KR20010075363A - 광학 활성 트로피논 모노카르복실산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

광학 활성 트로피논 모노카르복실산 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

광학 활성 트로판 유도체 합성용 중간체로서 유용한 광학 활성 트로피논 모노카르복실산 에스테르 유도체가 숙신디알데히드, 유기 아민 및 아세톤 디카르복실산 에스테르와 반응하여 트로피논 디카르복실산 에스테르 유도체를 산출한다. 그 후, 수득한 생성물을 효소 비대칭 탈알콕시카르보닐화시킨 후 환원 및 탈수하여 무수에크고닌 메틸 에스테르를 산출한다. 이에따라 수득한 무수에크고닌 메틸 에스테르는 천연 코카인으로부터 수득한 무수에크고닌 메틸 에스테르와 동일한 광학 회전을 보이는데, 이는 전자의 생성물이 후자와 동일한 절대 배열을 갖는다는 것을 가리킨다. 비대칭 탈알콕시카르보닐화에 있어서, 광학 활성 트로피논 모노카르복실산 에스테르 유도체가 30 내지 50 mol% 의 수율로 수득되며, 70 내지 97 %ee 의 광학 순도를 보인다. 광학 활성 트로피논 모노카르복실산 에스테르 유도체를 더 환원하고 탈수시킴으로써, 결정성 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 유도체가 수득될 수 있다. 이에 따라, 광학 순도가 재결정화에 의해 용이하게 상승될 수 있다는 것을 발견해냈다.

Description

광학 활성 트로피논 모노카르복실산 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE TROPINONE MONOCARBOXYLIC ACID DERIVATIVE}
최근, 인간 수명 기간이 연장되면서, 고령 인구의 증가와 함께 파킨슨병, 알츠하이머병 등과 같은 정신신경증적 질병을 앓는 환자들이 빠르게 증가하여, 현재 상기 정신신경증적 질병의 원인 조사 및 그에 대한 치료법 확립이 가속화되고 있다. 파킨슨병은 만성적이고 점진적이며, 그의 주요 증상은 진전, 근위축, 무운동증, 및 자세 유지에 있어서의 장애이다. 상기 질병은 추체외로운동계의 흑질 및 선상체의 도파민 함량이 현저하게 감소하는데서 기인하는 도파민성 신경계 및 콜린성 신경계 간의 균형 손실에 의한 것이다.
그러므로, 예를 들어 파킨슨병을 치료하기 위해서는, 흥분 상태의 콜린성 신경계를 제어하거나 결핍된 도파민을 보충해줄 필요가 있다.
한편, 코카인은 예를 들어 남아메리카산 에리트록실론 코카 (Erythroxyloncaca) 의 잎에 함유된 알칼로이드이고, 1877 년 Koller 에 의해 처음으로 국부 마취제로서 임상적으로 사용되었다. 최근 코카인은 도파민 수용체 또는 도파민 운반체에 대한 친화력을 갖는 것으로 알려졌으며, 코카인 유도체가 각종 추적 리간드로서 유용한 것으로 나타났다. 코카인의 기본 구조는 그의 트로판 골격이다. 코카인이 코카인 유도체에 대한 출발 물질로서 사용될 경우, 천연 (-)-코카인의 골격과 동일한 절대 배열을 갖는 광학 활성 트로판 골격이 하기 반응식 A [F.I. Carroll, J. Med. Chem. 1995, 38, 3086] 에 나타낸 바와 같이 용이하게 유도될 수 있다:
출발 물질로서 (-)-코카인을 사용하여 합성된 유도체로서, 예를 들어 파킨슨병에 대한 치료 약물로서 주목되는 도파민 운반체에 대한 친화력을 갖는 2β-카르보메톡시-3β-(4-요오도페닐)-트로판(β-CIT;USP 5310912) 및 그의 유도체 2β-카르보메톡시-3β-(4-요오도페닐)-8-(3-플루오로프로필)-노르트로판(β-CIT-FP; WO 96/39198); 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 작용제인 (-)-페루기닌; 및 (+)-나이티놀 ((+)-knightinol) 이 있다.
그러나, 코카인은 약물 의존성과 같은 문제로 인하여 마약으로서 간주되며, 코카인을 수득하고 취급하는데 각종 어려움이 있다. 그러므로, 경제적이고 용이한 코카인 유사체 합성 방법을 개발할 필요가 있다.
일찍이 코카인 유사체를 합성하기 위한 시도가 있어왔다. Robinson 등은 숙신디알데히드와 메틸 아민 및 에틸 아세톤디카르복실레이트를 축합하여 트로핀을 합성하였다 [Robinson R., J. Chem. Soc. 1917, 762-768]. 1991 년, 로듐 촉매를 사용하여 피롤 유도체 및 비닐디아조메탄으로부터 무수에크고닌 메틸 에스테르를 합성하였다 [Hum M. L. Davies 등, J. Org. Chem. 1991, 56, 5696-5700, 일본 특허 출원 공보 제 7-504665 호]. 상기 방법들에 의해 합성된 코카인 유사체들은 광학 활성적이지 않다. 광학 활성 코카인 유사체의 합성법으로서, (R)-알로코카인 또는 (R)-알로슈도코카인이, 코카인을 감화하거나 중간체로서 (RS)-2-카르보메톡시-3-트로피논의 광학 분해에 의하여 수득된 (R)슈도에크고닌 메틸 에스테르를 사용하여 합성되는 경우가 있다 [F.I. Carroll 등, J. Med. Chem. 1991, 34, 883-886].
광학 분해가 없는 거울상 선택성 비대칭 반응의 예로서 트로핀과 키랄 리튬 아미드의 비대칭 합성 반응에 의한 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 및 무수에크고닌 메틸 에스테르의 합성법이 있다 [Majewski M., J. Org, Chem. 1995, 60, 5825-5830]. 그러나, 이에따라 수득된 무수에크고닌 메틸 에스테르는 천연 (-)-코카인으로부터 유래한 무수에크고닌 메틸 에스테르와는 상이한 절대 배열을 갖는다.
본 발명은 약리학적 작용으로서 도파민 수용체 또는 도파민 운반체에 대한 친화력을 갖는 코카인의 골격과 동일한 광학 활성 트로판 골격을 갖는 알칼로이드 합성용 중간체인 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
이와같은 관점에서, 본 발명은 출발 물질로서 코카인을 사용하지 않고도 광학 활성 트로판 유도체 합성용 중간체로서 유용한 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체를 제조하는 방법을 제공하려고 의도된다.
본 발명은 효소의 존재 하에 하기 화학식 1 로 나타내는 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체를 비대칭 탈알콕시카르보닐화시켜서 하기 화학식 2 로 나타내는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체를 수득하는 것을 포함하는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
[식 중, R' 는 알킬기, 아르알킬기 또는 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기, 저급 알콕시카르보닐기, 아르알킬록시카르보닐기, 아릴록시카르보닐기 및 트리-저급-알킬실릴기로부터 선택되는 아미노 보호기이고, R 은 알킬기 또는 아르알킬기임]
[식 중, R 및 R' 는 상기 정의된 바와 같음].
본 발명은 또한 하기 화학식 3 으로 나타내는 숙신디-알데히드와 하기 화학식 4 로 나타내는 유기 아민 및 하기 화학식 5 로 나타내는 아세톤디카르복실산 에스테르를 반응시키는 것을 포함하는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
[식 중, R" 는 알킬기 또는 아르알킬기임]
[식 중, R 은 알킬기 또는 아르알킬기임];
필요한 경우, 화학식 4 의 유기 아민의 치환기 R" 로부터 유래하는 치환기를 아미노 보호기로 전환시킴으로써; 하기 화학식 1 로 나타내는 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체를 수득한 후:
[화학식 1]
[식 중, R' 는 알킬기, 아르알킬기 또는 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기, 저급 알콕시카르보닐기, 아르알킬록시카르보닐기, 아릴록시카르보닐기 및 트리-저급-알킬실릴기로부터 선택되는 아미노-보호기이고, R 은 알킬기 또는 아르알킬기임];
효소의 존재 하에 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체를 비대칭 탈알콕시카르보닐화하여 하기 화학식 2 로 나타내는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체를 수득함:
[화학식 2]
[식 중, R 및 R' 는 상기 정의된 바와 같음].
