WO1999048492A1 - Derives d'amide et antagonistes de nociceptine - Google Patents

Derives d'amide et antagonistes de nociceptine Download PDF

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WO1999048492A1
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Hisashi Shinkai
Takao Ito
Hideki Yamada
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Japan Tobacco Inc.
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Definitions

  • Chronic pain can also cause autonomic, motor, and mental disorders, and the pain itself can cause other illnesses.
  • Analgesics are divided into central analgesics and peripheral analgesics according to their main site of action.
  • pain is caused by complex intertwining of autonomic nervous reactions and emotions, sedatives, anxiolytics, antidepressants, sleeping pills, antispasmodics, and vasodilators are used as analgesics.
  • Central analgesics are broadly divided into narcotic, non-narcotic, and antipyretic analgesics.
  • Narcotic and non-narcotic obioids are used for severe pain such as postoperative pain, myocardial infarction and burns. These analgesics, in addition to their powerful analgesic effects, have a remarkable effect by eliminating fear of pain.
  • narcotic analgesics have shown physical and psychological dependence. And develop withdrawal symptoms due to drug dependence. Other side effects include respiratory depression, nausea, vomiting, constipation, and difficulty urinating.
  • analgesics currently used in clinical practice, such as antipyretic analgesics and narcotic analgesics, and does not show an effective analgesic effect. Symptoms are also seen.
  • an analgesic having both safety and efficacy particularly a powerful analgesic having no addiction, or an analgesic for hyperalgesia and sensory nerve abnormalities such as arodinia has been desired.
  • Pain is caused by the release of pain-causing substances when noxious stimuli (chemical stimuli, mechanical stimuli, thermal stimuli) cause tissue damage, and excites pain receptors (free nerve endings) on sensory nerve endings. It occurs and the information reaches the cerebral cortex and is recognized as pain.
  • noxious stimuli chemical stimuli, mechanical stimuli, thermal stimuli
  • pain receptors free nerve endings
  • a delta and C fibers with strong mechanical stimulation conducting myelinated ⁇ ⁇ delta fibers and dull pain conducting unmyelinated C fibers.
  • Bradykinin, serotonin, histamine and the like are representative of pain-causing substances, and act on pain receptors present in nerve endings.
  • pain-killing substances such as prostaglandins synthesized at sites of inflammation in peripheral tissues.
  • Primary afferent fibrils excite nociceptive dieurons through pain transmitters such as excitatory amino acids or substances P, and the information is transmitted from the dorsal horn of the spinal cord to the medulla, thalamus, and cerebral cortex.
  • Pressure and tactile sensations are transmitted primarily by the thicker AJ3 fibers, and, like pain nerve fibers, transmit information from sensory nerve endings to the dorsal horn of the spinal cord, thalamus, and cerebral cortex.
  • Opioid receptors related to pain sensation are present in these spinal thalamus tracts, and their actions such as respiratory depression and emesis are due to the effects of medullary tracts on the obioid receptors.
  • the analgesic effect of obioid acts on the spinal cord, medullary medulla, thalamus and cerebral cortex, and shows a strong analgesic effect.
  • the main inhibitory effect on the dorsal horn neurons of the spinal cord due to a significant inhibitory effect and a descending inhibitory effect via the midbrain and medullary medulla.
  • enkephalin an endogenous pentapeptide with analgesic activity, was isolated for the first time in 1975.
  • obioid peptides which are called obioid peptides and have the effect of suppressing the transmission of pain information.
  • These morphine-containing opioids act on the opioid receptor.
  • Obioid receptors are known to have several subtypes, morphine has high affinity / z receptor, enkephalin has high affinity ⁇ receptor, and dynorphin has high affinity / C The receptor is the basis.
  • Morphine addiction is considered to be mainly a ⁇ -receptor-mediated effect, based on studies on the ability of obioid antagonists to induce withdrawal symptoms to each subtype.
  • Opioid receptor-like 1 (ORL-1) receptor was cloned in 1999 as a receptor that does not bind to conventional opioid ligands, despite having high homology to opioid receptors * 1 * 2 . This was followed by the isolation and structure determination of a peptide consisting of 17 amino acids as an endogenous ligand for the ORL-1 receptor in 1995, which was named No ciceptin (or nosceptin or Orphanin FQ).
  • nociceptin administration induces nociceptive hypersensitivity (hyperalgesia * 3 * 4 ⁇ arodinia * 11), which indicates that heat and tactile stimuli are amplified. (* 11; Molecular Brain Research, 43, 96-104, 1996).
  • substances that exhibit nociceptin antagonism include polypeptides similar to nociceptin and naloxone benzoylhydrazone, a ⁇ receptor antagonist having a morphine-like structure, except that the affinity for ORL-1 receptor is observed. No report has been made, and a drug showing specific antagonism to the ORL-11 receptor has not yet been developed.
  • JP-A-63-264460 As an analgesic having a quinoline skeleton, as an opioid or anesthetic-antagonistic analgesic, JP-A-63-264460 (EP 277794; BOCI nc.), And as an analgesic exhibiting another mechanism of action.
  • 62-503030 US 5104884; Alka Mouth Ida Beguiesti Gal, antifungal activity
  • WO 96Z13485 EP 80 7105; Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., bradykinin antagonist
  • WO 96/1 1930 Smithklinebeech am PLC JP-A-59-210084 (US Pat. No.
  • drugs with nociceptin antagonism are effective drugs for pain, especially severe pain such as postoperative pain or pain due to hyperalgesia or sensory nerve abnormalities such as arodinia, and ORL-1 receptor. By showing selective action, it can be a safe drug with no significant side effects.
  • Another object of the present invention is to provide a novel compound that exhibits nociceptin antagonistic activity and is useful as an analgesic.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found a new compound having an analgesic action, and have completed the present invention.
  • R 1 and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group, an amino group, a lower alkylamino group or a di-lower alkylamino group which may be substituted by a hydroxyl group
  • R 3 and R 4 are Each of which is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group
  • ring A is an aryl group or a heterocyclic group
  • ring B is a phenyl group, a cyenyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, a pyrrolidinyl group
  • X is a oxazolyl group or a cyclohexenyl group
  • X is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, an amino group, a cyano group or a lower alkyl group which may be
  • E is a single bond
  • -CH CR 6 - (.
  • R 6 is a hydrogen atom or Ariru group), One O-, one S-, -NR 7 - (wherein, R 7 Is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxycarbonyl group.), A carbonyl group, a sulfinyl group or one NHCO—, and ring G is an aryl group, a heterocyclic group, a cycloalkyl group or a fused aryl group; R 5 is a halogen atom; a hydroxyl group; a lower alkoxy group which may be substituted by a lower alkoxy group which may be substituted by a lower alkoxy group; a halogen atom, a hydroxyl group; or a lower alkyl group which may be substituted by any of a lower alkanoyloxy group; An amino group; a lower alkylamino group
  • ring B is a phenyl group
  • X is
  • R 8 is a lower alkylthio group.
  • rings A, R 2 , R 5 and t are as defined in (1)
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a pharmaceutical composition comprising the amide derivative according to any one of (5) to (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a nociceptin antagonist comprising the amide derivative according to any one of (5) to (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An analgesic comprising the amide derivative according to any one of (1) to (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a method for treating pain comprising administering the amide derivative according to any one of (1) to (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An analgesic pharmaceutical composition comprising the amide derivative according to any one of (1) to (9) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, and preferably a chlorine atom in R 3 , R 4 , R 5 and R 5 ′′.
  • “Lower alkyl group” refers to a straight or branched chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group. / Tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group and the like.
  • It is preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group in R 3 , R 4 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 and R 2 , and R 5 'Is more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the “lower alkoxy group” is an alkyloxy group whose alkyl moiety is the “lower alkyl group” defined above. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropyloxy group, a tert-butoxy group and the like.
  • a “lower alkylthio group” is an alkylthio group whose alkyl moiety is the "lower alkyl group” defined above. Specific examples include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a tert-butylthio group and the like.
  • the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 8 is more preferably a methylthio group.
  • “Lower alkanoyl group” means that the alkyl moiety is “lower alkyl group” as defined above. Which is an alkyl monocarbonyl group. Specific examples include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, and a bivaloyl group.
  • the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 5 is more preferably an acetyl group.
  • the alkyl moiety is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 5 is more preferably a mesyl group.
  • the "lower alkoxycarbonyl group” is an alkyloxycarbonyl group whose alkyl moiety is the “lower alkyl group” defined above. Specific examples include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, and the like.
  • the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 5 is more preferably a methoxycarbonyl group, and R 7 is more preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • Lower alkyl group optionally substituted by lower alkoxy group is “lower alkyl group” as defined above which may be substituted by “lower alkoxy group” as defined above, including unsubstituted alkyl groups .
  • Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a 2- (methoxymethyl) butyl group.
  • the backbone alkyl moiety is a straight-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and X is more preferably a methoxymethyl group.
  • the backbone alkyl moiety is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 5 is more preferably a methoxy group or a methoxymethoxy group.
  • the "lower alkyl group” may be the same or different and one or more "lower alkoxy groups optionally substituted by a lower alkoxy group", the "halogen atom” as defined above, a hydroxyl group or the "lower group” as defined above; And an unsubstituted alkyl group. Specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl, hydroxymethyl,
  • the backbone alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms It is.
  • R 5 is more preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a hydroxymethyl group, an acetyloxymethyl group, a trifluoromethyl group and a methoxymethoxymethyl group, and still more preferably an ethyl group.
  • the alkyl moiety is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and R 1 and R 2 are more preferably a methylamino group.
  • the alkyl moiety is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably in the R ⁇ R 2, R 5 is Jimechiruamino group.
  • the “lower alkenyl group” refers to a linear alkenyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a butyl group, a 1-propenyl group, a 2-propenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butyl group, a 3-butyl group. Examples thereof include a butenyl group, a 1,3-butadienyl group, a 2,4-butadienyl group, a 1-pentenyl, a 1,3-pentazidenyl group, and a 1,3,5-hexatrienyl group.
  • X is preferably a bullet group.
  • aryl group refers to an aromatic hydrocarbon group having 6 to 18 carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, anthryl, indenyl, azulenyl, fluorenyl, phenanthryl, pyrenyl and the like.
  • a phenyl group and a naphthyl group are preferred, and a phenyl group is more preferred.
  • the ring G and R 6 are phenyl groups.
  • Heterocyclic group means any one of an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom as a hetero atom.
  • a cyclic compound group containing one or more kinds, one or more kinds, and having 5 to 20 atoms constituting a ring.
  • Ring G a pyridyl group, a benzofurayl group and a 2,3-dihydrobenzofuranyl group are preferred, and a 2,3-dihydrobenzozofuranyl group is more preferred.
  • Ring A is preferably a cyclic echine group containing one or more nitrogen atoms as a hetero atom and having 9 to 14 ring atoms, and more preferably a quinolyl group or an isoquinolyl.
  • R 1 is preferably an amino group and preferably substituted at the 4-position
  • R 2 is preferably a lower alkyl group and substituted at the 2-position
  • —NHCO— Substitution at the 6-position is preferred.
  • a 5,6,7,8-tetrahydro-12-naphthyl group is preferred.
  • the “protected amino group” is an amino group protected by an amino protecting group used in ordinary chemical synthesis, and specific examples of the protecting group include formyl group, acetyl group, benzoyl group, and benzyloxycarbonyl. Group, methoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, phthaloyl group, benzyl group, tosyl group and the like.
  • protecting group for carboxy group refers to a protecting group for a carboxy group used in ordinary chemical synthesis, and specifically includes a methyl group, a methoxyethoxymethyl group, a phenacyl group, a phthalimidomethyl group, a ethyl group, Examples include a 2,2-trichloromethyl group, a 2-methylthioethyl group, a tert-butyl group, a benzyl group, a p-nitrobenzyl group, a p-methoxybenzyl group, and a tert-butyldimethylsilyl group.
  • “Hydroxy group-protecting group” refers to a hydroxyl group-protecting group used in ordinary chemical synthesis, and specifically includes trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, methyl, benzyl, and p-methoxybenzyl.
  • aryl group is preferred.
  • R 5 is preferably a halogen atom; a lower alkoxy group which may be substituted with a lower alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group which may be substituted with any of a lower alkanoyloxy group; Even if replaced A good lower alkoxy group; a nitro group; a cyano group; a lower alkanoyl group, more preferably substituted with a lower alkoxy group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, or a lower alkyloxy group. It is a lower alkyl group which may be substituted.
  • t is preferably 0 or an integer of 1 or 2, and more preferably 1.
  • E is preferably a single bond or 1 O—, more preferably 1 O—.
  • m is preferably an integer of 1 to 7, more preferably
  • n is preferably 0.
  • E is a single bond, preferably, m + n is
  • the present invention also includes prodrugs and metabolites of each compound.
  • “Prodrug” refers to a substance that has a group that can be chemically or metabolically degraded, It is a derivative of the compound of the present invention that exhibits the original medicinal effect when reconstituted into a compound.
  • the compound of the present invention when used as a pharmaceutical preparation, it is usually known as a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, extender, disintegrant, stabilizer, preservative, buffer, emulsifier, fragrance, coloring Agents, sweeteners, thickeners, flavoring agents, solubilizing agents, other additives, specifically water, vegetable oils, alcohols such as ethanol or benzyl alcohol, polyethylene glycol, glycerol triacetate, gelatin, Lactose, starch and other carbohydrates, magnesium stearate, tanolek, lanolin, petrolatum, etc.
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient, diluent, extender, disintegrant, stabilizer, preservative, buffer, emulsifier, fragrance, coloring Agents, sweeteners, thickeners, flavoring agents, solubilizing agents, other additives, specifically water, vegetable oils, alcohols such as ethanol or benzyl alcohol, polyethylene glycol, glycerol tri
  • tablets are mixed with tablets, pills, powders, granules, suppositories, injections, eye drops, liquids, capsules, In the form of lozenges, aerosols, elixirs, suspensions, emulsions, syrups, etc., it can be used systemically or locally. It can be administered by mouth or parenterally.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, etc., but in general, the dosage is 0.01 mg to 1 g at a time, and once to several times a day per adult. Is done. Next, an example of a method for producing a compound for carrying out the present invention will be described. However, the method for producing the compound of the present invention is not limited thereto.
  • reaction treatment may be performed by a usual method, and a commonly used method such as isolation and purification, crystallization, recrystallization, silica gel chromatography, preparative HPLC, etc. may be appropriately selected and combined. Just do it. Further, if necessary, a protective group may be introduced into the functional group, and the functional group may be deprotected for production.
  • Ring A is a quinoline ring
  • a quinoline synthesis method of Camps a quinoline synthesis method of Combs
  • a quinoline synthesis method of Friedlander a quinoline synthesis method of Knorr It can be synthesized using a synthetic method, such as the quinoline synthesis method of Niemenstowski.
  • Some compounds can also be obtained as commercial reagents.
  • This production method is a method for obtaining a 4-hydroxyquinoline compound by reacting a ⁇ -keto acid ester with an a-phosphorus compound.
  • R 3 is as described above, R 2 ′ is a lower alkyl group, and Y is a nitro group or a protected amino group.
  • Second step Compound [1-4] can be obtained by adding a small amount of compound [I-13] obtained in the first step of production method 11-11 to a heated solvent and cyclizing it.
  • diphenyl ether or a mixture of diphenyl ether and diphenyl for example, DowthermA (registered trademark, F1uka) is preferable. Note that the present production method can be used even when the ⁇ -position of the ⁇ -keto acid ester in the compound [I-11] is replaced with a lower alkyl group.
  • This production method is a method for obtaining a quinoline compound from an isatin compound.
  • Compound [1-6] can be obtained by reacting compound [1-5], acetone and aqueous ammonia under pressure and under heating.
  • the compound [I-6] obtained in the first step of the production method 1-2 is reacted under cooling in the presence of an oxidizing agent such as sodium hypochlorite, sodium hypobromite, and the reaction mixture is then heated with hot water.
  • the compound [1-7] can be obtained by adding dropwise and further heating.
  • the following production method can be used to introduce a specific substituent or a substituent at a specific substitution position.
  • This production method is a method for obtaining a 4-hydroxy-2-methoxycarbonylquinoline compound from an acetylenedicarboxylic acid ester compound and an aniline compound.
  • the methoxycarbonyl group of the compound can be converted to a hydroxymethyl group by reduction in a subsequent step.
  • Compound [1-10] can be obtained by condensing compound [I-18] and compound [1-9] in the same manner as in the first step of production method 11-1.
  • Compound [1-11] can be obtained by cyclizing compound [1-10] obtained in the first step of Production Method 13 in the same manner as in the second step of Production Method 11-1.
  • the compound [1-13] can be obtained by reacting the compound [1-12] with metallic iron in an acid solvent such as hydrochloric acid, acetic acid or the like under heating, and then making the solution strong.
  • an acid solvent such as hydrochloric acid, acetic acid or the like
  • tin or tin chloride (II) and concentrated hydrochloric acid an alkali metal sulfide such as an aqueous sodium sulfide solution; a commonly used reduction method such as catalytic reduction may be used.
  • Compound [1-15] can be obtained by nitrating compound [1-14] obtained in the second step of production method 1-4 in a sulfuric acid solvent under cooling with concentrated nitric acid.
  • compound [1-1-5] obtained in the third step of production method 1-4 to an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, or isopropanol, and add hydrochloric acid or hydrogen bromide monoacetic acid solution.
  • an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, or isopropanol
  • hydrochloric acid or hydrogen bromide monoacetic acid solution can be obtained by catalytic reduction using a hydrogenation catalyst under normal pressure or high pressure under heating.
