や黒質のドーパミン含量が著しく低下し、ドーパミン作動性神経系とコリン作動性神経系のバランスがくずれることによって発症する。
従って、例えばパーキンソン病を治療するには、欠乏しているドーパミンの量を増加するか、興奮状態にあるコリン作動性神経系を抑制することが必要である。
一方、コカインは南米産のコカ（Ｅｒｙｔｈｒｏｘｙｌｏｎｃｏｃａ）などの葉に含まれているアルカロイドであり、１８７７年にＫｏｌｌｅｒによって初めて局所麻酔剤として臨床に用いられたが、近年になってコカインにドーパミンレセプターやドーパミントランスポーターとの結合能が発見され、コカイン誘導体が様々なトレーサーリガンドとして有用であることが明らかにされつつある。コカインの基本的構造はそのトロパン骨格にあり、コカインをコカイン誘導体の出発原料とすれば下記反応スキームＡに示すように、容易に天然の（−）−コカインと同じ絶対配置を有する光学活性トロパン骨格を誘導することができる（Ａ．Ｐ．Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，３０８６）
反応スキームＡ

このように、（−）−コカインを出発原料として合成されているものとして、ドーパミントランスポーターとの結合能を有しパーキンソン病の診断薬として注目されている、２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）−トロパン（β−ＣＩＴ；ＵＳＰ５３１０９１２）やその誘導体である２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）−８−（３−フルオロプロピル）−ノルトロパン（β−ＣＩＴ−ＦＰ；ＷＯ９６／３９１９８）、ニコチン様アセチルコリンレセプターのアゴニストである（−）−フェルギニンや、その他（＋）−ニグチノール等がある。
しかし、コカインは薬物依存症などの問題により麻薬に指定されており、入手やその取扱上種々の困難がある。そこで経済的かつ容易なコカイン類似化合物の合成法の開発が求められている。
コカイン類似化合物の合成の試みは古く、ロビンソン等はスクシンジアルデヒドとメチルアミンとアセトンジカルボン酸エチルエステルとを縮合させて、トロピノンを合成した（ＲｏｂｉｎｓｏｎＲ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９１７，７６２−７６８）。１９９１年には、ビニルジアゾメタンとピロール誘導体からロジウム触媒を用いてアンヒドロエクゴニンメチルエステルが合成された（ＨｕｍＭ．Ｌ．Ｄａｖｉｅｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，５６，５６９６−５７００，特表平７−５０４６６５号公報）。しかしこれらの方法により合成されたコカイン類似化合物は光学活性体ではなかった。光学活性なコカイン類似化合物の合成としては、コカインをケン化したり（ＲＳ）−２−カルボメトキシ−３−トロピノンを光学分割して得られた（Ｒ）−シュードエクゴニンメチルエステルを中間体として、（Ｒ）−アロコカインや（Ｒ）−アロシュードコカインを合成した例がある（Ｆ．Ｉ．Ｃａｒｒｏｌｌｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，８８３−８８６）。
光学分割を行わない鏡像体選択的な不斉反応の例として、トロピノンとキラルリチウムアミドとの不斉合成反応によって光学活性なトロピノンカルボン酸エステル及びアンヒドロエクゴニンメチルエステルを合成した（Ｍａｊｅｗｓｋｉ，Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０．５８２５−５８３０）。しかし、得られたアンヒドロエクゴニンメチルエステルは天然の（−）−コカインから誘導されたアンヒドロエクゴニンメチルエステルとは絶対配置を異にするものであった。
発明の開示
かかる状況に鑑み、本発明は、コカインを出発原料として用いない、光学活性なトロパン誘導体合成の中間体として有用な光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法を提供することを目的とする。
本発明は、下記式（１）

（式中、Ｒ’はアルキル基又はアラルキル基，あるいは低級脂肪族アシル基，芳香族アシル基，低級アルコキシカルボニル基，アラルキルオキシカルボキニル基，アリルオキシカルボニル基及びトリ低級アルキルシリル基から選ばれるアミノ基の保護基であり，Ｒはアルキル基又はアラルキル基である。）
で示されるトロピノンジカルボン酸エステル誘導体を，酵素の存在下に不斉脱アルコキシカルボニル化反応を行い，下記式（２）

（式中、Ｒ及びＲ’は上記定義に同じである。）
で示される光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を得る、光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法に関する。
更に、本発明は、下記式（３）

で示されるスクシンジアルデヒドと、下記式（４）
Ｒ”−ＮＨ_２（４）
（式中、Ｒ”は，アルキル基又はアラルキル基である。）
で示される有機アミンと、下記式（５）

（式中、Ｒは，アルキル基又はアラルキル基である。）
で示されるアセトンジカルボン酸エステルとを反応させ、必要に応じて更に式（４）の有機アミンの置換基Ｒ”に由来する置換基をアミノ基の保護基に変換して、下記式（１）

（式中、Ｒ’はアルキル基又はアラルキル基，あるいは低級脂肪族アシル基，芳香族アシル基，低級アルコキシカルボニル基，アラルキルオキシカルボキニル基，アリルオキシカルボニル基及びトリ低級アルキルシリル基から選ばれるアミノ基の保護基であり，Ｒはアルキル基又はアラルキル基である。）
で示されるトロピノンジカルボン酸エステル誘導体を得、次いで酵素の存在下に不斉脱アルコキシカルボニル化反応を行い、下記式（２）

（式中、Ｒ及びＲ’は上記定義に同じである。）
で示される光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を得る、光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法に関する。
更に、本発明は，上記式（２）の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を、必要に応じてその置換基Ｒ’及び／又はＲを他の置換基に変換し、次いでその３位のオキソ基を還元し，更に脱水を行い下記式（６）

（式中、Ｒ及びＲ’は上記定義に同じである。）
で示される光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体を得る、光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体の製造方法に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の製造によって得られる光学活性なトロピノンモノカルボン酸エステル誘導体は、コカインを出発原料としないで合成され、コカインの基本的な環構造であるトロパン骨格を有し、かつ天然の（−）−コカインから誘導した場合と同様な光学活性を有するコカイン類似化合物の合成中間体として有用なものである。
本発明の製造法の出発原料である上記式（１）のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体は、下記反応スキームＢに示した方法により合成できる。
反応スキームＢ

反応スキームＢの如く、式（１）のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体は、式（３）のスクシンジアルデヒド、式（４）の有機アミン及び式（５）のアセトンジカルボン酸エステルとを反応し、必要に応じて更に、式（４）の有機アミンの置換基Ｒ”に由来する置換基をアミノ基の保護基に変換することによって合成される。
式（３）のスクシンジアルデヒドは、公知化合物であり、例えば２，５−ジメトキシテトラヒドロフランの加水分解によって得られる。
式（４）の有機アミン及び式（５）のアセトンジカルボン酸エステルも、公知化合物であり、それ自体公知の方法によって合成される。式（４）の有機アミンの置換基Ｒ”、並びに式（５）のアセトンジカルボン酸エステルの置換基Ｒは，アルキル基又はアラルキル基である。具体的には、アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１から６のアルキル基が例示される。アラルキル基としては、ベンジル基，フェネチル基，フェニルプロピル基，フェニルブチル基等の炭素数７から１０のアラルキル基が例示される。
式（３）のスクシンジアルデヒド、式（４）の有機アミン及び式（５）のアセトンジカルボン酸エステルとの反応は、それ自体公知の反応である。例えば、置換基Ｒ、Ｒ”がメチル基（Ｍｅ）の場合，窒素気流下においてスクシンジアルデヒドのメタノール溶液に、ジメチル１，３−アセトンジカルボキシラートを含むメタノール溶液を氷浴下で加え、メチルアミンを含むメタノール溶液を氷滴下で滴下し一晩攪拌し、溶媒を留去してジメチル８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ａ：式（１）においてＲ’＝Ｍｅ，Ｒ＝Ｍｅ）が７０−９０ｍｏｌ％の収率で得られる。
かくして得られるトロピノンジカルボン酸エステル誘導体は、そのまま以後に説明する不斉脱アルコキシカルボニル化反応に付してもよいが、必要に応じて更に、式（４）の有機アミンの置換基Ｒ”由来の８位のアミノ基の置換基Ｒ’であるアルキル基又はアラルキル基を、アミノ基の保護基に変換しても良い。アミノ基の保護基としては、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボキニル基、アリルオキシカルボニル基、トリ低級アルキルシリル基等が挙げられる。低級脂肪族アシル基としては、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等の炭素数２から７の低級脂肪族アシル基が例示される。芳香族アシル基としては、ベンゾイル基、ナフタノイル基等の炭素数７から１１の芳香族アシル基が例示される。低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数２から７の低級アルコキシカルボニル基が例示される。アラルキルオキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシベンジルカルボニル基等の炭素数８から９のアラルキルオキシカルボニル基が例示される。アリルオキシカルボニル基としては、フェノキシカルボニル基、ナフトキシカルボニル基等の炭素数７から１１のアリルオキシカルボニル基が例示される。トリ低級アルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリブチルシリル基等のトリＣ_１−Ｃ_６アルキルシリル基が例示される。
これらのアミン基の保護基への変換反応は、それ自体公知の良く知られた反応である。
このようにして得られる式（１）のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体を、以下の反応スキームＣに示されるように、酵素による不斉脱アルコキシカルボニル化反応に付すことによって、目的とする式（２）の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体が得られる。
反応スキームＣ

