WO1999040060A1 - Procede d'hydrogenation d'acides 5-nitrosalicyliques - Google Patents

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WO1999040060A1
WO1999040060A1 PCT/FR1999/000222 FR9900222W WO9940060A1 WO 1999040060 A1 WO1999040060 A1 WO 1999040060A1 FR 9900222 W FR9900222 W FR 9900222W WO 9940060 A1 WO9940060 A1 WO 9940060A1
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WO
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acid
nitrosalicylic
catalyst
hydrogenation
weight
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Application number
PCT/FR1999/000222
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English (en)
Inventor
Roland Jacquot
Original Assignee
Rhodia Chimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhodia Chimie filed Critical Rhodia Chimie
Priority to AU21707/99A priority Critical patent/AU2170799A/en
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups

Definitions

  • the present invention relates to a process for the hydrogenation of 5-nitrosalicylic acids.
  • the invention relates more particularly to the hydrogenation of 5-nitrosalicylic acid or 5-nitro-2-hydroxybenzoic acid.
  • 5-nitrosalicylic acid is a synthesis intermediate in the context of the preparation of 5-aminosalicylic acid. As the latter is a product used in the pharmaceutical field, European and American pharmacopoeia standards require that 5-aminosalicylic acid meet essential purity requirements.
  • 5-aminosalicylic acid One way to access 5-aminosalicylic acid is to reduce 5-nitrosalicylic acid.
  • the present invention provides a new process for the preparation of 5-aminosalicylic acids. It has now been found and this is what constitutes the object of the present invention, a process for the hydrogenation of a 5-nitrosalicylic acid characterized in that it consists in hydrogenating said compound, in an acid medium and in the presence an effective amount of a catalyst comprising at least one element of the platinum mine.
  • the characteristic of the process of the invention is therefore to carry out the hydrogenation of 5-nitrosalicylic acid, in an acid medium, which makes it possible to obtain a product corresponding to pharmaceutical quality.
  • R represents an alkyl or alkoxy radical having from 1 to 12 carbon atoms, a perfluorinated alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, a halogen atom, preferably chlorine, bromine or fluorine,
  • - n is a number equal to 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention does not exclude the presence of other substituents on the aromatic ring insofar as they do not interfere with the reaction of the process of the invention.
  • 5-nitrosalicylic acid generically. It will denote all the 5-nitrosalicylic acids, namely all the compounds comprising a benzene nucleus carrying at least one COOH group in the ortho position of an OH group and a NO2 group in the para position of an OH group.
  • 5-nitrosalicylic acids of formula (I) mention may be made in particular of 5-nitrosalicylic acid.
  • the starting reagent involved in the process of the invention is a 5-nitrosalicylic acid, preferably 5-nitrosalicylic acid. You can use the product available on the market.
  • a metal element chosen from elements of the platinum mine is used as the hydrogenation catalyst.
  • the term “platinum mine” is commonly used to designate all of the following six metals: ruthenium, rhodium, palladium, osmium, iridium, platinum. It is also possible to use a mixture of said elements. As metallic elements preferably used, mention may be made of palladium and / or platinum.
  • the catalytic species is the metal at valence 0 but it is not going beyond the ambit of the present invention to use a metallic element with a higher degree of oxidation insofar as this is necessarily reduced in the presence hydrogen.
  • the noble metallic elements can also be provided in the form of an inorganic derivative such as an oxide or a hydroxide. It is possible to use a mineral salt preferably, nitrate, sulfate, oxysulfate, halide, oxyhalide, silicate, carbonate, or an organic derivative preferably, cyanide, oxalate, acetylacetonate; alcoholate and even more preferably methylate or ethylate; carboxylate and even more preferably acetate. Can also be used complexes, in particular chlorinated or cyanated noble metals and / or alkali metals, preferably sodium, potassium or ammonium
  • palladium (II) chloride hydrated palladium (II) nitrate.
  • hydrated iridium (III) chloride Preferably, the metallic form is used.
  • Said metal can be provided in a finely divided form or else deposited on a support.
  • the support is chosen so that it is inert under the reaction conditions.
  • an inorganic or organic support such as in particular carbon, activated carbon, acetylene black, silica, alumina, clays and more particularly, montmorillonite or equivalent materials. or even a polymeric resin.
  • the preferred catalyst is palladium or platinum deposited on activated carbon.
