JP2001508763A

JP2001508763A - 電子求引性基で置換されたフェノール性化合物のニトロソ化方法及びその使用

Info

Publication number: JP2001508763A
Application number: JP50568398A
Authority: JP
Inventors: メテイビエ，パスカル
Original assignee: ロデイア・シミ
Priority date: 1996-07-12
Filing date: 1997-07-11
Publication date: 2001-07-03
Also published as: FR2750986A1; CA2259931A1; EP0922025A1; CN1116273C; WO1998002408A1; CN1262672A; ZA976212B; FR2750986B1; AU3697597A

Abstract

(57)【要約】本発明は、電子求引性基によって置換されたフェノール性化合物のニトロソ化方法に関する。本発明はまた、電子求引性基によって置換されたフェノール性化合物のニトロ化方法に関する。このニトロソ化方法は、これが、濃度が少なくとも６０重量％である硫酸の存在下での該化合物のニトロソ化を実施し、次いで任意に、得られたニトロソ化化合物の分離を実施することからなることを特徴とする。本発明はまた、対応するニトロ化化合物を得るための、得られたｐ−ニトロソ化フェノール性化合物の酸化に関する。

Description

【発明の詳細な説明】電子求引性基で置換されたフェノール性化合物のニトロソ化方法及びその使用本発明は、電子求引性基で置換されたフェノール性化合物のニトロソ化方法に関する。更に特に、本発明は、カルボニル及び／又はカルボキシル基によって置換されたフェノール性化合物及びその誘導体のニトロソ化方法に関する。本発明はまた、フェノール性ニトロ化合物及びその誘導体、特にアミンの製造のための、中間生成物として得られるニトロソ化フェノール性化合物の使用に関する。本発明は好ましくは、５−ニトロサリチル酸を得るためのサリチル酸の、又は５−ニトロサリチルアルデヒドを得るためのサリチルアルデヒドのニトロソ化及び酸化から得られるニトロ化合物の製造に適用される。本発明の方法の変形に於いて、単離も可能なニトロソ化中間化合物が製造される。カルボキシル、ホルミル又はアシル基のような電子求引性基を有するフェノール性化合物のニトロ化は、それがヒドロキシル基に対してオルト又はパラの位置で起こるので、反応選択性に関して問題がある。これは、２種の異性体が生成することを意味しており、パラ異性体を選択的に得ることは困難である。Ｍｅｌｄｏｌａら［Ｊ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第１１１巻、第５３６頁（１９１７年）］は、硝酸１部及び水４部を含有する溶液により１００℃で１時間サリチル酸をニトロ化して、３−ニトロサリチル酸及び５−ニトロサリチル酸からなる混合物を得ることを記載した。この反応選択性ｐ／ｐ＋ｏは、６９％であった。本発明は、パラ異性体を選択的に得るための新規な方法を提供する。本発明は、特別な条件下で、次いでフェノール性ニトロ化合物に酸化されるニトロソ化フェノール性化合物の製造を行うことに基づいている。それで第一の局面に於いて、本発明は、電子求引性基で置換されたフェノール性化合物のニトロソ化方法であって、該化合物を濃度が少なくとも６０重量％である硫酸の存在下でニトロソ化し、次いで任意に、得られたニトロソ化フェノール性化合物を分離することを特徴とする方法を提供する。別の局面に於いて、本発明は、電子求引性基により置換されたフェノール性化合物のニトロ化方法であって、 ●第一工程に於いて、該化合物を濃度が少なくとも６０重量％である硫酸の存在下でニトロソ化すること、及び ●第二工程に於いて、得られたｐ−ニトロソ化フェノール性化合物を、濃度が最大８０重量％である硝酸を使用して酸化して、次いで分離される置換ｐ−ニトロフェノール性化合物を沈殿させることからなることを特徴とする方法を提供する。