この場合、式（１）のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体の２位或いは４位のエステル基を酵素によって選択的に不斉脱アルコキシカルボニル化反応を行うことによって、得られる式（２）の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体は、種々のコカイン類倣化合物の合成中間体として有効に用いられる。
式（１）のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体の不斉脱アルコキシカルボニル化反応による式（２）の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の収率及び光学純度は，８位のアミノ基の置換基Ｒ’、２位又は４位のエステルの置換基Ｒおよび使用する酵素の種類によって影響されるが、特にエステルの置換基および使用する酵素の種類が大きく影響する。
本発明で使用する酵素としては、豚肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）、ウサギ肝臓エステラーゼ、ウマ肝臓エステラーゼ等の肝臓エステラーゼ；パン酵母（Ｂ．Ｙ．）等が例示される。特に、豚肝臓エステラーゼ（ＰＬＥ）、パン酵母（Ｂ．Ｙ．）が好適に用いられる。
式（１）のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体の８位のアミノ基の置換基Ｒ’、２位又は４位のエステルの置換基Ｒの好ましい組み合わせは、Ｒが炭素数１から６のアルキル基で、Ｒ’がアラルキル基、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アリルオキシカルボニル基又はトリ低級アルキルシリル基；Ｒが炭素数２から６のアルキル基で、Ｒ’がアラルキルオキシカルボニル基；あるいは、Ｒ及びＲ’がアラルキル基である組み合わせである。より具体的には、Ｒが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基及びヘキシル基から選ばれる炭素数１から６のアルキル基で、Ｒ’が、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基及びフェニルブチル基から選ばれる炭素数７から１０のアラルキル基；Ｒが、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ−ペンチル基及びヘキシル基から選ばれる炭素数２から６のアルキル基で、Ｒ’が、ベンジルオキシカルボニル基及びメトキシベンジルオキシカルボニル基から選ばれる炭素数８から９のアラルキルオキシカルボニル基；あるいは、Ｒ及びＲ’がベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基及びフェニルブチル基から選ばれる炭素数７から１０のアラルキル基である組み合わせである。
このような組み合わせを有する式（１）のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体の好ましい例として，以下の化合物が例示される。
ジメチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｂ：式（１）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｍｅ）；
ジエチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｃ：式（１）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｅｔ）；
ジイソプロピル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｄ：式（１）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝ｉ−Ｐｒ）；
ジブチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｅ：式（１）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝ｎ−Ｂｕ）；
ジベンジル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｆ：式（１）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｂｎ）；
ジエチル８−ベンジルオキシカルボニル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｇ：式（１）においてＲ’＝Ｚ，Ｒ＝Ｅｔ）。
不斉脱アルコキシカルボニル化反応は、ｐＨ７〜９、温度１０〜４０℃程度で行われる。緩衝液は、リン酸緩衝液、トルエン−リン酸緩衝液、トリス（Ｔｒｉｓ）緩衝液、ヘペス（ＨＥＰＥＳ）緩衝液等が用いられる。酵素の使用量は、酵素の種類によって異なるが、例えばＰＬＥは５００〜５０００単位／ｍｍｏｌ基質、Ｂ．Ｙ．は１〜５ｇ／ｍｍｏｌ基質である。
不斉脱アルコキシカルボニル化反応によって式（２）の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体が得られる。上記の式（１）のトロピノンジカルボン酸エステル誘導体の好ましい例示化合物を用いた場合、以下の対応する式（２）の化合物が得られる。
メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｂ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｍｅ）；
エチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｃ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｅｔ）；
イソプロピル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｄ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝ｉ−Ｐｒ）；
ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｅ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝ｎ−Ｂｕ）；
ベンジル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｆ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｂｎ）；
エチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジルオキシカルボニル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｇ：式（２）においてＲ’＝Ｚ，Ｒ＝Ｅｔ）。
本発明で得られる光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体は、下記反応スキームＤに示すように、エノール型と２種のケト型の３種の異性体の混合物である。このことは、それらのＮＭＲのデータにより確認できる。
反応スキームＤ

そこで本発明で得られる光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の光学純度は、下記反応スキームＥに示したように、本発明の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を、還元・脱水してα，β−不飽和エステル体に変換して単一化合物とし、次いでキラルカラムを用いるＨＰＬＣに付して光学純度の測定を行った。
反応スキームＥ

即ち、具体的には、例えば、本発明で得られる光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体である上記の例示化合物、（−）−２ｃ、（−）−２ｄ、（−）−２ｅ、（−）−２ｆを、エステル交換により、メチルエステル化合物である上記例示化合物（−）−２ｂに変換後、還元・脱水反応によりα，β−不飽和エステル化合物Ａに誘導し、次いでヘキサン：２−プロパノール＝１００：１を溶出液としたキラルカラムによるＨＰＬＣに付して光学純度の測定を行った。アミノ基の保護基がベンジル−オキシカルボニル基である上記例示化合物（−）−２ｇについては、ベンジルオキシカルボニル基をトリフルオロ酢酸（ＴＥＡ）で脱離後ベンジル化して上記例示化合物（−）−２０に導き，次いで反応スキームＥに示したようにして、α，β−不飽和エステル化合物Ａに誘導して光学純度の測定を行うことができる。
標品として用いたｄｌ体のα，β−不飽和エステル体は，ジメチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｂ：式（１）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｍｅ）をＬｉＯＨで加水分解後２Ｎ−ＨＣｌで脱炭酸させトロピノンモノエステルに導き、これをＮａＢｌｌ_４で還元後脱水して合成した。
絶対配置については、本発明で得られる光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体である上記の例示化合物、（−）−２ｃ、（−）−２ｄ、（−）−２ｅ、（−）−２ｆ、（−）−２ｇを、下記反応スキームＦに示したように、メチル８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（＋）−Ｂ）に変換後還元、脱水してアンヒドロエクゴニンメチルエステル（（−）−Ｃ）に導いた。他方、下記反応スキームＧに示したように、天然の（−）−コカインからアンヒドロエクゴニンメチルエステルに導き両者を比較したところ、全てその旋光性の方向は同じで（−）であった。このことから本発明による酵素反応により得られる光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の絶対配置は（−）−コカインと同じ（−）であることを確認した。
反応スキームＦ

かくして得られる本発明の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を、必要に応じてその置換基Ｒ’及び／又はＲを他の置換基に変換し、次いでその３位のオキソ基を還元し，更に脱水を行い下記式（６）