  • This method is a method for obtaining 1-halogeno 7-nitroisoquinoline from tetrahydroisoquinoline.
  • Compound [1-18] can be obtained by nitrating compound [1-17] in the same manner as in the third step of production method 1-4.
  • the compound [I-18] obtained in the first step of the production method 115 was subjected to a dehydrogenation reaction using a 4% aqueous sodium carbonate solution of Fremi monosalt for several days at room temperature to give the compound [I-18]. 9] can be obtained.
  • Compound [I-21] is obtained by reacting compound [I-20] obtained in the third step of Production method 1-5 with phosphorus oxychloride in a hydrocarbon solvent such as toluene or xylene under heating. Can be.
  • This production method is a method for obtaining a cycloalkyl condensed quinoline compound by a condensation reaction between a saturated cyclic ketone and an anthranilonitrile compound.
  • ⁇ is as described above, and ⁇ is 0 or an integer 1.
  • a compound [1-24] can be obtained by adding a Lewis acid such as zinc chloride as an acid catalyst to a mixture of the compound [I-122] and the compound [I-123] under heating to condense.
  • Manufacturing method 1-7 a Lewis acid such as zinc chloride as an acid catalyst
  • This production method is a method of substituting a substituent of a compound with an amino group or a substituted amino group.
  • rings A, R 2 , R 3 and Y are as described above, R 9 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R 10 is a lower alkyl group.
  • the compound [1 -26] obtained by adding the chlorosulfonyl isocyanate to a compound [1-25] obtained in the production method 11 or as a commercial reagent in acetonitrile or dichloroethane under heating is reacted. Can be obtained.
  • the compound [1-27] can be obtained by reacting the compound [I-125] obtained by the production method 11 or as a commercially available reagent with an alkylating agent in a solvent with heating or at room temperature.
  • dimethyl sulfate or methyl ⁇ -toluenesulfonate may be used to introduce the methoxy group shown in the figure.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, geethylether, 1,2-dimethoxyethane, and tetrahydrofuran are preferable.
  • the compound [1-28] obtained in the third step of Production Method 1-5 or Production Method 1-7 or obtained as a commercially available reagent is treated with a metal alkoxide in an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol, or butanol under heating. To give compound [1-27].
  • an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol, or butanol under heating.
  • metal alkoxide sodium methoxide is used to introduce the methoxy group shown in the figure, and methanol is selected as the solvent as the corresponding alcohol solvent.
  • Compound [1-28] obtained in the third step of Production Method 17 or obtained as a commercially available reagent is prepared in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide.
  • a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the compound [I-30] can be obtained by reacting the compound [1-29] with heating.
  • the compound [I-25] in the present production method 117 may be the compound [I-11] obtained in the production method 113.
  • This method is a method for removing an amino protecting group of a compound or reducing a nitro group.
  • ⁇ is a protected amino group
  • the usual deprotection method according to the protecting group is used.
  • the protecting group is an acetyl group
  • concentrated hydrochloric acid is added to the compound [1-31] obtained by the production method 1-7 or obtained as a commercial reagent, followed by heating to deacetylate.
  • Compound [I] can be obtained.
  • a heat treatment in concentrated ammonia, a potassium hydroxide treatment, or the like may be performed.
  • the usual amination method by reduction of the nitro group is used.
  • the compound [I-31] obtained by the production method 1-7 or obtained as a commercial reagent is catalytically reduced with a hydrogenation catalyst in a solvent at room temperature or under atmospheric pressure or high pressure. Thereby, the compound [I] can be obtained.
  • the solvent examples include ether solvents such as 1,4-dioxane, dimethyl ether, 1,2-dimethoxetane, and tetrahydrofuran; polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, and acetone; methanol, ethanol Alcohol solvents such as propanol / butanol and butanol; esters such as ethyl formate, ethyl acetate and butyl acetate; water or a mixed solvent thereof.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, dimethyl ether, 1,2-dimethoxetane, and tetrahydrofuran
  • polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, and acetone
  • methanol ethanol
  • Alcohol solvents such as propanol / butanol and butanol
  • esters such as ethy
  • Examples of the hydrogenation catalyst include palladium carbon, palladium hydroxide, palladium black, Raney nickel, platinum oxide and the like.
  • This production process is a method of etherifying a methyl group-substituted carboxylic acid compound t
  • Compound [II-1] is heated in a solvent of carbon tetrachloride under heating with benzoyl peroxide and azobisiso
  • the compound [ ⁇ -2] can be obtained by reacting with a radical initiator such as ptyronitrile and N-bromosuccinimide.
  • the solvent examples include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; ether solvents such as 1,4-dioxane, getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, and tetrahydrofuran; dimethylformamide; Polar solvents such as dimethyl sulfoxide, acetonitrile and acetone; and alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol and butanol.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, and tetrahydrofuran
  • dimethylformamide Polar solvents such as dimethyl sulfoxide, acetonitrile and acetone
  • Alcohol solvents such as methanol, ethanol, propanol and butan
  • This production method is a method in which a cyclic compound having a substituent is substituted with a halogen atom.
  • Compound [II-6] can be obtained by halogenating compound [II-15] in the same manner as in the second step of production method 1-4.
  • sulfuryl chloride is used as a halogenating agent, and halogenation is carried out in a halogen-based solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrachloroethylene, etc., to obtain a chlorine atom at the ortho-position of the 4-alkyl-substituted phenol.
  • a halogen-based solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, tetrachloroethylene, etc.
  • the compound [ ⁇ -7] is reacted with an alkylsulfonic anhydride such as methanesulfonic anhydride in a halogenated solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, or tetrachloroethylene under heating. II— 8].
  • a halogenated solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, or tetrachloroethylene under heating. II— 8].
  • Compound [II-19] can be obtained by deprotecting compound [ ⁇ -8] obtained in the first step of Production Method 2-3 by a conventional method.
  • Rui heating adding aqueous hydrogen bromide is Ru deprotection can der by heat treatment with cyanide Natoriumu in dimethyl sulfoxide.
  • Compound [11-12] can be obtained by a condensation reaction with compound [II-11] under heating in the presence of a base such as lithium hydride.
  • solvent examples include, in addition to alcoholic solvents, ether solvents such as 1,4-dioxane, getyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran and the like, and mixed solvents thereof.
  • ether solvents such as 1,4-dioxane, getyl ether, 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran and the like, and mixed solvents thereof.
  • Production method 2-5 This production method is a method for removing a protecting group for a carboxy group of a compound.
  • the removal of the protecting group of the carboxy group may be performed by a usual deprotection method according to the protecting group.
  • compound [II-16] can be prepared by adding compound [II-16] to an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, n-propanol, or isopropanol in potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide, or sodium hydroxide.
  • the compound [II] can be obtained by reacting under heating in the presence of a base such as potassium hydroxide to deprotect, and then acidifying the solution.
  • This production method is a method in which an amide compound and a carboxylic acid compound are subjected to amide condensation.
  • Compound [I] obtained by Production Method 1 or obtained as a commercially available reagent and that obtained by Production Method 2 Or a compound [ ⁇ ] obtained as a commercially available reagent may be condensed by a commonly used amide condensation method.
  • compound [ ⁇ ] is treated in a solvent at room temperature with a halogenating agent such as oxalyl chloride, thionyl chloride, oxyphosphorus chloride, or phosphorous pentachloride to obtain the corresponding acid chloride. Then, the compound [1] can be obtained by condensing with the compound [I] in the presence of a tertiary amine such as triethylamine or pyridine at room temperature or under cooling.
  • a halogenating agent such as oxalyl chloride, thionyl chloride, oxyphosphorus chloride, or phosphorous pentachloride
  • Solvents include halogenated solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloromethane and the like; solvents such as 1,4-dioxane, getyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, etc. Monoter solvents are preferred.
  • Compound [1] can be obtained by reacting compound [I] and compound [ ⁇ ] in a solvent in the presence of a condensing agent at room temperature.
  • an activator may be used in order to smoothly carry out this reaction.
  • condensing agents include N, N'-carbonyldiimidazole, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'diisopropylpropylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethyl Carbodiimide hydrochloride (EDC) and the like, and examples of the activator include hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole and the like.
  • the solvent examples include hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene; halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane; and 1,4-dioxane.
  • hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, hexane, and xylene
  • halogen solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and 1,2-dichloroethane
  • 1,4-dioxane Preferred are ether solvents such as getyl ether, 1,2-dimethoxetane and tetrahydrofuran; polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide and acetonitrile, or mixed solvents thereof.
  • the nitro group is reduced after the amide condensation, or when the compound [I] and the compound [II] have a functional group such as a hydroxyl group.
  • deprotection may be performed.
  • the methoxycarbonyl-substituted compound obtained in Production Methods 13 and 3 is added to an ether solvent such as 1,4-dioxane, dimethyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, etc.
  • an ether solvent such as 1,4-dioxane, dimethyl ether, 1,2-dimethyloxetane, tetrahydrofuran, etc.
  • N- (4-hydroxy-1-2-methyl-1-6-quino obtained in the second step of Reference Example 1-1 Dimethylsulfuric acid (75 ml, 0.79 mol) was added to a toluene (490 ml) suspension of (ryl) acetamide (100 g, 0.46 mol), and the mixture was heated under reflux for 8 hours. The resulting precipitate was collected by filtration, dissolved in water (1350 ml), and heated to 70 ° C. The solution was filtered, a 35% aqueous sodium hydroxide solution (100 ml) was added to the filtrate, and the resulting precipitate was collected by filtration, and N- (4-methoxy-12-methyl-16-quinolyl) acetamide (55%) was added. ⁇ 3g, 52%, pale brown crystals.
  • N- (4-Hydroxy-12-methyl-16-quinolyl) acetamide (4.32 g, 20 mmol) and phosphorus oxychloride (9.32 ml, 100 mmol) were heated at 100 ° C for 15 minutes. After the temperature of the reaction mixture was returned to room temperature, it was poured into ice water and made alkaline by adding a 28% aqueous ammonia solution. The resulting insolubles were collected by filtration, washed with ether and water, dried at 80 ° C under reduced pressure, and N- (4-chloro-2-methyl-16-quinolyl) acetamide (6.85 g) , crude, yellow solid). Second step
  • N- (2-Methyl-4-monomethylamino-6-quinolyl) acetamide (248 mg, 1.08 ol) obtained in the second step of Reference Example 1_3 was heated to reflux in 6 N hydrochloric acid (10 ml). I let it. Two After an hour, the temperature was returned to room temperature, the pH was adjusted to 13 or more by adding a 4 N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was ice-cooled. The resulting insolubles were collected by filtration and dried at 60 ° C under reduced pressure to give the title compound (202 mg, 99.7%, pale yellow solid).
  • This solid (1.56 g) was diluted with ethyl acetate and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, and ether was added. The insoluble material was collected by filtration and dried at 80 ° C under reduced pressure to obtain 9-amino-17-nitro-1,2,3,4-tetrahydroacridine (810 mg, 33%) as a yellow solid. .
  • the 5- (benzyloxy) benzofuran (1.02 g, 4.55 mmol) obtained in the second step of Reference Example 2-4 was dissolved in a mixed solution of ethanol (5 ml) and ethyl acetate (5 ml), and 5% palladium was added. Carbon (500 mg) was added and hydrogenated at room temperature and normal pressure. Two hours later, the reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dimethylformamide (20ral), and methyl ⁇ -bromo-o-toluate (1.042 g, 4.55 mol) and potassium carbonate (1.26 g, 9.10 mmol) were added. Heated at 100 ° C. for 25 hours.
  • Example 13 Crude crystals (494 mg) of 4-amino-6-nitro-2-quinoline carboxylic acid methyl ester obtained in the third step of 31 and a suspension of 5% palladium on carbon (500 mg ) in ethanol (10 ml) The solution was hydrogenated at room temperature and normal pressure. After 2.5 hours, the reaction solution was filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of 4,6-diamino-12-quinolinecarboxylic acid methyl ester (275 mg, yellow foamy solid). This was used for the next reaction without purification. Step 5
  • Example 13 A crude product of methyl 4,6-diamino-12-quinolinecarboxylate (270 mg) obtained in the fourth step of 31 and 2 _ [(obtained in the same manner as in Reference Example 2-1 4- (Methylphenoxy) methyl] benzoic acid (363 mg, 1.5 fraction ol) was subjected to amide condensation in the same manner as in Example 1 to give N- (4-amino-12-methoxycarboxy-6-quinolyl). 1—2-[(4-Methylphenoxy) methyl] benzamide (175 mg, 1,4-dihydro-1-6-nitro-1-4-oxo-2-quinoline canolevonic acid meth / leeste / 17%) as a yellow solid As obtained.
  • Example 13 N- (4-amino-2-methoxycarbonyl-6-quinolyl) -2-[(4-methylphenoxy) methyl] benzamide obtained in the fifth step of 31 (170 mg, 0.385
  • lithium tetrahydroborate 42 mg, 1.927 mmol
  • the mixture was returned to room temperature and stirred. Two hours later, the mixture was diluted with saturated saline and ethyl acetate, and the layers were separated. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • ORL-1 receptor binding assay and binding to receptor were evaluated to evaluate selectivity / selectivity.
  • In vivo evaluations include the hot plate test and the till flick test, which have long been widely used as a test method for judging the analgesic effect, and the tactile stimulus test using an arodinia pathological model as an evaluation for arodina. Was done.
  • the cell membrane suspension obtained from the human ORL-1 expressing cells was treated with Tris buffer [50 mM Tris, 2 mM EDTA, 0.1 mM (p-Amidinophenyl) methanesulfonyl Fluoride Hydrochloride (p-APMS F), 2 mg / / m 1 BSA] so that the membrane protein amount was about 25 ⁇ g / m ⁇ (2.5 ⁇ g / we 11).
  • the membrane was collected on a G, F-B filter (Packard, Unifilter 96GF / B) using a Cell 1 harvester, and the reaction was stopped. After washing three more times, the filter was dried at 42 ° C for 1 hour; dried, scintilationsolution (PacKard, microscint-20) was added, and the radioactivity (Packard, Top count A9912V) was measured.
  • Non-specific binding was defined as binding in the presence of ⁇ nociceptin, and the difference between total binding and non-specific binding was defined as specific binding. Further, the IC 50 value was determined from the inhibition rate of the specific binding of the compound at each concentration, and the K i value of the test substance was calculated from the IC 50 value and the K d value of [ 3 H] nociceptin.
  • Tris buffer 5 OmM Tris-HC1, 0.1 mM
  • a mouse (Crj, ICR, 4 weeks old, male) is placed on a hot plate (temperature 55.5 ⁇ 0.5 degrees), the time it takes to jump up and escape is measured and recorded. Based on the body weight and body weight, the groups were divided into equal groups for each treatment group. The test substance is suspended in 0.5% methylcellulose (MC) solution and orally administered to the mouse. After 60 minutes from the administration, the mouse is placed on the hot-P 1 ate again and the time until the limb is licked or jumps up The time it took to try to escape was measured and recorded. As for the results, a significant difference with respect to the solvent administration group was examined using ANNVA and then using Dnnettttwo-tailedtest.
  • MC methylcellulose
  • Rats (Crj, SD, 7 or 8 weeks old, male) were irradiated with heat rays from below at the base of the tail using a tai 1 — f 1 ick analgesic effect measuring device (manufactured by Pego Basile), and the tail was removed. The time to move and escape was measured. The measurement was repeated three times before drug administration, and the groups were divided based on the values and body weight so that each treatment group was unbiased. The test substance was suspended in a 0.5% MC solution and orally administered to rats, and the measurement was performed again 30, 60, 90, 120, and 180 minutes after administration. As for the results, a significant difference with respect to the solvent administration group was examined using ANNVA and then using Dnnettttwo-tailedtest.
  • Nociceptin 50 pg 5 M 1 was intrathecally administered to mice (Crj, ICR, 4 weeks old, male) without anaesthesia. The tail was stroked from the flank of the mouse with a paint brush every 5 minutes for 20 minutes after the administration, and the reaction to it was observed. Evaluation: 0: No change, 1: Tactile stimulus 2, crying, 2; violently crying against tactile stimuli, rushing away. The test substance was suspended in a 0.5% MC solution and orally administered 60 minutes before the administration of nociceptin. The results were examined using the Mann-Whit it U-test to determine the significant difference of the scores of each administration group 20 minutes after nociceptin administration to the vehicle administration group.
  • the compounds of the present invention show a strong analgesic effect through nociceptin antagonistic action, and some of them are selective as compared to receptors and other obioid receptors ( ⁇ receptors). Shows the effect on the ORL-1 receptor.
  • these compounds are effective drugs for pain, particularly severe pain such as postoperative pain or hyperalgesia, and pain due to sensory nerve abnormalities such as alodinya.
  • pain particularly severe pain such as postoperative pain or hyperalgesia
  • pain due to sensory nerve abnormalities such as alodinya.
  • ORL-1 receptor by showing a selective action on the ORL-1 receptor, it can be a safe drug showing no significant side effects.