  • the metal is deposited in an amount of 0.5% to 10%, preferably from 1% to 5% of the weight of the catalyst.
  • the catalyst can be used in the form of a powder, pellets or else granules.
  • the quantity of hydrogenation catalyst to be used is easily determined by a person skilled in the art according to the reaction kinetics conditions desired.
  • the catalyst / substrate weight ratio can vary, for example, between 5.10 and 10, preferably between 10 " and 5.10 " .
  • the amino function hydrohalide is formed, which leads to a compound soluble in the reaction medium.
  • PKa is defined as the ionic dissociation constant of the acid / base couple, when water is used as a solvent.
  • hydracids preferably hydrochloric acid, hydrobromic acid; halogenated or non-halogenated oxyacids such as sulfuric acid, halosulfonic acids such as fluorosulfonic acid, chlorosulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanedisulfonic acid, acid benzenesulfonic, benzenedisulfonic acids, toluenesulfonic acids, naphthalenesulfonic acids and naphthalenedisulfonic acids.
  • hydrochloric acid and sulfuric acid are preferably used.
  • Commercial concentrated acids are preferably used.
  • the amount of protonic acid as mentioned above, expressed by the ratio of the number of proton equivalents to the number of moles of 5-nitrosalicylic acid can vary between approximately 1 and approximately 2, preferably between 1 and 1.2.
  • a preferred variant of the invention consists in using a reaction solvent which can be water, an organic solvent or a mixture thereof.
  • the organic solvent must be inert and liquid under the reaction conditions
  • the solvent dissolve the starting product, 5-nitrosalicylic acid and it should dissolve the product obtained which is an amine salt.
  • reaction being advantageously carried out in the presence of water, it is preferable that the organic solvent is miscible with water.
  • a preferred class of solvents particularly suitable for the invention are saturated aliphatic carboxylic acids having from 2 to 9 carbon atoms, preferably 2 or 3 carbon atoms.
  • acetic acid or propionic acid is chosen.
  • a mixture of water and an organic solvent is used.
  • the proportion of the constituents of the mixture can be very variable.
  • Use is preferably made of a mixture comprising from 10 to 90% by weight of water and from 10 to 90% by weight of an organic solvent.
  • the preferred mixture for economic reasons comprises from 50 to 90% by weight of water and from 10 to 50% by weight of an organic solvent.
  • the amount of water and / or organic solvent used is determined by a person skilled in the art so that the product obtained is soluble in the reaction medium.
  • the concentration of the starting substrate is advantageously between 1 and 30% by weight, preferably between 10 and 20% by weight.
  • the process of the invention is carried out at a temperature chosen from a temperature range from 0 ° C to 80 ° C and chosen more particularly between 30 ° C and 60 ° C.
  • the reaction takes place under hydrogen pressure ranging from a pressure slightly above atmospheric pressure to a pressure of several tens of bars.
  • the hydrogen pressure varies between 1 and 30 bar, and more preferably between 3 and 10 bar.
  • the pressure is generally chosen as a function of the reaction temperature and it will be chosen the higher the lower the reaction temperature.
  • the duration of the reaction can be variable. It depends on the nature of the proton agent, the concentration of 5-nitrosalicylic acid, the content of catalyst, the pressure and the reaction temperature. It is preferably between 1 hour and 4 hours. From a practical point of view, the reaction is easily carried out by loading into the apparatus, all the reagents, namely the reaction solvent (water and / or organic solvent), 5-nitrosalicylic acid, strong protonic acid. and the hydrogenation catalyst.
  • reaction medium is brought to the chosen temperature while establishing a hydrogen atmosphere at the desired pressure, the reaction mixture being kept under vigorous stirring.
  • the reaction medium is kept under stirring, for the entire duration of the reaction.
  • a liquid phase is obtained comprising 5-aminosalicylic acid in the form of a salt, the anion of which is provided by the protonic acid and the reaction solvent and, on the other hand, the suspended catalyst.
  • the catalyst is separated according to conventional solid / liquid separation techniques, preferably by filtration.
  • bases used for neutralization use is preferably made of ammonia, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium or ammonium carbonate or hydrogen carbonate.
  • the amount of base used is such that the pH obtained is between 3 and 5, preferably around 4.
  • the basic treatment at low temperature, preferably between 0 ° C and 30 ° C, and even more preferably between 5 ° C and 10 ° C.