（式中、Ｒ及びＲ’は上記定義に同じである。）
で示される光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体に誘導することができる。かかる光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体は、医薬品２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）トロパン（β−ＣＩＴ）およびその誘導体であるβ−ＣＩＴ−ＦＰや（−）−フルギニン等のトロパンアルカロイド類の合成中間体として有用である。
（＋）−フェルギニンはＤａｒｌｉｎｇｉａｎａｆｅｒｒｕｇｉｎｅａとＤ．ｄａｒｌｉｎｇｉａｎａから単離されたアルカロイドで、そのエナンチオマーである（−）−フェルギニンはニコチン様アセチルコリンレセプターのアゴニストであることが知られており、従来Ｌ−グルタミン酸からフェルギニンの（＋）体と（−）体が合成されている（ＩＩ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ，ｅｔａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６．６１，３１４）。
例えば、本発明で得られる光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体、ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｅ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝ｎ−Ｂｕ）を用いて、下記反応スキームＨに示したように（−）−フェルギニンを合成することができる。
反応スキームＨ

即ち、先ず、ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｅ）を、エステル交換によりメチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｂ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｍｅ）とした後，アミノ基の保護基ベンジル基を接触還元により脱ベンジル化してｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基に変換する。得られるケトエステル、メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｈ：式（２）においてＲ’＝Ｂｏｃ，Ｒ＝Ｍｅ）をＮａＢＨ_４により還元し、次いで脱水反応により、光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体、メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラート（（−）−６ａ：式（６）においてＲ’＝Ｂｏｃ，Ｒ＝Ｍｅ）に変換する。得られる光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体を、公知方法によりそのメチルエステルをアセチル基に置換し、Ｂｏｃをメチル基に置換して目的とする（−）−フェルギニンが得られる。
ここで得られた光学活性アンヒドロエクゴニンメチルエステル、メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラート（（−）−６ａ）の旋光度、^１Ｈ−ＮＭＲ等の物性値は（Ｈ．Ｒａｐｏｐｏｒｔ，ｅｔａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６．６１，３１４）と一致することから、（−）−フェルギニンの合成が達成された。
医薬品２β−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）トロパン（β−ＣＩＴ）およびその誘導体であるβ−ＣＩＴ−ＦＰは、下記反応スキームＩに示すように、本発明で得られる光学活性トロピノンモノカルボン酸メチルエステル、メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｂ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｍｅ）から合成できる。
反応スキームＩ

即ち、メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｂ）のベンジル基をメチル基に置換してメチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（＋）−２ａ：式（２）においてＲ’＝Ｍｅ，Ｒ＝Ｍｅ）とした後、ＮａＢＨ_４によって還元後脱水して、光学活性アンヒドロエクゴニンメチルエステル、メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラート（（−）−６ｂ：式（６）においてＲ’＝Ｍｅ，Ｒ＝Ｍｅ）に変換することができる。この光学活性アンヒドロエクゴニンメチルエステルから公知の方法にしたがってβ−ＣＩＴやβ−ＣＩＴ−ＦＰの合成を行うことができる。
以上に例示した通り、本発明の方法により得られる式（２）の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を、必要に応じてその置換基Ｒ’及び／又はＲを他の置換基に変換し、次いでその３位のオキソ基を還元し，更に脱水を行うことによって、医薬品の合成中間体として有用な式（６）の光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体に誘導することができる。ここで行う置換基Ｒ’及び／又はＲの他の置換基への変換は、上記した例から明らかなように、エステル交換等の公知の反応によって実施できる。また、還元・脱水反応は、それ自体公知の反応であり、例えば、ＮａＢＨ_４やＰｔＯ_２による還元、無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）、ＰＯＣｌ_３等による脱水反応によって行うことができる。
本発明で得られるアンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体は光学活性体であり、医薬品の合成中間体として極めて有用である。
一般に医薬品に用いられる光学活性体の光学純度は医薬品に特定の薬理作用を持たせ，副作用等を防止する意味で極めて重要である。本発明によるトロピノンジカルボン酸エステル誘導体の不斉脱アルコキシカルボニル化反応を行うことによって，高い光学純度を有する光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を容易に得ることに成功した。更に、この高い光学純度を有する光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を出発化合物として用いて、アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体を合成することによって、極めて高い光学純度を有するアンヒドロエクゴニンエステル誘導体を容易に得ることが可能となった。また、結晶性アンヒドロエクゴニンエステル誘導体が合成可能であり、更に再結晶による精製を行うことによって容易に更に極めて高い光学純度を有する結晶性アンヒドロエクゴニンエステル誘導体の製造が可能となった。
例えば，下記反応スキームＪに示すように、メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｂ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｍｅ）のアミノ基をＢｏｃ化し，還元後脱水して，メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラート（（−）−６ａ：式（６）においてＲ’＝Ｂｏｃ，Ｒ＝Ｍｅ）を合成したところ，ｍｐ７９−８０℃の無色針状晶が得られ、再結晶を行うことによって光学純度を高めることが極めて容易になった。この化合物のＢｏｃ基をメチル基に置換することによって，極めて光学純度の高い結晶性メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラート（（−）−６ｂ：式（６）においてＲ’＝Ｍｅ，Ｒ＝Ｍｅ）を合成することができる。
反応スキームＪ

