NO326771B1 - Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO326771B1 NO326771B1 NO20011601A NO20011601A NO326771B1 NO 326771 B1 NO326771 B1 NO 326771B1 NO 20011601 A NO20011601 A NO 20011601A NO 20011601 A NO20011601 A NO 20011601A NO 326771 B1 NO326771 B1 NO 326771B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- acid ester
- ester derivative
- optically active
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- -1 tropinone monocarboxylic acid ester Chemical class 0.000 title claims abstract description 137
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 67
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N Tropinone Natural products C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 title claims description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000005933 dealkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 14
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 3exo-benzoyloxy-tropane Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C1=CC=CC=C1 XQJMXPAEFMWDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N Pseudotropine Natural products OC1C[C@@H]2[N+](C)[C@H](C1)CC2 QIZDQFOVGFDBKW-DHBOJHSNSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 claims description 7
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 7
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 abstract description 55
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 40
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 39
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 39
- MPSNEAHFGOEKBI-VXNVDRBHSA-N Anhydroecgonine methyl ester Chemical compound COC(=O)C1=CC[C@@H]2CC[C@H]1N2C MPSNEAHFGOEKBI-VXNVDRBHSA-N 0.000 abstract description 15
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 abstract description 15
- MPSNEAHFGOEKBI-UHFFFAOYSA-N anhydroecogonine methyl ester Natural products COC(=O)C1=CCC2CCC1N2C MPSNEAHFGOEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 13
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 abstract description 11
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 5
- 150000003813 tropane derivatives Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 120
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 66
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 12
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 12
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 12
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 12
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 4(R),8-dimethyl-trans-2-nonenoyl-CoA Chemical compound COC(=O)CC(=O)CC(=O)OC RNJOKCPFLQMDEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 8
- XNWMGKAGYXRTAI-IKCIUXDWSA-N methyl (1s,5r)-8-benzyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound N1([C@]2([H])CC[C@]1(CC(=O)C2C(=O)OC)[H])CC1=CC=CC=C1 XNWMGKAGYXRTAI-IKCIUXDWSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AAIZGPHLWXEORL-UHFFFAOYSA-N dimethyl 8-benzyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1C(=O)C(C(=O)OC)C2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 AAIZGPHLWXEORL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- KEKHRISJFVUHMZ-MWLCHTKSSA-N 8-o-tert-butyl 4-o-methyl (1s,5r)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-ene-4,8-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1[C@]2([H])CC[C@@]1([H])CC=C2C(=O)OC KEKHRISJFVUHMZ-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 5
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 5
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 5
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-octanoic acid Chemical compound CCCCCCC(C)C(O)=O YSEQNZOXHCKLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 4
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N tropane Chemical group C1CC[C@H]2CC[C@@H]1N2C XLRPYZSEQKXZAA-OCAPTIKFSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- BWOKYTYRQZLBKO-SWQDIRLTSA-N butyl (1s,5r)-8-benzyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound N1([C@]2([H])CC[C@]1(CC(=O)C2C(=O)OCCCC)[H])CC1=CC=CC=C1 BWOKYTYRQZLBKO-SWQDIRLTSA-N 0.000 description 3
- JLDZUJHGEJECNI-UHFFFAOYSA-N dibutyl 8-benzyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2,4-dicarboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1C(=O)C(C(=O)OCCCC)C2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 JLDZUJHGEJECNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XODOFSOXQUCRGH-UHFFFAOYSA-N diethyl 8-benzyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(=O)C(C(=O)OCC)C2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 XODOFSOXQUCRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFZRMTCBJHINDD-UHFFFAOYSA-N dimethyl 8-methyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1C(=O)C(C(=O)OC)C2CCC1N2C GFZRMTCBJHINDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GORZSELSICQVNE-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl 8-benzyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2,4-dicarboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1C(=O)C(C(=O)OC(C)C)C2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 GORZSELSICQVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- AOTYYXWUGXMHPQ-NNKZFNQJSA-N ethyl (1s,5r)-8-benzyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound N1([C@]2([H])CC[C@]1(CC(=O)C2C(=O)OCC)[H])CC1=CC=CC=C1 AOTYYXWUGXMHPQ-NNKZFNQJSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIYDOMZZEODIBL-UHFFFAOYSA-N 8-o-benzyl 2-o,4-o-diethyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2,4,8-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C(=O)C(C(=O)OCC)C2CCC1N2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IIYDOMZZEODIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLRZSGVNONCIIT-VUHGHZMFSA-N 8-o-tert-butyl 4-o-methyl (1s,5r)-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4,8-dicarboxylate Chemical compound C1C(=O)C(C(=O)OC)[C@@]2([H])CC[C@]1([H])N2C(=O)OC(C)(C)C KLRZSGVNONCIIT-VUHGHZMFSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 101710098556 Lipase A Proteins 0.000 description 2
- 101710099648 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Proteins 0.000 description 2
- 102100026001 Lysosomal acid lipase/cholesteryl ester hydrolase Human genes 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 2
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006707 demethoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- HWQSGLBUQREXCM-UHFFFAOYSA-N dibenzyl 8-benzyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2,4-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1C2CCC1C(C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C(=O)C2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HWQSGLBUQREXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTSQPQGVJKLWME-UHFFFAOYSA-N dimethyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-2,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1C(=O)C(C(=O)OC)C2CCC1N2 NTSQPQGVJKLWME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930004668 tropane alkaloid Natural products 0.000 description 2
- PXLVPMMLLRSAJQ-UHFFFAOYSA-N (+)-Ferruginine Natural products CCOC1=CCC2CCC1N2C PXLVPMMLLRSAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIRSQYBYQBMIG-WPRPVWTQSA-N 1-[(1S,5R)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-2-en-2-yl]ethanone Chemical compound C1C=C(C(C)=O)[C@@H]2CC[C@H]1N2C KQIRSQYBYQBMIG-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAOWIXJMMCDIPE-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-4-methylpentanedioic acid Chemical compound CCCCC(C(O)=O)CC(C)C(O)=O PAOWIXJMMCDIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYIGJXFGZQYHI-UHFFFAOYSA-N 3-diazoprop-1-ene Chemical compound C=CC=[N+]=[N-] AJYIGJXFGZQYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJGALKWNWUNYKD-NNKZFNQJSA-N 8-o-benzyl 4-o-ethyl (1s,5r)-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4,8-dicarboxylate Chemical compound N1([C@]2([H])CC[C@]1(CC(=O)C2C(=O)OCC)[H])C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SJGALKWNWUNYKD-NNKZFNQJSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000274626 Darlingia darlingiana Species 0.000 description 1
- 240000006890 Erythroxylum coca Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019032 PtCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- JOWCHADLUAORPW-KTVLMBSMSA-N benzyl (1s,5r)-8-benzyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound C1([C@]2(CC[C@@](CC1=O)(N2CC=1C=CC=CC=1)[H])[H])C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JOWCHADLUAORPW-KTVLMBSMSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008957 cocaer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-oxopentanedioate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CC(=O)OCC ZSANYRMTSBBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229930193761 ferruginin Natural products 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-GBJTYRQASA-N methyl (1s,3r,4r,5r)-3-benzoyloxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-GBJTYRQASA-N 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-YJNKXOJESA-N methyl (1s,3r,4s,5r)-3-benzoyloxy-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-YJNKXOJESA-N 0.000 description 1
- KZMKYPJLCLFAGP-FWHJPCMOSA-N methyl (1s,5r)-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound N1[C@]2([H])CC[C@@]1([H])CC(=O)C2C(=O)OC KZMKYPJLCLFAGP-FWHJPCMOSA-N 0.000 description 1
- WXEMSGQRTGSYOG-PMDVUHRTSA-N methyl (1s,5r)-8-methyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound C1C(=O)C(C(=O)OC)[C@@]2([H])CC[C@]1([H])N2C WXEMSGQRTGSYOG-PMDVUHRTSA-N 0.000 description 1
- XNWMGKAGYXRTAI-UHFFFAOYSA-N methyl 8-benzyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound C1C(=O)C(C(=O)OC)C2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 XNWMGKAGYXRTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXEMSGQRTGSYOG-UHFFFAOYSA-N methyl 8-methyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound C1C(=O)C(C(=O)OC)C2CCC1N2C WXEMSGQRTGSYOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQHJWFYVHSKTLX-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;toluene Chemical compound OP(O)(O)=O.CC1=CC=CC=C1 NQHJWFYVHSKTLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- JHQFDLFDOINLNH-BTPDTDQASA-N propan-2-yl (1s,5r)-8-benzyl-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-4-carboxylate Chemical compound N1([C@]2([H])CC[C@]1(CC(=O)C2C(=O)OC(C)C)[H])CC1=CC=CC=C1 JHQFDLFDOINLNH-BTPDTDQASA-N 0.000 description 1
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000004451 qualitative analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N sodium;propan-2-olate Chemical compound [Na+].CC(C)[O-] WBQTXTBONIWRGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
- C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
Abstract
Det er blitt tilveiebrakt et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat anvendelig som et intermediat for syntese av optisk aktive tropanderivater ved å omsette succindialdehyd med et organisk amin og acetondikarboksylsyreester for å oppnå et tropinondikarboksylsyreesterderivat, og deretter utsette dette derivatet for erlzymkatalysert asymmetrisk dealkoksykarbonylering. Siden anhydroecgoninmetylester avledet fra det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet ved reduksjon og dehydrering hadde samme retning på den optiske dreiningen som i tilfellet. anhydroecgonitunetylester oppnådd fra naturlig kokain, ble det vist at det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet hadde samme absolutte konfigurasjon som det til naturlig kokain. Utbyttet av det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet fra den asymmetriske dealkoksykarbonyleringen var 30 til 50 mol%og den optiske renheten var 70 til 97%ee. I tillegg ble det funnet at et krystallinsk optisk aktivt anhydroecgoninkarboksylsyreesterderivat kan oppnås ved å redusere og deretter dehydrere det optiske aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet og at dets optiske renhet enkelt kan økes ved rekrystallisasjon.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat som er et intermediat for syntese av alkaloider som har samme optisk aktive tropanskjelett som skjelettet til kokain som har affinitet for dopaminreseptorer eller dopamintransportører som en farmakologisk virkning.
I de senere år, hvor livslengden til mennesker er blitt lenger, øker pasientantallet med psykoneurotiske sykdommer slik som Parkinsons sykdom, Alzheimers sykdom, etc. raskt samtidig med vekst i den eldre befolkningen, og undersøkelse av årsaken til disse psykoneurotiske sykdommene og etableringen av terapeutiske fremgangsmåter for dem er i dag akselererende. Parkinsons sykdom er kronisk og progressiv og hovedsymptomene er skjelving, myoatropi, akinesi og hindring i å holde en posisjon. Denne sykdommen forårsakes av tap av balanse mellom dopaminergisk nervesystem og cholinergisk nervesystem hvilket bidrar til en markert reduksjon i dopamininnholdet i striatakroppen og substantia nigra til ekstrapyrimidalt motorisk system.
Derfor, for å behandle for eksempel Parkinsons sykdom, er det nødvendig å tilføre dopamin eller kontrollere det cholinergiske nervesystemet i en eksitert tilstand.
På den annen side er kokain et alkaloid som finnes i blader fra for eksempel Erythroxylon coca som vokser i Sør-Amerika og ble klinisk anvendt som et lokalt anestesimiddel i 1877 første gang av Koller. Kokain har nylig blitt funnet å ha affinitet for dopaminreseptorer eller dopamintransportører, og det er blitt avdekket at kokainderivater er anvendelige som forskjellige indikatorligander. Basisstrukturen til kokain er dens tropanskjelett. Når kokain anvendes som et utgangsmateriale for et kokainderivat, kan et optisk aktivt tropanskjelett som har samme absolutte konfigurasjon som skjelettet til naturlig (-)-kokain enkelt avledes som vist i følgende reaksjonsskjema A (A. P. Kozikowski, J. Med. Chem. 1995, 38,3086):
Idet derivatene syntetiseres på denne måten ved anvendelse av (-)-kokain som et utgangsmateriale, er det for eksempel 2B-karbometoksy-3fl-(4-jodfenyl)-tropan (B-CIT; USP 5310912) og dets derivat 2B-karbometoksy-3B-(4-jodfenyl)-8-(3-fluorpropyl)-nortropan (B-CIT-FP; WO 96/39198) som har affinitet for dopamintransportører og er angitt som diagnostiske legemidler for Parkinsons sykdom; (-)-ferruginin, en agonist for nikotinlignende acetylcholinreseptorer; og (+)-knightinol.
Kokain er imidlertid betegnet som et narkotisk stoff på grunn av problemer slik som legemiddelavhengighet, og det er forskjellige problemer forbundet med å oppnå og håndtere kokain. Det er derfor ønskelig å utvikle en økonomisk og enkel syntesefremgangsmåte for en kokainanalog.