  • the desired product precipitates, it is very easily separated according to conventional solid / liquid separation techniques, preferably by filtration or spinning. It is possible to carry out from 1 to several (for example 3) washes with water.
  • the product obtained is dried at a temperature preferably chosen, between room temperature (most often from 15 ° C. to
  • drying can be done under reduced pressure, for example between 10 and 200 mm of mercury (133 Pa and
  • a white product is obtained which complies with the requirements of the pharmacopoeia.
  • the conversion rate (TT) corresponds to the ratio between the number of substrates transformed and the number of moles of substrate engaged.
  • the yield (RR) corresponds to the ratio between the number of moles of product formed and the number of moles of substrate used.
  • Hastelloy HB2 reactor equipped with a cavitating turbine, the following are introduced:
  • the reactor is pressurized to 3 bar of hydrogen, stirred and heated to 30 ° C.
  • the pressure is kept constant for the duration of the absorption of hydrogen.
  • the catalyst is filtered.
  • the filtrate is then stirred in a 500 ml three-necked flask and the 5-aminosalicylic acid is precipitated by a flow of ammonia at 28% by weight. The temperature is maintained at + 5 ° C. The precipitate is then easily filtered and washed with:
  • the product is then dried in an oven under reduced pressure of 100 mm of mercury.
  • Example 1 is reproduced, but 0.25 g of a palladium catalyst deposited on activated carbon is used at a rate of 1%. After 1 hour 20 minutes of reaction, 10.2 g 5-aminosalicylic acid is obtained, i.e.
  • Hastelloy HB2 reactor equipped with a cavitating turbine, the following are introduced:
  • the reactor is pressurized to 3 bar of hydrogen, stirred and heated to 55 ° C. During the whole reaction, the pressure is kept constant.
  • reaction medium is filtered at 50 ° C.
  • the filtrate is cooled to + 5 ° C.
  • the hydrochloride crystallizes.
  • the 5-aminosalicylic acid is precipitated by pouring in ammonia at 28% by weight.
  • Example 4 In a glass reactor fitted with a turbine, the following are introduced:
  • the reactor is purged for 5 min by a stream of nitrogen then 5 min by a stream of hydrogen.
  • the reactor is then linked to a capacity containing hydrogen at atmospheric pressure.
  • the reactor is purged with a stream of nitrogen for 10 min.
  • the catalyst is filtered.
  • the filtrate is cooled to + 5 ° C. and the product is precipitated by a flow of ammonia at 28% by weight.
  • 5-aminosalicylic acid is filtered and washed with:

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La présente invention a pour objet un procédé d'hydrogénation d'acides 5-nitrosalicyliques. L'invention concerne plus particulièrement l'hydrogénation de l'acide 5-nitrosalicylique. Le procédé d'hydrogénation d'un acide 5-nitrosalicylique selon l'invention est caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrogéner ledit composé, en milieu acide et en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur comprenant au moins un élément de la mine du platine.

Description

PROCEDE D'HYDROGENATION D'ACIDES 5-NITROSALICYLIQUES.
La présente invention a pour objet un procédé d'hydrogénation d'acides 5-nitrosalicyliques. L'invention concerne plus particulièrement l'hydrogénation de l'acide 5-nitrosalicylique ou acide 5-nitro-2-hydroxybenzoïque.
L'acide 5-nitrosalicylique est un intermédiaire de synthèse dans le cadre de la préparation de l'acide 5-aminosalicylique. Ce dernier étant un produit utilisé dans le domaine pharmaceutique, les normes de pharmacopée européenne et américaine imposent que l'acide 5- aminosalicylique satisfasse à des exigences de pureté incontournables.
Une des voies d'accès à l'acide 5-aminosalicylique consiste à réduire l'acide 5-nitrosalicylique. II existe dans l'état de la technique, plusieurs méthodes de réduction d'un groupe nitro.
Ainsi, on peut effectuer la réduction selon la réaction de Bechamp
(CN-A-1 053 229) qui consiste à faire réagir l'acide 5-nitrosalicylique, avec le fer, en présence d'acide chlorhydrique. Toutefois, ce procédé présente l'inconvénient d'être particulièrement polluant en raison de l'obtention d'hydroxyde de fer difficile à éliminer.