본 발명은 또한 상기 화학식 2 의 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 치환기 R' 및/또는 치환기 R 을 다른 치환기 또는 필요할 경우 다른 치환기들로 전환하고, 상기 유도체의 3 위치의 옥소기를 환원시킨 후, 생성된 화합물을 탈수시켜서 하기 화학식 6 으로 나타내는 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체를 수득하는 것을 포함하는 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법에 관한 것이다:
[식 중, R 및 R' 는 상기 정의한 바와 같음].
본 발명을 수행하는 최상의 형태
본 발명의 제조 방법에 의해 수득되는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체는 출발 물질로서 코카인을 사용하지 않고도 코카인 유사체를 합성하기 위한 중간체로서 유용하며, 상기 코카인 유사체는 코카인의 염기성 고리 구조인 트로판 골격을 갖고, 천연 (-)-코카인으로부터 유래한 코카인 유사체와 동일한 광학 활성을 갖는다.
본 발명의 제조 방법에서 출발 물질인 상기 화학식 1 의 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체는 하기 반응식 B 로 나타내는 방법에 의해 합성될 수 있다:
반응식 B 에서 보듯이, 화학식 1 의 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체는 화학식 3 의 숙신디알데히드를 화학식 4 의 유기 아민 및 화학식 5 의 아세톤디카르복실산 에스테르와 반응시키고, 필요한 경우, 화학식 4 의 유기 아민의 치환기 R" 로부터 유도된 치환기를 아미노 보호기로 전환시킴으로써 합성된다.
화학식 3 의 숙신디알데히드는 잘 알려진 화합물이며, 예를 들어 2,5-디메톡시테트라히드로푸란을 가수분해함으로써 수득된다.
화학식 4 의 유기 아민 및 화학식 5 의 아세톤디카르복실산 에스테르 또한 잘 알려진 화합물이며 그 자체로 잘 알려진 방법들에 의해 합성된다. 화학식 5 의 아세톤디카르복실산 에스테르의 치환기 R 및 화학식 4 의 유기 아민의 치환기 R" 각각은 알킬기 또는 아르알킬기이다. 알킬기의 구체예로는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기, 헥실기 등이 있다. 아르알킬기의 구체예로는 7 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬기, 예를 들어 벤질기, 펜에틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기 등이 있다.
화학식 3 의 숙신디알데히드와 화학식 4 의 유기 아민 및 화학식 5 의 아세톤디카르복실산 에스테르의 반응은 그 자체로 잘 알려져 있다. 예를 들어, 각각의 치환기 R 및 R" 가 메틸기 (Me) 인 경우, 질소 대기 하의 아이스 배스 중 숙신디알데히드의 메탄올 용액에 디메틸 1,3-아세톤디카르복실레이트를 포함하는 메탄올성 용액을 첨가하고, 메틸아민을 포함하는 메탄올성 용액을 아이스 배스에서 그에 적가하고 밤새 교반하고, 상기 용매를 증류 제거하여 디메틸 8-메틸-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1a: 화학식 1 에서 R'=Me 이고 R=Me 임) 를 70 내지 90 몰% 의 수율로 수득하였다.
이에따라 수득한 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체를, 그대로, 이하에서 설명되는 비대칭 탈알콕시카르보닐화시킬 수 있다. 필요할 경우, 화학식 4 의 유기 아민의 치환기 R" 로부터 유래한 8 위치의 아미노기의 치환기 R' 와 같은 알킬 또는 아르알킬기를, 아미노 보호기로 전환할 수 있다. 아미노 보호기는 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기, 저급 알콕시카르보닐기, 아르알킬록시카르보닐기, 아릴록시카르보닐기 및 트리-저급-알킬실릴기 등을 포함한다. 저급 지방족 아실기로서, 2 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 저급 지방족 아실기, 예를 들어 아세틸기, 프로파노일기, 부타노일기, 펜타노일기, 헥사노일기 등의 예를 들 수 있다. 방향족 아실기로서, 7 내지 11 개의 탄소 원자를 갖는 방향족 아실기, 예를 들어 벤조일기, 나프타노일기 등의 예를 들 수 있다. 저급 알콕시-카르보닐기로서, 2 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시카르보닐기, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등의 예를 들 수 있다. 아르알킬록시카르보닐기로서, 8 내지 9 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬록시카르보닐기, 예를 들어 벤질록시카르보닐기, 메톡시벤질록시카르보닐기 등의 예를 들 수 있다. 아릴록시카르보닐기로서, 7 내지 11 개의 탄소 원자를 갖는 아릴록시카르보닐기, 예를 들어 페녹시카르보닐기, 나프톡시카르보닐기 등의 예를 들 수 있다. 트리-저급-알킬실릴기로서, 트리(C1내지 C6)알킬실릴기, 예를 들어 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 트리부틸실릴기 등의 예를 들 수 있다.
임의의 상기 아미노 보호기로의 전환이 그 자체로 잘 알려져 있다.
하기 반응식 C 에서 보는 바와 같이, 효소를 사용하여 이에따라 수득한 화학식 1 의 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체를 비대칭 탈알콕시카르보닐화시킴으로써 화학식 2 의 바람직한 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체를 수득한다:
이와 같은 경우, 화학식 1 의 트로피논카르복실산 에스테르 유도체의 2 또는 4 위치의 에스테르기의 효소-촉매화 비대칭 탈알콕시카르보닐화에 의해 수득한 화학식 2 의 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체가 각종 코카인 유사체 합성용 중간체로서 효과적으로 사용된다.
화학식 1 의 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체의 비대칭 탈알콕시카르보닐화로부터의 화학식 2 의 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 수율 및 그의 광학적 순도는 8 위치의 아미노기의 치환기 R', 2 또는 4 위치의 에스테르기의 치환기 R 및 사용되는 효소의 종류에 영향받는다. 특히, 사용되는 효소 및 에스테르기의 치환기의 종류가 큰 영향을 미친다.
본 발명에서 사용되는 효소로서, 돼지 간 에스테라제 (PLE), 토끼 간 에스테라제, 말 간 에스테라제 등; 및 제빵 효모 (B.Y.) 등의 예를 들 수 있다. 특히,돼지 간 에스테라제 (PLE) 및 제빵 효모 (B.Y) 가 적절하게 사용된다.
화학식 1 의 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체의 2 또는 4 위치의 에스테르기의 치환기 R 및 8 위치의 아미노기의 치환기 R' 의 바람직한 배합은 R 이 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고 R' 가 아르알킬기, 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기, 아릴록시카르보닐기 또는 트리-저급-알킬실릴기인 배합; R 이 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고 R' 가 아르알킬록시카르보닐기인 배합; 또는 R 및 R' 각각이 아르알킬기인 배합이다. 더욱 구체적으로는, R 이 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기 및 헥실기로부터 선택되는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, R' 가 벤질기, 펜에틸기, 페닐프로필기 및 페닐부틸기로부터 선택되는 7 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬기인 배합; R 이 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기 및 헥실기로부터 선택되는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, R' 가 벤질록시카르보닐기 및 메톡시벤질-옥시카르보닐기로부터 선택되는 8 내지 9 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬록시카르보닐기인 배합; 또는 R 및 R' 각각이 벤질기, 펜에틸기, 페닐프로필기 및 페닐부틸기로부터 선택되는 7 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬기인 배합이다.