Forsøk er blitt gjort på å syntetisere kokainanaloger i lang tid. Robinson et al. syntetiserte tropinon ved å kondensere ravsyredialdehyd med metylamin og etylacetondikarboksylat (Robinson R., J. Chem. Soc. 1917,762-768). 1 1991 ble anhydroecgoninmetylester syntetisert fra vinyldiazometan og et pyrrolderivat ved anvendelse av en rhodiumkatalysator (Hum M. L. Davies et al., J. Org. Chem. 1991, 56, 5696-5700, japansk patentsøknad Kohyo No. 7-504665). Kokainanalogene syntetisert ved disse fremgangsmåtene er ikke optisk aktive. Som syntesen av en optisk aktiv kokainanalog er det er beskrevet et tilfelle hvor (R)- allokokain eller (R)-allopseudokokain ble syntetisert ved forsåpning av kokain eller ved å anvende (R)-pseudoecgoninmetylester som et intermediat oppnådd ved optisk oppløsning av (RS)-2-karbometoksy-3-tropinon (F. I. Carroll et al., J. Med. Chem. 1991, 34, 883-886).
Et eksempel på enantio-selektiv asymmetrisk reaksjon uten optisk oppløsning er syntesen av en optisk aktiv tropinonmonokarboksylsyreester og anhydroecgoninmetylester ved den asymmetriske syntesereaksjonen mellom tropinon og chiralt litiumamid (Majewski M., J. Org. Chem. 1995, 60, 5825-5830). Den således oppnådde anhydroecgonin-metylesteren har imidlertid en absolutt konfigurasjon forskjellig fra den til anhydro-ecgonin metylester avledet fra naturlig (-)-kokain.
GB-A-164757 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av
tropinonmonokarboksylsyreester fra tropinondikarboksylsyreester.
DE-A-354950 beskriver fremstillingen av tropinondikarboksylsyreester fra succindialdehyd, metylamin og acetondikarboksylsyreester.
Ingen av disse publikasjonene angir imidlertid at et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat kan oppnås ved en fremgangsmåte som angitt ved foreliggende oppfinnelse.
I lys av disse forholdene er den foreliggende oppfinnelsen ment for å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreester-derivat anvendelig som et intermediat for syntetisering av et optisk aktivt tropanderivat uten anvendelse av kokain som et utgangsmateriale.
Den foreliggende oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat som innbefatter å utsette et tropinondikarboksylsyreesterderivat representert ved følgende formel (1):
hvori R' er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en aminobeskyttende gruppe utvalgt fra lavere alifatiske acylgrupper, aromatiske acylgrupper, lavere alkoksykarbonylgrupper, aralkyloksykarbonylgrupper, aryloksykarbonylgrupper og tri-lavere-alkylsilylgrupper, og R er en alkylgruppe eller en aralkylgruppe, for asymmetrisk
dealkoksykarbonylering under nærvær av et enzym for å oppnå et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat representert ved følgende formel (2):
hvori R og R' er som definert ovenfor.
Den foreliggende oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat som innbefatter å reagere succindialdehyd representert ved følgende formel (3):
med et organisk amin representert ved følgende formel (4): hvori R" er en alkylgruppe eller en aralkylgruppe, og en acetondikarboksylsyreester representert ved følgende formel (5): hvori R er en alkylgruppe eller en aralkylgruppe; hvis nødvendig, omdanne substituenten avledet fra substituenten R" til det organiske aminet med formel (4) til en aminobeskyttende gruppe; hvorved tropinondikarboksylsyreesterderivatet som oppnås er representert ved følgende formel (1): hvori R' er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en aminobeskyttende gruppe utvalgt fra lavere alifatiske acylgrupper, aromatiske acylgrupper, lavere alkoksykarbonylgrupper, aralkyloksykarbonylgrupper, aryloksykarbonylgrupper og tri-lavere-alkylsilylgrupper, og R er en alkylgruppe eller en aralkylgruppe; og deretter utsette tropinondikarboksylsyreesterderivatet for asymmetrisk dealkoksykarbonylering under nærvær av et enzym for å oppnå et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat representert ved følgende formel (2):
hvori R og R' er som definert ovenfor.
Det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet oppnådd ved fremstillingsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er anvendelig som et intermediat for syntetisering av en kokainanalog uten anvendelse av kokain som et utgangsmateriale, idet nevnte kokainanalog har et tropanskjelett, basisringstrukturen til kokain, og har samme optiske aktivitet som den for en kokainanalog avledet fra naturlig (-)-kokain.
Tropinondikarboksylsyreesterderivatet med formel (1) ovenfor, utgangsmaterialet ved fremstillingsprosessen ifølge oppfinnelsen, kan syntetiseres ved fremgangsmåten vist i følgende reaksjonsskjema B:
Som vist i reaksjonsskjema B, blir tropinondikarboksylsyreesterderivatet med formel (1) syntetisert ved å omsette succindialdehyd med formel (3) med et organisk amin med formel (4) og en acetondikarboksylsyreester med formel (5) og, hvis nødvendig, omdanne substituenten avledet fra substituenten R" på det organiske aminet med formel (4) til en aminobeskyttende gruppe.
Succindialdehyd med formel (3) er en godt kjent forbindelse og oppnås for eksempel ved hydrolysering av 2,5-dimetoksytetrahydrofuran.
Det organiske aminet med formel (4) og acetondikarboksylsyreesteren med formel (5) er også kjente forbindelser og blir syntetisert ved i og for seg kjente fremgangsmåter. Hver av substituentene R" til det organiske aminet med formel (4) og substituenten R til acetondikarboksylsyreesteren med formel (5) er en alkylgruppe eller en aralkylgruppe. Spesifikke eksempler på alkylgruppene er alkylgrupper med 1 til 6 karbonatomer, slik som metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, s-butylgruppe, t-butylgruppe, pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, t-pentylgruppe, heksylgruppe, etc. Spesifikke eksempler på aralkylgruppe er aralkylgrupper med 7 til 10 karbonatomer, slik som benzylgruppe, fenetylgruppe, fenylpropylgruppe, fenylbutylgruppe, etc.
Reaksjonen mellom succindialdehyd med formel (3) og det organiske aminet med formel (4) og acetondikarboksylsyreesteren med formel (5) er i og for seg kjent. For eksempel, når hver av substituentene R og R" er en metylgruppe (Me), blir en metanolløsning som inneholder dimetyl 1,3-acetondikarboksylat tilsatt til en metanolløsning av succindialdehyd på isbad under nitrogenatmosfære, en metanolløsning som inneholder metylamin tilsettes dråpevis dertil på isbad og røres over natten, og løsemidlet destilleres fra for å oppnå dimetyl 8-metyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2,4-dikarboksylat (la: R' = Me og R = Me i formel (1)) i et utbytte på 70-90 mol-%.
Det således oppnådde tropinondikarboksylsyreesterderivatet kan utsettes som det er for en asymmetrisk dealkoksykarbonylering som blir forklart senere. Hvis nødvendig, kan alkyl- eller aralkylgruppen som substituent R' i aminogruppen i 8-posisjon avledet fra substituenten R" til det organiske aminet i formel (4) omdannes til en aminobeskyttende gruppe. Den aminobeskyttende gruppen inkluderer lavere alifatiske acylgrupper, aromatiske acylgrupper, lavere alkoksykarbonylgrupper, aralkyloksykarbonylgrupper, aryloksykarbonylgrupper og tri-lavere- alkylsilylgrupper, etc. Eksempler på de lavere alifatiske acylgruppene kan for eksempel være lavere alifatiske acylgrupper med 2 til 7 karbonatomer, slik som acetylgruppe, propanoylgruppe, butanoylgruppe, pentanoylgruppe, heksanoylgruppe, etc. Eksempler på de aromatiske acylgruppene kan for eksempel være aromatiske acylgrupper med 7 til 11 karbonatomer, slik som benzoylgruppe, naftanoylgruppe, etc. Eksempler på lavere alkoksykarbonylgrupper kan for eksempel være lavere alkoksykarbonylgrupper med 2 til 7 karbonatomer, slik som metoksykarbonylgruppe, etoksykarbonylgruppe, butoksykarbonylgruppe, t-butoksykarbonylgruppe, etc. Eksempler på aralkyloksykarbonylgrupper kan for eksempel være aralkyloksykarbonylgrupper med 8 eller 9 karbonatomer, slik som benzyloksykarbonylgruppe, metoksybenzyloksykarbonylgruppe, etc. Eksempler på aryloksykarbonylgrupper kan for eksempel være aryloksykarbonylgrupper med 7 til 11 karbonatomer, slik som fenoksykarbonylgruppe, naftoksykarbonylgruppe, etc. Eksempler på tri-lavere-alkylsilylgrupper kan for eksempel være tri(Ci. 6)alkylsilylgrupper slik som trimetylsilylgruppe, trietylsilylgruppe, tributylsilylgruppe, etc.
Omdannelsen av en hvilken som helst av disse aminobeskyttende gruppene er en i og for seg kjent reaksjon.
Et ønsket optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat med formel (2) oppnås ved å utsette det således oppnådde tropinondikarboksylsyreesterderivatet med formel (1) for asymmetrisk dealkoksykarbonylering ved anvendelse av et enzym, som vist i følgende reaksjonsskjema C:
I dette tilfellet blir det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet med formel (2) oppnådd ved enzymkatalysert asymmetrisk dealkoksykarbonylering av estergruppen i 2- eller 4-posisjon i tropinondikarboksylsyreesterderivatet med formel (1) effektivt anvendt som et intermediat for syntese av forskjellige kokainanaloger.
Utbyttet av det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet med formel (2) fra den asymmetriske dealkoksykarbonyleringen av tropinondikarboksylsyreesterderivåtet med formel (1) og dets optiske renhet påvirkes av typen substituent R' i aminogruppen i 8-posisjon, substituenten R i estergruppen i 2- eller 4-posisjon og enzymet som anvendes. Spesielt har typen substituent i estergruppen og enzymet som anvendes stor påvirkning.
Som enzym anvendt ifølge oppfinnelsen kan for eksempel nevnes leveresteraser slik som svineleveresterase (PLE), kaninleveresterase, hesteleveresterase, etc.; og bakegjær (B.Y.). Spesielt er svineleveresterase (PLE) og bakegjær (B.Y.) egnet for anvendelse.
En foretrukket kombinasjon av substituenten R' i aminogruppen i 8-posisjonen og substituenten R i estergruppen i 2- eller 4-posisjonen til
tropinondikarboksylsyreesterderivatet med formel (1) er en kombinasjon hvori R er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og R' er en aralkylgruppe, en lavere alifatisk acylgruppe, en aromatisk acylgruppe, en aryloksykarbonylgruppe eller en tri-lavere-alkylsilylgruppe; en kombinasjon hvori R er en alkylgruppe med 2 til 6 karbonatomer og R' er en aralkyloksykarbonylgruppe; eller en kombinasjon hvori hver av R og R' er en aralkylgruppe. Mer spesifikt er en kombinasjon hvori R er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer utvalgt fra metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, s-butylgruppe, t-butylgruppe, pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, t-pentylgruppe og heksylgruppe, og R' er en
aralkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer utvalgt fra benzylgruppe, fenetylgruppe, fenylpropylgruppe og fenylbutylgruppe foretrukket; en kombinasjon hvor R er en alkylgruppe med 2 til 6 karbonatomer utvalgt fra etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, s-butylgruppe, t-butylgruppe, pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, t-pentylgruppe og heksylgruppe, og R' er en aralkyloksykarbonylgruppe med 8 til 9 karbonatomer utvalgt fra benzyloksykarbonylgruppe og metoksybenzyloksykarbonylgruppe; eller en kombinasjon hvori hver av R og R' er en aralkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer utvalgt fra benzylgruppe, fenetylgruppe, fenylpropylgruppe og fenylbutylgruppe.
Foretrukne eksempler på tropinondikarboksylsyreesterderivåtet med formel (1) som har en hvilken som helst av disse kombinasjoner er følgende forbindelser: dimetyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat (lb: R' = Bn og R = Me i formel (1)), dietyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat (lc: R' = Bn og R = Et i formel (1)), diisopropyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat (ld: R' = Bn ogR = i-Priformel(l)), dibutyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat (le: R' = Bn og R = n-Bu i formel (1)),
dibenzyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat (lf: R' = Bn og R = Bniformel(l))og
dietyl 8-benzyloksykarbonyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat (lg: R' = Z og R = Et i formel (1)).
Den asymmetriske dealkoksykarbonyleringen utføres ved pH 7-9 og ved en temperatur på ca. 10-40°C. Som en bufferløsning blir det anvendt fosfatbufferløsninger, toluenfosfatbufferløsninger, Tris-bufferløsninger, HEPES-bufferløsninger, etc. Mengden enzym som anvendes varierer avhengig av typen enzym. For eksempel er mengden av PLE 500-5000 enheter/mmol substrat, og mengden av B.Y. er 1-5 g/mmol substrat.