Il est connu également selon Popow (Centralblatt, 1935, I, 226), de mettre en oeuvre un procédé classique d'hydrogénation catalysée par le nickel de Raney et en présence d'hydrogénocarbonate de sodium. Le produit ainsi obtenu est coloré et ne satisfait pas aux normes de pureté exigée.
Goldberg et al [Journal ot the Chemical Society, pp. 2049-2052 (1953)] ont décrit l'hydrogénation de l'acide 6-nitrosalicylique en acide 6-aminosalicylique, en présence de palladium sur noir et Drain et al [Journal of the Chemical
Society, pp. 1498-1503 (1949)] mentionnent la réduction par l'hydrogène de l'acie 4-nitrosalicylique en présence de platine, dans l'acétate d'éthyle.
Aucun des documents cités ne décrivent la réduction de l'acide 5- nitrosalicylique en acide 5-aminosalicylique car celui présente un comportement spécifique en raison de ses propriétés d'insolubilité d'où il résulte une difficulté à le séparer du catalyseur. Pour pallier les inconvénients précités, la présente invention propose un nouveau procédé de préparation d'acides 5-aminosalicyliques. Il a maintenant été trouvé et c'est qui constitue l'objet de la présente invention, un procédé d'hydrogénation d'un acide 5-nitrosalicylique caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrogéner ledit composé, en milieu acide et en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur comprenant au moins un élément de la mine du platine.
La caractéristique du procédé de l'invention est donc d'effectuer l'hydrogénation de l'acide 5-nitrosalicylique, en milieu acide ce qui permet d'obtenir un produit répondant à la qualité pharmaceutique.
Le procédé de l'invention s'applique à tout acide 5-nitrosalicylique et plus particulièrement à ceux qui répondent à la formule générale (I) :
Figure imgf000004_0001
dans ladite formule (I) :
- R représente un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle perfluoré ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, de préférence le chlore, le brome ou le fluor,
- n est un nombre égal à 0, 1 , 2 ou 3.
La présente invention n'exclut pas la présence d'autres substituants sur le cycle aromatique dans la mesure où ils n'interfèrent pas avec la réaction du procédé de l'invention.
Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on utilisera le terme de
"acide 5-nitrosalicylique" de manière générique. Il désignera tous les acides 5- nitrosalicyliques, à savoir tous les composés comprenant un noyau benzénique porteur d'au moins un groupe COOH en position ortho d'un groupe OH et un groupe NO2 en position para d'un groupe OH.
Comme exemples d'acides 5-nitrosalicyliques de formule (I), on peut citer notamment l'acide 5- nitrosalicylique.
Le réactif de départ intervenant dans le procédé de l'invention est un acide 5-nitrosalicylique, de préférence, l'acide 5-nitrosalicylique. On peut faire appel au produit disponible sur le marché.
Conformément au procédé de l'invention, on met en oeuvre comme catalyseur d'hydrogénation, un élément métallique choisi parmi les éléments de la mine du platine. On désigne communément par "mine du platine" l'ensemble des six métaux suivants : le ruthénium, le rhodium, le palladium, l'osmium, l'iridium, le platine. On peut également utiliser un mélange desdits éléments. Comme éléments métalliques mis en oeuvre préférentiellement, on peut citer le palladium et/ou le platine.