상기의 임의의 배합을 갖는 화학식 1 의 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체의 바람직한 예로는 하기 화합물들이 있다:
디메틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-2,4-디카르복실레이트(1b: 화학식 1 에서 R'=Bn 이고 R=Me 임),
디에틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1c: 화학식 1 에서 R'=Bn 이고 R=Et 임),
디이소프로필 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1d: 화학식 1 에서 R'=Bn 이고 R=i-Pr 임),
디부틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1e: 화학식 1 에서 R'=Bn 이고 R=n-Bu 임),
디벤질 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1f: 화학식 1 에서 R'=Bn 이고 R=Bn 임), 및
디에틸 8-벤질록시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1g: 화학식 1 에서 R'=Z 이고 R=Et 임).
비대칭 탈알콕시카르보닐화는 pH 7 내지 9 및 대략 10 내지 40 ℃ 의 온도에서 수행된다. 완충액으로서, 인산 완충액, 톨루엔-인산 완충액, Tris 완충액, HEPES 완충액 등이 사용된다. 사용되는 효소의 양은 효소의 종류에 따라 다양하다. 예를 들어 PLE 의 양은 500 내지 5,000 단위/mmol 기질이고, B.Y. 의 양은 1 내지 5 g/mmol 기질이다.
화학식 2 의 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체는 비대칭 탈알콕시카르보닐화에 의해 수득된다. 화학식 1 의 트로피논-디카르복실산 에스테르 유도체의 바람직한 예로서 상기 기재된 화합물이 사용되는 경우, 화학식 2 의 하기 상응하는 화합물을 수득한다:
메틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2b: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=Me 임),
에틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2c: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=Et 임),
이소프로필 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2d: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=i-Pr 임),
부틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2e: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=n-Bu 임),
벤질 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2f: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=Bn 임),
에틸 (1R,5S)-8-벤질록시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2g: 화학식 2 에서 R'=Z 이고 R=Et 임).
본 발명에 따라 수득되는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체는 3 종류의 이성질체, 즉, 하기 반응식 D 에 나타낸 바와 같이 에놀 형태 및 2 개의 케토 형태의 혼합물이다. 이와같은 사실은 유도체의 NMR 데이터로부터 확인할 수 있다.
그러므로, 본 발명에 따라 수득되는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 광학 순도는, 상기 유도체를 하기 반응식 E 에 나타낸 바와 같은 환원 및 탈수에 의한 단독 화합물인 α,β-불포화 에스테르 화합물로 전환시킨 후, 상기 에스테르 화합물을 키랄 컬럼을 사용한 HPLC 함으로서 측정된다:
구체적으로는, 예를 들어 상기 예시화된 화합물 (-)-2c, (-)-2d, (-)-2e 및 (-)-2f, 즉 본 발명에 따라 수득되는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체 각각을 트랜스에스테르화하여 메틸 에스테르 화합물인 상기 예시화된 화합물 (-)-2b 로 전환한 후, 이를 환원 및 탈수에 의해 α,β-불포화 에스테르 화합물 A 로 전환하고, 키랄 컬럼 (용출액: 헥산:2-프로판올=100:1) 을 사용하여 화합물 A 를 HLPC 함으로서 광학 순도를 측정한다. 아미노기의 보호기로서 벤질록시카르보닐기를 갖는 상기 예시화된 화합물 (-)-2g 의 광학 순도는 벤질록시카르보닐기를 트리플루오로아세트산 (TFA) 으로 제거하고, 생성된 화합물을 상기 예시화된 화합물 (-)-2c 로 벤질화시킨 후, 반응식 E 에 나타낸 방법으로 화합물 (-)-2c 를 α,β-블포화 에스테르 화합물 A 로 전환시킴으로써 측정할 수 있다.
참조 표준 화합물로서 사용되는 dl-형태의 α,β-불포화 에스테르 화합물 A 는 LiOH 를 사용하여 디메틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1b: 화합물 1 에서 R'=Bn 이고 R=Me 임) 를 가수분해시키고, 2N-HCl 을 사용하여 가수분해물을 트로피논모노에스테르로 탈카르복실화시키고, NaBH4를 사용하여 상기 화합물을 환원시킨 후 탈수시킴으로써 합성된다.
절대 배열에 관해서는, 하기 반응식 F 에 나타낸 바와 같이, 상기 예시화된 화합물 (-)-2c, (-)-2d, (-)-2e, (-)-2f 및 (-)-2g, 즉 본 발명에 따라 수득되는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체 각각을 메틸 8-메틸-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((+)-B) 로 전환시키고, 상기 화합물을 환원시킨 후 탈수하여 무수에크고닌 메틸 에스테르 ((-)-C) 를 수득한다. 한편, 하기 반응식 G 에 나타낸 바와 같이, 천연 (-)-코카인을 무수에크고닌 메틸 에스테르로 전환시킨다. 상기 예시화된 화합물 각각으로부터 수득된 무수에크고닌 메틸 에스테르를 천연 (-)-코카인으로부터 수득된 것과 비교할 경우, 광학 회전 방향이 상기 예시화된 화합물 모두의 경우에서와 동일한 (-) 였다. 이 사실로써 본 발명에 따른 효소 반응에 의해 수득되는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르유도체의 절대 배열이 (-)-코카인과 동일하다는 것을 확인하였다.
이에따라 수득한 본 발명에 따른 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체는 치환기 R' 및/또는 치환기 R 을 다른 치환기 또는 필요할 경우 다른 치환기들로 전환시킨 후, 3 위치의 옥소기를 환원시킨 후 탈수함으로써 하기 화학식 6 으로 나타내는 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체로 전환될 수 있다:
[화학식 6]
[식 중, R 및 R' 는 상기 정의된 바와 같음].
상기 광학 활성 무스에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체는 약물, 예를 들어 2β-카르보메톡시-3β-(4-요오도페닐)트로판 (β-CIT) 및 β-CIT-FP 및 트로판 알칼로이드, 예를 들어 (-)-페루기닌을 포함하는 그의 유도체 합성용 중간체로서 유용하다.
(+)-페루기닌은 다를린기아나 페루기니아 및 디. 다를린기아나로부터 단리된 알칼로이드이고, 그의 거울상이성질체 (-)-페루기닌은 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 대한 작용 물질로서 공지되어 있다. (+)- 형태 및 (-)- 형태의 페루기닌이 L-글루탐산으로부터 합성되어왔다 [H. Rapoport 등, J. Org. Chem. 1996, 61, 314].
예를 들어, (1R, 5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2e: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=n-Bu 임) 를 사용하여, 본 발명에 따라 수득되는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체를 하기 반응식 H 에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다.
먼저, 부틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2e) 를 트랜스에스테르화하여 메틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2b: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=Me 임) 로 전환한 후, 촉매 환원에 의해 아미노기의 보호기로서 벤질기를 제거하고 t-부톡시카르보닐 (Boc) 기를 도입한다. NaBH4를 사용하여, 생성된 케토-에스테르인 메틸 (1S,5S)-8-t-부톡시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2h: 화학식 2 에서 R'=Boc 이고 R=Me 임) 을 환원시킨 후 탈수하여 메틸 (1R,5S)-8-t-부톡시카르보닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트 ((-)-6a: 화학식 6 에서 R'=Boc 이고 R=Me 임), 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체를 수득하였다. 잘 공지된 방법에 의해, 수득한 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체의 메틸 에스테르기 및 Boc 기를 각각 아세틸기 및 메틸기로 치환하여 목적 화합물 (-)-페루기닌을 수득한다.
상기 수득한 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체, 즉 메틸 (1R,5S)-8-t-부톡시카르보닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트 ((-)-6a) 의 광학 회전,1H-NMR 등과 같은 생리학적 특성은 참고문헌 [H. Rapoport 등, J. Org. Chem. 1996, 61, 314] 에 기재된 값과 일치한다. 따라서, (-)-페루기닌 합성을 성취하였다.
하기 반응식 Ⅰ 에 나타낸 바와 같이, 약물 2β-카르보메톡시-3β-(4-요오도페닐)-트로판(β-CIT) 및 그의 유도체 β-CIT-FP 각각은 본 발명에 따라 수득되는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 메틸 에스테르인, 메틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2b: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=Me 임) 로부터 합성될 수 있다.