Description

明細書
アミ ド誘導体及びノシセプチンアンタゴニスト
技術分野
本発明は、 新規なアミド誘導体又は製薬上許容し得るそれらの塩を含むノシセプチ ンアンタゴニストに関する。 更に詳しくは、 選択的に O p i o i d r e c e p t o r 1 i k e— 1受容体に作用することでノシセプチンアンタゴニストとして鎮痛効 果を有し、 痛み特に激しい痛み或るいは痛覚過敏及ぴァロディニァ等の知覚神経異常 による痛みの治療に有用な新規なアミド誘導体又は製薬上許容し得るそれらの塩を有 効成分として含む鎮痛剤に関する。 また本発明は、 ある種のアミド誘導体のノシセプ チンアンタゴニスト及び鎮痛剤としての新規な用途に関する。
背景技術
痛みは誰にでもある感覚であり、 生存信号或るいは警告信号として重要な役割を担 つている。
—方、 外傷、 外科手術、 炎症等により引き起こされる痛み、 更には傷害が回復した 後の神経の損傷 ·機能障害等から生じる慢性的な痛みは臨床上の大きな問題の一つで ある。 また、 慢性的な痛みにより自律神経障害、 運動障害、 及び精神障害を生じるこ ともあり、 痛みそのものが他の病気の原因ともなり得る。
また、 通常の痛い刺激に対して反応の亢進を示す痛覚過敏、 正常な場合痛みを感じ ない刺激に対し痛みを感じるァロディニァ等の知覚神経異常による痛みも知られてい る。
鎮痛薬はその主な作用部位によって中枢性鎮痛薬、 末梢性鎮痛薬に分けられる。 ま た、痛みは自律神経反応や感情等が複雑に絡み合って生じるため、鎮静薬、抗不安薬、 抗うつ薬、 睡眠薬、 鎮痙薬、 血管拡張薬等が鎮痛補助薬として用いられる。
中枢性鎮痛薬は、 麻薬性鎮痛薬、 非麻薬性鎮痛薬、 解熱性鎮痛薬に大別される。 麻薬性及び非麻薬性オビオイドは術後疼痛や心筋梗塞、 火傷等の激しい痛みに用い られている。 これら鎮痛薬は強力な鎮痛作用に加え、 痛みへの恐怖感を除く作用も持 ち合わせ著しい効果を示す。 しかし、 麻薬性鎮痛薬は、 身体依存性、 精神依存性を示 し、薬物依存による退薬症状を発現する。 また、 その他の副作用として呼吸抑制作用、 悪心、 嘔吐、 便秘、 排尿困難等の症状が現れるため、 その使用が制限されると言う欠 点を持つ。
解熱性鎮痛薬は、 歯痛、 筋肉痛等の表在痛には有効であるが、 内臓痛には無効とさ れる。 その解熱作用は視床下部体温調節中枢に作用し、 鎮痛作用は主に末梢神経を介 する作用であると言われるがその中枢作用機序は不明な点が多い。 その鎮痛効果は一 般に麻薬性及び非麻薬性オビオイドより低く、 よって臨床では激しい痛みに対しては 副作用の少ない範囲で慎重に麻薬性及び非麻薬性オビオイドが用いられる。
ヒ トにおけるモルヒネの髄腔内投与による鎮痛作用が確認され臨床応用されて以来' 2 0年以上経過した現在でも、 鎮痛作用に伴う種々の副作用や脊髄に対する組織毒性 等の点から、 モルヒネを明らかに凌駕する薬剤は出現していなレ、。
また、 神経の損傷 ·機能障害等によって起こる疼痛には、 現在通常臨床で使用され ている鎮痛薬、 例えば解熱性鎮痛薬 ·麻薬性鎮痛薬に対し抵抗性を示し、 有効な鎮痛 作用を示さない症状も見られる。
よつて安全性と有効性を兼ね備えた鎮痛剤特に耽溺性を有さない強力な鎮痛剤、 或 るいは痛覚過敏及びァロディニァ等の知覚神経異常に対する鎮痛剤の開発が望まれて いる。
痛みは、 侵害的な刺激 （化学的刺激、 機械的刺激、 熱刺激） で組織障害が起こった ときに遊離する発痛物質が知覚神経終末の痛覚受容器 （自由神経終末） を興奮させる ことによって発生し、 その情報が大脳皮質に至り痛みとして認識される。 また、 内臓 痛は内臓平滑筋の収縮により、 知覚神経が機械的に伸展され興奮することに起因する とされる。
痛覚の大部分は 2種類の細い神経繊維 A δ及び C線維によって伝達され、 強い機械 刺激は有髄の Α δ線維を、 鈍い痛みは無髄の C線維を伝導する。 発痛物質の代表とし てブラジキニン、 セロトニン、 ヒスタミン等が挙げられ、 神経終末に存在する痛みの 受容器に作用する。 末梢組織の炎症部位で合成されるプロスタグランジンの様に発痛 物質の作用の助長に関わる物質も存在する。 これら痛覚繊維 （一次求心性繊維） は脊 髄後角の表層部でシナプスを形成する。 一次求心†生繊維は興奮性ァミノ酸或るいはサ ブスタンス P等の痛覚伝達物質を介し侵害受容二ユーロンを興奮させ、 その情報は脊 髄後角から、 延髄、 視床、 大脳皮質へと伝わる。
圧及び触覚は主としてより太い A J3繊維により伝達され、 痛覚神経繊維と同様に情 報を知覚神経終末から脊髄後角、 視床、 大脳皮質へと伝える。
痛覚に関係するオビオイド受容体はこれら脊髄視床路の各所に存在し、 呼吸抑制作 用及び催吐作用等の作用は延髄のオビオイ ド受容体への作用によるものである。 オビ オイドによる鎮痛作用は脊髄、 延髄、 視床及び大脳皮質に作用し強い鎮痛効果を表す が、 視床及び大脳皮質の抑制作用は主作用ではなく、 脊髄後角ニューロンにおけるォ ピオイド受容体への直接的な抑制作用と中脳及び延髄を介する下行性抑制作用による 脊髄後角ニューロンへの抑制作用がその主作用とされる。
触覚では同じ強さの刺激を持続的に加えると次第に刺激を感じなくなる現象が見ら れる。 痛みの場合この順応は起こりにくいが、 知覚神経への長期的な刺激による神経 伝達物質の持続的な放出が神経細胞の興奮性或るいは情報伝達効率を変化させること により慢性疼痛を引き起こすと考えられている。 また、 7—ァミノ酪酸 （G A B A) 及びダリシン等の抑制性神経伝達物質は、 それぞれの受容体が活性化されると神経の 興奮を抑制する働きを持つ。 知覚神経への反復刺激によりこれら神経伝達の抑制作用 の働きが鈍ることがァロディニァを引き起こす一因として考えられているが、 これら 慢性疼痛、 痛覚過敏及びァロディユアの発症メカニズムに関する知見は未だ乏しい。 この様に知覚神経伝達には興奮性神経繊維、 抑制性神経繊維が複雑に絡み合い調節 されており、 それに係わる神経伝達物質が数多く存在することが明らかになつてきた ため、 有効な鎮痛作用を示す薬剤を求めるためのターゲットも多く存在する様になつ た。
1 9 7 3年脳内のモルヒネ受容体の発見に続き、 1 9 7 5年鎮痛作用を有する内因 性ペンタぺプチドであるエンケファリンが初めて単離 .発見された。 オビオイドぺプ チドと称され痛覚情報の伝達を抑える作用を有するこれらモルヒネ様ペプチドは、 現 在までに 2 0種以上が知られるようになった。 これらモルヒネを含むオビオイドはオビオイ ド受容体に作用する。 オビオイド受容 体には数種のサブタイプの存在が知られ、 モルヒネが高い親和性を示す/ z受容体、 ェ ンケファリンが高い親和性を示す δ受容体、 ダイノルフィンが高い親和性を示す/ C受 容体がその基本となる。
この中で、 β受容体の関与が鎮痛作用に重要であることは古くから知られており、 その機構の解明も最も進んでいる。 オビオイド拮抗薬の各サブタイプへの禁断症状誘 発能の検討等により、 モルヒネの耽溺性は、 主として μ受容体を介する作用であると 考えられている。
Op i o i d r e c e p t o r l i k e— 1 (ORL— 1) 受容体は、 ォピオ ィド受容体と高い相同性を有するにもかかわらず、 従来のオビオイ ドリガンドは結合 しない受容体として 1 993年にクローニングされた *1*2。 これに次いで、 1 995 年に ORL— 1受容体の内因性リガンドとして、 アミノ酸 1 7個からなるペプチドが 単離、 構造決定され、 No c i c e p t i n (ノシセプチン；或るいは O r p h a n i n FQ) と命名された *3*4 (*1 ; F E B S L e t t., 341， 33— 38， 1 994) (*2 ; F E B S L e t t., 347, 284- 288, 1 994) (*3； N a t u r e , 377, 532— 535， 1 995) (*4 ; S i e n c e , 270, 792 -794, 1 995)。
ノシセプチンのァミノ酸配列は内因性オビオイ ドぺプチドである D y n o r p h i n A (ダイノルフィン A) と類似である。 ダイノルフィン Aは κ受容体ァゴニスト として鎮痛作用を示すが、 OR L— 1受容体との結合は弱く活性を持たないとされる *5。 また、 ノシセプチンはォピオイド受容体には極めて弱くしか結合せず *6、 マウス へのホットプレートテスト *7 或るいはマウスの両後肢による下腹部への S c r a t c h i n g、 両後肢への b i t i n g及び 1 i c k i n g (S B L) 行動誘発テスト *8 等の痛覚テストにより痛みの情報伝達に促進的に働いていることが明らかとなつ た。 これらの報告により、 ノシセプチンと OR L— 1受容体は互いに特異的な親和性 を示し、 かつオビオイ ドペプチドとは逆に痛みを誘発或るいは増幅するペプチドであ ることが知られ、 現在その作用メカニズムに関する研究が進められている （*5 ; E u r . J. Ph a rma c o l ., 321, 97， 1997) (*6 ; J. B i o l . C h em., 271, 23642, 1 996) (*7；麻酔， 45， 1060- 1066, 1 996) (*8;第 1 8回鎮痛薬'ォピオイドペプチドシンポジウム要旨集， 1 1一 14， 1 997)。
また、 ORL— 1受容体は、 大脳皮質、 視床下部、 脊髄等の中枢神経系で多く発現 していること *9、 ノシセプチンが痛覚一次求心性繊維の終着する脊髄後角の表層部に 多く分布することが示されており *10、ノシセプチンの痛覚伝達は中枢神経系作用が主 作用であると考えられている （*9 ; J. Ne u r o c h em i s t r y, 64， 34 -40, 1 995) (*10； Ne u r oRe p o r t 7, 3021—3025， 1 9 96)。
また、ノシセプチン投与により侵害受容過感受性（痛覚過敏 *3*4·ァロディニァ *11) を誘発することを示す報告がなされ、 熱及び触覚による興奮性の刺激を増幅している ことが示されている （*11； Mo l e c u l a r B r a i n Re s e a r c h, 4 3， 96- 104, 1 996)。
この様な状況下で、 ノシセプチン拮抗作用を示す物質としては、 ノシセプチン類似 のポリぺプチド、 モルヒネ類似構造の κ受容体アンタゴニストであるナロキソンベン ゾィルヒ ドラゾンに ORL— 1受容体親和性が見られる他は報告されておらず、 OR L一 1受容体に対し特異的な拮抗作用を示す薬剤の開発には至っていない。
キノリン骨格を有する鎮痛剤としては、 オビオイド或るいは麻酔薬拮抗性の鎮痛剤 として、 特開昭 63— 264460 ( E P 277794 ； B O C I n c.)、 その他 の作用機序を示す鎮痛剤として特開昭 62— 503030 (US 5104884 ;ァ ルカ口イダ べギエスティ ギャル， 抗真菌作用）、 WO 96Z13485 (E P 80 7105 ；藤沢薬品工業株式会社， ブラジキニンアンタゴニスト）、 WO 96/1 1 9 30 (Sm i t h k l i n e b e e c h am P. L. C.， セロト-ン受容体ァン タゴニスト）、 特開昭 59— 210084 (US 4839366 ；キエシ ·ブアルマチ ェゥチチ 'エツセ ·ピ ·ァ， プロスタグランジン合成阻害）、 特開昭 54— 73784 (US 4293549 ； レオ · ファーマシューティカル ·プロダクツ . リ ミテツド · エイノエス）、 FR 1 557928及び F R1 543405 (M. Ro b e r t AR I ES) 等が知られているが、 これらの発明中には本発明の構造を有する化合物は開 示されておらず、 かつ本発明のごとくノシセプチン或るいは OR L— 1受容体に対す る作用に関しての記載は一切ない。
一方、 鎮痛以外の用途を持ち、 構造的に本発明化合物と類似のキノリン骨格を有す る化合物として、 DE 831 100及び DE 947552 (抗血中寄生生物剤）、 WO 97/14681 (骨代謝異常治療薬）、特開昭 63— 99069 (US 475395 1；抗精神薬）、特開平 2— 1 67265 (US 501 9574 ;精神神経機能改善薬）、 J o u r n a l o i Ame r i c a n し h e m i s t r y S o c i e t y (76， 3703-3708, 1 956) (抗菌剤）、 HU 34479 {イミダゾ [ 4， 5-c] キノリン誘導体 （鎮痛薬） の合成中間体としてキノリン骨格の開示） 等に類 似の化合物が示されているがいずれにも鎮痛薬として有効であるとする記載は見られ なレ、。
発明の開示
これらの知見によりノシセプチン拮抗作用を有する薬剤は、 痛み特に術後疼痛等の 激しい痛み或るいは痛覚過敏、 ァロディニァ等の知覚神経異常による痛みに有効な薬 剤となり、 また、 ORL—1受容体に対し選択的な作用を示すことで顕著な副作用を 示さない安全な薬剤となり得る。
従って、 本発明は既存の鎮痛薬とは異なった作用機序を示すノシセプチン拮抗作用 を介する薬剤を提供することを目的とする。
また本発明は、 ノシセプチン拮抗作用を示し、 鎮痛剤として有用な新規化合物を提 供することを目的とする。
本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、 鎮痛作用を有する新 規化合物を見出し本発明を完成するに至った。
より詳しくは下記 （1) 乃至 （20) に示す通りである。
( 1 ) 下記一般式 [ 1 ]
Figure imgf000009_0001
[l]
[式中、 R1及び R2はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、 水酸基によって置換 されてもよい低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルァミノ基又はジ低級アルキル アミノ基であり、 R3及び R4はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、 ハロゲン原 子又は低級アルキル基であり、 環 Aはァリール基又は複素環基であり、 環 Bはフエ二 ル基、 チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 ピロリジニル基、 ォキサゾリル基又はシ クロへキセニル基であり、 Xは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基によって 置換されてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、 アミノ基、 シァノ基又は
Figure imgf000009_0002
{式中、 Eは単結合、 -CH = CR6- (式中、 R 6は水素原子又はァリール基である。）、 一 O—、 一 S—、 -NR7- (式中、 R7は水素原子、 低級アルキル基又は低級アルコ キシカルボニル基である。）、カルボニル基、スルブイニル基又は一 NHCO—であり、 環 Gはァリール基、 複素環基、 シクロアルキル基又は縮合ァリール基であり、 R5は ハロゲン原子；水酸基；低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ 基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルカノィルォキシ基の何れかによつて置換されて もよい低級アルキル基；低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ 基；アミノ基；低級アルキルァミノ基；ジ低級アルキルァミノ基；ニトロ基；シァノ 基；低級アルカノィル基；低級アルカノィルォキシ基；カルボキシ基；低級アルコキ シカルボニル基；低級アルキルスルホニル基又はフエニル基であり、 tは環 G上の置 換基の数を表す 0又は 1乃至 5の整数であり、 tが 2乃至 5の整数であるとき R 5は 同一若しくは異なってもよく、 mは 0又は 1乃至 8の整数であり、 nは 0又は 1乃至 4の整数である。） である。] で表されるアミ ド誘導体又は製薬上許容されるその塩を 有効成分として含有してなるノシセプチンアンタゴニスト。
(2) 環 Aがキノリル基である （1) 記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容される その塩を有効成分として含有してなるノシセプチンアンタゴニスト。
(3) 環 Bがフエニル基であり、 Xが
Figure imgf000010_0001
(式中、 E、 環 G、 R5、 t、 m及び nは （1) 記載の通りである。） である （1) 記 載のアミ ド誘導体又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるノシセ プチンアンタゴニスト。
(4) 環 Aが
Figure imgf000010_0002
(式中、 R8は低級アルキルチオ基である。） である （3) 記載のアミ ド誘導体又は製 薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるノシセプチンアンタゴニスト。
(5) 下記一般式
Figure imgf000010_0003
[1'] (式中、 R2、 環 B、 E、 環 G、 R5、 t、 m及び nは （1) 記載の通りである。） で 表されるアミ ド誘導体又は製薬上許容されるその塩。
(6) 環 Bがフエニル基であり、 R2が低級アルキル基である （5) 記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容されるその塩。
(7) キノリン骨格上のアミノ基が 4位に置換し、 R2がメチル基でありかつキ ノリン骨格上の 2位に置換し、 Eがー O—でありかつ
Figure imgf000011_0001
(式中、 環 G、 R5、 t、 m及び nは （1) 記載の通りである。） で示される置換基が 環 Bであるフユニル基の 2位に置換する （6) 記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容さ れるその塩。
(8) N— （4ーァミノ一 2—メチルー 6 _キノリル） - 2 - [(4一ェチルフエ ノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N- (4—アミノー 2—メチル一6—キノ リル） 一2— [(2， 4—ジクロロフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチルー 6—キノリル） 一2— （フエノキシメチル） ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— （4—アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—メ トキシ フエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチル一6— キノリル） 一 2— [(3， 5—ジメチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— （4ーァミノ一 2—メチルー 6—キノリル） 一2— [(3， 4ージメ トキシフエノ キシ） メチル] ベンズアミド 塩酸塩、 N- (4—ァミノ一 2—メチル一6—キノリ ル） 一 2— [(4—二トロフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド、 N— （4—ァミノ一 2 一メチル一6—キノリル） 一2— [(2， 3—ジメ トキシフエノキシ） メチル] ベンズ アミ ド 塩酸塩、 N- (4—アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(3—メチ ルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド、 N— (4—アミノー 2—メチル一6—キノリ ル） 一2— [(3， 5—ジメ トキシフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4一アミノー 2—メチル一 6—キノリル）一 2— [(4—クロロフエノキシ）メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— （4一アミノー 2—メチルー 6—キノリル） 一2— [(4 —ァセチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メ チル一 6—キノリル）一 2—[(4ーヒ ドロキシフエノキシ）メチル]ベンズアミ ド 塩 酸塩、 N— （4—ァミノ一 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—メ トキシメ トキ シフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2_メチル一6 —キノリル） 一2— [(3—メ トキシフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N 一 （4-アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—シァノフエノキシ） メチ ル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—ァミノ一 2—メチルー 6—キノリル） ー2—