Det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet med formel (2) oppnås ved asymmetrisk dealkoksykarbonylering. Når forbindelsene beskrevet ovenfor som foretrukne eksempler for tropinondikarboksylsyreesterderivåtet med formel (1) anvendes, blir følgende korresponderende forbindelser med formel (2) oppnådd: metyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2b: R' = Bn og R = Me i formel (2)),
etyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2c: R' = Bn og R = Et i formel (2)),
isopropyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2d:
R' = Bn og R = i-Pr i formel (2)),
butyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2e: R' = Bn og R = n-Bu i formel (2)),
benzyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2f: R' = Bn og R = Bn i formel (2)) og
etyl (IR, 5S)-8-benzyloksykarbonyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-2-karboksylat ((-)-2g: R' = Z og R = Et i formel (2)).
Det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet oppnådd ifølge foreliggende oppfinnelse er en blanding av tre typer isomerer, dvs. enolform og to ketoformer som vist i følgende reaksjonsskjema D. Dette faktum kan bekreftes ved NMR-data av derivatet.
Derfor ble den optiske renheten til det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet oppnådd ifølge oppfinnelsen målt ved å omdanne nevnte derivat til en a, B-umettet esterforbindelse, en enkelt forbindelse ved reduksjon og dehydrering som vist i følgende reaksjonsskjema E, og deretter utsette denne esterforbindelsen for HPLC ved anvendelse av en chiral kolonne:
Spesifikt ble for eksempel hver av de ovenfor eksemplifiserte forbindelsene (-)-2c,
(-)-2d, (-)-2e og (-)-2f, dvs. optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivater oppnådd ifølge oppfinnelsen, omdannet til den ovenfor eksemplifiserte forbindelsen 2b, en metylesterforbindelse ved transforestring, som deretter omdannes til den a, 13-umettede esterforbindelsen A ved reduksjon og dehydrering, og forbindelsen A blir utsatt for HPLC ved anvendelse av en chiral kolonne (eluent: heksan: 2-propanol = 100 :1), hvorved den optiske renheten ble målt. Den optiske renheten til den ovenfor eksemplifiserte forbindelsen (-)-2g som har en benzyloksykarbonylgruppe som en beskyttende gruppe for aminogruppen kan måles ved å fjerne benzyloksykarbonyl-gruppen med trifluoreddiksyre (TFA), benzylere den resulterende forbindelsen til den
ovenfor eksemplifiserte forbindelsen (-)-2c, og deretter omdanne forbindelsen (-)-2c til a, B-umettet esterforbindelse A på måten vist i reaksjonsskjema E.
a, B-umettet esterforbindelse A i dl-form anvendt som referansestandardforbindelse ble syntetisert ved å hydrolysere dimetyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat (lb: R' = Bn og R = Me i formel (1)) med LiOH, dekarboksylere hydrolysatet til tropinonmonoester med 2N-HC1, og redusere denne forbindelsen med NaBH4, fulgt av dehydrering.
Angående den absolutte konfigurasjonen, som vist i følgende reaksjonsskjema F, ble hver av de ovenfor eksemplifiserte forbindelsene (-)-2c, (-)-2d, (-)-2e, (-)-2f og (-)-2g, dvs. optiske aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivater oppnådd ifølge foreliggende oppfinnelse, omdannet til metyl 8-metyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat ((+)-B, og denne forbindelsen ble redusert og deretterSdehydrert for å oppnå anhydroecgoninmetylester ((-)-C). På den annen side, som vist i følgende reaksjonsskjema G, ble naturlig (-)-kokain omdannet til anhydroecgoninmetylester. Når anhydroecgoninmetylesteren oppnådd fra hver av de ovenfor eksemplifiserte forbindelsene ble sammenlignet med det som ble oppnådd fra naturlig (-)-kokain, var deres retninger for optisk dreining samme (-) angjeldende alle de ovenfor eksemplifiserte forbindelsene. Dette ble bekreftet ved det faktum at den absolutte konfigurasjonen til det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet oppnådd ved enzymreaksjon ifølge foreliggende oppfinnelse er identisk med den for (-)-kokain. Det således oppnådde optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet ifølge oppfinnelsen kan omdannes til et optisk aktivt anhydroecgoninkarboksylsyreesterderivat representert ved følgende formel (6):
hvori R og R' er som definert ovenfor, ved å omdanne substituenten R' og/eller substituenten R til en annen substituent eller andre substituenter hvis nødvendig, og deretter redusere oksogruppen i 3-posisjonen, fulgt av dehydrering. Et slikt optisk aktivt anhydroecgoninkarboksylsyreesterderivat er anvendelig som et intermediat for syntese av legemidler slik som 2B-karbometoksy-3B-(4-jodfenyl)tropan (B-CIT) og dets derivater som inkluderer B-CIT-FP og tropanalkaloider slik som (-)-ferruginin.
(+)-ferruginin er et alkaloid isolert fra Darlingiana ferruginea og D. darlingiana, og dets enantiomer (-)-ferruginin er kjent som en agonist for nikotinlignende acetylcholinreseptorer. (+)-formen og (-)-formen av ferruginin er blitt syntetisert fra L-glutamsyre (H. Rapoport et al., J. Org. Chem. 1996,61,314).
Ved for eksempel å anvende butyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2e: R' = Bn og R = n-Bu i formel (2)), et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat oppnådd ifølge oppfinnelsen, kan (-)-ferrugjnin syntetiseres som vist i følgende reaksjonsskjema H.
Først blir butyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2e) omdannet til metyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2b: R' = Bn og R = Me i formel (2)) ved transforestring, og deretter blir benzylgruppen som en beskyttende gruppe for aminogruppen fjernet ved katalytisk reduksjon og en t-butoksykarbonyl (Boe) gruppe introdusert. Den resulterende ketoesteren, metyl (IR, 5S)-8-t-butoksykarbonyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2h: R' = Boe og R = Me i formel (2)) blir redusert med NaBEL;, og deretter dehydrert for å oppnå metyl (IR, 5S)-8-t-butoksykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-en-2-karboksylat ((-)-6a: R' = Boe og R = Me i formel (6)), et optisk aktivt anhydroecgoninkarboksylsyreesterderivat. Metylestergruppen og Boc-gruppen i det optisk aktive anhydroecgoninkarboksylsyreesterderivatet som oppnås erstattes med en acetylgruppe og en metylgruppe, respektivt, ved godt kjente fremgangsmåter for å oppnå en ønsket forbindelse (-)-ferruginin.
Fysiologiske egenskaper slik som optisk dreining, 'H-NMR, etc. til det optisk aktive anhydroecgoninkarboksylsyreesterderivatet oppnådd ovenfor, dvs. metyl (IR, 5S)-8-t-butoksykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-en-2-karboksylat ((-)-6a), er i overensstemmelse med verdiene beskrevet i en referanse (H. Rapoport et al., J. Org. Chem. 1996,61,314). Således er syntese av (-)-ferruginin blitt oppnådd.
Som vist ifølge reaksjonsskjema I, kan hver av legemidlet 2fl-karbometoksy-3B-(4-jodfenyl)-tropan (B-CIT) og dets derivat fl-CIT-FP syntetiseres fra metyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2b: R' = Bn og R = Me i formel (2)), en optisk aktiv tropinonmonokarboksylsyremetylester oppnådd i følge oppfinnelse.
I mer detalj blir benzylgruppen i metyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2b) erstattet med en metylgruppe for å oppnå metyl (IR, 5S)-8-metyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((+)-2a: R' = Me og R = Me i formel (2)). Deretter kan den oppnådde forbindelsen omdannes til metyl (IR, 5S)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-en-2-karboksylat ((-)-6b: R' = Me og R = Me i formel (6)), en optisk aktiv anhydroecgoninmetylester ved reduksjon med NaBH4 fulgt av dehydrering. Fra denne optisk aktive anhydroecgoninmetylesteren, kan B-CIT eller B-CIT-FP syntetiseres ifølge kjente fremgangsmåter.
Som eksemplifisert ovenfor, kan det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet med formel (2) ovenfor oppnådd ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omdannes til et optisk aktivt anhydroecgoninkarboksylsyreesterderivat med formel (6) som er anvendelig som et intermediat for syntese av legemidler, ved å omdanne substituenten R' og/eller substituenten R til en annen substituent eller andre substituenter hvis nødvendig, og deretter redusere oksogruppen i 3-posisjon, fulgt av dehydrering. I dette tilfelle kan omdannelsen av substituenten R' og/eller substituenten R til en annen substituent eller andre substituenter utføres med en godt kjent reaksjon slik som transforestring som klart fremgår av eksemplet beskrevet ovenfor. Reduksjonen og dehydreringen er i og for seg kjente reaksjoner. For eksempel kan reduksjonen utføres med NaBH4 eller PtC«2, og dehydreringen kan utføres med trifluoreddiksyre anhydrid (TFAA), POCl3 elller lignende.
Anhydroecgoninkarboksylsyreesterderivatet er optisk aktivt og er svært anvendelig som et intermediat for syntese av legemidler.
Generelt er den optiske renheten til en optisk aktiv substans som anvendes som et legemiddel svært viktig for å bevirke en spesifikk farmakologisk effekt og hindre bivirkninger, etc. Enkel produksjon av et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreester-derivat som har en høy optisk renhet er med hell oppnådd ved å utføre den asymmetriske dealkoksykarbonyleringen av tropinondikarboksylsyreesterderivatet oppnådd ved foreliggende oppfinnelse. I tillegg er det blitt gjort mulig enkelt å oppnå et anhydroecgoninesterderivat som har svært høy optisk renhet ved å syntetisere et anhydroecgoninkarboksylsyreesterderivat ved anvendelse av det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet som har høy optisk renhet. Videre er det mulig å syntetisere et krystallinsk anhydroecgoninesterderivat. Videre er det blitt mulig enkelt å fremstille et krystallinsk anhydroecgoninesterderivat som har langt høyere optisk renhet ved rensning ved rekrystallisasjon.
For eksempel, når som vist i følgende reaksjonsskjema J, metyl (IR, 5S)-8-t-butoksykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-en-2-karboksylat ((-)-6a: R' = Boe og R = Me i formel (6)) ble syntetisert ved å omdanne substituenten til aminogruppen av metyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2b: R' = Bn og R = Me i formel (2)) til en Boc-gruppe, og redusere den resulterende forbindelsen, fulgt av dehydrering, ble farveløse nåler (smp. 79-80°C) oppnådd. Således er det blitt svært enkelt å øke den optiske renheten ved rekrystallisasjon. Krystallinsk metyl (IR, 5S)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-en-2-karboksylat ((-)-6b: R' = Me og R = Me i formel (6)) som har en svært høy optisk renhet kan syntetiseres ved å erstatte Boc-gruppen til forbindelsen (-)-6a med en metylgruppe.
Foreliggende oppfinnelse illustreres i detalj ved hjelp av følgende eksempler.
Fremgangsmåter for måling av fysiske egenskaper av substansene som oppnås, vanlige løsemidler, etc. er som følger. (1) Smeltepunkt: Måles ved anvendelse av et mikro-varmtirnnsapparat (Yanagimoto) og et direkte oppvarmet kapillarsmeltepunktapparat (Mitamura Riken Industries. Ltd.). (2) 'H-NMR: Måles med et Varian XL-300 spektrometer. Kjemiske skiftverdier er uttrykt i ppm ved anvendelse av tetrametylsilan (TMS) som en indre standard.
(3) Optisk dreining: Måles med Horiba Sepa-200.
(4) rnfrarødt spekter: Måles med Jasco IR-810 og SHIMADZU FTIR-8300. Frekvensene uttrykkes i cm"<1>. (5) Massespektrum: Måles med et JEOL JMX-SX102AQQ massespektrometer og et JEOL JMS-GCmate massespektrometer. (6) Elementanalyse: Måles med PERKTNELMER Series CHNS/O analysator 2400. (7) Silikagel for kromatografi: Wakogel C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), silikagel 60 PF254 (Nacalai Tesque, Inc.), kiselgel 60 Art. 9385 (Merck), TLC-kiselgel 60 Art. 11695 (Merck), silikagel 60 N (Kanto Chemical Co., Inc.) og SIL-60-S75 (YMC CO., LTD.) ble anvendt. (8) Silikagelgelplater for preparativ-TLC: Kiselgel 60 F254Art. 5715 (Merck, 0,25 mm) og kiselgel 60 F254Art. 5744 (Merck, 0,5 mm) ble anvendt. (9) Preparativ-HPLC: JAI LC-908 ble anvendt. Som kolonner ble JAIGEL-1H, JAIGEL-2H og JAIGEL-SIL S-043-15 anvendt. (10) HPLC for kvalitativ analyse: Shimadzu LC-10A ble anvendt. Som en kolonnne ble Daicel Chiral Column (CHIRALCEL OD) anvendt. (11) Løsemidler: Som et eterløsemiddel eller aromatisk løsemiddel anvendt i hver reaksjon, ble det anvendt ett som var blitt gjort vannfritt ved destillering fra natriumbenzofenonketyl på brukstidspunktet. Som kloroform ble det anvendt en kvalitet som var blitt gjort vannfri ved destillering fra CaCk, etter ti vaskinger
med vann for å fjerne stabiliserende etanol på brukstidspunktet. Som andre vannfrie løsemidler ble det anvendt de som var blitt gjort vannfrie ifølge en vanlig fremgangsmåte.