상세하게는, 메틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2b) 의 벤질기를 메틸기로 치환하여 메틸 (1R,5S)-8-메틸-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((+)-2a: 화학식 2 에서 R'=Me 이고 R=Me 임) 를 수득한다. 그 후, NaBH4를 사용한 환원으로, 수득한 화합물을 광학 활성 무수에크고닌 메틸 에스테르인 메틸 (1R,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트 ((-)-6b: 화학식 6 에서 R'=Me 이고 R=Me 임) 로 전환시킨 후 탈수시킬 수 있다. 상기 광학 활성 무수에크고닌 메틸 에스테르로부터, β-CIT 또는 β-CIT-FP 를 잘 공지된 방법에 따라 합성할 수 있다.
상기 예시된 바와 같이, 본 발명의 방법에 의해 수득된 화학식 2 의 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체가, 치환기 R' 및/또는 치환기 R 을 다른 치환기 또는 필요할 경우 다른 치환기들로 전환시킨 후, 3 위치의 옥소기를 환원시킨 후 탈수하여, 약물 합성용 중간체로서 유용한 화학식 6 의 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체로 전환시킬 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 치환기 R' 및/또는 치환기 R 의 또 다른 치환기 또는 다른 치환기들로의 전환은 상기 예로부터 명확한, 트랜스에스테르화와 같은 잘 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 환원 및 탈수는 그 자체로 잘 공지된 반응들이다. 예를 들어, 환원은 NaBH4또는 PtO2를 사용하여 수행될 수 있고, 탈수는 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA), POCl3등을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명에 따라 수득되는 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체는 광학활성이고 약물 합성용 중간체로서 매우 유용하다.
일반적으로, 약물로서 사용되는 광학 활성 물질의 광학 순도는 특정 약리학적 효과를 부여하거나 부작용을 예방하는것 등에 있어서 매우 중요하다. 높은 광학 순도를 갖는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 용이한 제조는 본 발명에 따른 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체의 비대칭 탈알콕시카르보닐화를 수행함으로써 성공적으로 성취되어왔다. 또한, 높은 광학 순도를 갖는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체를 사용하여 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체를 합성함으로써 매우 높은 광학 순도를 갖는 무수에크고닌 에스테르 유도체를 용이하게 수득하는 것이 가능해졌다. 또한, 결정성 무수에크고닌 에스테르 유도체를 합성하는 것이 가능해졌다. 또한, 재결정화하여 정제함으로써 더욱 높은 광학 순도를 갖는 결정성 무수에크고닌 에스테르 유도체를 제조하는 것이 가능해졌다.
예를 들어, 하기 반응식 J 에 나타낸 바와 같이, 메틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2b: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=Me 임) 의 아미노기의 치환기를 Boc 기로 전환하고, 생성된 화합물을 환원시킨 후, 탈수함으로써, 메틸 (1R,5S)-8-t-부톡시카르보닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트 ((-)-6a: 화학식 6 에서 R'=Boc 이고 R=Me 임) 를 합성하여, 무색 침상결정체 (융점 79 내지 80 ℃) 를 수득하였다. 따라서, 재결정화하여 광학 순도를 증가시키는 것이 매우 용이해졌다. 매우 높은 광학 순도를 갖는 결정성 메틸 (1R,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트 ((-)-6b: 화학식 6 에서 R'=Me 이고 R=Me 임) 는 화합물 (-)-6a 의 Boc 기를 메틸기로 치환함으로써 합성될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세하게 예시되며, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
수득한 물질, 통상의 용매 등의 물성 측정 방법이 하기와 같다.
(1) 융점: 마이크로 핫(hot)-단계 장치 (Yanagimoto) 및 직접 가열 모세관 융점 장치 (Mitamura Riken Industries, Ltd.) 를 사용하여 측정함.
(2)1H-NMR: Varian XL-300 분석계로 측정함. 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS) 을 사용하여 화학 이동값을 ppm 으로 나타냄.
(3) 광학 회전: Horiba Sepa-200 으로측정함.
(4) 적외선 스펙트럼: Jasco IR-810 및 SHIMADZU FTIR-8300 으로 측정함. 진동수를 ㎝-1으로 나타냄.
(5) 질량 스펙트럼: JEOL JMX-SX102AQQ 질량 분석계 및 JEOL JMS-GCmate 질량 분석계로 측정함.
(6) 원소 분석: PERKINELMER Series CHNS/O 분석기 2400 으로 측정함.
(7) 크로마토그래피용 실리카겔: Wakogel C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), Silica Gel 60 PF254(Nacalai Tesque, Inc.), Kieselgel 60 Art. 9385 (Merck), TLC-Kieselgel 60 Art. 11695 (Merck), Silica Gel 60 N (Kanto Chemical Co., Inc.) 및 SIL-60-S75 (YMC CO., LTD.) 를 사용함.
(8) 제조용 TLC 를 위한 실리카겔 플레이트: Kieselgel 60 F254Art. 5715 (Merck, 0.25 mm) 및 Kieselgel 60 F254Art. 5744 (Merck, 0.5 mm) 를 사용함.
(9) 제조용 HPLC: JAI LC-908 을 사용함. 컬럼으로서, JAIGEL-1H, JAIGEL-2H 및 JAIGEL-SIL S-04315 를 사용함.
(10) 정성분석용 HPLC: Shimadzu LC-10A 를 사용함. 컬럼으로서, Daicel Chiral Column (CHIRALCEL OD) 를 사용함.
(11) 용매: 각 반응에서 사용되는 에테르 용매 또는 방향족 용매로서, 사용시 나트륨 벤조페논 케틸로부터 증류하여 제조된 무수물을 사용함. 클로로포름으로서, CaCl2로부터 증류하고, 물로 10 회 세척 후 사용시 안정화제 에탄올을 제거하여 제조된 무수물을 사용함. 다른 무수 용매로서, 통상적인 방법에 따라 제조된 무수물을 사용함.
(12) 하기 약어가 하기 기재된 예에서 사용된다:
Ac: 아세틸기, Bn: 벤질기, Bu: 부틸기, Boc: t-부톡시카르보닐기, Z; 벤질록시카르보닐기, DMAP; 4-디메틸아미노피리딘, Et3N; 트리에틸아민, MeOH; 메탄올, THF; 테트라히드로푸란, AcOEt; 에틸 아세테이트, PLE; 돼지 간 에스테라제, PPL; 돼지 췌장 리파제, B.Y.; 제빵 효모, MS4A; 분자체 4A.
실시예 1
디메틸 8-메틸-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1a: 화학식 1 에서 R'=Me 이고 R=Me 임) 의 합성
2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (6.48 ml, 50 mmol) 의 수용액 (30 ml) 에 진한 염산 (6 ml) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 탄산칼륨으로 중화시키고 과량의 메탄올을 감압 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름과, 추출용 컬럼인 Extrelut 컬럼을 사용하여 추출하였다. 추출물을 MS4A 및 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시킴으로써 숙신디알데히드의 조 생성물을 수득하였다.
질소 대기 하에, 0 ℃ 에서, 수득한 숙신디알데히드에 메틸아민 (7.15 ml, 70 mmol) 의 메탄올 (30 ml) 용액 및 디메틸 1,3-아세톤디카르복실레이트 (7.49 ml, 70 mmol) 의 메탄올 (70 ml) 용액을 적가하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압 증발시키고 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH=100:1) 로 정제하여 표제 화합물 디메틸 8-메틸-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 11.9 g 을 수득하였다. 수율이 91 mol% 였다.
담황색 오일 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물):
실시예 2
디메틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1b: 화학식 1 에서 R'=Bn 이고 R=Me 임) 의 합성
질소 대기 하에, 0 ℃ 에서, 벤질아민 (5.46 ml, 50 mmol) 의 메탄올 (15 ml) 용액을 실시예 1 에서와 동일한 방법으로 수득한 숙신디알데히드의 메탄올 (15 ml) 용액에 적가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 0 ℃ 에서 디메틸 1,3-아세톤디카르복실레이트 (7.22 ml, 50 mmol) 의 메탄올 (15 ml) 용액을 적가하고 반응 혼합물을 추가로 19 시간 동안 교반하였다.
반응 완료 후, 용매를 감압 증발시키고 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:5) 로 정제하여 표제 화합물 디메틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 11.8 g 을 수득하였다. 수율이 74 mol% 였다.
담황색 오일 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물);
실시예 3
디메틸 8-벤질록시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1h: 화합식 1 에서 R'=Me 이고 R=Z 임) 의 합성
실시예 2 에서 수득한 디메틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트의 아세트산 용액 (50 ml) 에 10 % Pd-C (촉매량) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 40 ℃ 에서 수소 대기 하에서 9 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 Celite 로 여과하고 진공 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산나트륨 용액을 사용하여 pH 8.0-8.5 로 조절하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축함으로써, 탈벤질화 유도체 디메틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트의 조 생성물을 수득하였다. 클로로포름 (80 ml) 중 수득한 탈벤질화 유도체의 용액에 벤질록시카르보닐 클로라이드 (1.80 ml, 12.6 mmol) 및 트리에틸아민 (1.76 ml, 12.6 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에 11 시간 동안 교반하였다.반응 완료 후, 포화 염화나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:2) 하여 표제 화합물 디메틸 8-벤질록시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 2.75 g 을 수득하였다. 상기 두 단계로부터의 수율이 87 mol% 였다. 담황색 오일 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물);
실시예 4
디메틸 8-t-부톡시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (li: 화학식 1 에서 R'=Boc 이고 R=Me 임) 의 합성
실시예 3 에서 수득한 탈벤질화 유도체 디메틸 3-옥소-8-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1.37 g, 5.62 mmol) 의 클로로포름 (30 ml) 중용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (1.55 ml, 6.75 mmol) 및 트리에틸아민 (0.94 ml, 6.75 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 염화나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축하여, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:5) 로 정제하여 표제 화합물 디메틸 8-t-부톡시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 1.90 g 을 수득하였다. 수율이 98 mol% 였다.
무색 침상결정체 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물); 융점 89-90 ℃ (AcOEt/헥산 = 1/4);
실시예 5
메틸 8-메틸-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (2a: 화학식 2 에서 R'=Me 이고 R=Me 임) 의 합성
실시예 1 에서 수득한 디메틸 8-메틸-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1a) (430 mg, 1.68 mmol), 톨루엔 (10 ml) 및 0.3 M 인산 완충액 (pH = 7.2, 10 ml) 의 혼합물에 리파제 PS (3.79 g) 를 첨가하고, 생성된혼합물을 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 10 분간 가열하고 Celite 로 여과하고 여과액을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 8-8.5 로 조절하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH = 40:1) 로 정제하여 메틸 8-메틸-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 161 mg 을 수득하였다. 수율이 48.5 mol% 였다. 리파제 PS 대신 각각 리파제 A, 리파제 M, 리파제 AY, 리파제 F-AP-15, 리파제 AK, 돼지 췌장 리파제 (PPL) 등을 사용한 것을 제외하고는 상기와 동일한 방법으로 반응을 수행하였다. 그러나, 모든 반응 생성물이 임의의 불활성 모노에스테르 화합물이었다. 무색 침상결정체 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물); 광학 순도 0 %ee;
실시예 6
메틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2b: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=Me 임)
각각 각종 효소를 사용하여, 디메틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트의 비대칭 탈메톡시카르보닐화를 하기 방법 (A), (B) 및 (C) 에 따라 수행하였다.
(A) 리파제를 사용한 합성:
실시예 5 에 기재된 방법에 따라, 하기 조건 하에 8 일간 교반하였다: PPL 300 mg/100 mg 기질, 톨루엔-0.3 M 인산 완충액 (pH=7.2), 35 ℃. 28 mol% 의 수율을 달성하였지만 광학 순도가 0 %ee 였다.
(B) PLE 를 사용한 합성:
0.1 M 인산 완충액 (pH=8.0, 150 ml) 중 디메틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (5.00 g, 15.1 mmol) 용액에 PLE (794 mg, 1,000 단위/mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 Celite 로 여과하고 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:8) 로 정제하여 표제 화합물 메틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 644 mg 을 수득하였다. 수율이 20 mol% 였다. 담황색 오일 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물);
(c) 제빵 효모를 사용한 합성:
제빵 효모 수용액 (50 ml) 에 수크로스 (4.14 g) 를 첨가하고, 혼합물을 35 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 교반 후, 이에따라 수득한 용액을 디메틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (457 mg, 1.38 mmol) 에 첨가하고, 생성된 혼합물을 35 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 Celite 로 여과하고 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:8) 로 정제하여 표제 화합물 메틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 61.6 mg 을 수득하였다. 수율이 16 mol% 였다. 담황색 오일; [α]D 19+ 1.94 (c 1.12,CHCl3; 광학 순도 6 %ee).
상기와 동일한 방법으로, 리파제 A, 리파제 M, 리파제 AY, 리파제 F-AP-15, 리파제 PS, 리파제 AS, PPL, PLE, B.Y. 등과 같은 각각의 효소를 사용하여, 실시예 1 내지 4 에서 수득한 화합물의 아미노 보호기 R' 를 Boc 기 또는 Z 기 로 전환하여 수득되는 각각의 트로피논디카르복실산 메틸 에스테르의 비대칭 탈메톡시카르보닐화를 시도하였다. 어떠한 경우에도 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르를 수득하지 않았다.
실시예 7
디에틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1c: 화학식 1 에서 R'=Bn 이고 R=Et 임) 의 합성
2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (6.48 ml, 50 mmol) 의 수용액 (30 ml) 에 진한 염산 (4 ml) 을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 탄산칼륨으로 중화시키고 과량의 메탄올을 감압 증발시킨다. 잔류물을 클로로포름과, 추출용 컬럼으로서 Extrelut 컬럼을 사용하여 추출하였다. 클로로포름 추출액을 MS4A 및 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축시킴으로써 숙신디알데히드의 조 생성물을 수득하였다. 아이스 배스에서, 수득한 숙신디알데히드의 메탄올 (15 ml) 용액에 벤질아민 (9.08 ml, 50 mmol) 의 메탄올 (15 ml) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 아이스 배스에서 디에틸 1,3-아세톤디카르복실레이트 (5.46 ml, 50mmol) 의 메탄올 (15 ml) 용액을 그에 적가하고 반응 혼합물을 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압 증발시키고 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (아세톤:헥산 = 1:5) 로 정제하여 표제 화합물 디에틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 14.7 g 을 수득하였다. 수율이 82 mol% 였다. 담황색 오일 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물);
실시예 8
디이소프로필 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1d: 화학식 1 에서 R'=Bn 이고 R=i-Pr 임) 의 합성
2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (6.48 ml, 50 mmol) 의 수용액 (30 ml) 에 진한 염산 (4 ml) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 탄산칼륨으로 중화시키고 과량의 메탄올을 감압 증발하였다. 잔류물을 클로로포름과, 추출용 컬럼인 Extrelut 컬럼을 사용하여 추출하였다. 클로로포름 추출액을 MS4A 및 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축함으로써 숙신디알데히드의 조 생성물을 수득하였다. 그 후, 질소 대기 하에서 디메틸 1,3-아세톤디카르복실레이트 (7.2 ml, 50 mmol) 을 나트륨 이소프로폭시드 용액 (38.3 ml) 에 첨가하고, 생성된 혼합물을 24 시간 동안 환류하였다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, AcOEt 로 추출하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축함으로써 디이소프로필 1,3-아세톤디카르복실레이트의 조 생성물을 수득하였다.
질소 대기 하에, 아이스 배스에서, 수득한 숙신디알데히드의 메탄올 (15 ml) 용액에 벤질아민 (5.46 ml, 50 mmol) 의 메탄올 (15 ml) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 아이스 배스에서, 수득한 디이소프로필 1,3-아세톤디카르복실레이트의 메탄올 (15 ml) 용액을 그에 적가하고 반응 혼합물을 추가로 19 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압 증발시키고 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:15) 로 정제하여 표제 화합물 디이소프로필 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 1.42 g 을 수득하였다. 수율이 7.3 mol% 였다. 담황색오일 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물);
실시예 9
디부틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1e: 화학식 1 에서 R'=Bn 이고 R=n-Bu 임) 의 합성
2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (6.48 ml, 50 mmol) 의 수용액 (30 ml) 에 진한 염산 (4 ml) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 탄산칼륨으로 중화시키고 과량의 메탄올을 감압 증발시켰다. 잔류물을 클로로포름과, 추출용 컬럼인 Extrelut 컬럼을 사용하여 추출하였다. 클로로포름 추출액을 MS4A 및 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축함으로써 숙신디알데히드의 조 생성물을 수득하였다. 그 후, 질소 대기 하에 디메틸 1,3-아세톤디카르복실레이트 (7.2 ml, 50 mmol) 를 나트륨 부톡시드 용액 (60 ml) 에 첨가하고, 생성된 혼합물을 19 시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축함으로써 디부틸 1,3-아세톤디카르복실레이트의 조 생성물을 수득하였다.
질소 대기 하에, 아이스 배스에서, 수득한 숙신디알데히드의 메탄올 (15 ml) 용액에 벤질아민 (5.46 ml, 50 mmol) 의 메탄올 (15 ml) 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 아이스 배스에서, 수득한 디부틸 1,3-아세톤디카르복실레이트의 메탄올 (15 ml) 용액을 그에 적가하고 생성된 혼합물을 추가로 13.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압 증발하고 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:15) 로 정제하여 표제 화합물 디부틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 4.77 g 을 수득하였다. 수율이 23 mol% 였다. 담황색 오일 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물);
실시예 10
디벤질 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1f: 화학식 1 에서 R'=Bn 이고 R=Bn 임) 의 합성
2,5-디메톡시테트라히드로푸란 (1.3 ml, 10 mmol) 의 수용액 (10 ml) 에 진한 염산 (1 ml) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 탄산칼륨으로 중화시키고 과량의 메탄올을 감압 중발시켰다. 잔류물을, 클로로포름과, 추출용 컬럼으로서 Extrelut 컬럼을 사용하여 추출하였다. 클로로포름 추출액을 MS4A 및 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축함으로써 숙신디알데히드의 조 생성물을 수득하였다. 그 후, 질소 대기 하에 벤질 알콜 (10.9 ml, 100 mmol) 및 DMAP (촉매) 를 톨루엔 (30 ml) 중 디메틸 1,3-아세톤디카르복실레이트 (1.44 ml, 10 mmol) 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 5 시간 동안 환류하였다. 반응 완료 후, 과량의 용매를 감압 증발하여 디벤질 1,3-아세톤디카르복실레이트의 조 생성물을 수득하였다.
질소 대기 하에, 아이스 배스에서, 벤질 알콜 (5 ml) 중 벤질아민 (1.10 ml, 10 mmol) 용액을 벤질 알콜 (5 ml) 중 수득한 숙신디알데히드 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 아이스 배스에서, 벤질 알콜 (5 ml) 중 수득한 디벤질 1,3-아세톤디카르복실레이트 용액을 그에 적가하고 생성된 혼합물을 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압 증발하고 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:15) 하여 표제 화합물 디벤질 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 912 mg 을 수득하였다. 수율이 19 mol% 였다.
담황색 오일 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물);
실시예 11
디에틸 8-벤질록시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1g: 화학식 1 에서 R'=Z 이고 R=Et 임) 의 합성
질소 대기 하에서, 실시예 3 에서 수득한 디에틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트의 클로로포름 (20 ml) 용액에 벤질록시카르보닐 클로라이드 (0.639 ml, 4.48 mmol) 및 트리에틸아민 (0.624 ml, 4.48 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 염화나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:10) 로 정제하여 표제 화합물 디에틸 8-벤질록시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 1.32 g 을 수득하였다. 수율이 88 mol% 였다. 담황색 오일 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물);
실시예 12
에틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2c: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=Et 임) 의 합성
0.1 M 인산 완충액 (pH=8.0, 27.6 ml) 중 디에틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (993.3 mg, 2.76 mmol) 용액에 PLE (726.3 mg, 5000 단위/mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 Celite 로 여과하고 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:1) 로 정제하여 표제 화합물 에틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 396.4 mg 을 수득하였다. 수율이 50 mol% 였다.담황색 오일 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물);
교반 시간을 3 시간 또는 48 시간으로 바꾼 것을 제외하고는 상기와 동일한 실험을 수행하였다. 교반 시간이 3 시간일 경우, 수율이 30 mol% 였고 광학 순도가 95 %ee 였다. 교반 시간이 48 시간인 경우, 수율이 7 mol% 였고 광학 순도가 97 %ee 였다.
실시예 13
이소프로필 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2d: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=i=Pr 임) 의 합성
실시예 8 에서 수득한 디이소프로필 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1d) (1.4 g, 3.61 mmol) 의 0.1 M 인산 완충액 (pH=8.0, 72 ml) 용액에 PLE (950 mg, 5000 단위/mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 Celite 로 여과하고 여과물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 200:1) 로 정제하여 표제 화합물 이소프로필 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 159 mg 을 수득하였다. 수율이 15 mol% 였고 광학 순도가 63 %ee 였다. 담황색 오일 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물);
실시예 14
부틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2e: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=Bu 임) 의 합성
실시예 9 에서 수득한 디부틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1e) (8.37 g, 20.1 mmol) 의 0.1 M 인산 완충액 (pH=8.0 200 ml) 용액에 PLE (5.3 g, 5000 단위/mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 Celite 로 여과하고 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:10) 로 정제하여 표제 화합물 부틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 3.23 g 을 수득하였다. 수율이 51 mol% 였고 광학 순도가 95 %ee 였다. 담황색 오일 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물);
실시예 15
벤질 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카름복실레이트 ((-)-2f: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=Bn 임) 의 합성
실시예 10 에서 수득한 디벤질 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1f) (779 mg, 1.61 mmol) 의 인산 완충액 (pH=8.0, 35 ml) 중 용액에 PLE (424 mg, 5000 단위/mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 Celite 로 여과하고 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 100:1) 로 정제하여 표제 화합물 벤질 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 287 mg 을 수득하였다. 수율이 51mol%, 광학 순도가 74 %ee 였다. 담황색 오일 (토토머 및 동시에 입체이성질체의 혼합물);
실시예 16
에틸 (1R,5S)-8-벤질록시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2g: 화학식 2 에서 R'=Z 이고 R=Et 임) 의 합성
실시예 11 에서 수득한 디에틸 8-벤질록시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-2,4-디카르복실레이트 (1g) (404 mg, 1.00 mmol) 의 0.1 M 인산 완충액 (pH=8.0, 30 ml) 중 용액에 PLE (263 mg, 5000 단위/mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 Celite 로 여과하고 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올 = 100:1) 로 정제하여 표제 화합물 에틸 (1R,5S)-8-벤질록시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 100 mg 을 수득하였다. 수율이 30 mol% 였다. 담황색 오일 (토토머 및 거울상이성질체의 혼합물);
표 1 은 실시예 5 내지 16 에 기재된 각각의 트로피논디-카르복실산 에스테르의 효소-촉매 비대칭 탈알콕시카르보닐화의 결과를 요약한다.
실시예 17
메틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (dl-형태) 의 합성
THF (100 ml) 중 디메틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (23.6 g, 71.2 mmol) 용액에 LiOH·H2O (7.47 g, 178 mmol) 수용액 (100 ml) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 36 시간 후, 2N-HCl 을 사용하여 반응 혼합물을 pH 2 로 조절하고 교반하였다. 1 일 후, 교반된 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 8-8.5 로 조절하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:5) 로 정제하여 표제 화합물 메틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 18.3 g 을 수득하였다. 수율이 94 mol% 였다.
실시예 18
메틸 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트 (dl-형태) 의 합성
아이스 배스에서, NaBH4(412 mg, 10.6 mmol) 를 실시예 17 에서 수득한 메틸 8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (1.45 g, 5.32 mmol) 의 메탄올 (55 ml) 용액에 첨가하고, 혼합물을 14.5 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 과량의 용매를감압 증발시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 8.0-8.5 로 조절하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하고, 생성된 잔류물을 질소 대기 하에서 클로로포름 (30 ml) 에 용해시켰다. 생성된 용액에 트리에틸아민 (1.48 ml, 10.6 mmol) 및 촉매로서 DMAP 를 첨가하고, 아이스 배스에서 트리플루오로아세트산 무수물 (1.13 ml, 7.98 mmol) 을 그에 첨가한 후 생성된 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 pH 9.0 으로 조절하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:8) 로 정제하여 표제 화합물 메틸 8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트 577 mg 을 수득하였다. 상기 두 단계로부터의 수율이 42 mol% 였다. 본 실시예에서 수득한 화합물은 dl-형태였고 광학 순도 측정을 위한 참고 표준 화합물로서 사용되었다.
실시예 19
메틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2b: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=Me 임) 의 합성
(1) 에틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2c: 화학식 2 에서 R'=Bn 이고 R=Et 임) 의 합성
질소 대기 하에서, 나트륨 메톡시드 (50 ml) 를 에틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소 -8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (113 mg, 0.375 mmol) 에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 일간 환류시켰다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 과량의 용매를 감압 증발시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 잔류물의 pH 를 8.0-8.5 로 조절하고, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:5) 로 정제하여 표제 화합물 메틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 1.10 g 을 수득하였다. 수율이 95 mol% 였다.
(2) 또한 상기와 동일한 방법으로, 화합물 (-)-2b 와는 상이한 치환기를 갖는 각각의 화합물 (-)-2d, (-)-2e 및 (-)-2f 로부터 표제 화합물 메틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 20
메틸 (1R,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트 (반응식 E 중 화합물 A) 의 합성
질소 대기 하에서, 실시예 19 에서 수득한 메틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2b) (264 mg, 0.92 mmol) 의 메탄올 (10 ml) 용액에 NaBH4(69.6 mg, 1.84 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 과량의 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 8.0-8.5 로 조절하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하였다. 그 후, 잔류물을 질소 대기 하에서 클로로포름 (10 ml) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (267 μℓ, 1.91 mmol) 및 촉매로서 DMAP 를 그에 첨가하였다. 아이스 배스에서, 트리플루오로아세트산 무수물 (203 μℓ, 1.44 mmol) 을 그에 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 44 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 8.0-8.5 로 조절하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:5) 로 정제하여 표제 화합물 메틸 (1R,5S)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트 192.2 mg 을 수득하였다. 상기 두 단계로부터의 수율이 81 mol% 였다.
담황색 오일; [α]D 23-17.8(c 0.71, CHCl3); 광학 순도 95 %ee; Chiral HPLC 분석 [DAICEL CHIRALCEL OD (25 ×0.46); 용출액: n-헥산/2-프로판올 = 100/1; 유속: 0.3 ml/분; 온도: 25 ℃; 검출기: 254 nm; (-)-A; 34.3 분, (+)-; 38.0 분]
실시예 21
메틸 (1R,5S)-8-메틸-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 (반응식 F 중 화합물 (+)-B) 의 합성
아세트산 (10 ml) 중 메틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2b) (818 mg, 2.99 mmol) 용액에 10% Pd-C (촉매) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 대기 하에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 Celite 로 여과하고 여과액을 진공 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 8.0-8.5 로 조절하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH = 30:1) 로 정제하여 메틸 (1R,5S)-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 536.5 mg 을 수득하였다. 이 경우, 수율이 98 mol% 였다. 그 후, 상기 화합물 (281 mg, 1.54 mmol) 의 메탄올 (20 ml) 용액에 37 % 포름알데히드 용액 (213 μℓ, 7.67 mmol),포름산 (579 μℓ, 15.4 mmol) 및 파라포름알데히드 (200 mg) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 17 시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 8.0-8.5 로 조절하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH = 50:1) 로 정제하여 메틸 (1R,5S)-8-메틸-3-옥소-8-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 274 mg 을 수득하였다. 상기 두 단계로부터의 수율이 88 mol% 였다. 담황색 오일; [α]D 22+ 19.4 (c 0.47, MeOH).
실시예 22
메틸 (1R,5S)-8-t-부톡시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]-옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2h: 화학식 2 에서 R'=Boc 이고 R=Me 임) 의 합성
실시예 19 에서 수득한 메틸 (1R,5S)-8-벤질-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2b) (188 mg, 0.69 mmol) 의 아세트산 (5 ml) 용액에 10 % Pd-C (촉매) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 대기 하에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 Celite 로 여과하고 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 8.0-8.5 로 조절하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하고, 생성된 잔류물을 클로로포름에 용해시켰다. 디-t-부틸 디카르보네이트(156 μℓ, 0.677 mmol) 및 트리에틸아민 (94.4 μℓ, 0.677 mmol) 을 그에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 염화나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt:헥산 = 1:8) 로 정제하여 표제 화합물 메틸 (1R,5S)-8-t-부톡시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 127 mg 을 수득하였다. 상기 두 단계로부터의 수율이 73 mol% 였다.
실시예 23
메틸 (1R,5S)-8-t-부톡시-카르보닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트 ((-)-6a: 화학식 6 에서 R'=Boc 이고 R=Me 임)
질소 대기 하에서, 아이스 배스에서, 실시예 22 에서 수득한 메틸 (1R,5S)-8-t-부톡시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트 ((-)-2h) (25.6 mg, 0.09 mmol) 의 메탄올 (3 ml) 용액에 NaBH4(6.84 mg, 0.18 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 포화 염화암모늄 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 과량의 용매를 감압 증발시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 8.0-8.5 로 조절하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후 진공 농축하였다. 그 후, 잔류물을 질소 대기 하에서 클로로포름 (10 ml) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (50.4 μℓ, 0.361 mmol) 및 DMAP (촉매) 를 그에 첨가하였다. 아이스 배스에서, 트리플루오로아세트산 무수물 (25.5 μℓ, 0.181 mmol) 을 그에 첨가하고 생성된 혼합물을 36 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 8.0-8.5 로 조절하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 조제-TLC (AcOEt:헥산 = 1:2) 로 정제하여 표제 화합물 메틸 (1R,5S)-8-t-부톡시카르보닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트 6.8 mg 을 수득하였다. 상기 두 단계로부터의 수율이 28 mol% 였다. 이에따라 수득한 메틸 (1R,5S)-8-t-부톡시카르보닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트의 자연선광성이 [α]D 21-52.4 (c 1.00, CHCl3) 로, 문헌에 기재된 값과 잘 일치하였다. 분리용 조제용-TLC 에 의한 정제로써, 95 %ee 의 광학 순도를 달성하였고, 화합물은 무색 침상결정체 (융점 79-80 ℃) 였고 재결정화에 의한 정제에 의하여 광학 순도가 용이하게 더욱 증가할 수 있었다. 무색 침상결정체; 융점79-80 ℃ (AcEt/헥산 = 1/4); [α]D 26-60.2 (c 1.63, CHCl3); 광학 순도 95 %ee; Chiral HPLC 분석 [DAICEL CHIRALCEL OD (25 ×0.46); 용출액: n-헥산/2-프로판올 = 100/1; 유속: 0.5 ml/분; 온도: 25 ℃; 검출기: 254 nm; (-)-6a; 20.5 분, (+)-6a; 24.9 분];
실시예 24
메틸 (1R,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트 ((-)-6b: 화학식 6 에서 R'=Me 이고 R=Me 임) 의 합성
질소 대기 하에서, 아이스 배스에서, 트리플루오로아세트산 (TFA) (15 μℓ, 0.196 mmol) 을 실시예 23 에서 수득한 메틸 (1R,5S)-8-t-부톡시카르보닐-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트 ((-)-6a) (26.2 mg, 0.098 mmol) 의 CH2Cl2(2 ml) 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 아이스 배스에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 과량의 용매를 감압 증발시키고 잔류물을 메탄올 (3 ml)에 용해시켰다. 그 후, 포름알데히드 (37 % 수용액, 22 μℓ, 0.294 mmol), 포름산 (18 μℓ, 0.490 mmol) 및 촉매로서 파라포름알데히드 (20 mg) 를 그에 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 과량의 용매를 감압 증발시킨 후, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액을 사용하여 pH 8.0 으로 조절하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과한 후 진공 농축하고, 이에따라 수득한 조 생성물을 분리용 조제용-TLC (CHCl3:MeOH = 10:1) 로 정제하여 표제 화합물 메틸 (1R,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트 6.9 mg 을 수득하였다. 수율이 38.8 mol% 였다.
본 발명에 따라, 숙신디알데히드를 유기 아민 및 아세톤디카르복실산과 반응시켜서 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체를 수득한 후, 상기 유도체를 효소-촉매 비대칭 탈알콕시카르보닐화시킴으로써 광학 활성 트로판 유도체 합성용 중간체로서 유용한 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체를 수득하였다. 환원 및 탈수에 의한 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르로부터 유래한 무수에크고닌 메틸 에스테르가 천연 코카인으로부터 수득한 무수에크고닌 메틸 에스테르의 경우에서와 같은 방향의 광학 회전을 갖기 때문에, 수득한 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체가 천연 코카인과 동일한 절대 배열을 갖는다는 것이 증명되었다. 비대칭 탈알콕시카르보닐화로부터의 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 수율이 30 내지 50 mol% 였고, 그의 광학 순도가 70 내지 97 %ee 였다. 또한, 결정성 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체가 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체를 환원 후 탈수함으로써 수득할 수 있고 재결정화에 의하여 그의 광학 순도를 용이하게 증가시킬 수 있다는 것을 발견해냈다. 본 발명에 따라 수득한 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체는 2-β-카르보메톡시-3-β-페닐트로판, 2-β-카르보메톡시-3-β=(4-요오도페닐)-트로판, 2-β-카르보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)-트로판, 2-β-카르보메톡시-3-β-(4-요오도페닐)-8-(3-플루오로프로필)노르트로판 및 트로판 알칼로이드, 예를 들어 (-)-페루기닌, (+)-나이티놀 등의 합성용 중간체로서 유용하다.

Claims (11)

  1. 효소의 존재 하에 하기 화학식 1 로 나타내는 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체를 비대칭 탈알콕시카르보닐화시켜서 하기 화학식 2 로 나타내는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체를 수득하는 것을 포함하는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법:
    [화학식 1]
    [식 중, R' 는 알킬기, 아르알킬기 또는 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기, 저급 알콕시카르보닐기, 아르알킬록시카르보닐기, 아릴록시카르보닐기 및 트리-저급-알킬실릴기로부터 선택되는 아미노 보호기이고, R 은 알킬기 또는 아르알킬기임]
    [화학식 2]
    [식 중, R 및 R' 는 상기 정의된 바와 같음].
  2. 제 1 항에 있어서, 효소가 간 에스테라제 또는 제빵 효모인 것을 특징으로 하는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르의 제조 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R 이 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고 R' 가 아르알킬기, 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기, 아릴록시카르보닐기 또는 트리-저급-알킬실릴기이거나; 또는 R 이 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고 R' 가 아르알킬록시카르보닐기이거나; 또는 각각의 R 및 R' 가 아르알킬기인 것을 특징으로 하는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R 이 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기 및 헥실기로부터 선택되는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, R' 가 벤질기, 펜에틸기, 페닐프로필기 및 페닐부틸기로부터 선택되는 7 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬기이거나; 또는 R 이 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기 및 헥실기로부터 선택되는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, R' 가 벤질록시카르보닐기 및 메톡시벤질록시카르보닐기로부터 선택되는 8 내지 9 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬록시카르보닐기이거나; 또는 각각의 R 및 R' 가 벤질기, 펜에틸기, 페닐프로필기 및 페닐부틸기로부터 선택되는 7내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬기인 것을 특징으로 하는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법.
  5. 하기 화학식 3 으로 나타내는 숙신디알데히드와 하기 화학식 4 로 나타내는 유기 아민 및 하기 화학식 5 로 나타내는 아세톤디카르복실산 에스테르를 반응시키는 것을 포함하는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법:
    [화학식 3]
    [화학식 4]
    [식 중, R" 는 알킬기 또는 아르알킬기임]
    [화학식 5]
    [식 중, R 은 알킬기 또는 아르알킬기임];
    필요한 경우, 화학식 4 의 유기 아민의 치환기 R" 로부터 유래하는 치환기를 아미노 보호기로 전환시킴으로써; 하기 화학식 1 로 나타내는 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체를 수득한 후:
    [화학식 1]
    [식 중, R' 는 알킬기, 아르알킬기 또는 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기, 저급 알콕시카르보닐기, 아르알킬록시카르보닐기, 아릴록시카르보닐기 및 트리-저급-알킬실릴기로부터 선택되고, R 은 알킬기 또는 아르알킬기임];
    효소의 존재 하에 트로피논디카르복실산 에스테르 유도체를 비대칭 탈알콕시카르보닐화하여 하기 화학식 2 로 나타내는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체를 수득함:
    [화학식 2]
    [식 중, R 및 R' 는 상기 정의된 바와 같음].
  6. 제 5 항에 있어서, 효소가 간 에스테라제 또는 제빵 효모인 것을 특징으로 하는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 화학식 1 에서, R 이 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알킬기이고 R' 가 아르알킬기, 저급 지방족 아실기, 방향족 아실기, 아릴록시카르보닐기 또는 트리-저급-알킬실릴기이거나; 또는 R 이 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고 R' 가 아르알킬록시카르보닐기이거나; 또는 R 및 R' 각각이 아르알킬기인 것을 특징으로 하는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R 이 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기 및 헥실기로부터 선택되는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, R' 가 벤질기, 펜에틸기, 페닐프로필기 및 페닐부틸기로부터 선택되는 7 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬기이거나; 또는 R 이 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기 및 헥실기로부터 선택되는 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기이고, R' 가 벤질록시카르보닐기 및 메톡시벤질록시카르보닐기로부터 선택되는 8 또는 9 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬록시카르보닐기이거나; 또는 R 및 R' 각각이 벤질기, 펜에틸기, 페닐프로필기 및 페닐부틸기로부터 선택되는 7 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아르알킬기인 것을 특징으로 하는 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법.
  9. 화학식 2 의 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체의 치환기R' 및/또는 치환기 R 을 다른 치환기 또는 필요할 경우 다른 치환기들로 전환시키고, 상기 유도체의 3 위치의 옥소기를 환원시킨 후 생성된 화합물을 탈수시켜서 하기 화학식 6 으로 나타내는 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체를 수득하는 것을 포함하는 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법:
    [화학식 6]
    [식 중, R 및 R' 는 상기 정의한 바와 같음].
  10. 제 9 항에 있어서, 결정성 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체가 환원 및 탈수에 의해 수득되고, 수득된 결정성 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체가 재결정화에 의해 정제되어 높은 광학 활성을 갖는 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체를 수득하는 것을 특징으로 하는 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 화학식 2 의 광학 활성 트로피논모노카르복실산 에스테르 유도체가 메틸 (1R,5S)-8-t-부톡시카르보닐-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2-카르복실레이트이고, 수득한 화학식 6 의 광학 활성 무수에크고닌카르복실산 에스테르 유도체가 메틸 (1R,5S)-8-t-부톡시카르보닐-8-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-2-엔-2-카르복실레이트인 것을 특징으로 하는 광학 활성 무수에크고닌 카르복실산 에스테르 유도체의 제조 방법.
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