[(4—メチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— （4一アミノー 2— メチルー 6—キノリル） 一 2— [(4—トリフルォロメチルフエノキシ） メチル] ベン ズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—ァミノ一 2—メチルー 6—キノリル） 一2— [(3—二 トロフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— （4一アミノー 2—メチルー 6—キノリル） 一 2— [(2—二トロフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N - (4一アミノー 2—メチル _6—キノリル） - 2 - [(4ーァセトキシフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチルー 6—キノリル） 一 2— [(2—メ トキシフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— （4—ァミノ —2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—アミノフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 二塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチル一 6—キノリル） 一 2— [(3—クロ口 フエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— （4一アミノー 2—メチルー 6— キノリル） 一 2— [(4—フルオロフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N—
(4一アミノー 2—メチルー 6—キノリル） 一2— [(3, 4—ジクロロフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N- (4一アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一 2— [(2—クロロフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—ジメチルアミノフエノキシ） メチル] ベン ズアミ ド 二塩酸塩、 N- (4一アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4— t e r tーブチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—ァミノ一 2—メチルー 6—キノリル） 一 2— （4ービフエ-リルォキシメチル） ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— （4ーァミノ一 2—メチルー 6—キノリル） 一2— [(4—イソプロピル フエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N- (4—アミノー 2—メチル一6— キノリル） 一 2— [(4—二トロフエノキシ） メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、 N—（4 —ァミノ一 2—メチル一6—キノリル） 一 2— [(4—ブロモフエノキシ） メチル] ベ ンズアミ ド 塩酸塩、 N— （4ーァミノ一 2—メチル一6—キノリル） 一 2— [(4— プロピルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチ ル一6—キノリル） 一2— [(3—フルオロフエノキシ） メチル] ベンズアミド 塩酸 塩、 N— (4—アミノー 2—メチルー 6—キノリル） 一 2— [(3—トリフルォロメチ ルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 メチル 4一 [2— {N- (4—ァ ミノー 2—メチルー 6—キノリル） 力ルバモイル} ベンジルォキシ] 安息香酸 塩酸 塩、 N— (4—アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4ーョードフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド、 N— (4—ァミノ一 2—メチル一6—キノリル） 一 2— （3 —ピリジルォキシメチル） ベンズアミ ド 塩酸塩、 4— [2- {(4—ァミノ一 2—メ チルー 6—キノリル） 力ルバモイル} ベンジルォキシ] 安息香酸 塩酸塩、 N— （4 一アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(3—シァノフエノキシ） メチル] ベ ンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4— メシルフエノキシ） メチル] ベンズアミド 塩酸塩、 N- (4—アミノー 2—メチル —6—キノリル） 一2— [(2—クロ口一 4ーェチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N- (4ーァミノ一 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4一クロロー 3—メチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—ァミノ一 2—メ チル一 6—キノリル） 一 2— [(2—クロ口一 4—メチルフエノキシ） メチル] ベンズ アミ ド 塩酸塩、 N— （4-アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—ェチ ノレフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド、 N— (4—アミノー 2—メチルー 6—キノリ ル） 一 2— [(4—クロロー 3—メチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド、 4— [2 ― {(4ーァミノ一 2—メチル一6—キノリル） 力ルバモイル} ベンジルォキシ] ベン ジル 酢酸 塩酸塩、 N— （4ーァミノ— 2—メチル一6—キノリル） 一 2— [(4— ヒ ドロキシメチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩及び N— (4—ァミノ 一 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—ェチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩 一水和物からなる群より選ばれる （7) 記載のアミ ド誘導体又は製薬上 許容されるその塩。
(9) 下記一般式
Figure imgf000014_0001
[1"]
(式中、 環 A、 R2、 R5及び tは （1) 記載の通りである。） で表されるアミ ド誘導 体又は製薬上許容されるその塩。
(10) (5) 乃至 （9) のいずれかに記載のアミド誘導体又は製薬上許容され るその塩と製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
(1 1) (5) 乃至 （9) のいずれかに記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容され るその塩を有効成分として含有してなるノシセプチンアンタゴニスト。
(1 2) (1) 乃至 （9) のいずれかに記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容され るその塩を有効成分として含有してなる鎮痛剤。
(13) (1) 乃至 （9) のいずれかに記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容され るその塩を投与することを含む、 ノシセプチン拮抗作用を発現させる方法。
(14) (1) 乃至 （9) のいずれかに記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容され るその塩を投与することを含む、 痛みの治療方法。
(15) (1) 乃至 （9) のいずれかに記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容され るその塩のノシセプチンアンタゴニストを製造するための使用。
(16) (1) 乃至 （9) のいずれかに記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容され るその塩の鎮痛剤を製造するための使用。
(1 7) (1) 乃至 （9) のいずれかに記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容され るその塩と製薬上許容される担体を含有するノシセプチン拮抗用医薬組成物。 (18) (1 7) 記載の医薬組成物、 及び該医薬組成物をノシセプチン拮抗用途 に使用することができる、 又は使用すべきであることを記載した、 該医薬組成物に関 する記載物を含む商業パッケージ。
(1 9) (1) 乃至 （9) のいずれかに記載のアミ ド誘導体又,は製薬上許容され るその塩と製薬上許容される担体を含有する鎮痛用医薬組成物。
(20) (1 9) 記載の医薬組成物、 及び該医薬組成物を鎮痛用途に使用するこ とができる、 又は使用すべきであることを記載した、 該医薬組成物に関する記載物を 含む商業パッケージ。
本明細書において使用する各置換基及ぴ各部位の定義は、 次の通りである。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子であり、 R3、 R4、 R 5及び R 5' 'において好ましくは塩素原子である。
「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、 具 体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル 基、 s e c—プチ/レ基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 ィソペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 へキシル基等が挙げられる。
好ましくは炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、 R3、 R4、 R7、 R9、 R10, R11及び R2，においてより好ましくはメチル基であり、 R5'においてよ り好ましくはメチル基又はェチル基である。
「低級アルコキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「低級アルキル基」 で あるアルキル一ォキシ基である。 具体的にはメ トキシ基、エトキシ基、 プロポキシ基、 ィソプロピルォキシ基、 t e r t—ブトキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルチオ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「低級アルキル基」 であるアルキル一チォ基である。 具体的にはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピル チォ基、 イソプロピルチオ基、 t e r t一プチルチオ基等が挙げられる。
好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、 R 8においてより好ましくはメチルチオ基である。
「低級アルカノィル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「低級アルキル基」 であるアルキル一カルボニル基である。 具体的にはァセチル基、 プロピオニル基、 プ チリル基、 イソプチリル基、 ビバロイル基等が挙げられる。
好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、 R 5においてより好ましくはァセチル基である。
「低級アルキルスルホニル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「低級アルキ ル基」 であるアルキル一スルホニル基である。 具体的にはメシル基、 ェチルスルホニ ル基、 プロピルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 t e r t一プチルスルホ ニル基等が挙げられる。
好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、 R 5においてより好ましくはメシル基である。
「低級アルカノィルォキシ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「低級アルキ ル基」 であるアルキル一カルボニル一ォキシ基である。 具体的にはァセトキシ基、 プ 口ピオニルォキシ基、 ブチリルォキシ基、 イソブチリルォキシ基、 ビバロイルォキシ 基等が挙げられる。
好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、 R 5においてより好ましくはァセトキシ基である。
「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「低級アル キル基」 であるアルキル一ォキシ一カルポニル基である。 具体的にはメ トキシカルボ ニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロピルォキシカル ボニル基、 t e r t一ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。 R 5においてより好ましくはメ トキシカルボニル基であり、 R 7においてより好ましく は t e r t—ブトキシカルボニル基である。
「水酸基によって置換されてもよい低級アルキル基」 とは、 上記定義の 「低級アル キル基」 力 1若しくは複数個の水酸基に置換されてもよいものであり、 無置換のアル キル基を含む。 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ヒ ド ロキシメチル基、 1， 2—ジヒ ドロキシェチル基、 2 _ (ヒ ドロキシメチル） ブチル 基等が挙げられる。
R 1及び R 2において好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基 及びヒ ドロキシメチル基であり、 より好ましくは、 メチル基及びェチル基である。
「低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルキル基」 とは、 上記定義の 「低級アルコキシ基」 によって置換されてもよい上記定義の 「低級アルキル基」 であ り、 無置換のアルキル基を含む。 具体的にはメチル基、 ェチル基、 メ トキシメチル基、 エトキシメチル基、 2— (メ トキシメチル） ブチル基等が挙げられる。
好ましくはその基幹のアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖アルキル基であり、 X においてより好ましくはメ トキシメチル基である。
「低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ基」 とは、 上記定義 の 「低級アルコキシ基」 によって置換されてもよい上記定義の 「低級アルコキシ基」 であり、 無置換のアルコキシ基を含む。 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 メ トキ シメ トキシ基、 メ トキシェトキシ基、 2— （メ トキシメチル） プチルォキシ基等が挙 げ、られる。
好ましくはその基幹のアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基 であり、 R 5においてより好ましくはメトキシ基、 メ トキシメ トキシ基である。
「低級アルコキシ基によって置換されてもよ！/、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アル力ノィルォキシ基の何れかによつて置換されてもょレ、低級アルキル 基 J とは、 上記定義の 「低級アルキル基」 が同一若しくは異なって、 1若しくは複数 個の上記定義の「低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ基」、上 記定義の 「ハロゲン原子」、 水酸基若しくは上記定義の 「低級アルカノィルォキシ基」 で置換されてもよいものであり、 無置換のアルキル基を含む。 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 t e r t—ブチル基、 ヒ ドロキシメチル基、
2—ヒ ドロキシェチル基、 1， 2—ジヒドロキシェチル基、 ァセトキシメチル基、 ピ バロィルォキシメチル基、 ブロモメチル基、 トリフルォロメチル基、 メ トキシメ トキ シメチル基、 メ トキシエトキシメチル基等が挙げられる。
好ましくはその基幹のアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基 である。 R 5においてより好ましくはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピ ル基、 t e r t—ブチル基、 ヒ ドロキシメチル基、 ァセトキシメチル基、 トリフルォ ロメチル基及ぴメ トキシメ トキシメチル基であり、 更に好ましくはェチル基である。
「低級アルキルアミノ基」 とは、 そのアルキル部位が上記定義の 「低級アルキル基」 であるモノアルキルーァミノ基である。具体的にはメチルァミノ基、ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 t e r t—ブチルァミノ基等が挙げられ る。
好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、 R 1及び R 2においてより好ましくはメチルァミノ基である。
「ジ低級アルキルアミノ基」 とは、 そのアルキル部位が同一若しくは異なって上記 定義の 「低級アルキル基」 であるジアルキルーァミノ基である。 具体的にはジメチル アミノ基、 ジェチルァミノ基、 メチルェチルァミノ基、 N—イソプロピル一 N—イソ プチルァミノ基等が挙げられる。
好ましくはそのアルキル部位が炭素数 1乃至 4の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、 R \ R 2、 R 5においてより好ましくはジメチルァミノ基である。
「低級アルケニル基」 とは、炭素数 1乃至 6の直鎖アルケニル基を表し、 ビュル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 1—ブテュル基、 2—ブテュル基、 3—ブテ ニル基、 1， 3—ブタジェニル基、 2， 4—ブタジェニル基、 1—ペンテニル、 1， 3—ペンタジ土ニル基及び 1， 3， 5—へキサトリエニル基等が挙げられる。
Xにおいて好ましくはビュル基である。
Γァリール基」 とは、 炭素数 6乃至 1 8の芳香族炭化水素基でありフヱニル基、 ナ フチル基、 アントリル基、 インデニル基、 ァズレニル基、 フルォレニル基、 フエナン トリル基、 ピレニル基等が挙げられる。
環 Aにおいて好ましくはフエニル基及びナフチル基であり、 より好ましくはフエ二 ル基である。 環 G及び R 6において好ましくはフエニル基である。
また、環 Gがフエニル基であるとき、置換基 R 5の好ましい置換位置はパラ位である。
Γ複素環基」 とは、 ヘテロ原子として酸素原子、 窒素原子、 硫黄原子のいずれかを 1種或るいは複数種、 1個或るいは複数個含み、 環を構成する原子数が 5乃至 2 0の 環式化合物基である。 具体的にはピリジル基、 ピラジュル基、 ピリミジニル基、 ピロ リル基、 チェニル基、 フリル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 チアゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 インドリル基、 ベンゾフラニル基、 ベ ンゾィミダゾリル基、 ィミダゾリジニル基、 インドリ -ル基、 ピロリジニル基、 ピロ リニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 クロマニル基、 モルホリニル基、 フタ ラジニル基、 ナフチリジニル基、 キナゾリニル基、 キノキサリル基、 シンノリニル基、 プテリジニル基、 4 H—キノリジニル基、 カルバゾリル基、 1， 3， 5 —トリアジ二 ル基、 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラニル基、 5， 6 , 7 , 8—テトラヒ ドロキノリル 基、 5， 6， 7， 8 —テトラヒドロアクリジニル基、 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—シク 口ペンタ [ b ] キノリル基等が挙げられる。
環 Gにおいて好ましくはピリジル基、 ベンゾフラエル基及び 2， 3—ジヒドロベン ゾフラニル基であり、 より好ましくは 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフラニル基である。 環 Aにおいて好ましくは、 ヘテロ原子として窒素原子を 1個或るいは複数個含み、 環を構成する原子数が 9乃至 1 4の環式ィヒ合物基であり、より好ましくはキノリル基、 イソキノリル基、 キノキサリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 5， 6， 7， 8—テトラ ヒドロキノリル基、 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロアクリジニル基及び 2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [ b ] キノリル基であり、 更に好ましくはキノリル基、 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロアクリジニル基及び 2 , 3 —ジヒドロ一 1 H—シクロペン タ [ b ] キノリル基である。