(12) Følgende forkortelser er anvendt i eksemplene beskrevet nedenfor:
Ac; acetylgruppe, Bn; benzylgruppe, Bu; butylgruppe, Boe; t-butoksykarbonylgruppe, Z; benzyloksykarbonylgruppe, DMAP; 4-dimetylaminopyridin, Et3N; trietylamin, MeOH; metanol, THF; tetrahydrofuran, AcOEt; etylacetat, PLE; svineleveresterase, PPL; svine-pancreas-lipase, B.Y.; bakegjær, MS4A;
molekylsikt 4A.
Eksempel 1 Syntese av dimetyl 8- metvl- 3- okso- 8- azabicvklor3. 2. 1] oktan- 2, 4-dikarboksvlat ( la: R' = Me og R = Me i formel ( 1))
Til en vandig løsning (30 ml) av 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (6,48 ml, 50 mmol) ble det tilsatt konsentrert saltsyre (6 ml), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Etter ferdig reaksjon, ble reaksjonsløsningen nøytralisert med kaliumkarbonat og overskudd metanol ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert ved anvendelse av en Extrelut kolonne, en kolonne for ekstraksjon, med kloroform. Ekstraktet ble tørket over MS4A og magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, og dermed ble et urent produkt av succindialdehyd oppnådd.
Til det oppnådde succindialdehydet ble det under nitrogenatmosfære dråpevis tilsatt en metanol (70 ml) løsning av dimetyl 1,3-acetondikarboksylat (7,49 ml, 70 mmol) og en metanol (30 ml) løsning av metylamin (7,15 ml, 70 mmol) ved 0°C og blandingen ble rørt over natten. Etter fullstendig reaksjon, ble løsemidlet fordampet under redusert trykk og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (CHC13: MeOH = 100 :1) hvilket ga 11,9 g av tittelforbindelsen dimetyl 8-metyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2,4-dikarboksylat. Utbyttet var 91 mol-%. Lysegul olje (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer): <*>H-NMR (CDC13, 300 MHz): 8 11,9 (s, 0,43H), 11,8 (s, 0,43H), 4,01-3,47 (m, 8H), 3,18 (d, J=2,4 Hz, 0,38H), 2,98 (d, J=l,2 Hz, 0,76H), 2,39 (s, 1,29H), 2,30 (s, 1,71H), 2,27-1,51 (m, 4H); IR (CHCI3): 3689,1735,1654,1622,1444,1249,1244,1174 cm-<1>; MS (FAB) m/z 356 (M<+>+H, 100), HRMS (FAB) Ci2Hi8N05 (M<+>+H): Beregnet 256,1185. Funnet 256,1179. ;.Eksempel 2 Syntese av dimetyl 8- benzvl- 3- okso- 8- azabicvklor3. 2. 11- oktan- 2. 4-dikarboksvlat ( lb: R' = Bn og R = Me i formel fl)) ;Under nitrogenatmosfære ble en metanol (15 ml) løsning av benzylamin (5,46 ml, 50 mmol) dråpevis tilsatt til en metanol (15 ml) løsning av succindialdehyd oppnådd på samme måte som i eksempel 1, ved 0°C og røring i 2 timer. Deretter ble en metanol (15 ml) løsning av dimetyl 1,3-acetondikarboksylat (7,22 ml, 50 ml) tilsatt dråpevis ved 0°C og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 19 timer. ;Etter fullstendig reaksjon, ble løsemidlet fordampet under redusert trykk og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi ;(AcOEt:heksan =1:5) hvilket ga 11,8 g av tittelforbindelsen dimetyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat. Utbyttet var 74 mol-%. ;Lysegul olje (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); 'H-NMR (CDC13,300 MHz): 8 11,9 (s, 0,25H), 11,8 (s, 0,25H), 7,34-7,24 (m, 5H), 4,09-3,82 (m, 1H), 3,78-3,57 (m, 9H), 3,37 (s, 0,33H), 3,33 (s, 0,33H), 3,18 (d, J=2,4 Hz, 0,33H), 2,96 (d, J=l,5 Hz, 0,5H), 2,25-1,49 (m, 4H); IR (CHCI3): 3690,1738,1659,1620, 1603,1445,1263,1236 cm"<1>; MS (FAB) m/z 332 (M<+>+H, 100); HRMS (FAB) C18H22NO5 (M<+>+H): Beregnet 332,1498. Funnet 332,1493. ;Eksempel 3 Syntese av dimetyl 8- benzvloksvkarbonyl- 3- okso- 8- azabicvklor3. 2. 11-oktan- 2. 4- dikarboksvlat ( lh: R' = Me oe R = Z i formel ( 1)) ;Til en løsning i eddiksyre (50 ml) av dimetyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat oppnådd i eksempel 2 ble det tilsatt 10% Pd-C (katalytisk mengde), og den resulterende blandingen ble rørt i 9 timer under hydrogenatmosfære ved 40°C. Etter fullstendig reaksjon ble blandingen filtrert med celitt og konsentrert i vakuum. Residuet ble justert til pH 8,0 - 8,5 med en mettet natriumkarbonatløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum, og dermed ble et urent produkt av et debenzylert derivat dimetyl 3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat oppnådd. Til en løsning av det oppnådde debenzylerte derivatet i kloroform (80 ml) ble det tilsatt benzyloksykarbonylklorid (1,80 ml, 12,6 mmol) og trietylamin (1,76 ml, 12,6 mmol), og den resulterende blandingen ble rørt under nitrogenatmosfære ved romtemperatur ill timer. Etter fullstendig reaksjon ble en mettet vandig natriumkloirdløsning tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (AcOEt: heksan =1 : 2) for å oppnå 2,75 g av tittelforbindelsen dimetyl 8-benzyloksykarbonyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat. Utbyttet fra de to trinnene ovenfor var 87 mol-%. Lysegul olje (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); <l>H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8 11,7 (s, 0,25H), 7,40-7,30 (m, 5H), 5,23-4,70 (m, 4H), 3,82-3,59 (m, 6H), 3,44 (s, 1H), 3,10 (s, 0,25H), 3,09 (s, 0,5H), 2,40-1,56 (m, 4H); IR (CHC13): 1739,1701,1662, 1618,1498,1444,1436,1425,1369,1336,1319,1303, 1290,1265,1244 cm-<1>; MS (FAB) m/z 376 (M<+>+H, 57); HRMS (FAB) C19H22NO7 (M<+>+H): Beregnet 376,1397. Funnet 376,1395. ;Eksempel 4 Syntese av dimetyl 8- t- butoksvkarbonvl- 3- okso- 8- azabicvklor3. 2. 11-oktan- 2. 4- dikarboksvlat ( li: R' = Boe og R = Me i formel ( D ) ;Til en løsning i kloroform (30 ml) av det debenzylerte derivatet dimetyl 3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat (1,37 g, 5,62 mmol) oppnådd i eksempel 3 ble det tilsatt di-t-butyldikarbonat (1,55 ml, 6,75 mmol) og trietylamin (0,94 ml, 6,75 mmol), og den resulterende blandingen ble rørt under nitrogenatmosfære ved romtemperatur. Etter ferdig reaksjon ble en mettet vandig nartumkloirdløsning tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2SC>4, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (AcOEt: heksan =1:5) hvilket ga 1,90 g av tittelforbindelsen dimetyl 8-t-butoksykarbonyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat. Utbyttet var 98 mol-%. ;Farveløse nåler (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); smp. 89-90°C (AcOEt/heksan =1/4); ;tø-NMR (CDC13, 300 MHz): 8 11,9 (s, 0,2H), 11,8 (s, 0,3H), 5,03-4,58 (m br, 1,8H), 4,16 (d, J=3,7 Hz, 0,2H), 3,82-3,66 (m, 6H), 3,49 (s, 0,25 H), 3,33 (s, 0,25H), 3,07 (s, 0,5H), 2,31-1,78 (m, 2,5H), 1,69-1,59 (m, 1H), 1,54-1,22 (m, 10H); IR (KBr): 1743, 1693,1654,1622,1439,1417,1390,1367, 1336,1298,1276,1224,1207,1161,1105, 1049,1020 cm-<1>; MS (FAB) m/z 342 (M<+>+H, 44); HRMS (FAB) C16H24NO7 (Jvf+H): Beregnet 342,1553. Funnet 342,1555. ;Elementanalyse: Beregnet C16H23NO7: C, 56,30; H, 6,79; N, 4,10. Funnet: C, 56,38; H, 6,94; N, 4,08. ;Eksempel 5 Syntese av metyl 8- metvl- 3- okso- 8- azabicvklo|" 3. 2. 11oktan- 2- karboksvlat ;( 2a: R' = Me og R = Me i formel ( 2)) ;Lipase PS (3,79 g) ble tilsatt til en blanding av dimetyl 8-metyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat (la) (430 mg, 1,68 mmol) oppnådd i eksempel 1, toluen (10 ml) og 0,3 M fosfatbuffer (pH = 7,2,10 ml) og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonsblandingen varmet ved 80°C i 10 minutter og filtrert med celitt, og filtratet ble justert til pH 8 - 8,5 med en mettet vandig natriurnhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2SC«4, filtrert og konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (CHCI3: MeOH = 40 :1) hvilket ga 161 mg metyl 8-metyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2-karboksylat. Utbyttet var 48,5 mol-%. Reaksjonen ble utført på samme måte som ovenfor unntatt at det ble anvendt hver av lipase A, lipase M, lipase AY, lipase F-AP-15, lipase AK, svine-pancreas-lipase (PPL), etc. istedenfor lipase PS, hvilket ga et utbytte på 30 til 50 mol-%. Alle reaksjonsproduktene var imidlertid optisk ikke-aktive monoesterforbindelser. Farveløse nåler (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); optisk renhet 0%ee; <!>H-NMR (CDCI3,300 MHz): 8 11,8 (s br, 0,2H), 3,89-3,70 (m, 5H), 3,65-3,60 (m, 0,15H), 3,52-3,45 (m, 0,15H), 3,40-3,30 (m, 0,5H), 2,85-2,68 (m, 1H), 2,53 (s, 0,75H), 2,37 (s, 0,3H), 2,35 (s, 2,1H), 2,26-2,05 (m, 3H), 1,92-1,86 (m, 0,5H), 1,82-1,75 (m, 0,5H), 1,64-1,50 (m, 1H); IR (CHCI3): 3689,1716,1444,1303,1234,1203 cm<1>; MS (FAB) m/z 198 (M<+>+H, 100); HRMS (FAB) Ci0Hi6NO3 (M<+>+H): Beregnet 198,1130. Funnet 198,1138. Elementanalyse Ci0Hi5NO3 Beregnet: C, 60,90; H, 7,67; N, 7,10. Funnet: C, 60,70; H, 7,73; N, 7,16. ;Eksempel 6 Syntese av metyl ( IR. 5SV8- benzvl- 3- okso- 8- azabicvklo|" 3. 2. 1] oktan- 2-karboksvlat ((- V2b: R' = Bn og R = Me i formel ( 21) ;Ved anvendelse av hver av de forskjellige enzymene ble asymmetrisk demetoksykarbonylering av dimetyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat utført ved følgende fremgangsmåter (A), (B) og (C). ;(A) Syntese ved anvendelse av lipase: ;Ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 5 ble røringen utført i 8 dager ved ;følgende betingelser: PPL 300 mg/100 mg substrat, toluen-0,3 M fosfatbuffer (pH = 7,2), 35°C. Et utbytte på 28 mol-% ble oppnådd, men den optiske renheten var 0%ee. ;(B) Syntese ved anvendelse av PLE: ;Til en løsning av dimetyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat ;(5,00 g, 15,1 mmol) i 0,1 M fosfatbuffer (pH = 8,0,150 ml) ble det tilsatt PLE (794 mg, 1000 enheter/mmol), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert med celitt og filtratet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (AcOEt: heksan =1:8) hvilket ga 644 mg av tittelforbindelsen metyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2- ;karboksylat. Utbyttet var 20 mol-%. Lysegul olje (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); [a]D<26> -9,81 (c 1,60, CHCU); optisk renhet 43%ee; <!>H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8 11,8 (s, 0,4H), 7,42-7,23 (m, 5H), 3,85-3,76 (m, 1H), 3,74 (s, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,64 (s, 1,33H), 3,62 (s, 0,67H), 3,61-3,47 (m, 1H), 3,37 (t, J=5,7 Hz, 1H), 3,12 (t, J=2,0 Hz, 0,3H), 2,97-2,90 (m, 0,3H), 2,80-2,69 (m, 1H), 2,32-2,03 (m, 2H), 1,92-1,49 (m, 2H); IR (CHC13): 3690,1736,1713,1655,1445,1350,1221, 1217 cm<1>; MS (FAB) m/z 274 (M<+>+H, 100); HRMS (FAB) Ci6H2iN03 (M<+>+H): Beregnet 274,1443. Funnet 274,1433. ;(C) Syntese ved anvendelse av bakegjær: ;Til en vandig løsning av bakegjær (50 ml) ble det tilsatt sukrose (4,14 g), og blandingen ;ble rørt ved 35°C i 30 minutter. Etter røringen ble den således oppnådde løsningen tilsatt til dimetyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat (457 mg, 1,38 mmol), og den resulterende blandingen ble rørt ved 35°C i 2 dager. Etter fullstendig reaksjon, ble reaksjonsblandingen filtrert med celitt og filtratet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (AcOEt: heksan =1:8) hvilket ga 61,6 mg av tittelforbindelsen metyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat. Utbyttet var 16 mol-%. Lysegul olje; [a]D<19> +1,94 (c 1,12, CHCI3); optisk renhet 6%ee. ;På samme måte som ovenfor, ble asymmetrisk demetoksykarbonylering av hver av tropinondikarboksylsyremetylestrene oppnådd ved konvertering av den aminobeskyttende gruppen R' til forbindelsene oppnådd i eksemplene 1 til 4 ovenfor til en Boc-gruppe eller en Z-gruppe forsøkt ved anvendelse av enzymer slike som lipase A, lipase M, lipase AY, lipase F-AP-15, lipase PS, lipase AS, PPL, PLE, B.Y., etc. Ingen optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreestere ble oppnådd i noen av tilfellene. ;Eksempel 7 Syntese av dietyl 8- benzvl- 3- okso- 8- azabicyklor3. 