以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
得られた物質の測定方法、共通する溶媒等は下記のとおりである。
（１）融点：柳本融点測定器及び三田村理研直熱式毛細管融点測定装置を用いた。
（２）^１Ｈ−ＮＭＲ：ＶａｒｉａｎＸＬ−３００スペクトロメーターで測定した。化学シフト値は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準としてｐｐｍで示した。
（３）旋光度：ＨｏｒｉｂａＳｅｐａ−２００を用いて測定した。
（４）赤外スペクトル：ＪａｓｃｏＩＲ−８１０，ＳＨＩＭＡＤＺＵＦＴＩＲ−８３００で測定した。振動数はｃｍ^−１で示した。
（５）マススペクトル：ＪＥＯＬＪＭＸ−ＳＸ１０２ＡＱＱｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，ＪＥＯＬＪＭＳ−ＧＣｍａｔｅｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで測定した。
（６）元素分析：ＰＥＲＫＩＮＥＬＭＥＲＳｅｒｉｅｓＣＨＮＳ／ＯＡｎａｌｙｚｅｒ２４００で測定した。
（７）カラムクロマトグラフィー用カラム：ＷａｋｏｇｅｌＣ−２００（和光純薬），ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０ＰＦ_２５４（ｎａｃａｌｉｔｅｓｑｕｅ），Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０ＡＲｔ．９３８５（Ｍｅｒｃｋ），ＴＬＣ−Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ａｒｔ．１１６９５（Ｍｅｒｃｋ），ＳｉｌｉｃａＧｅｌ６０Ｎ（関東化学），ＳＩＬ−６０−Ｓ７５（ＹＭＣＣＯ．，ＬＴＤ．）を用いた。
（８）分取用ＴＬＣカラム：Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ_２５４Ａｒｔ．５７１５（Ｍｅｒｃｋ，０．２５ｍｍ），Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ_２５４Ａｒｔ．５７４４（Ｍｅｒｃｋ，０．５ｍｍ）を用いた。
（９）分取用ＨＰＬＣ：ＪＡＩＬＣ−９０８を用い、カラムはＪＡＩＧＥＬ−１Ｈ，ＪＡＩＧＥＬ−２Ｈ及びＪＡＩＧＥＬ−ＳＩＬＳ−０４３−１５を用いた。
（１０）定性用ＨＰＬＣ：ＳｈｉｍａｚｕＬＣ−１０Ａを用い、カラムはＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌＣｏｌｕｍｎ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ）を用いた。
（１１）溶媒：反応に用いたエーテル系溶媒及び芳香族系溶媒は、ベンゾフェノンとＮａで用時調製し無水としたものを用いた。クロロホルムは安定剤であるエタノールを除去するため水で１０回洗浄した後にＣａＣｌ_２で用時調製し無水としたものを用いた。他の無水溶媒は、常法に従い無水としたものを用いた。
（１２）以下の実施例で下記のごとき略語を用いた。
Ａｃ；アセチル基，Ｂｎ；ベンジル基，Ｂｕ；ブチル基，Ｂｏｃ；ｔ−ブトキシカルボニル基，Ｚ；ベンジルオキシカルボニル基，ＤＭＡＰ；４−ジメチルアミノピリジン，Ｅｔ_３Ｎ；トリエチルアミン，ＭｅＯＨ；メチルアルコール，ＴＨＦ；テトラヒドロフラン，ＡｃＯＥｔ；酢酸エチル，ＰＬＥ；豚肝臓エステラーゼ，ＰＰＬ；豚膵臓リパーゼ，Ｂ．Ｙ．；パン酵母，ＭＳ４Ａ；モレキュラーシーブ４Ａ
例１ジメチル８−メチル−３−オキソ−８−アサビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ａ：式（１）においてＲ’＝Ｍｅ，Ｒ＝Ｍｅ）の合成
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン６．４８ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍｌ）に、濃塩酸６ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を炭酸カリウムで中和し、過剰のメタノールを留去した。残留物を抽出用カラムであるエクトレルートカラムに充填しクロロホルムを溶媒として通し抽出した。クロロホルム抽出液は、ＭＳ４Ａと硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を留去しスクシンジアルデヒドの粗生成物を得た。
窒素気流下において、得られたスクシンジアルデヒドにジメチル１，３−アセトンジカルボキシラート７．４９ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液７０ｍｌを氷浴下で加え、メチルアミン７．１５ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液３０ｍｌを氷滴下で滴下し一晩攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製し、１１．９ｇの表題化合物ジメチル８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラートを得た。収率は９１ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物質（互変および立体異性体の混合物）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１１．９（ｓ，０．４３Ｈ），１１．８（ｓ，０．４３Ｈ），４．０１−３．４７（ｍ，８Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３８Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．７６Ｈ），２．３９（ｓ，１．２９Ｈ），２．３０（ｓ，１．７１Ｈ），２．２７−１．５１（ｍ，４Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３６８９，１７３５，１６５４，１６２２，１４４４，１２４９，１２４４，１１７４ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３５６（Ｍ^＋＋Ｈ，１００），ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１２Ｈ_１８ＮＯ_５（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値２５６．１１８５，実測値２５６．１１７９．
例２ジメチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｂ：式（１）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｍｅ）の合成
窒素気流下において、例１と同様にして得られたスクシンジアルデヒドのメタノール溶液１５ｍｌに、ベンジルアミン５．４６ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１５ｍｌを氷浴下に滴下し２時間攪拌した。次いで、ジメチル１，３−アセトンジカルボキシラート７．２２ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を含むメタノール溶液１５ｍｌを氷浴下で滴下し１９時間攪拌した。
反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：５）で精製し１１．８ｇの表題化合物ジメチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラートを得た。収率は７４ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１１．９（ｓ，０．２５Ｈ），１１．８（ｓ，０，２５Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，５Ｈ），４，０９−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．５７（ｍ，９Ｈ），３．３７（ｓ，０．３３Ｈ），３．３３（ｓ，０．３３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２５−１．４９（ｍ，４Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３６９０，１７３８，１６５９，１６２０，１６０３，１４４５，１２６３，１２３６ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３２（Ｍ^＋＋Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１８Ｈ_２２ＮＯ_５（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値３３２．１４９８，実測値３３２．１４９３
例３ジメチル８−ベンジルオキシカルボニル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｈ：式（１）においてＲ’＝Ｍｅ，Ｒ＝Ｚ）の合成
例２で得た、ジメチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート２．７９ｇ（８．４３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液５０ｍｌに、１０％Ｐｄ−Ｃを触媒として加え、水素気流下４０℃で９時間攪拌した。反応終了後、混合物をセライトで濾過し、濾液を留去した。残留物に飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、ｐＨを８．０−８．５に調整してクロロホルムで抽出した。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後、溶媒を留去して脱ベンジル体、ジメチル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラートの粗生成物を得た。得られた脱ベンジル体のクロロホルム溶液８０ｍｌにベンジルオキシカルボニルクロリド１．８０ｍｌ（１２．６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン１．７６ｍｌ（１２．６ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下室温で１１時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和食塩水を加えクロロホルムで抽出した。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：２）で精製し、表題化合物ジメチル８−ベンジルオキシカルボニル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラートを２．７５ｇ得た。収率は二段階で８７ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１１．７（ｓ，０．２５Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．２３−４．７０（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．５９（ｍ，６Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），３．１０（ｓ，０．２５Ｈ），３．０９（ｓ，０．５Ｈ），２．４０−１．５６（ｍ，４Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７３９，１７０１，１６６２，１６１８，１４９８，１４４４，１４２５，１４３６，１３６９，１３３６，１３１９，１３０３，１２９０，１２６５，１２４４ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３７６（Ｍ^＋＋Ｈ，５７）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１９Ｈ_２２ＮＯ_７（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値３７６．１３９７，実測値３７６．１３９５．
例４ジメチル８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシシラート（１ｉ：式（１）においてＲ’＝Ｂｏｃ，Ｒ＝Ｍｅ）の合成
例３で得た脱ベンジル体、ジメチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート１．３７ｇ（５．６２ｍｍｏｌ）を溶解したクロロホルム溶液３０ｍｌに、二炭酸ジ−ｔブチル１．５５ｍｌ（６．７５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．９４ｍｌ（６．７５ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下室温において攪拌した。反応終了後、反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：５）で精製し、表題化合物ジメチル８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラートを１．９０ｇ得た。収率は９８ｍｏｌ％であった。
無色針状晶（互変および立体異性体の混合物）；ｍｐ８９−９０℃（ＡｃＯＥｔ／ｈｅｘａｎｅ＝１／４）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１１．９（ｓ，０．２Ｈ），１１．８（ｓ，０．３Ｈ），５．０３−４．５８（ｍｂｒ，１．８Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，０．２Ｈ），３．８２−３．６６（ｍ，６Ｈ），３．４９（ｓ，０．２５Ｈ），３．３３（ｓ，０．２５Ｈ），３．０７（ｓ，０．５Ｈ），２．３１−１．７８（ｍ，２．５Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）１．５４−１．２２（ｍ，１０Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）；１７４３，１６９３，１６５４，１６２２，１４３９，１４１７，１３９０，１３６７，１３３６，１２９８，１２７６，１２２４，１２０７，１１６１，１１０５，１０４９，１０２０ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３４２（Ｍ^＋＋Ｈ，４４）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１６Ｈ_２４ＮＯ_７（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値３４２．１５５３，実測値３４２．１５５５；元素分析計算値Ｃ_１６Ｈ_２３ＮＯ_７：Ｃ，５６．３０；Ｈ，６．７９；Ｎ，４．１０．実測値：Ｃ，５６．３８；Ｈ，６．９４；Ｎ，４．０８．
例５メチル８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（２ａ：式（２）においてＲ’＝Ｍｅ，Ｒ＝Ｍｅ）の合成
例１で得たジメチル８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ａ）４３０ｍｇ（１．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）と０．３Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．２，１０ｍｌ）の混合液にリパーゼＰＳ３．７９ｇを加え、室温で３日間攪拌した．反応終了後、反応液を１０分間８０℃で加熱し、セライトで濾過後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝８−８．５に調整して、クロロホルムで抽出し、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製し、メチル８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラートを１６１ｍｇ得た。収率は４８．５ｍｏｌ％であった。同様にしてリパーゼＡ、リパーゼＭ、リパーゼＡＹ、リパーゼＦ−ＡＰ−１５、リパーゼＡＫ、豚膵臓リパーゼ（ＰＰＬ）等を用いて反応を行い３０−５０ｍｏｌ％の収率を得たが、いずれも光学不活性なモノエステル体であった。
無色針状晶（互変および立体異性体の混合物）；光学純度０％ｅｅ；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１１．８（ｓｂｒ，０．２Ｈ），３．８９−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，０．１５Ｈ），３．５２−３．４５（ｍ，０．１５Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，０．５Ｈ），２．８５−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，０．７５Ｈ），２．３７（ｓ，０，３Ｈ），２．３５（ｓ，２．１Ｈ），２．２６−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，０．５Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，０，５Ｈ），１．６４−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３６８９，１７１６，１４４４，１３０３，１２３４，１２０３ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ１９８（Ｍ^＋＋Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１０Ｈ_１６ＮＯ_３（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値１９８．１１３０，実測値１９８．１１３８；元素分析Ｃ_１０Ｈ_１５ＮＯ_３計算値：Ｃ，６０．９０；Ｈ，７．６７；Ｎ，７．１０；実測値：Ｃ，６０．７０；Ｈ，７．７３；Ｎ，７．１６