なお、環 Aがキノリル基であるとき、 R 1がァミノ基でありかつ 4位に置換すること が好ましく、 R 2が低級アルキル基でありかつ 2位に置換することが好ましく、 — N H C O—は 6位に置換することが好ましい。
「シクロアルキル基」 とは炭素数 3乃至 8個の飽和シクロアルキルである、 シクロ プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチ ル基及ぴシク口ォクチル基を表す。
環 Gにおいて好ましくはシク口へキシル基である。 「縮合ァリール基」 とは、 上記定義の 「シクロアルキル基」 が縮合した上記定義の 「ァリール基」 であり、 環を構成する炭素数が 5乃至 1 8の環式化合物基である。 具 体的には、 インダニル基、 5， 6 , 7， 8—テトラヒ ドロー 2—ナフチル基、 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 3—ナフチル基、 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー 2—ナフ チル基、 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 2—アントリル基、 1， 2， 3—トリヒ ド ロアズレニル基等である。
環 Gにおいて好ましくは、 5， 6， 7 , 8—テトラヒ ドロ一 2—ナフチル基である。 「保護されたァミノ基」 とは、 通常の化学合成に用いられるァミノ保護基で保護さ れたァミノ基であり、 保護基として具体的にはホルミル基、 ァセチル基、 ベンゾィル 基、 ベンジルォキシカルボニル基、 メ トキシカルボニル基、 t e r t一ブトキシカル ボニル基、 フタロイル基、 ベンジル基、 トシル基等が挙げられる。
「カルボキシ基の保護基」 とは、 通常の化学合成に用いられるカルポキシ基の保護 基であり、 具体的にはメチル基、 メ トキシエトキシメチル基、 フエナシル基、 フタル イミドメチル基、 ェチル基、 2， 2， 2—トリクロ口ェチル基、 2—メチルチオェチ ル基、 t e r t一ブチル基、 ベンジル基、 p—ニトロべンジル基、 p—メ トキシベン ジル基、 t e r t—プチルジメチルシリル基等が挙げられる。
「水酸基の保護基」 とは、 通常の化学合成に用いられる水酸基の保護基であり、 具 体的にはトリメチルシリル基、 t e r tーブチルジメチルシリル基、 メチル基、 ベン ジル基、 p—メ トキシベンジル基、 t e r t—ブチル基、 トリチル基、 テトラヒドロ ビラ二ル基、 メ トキシメチル基、 メ トキシエトキシェチル基、 ァセチル基、 ベンゾィ ル基等が挙げられる。
上記一般式 [ 1 ]、 [ 1 ' ]、 の各記号の定義において好ましい態様を以下に示 す。
環 Gにおいて好ましくはァリ一ル基である。
R 5において好ましくは、 ハロゲン原子；低級アルコキシ基によって置換されても よい低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルカノィルォキシ基の何れか によって置換されてもよい低級アルキル基；低級アルコキシ基によって置換されても よい低級アルコキシ基；ニトロ基；シァノ基；低級アルカノィル基であり、 より好ま しくは低級アルコキシ基によって置換されてもょレ、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、 水酸基、 低級アル力ノィルォキシ基の何れかによつて置換されてもよレ、低級アルキル 基である。
tにおいて好ましくは 0又は 1乃至 2の整数であり、 より好ましくは 1である。 Eにおいて好ましくは単結合又は一 O—であり、 さらに好ましくは一 O—である。 Eが一 O—のとき、 mにおいて好ましくは 1乃至 7の整数であり、 より好ましくは
1であり、 nにおいて好ましくは 0である。 Eが単結合のとき好ましくは、 m + nが
2のものである。
また、 上記一般式 [ 1 ] で示される化合物においては、 種々の異性体が存在する。 例えば、 幾何異性体として E体及び Z体が存在し、 また、 不斉炭素原子が存在する場 合は、 これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジァステレオマーが存在す る。 場合によっては互変異性体が存在し得る。 従って、 本発明の範囲にはこれらすベ ての異性体及びそれらの混合物が包含される。
また、 「製薬上許容されるその塩」 とは、 上記一般式 [ 1 ]、 又は [ 1 "] で示 される化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、 例えば塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸等の無機酸；又はシユウ酸、 マロン酸、 クェン酸、 フマル 酸、 乳酸、 リンゴ酸、 コハク酸、 酒石酸、 酢酸、 ダルコン酸、 ァスコルビン酸、 メチ ルスルホン酸、 ベンジルスルホン酸等の有機酸；又は水酸化ナトリゥム、 水酸化力リ ゥム、 水酸化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化アンモニゥム等の無機塩基； 又はメチルァミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミン、 トリエタノールァミン、 ェ チレンジァミン、 トリス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン、 グァニジン、 コリン、 シンコニン等の有機塩基；又はリジン、 アルギニン、 ァラニン等のアミノ酸と反応さ せることにより得ることができる。 なお、 本発明においては各化合物の含水物或るい は水和物及び溶媒和物も包含される。
また、本発明においては各化合物のプロドラッグ及び代謝物も包含される。 「プロド ラッグ」 とは、 化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、 生体に投与された後、 元の 化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、 共有結合によらな い複合体及び塩を含む。
本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、 通常それ自体公知の製薬上許容される 担体、 賦形剤、 希釈剤、 増量剤、 崩壊剤、 安定剤、 保存剤、 緩衝剤、 乳化剤、 芳香剤、 着色剤、 甘味剤、 粘稠剤、 矯味剤、 溶解補助剤、 その他添加剤、 具体的には水、 植物 油、 エタノール又はべンジルアルコール等のアルコール、 ポリエチレングリコール、 グリセ口一ルトリアセテート、 ゼラチン、 ラク トース、 デンプン等の炭水化物、 ステ アリン酸マグネシウム、 タノレク、 ラノリン、 ワセリン等と混合して、 常法により錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒、 坐剤、 注射剤、 点眼剤、 液剤、 カプセル剤、 トローチ剤、 エアゾ —ル剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤等の形態となすことにより、 全身 的或るいは局所的に、 経口若しくは非経口で投与することができる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法等により異なるが、 通常、 成人ひ とり当たり、 1回に 0 . 0 1 m g乃至 1 gの範囲で、 1日 1回乃至数回が投与される。 次に、本発明を実施するための化合物の製造方法の一例を説明する。 し力 しながら、 本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
また、 各工程において、 反応処理は通常行われる方法を行えばよく、 単離精製、 結 晶化、 再結晶化、 シリカゲルクロマトグラフィー、 分取 H P L C等の慣用される方法 を適宜選択し、 また組み合わせて行えばよい。 また、 必要に応じて官能基に保護基を 導入、 脱保護を行って製造を行えばよい。
製法 1
下記一般式 [ I ] の化合物の合成法を以下に示す。
Figure imgf000022_0001
[ I ]
(式中、 環 A、 R 1 , R 2及び R 3は前述の通りである。） 環 Aがキノリン環の場合、 カンプス （C amp s) のキノリン合成法、 コンブ （C omb e s) のキノ リン合成法、 フリードレンダー （F r i e d l a n d e r) のキ ノリン合成法、 クノル （Kn o r r ) のキノリン合成法、 ニーメントウスキー （N i eme n t ow s k i ) のキノリン合成法等を用いて合成することができる。 また一 部化合物は市販試薬として得ることもできる。
置換基を有するキノリン環の製法例を以下に挙げる。
製法 1一 1
本製法は β—ケト酸ェステルとァ-リン化合物との反応により 4ーヒ ドロキシキノ リン化合物を得る方法である。
Figure imgf000023_0001
[1 -4]
(式中、 R 3は前述の通りであり、 R2'は低級アルキル基であり、 Yはニトロ基又は 保護されたァミノ基である。）
第 1工程
化合物 [1— 1] と化合物 [ 1—2] をメタノール、 エタノール、 n—プロパノ一 ル、 イソプロパノール等のアルコール系溶媒中、 室温若しくは加熱下で縮合すること により化合物 [1—3] を得ることができる。
第 2工程 製法 1一 1の第 1工程で得られる化合物 [ I一 3 ] を加熱した溶媒中に少量づっ加 え、 環化することにより化合物 [ 1—4 ] を得ることができる。
溶媒としては、 ジフエニルエーテル若しくはジフエ二ルエーテルとジフエニルとの 混合物、 例えば D o w t h e r m A (商標登録名， F 1 u k a ) が好ましい。 なお、 化合物 [ I一 1 ] において βーケト酸エステルの α位が低級アルキル基に置 換されていても本製法を用いることができる。
製法 1― 2
本製法はィサチン化合物からキノリン化合物を得る方法である。
Figure imgf000024_0001
(式中、 R 3及び Yは前述の通りである。）
第 1工程
化合物 [ 1—5 ]、 アセトン及びアンモニア水を加圧下、加熱下で反応させることに より化合物 [ 1—6 ] を得ることができる。
第 2工程
製法 1一 2の第 1工程で得られる化合物 [ I— 6 ] を次亜塩素酸ナトリウム、 次亜 臭素酸ナトリウム等の酸化剤の存在下、 冷却下で反応させ、 次いでこの反応混合物を 熱水に滴下し更に加熱することにより化合物 [ 1—7 ] を得ることができる。
また、 特定の置換基を導入する若しくは特定の置換位置に置換基を導入するため以 下の製法を用いることができる。
製法 1一 3
本製法はアセチレンジカルボン酸エステル化合物とァニリン化合物より 4ーヒ ドロ キシー 2—メ トキシカルボ二ルキノリン化合物を得る方法である。 該化合物のメ トキ シカルボ二ル基は後工程で還元することによりヒ ドロキシメチル基に変換することが でさる。
Figure imgf000025_0001
[1-8] Cl-93 [1-10]
第 2工程
Figure imgf000025_0002
[H I]
(式中、 R 3及び Yは前述の通りである。）
第 1工程
化合物 [I一 8] と化合物 [1—9] を製法 1一 1の第 1工程と同様にして縮合す ることにより化合物 [ 1— 10] を得ることができる。
第 2工程
製法 1一 3の第 1工程で得られる化合物 [1— 10] を製法 1一 1の第 2工程と同 様にして環化することにより化合物 [1— 1 1] を得ることができる。
製法 1—4
本製法は 4一二トロキノリン一 Ν—ォキシド化合物より、 4， 6—ジアミノキノリ ン化合物を得る方法である。 第 2工程
Figure imgf000026_0001
[I一 13]
CI-12]
Figure imgf000026_0002
第 1工程
化合物 [ 1— 1 2] と金属鉄を塩酸、 酢酸等の酸溶媒中、 加熱下で反応させた後、 溶液をアル力リ性にすることで化合物 [1— 13] を得ることができる。
また、 スズ又は塩化スズ （Π) と濃塩酸；硫化ナトリウム水溶液の様な硫化アル力 リ金属；接触還元等の通常用いられる還元法を用いてもよい。
第 2工程
製法 1一 4の第 1工程で得られる化合物 [ I一 1 3] を酢酸中、 冷却若しくは室温 下、臭素で処理しハロゲン化することにより化合物 [1— 14] を得ることができる。 なお、 臭素に代えて次亜塩素酸塩等の次亜ハロゲン酸塩、 N—ブロムスクシンイミ ド等のハロゲン化剤を用いてハロゲン化することもできる。
第 3工程
製法 1一 4の第 2工程で得られる化合物 [1— 14] を硫酸溶媒中、 冷却下、 濃硝 酸を加えニトロ化することにより化合物 [1—1 5] を得ることができる。
また、 硝酸一硫酸混合液に代えて、 硝酸若しくは無機硝酸塩一硫酸を用いてニトロ 化してもよい。
第 4工程 製法 1—4の第 3工程で得られる化合物 [1— 1 5] をメタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 ィソプロパノール等のアルコール系溶媒中に塩酸若しくは臭化水 素一酢酸溶液を加え、 室温若しくは加熱下、 常圧乃至高圧下で水素化触媒を用いて接 触還元することにより化合物 [1— 1 6] を得ることができる。
水素化触媒としてはパラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 パラジウムブラック、 ラ ネ一ニッケル、 酸化白金等が挙げられる。
環 Aがィソキノリン環の場合の合成例を以下に示す。
製法 1一 5
本製法はテトラヒ ドロイソキノリンより 1一ハロゲノー 7—二トロイソキノリンを 得る方法である。
Figure imgf000027_0001
[1-17] [1-18] [1-19]
Figure imgf000027_0002
[1—20] [1-21]
第 1工程
化合物 [1 - 1 7] を製法 1一 4の第 3工程と同様にしてニトロ化することにより 化合物 [1— 1 8] を得ることができる。
第 2工程
製法 1一 5の第 1工程で得られる化合物 [ I一 1 8 ]に、室温下でフレミ一塩の 4 % 炭酸ナトリウム水溶液を用いて数日間、 脱水素反応を行うことにより化合物 [I一 1 9] を得ることができる。
第 3工程 製法 1一 5の第 2工程で得られる化合物 [ I— 1 9] をジクロロメタン、 クロロホ ルム、 四塩化炭素等のハロゲン系溶媒中、 室温下で m—クロ口過安息香酸と反応させ N—ォキシド化することにより化合物 [1—20] を得ることができる。
第 4工程
製法 1—5の第 3工程で得られる化合物 [I一 20] をトルエン、 キシレン等の炭 化水素系溶媒中、加熱下でォキシ塩化リンと反応させることにより化合物 [I—21] を得ることができる。
製法 1一 6
本製法は飽和環状ケトンとアントラニロニトリル化合物との縮合反応によりシク口 アルキル縮合キノリン化合物を得る方法である。
Figure imgf000028_0001
[1-22] [1 -23] [1-24]
(式中、 Υは前述の通りであり、 ρは 0若しくは整数 1である。）
化合物 [ I一 22] と化合物 [ I一 23 ] の混合物に加熱下、 酸触媒として塩化亜 鉛の様なルイス酸を加え縮合させることで化合物 [ 1—24] を得ることができる。 製法 1— 7
本製法は化合物の置換基をァミノ基又は置換ァミノ基に置換する方法である。
第 3工程
Figure imgf000029_0001
HT 、NReR10
[1-29]
笫 6工程
(式中、 環 A、 R2、 R 3及び Yは前述の通りであり、 R 9は水素原子又は低級アルキ ル基であり、 R 10は低級アルキル基である。）
第 1工程
製法 1一 1で得られる或るいは巿販試薬として得られる化合物 [1 -25] をァセ トニトリル又はジクロロエタン中、 加熱下でィソシアン酸クロロスルホニルを加え反 応させることにより化合物 [1 -26] を得ることができる。
第 2工程
製法 1一 1で得られる或るいは市販試薬として得られる化合物 [ I一 25] を溶媒 中、 加熱若しくは室温下でアルキル化剤と反応させることにより化合物 [1 -27] を得ることができる。
アルキル化剤としては図中に示されるメ トキシ基を導入するためにはジメチル硫酸 或るいは ρ—トルエンスルホン酸メチルを用いればよい。
溶媒としてはベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒； 1， 4一ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 1， 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラ ン等のエーテル系溶媒が好ましい。 第 3工程
製法 1一 1で得られる或るいは市販試薬として得られる化合物 [1—25] を加熱 下でォキシ塩化リン、 五塩化リン等のハロゲン化剤と反応させた後、 反応液をアル力 リ性とすることにより化合物 [1—28] を得ることができる。
第 4工程
製法 1一 5又は製法 1—7の第 3工程で得られる或るいは市販試薬として得られる 化合物 [1—28] をメタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール等のアル コール溶媒中、加熱下で金属アルコキシドと反応させることにより化合物 [1—27] を得ることができる。
金属アルコキシドとしては、 図中に示されるメ トキシ基を導入するためにはナトリ ゥムメ トキシドを用い、 溶媒には対応するアルコール溶媒としてメタノールを選択す る。
第 5工程
製法 1—7の第 2工程又は製法 1一 7の第 4工程で得られる或るいは市販試薬とし て得られる化合物 [1—27] を加熱下で酢酸アンモニゥム等のアミノ化剤と反応さ せることにより化合物 [1—26] を得ることができる。
第 6工程
製法 1一 7の第 3工程で得られる或るいは市販試薬として得られる化合物 [1—2 8] を炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 リチウム等の塩基の存在下、 加熱下で化合物 [1—29] と反応させることにより化 合物 [I一 30] を得ることができる。
なお、本製法 1一 7における化合物 [I—25]は製法 1一 3で得られる化合物 [ I -1 1] であってもよレヽ。
製法 1_8
本製法は化合物のァミノ保護基を脱離する或るいはニトロ基を還元する方法である。
Figure imgf000031_0001
(式中、 環 A、 R \ R 2、 R 3及び Yは前述の通りである。）
Υが保護されたァミノ基であるとき、 保護基に応じた通常の脱保護法を用いる。 例えば保護基がァセチル基であるとき、 製法 1— 7で得られる或るいは市販試薬と して得られる化合物 [ 1—3 1 ] に濃塩酸を加え、 加熱し脱ァセチル化することによ り化合物 [ I ] を得ることができる。
濃塩酸処理に換えて、 濃アンモニア中加熱処理、 水酸化カリウム処理等を施しても よい。
Υがニトロ基であるとき、 通常のニトロ基の還元によるアミノ化法を用いる。 例え ば、 製法 1—7で得られる或るいは市販試薬として得られる化合物 [ I一 3 1 ] を溶 媒中、 室温若しくは加熱下、 常圧乃至高圧下で水素化触媒を用いて接触還元すること により化合物 [ I ] を得ることができる。
溶媒としては 1， 4 _ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シド、 ァセトニトリル、 アセトン等の極性溶媒；メタノ一ル、 エタノール、 プロパノ 一/レ、 ブタノール等のアルコール溶媒；ぎ酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のェ ステル；水若しくはそれらの混合溶媒が挙げられる。
水素化触媒としてはパラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 パラジウムブラック、 ラ ネーニッケル、 酸化白金等が挙げられる。
製法 2
下記一般式 [Π] の化合物の合成法を以下に示す。
Figure imgf000032_0001
[Π]
(式中、 環 B、 R4及び Xは前述の通りである。）
Xが
Figure imgf000032_0002
(式中、 環 G、 R 5及び tは前述の通りである。）
であるとき、 以下の製法例が挙げられる。
製法 2— 1
本製法はメチル置換カルボン酸化合物のメチル基をエーテル化する方法である t
Figure imgf000032_0003
第 1工程
[II一 1] [Π— 2]
0寸 G -) -(R5)t
Figure imgf000032_0004
第 2工程
[Π-4]
(式中、 環 Β、 環 G、 R4、 R 5及び tは前述の通りであり、 Zはカルボキシ基の保護 基である。）
第 1工程
化合物 [II— 1] を四塩化炭素溶媒中、 加熱下で過酸化べンゾィル、 ァゾビスイソ プチロニトリル等のラジカル開始剤及び N—ブロムスクシンイミ ドと反応させること により化合物 [Π— 2 ] を得ることができる。
第 2工程
製法 2— 1の第 1工程で得られる化合物 [Π— 2 ] を溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸 ナトリウム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の塩基の存在下、 加熱下で化合物 [Π— 3 ] と 反応させることにより化合物 [II一 4 ] を得ることができる。
溶媒としてはベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶媒； 1， 4—ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラ ン等のェ一テル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニト リル、 アセトン等の極性溶媒；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノール 等のアルコール溶媒が挙げられる。