2. 1"|- oktan- 2. 4-dikarboksvlat ( lc: R' = Bn og R = Et i formel fl» ;Til en vandig løsning (30 ml) av 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (6,48 ml, 50 mmol) ble det tilsatt konsentrert saltsyre (4 ml), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 time. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonsløsningen nøytralisert med kaliumkarbonat og overskudd metanol ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert ved anvendelse av en Extrelut kolonne, en kolonne for ekstraksjon, med kloroform. Kloroformekstraktløsningen ble tørket over MS4A og magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, hvorved et urent produkt av succindialdehyd ble oppnådd. En metanol (15 ml) løsning av benzylamin (9,08 ml, 50 mmol) ble tilsatt dråpevis til en metanol (15 ml) løsning av det oppnådde succindialdehydet på isbad, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. Deretter ble en metanol (15 ml) løsning av dietyl 1,3-acetondikarboksylat (5,46 ml, 50 mmol) tilsatt dråpevis dertil i et isbad og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 16 timer. Etter fullstendig reaksjon ble løsemidlet fordampet under redusert trykk og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (aceton : heksan = 1:5) hvilket ga 14,7 g av tittelforbindelsen dietyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat. Utbyttet var 82 mol-%. ;Lysegul olje (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); 'H-NMR (CDC13, 300 MHz): 8 12.0 (s, 0,25H), 11,9 (s, 0,25H), 7,36-7,24 (m, 5H), 4,32-3,57 (m, 8H), 3,36 (s, 0,33H), 3,31 (s, 0,33H), 3,16 (d, J=2,5 Hz, 0,33H), 2,93 (d, J=l,2 Hz, 0,5H), 2,25-1,77 (m, 4H), 1,34-1,03 (m, 6H), IR (CHC13): 1732,1654,1622,1321, 1301,1261,1230,1182,1092 cm'<1>; MS (FAB) m/z 360 (M<+>+H, 100); HRMS (FAB) C20H26NO5 (M<+>+H): Beregnet 360,1811. Funnet 360,1821. ;Eksempel 8 Syntese av diisopropvl 8- benzvl- 3- okso- 8- azabicyklor3. 2. 1" l- oktan- 2. 4-dikarboksvlat f ld: R' = Bn og R = i- Pr i formel ( IV) ;Til en vandig løsning (30 ml) av 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (6,48 ml, 50 mmol) ble det tilsatt konsentrert saltsyre (4 ml) og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonsløsningen nøytralisert med kaliumkarbonat og overskudd metanol ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert ved anvendelse av en Extrelut kolonne, en kolonne for ekstraksjon, med kloroform. Kloroformekstraktløsningen ble tørket over MS4A og magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, hvorved et urent produkt av succindialdehyd ble oppnådd. Deretter ble dimetyl 1,3-acetondikarboksylat (7,2 ml, 50 mmol) tilsatt til en natriumisopropoksidløsning (38,3 ml) under en nitrogenatmosfære, og den resulterende blandingen ble refluksert i 24 timer. Etter fullstendig reaksjon ble en mettet vandig ammoniumkloridløsning tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstraksjon med AcOEt. Ekstraktet ble tørket over MgSC«4, filtrert og konsentrert i vakuum, hvorved et urent produkt av diisopropyl 1,3-acetondikarboksylat ble oppnådd. ;Under nitrogenatmosfære ble en metanol (15 ml) løsning av benzylamin (5,46 ml, 50 mmol) tilsatt dråpevis til en metanol (15 ml) løsning av det oppnådde succindialdehydet på isbad, og den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer. Deretter ble en metanol (15 ;ml) løsning av det oppnådde diisopropyl 1,3-acetondikarboksylatet tilsatt dråpevis dertil på isbad og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 19 timer. Etter fullstendig reaksjon ble løsemidlet fordampet under redusert trykk og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (AcOEt: heksan =1:15) hvilket ga 1,42 av tittelforbindelsen diisopropyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat. Utbyttet var 7,3 mol-%. ;Lysegul olje (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); 'H-NMR (CDC13, 300 MHz): 8 12,1 (s, 0,25H), 11,9 (s, 0,25H), 7,41-7,10 (m, 5H), 5,17-4,98 (m, 1,6H), 4,87 (septet, J=6,2 Hz, 0,4H), 4,00-3,55 (m, 4H), 3,37 (s, 0,25H), 3,32 (s, 0,25H), 3,14 (d, J=2,4 Hz, 0,5H), 2,90 (d, J=l,3 Hz, 0,5H), 2,28-1,62 (m, 4H), 1,45-1,17 (m, 10H), 1,14 (d, J=6,3 Hz, 1H), 0,87 (d, J=6,3 Hz, 1H); IR (CHC13): 3689, 1782, 1652,1263,1182,1103 cm-<1>; MS (FAB) m/z 388 fJvf+H, 39); HRMS (FAB) C22H30NO5 (M<+>+H): Beregnet 388,2124. Funnet 388,2117. ;Eksempel 9 Syntese av dibutyl 8- benzvl- 3- okso- 8- azabicvklor3. 2. 11- oktan- 2. 4-dikarboksvlat f le: R' = Bn og R = n- Bu i formel fl» ;Til en vandig løsning (30 ml) av 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (6,48 ml, 50 mmol) ble det tilsatt konsentrert saltsyre (4 ml), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Etter fullstendig reaksjon, ble reaksjonsløsningen nøytralisert med kaliumkarbonat og overskudd metanol ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert ved anvendelse av en Extrelut kolonne, en kolonne for ekstraksjon, med kloroform. Klorofomekstraktløsningen ble tørket over MS4A og magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, hvorved det urene produktet av succindialdehyd ble oppnådd. Deretter ble dimetyl 1,3-acetondikarboksylat (7,2 ml, 50 mmol) tilsatt til en natriumbutoksidløsning (60 ml) under nitrogenatmosfære, og den resulterende blandingen ble refluksert i 19 timer. Etter fullstendig reaksjon ble en mettet vandig ammoniumkloridløsning tilsatt til reaksjonsblandingen, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over MgSC<4, filtrert og konsentrert i vakuum, hvorved et urent produkt av dibutyl 1,3-acetondikarboksylat ble oppnådd. ;Under nitrogenatmosfære ble en metanol (15 ml) løsning av benzylamin (5,46 ml, 50 mmol) tilsatt dråpevis til en metanol (15 ml) løsning av det oppnådde succindialdehydet på isbad, og den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer. Deretter ble en metanol (15 ml) løsning av det oppnådde dibutyl 1,3-acetondikarboksylatet tilsatt dråpevis dertil på isbad og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 13,5 timer. Etter fullstendig reaksjon ble løsemidlet fordampet under redusert trykk og det således oppnådde urene produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (AcOEt: heksan =1:15) hvilket ga 4,77 g av tittelforbindelsen dibutyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat. Utbyttet var 23 mol-%. ;Lysegul olje (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); <!>H-NMR (CDC13, 300 MHz): 8 12,0 (s, 0,2H), 11,8 (s, 0,2H), 7,39-7,24 (m, 5H), 4,22-3,97 (m, 4H), 3,90-3,58 (m, 4H), 3,37 (s, 0,8H), 3,17 (d, J=2,6 Hz, 0,4H), 2,94 (d, J=l,5 Hz, 0,4H), 2,28-1,22 (m, 12H), 0,97-0,84 (m, 6H); IR (CHCI3): 1732,1654, 1622,1321, 1301,1257,1180 cm'<1>; MS (FAB) m/z 416 (M<+>+H, 28); HRMS (FAB) C24H34NO5 (M<+>+H): Beregnet 416,2451. Funnet 416,2444. ;Eksempel 10 Syntese av dibenzvl 8- benzvl- 3- okso- 8- azabicvklof3. 2. 11- oktan- 2<4-dikarboksvlat ( lf: R' = Bn og R = Bn i formel ( IV) ;Til en vandig løsning (10 ml) av 2,5-dimetoksytetrahydrofuran (1,3 ml, 10 mmol) ble det tilsatt konsentrert saltsyre (1 ml), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2,5 timer. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonsblandingen nøytralisert med kaliumkarbonat og overskudd metanol ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble ekstrahert ved anvendelse av en Extrelut kolonne, en kolonne for ekstraksjon, med kloroform. Kloroformekstraktløsningen ble tørket over MS4A og magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, hvorved et urent produkt av succindialdehyd ble oppnådd. Deretter ble benzylalkohol (10,9 ml, 100 mmol) og DMAP (en katalysator) tilsatt til en løsning av dimetyl 1,3-acetondikarboksylat (1,44 ml, 10 mmol) i toluen (30 ml) under nitrogenatmosfære, og den resulterende blandingen ble refluksert i 5 timer. Etter fullstendig reaksjon ble overskudd løsemiddel fordampet under redusert trykk hvilket ga et urent produkt av dibenzyl 1,3-acetondikarboksylat. ;Under nitrogenatmosfære ble en løsning av benzylamin (1,10 ml, 10 mmol) i benzylalkohol (5 ml) tilsatt dråpevis til en løsning av det oppnådde succindialdehydet i benzylalkohol (5 ml) på isbad, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. Deretter ble en løsning av det oppnådde dibenzyl 1,3-acetondikarboksylatet i benzylalkohol (5 ml) tilsatt dråpevis dertil på isbad og den resulterende blandingen ble rørt i ytterligere 16 timer. Etter fullstendig reaksjon ble løsemidlet fordampet under redusert trykk og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (AcOEt : heksan =1:15) hvilket ga 912 mg av tittelforbindelsen dibenzyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat. Utbyttet var 19 mol-%. ;Lysegul olje (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8 11,9 (s, 0,25H), 11,8 (s, 0,25H), 7,42-7,12 (m, 15H), 5,27-4,80 (m, 4H), 4,16-3,81 (m, 2H), 3,73-3,50 (m, 2H), 3,39-3,31 (m, 0,5H), 3,24 (d, J=2,5 Hz, 0,5H), 3,00 (d, J=l,4 Hz, 0,5H), 2,28-1,77 (m, 4H); IR (CHC13): 1733,1654,1450, 1259,1230,1166 cm'<1>; MS (FAB) m/z 484 (M<+>+H, 33); HRMS (FAB) C30H30NO5 fJvf+H): Beregnet 484,2124. Funnet 484,2129. ;Eksempel 11 Syntese av diet<y>l 8- benzvloksvkarbonvl- 3- okso- 8- azabicvklor3. 2. n-oktan- 2. 4- dikarboksvlat ( lg: R' = Z og R = Et i formel ( 1Y) ;Under nitrogenatmosfære ble benzyloksykarbonylklorid (0,639 ml, 4,48 mmol) og trietylamin (0,624 ml, 4,48 mmol) tilsatt til en løsning i kloroform (20 ml) av dietyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylatet oppnådd i eksempel 3, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 22 timer. Etter fullstendig reaksjon ble en mettet vandig natriumkloridløsning tilsatt til reaksjonsblandingen og deretter ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2SC>4, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (AcOEt: heksan =1:10) hvilket ga 1,32 g av tittelforbindelsen dietyl 8-benzyloksykarbonyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat. Utbyttet var 88 mol-%. ;Lysegul olje (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); 'H-NMR (CDCI3,300 MHz): 8 12,0 (s, 0,1H), 11,8 (s, 0,4H), 7,61-7,28 (m, 5H), 5,23-4,64 (m, 4H), 4,31-4,09 (m, 4H), 4,01-3,84 (m, 0,75H), 3,32 (s br, 0,25H), 3,08 (s, br, 0,5H), 2,35-1,82 (m, 3H), 1,72-1,53 (m, 1H), 1,36-1,06 (m, 6H); IR (CHC13): 3689,1733, 1701,1658,1602, 1472,1265,1242,1180,1105 cm'1; MS (FAB) m/z 404 (M++H, 65); HRMS (FAB) C21H26NO7 (M<+>+H): Beregnet 404,1739. Funnet 404,1746. ;Eksempel 12 Syntese av etyl ( IR. 5SV8- benzvl- 3- okso- 8- azabicvklor3. 