L'espèce catalytique est le métal à la valence 0 mais l'on ne sortira pas du cadre de la présente invention à mettre en oeuvre un élément métallique à un degré d'oxydation supérieur dans la mesure où celui-ci est forcément réduit en présence d'hydrogène. Ainsi, les éléments métalliques nobles peuvent être également apportés sous forme d'un dérivé inorganique tel qu'un oxyde ou un hydroxyde. Il est possible de faire appel à un sel minéral de préférence, nitrate, sulfate, oxysulfate, halogénure, oxyhalogénure, silicate, carbonate, ou à un dérivé organique de préférence, cyanure, oxalate, acétylacétonate ; alcoolate et encore plus préférentiellement méthylate ou éthylate ; carboxylate et encore plus préférentiellement acétate. Peuvent être également mis en oeuvre des complexes, notamment chlorés ou cyanés de métaux nobles et/ou de métaux alcalins, de préférence sodium, potassium ou d'ammonium
On peut donc mettre en oeuvre les différents éléments de la mine du platine sous différentes formes et notamment :
- pour le palladium :
. le chlorure de palladium (II) . le nitrate de palladium (II) hydraté . le sulfate de palladium (II) dihydraté . l'acétate de palladium (II)
. le tétrachloropalladate(ll) d'ammonium . l'hexachloropalladate (IV) de potassium
- pour le platine :
. le chlorure de platine (II) . le tétrachloroplatinate (II) d'ammonium
. l'hexachloroplatinate (IV) d'ammonium
. le tétrachloroplatinate (IV) de sodium hydraté
. l'hexachloroplatinate (IV) de sodium hexahydraté
. l'hexachloroplatinate (IV) de potassium . l'acide chloroplatinique hexahydraté
- pour le ruthénium :
. le chlorure de ruthénium (III) hydraté
. le pentachlororuthénate (III) de potassium hydraté . l'hexachlororuthénate (IV) d'ammonium
- pour le rhodium :
. le chlorure de rhodium (III) hydraté . le nitrate de rhodium (III) . l'acétate de rhodium (II) dimère
. l'hexachlororhodate (III) de sodium hydraté . l'hexachlororhodate (III) d'ammonium
- pour l'iridium :
. le chlorure d'iridium (III) hydraté D'une manière préférentielle, on fait appel à la forme métallique.
Ledit métal peut être apporté sous une forme finement divisée ou bien déposé sur un support. Le support est choisi de telle sorte qu'il soit inerte dans les conditions de la réaction.
Comme exemples de supports, on peut faire appel à un support minéral ou organique tel que notamment le charbon, le charbon activé, le noir d'acétylène, la silice, l'alumine, les argiles et plus particulièrement, la montmorillonite ou des matériaux équivalents ou bien encore une résine polymérique.
Parmi les catalyseurs précités, le catalyseur préféré est le palladium ou le platine déposé sur charbon activé. Généralement, le métal est déposé à raison de 0,5 % à 10 %, de préférence de 1 % à 5 % du poids du catalyseur.
Le catalyseur peut être mis en oeuvre sous forme d'une poudre, de pellets ou bien de granulés.
La quantité de catalyseur d'hydrogénation à mettre en oeuvre est aisément déterminée par l'Homme du métier selon les conditions de cinétique réactionnelle désirées.
Généralement, le rapport pondéral catalyseur/substrat peut varier, par exemple, entre 5.10 et 10 , de préférence entre 10" et 5.10" .
Intervient dans le procédé de l'invention, un acide qui est un acide fort dont la fonction est de protoner la fonction amino obtenue de telle sorte que l'acide 5- aminosalicylique qui est alors sous la forme d'un sel dont l'anion est apporté par l'acide protonique, soit soluble.
Dans la variante préférée où l'acide fort mis en oeuvre est un hydracide on forme l'halohydrate de la fonction aminé ce qui conduit à un composé soluble dans le milieu réactionnel.
Plusieurs impératifs président au choix de l'acide.
Il est préférable d'utiliser un acide qui ne soit pas oxydant.
Il doit être capable de protoner la fonction aminé du produit obtenu. De plus, il y a lieu de veiller que celui-ci présente un pka inférieur à celui de l'acide 5-nitrosalicylique.
Ainsi, on fait appel préférentiellement à un acide fort présentant un pKa dans l'eau inférieur à inférieur à 1 ,0. Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant.
Pour le choix d'un acide ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au Handbook of Chemistry And Physics, 66 édition, p. D-161 et D-162. On peut citer plus particulièrement les hydracides, de préférence, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ; les oxyacides halogènes ou non tels que l'acide sulfurique, les acides halogénosulfoniques tels que l'acide fluorosulfonique, l'acide chlorosulfonique ou l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide éthanedisulfonique, l'acide benzènesulfonique, les acides benzènedisulfoniques, les acides toluènesulfoniques, les acides naphtalènesulfoniques et les acides naphtalènedisulfoniques.
Parmi ces acides, on utilise de préférence l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, On fait appel, de préférence, aux acides concentrés du commerce.
La quantité d'acide protonique tel que précité, exprimée par le rapport du nombre d'équivalents de protons au nombre de moles d'acide 5-nitrosalicylique peut varier entre environ 1 et environ 2, de préférence, entre 1 et 1,2.
Une variante préférée de l'invention consiste à mettre en oeuvre un solvant réactionnel qui peut être de l'eau, un solvant organique ou leur mélange.