意外にも、本発明者等は、フェノールとは反対に、電子求引性基、特にカルボキシル基で置換されたフェノール性化合物(サリチル酸)が、出発硫酸中に溶解性でないので、この中間体ニトロソ化化合物が本発明の条件下で可溶性であるという極めて驚くべき事実を見出した。硫酸濃度は、二つのニトロソ化工程及び酸化工程で制御されるので、本発明の方法は、 ●第一工程に於いて６０％より高い硫酸濃度を選択することによって、中間体として得られるニトロソ化化合物は次いで可溶性となるから爆発性の問題はニトロソ化化合物について減少すること、及び ●置換されたｐ−ニトロフェノール性化合物は、硫酸濃度が８０％より低いとき酸化工程の終わりに沈殿として回収することができること（これは、より高い濃度で可溶性になる）を意味する。それで、本発明により、ニトロソ基−Ｎ＝Ｏを有する電子求引性基で置換されたフェノール性化合物を製造することができ又は電子求引性基で置換され、ニトロ基−ＮＯ₂を有するフェノール性化合物を製造することができる。本発明の方法に於いて、得られるニトロソ化化合物は、単離でき、又はニトロ化工程に直接使用することができる。任意に酸化工程と組み合わせた本発明のニトロソ化方法は、全ての置換フェノール性化合物に適用することができる。用語「置換フェノール性化合物」は、ヒドロキシル基及び電子求引性基を有し、そしてＯＨ基に対してパラ位に水素原子を有する全ての芳香族化合物を意味する。用語「電子求引性基」は、ＪｅｒｒｙＭＡＲＣＨ著、「高等有機化学（ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第６章、第２４３及び２４４頁（１９８５年）の書籍中でＨ．Ｃ．ＢＲＯＷＮにより定義されているような基を意味する。この基は好ましくは、カルボニル基及び／又はカルボキシル基並びにその誘導体である。置換フェノール性化合物の中で、本発明は特に、下記の一般式（Ｉ）：［式（Ｉ）に於いて、 ●Ｚは、下記の基、即ち、 ●−ＣＯＹ基（式中、Ｙはヒドロキシル基又は水素原子である）、 ●−ＣＯＲ₁基（式中、Ｒ₁は、アルキル基又はシクロアルキル、フェニル若しくはアラルキル基である） ●−ＣＯＯＲ₂基（式中、Ｒ₂はアルキル又はシクロアルキル基である）、 ●−ＣＸ₃基（式中、Ｘは塩素又は臭素原子である）、 ●−ＳＯ₂Ｒ₁又は−ＳＯＲ₁基（式中、Ｒ₁は、アルキル基又はシクロアルキル、フェニル若しくはアラルキル基である）、 ●−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₃）₂又は−ＳＯ₃Ｒ₃基（式中、Ｒ₃は、同一又は異なっていてよく、水素原子又はＲ₁基である） ●−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂基（式中、Ｒ₃は、同一又は異なっていてよく、水素原子又はＲ₁基である） ●−ＣＮ基、 ●−ＮＯ₂基の一つであり、 ●ｎは、４以下、好ましくは１又は２である数字である］を有するものに適用することができる。本発明は、それが本発明の方法に含まれる反応を妨害しない限り、芳香環上の他の置換基の存在を排除しない。特に、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基又はハロゲン原子、好ましくは塩素若しくは臭素を挙げることができる。環が−ＳＯＲ₁型基を有する場合、該基は反応の間に−ＳＯ₂Ｒ₁基に転換され得る。環が、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₃）₂又は−ＳＯ₃Ｒ₃型基を有する場合、該基は−ＳＯ₃Ｈ基に転換され得る。環上にニトリル官能基又はアミド官能基［−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂］が存在するとき、反応の終わりに、これはカルボキシル形（ＣＯＯＨ）になり得る。式（Ｉ）に於いて、同一又は異なっていてよい基Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、更に特に、 ●メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルのような、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、 ●３〜８個の炭素原子を含有するシタロアルキル基、好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシル基である。式（Ｉ）に於いて、同一又は異なっていてよい基Ｒ₁及びＲ₃は、好ましくはまた、 ●フェニル基、 ●７〜１２個の炭素原子を含有するフェニルアルキル基、好ましくはベンジル基である。本発明は好ましくは、式（Ｉ）（式中、ｎは１に等しく、Ｚは−ＣＯＹ基（式中、Ｙはヒドロキシル基又は水素原子である）又は−ＣＯＲＩ基（式中、Ｒ₁は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である）又は−ＣＯＯＲ₂基（式中、Ｒ₂は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基である）又はＣＯ−ＮＨ₂基である）を有する化合物に適用可能である。式（Ｉ）を有する化合物が、−ＳＯ₂Ｒ₁、−ＳＯＲ₁、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₃）₂又は −ＳＯ₃Ｒ₃基のような環上の置換基を有する場合、Ｒ₁は更に特に、１〜１２個の炭素原子を含有するアルキル基又は５〜１２個の炭素原子を含有するシクロアルキル、フェニル若しくはアラルキル基であり、Ｒ₃は、同一又は異なっていてよく、水素原子又は上記定義されたような基Ｒ₁である。本発明の方法で使用される基体（ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ）の好ましい例は、とりわけ、サリチル酸及びそのエステル、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄エステル、サリチルアミド又はサリチルアルデヒドである。本発明の方法の第一工程に於いて、置換フェノール性化合物は、硫酸の存在下でニトロソ化される。前記のように、使用する硫酸の量は特に重要である。反応媒体中の硫酸濃度は、硫酸／硫酸＋水の比として表わして、少なくとも６０重量％である。この硫酸濃度は有利には、６０％〜９０％の範囲内である。これは好ましくは６５％〜８０％の範囲内である。一般的に、市販の硫酸溶液（特に９５重量％）が使用され、適当に希釈される。ニトロソ化工程に於ける水の存在は、その濃度が、硫酸濃度が満足されるようなものである限り、有害ではない。ニトロソ化剤は、ＮＯ⁺の全ての源である。それで、二酸化窒素ＮＯ₂、無水亜硝酸Ｎ₂Ｏ₃、過酸化窒素Ｎ₂Ｏ₄及び酸化窒素ＮＯを、硝酸、二酸化窒素又は酸素のような酸化剤と組み合わせて使用することができる。ニトロソ化剤が反応条件下で気体状であるとき、これは媒体の中にバブリングされる。亜硝酸、硫酸ニトロシル（含硝硫酸）又は好ましくはアルカリ金属、更に好ましくは、ナトリウムの亜硝酸塩を使用することもできる。使用されるニトロソ化剤の量は、広範囲に変化させることができる。これを、置換フェノール性化合物／ＮＯ⁺として定義されるニトロソ化剤のモル比として表わすとき、これは少なくとも化学量論的量に等しいが、好ましくはこれは、化学量論的量の５００％までの過剰で、好ましくは１５０％〜３００％の範囲内で使用される。反応媒体中の置換フェノール性化合物基体の濃度は好ましくは、２重量％〜２０重量％の範囲内、更に好ましくは、５％〜１０％の範囲内である。置換フェノール性化合物は、固体又は液体状で導入される。それで、これは溶融状態で導入することかでき、又は水若しくは硫酸溶液と混合することができる。後者の場合に、６０％〜９０％の置換フェノール性化合物からなる混合物が適している。反応媒体中の水含有量が、硫酸濃度が条件を満たすものであるように、注意を払わなくてはならない。ニトロソ化工程の終わりに、不溶性形である未反応の出発基体を除去することができる。従来の固体／液体分離方法、更に好ましくは、濾過が使用される。パラ位で必須でニトロソ化され、下記の式：（式（ＩＩ）に於いて、Ｚ及びｎは前記の意味を有する）を有する、電子求引性基を有するフェノール性化合物が得られる。このニトロソ化化合物は、中間生成物を分離することなく、ニトロ化工程で直接使用することかできる。本発明の方法の別の変形に於いて、この中間生成物を分離し、本発明のもの以外の目的のために使用することができる。このニトロソ化化合物は、沈殿により分離することができる。好ましい沈殿方法は、硫酸／硫酸＋水比として表わした、反応媒体中の硫酸濃度が、６０重量％未満、好ましくは２０％〜５０％の範囲内であるように、反応媒体を希釈することからなる。電子求引性基及びニトロソ基を有するフェノール性化合物が沈殿析出する。これは、従来の固体／液体分離方法により、好ましくは濾過により分離することができる。本発明の好ましい実施に於いて、このニトロソ化化合物は、中間生成物を分離析出することなく酸化される。下記の工程に於いて、得られたニトロソ化化合物は、硝酸を使用して酸化される。過酸化窒素のような硝酸の前駆体を使用することもできる。３０％と１００％との間の全ての濃度の硝酸水溶液を使用することができる。しかしながら、６０％〜１００％の範囲内の濃度が好ましい。硝酸の別の源は混酸である。これは濃硫酸と硝酸との混合物である。硫酸に対する硝酸の比が異なる、混酸の幾つかの種類が市販されている。例えば、硫酸２モル当たり硝酸１モル又は硫酸５モル当たり硝酸１モルを含有する混合物である。置換フェノール性化合物／硝酸モル比として表わした硝酸の量は、一般的に０．９と１．２との間、好ましくは０．９５と１．０５との間で変化する。使用する硝酸の量を決定するとき、前記の−ＳＯＲ₁、−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₃）₂、− ＳＯ₃Ｒ₃のような、環が有する基の酸化によって消費され得る硝酸の量を考慮に入れなくてはならない。前記のように、硫酸の量は、この工程の間に特に制御されなくてはならない。この硫酸濃度は、８０％以下である。その下限は臨界的ではない。５０％〜８０％の範囲内、好ましくは６５％〜７５％の範囲内が有利である。硝酸源として混酸を使用するとき、硫酸濃度が条件を満たすように注意を払わなくてはならない。ニトロソ化反応の間に水が生成し得る。酸化反応の間に、上記の硫酸濃度に達するために水を添加することが必要であるかもしれない。水は普通、硝酸と同時に添加される。本発明の方法は有利には、０℃〜６℃の範囲内である温度で行われる。これは好ましくは３０℃以上であり、更に特に３０℃〜５０℃の範囲内である。本発明の方法は一般的に大気圧下で行われるが、これは、僅かに減圧で、例えば、５００〜７６０ｍｍＨｇ［６６５００〜１０１０８０Ｐａ］で又は加圧、例えば、５バールで行うこともできる。本発明の方法の好ましい変形に於いて、ニトロソ化工程は、制御された不活性ガス雰囲気下で行われる。貴ガス雰囲気、好ましくはアルゴンを使用することができるか、窒素が更に経済的である。実際的な観点から、本発明の方法は実施が容易であり、特別な装置を必要としない。実際には、本発明の方法は、下記の様式で行うことができる。反応混合物の異なった構成成分を、選択された装置の中に装填する。使用される反応剤が、ニトロソ化工程及び任意の酸化工程に於いて定義された硫酸濃度を満たす限り、多数の異なった方法を予想することができる。第一の変形に於いて、硫酸溶液を最初に装填し、次いで置換フェノール性化合物及びニトロソ化剤を平行して添加する。更なる変形に於いて、硫酸溶液及びニトロソ化剤を導入し、次いで置換フェノール性化合物を、好ましくは少しずつ又は連続的に流し込むことによって添加する。更に他の変形に於いて、置換フェノール性化合物を、硫酸及びニトロソ化剤と平行して溜まりの中に導入する。置換フェノール性化合物を、固体若しくは液体状で、溶融状態で又は水若しくは硫酸溶液と混合して導入すること並びにニトロソ化剤及び必要であれば任意に硫酸溶液を添加することも可能である。反応剤を添加した後、反応混合物を前記の温度帯域内に保持する。反応混合物を冷却することが必要であるかもしれない。前記のように、過剰の未反応基体を、好ましくは濾過によって除去することができる。次の任意の酸化工程に於いて、ニトロソ化中間化合物を含有する反応媒体中に硝酸を導入する。これは、全部一度に又は少しずつ若しくは連続的に流し込むことによって添加することができる。硝酸を開始時に、例えば、置換フェノール性化合物の添加と平行して導入することも可能である。反応混合物の温度を、前記の温度帯域内に保持する。更なる実施に於いて、硝酸を、第一工程に於けるニトロソ化剤として及び第二工程に於ける硝酸前駆体として両方で作用する過酸化窒素からインシトウ（ｉｎｓｉｔｕ）で形成させることができる。この目的のために、過酸化窒素を開始時に導入し、第二工程に於いて、これを２０℃〜６０℃の温度に加熱する。反応媒体中の硫酸の濃度に依存して、パラ位でニトロ化された置換フェノール性化合物が沈殿析出する。得られた沈殿物を、従来の固体／液体分離方法、好ましくは濾過を使用して分離する。得られた沈殿物を、好ましくは、酸化工程について定義されたものと同じ濃度を有する硫酸溶液を使用して洗浄することができる。ここから不純物を除くために、沈殿物を水で再び洗浄することができる。各分離工程の後で回収された母液を、再循環させることができる。これは酸化の間に再生されるので、これはニトロソ化剤に富んでいる。オルト−ニトロ化異性体の量は一般的に低い（一般的に２％未満）ので、本発明の方法によって、本質的にパラ異性体が製造される。これは好ましくは下記式：（式（ＩＩ）に於いて、Ｚ及びｎは前記の意味を有する）を有する。更に、本発明の方法を使用すると、パラ異性体が、オルト異性体及び不純物として製造されるフェノール性ジニトロ化合物よりも優先的に沈殿析出する。本発明の方法は、とりわけ、製薬業界で広く使用される５−ニトロサリチル酸を製造するために使用することができる。得られる式（ＩＩＩ）を有するフェノール性ニトロ化合物は、還元により、好ましくはＮＯ₂基を還元するための一般的な触媒、例えば、カーホンブラック上のパラジウム又はラネーニッケルの存在下での水素還元により、相当するフェノール性アミンを製造するために使用することができる。次いで、５−ニトロサリチル酸は、５−アミノサリチル酸に還元される。下記の実施例は、如何なる方法によってもその範囲を限定することなく本発明を例示する。実施例１５−ニトロサリチル酸の製造７０％硫酸水溶液８１ｇ及びニトロシル硫酸（ＮＯＨＳＯ₄）１７．６ｇ（０．１３１モル）を、機械式撹拌システム、加熱システム及び温度センサーを取り付けた１００ｍＬの三ツ口フラスコの中に装填した。反応媒体を３５℃まで加熱した。固体サリチル酸６．９ｇ（０．０４４１モル）を、温度を３５℃に維持しながら、３０分間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を３７℃で１５分間保持し、次いで２０℃まで冷却した。媒体は不均一であり、未消費のサリチル酸が懸濁液中に残留した。次いで、反応媒体を濾過して、残留するサリチル酸を除去した。濾液を三ツ口フラスコに戻し、発煙６８％硝酸４．２ｇ（０．０４５３モル）を、１５分間かけて新しい濾過した反応媒体の中に流した。この反応媒体を２０ ℃で５分間放置し、次いで反応混合物を濾過した。ケーキを、水２０ｍＬで３回洗浄した。次いで生成物を環境温度で真空乾燥した。明褐色生成物４．９５ｇが回収された。液体クロマトグラフィー及び外部参照を使用した未精製生成物の分析によって、これに５−ニトロサリチル酸４．６９ｇが含有されていることが示された。生成した３−ニトロサリチル酸の量は、使用した分析方法の検出限界より低かった。実施例２５−ニトロサリチル酸の製造７０重量％硫酸８０５ｇ（５００ｍＬ）及びニトロシル硫酸１３０ｇ（０．９７２モル）を、撹拌手段及び温度センサーを備えた１リットルのダブルエンベロープ反応器の底の中に装填した。反応混合物を４０℃に１０分間加熱し、次いで、サリチル酸４６ｇ（０．３３３モル）を、３分間毎に４．５ｇ画分で半時間かけて添加した。これを４０℃で３０分間撹拌したままにした。次いで、反応媒体を８分間２０℃に冷却した。反応媒体を濾過し、ケーキを７０％硫酸４３ｇで洗浄した。測定した後、このケーキは、残留サリチル酸３．５８ｇからなっていた。サリチル酸の９２％が変換された。次いで、濾液を反応器の中に再導入し、温度を２０℃にした。次いで、６８％硝酸４５．２ｇを２０分間かけて流した。沈殿が現れるのが観察された。次いで、この媒体を10分間撹拌した。反応混合物を濾過した。反応器及びケーキを７０％硫酸１３０ｇの２ロットで、次いで水１００ｇの２ロットで洗浄した。次いで、異なった生成物を測定した。５−ニトロサリチル酸４６．９ｇが沈殿して回収された。５−ニトロサリチル酸０．６ｇが濾液中に残った。収率は、最初のサリチル酸の７８％（ＲＲ）及び転換したサリチル酸の８５％（ＲＴ）であった。実施例３５−ニトロサリチル酸の製造反応を、機械式撹拌機（４枚の傾斜羽根付きローター）、その上にバブルトラップを装着した冷却器、固体添加漏斗、滴下漏斗及び窒素入口を備えた、標準化、完全混合１００ｍＬ反応器内で行った。反応器を最初に窒素で脱気し、反応を不活性雰囲気中で行った。７０％（ｗ／ｗ）硫酸溶液５８．７ｍＬを、窒素でフラッシュした反応器の中に導入した。ニトロシル硫酸１１．７５１６ｇを、この溶液に、３分間かけて少量ずつ添加した。均一になった溶液を37℃に加熱し、この内部温度を安定化させた。サリチルアミド（２−ヒドロキシベンズアミド）４．０９２８ｇを、固体添加漏斗を通して３５分間かけて添加した。導入した固体の全部が、２２℃で７０分後に反応媒体中に完全に溶解した。６８％硝酸２．８０８０ｇを、１５分間かけて導入した。この温度で更に１５分間撹拌を続けた。反応混合物を、ブフナー漏斗（多孔度＝３）を通して濾過し、固体を回収し、加熱したデシケーター内で６時間真空乾燥した。固体４．３１２４ｇが得られた。この固体を、高速液体クロマトグラフィー及び¹ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ− ＤＭＳＯ−ｄ₆）により分析した。５−ニトロサリチル酸の構造が確認された。この固体には、５−ニトロサリチル酸９０．３％が含有され、単離した生成物に対して７３％の収率に相当した。実施例４５−ニトロサリチル酸メチルの製造７０％（ｗ／ｗ）硫酸溶液（５８．７ｍＬ）を、実施例３のものと同じ型の反応器の中に導入した。ニトロシル硫酸ＮＯＨＳＯ₄ １１．７７９８ｇを、少量ずつ５分間かけて溶液に添加した。均一になった溶液を３７℃に加熱し、この内部温度を安定化させた。サリチル酸メチル（３．９４６２ｇ）を、滴下漏斗を通して３５分間かけて導入した。反応混合物を、３時間１０分の間の３７℃で激しく撹拌した。この反応混合物を、氷浴中で冷却した第二の５００ｍＬ反応器に移した。内部温度は１０℃で安定した。内部温度が１０℃に近くなるように、流入速度を調節して、氷水２２０ｍＬを３５分間かけて添加した。反応混合物を、ブフナー漏斗（多孔度＝３）を通して濾過し、ケーキを回収し、加熱したデシケーター内で乾燥し、高速液体クロマトグラフィーを使用して分析した。固体３．８０６７ｇが得られ、分析によって、５−ニトロソサリチル酸メチル９１．６％及び５−ニトロサリチル酸メチル８．４％と決定され、下記の収率、即ち５−ニトロソサリチル酸メチル７４．２％及び５−ニトロサリチル酸メチル６．２％が得られた。実施例５５−ニトロソサリチル酸の製造サリチル酸１．２ｇを、機械式撹拌システム、加熱システム及び温度センサーを備えた５０ｍＬの反応器の中に装填し、次いで７０％硫酸（２２ミリモル）中のニトロシル硫酸（ＮＯＨＳＯ₄）１６．４ｇを５分間かけて添加した。反応媒体を３６℃に４５分間加熱した。反応媒体をスルファミン酸を含有する水／氷溶液の中に注いだ。全体積を１リットルにし、高速液体クロマトグラフィーを使用して測定した。５−ニトロソサリチル酸１．２ｇが生成し、８２％の収率を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｃ 227/06 Ｃ０７Ｃ 227/06 229/64 229/64 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ

Claims

【特許請求の範囲】１．電子求引性基で置換されたフェノール性化合物のニトロソ化方法であって、該化合物を濃度が少なくとも６０重量％である硫酸の存在下でニトロソ化し、次いで、得られたニトロソ化フェノール性化合物を任意に分離することを特徴とする方法。２．電子求引性基により置換されたフェノール性化合物の二トロ化方法であって、 ●第一工程に於いて、該化合物を濃度が少なくとも６０重量％である硫酸の存在下でニトロソ化すること、及び ●第二工程に於いて、得られたｐ−ニトロソ化フェノール性化合物を、濃度が最大８０重量％である硝酸を使用して酸化して、次いで分離される置換ｐ−ニトロフェノール性化合物を沈殿させることからなることを特徴とする方法。３．置換フェノール性化合物が、一般式（Ｉ）：［式中、 ●Ｚは、下記の基、即ち、 ●−ＣＯＹ基（式中、Ｙはヒドロキシル基又は水素原子である）、 ●−ＣＯＲ₁基（式中、Ｒ₁は、アルキル基又はシクロアルキル、フェニル若しくはアラルキル基である） ●−ＣＯＯＲ₂基（式中、Ｒ₂はアルキル又はシクロアルキル基である）、 ●−ＣＸ₃基（式中、Ｘは塩素又は臭素原子である）、 ●−ＳＯ₂Ｒ₁又は−ＳＯＲ₁基（式中、Ｒ₁は、アルキル基又はシクロアルキル、フェニル若しくはアラルキル基である）、 ●−ＳＯ₂Ｎ（Ｒ₃）₂又は−ＳＯ₃Ｒ₃基（式中、Ｒ₃は、同一又は異なっていてよく、水素原子又はＲ₁基である） ●−ＣＯＮ（Ｒ₃）₂基（式中、Ｒ₃は、同一又は異なっていてよく、水素原子又はＲ₁基である） ●−ＣＮ基、 ●−ＮＯ₂基の一つであり、 ●ｎは、４以下、好ましくは１又は２である数字である］を有することを特徴とする、請求項１又は請求項２記載の方法。４．フェノール性化合物が、式（Ｉ）[式中、ｎは１に等しく、Ｚは−ＣＯＹ基（式中、Ｙはヒドロキシル基又は水素原子である）又は−ＣＯＲ₁基（式中、Ｒ₁は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である）又は−ＣＯＯＲ₂基（式中、Ｒ₂は１〜４個の炭素原子を含有するアルキル基である）又はＣＯ−ＮＨ₂基である］を有することを特徴とする請求項１から３の何れか１項記載の方法。５．式（Ｉ）を有するフェノール性化合物が、サリチル酸若しくはそのエステル、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄エステル、サリチルアミド又はサリチルアルデヒドであることを特徴とする請求項１から４の何れか１項記載の方法。６．ニトロソ化工程に於ける硫酸濃度が、６０％〜９０％の範囲内、好ましくは６５％〜８０％の範囲内であることを特徴とする請求項１から５の何れか１項記載の方法。７．ニトロソ化剤が、ＮＯ⁺の全ての源、好ましくは、酸化剤と組み合わせた酸化窒素ＮＯ、二酸化窒素ＮＯ₂、無水亜硝酸Ｎ₂Ｏ₃、過酸化窒素Ｎ₂Ｏ₄、亜硝酸、硫酸ニトロシル又は好ましくはアルカリ金属、好ましくはナトリウムの亜硝酸塩であることを特徴とする請求項１から６の何れか１項記載の方法。８．ニトロソ化剤の量が、少なくとも化学量諭的量に等しいか、好ましくはこれは、化学量論的量の５００％以下の過剰で、好ましくは１５０％〜３００％の範囲内で使用されることを特徴とする請求項１から７の何れか１項記載の方法。９．反応媒体中の置換フェノール性化合物基体の濃度が、２重量％〜２０重量％の範囲内、更に好ましくは、５％〜１０％の範囲内であることを特徴とする請求項１から８の何れか１項記載の方法。１０．得られたニトロソ化化合物を、反応媒体を希釈することによって行われる沈殿により分離することを特徴とする請求項１から９の何れか１項記載の方法。１１．硫酸濃度が、６０％未満、好ましくは２０％〜５０％の範囲内であることを特徴とする請求項１０記載の方法。１２．ニトロソ化フェノール性化合物を、反応媒体から分離することなく酸化することを特徴とする請求項２から８の何れか１項記載の方法。１３．酸化工程に於ける硫酸濃度が、５０％〜８０％の範囲内、好ましくは６５％〜７５％の範囲内であることを特徴とする請求項２から８及び１２の何れか１項記載の方法。１４．硝酸水溶液又は硝酸前駆体、好ましくは過酸化窒素を使用することを特徴とする請求項２から８、１２及び１３の何れか１項記載の方法。１５．硝酸水溶液の濃度が、３０重量％〜１００重量％、好ましくは６０重量％〜１００重量％の範囲内であることを特徴とする請求項２から８及び１２から１４の何れか１項記載の方法。１６．置換フェノール性化合物／硝酸のモル比として表わした硝酸の量が、０．９と１．２との間、好ましくは０．９５と１．０５との間であることを特徴とする請求項２から８及び１２から１５の何れか１項記載の方法。１７．硝酸を混酸の手段によって添加することを特徴とする請求項２から８及び１２から１６の何れか１項記載の方法。１８．温度が、０℃〜６０℃の範囲内、好ましくは３０℃〜５０℃の範囲内であることを特徴とする請求項２から８及び１２から１７の何れか１項記載の方法。１９．置換フェノール性化合物のニトロソ化工程に於いて、硫酸溶液を最初に装填し、次いで置換フェノール性化合物及びニトロソ化剤を平行して添加するか又は硫酸溶液及びニトロソ化剤を導入し、次いで置換フェノール性化合物を添加するか又は置換フェノール性化合物を、硫酸及びニトロソ化剤と平行して溜まりの中に導入するか又は置換フェノール性化合物を、固体若しくは液体状で、溶融状態で若しくは水若しくは硫酸溶液と混合して導入し、ニトロソ化剤を添加し、そして必要であれば任意に硫酸溶液を添加することを特徴とする請求項１から１８の何れか１項記載の方法。２０．次の酸化工程に於いて、硝酸を、ニトロソ化フェノール性化合物を含有する反応媒体中に、全部一度に又は徐々に、少しずつ若しくは連続的に流し込むことによって導入することを特徴とする請求項２から８及び１２から１９の何れか１項記載の方法。２１．硝酸を開始時に、好ましくは、置換フェノール性化合物の添加と平行して添加することを特徴とする請求項２から８及び１２から１９の何れか１項記載の方法。２２．硝酸を過酸化窒素からインシトウで形成させ、２０℃と６０℃との間である温度に加熱することを特徴とする請求項２から８及び１２から２０の何れか１項記載の方法。２３．ＮＯ₂基のＮＨ₂基への接触還元による対応するアミン化合物の製造のための、請求項１から２２の何れか１項記載の方法を使用して得られた、電子求引性基及びＮＯ₂基を有するフェノール性化合物の使用。２４．還元を、水素化触媒、好ましくはカーボンブラック上のパラジウム又はラネーニッケルの存在下で、水素を使用して行うことを特徴とする請求項２３記載の使用。２５．５−アミノサリチル酸の製造のための、請求項１から２２の何れか１項記載の方法を使用して得られた５−ニトロサリチル酸の、請求項２３又は請求項２４記載の使用。