2. 11oktan- 2-karboksvlat ( M- 2c: R' = Bn og R = Et i formel ( 2 )) ;Til en løsning av dietyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat (993,3 mg, 2,76 mmol) i 0,1 M fosfatbuffer (pH = 8,0,27,6 ml) ble det tilsatt PLE (726,3 mg, 5000 enheter/mmol), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert med celitt og filtratet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (kloroform : metanol = 100 :1) hvilket ga 396,4 mg av tittelforbindelsen etyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat. Utbyttet var 50 mol-%. ;Lysegul olje (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); [a]o -9,09 (c 1,66, CHC13); optisk renhet 93%ee; <!>H-NMR (CDC13,300 MHz): 8 11,9 (s, 0,3H), 7,44-7,22 (m, 5H), 4,29-3,97 (m, 2H), 3,88-3,43 (m, 4H), 3,39-3,36 (m, 0,4H), 3,11 (t, J=2,0 Hz, 0,3H), 2,96-2,89 (m, 0,5H=, 2,80-2,60 (m, 1H), 2,31-2,03 (m, 2,5H), 1,92-1,75 (m, lh), 1,69-1,49 (m, 1H), 1,38-1,04 (m, 3H); IR (CHCI3): 1732,1714,1647, 1604,1301,1236,1224 cm1; MS (FAB) m/z 288 (M<+>+H, 100); HRMS (FAB) C17H22NO3 (M<+>+H): Beregnet 288,1599. Funnet 288,1590. ;Samme eksperiment som ovenfor ble utført unntatt at røretiden ble forandret fra 3 timer til 48 timer. Når røretiden var 3 timer, var utbyttet 30 mol-% og den optiske renheten 95%ee. Når røretiden var 48 timer, var utbyttet 7 mol-% og den optiske renheten 97%ee. ;Eksempel 13 Syntese av isopropvl ( IR. 5SV8- benzvl- 3- okso- 8-azabicvklor3. 2. 11oktan- 2- karboksvlat ( M- 2d: R' = Bn oe R = i- Pr i formel ( 2 )) ;Til en løsning i 0,1 M fosfatbuffer (pH = 8,0, 72 ml) av diisopropyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat (ld) (1,4 g, 3,61 mmol) oppnådd i eksempel 8 ble det tilsatt PLE (950 mg, 5000 enheter/mrnol), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert med celitt og filtratet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2SC«4, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (kloroform : metanol = 200 : 1) hvilket ga 159 mg av tittelforbindelsen isopropyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat. Utbyttet var 15 mol-% og den optiske renheten 63%ee. ;Lysegul olje (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); [cc]d<24> -11,1 (c 1,18, CHCI3); optisk renhet 63%ee; 'H-NMR (CDC13,300 MHz): 8 12,0 (s, 0,3H), ;7,43-7,23 (m, 5H), 5,14-4,99 (m, 1H), 3,93-3,49 (m, 4H), 3,45-3,35 (m, 0,9H), 3,11 (t, J=2,l Hz, 0,3H), 2,89-2,71 (m, 1H), 2,28-2,03 (m, 2,5H), 1,92-1,49 (m, 2H), 1,33-1,14 (m, 6H); IR (CHC13): 1732,1716,1647,1602,1284,1234, 1105 cm-<1>; MS (FAB) m/z 302 (M<+>+H, 34); HRMS (FAB) C18H24NO3 (M<+>+H): Beregnet 302,1757. Funnet 302,1764. ;Eksempel 14 Syntese av butyl ( IR. 5SV8- benzvl- 3- okso- 8- azabicvklo[ 3. 2. 1"| oktan- 2-karboksvlat ( M- 2e: R' = Bn og R = Bu i formel ( 2Y) ;Til en løsning i 0,1 M fosfatbuffer (pH = 8,0,200 ml) av dibutyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat (le) (8,37 g, 20,1 mmol) oppnådd i eksempel 9 ble det tilsatt PLE (5,3 g, 5000 enheter/mmol), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert med celitt og filtratet ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2SC«4, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (AcOEt: heksan =1:10) hvilket ga 3,23 g av tittelforbindelsen butyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat. Utbyttet var 51 mol-% og den optiske renheten 95%ee. ;Lysegul olje (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); [a]o -9,38 (c 0,71, CHCL3); optisk renhet 95%ee; 'H-NMR (CDC13,300 MHz): 8 11,9 (s, 0,4H), 7,42-7,21 (m, 5H), 4,23-4,07 (m, 2H), 4,01-3,34 (m, 4,3H), 3,12 (t, J=2,l Hz, 0,3H), 2,94-2,69 (m, 1H), 2,30-2,04 (m, 2H), 1,92-1,23 (m, 7H), 0,95-0,88 (m, 3H); IR (CHC13): 1732,1714,1647,1604,1299,1234 cm-<1>; MS (FAB) m/z 316 (M<+>+H, 42); HRMS (FAB) C19H26NO3 (MVH): Beregnet 316,1913. Funnet 316,1905. ;Eksempel 15 Syntese av benzyl ( IR. 5Sy8- benzvl- 3- okso- 8- azabicvklor3. 2. 1"| oktan- 2-karboksvlat ((-)- 2f: R' = Bn oe R = Bn i formel ( 2)) ;Til en løsning i 0,1 M fosfatbuffer (pH = 8,0, 35 ml) av dibenzyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylatet (lf) (779 mg, 1,61 mmol) oppnådd i eksempel 10 ble det tilsatt PLE (424 mg, 5000 enheter/mmol), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert med celitt og filtratet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (kloroform : metanol = 100 :1) hvilket ga 287 mg av tittelforbindelsen benzyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat. Utbyttet var 51 mol-% og den optiske renheten 74%ee. ;Lysegul olje (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); [a]o -7,74 (c 1,23, CHCI3); optisk renhet 74%ee; <!>H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8 11,8 (s, 0,1H), 7,47-7,16 (m, 10H), 5,27-4,80 (m, 0,67H), 4,70 (s, 1,33H), 3,92-3,56 (m, 4H), 3,51-3,37 (m, 0,75H), 3,18 (t, J=2,l Hz, 0,67H), 2,87-2,66 (m, 2H), 2,28-2,02 (m, 2H), 1,93-1,52 (m, 2H); IR (CHCI3): 1735,1716,1651, 1612,1454, 1396,1298,1235,1174,1166, 1132 cm-<1>; MS (FAB) m/z 350 (M<+>+H, 37); HRMS (FAB) C22H24NO3 (M<+>+H): Beregnet 350,1756. Funnet 350,1760. ;Eksempel 16 Syntese av etyl ( IR. 5SV8- benzvloksvkarbonyl- 3- okso- 8-azabicvklor3. 2. 11oktan- 2- karboksvlat ((- V2e: R<*> = Z oe R = Et i formel ( 2Y)
Til en løsning i 0,1 M fosfatbuffer (pH = 8,0, 30 ml) av dietyl 8-benzyloksykarbonyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2,4-dikarboksylat (1 g) (404 mg, 1,00 mmol) oppnådd i eksempel 11 ble det tilsatt PLE (263 mg, 5000 enheter/mmol), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonsblandingen filtrert med celitt og filtratet ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2SC>4, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (kloroform : metanol = 100 :1) hvilket ga 100 mg av tittelforbindelsen etyl (IR, 5S)-8-benzyloksykarbonyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat. Utbyttet var 30 mol-%.
Lysegul olje (en blanding av tautomerer og samtidige stereoisomerer); [a]o +0,89 (c 1,08, CHCI3); 'H-NMR (CDCI3, 300 MHz): 8 11,9 (s, 0,2H), 7,49-7,27 (m, 5H), 5,22-5,13 (m, 4H), 4,95 (s br, 0,8H), 4,70-4,57 (m br, 0,67H), 4,47 (s br, 0,33H), 4,27-4,20 (m, 2H), 3,27 (s, 1H), 2,43-1,85 (m, 4H), 1,76-1,61 (m, 2H), 1,33-1,06 (m, 3H); IR (CHCI3): 3689,1697,1419,1338,1321,1284,1191,1099,1004 cm-1; MS (FAB) m/z 332 (M<+>+H, 24); HRMS (FAB) C18H22NO5 (M<+>+H): Beregnet 332,1548. Funnet 332,1501.
Tabell 1 summerer resultatene av de enzymkatalyserte asymmetriske dealkoksykarbonyleringene av hver tropinondikarboksylsyreester som er beskrevet i eksemplene 5 til 16.
Eksempel 17 Syntese av metyl 8- benzvl- 3- okso- 8- azabicvklor3. 2. 1]- oktan- 2-karboksvlat ( dl- form)
Til en løsning av dimetyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2-karboksylat (23,6 g, 71,2 mmol) i THF (100 ml) ble det tilsatt en vandig løsning (100 ml) av LiOH' H2O (7,47 g, 178 mmol), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur. Etter 36 timer ble reaksjonsblandingen justert til pH 2 med 2N-HC1 og rørt. Etter 1 dag ble den rørte reaksjonsblandingen justert til pH 8 - 8,5 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2SC«4, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (AcOEt: heksan =1:5) hvilket ga 18,3 g av tittelforbindelsen metyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]-oktan-2-karboksylat. Utbyttet var 94 mol-%.
Eksempel 18 Syntese av metyl 8- benzvl- 8- azabicvklor3. 2. 11oktan- 2- en- 2- karboksvlat
( dl- form)
På isbad ble NaBH4 (412 mg, 10,6 mmol) tilsatt til en metanol (55 ml) løsning av metyl 8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylatet (1,45 g, 5,32 mmol) oppnådd i eksempel 17, og blandingen ble rørt i 14,5 timer. Etter fullstendig reaksjon ble en mettet vandig ammoniumkloridløsning tilsatt til reaksjonsblandingen og overskudd løsemiddel ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble justert til pH 8,0 - 8,5 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det resulterende residuet ble løst i kloroform (30 ml) under nitrogenatmosfære. Til den resulterende løsningen ble det tilsatt trietylamin (1,48 ml, 10,6 mmol) og DMAP som en katalysator, og trifluoreddiksyreanhydrid (1,13 ml, 7,98 mmol) ble tilsatt dertil på isbad, og deretter ble den resulterende blandingen rørt ved romtemperatur i 21 timer. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonsblandingen justert til pH 9,0 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (AcOEt: heksan =1:8) hvilket ga 577 mg av tittelforbindelsen metyl 8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-en-2-karboksylat. Utbyttet fra de to trinnene ovenfor var 42 mol-%. Forbindelsen oppnådd i det foreliggende eksemplet var en dl-form og ble anvendt som en referansestandardforbindelse for optisk renhetsmåling.
Lysegul olje; 'H-NMR (CDC13,300 MHz): 8 7,37-7,21 (m, 5H), 6,90-6,88 (m, 1H), 3,82 (d, J=6,l Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,29-3,26 (m, 1H), 2,66-2,59 (dbr, J=20 Hz, 1H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 1H); IR (CHCI3): 1705,1638,1603,1437,1283,1259,1086 cm-<1>; MS (FAB) m/z 258 (M<+>+H, 100); HRMS (FAB) C16H20NO2 (NT+H): Beregnet 258,1509. Funnet 258,1504.
Eksempel 19 Syntese av metyl ( IR. 5S)- 8- benzvl- 3- okso- 8- azabicvklor3. 2. 1" loktan- 2-karboksvlat ((- V2b: R' = Bn og R = Me i formel ( 2V)
(1) Syntese fra etyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2c: R' = Bn og R = Et i formel (2))
Under nitrogenatmosfære ble natriummetoksid (50 ml) tilsatt til etyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat (113 mg, 0,375 mmol), og den resulterende blandingen ble refluksert i 2 dager. Etter fullstendig reaksjon ble en mettet vandig ammoniumkloridløsning tilsatt til reaksjonsblandingen og overskudd løsemiddel ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble justert til pH 8,0 - 8,5 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og deretter fulgte ekstraksjon med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (AcOEt : heksan =1:5) hvilket ga 1,10 g av tittelforbindelsen metyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat. Utbyttet var 95 mol-%.