Les impératifs qui président au choix du solvant sont nombreux.
Le solvant organique doit être inerte et liquide dans les conditions réactionnelles,
Il est préférable que le solvant solubilise le produit de départ, l'acide 5- nitrosalicylique et il doit solubiliser le produit obtenu qui est un sel d'aminé.
La réaction étant avantageusement conduite en présence d'eau, il est préférable que le solvant organique soit miscible à l'eau.
Une classe préférée de solvants convenant particulièrement bien à l'invention sont les acides carboxyliques aliphatiques saturés ayant de 2 à 9 atomes de carbone, de préférence, 2 ou 3 atomes de carbone.
On choisit préférentiellement l'acide acétique ou l'acide propionique.
On met en oeuvre avantageusement un mélange d'eau et d'un solvant organique. La proportion des constituants du mélange peut être très variable. On fait appel préférentiellement à un mélange comprenant de 10 à 90 % en poids d'eau et de 10 à 90 % en poids d'un solvant organique.
Le mélange préféré pour des questions économiques comprend de 50 à 90 % en poids d'eau et de 10 à 50 % en poids d'un solvant organique. La quantité d'eau et/ou de solvant organique mis en oeuvre est déterminée par l'Homme du métier de telle sorte que le produit obtenu soit soluble dans le milieu réactionnel.
La concentration du substrat de départ est avantageusement comprise entre 1 et 30 % en poids, de préférence, entre 10 et 20 % en poids. Le procédé de l'invention est conduit à une température choisie dans une gamme de températures allant de 0°C à 80°C et choisie plus particulièrement entre 30°C et 60°C.
La réaction se déroule sous pression d'hydrogène allant d'une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique jusqu'à une pression de plusieurs dizaines de bar. Avantageusement, la pression d'hydrogène varie entre 1 et 30 bar, et plus préférentiellement entre 3 et 10 bar.
La pression est choisie généralement en fonction de la température réactionnelle et elle sera choisie d'autant plus élevée que la température réactionnelle est basse. La durée de la réaction peut être variable. Elle dépend de la nature de l'agent protonique, de la concentration en acide 5-nitrosalicylique, de la teneur en catalyseur, de la pression et de la température réactionnelle. Elle se situe, préférentiellement, entre 1 heure et 4 heures. D'un point de vue pratique, la réaction est aisément réalisée en chargeant dans l'appareillage, tous les réactifs, à savoir le solvant réactionnel (eau et/ou solvant organique), l'acide 5-nitrosalicylique, l'acide protonique fort et le catalyseur d'hydrogénation.
Après mise en oeuvre de tous les réactifs, on porte le milieu réactionnel à la température choisie tout en établissant une atmosphère d'hydrogène à la pression souhaitée, le mélange réactionnel étant maintenu sous forte agitation. On maintient le milieu réactionnel sous agitation, pendant toute la durée de la réaction.
En fin de réaction, on refroidit si nécessaire tout en ramenant à la pression atmosphérique. On obtient d'une part une phase liquide comprenant l'acide 5- aminosalicylique sous la forme d'un sel dont Fanion est apporté par l'acide protonique et le solvant réactionnel et d'autre part le catalyseur en suspension. On sépare le catalyseur selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence, par filtration.
Si l'on souhaite libérer le groupe amino, on effectue une neutralisation jusqu'au point isoélectrique du produit. A cet effet, on additionne une base, jusqu'à précipitation totale du produit.
Comme bases utilisées pour la neutralisation, on fait appel, de préférence, à l'ammoniaque, la soude, la potasse, au carbonate ou hydrogénocarbonate de sodium ou d'ammonium. On fait appel préférentiellement à une solution d'ammoniaque à 28 % ou à une solution aqueuse commerciale de soude, par exemple à 33 % en poids.
A titre d'exemple, on précisera que dans le cas de l'acide 5- aminosalicylique, la quantité de base mise en oeuvre est telle que le pH obtenu soit compris entre 3 et 5, de préférence, aux environs de 4.
Pour éviter tout problème de coloration, on préfère effectuer le traitement basique à basse température, de préférence, entre 0°C et 30°C, et encore plus préférentiellement entre 5°C et 10°C.
Le produit désiré précipitant, on le sépare très facilement selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence, par filtration ou essorage. On peut éventuellement effectuer de 1 à plusieurs (par exemple 3) lavages à l'eau.
Si nécessaire, on effectue le séchage du produit obtenu à une température choisie de préférence, entre la température ambiante (le plus souvent de 15°C à
25°C) et 60°C, de préférence, ente 30°C et 40°C : le séchage pouvant être fait sous pression réduite, par exemple entre 10 et 200 mm de mercure (133 Pa et
27.103 Pa), de préférence, entre 20 et 100 mm de mercure (27.102 et 13,3.103).
On obtient un produit blanc conforme aux exigences de la pharmacopée.
On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ces exemples sont donnés à titre illustratif et sans caractère limitatif.
Dans les exemples, on définit le taux de conversion et le rendement obtenu.
Le taux de conversion (TT) correspond au rapport entre le nombre de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées. Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées. Exemple 1
Dans un réacteur en Hastelloy HB2 de 300 ml équipé d'une turbine cavitatrice, on introduit :
- eau 105 ml - acide acétique glacial : 15 ml
- acide chlorhydrique concentré (11 N) : 7 ml
- acide 5-nitrosalicylique : 13 g
- catalyseur au platine déposé sur charbon activé à raison de 1 % en poids : 0,25 g On ferme le réacteur et on purge avec :
- azote : 2 x 5 bar
- hydrogène : 3 x 3 bar
On pressurise le réacteur à 3 bar d'hydrogène, on agite et on chauffe à 30°C. La pression est maintenue constante pendant toute la durée de l'absorption d'hydrogène.
Après 1 h 40, la consommation d'hydrogène devient nulle. Le milieu réactionnel est refroidi. On purge avec : - azote 2 x 5 bar
On filtre le catalyseur.
Le filtrat est ensuite agité dans un tricol de 500 ml et l'acide 5-aminosalicylique est précipité par une coulée d'ammoniaque à 28 % en poids. La température est maintenue à + 5°C. Le précipité est ensuite filtré facilement et lavé avec :
- eau froide : 2 x 10 ml
Le produit est ensuite séché dans une étuve sous pression réduite de 100 mm de mercure.
On obtient 10 g d'acide 5-aminosalicylique, soit 92 % de rendement (TT = 100 %).
Exemple 2
On reproduit l'exemple 1 , mais on utilise 0,25 g d'un catalyseur au palladium déposé sur charbon activé à raison de 1 %. Après 1 h 20 de réaction, on obtient 10,2 g acide 5-aminosalicylique, soit
94 % de rendement (TT = 100 %). Exemple 3
Dans un réacteur en Hastelloy HB2 de 300 ml équipé d'une turbine cavitatrice, on introduit :
- eau 99 ml - acide acétique glacial 11 ml
- acide chlorhydrique concentré (11 N) : 11 ml
- acide 5-nitrosalicylique 19,4 g
- catalyseur au platine déposé sur charbon activé à raison de 1 % 0,40 g On ferme le réacteur et on purge avec :
- azote : 2 x 5 bar
- hydrogène : 3 x 3 bar
On pressurise le réacteur à 3 bar d'hydrogène, on agite et on chauffe à 55°C. Pendant toute la réaction, la pression est gardée constante.
Après 1 h 30, la consommation d'hydrogène cesse. On purge avec :
- azote : 2 x 3 bar On filtre le milieu réactionnel à 50°C. On refroidit le filtrat à + 5°C. Le chlorhydrate cristallise.
On précipite l'acide 5-aminosalicylique par coulée d'ammoniaque à 28 % en poids.
Il est ensuite filtré et lavé avec :
- eau froide 20 ml x 2 Le gâteau est séché à 20°C dans une étuve sous pression réduite de
100 mm de mercure.
On obtient 14, 9 g soit 92 % de rendement (TT = 100 %).
Exemple 4 Dans un réacteur en verre équipé d'une turbine, on introduit :
- eau : 105 ml
- acide acétique glacial : 15 ml
- acide chlorhydrique concentré (11 N) : 7 ml
- catalyseur au palladium déposé sur charbon activé à raison de 1 % : 0,55 g
- acide 5-nitrosalicylique 13 g
Le réacteur est purgé pendant 5 min par un courant d'azote puis 5 min par un courant d'hydrogène. Le réacteur est ensuite mis en relation avec une capacité contenant de l'hydrogène à la pression atmosphérique.
Après 2 heures d'agitation à 35°C, la consommation d'hydrogène cesse.