化合物 [Π— 3 ] の多くは市販試薬として容易に入手可能であるが、 入手困難であ る化合物は以下の製法例を用いて合成することができる。
製法 2— 2
本製法は置換基を有する環状化合物にハロゲン原子を置換させる方法である。 HO >- - G RR55'' ►
Figure imgf000033_0001
[ Π - 5 ] [ Ε - 6 ]
(式中、 環 Gは前述の通りであり、 R 5'は低級アルキル基であり、 R 5' 'はハロゲン 原子である。）
化合物 [II一 5 ] を製法 1一 4の第 2工程と同様にしてハロゲン化することにより 化合物 [Π— 6 ] を得ることができる。
また、 ハロゲン化剤として塩化スルフリルを用いて、 ジクロロメタン、 クロ口ホル ム、 四塩化炭素、 テトラクロロエチレン等のハロゲン系溶媒中でハロゲン化を行うこ とにより、 4一アルキル置換フヱノールのオルト位に塩素原子を置換させることもで さる。
製法 2— 3
本製法は環状化合物にアルキルスルホ二ル基を置換させる方法である。
QO G 】 ~►
第 1工程
Figure imgf000034_0001
[Π - 7] [Π-8] [Π-9]
(式中、 環 Gは前述の通りであり、 Qは水酸基の保護基であり、 R11は低級アルキル 基である。）
第 1工程
化合物 [Π-7] をジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 テトラクロロェ チレン等のハロゲン系溶媒中、 加熱下でメタンスルホン酸無水物の様なアルキルスル ホン酸無水物と反応させることにより化合物 [II— 8] を得ることができる。
第 2工程
製法 2— 3の第 1工程で得られる化合物 [Π— 8] を常法により脱保護することに より化合物 [II一 9] を得ることができる。
例えば、 R11がメチル基であるとき、 臭化水素水を加え加熱する或るいはジメチル スルホキシド中でシアン化ナトリゥムと加熱処理をすることにより脱保護が可能であ る。
製法 2— 4
本製法はフエノール化合物からベンゾフラン化合物或るいは 2， 3—ジヒ ドロベン ゾフラン化合物を合成する方法である。
Figure imgf000035_0001
第 1工程
[Π-10] [Π-11] [Π— 1,2]
第 2工程
Figure imgf000035_0002
[Π - 13] [Π - 143 [Π-15]
(式中、 Qは前述の通りである。）
第 1工程
化合物 [Π— 10] をジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ァセトニト リル、 アセトン等の極性溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化力 リウム等の塩基の存在下、 加熱下で化合物 [II一 1 1] と縮合反応させることにより 化合物 [11—12] を得ることができる。
第 2工程
製法 2— 4の第 1工程で得られる化合物 [11—12] をベンゼン、 トルエン、 へキ サン、 キシレン等の炭化水素系溶媒中、 加熱下で、 ポリリン酸等の縮合剤を用いて環 化することにより化合物 [Π— 13] を得ることができる。
第 3工程
製法 2— 4の第 2工程で得られる化合物 [II一 13] を製法 1—4の第 4工程と同 様にして接触還元することにより化合物 [Π— 14] 及び [11—15] を得ることが できる。
なお、 溶媒としてはアルコール系溶媒の他、 1， 4一ジォキサン、 ジェチルエーテ ル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン等のエーテル系溶媒若しくはそ れらの混合溶媒等が挙げられる。
製法 2— 5 本製法は化合物のカルボキシ基の保護基を脱離する方法である。
Figure imgf000036_0001
[Π - 1 6] [Π]
(式中、 環 B、 R4、 X及び Zは前述の通りである。）
カルボキシ基の保護基の脱離は、 保護基に応じた通常の脱保護法を用いればよい。 例えば Zがメチル基のとき、 化合物 [II— 1 6] をメタノール、 エタノール、 n— プロパノ一ル、 イソプロパノ一ル等のアルコール系溶媒中、 炭酸カリウム、 炭酸ナト リウム、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸ィヒカリウム等の塩基の存在下、 加 熱下で反応させ脱保護した後、 溶液を酸性にすることにより化合物 [II] を得ること ができる。
製法 3
本製法はァミン化合物とカルボン酸化合物をァミド縮合させる方法である。
Figure imgf000036_0002
[I] [Π]
Figure imgf000036_0003
[1]
(式中、 環 A、 環 B、 R\ R2、 R3、 R4及び Xは前述の通りである。）
製法 1で得られる或るいは市販試薬として得られる化合物 [I] 及び製法 2で得ら れる或るいは市販試薬として得られる化合物 [Π] を通常用いられるアミ ド縮合法に より縮合させればよい。
例えば、 化合物 [Π] を溶媒中、 室温下で塩化ォキザリル、 塩化チォニル、 ォキシ 塩化リン、 五塩化リン等のハロゲン化剤と処理し対応する酸クロライドを得る。 次い でトリェチルァミン等の三級アミン或るいはピリジンの存在下、 室温若しくは冷却下 で化合物 [ I ] と縮合させることにより化合物 [ 1 ] を得ることができる。
溶媒としてはジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロ口エタ ン等のハロゲン系溶媒； 1， 4—ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキ シェタン、 テトラヒ ドロフラン等のェ一テル系溶媒が好ましい。
また、 化合物 [ I ] 及び化合物 [Π] を溶媒中、 縮合剤の存在下、 室温で反応させ ることにより化合物 [ 1 ] を得ることができる。 なお、 本反応をスムーズに行うため に活性化剤を使用しても良い。
縮合剤としては、 N， N'—カルボニルジイミダゾール、 N， N'—ジシクロへキシ ルカルボジィミド、 N， N'ージィソプロピルカルボジィミ ド、 1— ( 3—ジメチルァ ミノプロピル） 一3—ェチルカルボジイミ ド塩酸塩 ( E D C ) 等が挙げられ、 活性化 剤としては、 ヒ ドロキシスクシンィミ ド、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール等が挙 け'られる。
また、 溶媒としては、 ベンゼン、 トルエン、 へキサン、 キシレン等の炭化水素系溶 媒；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン等のハロ ゲン系溶媒； 1， 4一ジォキサン、 ジェチルェ一テル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン等のェ一テル系溶媒；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シド、 ァセトニトリル等の極性溶媒若しくはそれらの混合溶媒が好ましい。
なお、 収率向上、 コスト低減等の製造効率を高めるため、 アミ ド縮合を行った後に 還元反応若しくは脱保護等の工程を行つてもよレ、。
例えば、 化合物 [ I ] 又は化合物 [Π] がニトロ基を有するときアミ ド縮合後に二 トロ基を還元する、 或るいは化合物 [ I ] 及び化合物 [II] が水酸基等の官能基を有 するとき、 アミ ド縮合後に脱保護を行ってもよい。 また、 製法 1一 3及び製法 3で得られるメ トキシカルボニル置換化合物を、 1， 4 一ジォキサン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン 等のエーテル系溶媒に加え、 アルゴン気流中、 冷却下でテトラヒ ドロほう酸リチウム を少量づっ加え還元することにより、 ヒ ドロキシメチル置換化合物を得ることができ る。
実施例
次に、 本発明に係る一般式 [1] で示される化合物及びその製造方法を実施例によ つて具体的に説明する。 しかしながら、 本発明はこれら実施例によって限定されるも のではない。
参考例 1― 1
4.， 6—ジァミノ一 2—メチルキノリンの合成
本合成は参考文献 、 J o u r n a l o f t h e Am e r i c a n C h e m i c a 1 S o c i e t y, 70， 4065， 1 948) をもとに実施した。
第 1工程
4—アミノアセトァニリ ド （150.2g， lmol) をァセト酢酸メチル （136.8g， 1. lmol) のメタノール （450ml)溶液に加え 1 7時間加熱還流した。反応容器を 0 °Cに冷やした 後、生じた白色沈殿を濾取し、 β一 （ρ—ァセタミ ドフエ二/レアミノ） クロトン酸 メ チル （231· ， 93%, 白色結晶） を得た。
第 2工程
参考例 1— 1の第 1工程で得られた J3— (p—ァセタミ ドフエ二ルァミノ） クロ ト ン酸 メチル （231.5g， 0.93mol) を加熱還流した Dowt h e rm A (登録商標名， 600ml) に少量づっ加えた。更に 10分間加熱還流した後反応液を室温まで冷やした。 生じた沈殿を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した。 得られた粗結晶をメタノールに懸濁し た後、濾取し、 N— (4—ヒドロキシ一 2—メチルー 6—キノリル）ァセタミド（178.3g， 88%, 濃黄色結晶） を得た。
第 3工程
参考例 1— 1の第 2工程で得られた N— (4—ヒ ドロキシ一 2—メチル一 6—キノ リル） ァセタミ ド （100g， 0. 46mol) のトルエン （490ml) 懸濁液にジメチル硫酸（75ml， 0. 79mol) を加え、 8時間加熱還流した。 生じた沈殿を濾取し、 水 （1350ml) に溶かし 7 0 °Cに加熱した。 溶液を濾過し、濾液に 3 5 %水酸化ナトリゥム水溶液 （100ml) を 加え、 生じた沈殿を濾取し、 N— ( 4—メ トキシ一 2 _メチル一6—キノリル） ァセ タミ ド （55· 3g, 52%, 淡褐色結晶） を得た。
第 4工程
参考例 1一 1の第 3工程で得られた N— （4—メ トキシー 2—メチルー6—キノリ ル） ァセタミ ド （55. 6g， 0. 24mol) を酢酸アンモニゥム （279. 4g， 3. 62mol) と混合し、 1 3 5 °Cで 4時間加熱撹拌した。 反応混合物に水 （280ml) と濃塩酸 （450ml) を加え、 9 0 °Cで 5時間加熱撹拌した。 反応物を 0 °Cに冷却し、 生じた沈殿を濾取した。 得ら れた結晶を熱水に溶かし活性炭処理した後、濾過した。濾液を氷で冷却しながら 3 5 % 水酸化ナトリゥム水溶液を加えた。 生じた沈殿を濾取し水で洗浄した後、 1 0 0 °Cで 減圧乾燥し、 表題化合物 （28. 4g， 68%， 淡黄色結晶） を得た。
参考例 1一 2
4， 6—ジァミノ一 2—メチルキノリンの合成
第 1工程
5—ニトロィサチン （19. 21g， 0. lmol) にアセトン （36. 7ml， 0. 5mol) とアンモニ ァ水 （100ml) を加え、 オートクレーブ中 1 0 0 °Cで 1 2時間加熱した。 反応溶液を室 温まで冷却し生成した結晶を濾取し、 水で洗浄した。 得られた結晶を減圧下加熱乾燥 し、 2—メチル一6—ニトロキノリン一 4—カルボキサミ ド （18. 30g， 79%) を得た。 第 2工程
参考例 1 _ 2の第 1工程で得られた 2—メチル一 6—ニトロキノリン一 4—カルボ キサミ ド （231mg， lmmol) に次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (0. 851ml, 1. 2mmol) を加 え、 0 °Cで 2 . 5時間撹拌した。 この反応混合物を、 加熱還流している熱水 （10ml) に 滴下し、 更に 2 0分加熱還流した。 反応液を室温に戻し、 生じた結晶を濾取した後、 減圧下加熱乾燥し、 4—ァミノ一 2—メチル一6—ニトロキノリン （177mg， 87%) を 得た。 第 3工程
参考例 1一 2の第 2工程と同様にして得られた 4ーァミノ一 2—メチル一 6—二ト 口キノリン （337mg， 1. 7mmol) をメタノ一ル （15ml) に溶解させた後、 1 0 %パラジ ゥム炭素 （200nig) を加え、 室温、 3気圧水素雰囲気下で 1 5時間撹拌した。 反応液を セライ ト吸引濾過後、 濾液を減圧下濃縮し、 表題化合物 （200mg， 70%) を得た。 参考例 1一 3
6—ァミノ一 2—メチル一 4—メチルァミノキノリンの合成
第 1工程
N - ( 4—ヒ ドロキシ一 2—メチル一 6—キノリル） ァセタミ ド （4. 32g， 20mmol) とォキシ塩化リン （9. 32ml， lOOmmol) を 1 0 0 °Cで 1 5分加熱した。 反応混合物を室 温に戻した後、 氷水に注ぎ、 2 8 %アンモニア水溶液を加えアルカリ性にした。 生じ た不溶物を濾取し、 ェ一テルと水で洗浄後、 減圧下 8 0 °Cで乾燥させ、 N— （4ーク ロロ _ 2—メチル一 6—キノリル） ァセタミ ド （6. 85g, crude, 黄色固体） を得た。 第 2工程
参考例 1一 3の第 1工程で得られた N— ( 4—クロ口— 2—メチル一 6—キノリル） ァセタミ ド （4. 0g， crude) と 8 5 %水酸化カリウム （6. 6g， lOOmmol) の N—メチル ホルムアミ ド （100ml)懸濁液を 1 7 0 °Cで 3時間 2 0分加熱した。 室温に戻した後、 反応液をクロ口ホルムと水で希釈した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得ら れた黒色油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =85： 15—クロロホ /レム ：メタノール： 2 8 %アンモニア水 =85： 15： 0. 1) により精 製し、 N— ( 2—メチル一 4ーメチルァミノ一 6—キノリル） ァセタミ ド （255mg， N - ( 4ーヒ ドロキシ一 2—メチル一 6—キノリル） ァセタミ ドより 9. 5%) を淡褐色 固体として得た。
第 3工程
参考例 1 _ 3の第 2工程で得られた N— ( 2—メチル—4一メチルアミノー 6—キ ノリル） ァセタミ ド （248mg， 1. 08匪 ol) を 6 N塩酸 （10ml) 中、 加熱還流させた。 2 時間後室温に戻し、 4 N水酸化ナトリウム水溶液を加え p Hを 1 3以上にした後、 氷 冷した。生じた不溶物を濾取し、減圧下 6 0 °Cで乾燥させ、表題化合物（202mg， 99. 7%, 淡黄色固体） を得た。
参考例 1一 4
4 ， 6—ジァミノキノリン 二臭酸塩の合成
本合成第 2工程乃至第 4工程は参考文献 （薬学雑誌， 7 2， 6 6 5， 1 9 5 2 ) を もとに実施した。
第 1工程
4—ニトロキノリン N—ォキシド （10g， 52. 5mmol) と金属鉄 （26. 4g， 0. 47mol) の酢酸 （500ml)懸濁液を 1 1 0 °Cで 3時間加熱撹拌した。反応混合物を濾過した後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣に水酸化ナトリゥム水溶液を加えアルカリ性とした後、 ク ロロホルム （50ml X 6回） で抽出を行った。 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧濃縮し 4ーァミノキノリン （6. 0g， 79%, 褐色結晶） を得た。
第 2工程
参考例 1一 4の第 1工程で得られた 4—ァミノキノリン （2. 28g， 15. 8讓 ol) の酢酸 (30ml) 溶液に氷冷撹拌下、 臭素 （2. 78g, 17. 4mraol) を加え、 室温で 3 0分撹拌した。 ジェチルエーテルを加え、 生じた沈殿を濾取し 4—アミノー 3—ブロモキノリン 臭 化水素酸塩 (4. 39g, 91 %) を得た。 得られた結晶を水に溶かし、 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液を加えアルカリ性とした。 生じた沈殿を濾取し水で洗浄した後減圧乾燥する ことにより、 4—ァミノ一 3—プロモキノリン （2. 91g， 82%, 淡灰色結晶） を得た。 第 3工程
参考例 1一 4の第 2工程で得られた 4一アミノー 3—ブロモキノリン （2. 90g， 13瞧 ol) の濃硫酸 （25ml) 溶液に氷冷撹拌下 6 0 %硝酸 （1. 5ml， 20躍 ol) を加え、 1 時間撹拌した。 反応混合物に氷冷下水酸化ナトリウム （40g) を加え生じた沈殿を濾取 した。 得られた結晶をアセトンに溶かし、 活性炭処理した後再結晶し、 4一アミノー 3—ブロモー 6—ニトロキノリン （1. 65g， 47%, 黄色結晶） を得た。 第 4工程
参考例 1—4の第 3工程で得られた 4ーァミノ一 3—プロモ一6—二トロキノリン (0. 82g, 3. 05mmol) のエタノール （30ml) 溶液に 2 5 %臭化水素一酢酸溶液 （0. 7ml， 3. 05mmol) と 1 0 %パラジウム炭素触媒を加え、 室温下 6時間接触還元した。 触媒を 濾去し、 水洗し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣を、 水一エタノール一酢酸ェチ ルで再結晶し、 表題化合物 （0. 92g， 94%, 緑褐色結晶） を得た。
参考例 1一 5
1 ， 7—ジァミノイソキノリンの合成
第 1工程
氷冷下、 テトラヒドロイソキノリン （24. 4g， 183隨 ol) へ濃硫酸 （80ml) を少量ず つ加え溶解させた。 次いで 6 0 %硝酸 （18ml) を滴下ロートより滴下し、 氷冷下 3時 間撹拌した。 さらに室温で 1 8時間撹拌した後、 氷冷下反応液を水で希釈し、 次いで 3 5 %水酸化ナトリゥム水溶液を加え p H 1 2とした。 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を 水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をェタノ ール （180ml) に溶解後氷冷下、 濃塩酸 （20ml) を加え析出してきた茶褐色結晶を吸引 濾取し、 7—ニトロテトラヒ ドロイソキノリン 塩酸塩 （7. 18g， 22%) を得た。 第 2工程
参考例 1一 5の第 1工程で得られた 7 —二トロテトラヒ ドロイソキノリン 塩酸塩 (7. 18g, 33譲 ol) へフレミ一塩（100g， 280瞧 ol) の 4 %炭酸ナトリゥム水溶液（1. 5L) を加えた。 室温で 7日間撹拌した後、 反応液をクロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー により精製し （へキサン：酢酸ェチル = 3 : 2 )、 7 —二トロイソキノリン （3. 21g， 55%) を得た。
第 3工程
参考例 1— 5の第 2工程で得られた 7 —二トロイソキノリン （2. 38g， 14腿 ol) のク ロロホルム （68ml) 溶液へ m—クロ口過安息香酸 （3. 54g， 21mmol) を加えた。 室温下 2 1時間撹拌した後、 クロ口ホルム中の不溶物を吸引濾去し、 クロ口ホルムで洗浄し た。 濾液を炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 減圧下濃縮し 7—ニトロイソキノリン N—ォキシドを得た。 得られた 化合物は未精製のまま次の反応に用いた。
第 4工程
参考例 1— 5の第 3工程で得られた 7—二トロイソキノリン N—ォキシドのトル ェン （185ml) 懸濁液へォキシ塩化リン （3. 5ml， 37mmol) を加え 9 0。C加熱下で撹拌 した。 2時間後、 室温まで冷却し反応液を炭酸水素ナトリゥム水溶液へ空け水層を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥し減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム ： アセトン = 3 0 ： 1 ) により精製し、 1—クロ口一 7—ニトロイソキノ リン （540mg， 14%) を得た。
第 5工程
参考例 1—5の第 4工程で得られた 1—クロロー 7 _ニトロイソキノリン（670mg， 3. 21腕 ol) のメタノール （100ml) 懸濁液へナトリウムメ トキシドの 1 M溶液 （6. 5ml, 6. 5mmol) を加え、 3時間加熱還流した後、 減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解 後、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： ァセトン = 3 0 : 1 ) により 精製し、 1—メ トキシ一 7—ニトロイソキノリン （530mg， 81%) を得た。
第 6工程
参考例 1一 5の第 5工程で得られた 1—メ トキシー 7—二トロイソキノリン（530mg， 2. 60mmol) と酢酸アンモニゥム （3g， 39. Otnmol) の混合物を 1 3 5 °Cで 4時間加熱撹 拌した。 反応混合物を炭酸水素ナトリゥム水溶液へ加えた後、 クロロホルムで抽出し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 3 ) により精製し、 1ーァミノ一 7—ニトロイソキノリン （246mg， 50%) を得た。
第 7工程
参考例 1一 5の第 6工程で得られた 1一アミノー 7—二トロイソキノリン（246mg， 1. 3mmol) 及び 5 %パラジウム炭素 （lOOmg) のメタノール （100ml) 中混合物を室温、 常圧水素雰囲気下で 8時間撹拌した。 反応液をセライト吸引濾過後、 濾液を減圧下濃 縮し、 表題化合物 （203mg， 99%) を得た。
参考例 1一 6
7， 9ージァミノ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロアクリジンの合成
第 1工程
5—二トロアントラニロニトリル （1. 63g， lOmmol) とシクロへキサノン （10. 3 ml, lOOmmol) の混合物に塩化亜鉛 (1. 36g, lOmmol) を加え、 2 0分間加熱還流した。 室 温に戻した後、 酢酸ェチルで希釈し、 不溶物を濾去した。 濾液を減圧濃縮し、 得られ た褐色油状残渣にクロ口ホルムを加えた。 生じた黄色沈殿を濾取し、 減圧下 8 0 °Cで 乾燥した。 この固体 （1. 56g) を酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で希釈し、 さらにエーテルを加えた。 不溶物を濾取し、 減圧下 8 0 °Cで乾燥することにより、 9 ーァミノ一 7—二トロ一 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロアクリジン （810mg， 33%) を 黄色固体として得た。
第 2工程
参考例 1—6の第 1工程で得られた 9—ァミノ一 7—二トロ一 1， 2 , 3 , 4—テ トラヒドロアクリジン （773mg， 3. 18賺 ol) をテトラヒドロフラン （5ml) とエタノー ル （5ml) の混合溶媒に溶解させ、 5 %パラジウム炭素 （500mg) を加えた後、 室温、 常圧で水素添加した。 7時間後、 反応液をセライ ト濾過し、 濾液を濃縮することによ り、 表題化合物 （665mg， 98%) を黄色油状物として得た。
参考例 2— 1
2— [ ( 4—ェチルフエノキシ） メチル] 安息香酸の合成
第 1工程
o—トルィル酸 メチル （15. 0g， 0. lmol) の四塩化炭素 （200ml) 溶液に、 N—ブ 口モスクシンイミ ド （18. 7g， 0. lmol) と過酸化ベンゾィル （触媒量） を加え、 2時間 加熱還流した。 反応溶液を室温に戻した後、 生じた沈殿を濾去した。 濾液を減圧濃縮 し α—ブロモ一o—トルィル酸 メチル （黄色油状） を得た。 得られた油状物質は未 精製のまま次の反応に用いた。
第 2工程
参考例 2— 1の第 1工程で得られた α—ブロモー o—トルイル酸 メチル（2.29g， 10匪 ol) と 4ーェチノレフエノ一ル（1.28g， 10.5mmol)のジメチルホルムアミ ド （50ml) 溶液に炭酸カリウム （4.15g， 30醒 ol) を加え、 100°Cで 1時間加熱撹拌した。 反応 混合物を酢酸ェチル （100ml) に加え水及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を硫酸ナト リウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去した。 粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 100 : 5) により精製し、 2— [(4—ェチルフ エノキシ） メチル] 安息香酸 メチル （1.96g， 73%) を得た。
第 3工程
参考例 2— 1の第 2工程で得られた 2— [(4—ェチルフエノキシ） メチル]安息香 酸 メチル （l,96g， 7.3mmol) のエタノール （20ml) 溶液に 2 N水酸化カリウム水溶 液 （llml, 21.8mmol) を加え、 2時間加熱還流撹拌した。 反応混合物に水 （70ml) 及 び 6N塩酸 （5ml) を加え、 生じた沈殿を濾取し、 水で洗浄した。 得られた固体を減圧 乾燥し表題化合物 （1.75g， 94%, 白色結晶） を得た。
参考例 2— 2
2—クロ口一 4ーェチノレフエノ一ノレの合成
4—ェチルフエノー/レ (25.4g, 0.21mol) と塩化スルフリル （18.5ml， 0.23mol) の 四塩化炭素 （40ml) 溶液を 70°Cで 3時間加熱撹拌した。 反応混合物をクロ口ホルム で希釈した後、水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1) によ り精製し、 2—クロ口一 4—ェチルフエノール (25. lg, 77%) を得た。
参考例 2— 3
4—メチルスルホニルフエノールの合成
第 1工程
ァニソ一ル （3.3ml， 30匪 ol) のテトラクロロエチレン （30ml) 溶液にメタンスルホ ン酸無水物 （5.75g， 33匪 ol) を加え、 145°Cで 1 8時間加熱撹拌した。 反応混合物 に水を加えジェチルェ一テル抽出を行った。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 硫酸 マグネシウムで乾燥し溶媒を减圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) により精製し、 得られた結晶をへキサン一酢 酸ェチルから 2度再結晶し、 4—メチルスルホニルァニソール （505mg， 9%， 無色結 晶） を得た。
第 2工程
参考例 2— 3の第 1工程で得られた 4ーメチルスルホニルァニソ一ル （505mg， 2.7mmol) に 48%臭化水素水 （3ml) を加え、 1 0時間加熱還流した。 反応混合物に 水を加えクロ口ホルムで抽出を行った。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減 圧留去し表題化合物 （256mg， 55%, 無色結晶） を得た。 得られた化合物は未精製のま ま次の反応に用いた。
参考例 2— 4
2- [(5—ベンゾフラニルォキシ） メチル] 安息香酸 メチル及び 2— [(2, 3 ージヒドロべンゾフラン一 5—ィルォキシ） メチル] 安息香酸 メチルの合成 第 1工程
4 - (ベンジルォキシ）フエノール（10.01g， 50mmol)とブロモアセトアルデヒ ド ジ ェチルァセタール .52ml， 50mmol) のジメチルホルムアミ ド （100ml) 溶液に炭酸力 リウム （10.37g， 75mmol) を加え、 1 70°Cに加熱した。 2.5時間後室温に戻した。 水と酢酸ェチルで希釈し、水層を除去した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1) により精製し、 2— [4 一 （ベンジルォキシ） フエノキシ] ァセトアルデヒ ド ジェチルァセタール (ll.902g, 75%, 淡褐色油状物） を得た。
第 2工程
参考例 2— 4の第 1工程で得られた 2— [4- (ベンジルォキシ） フエノキシ] ァ セトアルデヒド ジェチルァセタール （3.16g， lOmmol) とポリリン酸 (3.16g) をト ルェン （30ml) 中、 100°Cで加熱した。 40分後、 室温に戻した。 反応液をェ一テ ルで希釈し、 デカンテ一シヨンにより上澄み液を分取した。 これを減圧濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 0 ： 1 ) により 精製し、 5— （ベンジルォキシ） ベンゾフラン （1. 03 ， 46%, 淡黄色油状物） を得 た。
第 3工程
参考例 2— 4の第 2工程で得られた 5— (ベンジルォキシ）ベンゾフラン （1. 02g， 4. 55mmol) をエタノール （5ml) と酢酸ェチル （5ml) の混合溶液に溶解させ、 5 %パ ラジウム炭素 （500mg) を加え、 室温常圧で水素添加した。 2時間後反応液をセライ ト 濾過し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣をジメチルホルムアミ ド （20ral) に溶解させ、 α —ブロモ一 ο—トルィル酸 メチル （1. 042g， 4. 55瞧 ol)、 炭酸カリウム （1. 26g， 9. lOmmol ) を加え、 1 . 2 5時間 1 0 0 °Cで加熱した。 室温に戻した後、 反応液を水と 酢酸ェチルで希釈後、 分層した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：醉酸ェチル = 9 ： 1 ) で精製することにより、 2— [ ( 5 —ベンゾフラニルォキシ） メチル] 安息香酸 メチル （352mg， 27%, 白色結晶） と 2 — [ ( 2 ， 3—ジヒ ドロべンゾフラン一 5 Tルォキシ） メチル] 安息香酸 メチル
(220mg, 17%, 淡黄色油状物） を得た。
実施例 1
N - ( 4一アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [ ( 4—ェチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩の合成
参考例 2— 1で得られた 2— [ ( 4—ェチルフエノキシ） メチル] 安息香酸 （1. 13g， 4. 4mmol) のクロロホノレム （20ml) 溶液に塩化ォキザリノレ (0. 6ml, 6. 8誦 ol) をカロえ、 室温で 1時間撹拌した後反応液を減圧濃縮した。 得られた酸クロライ ドにピリジン
(20ml) と参考例 1一 1で得られた 4 ， 6—ジァミノ一 2—メチルキノリン （623mg， 4mmol) を加え、 室温で 1 0時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで 乾燥後溶媒を留去した。得られた粗生成物をエタノールに溶かし活性炭処理をした後、 溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチルに溶かし、 1 N塩酸エーテル溶液を加え、 生じた沈殿を濾取した。 得られた固体を加熱減圧乾燥し表題化合物 （1.06g， 59%, 淡 黄色結晶） を得た。
元素分析 C26H25N302 · HC 1
理論値； C ： 69.71%, H： 5.85%, N： 9.38%
測定値； C ： 69.77%, H： 5.78%, N： 9.41%
融点： 235°C
実施例 131
N- (4—アミノー 2—ヒ ドロキシメチル一 6—キノリル） 一 2— [(4—メチルフ エノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩の合成
第 1工程
4—二トロア二リン （6.91g， 50讓 ol) とアセチレンジカルボン酸ジメチルエステル (7.82g， 55睡 ol) のメタノール （100ml) 溶液を 24.5時間加熱還流した。 反応容器 を室温に戻し、 一日静置した。 生じた結晶を濾取し、 2— [(4—ニトロフエニル） ァ ミノ] 一 2—ブテン二酸 ジメチルエステル （6.43g， 46%, 黄色結晶） を得た。 第 2工程
加熱還流した D o w t h e r m A (登録商標名， 30ml) に実施例 13 1の第 1ェ 程で得られた 2— [(4—ニトロフエニル） ァミノ] —2—ブテン二酸 ジメチルエス テル （6.32g， 22.6mmol) を少量づっ 5分かけて加えた。 25分間加熱還流した後、 反 応液を室温に戻した。 エーテルで希釈し、 生じた沈殿を濾過した。 得られた粗結晶を メタノールに懸濁した後、 濾取し、 1， 4ージヒ ドロ一 6—ニトロ一 4—ォキソ一 2 —キノリンカルボン酸メチルエステル （4.75g， 85%， 黒褐色結晶） を得た。
第 3工程
実施例 131の第 2工程で得られた 1， 4ージヒドロ一 6—二トロ一 4—ォキソ一 2—キノリンカルボン酸メチルエステル （3.72g， 15園 ol) のァセトニトリル （50ml) 懸濁液にイソシアン酸クロロスルホニル （1.30ml， 15mol) を加え、 1時間加熱還流し た。 室温に戻し、 メタノールを加えた後減圧濃縮した。 残渣に 2mol/l炭酸ナトリウ ム水溶液を加え、 懸濁させた後、 不溶物を濾取した。 減圧下 8 0 °Cで乾燥し 4一アミ ノ一 6—ニトロ一 2—キノリンカルボン酸メチルエステルの茶褐色粗結晶（3. 23g)を 得た。 これを精製せず次の反応に用いた。
第 4工程
実施例 1 3 1の第 3工程で得られた 4一アミノー 6—ニトロ— 2—キノリンカルボ ン酸メチルエステルの粗結晶 （494mg) と 5 %パラジウム炭素 （500mg) のエタノール (10ml) 懸濁液を室温、 常圧で水素添加した。 2 . 5時間後に反応液をセライト濾過し た。 濾液を減圧濃縮し、 4 ， 6—ジァミノ一 2—キノリンカルボン酸メチルエステル の粗生成物 （275mg, 黄色泡状固体） を得た。 これを精製せず次の反応に用いた。 第 5工程
実施例 1 3 1の第 4工程で得られた 4 ， 6—ジァミノ一 2—キノリンカルボン酸メ チルエステルの粗生成物 （270mg) と参考例 2— 1と同様にして得られた 2 _ [ ( 4 - メチルフエノキシ） メチル] 安息香酸 （363mg， 1. 5画 ol) より実施例 1と同様にして アミ ド縮合することにより、 N— ( 4—ァミノ一 2—メ トキシカルボ二ルー 6—キノ リル） 一2— [ ( 4—メチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド （175mg， 1 , 4—ジ ヒ ドロ一 6—二トロ一 4—ォキソー 2—キノ リンカノレボン酸メチ /レエステ/レょり 17%) を黄色固体として得た。
第 6工程
実施例 1 3 1の第 5工程で得られた N— ( 4—アミノー 2—メ トキシカルボ二ルー 6—キノリル） ー 2— [ ( 4—メチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド （170mg， 0. 385讓 ol) のテトラヒ ドロフラン （10ml) 溶液に氷冷下、 アルゴン気流中、 テトラヒ ドロほう酸リチウム （42mg， 1. 927謹 ol) を少量ずつ加えた。 1 0分後室温に戻し撹拌 した。 2時間後、 飽和食塩水と酢酸ェチルで希釈し、 分層した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧濃縮した。 得られた黄色残渣を酢酸ェ チルに溶解させ、 4 N塩酸ジォキサン溶液（0. 5ml) を加えることにより塩酸塩を析出 させた。 この塩を濾取し、 減圧下、 8 0 °Cで乾燥させ、 表題化合物 （116呵， 67%, 淡 黄色結晶） を得た。 参考例 1— 1カゝら 1一 6と同様な方法で得られた若しくは市販のァミノ置換化合物 及び参考例 2— 1から 2— 4と同様な方法で得られた若しくは市販のカルボン酸誘導 体から、 実施例 1若しくは 131と同様な方法により実施例 2〜 130及び 132の 化合物を得た。 物性値を表 1から表 44に示す。
実施例 1 33 N- (4ーァミノ一 2—メチルー 6—キノリル） —2— [(4一ェチル フヱノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩 一水和物の合成
実施例 1と同様にして得られた N— (4—アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一 2— [(4—ェチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩の粗結晶 （24.0g， 53.7mmol) にエタノール （120ml) を加え、 55〜60°Cで加温溶解した。 この溶液を濾過 し、 55〜60°Cで加熱攪拌下、 濾液に水 （120ml) を滴下した。 この反応溶液を室温まで 放冷し、 生じた沈殿を濾過した。 得られた固体を ImmHg, 60°Cで 3日間乾燥すること により、 表題化合物 （22.6g， 94%, 無色結晶） を得た。
元素分析 C26H25N302 · HC 1 · H20
理論値； C ： 67.02%, H： 6.06%, N： 9.02%
測定値； C ： 66.64%, H： 6.06%, N： 8.99%
融点： 130°C
6
Figure imgf000051_0001
Z9H0/66df/13d ^6^8^/66 OAV OS
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j:9 0/66dfAi:>d Z6t% O/W
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表 4
29
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Z9t'lO/66dLr/X3d 表 6
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9S
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∑9M0/66df/13d L9
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表 10
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表 11
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09
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r9frlO/66dr/lDd 蒙 O
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o. z蒙：
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Ζ9ίΊ0/66ίΓ/13<ί 99
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ん i拏
H0/66df/IDd Z6 /66 O
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L9
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e
Z9nO/66dT/lDd 89
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Z9tT0/66df/lDd 表 21
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OL
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IL
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Ζ9ίΊ0/66<ΙΓ/13<Ι Z68t 66 OAV
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表 25
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9L
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Z9t\m6d£l∑Dd 91
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Z9»'lO/66df/lDd /66 OM LL
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08
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z
W /66 ίΑ 00
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表 34
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nddi
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S
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9£¾frI0/66df/XDd 98
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Z9fI0/66Jf/X3d 98
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爾 66dfAL:>d 6 /66 OAV 表 39
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o
Z9nO/66dT/LDd Z6 /66 OAV 68
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Z9frlO/66df/IDd /66 OW 表 42
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表 43
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表 44
Figure imgf000094_0001
次に、 本発明化合物の鎮痛効果の評価方法について説明する。
i n V i t r oでの評価としては OR L— 1受容体バインディング アツセィ及 び選択性を評価するため/ 受容体へのバインディング アツセィを行った。 また、 i n v i v oでの評価としては、 鎮痛効果を判断する試験法として古くから広く用い られているホットプレートテスト及びティルフリックテスト、 更にァロディ二ァに対 する評価としてァロディニァ病態モデルを用いた触覚刺激テストを行った。
試験例 [ 1 ] O R L— 1受容体 b i n d i n g a s s a y
ヒ ト O R L— 1発現細胞より得た細胞膜懸濁液をトリス緩衝液 [ 5 0 mM T r i s、 2 mM E DTA、 0. 1 mM (p-Amidinophenyl)methanesulfonyl Fluoride Hydrochloride (p— APMS F)、 2mg//m 1 B S A] にて膜タンパク量が約 2 5 β g/m \ (2. 5 μ g/w e 1 1 ) になる様に調製した。 これに [3H] ノシセプチ ン （トリス緩衝液で終濃度 0. 5 nMに希釈）、 及び被験物質 （トリス緩衝液で終濃度 1 0 nM〜 1 0 j Mに希釈） を混合し、 室温で 60分インキュベートした。 C e l 1 h a r v e s t e rを用いて膜を G,F— Bフィルタ一 （Packard, Unifilter 96GF/B) に回収し、 反応を停止させた。 さらに 3回洗浄後、 フィルタ一を 4 2°Cで 1 時間乾; ¾し、 s c i n t i l a t i o n s o l u t i o n (PacKard, microscint- 20) を添加し、 放射活性 （Packard, Top count A9912V) を測定した。
なお、 非特異的結合は Ι μΜ ノシセプチン存在下での結合とし、 総結合と非特異 的結合との差を特異的結合とした。 また、 各濃度の化合物の特異的結合に対する阻害 率から I C50値を求め、 これと [3H] ノシセプチンの Kd値から被検物質の K i値 を算出した。
験例 [2] μ受谷—体 b i n d i n g a s s a y
ラット大脳膜標品 （終濃度 0· 7 5 5m g - P r o t e i n/m 1 ), [3H] DAM GO (T r y— D— A l a -G 1 y— NMe— P h e— G l y— o 1 ) [トリス緩衝液 (5 OmM T r i s -HC 1 , 0. 1 mM p— A PM S F、 2 m g /m 1 B S A ( p H= 7. 4)) で終濃度 1 nMに希釈]、及び被験物質 （トリス緩衝液で終濃度 1 0 nM 〜1 0 / Mに希釈） を混合し、 室温で 9 0分インキュベートした。 C e l 1 h a r v e s t e rを用いて膜を GZF— Bフィルター （同上） に回収し、 反応を停止させ た。 さらに 3回洗浄後、 フィルターを 4 2°Cで 1時間乾燥し、 s c i n t i 1 a t i o n s o l u t i o n (同上） を添加し、 放射活性 （同上） を測定した。
なお、 非特異的結合は 1 0 //M Na l o x o n e存在下での結合とし、 総結合と 非特異的結合との差を特異的結合とした。 また、 各濃度の化合物の特異的結合に対す る阻害率から I C5。値を求め、 これと [3H] DAMGOの Kd値から被検物質の K i値を算出した。
試験例 [3] Ho t -p l a t e t e s t
マウス （C r j， I CR, 4週齢， 雄） を h o t— p l a t e (温度 5 5. 5 ± 0. 5度） 上に乗せ、 飛び上がって逃げようとするまでの時間を測定記録し、 その値と体 重を基に各投与群毎に偏りのないように群分けをした。被検物質を 0. 5 %メチルセル ロース （MC) 溶液に懸濁し、 マウスに経口投与した後、 投与 60分後再びマウスを h o t -P 1 a t e上に乗せ、 後肢を舐めるまでの時問あるいは飛び上がって逃げよ うとするまでの時間を測定記録した。 結果は、 溶媒投与群に対する有意差を ANOV Aの後、 Du n n e t t t wo— t a i l e d t e s tを用いて検討した。
試験例 [4] T a i l — f l i c k t e s t
ラット （C r j， SD， 7若しくは 8週齢， 雄） を t a i 1 — f 1 i c k鎮痛効果 測定装置 （ゥゴ ·バジレ社製） にて尾部付け根付近に下から熱光線を照射し、 尻尾を 動かし逃避するまでの時間を測定した。 薬物投与前に 3回測定を繰り返し、 その値と 体重を基に各投与群毎に偏りのない様に群分けをした。被検物質を 0. 5 %MC溶液に 懸濁し、 ラットに経口投与した後、 投与 30、 60、 90、 1 20、 1 80分後に再 び測定を行った。 結果は、 溶媒投与群に対する有意差を ANOV Aの後、 Du n n e t t t wo— t a i l e d t e s tを用いて検討した。
試験例 [5] A 1 1 o d y n i a t e s t
マウス （C r j， I CR, 4週齢， 雄） に、 無麻酔下にてノシセプチン （50 p g 5 M 1 ) を髄腔内に投与した。 投与後 20分間 5分毎にマウスの側腹部から尾部を 絵筆にて撫で、 それに対する反応を観察した。 評価は、 0 ；変化なし、 1 ；触覚刺激 を加えると逃げる、 啼く、 2 ；触覚刺激に対して激しく啼く、 勢いよく逃げるとした。 被検物質は 0. 5 %MC溶液に懸濁し、ノシセプチン投与の 60分前に経口投与した。 結果は、 ノシセプチン投与 20分後の各投与群毎のスコアの溶媒投与群に対する有意 差を Ma n n—Wh i t n y U— t e s tを用いて検討した。
これら試験 [1] から試験 [5] の結果を表 45〜47に示す。
OAV
Figure imgf000098_0001
wqs ¾マ3 α2,,· 表 46
Figure imgf000099_0001
.E.D.：最小 量 表 47
Figure imgf000100_0001
M.E.D.：最小棚量 発明の効果
上記試験結果から明らかな様に、 本発明の化合物はノシセプチン拮抗阻害作用を介 する強い鎮痛効果を示し、その一部は 受容体を始めとするオビオイドレセプター 、 δ受容体） に比し選択的に O R L—1受容体への作用を示す。
よつてこれら化合物は痛み特に術後疼痛等の激しい痛み或るいは痛覚過敏、 ァロデ ィニァ等の知覚神経異常による痛みに有効な薬剤となる。 また、 O R L— 1受容体に 対し選択的な作用を示すことで顕著な副作用を示さない安全な薬剤となり得る。 本出願は日本で出願された平成 1 0年特許願第 1 0 0 0 2 9号を基礎としており、 その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲
下記一般式 [ 1 ]
Figure imgf000102_0001
Cl]
[式中、 R1及び R 2はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、 水酸基によって置換 されてもよい低級アルキル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキル アミノ基であり、 R 3及び R 4はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、 ハロゲン原 子又は低級アルキル基であり、 環 Aはァリール基又は複素環基であり、 環 Bはフエ二 ル基、 チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 ピロリジニル基、 ォキサゾリル基又はシ クロへキセニル基であり、 Xは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基によって 置換されてもよい低級アルキル基、 低級アルケニル基、 アミノ基、 シァノ基又は
Figure imgf000102_0002
(式中、 Eは単結合、 -CH=CR6- (式中、 R6は水素原子又はァリール基である。）、 — O—、 — S―、 一 NR7— （式中、 R 7は水素原子、 低級アルキル基又は低級アルコ キシカルボニル基である。）、カルボニル基、スルフィニル基又は一 NHCO—であり、 環 Gはァリール基、 複素環基、 シクロアルキル基又は縮合ァリール基であり、 R5は ハロゲン原子；水酸基；低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ 基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルカノィルォキシ基の何れかによつて置換されて もよい低級アルキル基；低級アルコキシ基によって置換されてもよい低級アルコキシ 基；アミノ基；低級アルキルァミノ基；ジ低級アルキルァミノ基；ニトロ基；シァノ 基；低級アルカノィル基；低級アルカノィルォキシ基；カルボキシ基；低級アルコキ シカルボニル基；低級アルキルスルホニル基又はフエニル基であり、 tは環 G上の置 換基の数を表す 0又は 1乃至 5の整数であり、 t力 S 2乃至 5の整数であるとき R 5は 同一若しくは異なってもよく、
mは 0又は 1乃至 8の整数であり、 nは 0又は 1乃至 4の整数である。 } である。] で 表されるアミ ド誘導体又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるノ シセプチンアンタゴニスト。
2 . 環 Aがキノリル基である請求項 1記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容されるそ の塩を有効成分として含有してなるノシセプチンアンタゴニスト。
3 . 環 Bがフエニル基であり、 Xが 一 (CH2)m— E—
Figure imgf000103_0001
(式中、 E、 環 G、 R 5、 t、 m及び nは請求項 1記載の通りである。） である請求項 1記載のァミド誘導体又は製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるノ シセプチンアンタゴニスト。
4 . 環 Aが
Figure imgf000103_0002
(式中、 R 8は低級アルキルチオ基である。） である請求項 3記載のアミ ド誘導体又は 製薬上許容されるその塩を有効成分として含有してなるノシセプチンアンタゴニスト。
5 . 下記一般式 [ 1 ' ]
Figure imgf000104_0001
[ΐ']
(式中、 R2、 環 B、 E、 環 G、 R5、 t、 m及び nは請求項 1記載の通りである。） で表されるアミ ド誘導体又は製薬上許容されるその塩。
6. 環 Bがフエニル基であり、 R2が低級アルキル基である請求項 5記載のアミ ド 誘導体又は製薬上許容されるその塩。
7. キノリン骨格上のアミノ基が 4位に置換し、 R 2がメチル基でありかつキノリ ン骨格上の 2位に置換し、 Eがー O—でありかつ 一 (CH2)m— O—
Figure imgf000104_0002
(式中、 環 G、 R5、 t、 m及び nは請求項 1記載の通りである。） で示される置換基 が環 Bであるフエニル基の 2位に置換する請求項 6記載のァミド誘導体又は製薬上許 容されるその塩。
8. N- (4一アミノー 2—メチルー 6—キノリル） 一2— [(4一ェチルフエノキ シ） メチル]ベンズアミ ド 塩酸塩、 N- (4—ァミノ一 2—メチル一6—キノリル） 一 2— [(2, 4ージクロロフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4 - ァミノ一 2—メチル一6—キノリル） _2— （フエノキシメチル） ベンズアミ ド 塩 酸塩、 N— (4—ァミノ一 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—メ トキシフエノ キシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチルー 6—キノリ ル） 一 2— [(3， 5—ジメチルフエノキシ） メチル]ベンズアミド 塩酸塩、 N— (4 一アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(3， 4—ジメ トキシフエノキシ） メ チル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— （4—アミノー 2—メチルー 6—キノリル） 一 2 一 [(4一二トロフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド、 N— (4—ァミノ一 2—メチル 一 6—キノリル）一 2— [(2， 3—ジメ トキシフエノキシ）メチル]ベンズアミド 塩 酸塩、 N— (4—ァミノ一 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(3—メチルフエノキ シ） メチル] ベンズアミ ド、 N— (4—アミノー 2—メチル一 6—キノリル） 一2—
[(3， 5—ジメ トキシフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N- (4—アミ ノ一 2—メチノレー 6—キノリル） 一 2— [(4—クロロフエノキシ） メチル] ベンズァ ミ ド 塩酸塩、 N- (4—アミノー 2—メチルー 6—キノリル） ー2— [(4一ァセチ ルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— （4—ァミノ一 2—メチルー 6 —キノリノレ） -2- [(4—ヒ ドロキシフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—メ トキシメ トキシフエ ノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—ァミノ一 2—メチルー 6—キノ リル） 一2— [(3—メ トキシフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4 —ァミノ一 2—メチルー 6—キノリル） 一 2— [(4—シァノフエノキシ） メチル] ベ ンズアミ ド 塩酸塩、 N— （4—アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4— メチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—ァミノ一 2—メチル 一 6—キノリル） 一2— [(4—トリフルォロメチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—ァミノ一2—メチル一6—キノリル） 一2— [(3—ニトロフ エノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N- (4—アミノー 2—メチル一6—キ ノリル） 一 2— [(2—二トロフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4 ーァミノ一 2—メチルー 6—キノ リル）一 2— [(4—ァセトキシフエノキシ）メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチルー 6—キノリル） 一 2— [(2 ーメ トキシフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N- (4ーァミノ一 2—メ チル一 6—キノリル） 一 2— [(4—アミノフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 二塩 酸塩、 N- (4—ァミノ一 2—メチルー 6—キノリル） 一 2— [(3—クロロフエノキ シ） メチル] ベンズァミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチルー 6—キノリル） -2- [(4—フルオロフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N- (4一アミ ノ一 2—メチル一6—キノリル） 一 2— [(3, 4—ジクロロフエノキシ） メチル] ベ ンズアミ ド 塩酸塩、 N- (4—アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(2 - クロロフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N- (4—ァミノ一 2—メチル 一 6—キノリル）一 2— [(4—ジメチルアミノフエノキシ）メチル]ベンズアミ ド 二 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一 2— [(4— t e r t—ブ チルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N- (4—アミノー 2—メチルー 6—キノリル） —2— (4—ビフエ二リルォキシメチル） ベンズアミド 塩酸塩、 N 一（4—ァミノ一 2—メチル一6—キノリル）一2— [(4—イソプロピルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチル一6—キノリル） ― 2— [(4—ニトロフエノキシ） メチル] ベンズアミド 塩酸塩、 N- (4—アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—プロモフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—プロピルフエ ノキシ） メチル] ベンズアミド 塩酸塩、 N— (4—ァミノ一 2—メチル一6—キノ リル） 一2— [(3—フルオロフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4 ーァミノ一 2—メチノレー 6一キノリル）一 2—[(3—トリフノレオロメチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 メチル 4一 [2- {N- (4ーァミノ一 2—メチ ルー 6—キノリル） 力ルバモイル} ベンジルォキシ] 安息香酸 塩酸塩、 N— （4— ァミノ一 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—ョードフエノキシ） メチル] ベン ズアミ ド、 N- (4—ァミノ一 2—メチル一6—キノリル） 一2— (3—ピリジルォ キシメチル） ベンズアミド 塩酸塩、 4— [2— {(4—アミノー 2—メチルー 6—キ ノリル） 力ルバモイル} ベンジルォキシ] 安息香酸 塩酸塩、 N- (4—ァミノ一 2 一メチル一6—キノリル）一2— [(3—シァノフエノキシ）メチル]ベンズアミ ド 塩 酸塩、 N- (4ーァミノ一 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—メシルフエノキ シ） メチル] ベンズァミ ド 塩酸塩、 N— (4—ァミノ一 2—メチルー 6—キノリル） —2— [(2—クロ口一 4ーェチルフエノキシ） メチル] ベンズアミド 塩酸塩、 N— (4—ァミノ一 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—クロ口一 3—メチルフエノ キシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩、 N— (4—アミノー 2—メチル一6—キノリ ル） 一 2— [(2—クロ口一 4ーメチルフエノキシ） メチル] ベンズアミド 塩酸塩、 N- (4—アミノー 2—メチル一6—キノリル） 一2— [(4—ェチルフエノキシ） メ チル] ベンズアミド、 N— (4—ァミノ一 2—メチルー 6—キノリル） 一2— [(4— クロ口一 3—メチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド、 4— [2— {(4—ァミノ一 2—メチル一6—キノリル） 力ルバモイル} ベンジルォキシ] ベンジル 酢酸 塩酸 塩、 N— (4—アミノ一2—メチルー 6—キノリル） 一2— [(4—ヒ ドロキシメチル フエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩及び N— (4—アミノー 2—メチル一6 一キノリル） 一 2— [(4—ェチルフエノキシ） メチル] ベンズアミ ド 塩酸塩 一水 和物からなる群より選ばれる請求項 7記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容されるその
9. 下記一般式 [ 1 ' ' ]
Figure imgf000107_0001
[ i '，]
(式中、 環 A、 R2、 R5及び tは請求項 1記載の通りである。） で表されるアミ ド誘 導体又は製薬上許容されるその塩。
10. 請求項 5乃至 9のいずれかに記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容されるその 塩と製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
1 1. 請求項 5乃至 9のいずれかに記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容されるその 塩を有効成分として含有してなるノシセプチンアンタゴニスト。
12. 請求項 1乃至 9のいずれかに記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容されるその 塩を有効成分として含有してなる鎮痛剤。
13. 請求項 1乃至 9のいずれかに記載のァミ ド誘導体又は製薬上許容されるその 塩を投与することを含む、 ノシセプチン拮抗作用を発現させる方法。
1 . 請求項 1乃至 9のいずれかに記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容されるその 塩を投与することを含む、 痛みの治療方法。
1 5. 請求項 1乃至 9のいずれかに記載のアミ ド誘導体又は製薬上許容されるその 塩のノシセプチンアンタゴニストを製造するための使用。
1 6 . 請求項 1乃至 9のいずれかに記載のアミド誘導体又は製薬上許容されるその 塩の鎮痛剤を製造するための使用。
1 7 . 請求項 1乃至 9のいずれかに記載のアミド誘導体又は製薬上許容されるその 塩と製薬上許容される担体を含有するノシセプチン拮抗用医薬組成物。
1 8 . 請求項 1 7記載の医薬組成物、 及び該医薬組成物をノシセプチン拮抗用途に 使用することができる、 又は使用すべきであることを記載した、 該医薬組成物に関す る記載物を含む商業パッケージ。
1 9 . 請求項 1乃至 9のいずれかに記載のァミド誘導体又は製薬上許容されるその 塩と製薬上許容される担体を含有する鎮痛用医薬組成物。
2 0 . 請求項 1 9記載の医薬組成物、 及び該医薬組成物を鎮痛用途に使用すること ができる、 又は使用すべきであることを記載した、 該医薬,組成物に関する記載物を含 む商業パッケージ。
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