(2) På samme måte som ovenfor ble tittelforbindelsen metyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat oppnådd også fra hver av forbindelsene (-)-2d, (-)-2e og (-)-2f hvor hver av disse hadde en substituent forskjellig fra forbindelsen (-)-2b.
Eksempel 20 Syntese av metyl ( IR. 5SV8- benzvl- 8- azabicvklor3. 2. 11oktan- 2- en- 2-karboksvlat ( forbindelse A i reaksjonsskjema E)
Under nitrogenatmosfære ble NaBIL; (69,6 mg, 1,84 mmol) tilsatt til en metanol (10 ml) løsning av metyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2b) (264 mg, 0,92 mmol) oppnådd i Eksempel 19, på isbad, og reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer. Etter fullstendig reaksjon ble en mettet vandig ammoniumkloridløsning
tilsatt til reaksjonsblandingen og overskudd løsemiddel ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble justert til pH 8,0 - 8,5 med en mettet vandig natrium-
hydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2SC«4, filtrert og deretter konsentrert i vakuum. Deretter ble residuet løst i kloroform (10 ml) under nitrogenatmosfære, og trietylamin (267 ul, 1,91 mmol) og DMAP som katalysator ble tilsatt dertil. På isbad ble trifluoreddiksyreanhydrid (203 ul, 1,44 mmol) tilsatt dertil og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 44 timer. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonsblandingen justert til pH 8,0 - 8,5 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (AcOEt: heksan =1:5) hvilket ga 192,2 mg av tittelforbindelsen metyl (IR, 5S)-8-benzyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-en-2-karboksylat. Utbyttet fra de to trinnene ovenfor var 81 mol-%.
Lysegul olje; [a]D<23> -17,8 (c 0,71, CHC13); optisk renhet 95%ee; chiral HPLC analyse [DAICEL CHIRALCEL OD (25 x 0,46); eluent: n-heksan/2-propanol = 100/1; strømningshastighet: 0,3 ml/min; temperatur: 25°C; detektor: 254 nm; (-)-A; 34,3 min, (+)-A; 38,0 min]
'H-NMR (CDC13, 300 MHz): 8 7,37-7,21 (m, 5H), 6,90-6,88 (m, 1H), 3,82 (d, J=6,l Hz,lH), 3,73 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,29-3,26 (m, 1H), 2,66-2,59 (d br, J=20 Hz, 1H), 2,15-2,09 (m, 2H), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 1H); IR (CHCI3): 1705,1638, 1603,1437,1283,1259,1086 cm-<1>; MS (FAB) m/z 258 (M<+>+H, 100); HRMS (FAB) C16H20NO2 (M<+>+H): Beregnet 258,1509. Funnet 258,1504.
Eksempel 21 Syntese av metyl ( IR. 5SV8- metvl- 3- okso- 8- azabicvklor3. 2. 11oktan- 2-karboksylat ( forbindelsen (+)- B i reaksjonsskjema F-)
Til en løsning av metyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2b) (818 mg, 2,99 mmol) i eddiksyre (10 ml) ble det tilsatt 10% Pd-C (en katalysator) og den resulterende blandingen ble rørt under hydrogenatmosfære i 10 timer. Etter fullstendig reaksjon ble blandingen filtrert med celitt og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble justert til pH 8,0 - 8,5 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (CHCI3: MeOH = 30 : 1) hvilket ga 536,5 mg metyl (IR, 5S)-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat. I dette tilfellet var utbyttet 98 mol-%. Til en metanol (20 ml) løsning av denne forbindelsen (281 mg, 1,54 mmol) ble det deretter tilsatt en 37% formaldehydløsning (213 ul, 7,67 mmol), maursyre (579 ul, 15,4 mmol) og paraformaldehyd (200 mg), og den resulterende blandingen ble refluksert i 17 timer. Etter fullstendig reaksjon, ble reaksjonsblandingen justert til pH 8,0 - 8,5 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (CHCL3: MeOH = 50 :1) hvilket ga 274 mg metyl (IR, 5S)-8-metyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat. Utbyttet fra de to trinnene ovenfor var 88 mol-%.
Lysegul olje; [ajo<22> +19,4 (c 0,47, MeOH).
Eksempel 22 Syntese av metyl ( IR, 5S)- 8- t- butoksykarbonvl- 3- okso- 8-azabicvklor3. 2. 11oktan- 2- karboksvlat ((-)- 2h: R' = Boe oe R = Me i formel ( 2 ))
Til en løsning i eddiksyre (5 ml) av metyl (IR, 5S)-8-benzyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2b) (188 mg, 0,69 mmol) oppnådd i Eksempel 19 ble det tilsatt 10% Pd-C (en katalysator), og den resulterende blandingen ble rørt under en hydrogenatmosfære i 7 timer. Etter fullstendig reaksjon ble blandingen filtrert med celitt og løsemidlet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble justert til pH 8,0 - 8,5 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det resulterende residuet ble løst i kloroform. Di-t-butyl-dikarbonat (156 ul, 0,677 mmol) og trietylamin (94,4 ul, 0,677 mmol) ble tilsatt dertil, og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Etter fullstendig reaksjon, ble en mettet vandig natriumkloridløsning tilsatt til reaksjonsblandingen og deretter ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med silikagelkolonnekromatografi (AcOEt: heksan =1:8) hvilket ga 127 mg av tittelforbindelsen metyl (IR, 5S)-8-t-butoksykarbonyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat. Utbyttet fra de to trinnene ovenfor var 73 mol-%.
Lysegul olje; [a]D<27> -30,9 (c 0,78, CHC13); 'H-NMR (CDC13,300 MHz): 8 11,8 (s, 0,33H), 4,85 (s br, 1H), 4,36 (mbr, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,77 (s, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,26
(s, 0,33H), 3,09-3,01 (m, 0,67H), 2,42-1,81 (m, 3,67H), 1,70-1,56 (m, 2H), 1,51 (s, 2H), 1,47 (s, 3,5H), 1,45 (s, 3,5H); MS (FAB) m/z 283 (M<+>+H, 18); IR (CH3C1): 1811,1755, 1691,1396,1373,1340,1315,1286,1261,1226,1203,1164,1120,1074 cm-<1>; HRMS (FAB) C14H22NO5 (M<+>+H): Beregnet 284,1498. Funnet 284,1493.
Eksempel 23 Syntese av metyl ( IR, 5S)- 8- t- butoksvkarbonyl- 8-azabicvklor3. 2. 11oktan- 2- en- 2- karboksvlat ( M- 6a: R' = Boe oe R = Me i formel ( 6)) - Referanseeksempel
Under nitrogenatmosfære ble NaBrL; (6,84 mg, 0,18 mmol) tilsatt til en metanol (3 ml) løsning av metyl (IR, 5S)-8-t-butoksykarbonyl-3-okso-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-karboksylat ((-)-2h) (25,6 mg, 0,09 mmol) oppnådd i Eksempel 22, på isbad, og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer. Etter fullstendig reaksjon ble en mettet vandig ammoniumkloridløsning tilsatt til reaksjonsblandingen og overskudd løsemiddel ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble justert til pH 8,0 - 8,5 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og deretter konsentrert i vakuum. Deretter ble residuet løst i kloroform (10 ml) under nitrogenatmosfære, og trietylamin (50,4 ul, 0,361 mmol) og DMAP (en katalysator) ble tilsatt dertil. På isbad ble trifluoreddiksyreanhydrid (25,5 ul, 0,181 mmol) tilsatt dertil og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 36 timer. Etter fullstendig reaksjon ble reaksjonsblandingen justert til pH 8,0 - 8,5 med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2SC<4, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med preparativ-TLC (AcOEt: heksan = 1 : 2) som ga 6,8 mg av tittelforbindelsen metyl (IR, 5S)-8-t-butoksykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-en-2-karboksylat. Utbyttet fra de to trinnene ovenfor var 28 mol-%. Den optiske dreiningseffekten av metyl (IR, 5S)-8-t-butoksykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-en-2-karboksylat oppnådd her er i god overensstemmelse med verdien beskrevet i litteraturen, [a]o<21> -52,4 (c 1,00, CHCI3). Ved rensing med preparativ-TLC for separasjon ble en optisk renhet på 95%ee oppnådd, og forbindelsen var farveløse nåler (smp. 79-80°C) og kunne enkelt bli ytterligere økt i optisk renhet ved rensing ved rekrystallisasjon. Farveløse nåler; smp. 79-80°C (AcEt/heksan = 1/4); [a]o<26 >-60,2 (c 1,63, CHCI3); optisk renhet 95%ee; chiral HPLC analyse [DAICEL CHIRALCEL OD (25 x 0,46); eluent: n-heksan/2-propanol = 100/1; strømningshastighet: 0,5 ml/min; temperatur: 25°C; detektor: 254 nm; (-)-6a; 20,5 min, (+)-6a; 24,9 min]; 'H-NMR (CDC13,300 MHz): 8 6,78-6,75 (m, 1H), 4,83-4,78 (m, 1H), 4,37-4,28 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,89-2,81 (m, 1H), 2,20-1,87 (m, 4H), 1,65-1,53 (m, 1H), 1,44 (s, 9H); IR (KBr): 1716,1701,1641, 1442,1419,1380, 1369, 1340, 1323, 1259,1224,1164,1105,1089 cm'<1>; MS (FAB) m/z 268 (M<+>+H, 19); HRMS (FAB) Ci4H22N04 (M<+>+H): Beregnet 268,1548. Funnet 268,1552; Elementanalyse C14H21NO4 Beregnet: C, 62,90; H, 7,92; N, 5,24. Funnet: C, 62,69; H, 7,90; N, 5,53.
Eksempel 24 Syntese avmetvl ( IR. 5SV8- metvl- 8- azabicvklor3. 2. 11oktan- 2- en- 2-karboksvlat ((- V6b: R' = Me og R = Me i formel ( 6V) - Referanseeksempel
Under nitrogenatmosfære ble trifluoreddiksyre (TFA) (15 jxl, 0,196 mmol) tilsatt til en løsning i CH2C12 (2 ml) av metyl (IR, 5S)-8-t-butoksykarbonyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-en-2-karboksylat ((-)-6a) (26,2 mg, 0,098 mmol) oppnådd i Eksempel 23, på isbad, og den resulterende blandingen ble rørt i 3 timer på isbad. Etter fullstendig reaksjon ble overskudd løsemiddel fordampet under redusert trykk og residuet ble løst i metanol (3 ml). Deretter ble formaldehyd (en 37% vandig løsning, 22 ul, 0,294 mmol), maursyre (18 ul, 0,490 mmol) og paraformaldehyd (20 mg) som katalysator tilsatt dertil, og den resulterende blandingen refluksert i 4 timer. Etter at overskudd løsemiddel var fordampet under redusert trykk, ble residuet justert til pH 8,0 med et mettet vandig natriumhydrogenkarbonatløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket over Na2S04, filtrert og deretter konsentrert i vakuum, og det således oppnådde urene produktet ble renset med preparativ-TLC for separasjon (CHCI3 : MeOH = 10:1) for å oppnå 6,9 mg av tittelforbindelsen metyl (IR, 5S)-8-metyl-8-azabicyklo[3.2.1]oktan-2-en-2-karboksylat. Utbyttet var 38,8 mol-%.
Lysegul olje; [a]D<21> -41,0 (c 0,85, MeOH); <l>H-NMR (CDC13, 300 MHz): 8 6,83-6,81 (m, 1H), 3,79 (d, J=5,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,25 (dd, J=3,0 og 2,5 Hz, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,27-2,11 (m, 2h), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 1H); IR (CHCI3): 1708,1641,1439,1363,1284,1263 cm-1; MS (FAB) m/z 290 (M++H, 39); HRMS (FAB) Ci0H16NO2 (M<+>+H): Beregnet 182,1181. Funnet 182,1176.
Et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreester-derivat anvendelig som et intermediat for syntese av optisk aktive tropanderivater ble oppnådd ved å omsette succindialdehyd og et organisk amin og acetondikarboksylsyre for å oppnå et tropinondikarboksylsyreesterderivat, og deretter utsette dette derivatet for enzymkatalysert asymmetrisk dealkoksykarbonylering. Siden anhydroecgoninmetylester avledet fra det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet ved reduksjon og dehydrering har samme retning på optisk dreining som i tilfellet anhydroecgoninmetylester oppnådd fra naturlig kokain, ble det bestemt at det oppnådde optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet hadde samme absolutte konfigurasjon som naturlig kokain. Utbyttet av det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet fra asymmetrisk dealkoksykarbonylering var 30 til 50 mol-%, og dens optiske renhet var 70 til 97%ee. I tillegg ble det funnet at et krystallinsk optisk aktivt anhydroecgoninkarboksylsyreesterderivat kan oppnås ved å redusere og deretter dehydrere det optisk aktive tropinonmonokarboksylsyreesterderivatet og at dets optiske renhet enkelt kan økes ved rekrystallisasjon. Det ble avdekket at et slikt optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat oppnådd ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendelig som et intermediat for syntese av 2-B-karbometoksy-3-B-fenyltropan, 2-fl-karbometoksy-3-B-(4-jodfenyl)-tropan, 2-B-karbometoksy-3-B-(4-jodfenyl)-8-(3-fluorpropyl)nortropan og tropanalkaloider slike som (-)-ferruginin, (+)-knightinol, etc.