例６メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｂ：式（１）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｍｅ）の合成
各種酵素を用いて下記（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）の手法によりジメチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラートの不斉脱メトキシカルボニル化反応を行った。
（Ａ）リパーゼによる合成：例５の方法に準じてＰＰＬを３００ｍｇ／１００ｍｇ基質、トルエン−０．３Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．２）、３５℃の条件で８日間攪拌し、２８ｍｏｌ％の収率を得たが光学活性は０％ｅｅであった。
（Ｂ）ＰＬＥによる合成：ジメチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート５．００ｇ（１５．１ｍｍｏｌ）を溶解した０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）１５０ｍｌにＰＬＥを７９４ｍｇ（１０００単位／ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、クロロホルムで抽出、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：８）で精製し、表題化合物メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラートを６４４ｍｇ得た。収率は２０ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；［α］_Ｄ ^２６−９．８１（ｃ１．６０，ＣＨＣｌ_３）；光学純度４３％ｅｅ；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１１．８（ｓ，０．４Ｈ），７．４２−７．２３（ｍ，５Ｈ），３．８５−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１．３３Ｈ），３．６２（ｓ，０．６７Ｈ），３．６１−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．３Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，０．３Ｈ），２．８０−２．６９（ｍ，１Ｈ）２．３２−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．４９（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３６９０，１７３６，１７１３，１６５５，１４４５，１３５０，１２２１，１２１７ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２７４（Ｍ^＋＋Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１６Ｈ_２１ＮＯ_３（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値２７４．１４４３，実測値２７４．１４３３
（Ｃ）パン酵母による合成：パン酵母水溶液５０ｍｌにスクロースを４．１４ｇ加え３５℃で３０分攪拌した。攪拌後、その溶液をジメチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート４５７ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の中に入れ３５℃にて２日間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、クロロホルムで抽出し、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：８）で精製し、表題化合物メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラートを６１．６ｍｇ得た。収率は１６ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物；［α］_Ｄ ^１９＋１．９４（ｃ１．１２，ＣＨＣｌ_２）；光学純度６％ｅｅ
同様にして、前記例１〜例５で得たアミノ基の保護基Ｒ’をＢｏｃ基、Ｚ基に変化させたトロピノンジカルボン酸メチルエステルの不斉脱アルコキシカルボニル化反応を、リパーゼＡ、リパーゼＭ、リパーゼＡＹ、リパーゼＦ−ＡＰ−１５、リパーゼＰＳ、リパーゼＡＳ、ＰＰＬ、ＰＬＥ、Ｂ．Ｙ．等の酵素を用いて試みたが、いずれの場合も光学活性なトロピノンモノカルボン酸エステルは得られなかった。
例７ジエチル８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｃ：式（１）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｅｔ）の合成
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン６．４８ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）の水溶液３０ｍｌに、濃塩酸４ｍｌを加え室温で２．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸カリウムで中和し、過剰のメタノールを留去した。残留物を抽出用カラムであるエクトレルートカラムに充填しクロロホルムを溶媒として通し抽出した。クロロホルム抽出液をＭＳ４Ａと硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を留去しスクシンジアルデヒドの粗生成物を得た。得られたスクシンジアルデヒドのメタノール溶液１５ｍｌに、窒素気流下において、ベンジルアミン９．０８ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍｌ）を氷浴下に滴下し２時間攪拌した。次に、ジエチル１，３−アセトンジカルボキシラート５．４６ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５ｍｌ）を氷浴下に滴下し１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン＝１：５）で精製し、表題化合物ジエチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−カルボキシラートを１４．７ｇ得た。収率は８２ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１２．０（ｓ，０．２５Ｈ），１１．９（ｓ，０．２５Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．３２−３．５７（ｍ，８Ｈ），３．３６（ｓ，０，３３Ｈ），３．３１（ｓ，０．３３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．３３Ｈ），２．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２５−１，７７（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．０３（ｍ，６Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）＝１７３２，１６５４，１６２２，１３２１，１３０１，１２６１，１２３０，１１８２，１０９２ｃｍ^−１：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３６０（Ｍ^＋＋Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２０Ｈ_２６ＮＯ_５（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値３６０．１８１１，実測値３６０．１８２１
例８ジイソプロピル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２，１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｄ：式（１）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝ｉ−Ｐｒ）の合成
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン６．４８ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）の水溶液３０ｍｌに、濃塩酸４ｍｌを加え室温で２．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸カリウムで中和し、過剰のメタノールを留去した。残留物を抽出用カラムであるエクトレルートカラムに充填しクロロホルムを溶媒として通し抽出した。クロロホルム抽出液をＭＳ４Ａと硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を留去しスクシンジアルデヒドの粗生成物を得た。次に、窒素気流下にインプロポキシドナトリウム溶液３８．３ｍｌにジメチル１、３−アセトンジカルボキシラートを７．２ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）加えて２４時間還流した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ＡｃＯＥｔで抽出しＭｇＳＯ_４で乾燥濾過後溶媒を留去しジイソプロピル１，３−アセトンジカルボキシラートの粗生成物を得た。
窒素気流下に、得られたスクシンジアルデヒドのメタノール溶液１５ｍｌに、ベンジルアミン５．４６ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１５ｍｌを氷浴下に滴下し２時間攪拌した。次に、得られたジイソプロピル−１，３−アセトンジカルボキシラートのメタノール溶液１５ｍｌを氷浴下に滴下し１９時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１５）で精製し、表題化合物ジイソプロピル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラートを１．４２ｇ得た。収率は７．３ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１２．１（ｓ，０．２５Ｈ），１１．９（ｓ，０．２５Ｈ），７．４１−７．１０（ｍ，５Ｈ），５．１７−４．９８（ｍ，１．６Ｈ），４．８７（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，０．４Ｈ），４．００−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，０．２５Ｈ），３．３２（ｓ，０．２５Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２８−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．１７（ｍ，１０Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３６８９，１７８２，１６５２，１２６３，１１８２，１１０３ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３８８（Ｍ^＋＋Ｈ，３９）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２２Ｈ_３０ＮＯ_５（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値３８８．２１２４，実測値３８８．２１１７
例９ジブチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｅ：式（１）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝ｎ−Ｂｕ）の合成
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン６．４８ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）の水溶液３０ｍｌに、濃塩酸４ｍｌを加え室温で２．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸カリウムで中和し、過剰のメタノールを留去した。残留物を抽出用カラムであるエクトレルートカラムに充填しクロロホルムを溶媒として通し抽出した。クロロホルム抽出液をＭＳ４Ａと硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を留去しスクシンジアルデヒドの粗生成物を得た。次に、窒素気流下にブトキシドナトリウム溶液６０ｍｌにジメチル１，３−アセトンジカルボキシラートを７．２ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）加えて１９時間還流した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出しＭｇＳＯ_４で乾燥濾過後溶媒を留去しジブチル１、３−アセトンジカルボキシラートの粗生成物を得た。
窒素気流下に、得られたスクシンジアルデヒドのメタノール溶液１５ｍｌに、ベンジルアミン５．４６ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１５ｍｌを氷浴下に滴下し２時間攪拌した。次に、得られたジブチル−１，３−アセトンジカルボキシラートのメタノール溶液１５ｍｌを氷浴下に滴下し１３．５時間攪拌した反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１５）で精製し、表題化合物ジブチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラートを４．７７ｇ得た。収率は２３ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１２．０（ｓ，０．２Ｈ），１１．８（ｓ，０．２Ｈ），７．３９−７．２４（ｍ，５Ｈ），４．２２−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．９０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，０．８Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．４Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，０．４Ｈ），２．２８−１．２２（ｍ，１２Ｈ），０．９７−０．８４（ｍ，６Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７３２，１６５４，１６２２，１３２１，１３０１，１２５７，１１８０ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４１６（Ｍ^＋＋Ｈ，２８）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２４Ｈ_３４ＮＯ_５（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値４１６．２４５１，実測値４１６．２４４４
例１０ジベンジル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｆ：式（１）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｂｎ）の合成
２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン１．３ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）の水溶液１０ｍｌに、濃塩酸１ｍｌを加え室温で２．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を炭酸カリウムで中和し、過剰のメタノールを留去した。残留物を抽出用カラムであるエクトレルートカラムに充填しクロロホルムを通して抽出した。クロロホルム抽出液をＭＳ４Ａと硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後溶媒を留去しスクシンジアルデヒドの粗生成物を得た。次に、窒素気流下にジメチル１，３−アセトンジカルボキシラート１．４４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液３０ｍｌにベンジルアルコール１０．９ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（触媒）を加えて５時間還流した。反応終了後、過剰の溶媒を留去しジベンジル１，３−アセトンジカルボキシラートの粗生成物を得た。
窒素気流下に、得られたスクシンジアルデヒドのベンジルアルコール溶液５ｍｌに、ベンジルアミン１．１０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のベンジルアルコール溶液５ｍｌを氷浴下に滴下し２時間攪拌した。次に、得られたジベンジル−１，３−アセトンジカルボキシラートのベンジルアルコール溶液５ｍｌを氷浴下に滴下し１６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１５）で精製し、表題化合物ジベンジル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラートを９１２ｍｇ得た。収率は１９ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１１．９（ｓ，０．２５Ｈ），１１．８（ｓ，０．２５Ｈ），７．４２−７．１２（ｍ，１５Ｈ），５．２７−４．８０（ｍ，４Ｈ），４．１６−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，０．５Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，０．５Ｈ），２．２８−１．７７（ｍ，４Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７３３，１６５４，１４５０，１２５９，１２３０，１１６６ｃｍ^−１：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４８４（Ｍ^＋＋Ｈ，３３）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_３０Ｈ_３０ＮＯ_５（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値４８４．２１２４，実測値４８４．２１２９
例１１ジエチル８−ベンジルオキシカルボニル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｇ：式（１）においてＲ’＝Ｚ，Ｒ＝Ｅｔ）の合成
窒素気流下において、例３で得たジエチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２、４−ジカルボキシラート１．００ｇ（３．７３ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液２０ｍｌに、ベンジルオキシカルボニルクロリド０．６３９ｍｌ（４．４８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．６２４ｍｌ（４．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和食塩水を加えクロロホルムで抽出した。抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１０）で精製し、表題化合物ジエチル８−ベンジルオキシカルボニル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラートを１．３２ｇ得た。
収率は８８ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１２．０（ｓ，０．１Ｈ），１１．８（ｓ，０，４Ｈ），７．６１−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．２３−４．６４（ｍ，４Ｈ），４．３１−４．０９（ｍ，４Ｈ），４．０１−３．８４（ｍ，０．７５Ｈ），３．３２（ｓｂｒ，０．２５Ｈ），３．０８（ｓｂｒ，０．５Ｈ），２．３４８−１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７２−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．０６（ｍ，６Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３６８９，１７３３，１７０１，１６５８，１６０２，１４７２，１２６５，１２４２，１１８０，１１０５ｃｍ^−１：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ４０４（Ｍ^＋＋Ｈ，６５）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２１Ｈ_２６ＮＯ_７（Ｍ⁻＋Ｈ）：計算値４０４．１７３９，実測値４０４．１７４６
例１２エチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｃ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｅｔ）の合成
ジエチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート９９３．３ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）を溶解した０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）２７．６ｍｌにＰＬＥを７２６．３ｍｇ（５０００単位／ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、クロロホルムで抽出、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、表題化合物エチル（１Ｒ，５Ｓ）８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラートを３９６．４ｍ得た。収率は５０ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；［α］_Ｄ ^２１−９．０９（ｃ１．６６，ＣＨＣｌ_３）；光学活性９３％ｅｅ；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１１．９（ｓ，０．３Ｈ），７．４４−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．２９−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，０．４Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．３Ｈ），２．９６−２．８９（ｍ，０．５Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．０３（ｍ，２．５Ｈ），１．９２−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．０４（ｍ，３Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７３２，１７１４，１６４７，１６０４，１３０１，１２３６，１２２４ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２８８（Ｍ^＋＋Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１７Ｈ_２２ＮＯ_３（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値２８８．１５９９，実測値２８８．１５９０
同様にして，攪拌時間を３時間にした場合は収率３０ｍｏｌ％、光学純度９５％ｅｅ、４８時間の場合は収率７ｍｏｌ％、光学純度９７％ｅｅであった。
例１３イソプロピル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｄ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝ｉ−Ｐｒ）の合成
例８で得たジイソプロピル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｄ）１．４ｇ（３．６１ｍｍｏｌ）を溶解した０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）７２ｍｌにＰＬＥを９５０ｍｇ（５０００単位／ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、クロロホルムで抽出、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２００：１）で精製し、表題化合物イソプロピル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラートを１５９ｍｇ得た。収率は１５ｍｏｌ％、光学純度は６３％ｅｅであった。
淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；［α］_Ｄ ^２４−１１．１（ｃ１．１８，ＣＨＣｌ_３）；光学純度６３％ｅｅ；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１２．０（ｓ，０．３Ｈ），７．４３−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．１４−４．９９（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，０．９Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．３Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．０３（ｍ，２．５Ｈ），１．９２−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．１４（ｍ，６Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７３２，１７１６，１６４７，１６０２，１２８４，１２３４，１１０５ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３０２（Ｍ^＋＋Ｈ，３４）：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１８Ｈ_２４ＮＯ_３（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値３０２．１７５７，実測値３０２．１７６４
例１４ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｅ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｂｕ）の合成
例９で得たジブチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｅ）８．３７ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）を溶解した０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）２００ｍｌにＰＬＥを５．３ｇ（５０００単位／ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、クロロホルムで抽出、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：１０）で精製し、表題化合物ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラートを３．２３ｇ得た。収率は５１ｍｏｌ％、光学純度は９５％ｅｅであった。
淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；［α］_Ｄ ^２５−９．３８（ｃ０．７１，ＣＨＣｌ_３）；光学純度９５％ｅｅ；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１１．９（ｓ，０．４Ｈ），７．４２−７．２１（ｍ，５Ｈ），４．２３−４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０１−３．３４（ｍ，４．３Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．３Ｈ），２．９４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．２３（ｍ，７Ｈ），０．９５−０．８８（ｍ，３Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７３２，１７１４，１６４７，１６０４，１２９９，１２３４ｃｍ^−１：ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３１６（Ｍ^＋＋Ｈ，４２）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１９Ｈ_２６ＮＯ_３（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値３１６．１９１３，実測値３１６．１９０５
例１５ベンジル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｆ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｂｎ）の合成
例１０で得たジベンジル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｆ）７７９ｍｇ（１．６１ｍｍｏｌ）を溶解した０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）３５ｍｌにＰＬＥを４２４ｍｇ（５０００単位／ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、クロロホルムで抽出、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、表題化合物ベンジル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラートを２８７ｍｇ得た。収率は５１ｍｏｌ％、光学純度は７４％ｅｅであった。
淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；［α］_Ｄ ^２７−７．７４（ｃ１．２３、ＣＨＣｌ_３）；光学純度７４％ｅｅ；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ１１．８（ｓ．０．１Ｈ）、７．４７−７．１６（ｍ、１０Ｈ）、５．２７−４．８０（ｍ，０．６７Ｈ），４．７０（ｓ、１．３３Ｈ）、３．９２−３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．５１−３．３７（ｍ，０．７５Ｈ），３．１８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、０．６７Ｈ）、２．８７−２．６６（ｍ、２Ｈ），２．２８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．５２（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７３５，１７１６，１６５１，１６１２，１４５４，１３９６，１２９８，１２３５，１１７４，１１６６，１１３２ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３５０（Ｍ^＋＋Ｈ，３７）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２２Ｈ_２４ＮＯ_３（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値３５０．１７５６，実測値３５０．１７６０
例１６エチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジルオキシカルボニル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｇ：式（２）においてＲ’＝Ｚ，Ｒ＝Ｅｔ）の合成
例１１で得たジエチル８−ベンジルオキシカルボニル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２，４−ジカルボキシラート（１ｇ）４０４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を溶解した０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ＝８．０）３０ｍｌにＰＬＥを２６３ｍｇ（５０００単位／ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトで濾過し、クロロホルムで抽出、抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、表題化合物エチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジルオキシカルボニル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラートを１００ｍｇ得た。収率は３０ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物（互変および立体異性体の混合物）；［α］_Ｄ ^２６＋０．８９（ｃ１．０８，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１１．９（ｓ，０．２Ｈ），７．４９−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．２２−５．１３（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｓｂｒ，０．８Ｈ），４．７０−４．５７（ｍｂｒ，０．６７Ｈ），４．４７（ｓｂｒ，０．３３Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．４３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．０６（ｍ，３Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：３６８９，１６９７，１４１９，１３３８，１３２１，１２８４，１１９１，１０９９，１００４ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ３３２（Ｍ^＋＋Ｈ，２４）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１８Ｈ_２２ＮＯ_５（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値３３２．１５４８，実測値３３２．１５０１
例５−例１６に示した、トロピノンジカルボン酸エステルの酵素による不斉脱アルコキシカルボニル化反応の結果を表１にまとめて示す。

例１７メチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（ｄｌ体）の合成
ジメチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート２３．６ｇ（７１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＥ溶液１００ｍｌにＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ７．４７ｇ（１７８ｍｍｏｌ）の水溶液１００ｍｌを加え、室温で攪拌した。３６時間後、反応液に２Ｎ−ＨＣｌを加えｐＨ＝２にして攪拌した。１日後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝８−８．５にして、クロロホルムで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：５）で精製し表題化合物メチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラートを１８．３ｇ得た。収率は９４ｍｏｌ％であった。
例１８メチル８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラート（ｄｌ体）の合成
例１７で得た化合物メチル８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラートを１．４５ｇ（５．３２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液５５ｍｌに氷浴下でＮａＢＨ_４４１２ｍｇ（１０．６ｍｍｏｌ）加え、１４．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、過剰の溶媒を留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝８．０−８．５にして、クロロホルムで抽出、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過後溶媒を留去して得られた残留物を窒素気流下にクロロホルム３０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．４８ｍｌ（１０．６ｍｍｏｌ）と触媒としてＤＭＡＰを加え、氷浴下にトリフルオロ酢酸無水物１．１３ｍｌ（７．９８ｍｍｏｌ）を加え室温で２１時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝９．０にして、クロロホルムで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：８）で精製し表題化合物メチル８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラートを５７７ｍｇ得た。収率は二段階で４２ｍｏｌ％であった。本例で得た化合物はｄｌ体であり、光学純度測定の標品として用いた。
淡黄色油状物；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ７．３７−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５９（ｄｂｒ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７０５，１６３８，１６０３，１４３７，１２８３，１２５９，１０８６ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２５８（Ｍ^＋＋Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１６Ｈ_２０ＮＯ_２（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値２５８．１５０９，実測値２５８．１５０４
例１９メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｂ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｍｅ）の合成
（１）エチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｃ：式（２）においてＲ’＝Ｂｎ，Ｒ＝Ｅｔ）からの合成
窒素気流下に、エチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラーを１１３ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）にナトリウムメトキシド５０ｍｌを加え２日還流した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、過剰の溶媒を留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝８．０−８．５にして、クロロホルムで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：５）で精製し表題化合物メチル（１Ｒ、５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラートを１．１０ｇ得た。収率は９５ｍｏｌ％であった。
（２）置換基が異なる化合物（−）−２ｄ，（−）−２ｅ，（−）−２ｆからも同様にして表題化合物メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラートを得た。
例２０メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラート（反応スキームＥにおける化合物Ａ）の合成
窒素気流下に例１９で得た化合物メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｂ）を２６４ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１０ｍｌに氷浴下でＮａＢＨ_４を６９．６ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）加え２時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、過剰の溶媒を留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝８．０−８．５にして、クロロホルムで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過後溶媒を留去した。次に、残留物を窒素気流下でクロロホルム１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２６７μｌ（１．９１ｍｍｏｌ）と触媒としてＤＭＡＰを加え、氷浴下でトリフルオロ酢酸無水物２０３μｌ（１．４４ｍｍｏｌ）を加え室温で４４時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝８．０−８．５にして、クロロホルムで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：５）で精製し表題化合物メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラートを１９２．２ｍｇ得た。収率は二段階で８１ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物：［α］_Ｄ ^２３−１７．８（ｃ０．７１，ＣＨＣｌ_３）；光学純度９５％ｅｅ；キラル分析［ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ（２５×０．４６）；溶出液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝１００／１；流速：０．３ｍｌ／ｍｉｎ；温度：２５℃；ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ；（−）−Ａ；３４．３ｍｉｎ，（＋）−；３８．０ｍｉｎ］
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ７．３７−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５９（ｄｂｒ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．４８（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７０５，１６３８，１６０３，１４３７，１２８３，１２５９，１０８６ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２５８（Ｍ^＋＋Ｈ，１００）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１６Ｈ_２０ＮＯ_２（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値２５８．１５０９，実測値２５８．１５０４
例２１メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（反応スキームＦにおける化合物（＋）−Ｂ）の合成
メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｂ）８１８ｍｇ（２．９９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液１０ｍｌに１０％Ｐｄ−Ｃ（触媒）を加え、水素気流下に１０時間攪拌した。反応終了後、混合物をセライトで濾過し濾液を留去した。残留液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝８．０−８．５にして、クロロホルムで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製しメチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラートを５３６．５ｍｇ得た。この収率は９８ｍｏｌ％であった。次いで、この化合物２８１ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液２０ｍｌに３７％ホルムアルデヒド溶液２１３μｌ（７．６７ｍｍｏｌ）、ギ酸５７９μｌ（１５．４ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド２００ｍｇを加え１７時間還流した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝８．０−８．５にして、クロロホルムで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製しメチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラートを２７４ｍｇ得た。収率は二段階で８８ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物；［α］_Ｄ ^２２＋１９．４（ｃ０．４７，ＭｅＯＨ）
例２２メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラートの（−）−２ｈ：式（２）においてＲ’＝Ｂｏｃ，Ｒ＝Ｍｅ）合成
例１９で得られた、メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ベンジル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｂ）１８８ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）の酢酸溶液５ｍｌに１０％Ｐｄ−Ｃ（触媒）を加え、水素気流下に７時間攪拌した。反応終了後、混合物をセライト濾過し濾液を留去した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝８．０−８．５にしてクロロホルムで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過後溶媒を留去して得られた残留物をクロロホルムに溶かし、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１５６μｌ，０．６７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９４．４μｌ，０．６７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：８）で精製し表題化合物メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート１２７ｍｇを得た。収率は二段階で７３ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物：［α］_Ｄ ^２７−３０．９（ｃ０．７８，ＣＨＣｌ_３）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ１１．８（ｓ，０．３３Ｈ），４．８５（ｓｂｒ，１Ｈ），４．３６（ｍｂｒ，１Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，０．３３Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，０．６７Ｈ），２．４２−１．８１（ｍ，３．６７Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，３．５Ｈ），１．４５（ｓ，３．５Ｈ）；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２８３（Ｍ^＋＋Ｈ，１８）；ＩＲ（ＣＨ_３Ｃｌ）：１８１１，１７５５，１６９１，１３９６，１３７３，１３４０，１３１５，１２８６，１２６１，１２２６，１２０３，１１６４，１１２０，１０７４ｃｍ^−１：ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１４Ｈ_２２ＮＯ_５（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値２８４．１４９８，実測値２８４．１４９３
例２３メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラート（（−）−６ａ：式（６）においてＲ’＝ＢｏｃＲ＝Ｍｅ）の合成
窒素気流下に、例２２で得られたメチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−カルボキシラート（（−）−２ｈ）２５．６ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液３ｍｌに氷浴下でＮａＢＨ_４を６．８４ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）加え３時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、過剰の溶媒を留去後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝８．０−８．５にして、クロロホルムで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し濾過後溶媒を留去した。次に、残留物を窒素気流下でクロロホルム１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン５０．４μｌ（０．３６１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（触媒）を加え、氷浴下でトリフルオロ酢酸無水物２５．５μｌ（０．１８１ｍｍｏｌ）を加え室温で３６時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝８．０−８．５にして、クロロホルムで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：２）で精製し表題化合物メチル（１Ｒ、５Ｓ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラートを６．８ｍｇ得た。収率は二段階で２８ｍｏｌ％であった。ここで得られたメチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラートの旋光性は、文献値［α］_Ｄ ^２１−５２．４（ｃ１．００，ＣＨＣｌ_３）と良く一致している。また、分収用ＴＬＣによる精製では、光学純度は９５％ｅｅであったが得られた化合物は、ｍｐ７９−８０℃の無色針状晶であり再結晶を行うことによって精製し、さらに光学純度を高めることが容易にできる。
無色針状晶；ｍｐ７９−８０℃（ＡｃＯＥｔ／ヘキサン＝１／４）；［α］_Ｄ ^２６−６０．２（ｃ１．６３，ＣＨＣｌ_３）；光学純度９５％ｅｅ；キラル分析［ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬＯＤ（２５×０．４６；溶出液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝１００／１；流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ；温度：２５℃；ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２５４ｎｍ；（−）−６ａ；２０．５ｍｉｎ，（＋）−６ａ；２４．９ｍｉｎ］；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ６．７８−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．８３−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．２０−１．８７（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１６，１７０１，１６４１，１４４２，１４１９，１３８０，１３６９，１３４０，１３２３，１２５９，１２２４，１１６４，１１０５，１０８９ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２６８（Ｍ^＋＋Ｈ，１９）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１４Ｈ_２２ＮＯ_４（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値２６８．１５４８、実測２６８．１５５２；元素分析Ｃ_１４Ｈ_２１ＮＯ_４計算値；Ｃ，６２．９０；Ｈ，７．９２；Ｎ，５．２４；実験値；Ｃ，６２．６９；Ｈ，７．９０；Ｎ，５．５３
例２４メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラート（（−）−６ｂ：式（６）においてＲ’＝Ｍｅ，Ｒ＝Ｍｅ）の合成
窒素気流下、例２３で得たメチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラート（（−）−６８）２６．２ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（２ｍｌ）に、氷浴下でトリフルオロ酢酸（ＴＥＡ）１５μｌ（０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴下で３時間攪拌した。反応終了後、過剰の溶媒を留去した後に、残査をメタノール３ｍｌに溶かし、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）２２μｌ（０．２９４ｍｍｏｌ）、ギ酸１８μｌ（０．４９０ｍｍｏｌ）および触媒としてパラホルムアルデヒド２０ｍｇを加え、４時間還流した。過剰の溶媒を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨ＝８．０にして、クロロホルムで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過後、溶媒を留去して得られた粗生成物を分取用ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ＝１０：１）にて精製し、表題化合物メチル（１Ｒ，５Ｓ）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−２−エン−２−カルボキシラート６．９ｍｇを得た。収率は３８．８ｍｏｌ％であった。
淡黄色油状物質；［α］_Ｄ ^２１−４１．０（ｃ０．８５，ＭｅＯＨ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ６．８３−６．８１（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．０ａｎｄ２．５Ｈｚ１Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ）；ＩＲ（ＣＨＣｌ_３）：１７０８，１６４１，１４３９，１３６３，１２８４，１２６３ｃｍ^−１；ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ２９０（Ｍ^＋＋Ｈ，３９）；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１０Ｈ_１６ＮＯ_２（Ｍ^＋＋Ｈ）：計算値１８２．１１８１，実測値１８２．１１７６
産業上の利用可能性
本発明により、光学活性なトロパン誘導体合成の中間体として有用な光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を、スクシンジアルデヒドと有機アミン及びアセトンジカルボン酸を反応させてトロピノンジカルボン酸エステル誘導体を得た後、酵素による不斉脱アルコキシカルボニル化反応を行って得た。この光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を還元・脱水することによって誘導されたアンヒドロエクゴニンメチルエステルは、天然コカインから得られるアンヒドロエクゴニンメチルエステルと同一方向の旋光性を示したことから同一の絶対配置を有するものが得られたことが明らかとなった。不斉脱アルコキシカルボニル化反応における光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の収率は３０−５０ｍｏｌ％、光学純度は７０−９７％ｅｅであった。さらに、光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を還元、脱水することにより結晶性の光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸誘導体を得ることができ、再結晶を行うことにより容易に光学純度を高めることができることを見出した。これらの本発明で得られた光学活性トロピノンモノカルボン酸エステルは２−β−カルボメトキシ−３−β−フェニルトロパン、２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）トロパン、２−β−カルボメトキシ−３−β−（４−ヨードフェニル）−８−（３−フルオロプロピル）ノルトロパンや（−）−フェルギニン、（＋）−ニグチノール等トロパンアルカロイド類の合成中間体として有用であることが明らかになった。

Claims

下記式（１）

（式中、Ｒが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びイソブチル基から選ばれる炭素数１から４のアルキル基で、R’が、ベンジル基であるか；Ｒが、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びイソブチル基から選ばれる炭素数２から４のアルキル基で、R’が、ベンジルオキシカルボニル基であるか；あるいは、R及びR’がベンジル基である）
で示されるトロピノンジカルボン酸エステル誘導体を、肝臓エステラーゼ又はパン酵母の存在下に不斉脱アルコキシカルボニル化反応を行い、下記式（２）

（式中、R及びＲ’は上記定義に同じである。）
で示される光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を得る、光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法。
下記式（３）

で示されるスクシンジアルデヒドと、下記式（４）

（式中、R”は、アルキル基又はアラルキル基である。）
で示される有機アミンと、下記式（５）

（式中、Ｒは、アルキル基又はアラルキル基である。）
で示されるアセトンジカルボン酸エステルとを反応させ、必要に応じて更に式（４）の有機アミンの置換基R’’に由来する置換基をアミノ基の保護基に変換して、下記式（１）

（式中、Ｒが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びイソブチル基から選ばれる炭素数１から４のアルキル基で、R’が、ベンジル基であるか；Ｒが、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基及びイソブチル基から選ばれる炭素数２から４のアルキル基で、R’が、ベンジルオキシカルボニル基であるか；あるいは、R及びR’がベンジル基である）
で示されるトロピノンジカルボン酸エステル誘導体を得、次いで肝臓エステラーゼの存在下に不斉脱アルコキシカルボニル化反応を行い、下記式（２）

（式中、R及びＲ’は上記定義に同じである。）
で示される光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を得る、光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体の製造法。
請求項１又は２に記載の工程を実行し、次いで得られた式（２）の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体を、必要に応じてその置換基R’及び/又はRを他の置換基に変換し、次いでその３位のオキソ基を還元し、更に脱水を行い下記式（６）

（式中、R及びＲ’は上記定義に同じである。）
で示される光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体を得る、光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体の製造法。
還元、脱水により、結晶性光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体を得、得られた結晶性光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体を再結晶により精製して高光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体を得る、請求項３に記載の光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体の製造法。
上記式（２）の光学活性トロピノンモノカルボン酸エステル誘導体がメチル(1R,5S)-8-t-ブトキシカルボニル-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-カルボキシラートであり、得られる上記式（６）の光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体がメチル(1R,5S)-8-t-ブトキシカルボニル-3-オキソ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-2-エン-2-カルボキシラートである請求項３又は４に記載の光学活性アンヒドロエクゴニンカルボン酸エステル誘導体の製造法。