On purge le réacteur par un courant d'azote pendant 10 min. On filtre le catalyseur.
Le filtrat est refroidi à + 5°C et le produit est précipité par une coulée d'ammoniaque à 28 % en poids.
L'acide 5-aminosalicylique est filtré et lavé avec :
- eau froide : 2 x 10 ml Le gâteau est séché à l'étuve sous pression réduite de 100 mm de mercure et à température ambiante.
On récupère 10 g d'acide 5-aminosalicylique, soit 92 % du rendement (TT = 100%).

Claims

REVENDICATIONS
1 - Procédé d'hydrogénation d'un acide 5-nitrosalicylique, caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrogéner ledit composé, en milieu acide et en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur comprenant au moins un élément de la mine du platine.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé, par le fait que l'acide 5- nitrosalicylique répond à la formule générale (I) :
Figure imgf000013_0001
dans ladite formule (I) :
- R représente un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle perfluoré ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, de préférence le chlore, le brome ou le fluor,
- n est un nombre égal à 0, 1 , 2 ou 3.
3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'acide 5-nitrosalicylique de formule (I) est l'acide 5-nitrosalicylique.
4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'hydrogénation est effectuée en présence d'un catalyseur comprenant un élément de la mine du platine sous forme métallique.
5 - Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'élément métallique est le palladium et/ou le platine.
6 - Procédé selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisé par le fait que le métal est déposé sur un support minéral ou organique.
7 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisé par le fait que le support est un support minéral ou organique choisi parmi le charbon, le charbon activé, le noir d'acétylène, la silice, l'alumine, les argiles ou des matériaux équivalents, une résine polymérique mais de préférence le charbon activé. 8 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 7, caractérisé par le fait que le métal est déposé à raison de 0,5 % à 10 %, de préférence, de 1 % à 5 % du poids du catalyseur.
9 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 8, caractérisé par le fait que la qu , exprimée par le rapport po de préférence entre 10"2 et
Figure imgf000014_0001
10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que l'hydrogénation est conduite en présence d'un acide présentant un pKa dans l'eau inférieur à 1 ,0.
11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l'acide fort est l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique.
12 - Procédé selon l'une des revendications 10 et 11 , caractérisé par le fait que le rapport molaire H+/acide 5-nitrosalicylique varie entre 1 et 2, de préférence, entre 1 et 1 ,2.
13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé par le fait que l'hydrogénation est conduite dans un solvant réactionnel, qui peut être de l'eau, un solvant organique ou leur mélange.
14 - Procédé selon la revendication 13 caractérisé par le fait que le solvant organique est un solvant inerte qui solubilise le produit obtenu et de préférence, également le produit de départ et qui est, préférentiellement, miscible à l'eau.
15 - Procédé selon l'une des revendications 13 et 14, caractérisé par le fait que le solvant organique est un acide carboxylique aliphatique saturé ayant de 2 à 9 atomes de carbone, de préférence, 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence l'acide acétique ou l'acide propionique.
16 - Procédé selon l'une des revendications 13 à 15, caractérisé par le fait que le solvant réactionnel est un mélange comprenant de 10 à 90 %, de préférence de 50 à 90 % en poids d'eau et de 10 à 90 %, de préférence de 10 à 50 % en poids d'un solvant organique. 17 - Procédé selon l'une des revendications 13 à 16, caractérisé par le fait que la concentration du substrat de départ soit comprise entre 1 et 30 % en poids, de préférence, entre 10 et 20 % en poids.
18 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisé par le fait que l'hydrogénation est conduite à une température choisie dans une gamme de températures allant de 0°C à 80°C et choisie, de préférence, entre 30°C et 60°C.
19 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé par le fait que la pression d'hydrogène varie entre 1 à 30 bar et, de préférence, entre 3 et 10 bar.
20 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé par le fait que l'on récupère l'acide 5-aminosalicyiique, après séparation du catalyseur, par neutralisation à l'aide d'une base jusqu'au point isoélectrique du produit obtenu.
21 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé par le fait que l'on récupère l'acide 5-aminosalicylique, après séparation du catalyseur, par traitement basique du milieu réactionnel à un pH compris entre 3 et 5, de préférence, aux environs de 4.
22 - Utilisation du procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 21 pour la préparation de l'acide 5-aminosalicylique.
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