Claims (8)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreester-derivat, karakterisert ved at det innbefatter å utsette et tropinondikarboksylsyreesterderivat representert ved følgende formel (1):
hvori R' er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en aminobeskyttende gruppe utvalgt fra lavere alifatiske acylgrupper, aromatiske acylgrupper, lavere
alkoksykarbonylgrupper, aralkyloksykarbonylgrupper, aryloksykarbonylgrupper og tri-lavere-alkylsilylgrupper, og R er en alkylgruppe eller en aralkylgruppe, for asymmetrisk dealkoksykarbonylering under nærvær av et enzym for å oppnå et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat representert ved følgende formel (2):
hvori R og R' er som definert ovenfor.
2.
Fremgangsmåte for fremstilling av et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreester-derivat ifølge krav 1, karakterisert ved at enzymet er leveresterase eller bakegjær.
3.
Fremgangsmåte for fremstilling av et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreester-derivat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at Rer en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og R' er en aralkylgruppe, en lavere alifatisk acylgruppe, en aromatisk acylgruppe, en aryloksykarbonylgruppe eller en tri-lavere-alkylsilylgruppe; eller R er en alkylgruppe med 2 til 6 karbonatomer og R' er en aralkyloksykarbonylgruppe; eller hver av R og R' er en aralkylgruppe.
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreester-derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved atReren alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer utvalgt fra metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, s-butylgruppe, t-butylgruppe, pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, t-pentylgruppe og heksylgruppe, og R' er en aralkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer utvalgt fra benzylgruppe, fenetylgruppe, fenylpropylgruppe og fenylbutylgruppe; eller R er en alkylgruppe med 2 til 6 karbonatomer utvalgt fra etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, s-butylgruppe, t-butylgruppe, pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, t-pentylgruppe og heksylgruppe, og R' er en aralkyloksykarbonylgruppe med 8 eller 9 karbonatomer utvalgt fra benzyloksykarbonylgruppe og metoksybenzyloksykarbonylgruppe; eller hver av R og R' er en aralkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer utvalgt fra benzylgruppe, fenetylgruppe, fenylpropylgruppe og fenylbutylgruppe.
5.
Fremgangsmåte for fremstilling av et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreester-derivat, karakterisert ved at den innbefatter å omsette succindialdehyd representert ved følgende formel (3):
med et organisk amin representert ved følgende formel (4):
hvori R" er en alkylgruppe eller en aralkylgruppe, og en acetondikarboksylsyreester representert ved følgende formel (5):
hvori R er en alkylgruppe eller en aralkylgruppe; hvis nødvendig, omdanne substituenten avledet fra substituenten R" til det organiske aminet med formel (4) til en aminobeskyttende gruppe; hvorved det oppnås et tropinondikarboksylsyreesterderivat representert ved følgende formel (1):
hvori R' er en alkylgruppe, en aralkylgruppe eller en aminobeskyttende gruppe utvalgt fra lavere alifatiske acylgrupper, aromatiske acylgrupper, lavere alkoksykarbonylgrupper, aralkyloksykarbonylgrupper, aryloksykarbonylgrupper og tri-lavere-alkylsilylgrupper, og R er en alkylgruppe eller en aralkylgruppe; og deretter utsette tropinondikarboksylsyreesterderivatet for asymmetrisk dealkoksykarbonylering under nærvær av et enzym for å oppnå et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreester-derivat representert ved følgende formel (2):
hvori R og R' er som definert ovenfor.
i
6.
Fremgangsmåte for fremstilling av et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreester-derivat ifølge krav 5, karakterisert ved at enzymet er leveresterase eller bakegjær.
7.
Fremgangsmåte for fremstilling av et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreester-derivat ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved at i formelen (1) ovenfor er R en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer og R' er en aralkylgruppe, en lavere alifatisk acylgruppe, en aromatisk acylgruppe, en aryloksykarbonylgruppe eller en tri-lavere-alkylsilylgruppe; eller R er en alkylgruppe med 2 til 6 karbonatomer og R' er en aralkyloksykarbonylgruppe; eller hver av R og R' er en aralkylgruppe.
8.
Fremgangsmåte for fremstilling av et optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreester-derivat ifølge et hvilket som helst av kravene 5 til 7, karakterisert ved at R er en alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer utvalgt fra metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, s-butylgruppe, t-butylgruppe, pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, t-pentylgruppe og heksylgruppe, og R' er en aralkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer utvalgt fra benzylgruppe, fenetylgruppe, fenylpropylgruppe og fenylbutylgruppe; eller R er en alkylgruppe med 2 til 6 karbonatomer utvalgt fra etylgruppe, propylgruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, s-butylgruppe, t-butylgruppe, pentylgruppe, isopentylgruppe, neopentylgruppe, t-pentylgruppe og heksylgruppe, og R' er en aralkyloksykarbonylgruppe med 8 eller 9 karbonatomer utvalgt fra benzyloksykarbonylgruppe og metoksybenzyloksykarbonylgruppe; eller hver av R og R' er en aralkylgruppe med 7 til 10 karbonatomer utvalgt fra benzylgruppe, fenetylgruppe, fenylpropylgruppe og fenylbutylgruppe.
i
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27786898 | 1998-09-30 | ||
| PCT/JP1999/003754 WO2000018946A1 (fr) | 1998-09-30 | 1999-07-12 | Procede de production d'un derive d'acide tropinone-monocarboxylique optiquement actif |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20011601D0 NO20011601D0 (no) | 2001-03-29 |
| NO20011601L NO20011601L (no) | 2001-03-29 |
| NO326771B1 true NO326771B1 (no) | 2009-02-16 |
Family
ID=17589413
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20011601A NO326771B1 (no) | 1998-09-30 | 2001-03-29 | Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6486323B1 (no) |
| EP (1) | EP1118674B1 (no) |
| JP (1) | JP4386399B2 (no) |
| KR (1) | KR100615867B1 (no) |
| AT (1) | ATE494385T1 (no) |
| CA (1) | CA2340218C (no) |
| DE (1) | DE69943110D1 (no) |
| ES (1) | ES2356225T3 (no) |
| NO (1) | NO326771B1 (no) |
| WO (1) | WO2000018946A1 (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100847415B1 (ko) * | 2007-03-20 | 2008-07-18 | 이도훈 | 항경련제 |
| DE102007046887A1 (de) * | 2007-09-28 | 2009-04-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von (1R,5S)-Anhydroecgoninestersalzen |
| CN112480107B (zh) * | 2020-11-30 | 2022-08-16 | 上海海雁医药科技有限公司 | 取代的氮杂双环辛烷化合物及其中间体和制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE352981C (de) * | 1920-06-16 | 1922-05-10 | Horst Maeder Dr | Verfahren zur Darstellung von Tropinonmonocarbonsaeureestern |
| DE354950C (de) * | 1920-06-28 | 1922-06-17 | Horst Maeder Dr | Verfahren zur Herstellung von Tropinondicarbonsaeureestern |
| AU5088993A (en) * | 1992-08-24 | 1994-03-15 | President And Fellows Of Harvard College | Cocaine analogues and their use as cocaine drug therapies and therapeutic and imaging agents for neurodegenerative disorders |
| EP0831941B1 (en) * | 1995-06-06 | 2012-04-04 | GE Healthcare Limited | Iodinated neuroprobes for mapping monoamine reuptake sites |
| PL185132B1 (pl) * | 1996-02-22 | 2003-02-28 | Neurosearch As | Pochodne tropanowe, ich wytwarzanie i zastosowanie, oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
-
1999
- 1999-07-12 ES ES99929794T patent/ES2356225T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-12 CA CA002340218A patent/CA2340218C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-12 DE DE69943110T patent/DE69943110D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-12 WO PCT/JP1999/003754 patent/WO2000018946A1/ja active Application Filing
- 1999-07-12 EP EP99929794A patent/EP1118674B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-12 JP JP2000572393A patent/JP4386399B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-12 US US09/806,592 patent/US6486323B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-12 AT AT99929794T patent/ATE494385T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-12 KR KR1020017003824A patent/KR100615867B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-29 NO NO20011601A patent/NO326771B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-26 US US10/255,053 patent/US20030065183A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1118674A4 (en) | 2005-05-25 |
| KR100615867B1 (ko) | 2006-08-25 |
| WO2000018946A1 (fr) | 2000-04-06 |
| US6486323B1 (en) | 2002-11-26 |
| KR20010075363A (ko) | 2001-08-09 |
| EP1118674B1 (en) | 2011-01-05 |
| CA2340218C (en) | 2008-10-14 |
| ES2356225T3 (es) | 2011-04-06 |
| NO20011601D0 (no) | 2001-03-29 |
| CA2340218A1 (en) | 2000-04-06 |
| ATE494385T1 (de) | 2011-01-15 |
| JP4386399B2 (ja) | 2009-12-16 |
| US20030065183A1 (en) | 2003-04-03 |
| EP1118674A1 (en) | 2001-07-25 |
| NO20011601L (no) | 2001-03-29 |
| DE69943110D1 (de) | 2011-02-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0209352B1 (en) | Process and intermediates for beta-lactam antibiotics | |
| Cane et al. | Nargenicin biosynthesis. Incorporation of polyketide chain elongation intermediates and support for a proposed intramolecular Diels-Alder cyclization | |
| EP0424064A1 (en) | Chiral azabicyloheptanone and a process for their preparation | |
| Csomós et al. | Biocatalysis for the preparation of optically active β-lactam precursors of amino acids | |
| JP6947862B2 (ja) | ５−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸の製造方法 | |
| US20240150344A1 (en) | Process for producing acyloxymethyl esters of (4s)-(4-cyano-2-methoxyphenyl)-5-ethoxy-2,8-dimethyl-1,4-dihydro-1,6-naphthyridin-3-carboxylic acid | |
| Shiozaki et al. | Stereocontrolled syntheses of chiral and racemic key intermediates to thienamycin from d-allo-threonine and trans-crotonic acid | |
| MX2007000996A (es) | Metodo para producir las formas enantiomeras de derivados de acido 3-hidroxiciclohexanocarboxilico con configuracion cis. | |
| NO326771B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av optisk aktivt tropinonmonokarboksylsyreesterderivat | |
| AU717771B2 (en) | The bioresolution of n-acylazetidine-2-carboxylic acids | |
| Kuhn et al. | Stereoselective hydrolysis of the dimethyl 4, 5-epoxy-1, 2-cis-cyclohexanedicar☐ ylates with pig liver esterase (PLE) | |
| US7470526B2 (en) | Chemo-enzymatic process for the preparation of escitalopram | |
| Carreño et al. | Diels-Alder reactions of [(S) R]-(1E, 3E)-1-p-tolylsulfinyl-1, 3-pentadiene: the unexpected evolution of maleic anhydride adducts | |
| Csuk et al. | Biocatalytical transformations. IV. Enantioselective enzymatic hydrolyses of building blocks for the synthesis of carbocyclic nucleosides. | |
| JPH05236992A (ja) | 光学活性４−アミノ−３−ヒドロキシカルボン酸の製造方法 | |
| US4865771A (en) | Process for preparing L(-)-carnitine chloride from 3,4-epoxybutyric esters and novel intermediate compounds | |
| Nicotra et al. | Chemoenzymic approach to carbohydrate-derived analogs of platelet-activating factor | |
| DK174394B1 (da) | Racematspaltning af 3-acyloxy-bicyklo[3,3,0]-octan-2-carboxylsyreestere ved stereospecifik enzymatisk eller mikrobiologisk acylathydrolyse til fremstilling af optisk aktive (+)-bicyklo-[3,3,0]octanolderivater | |
| Salvi et al. | Chiral synthesis of alpha-phenylpyridylmethanols with Rhizopus arrhizus | |
| SU1625333A3 (ru) | Способ получени 2-оксиметилпенемов | |
| US3920637A (en) | Chemical compounds and processes | |
| Tarui et al. | Microbial enantioselective ester hydrolysis for the preparation of optically active 4, 1-benzoxazepine-3-acetic acid derivatives as squalene synthase inhibitors | |
| ES2211327B1 (es) | Precursores opticamente puros de paroxetina. | |
| Eguchi et al. | Rational de novo design of NADH mimic for stereoselective reduction based on molecular orbital calculation | |
| Buchalska et al. | Synthesis and Lipase-Catalyzed Acetylation of N-[(2-Alkoxycarbonyl) Benzoyl]-4-Hydroxyisoxazolidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |